Xtandi uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Xtandi, 40 mg, kapsula, meka

INN: enzalutamid

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula, meka sadrži 40 mg enzalutamida.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Svaka kapsula, meka sadrži 57,8 mg sorbitola.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, meka.

Duguljaste, bijele do bjeličaste boje kapsule, meke (veličine približno
20 mm x 9 mm) obilježene sa jedne strane slovima „ENZ“ crne boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Xtandi je indikovan:

- kao monoterapija ili u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena
za liječenje odraslih muškaraca sa nemetastatskim hormon-senzitivnim
karcinomom prostate (engl. non-metastatic hormone-sensitive prostate
cancer, nmHSPC) sa visokim rizikom biohemijskog relapsa (engl.
biochemical recurrent, BCR) koji nijesu kandidati za spasonosnu (tzv.
„salvage“) radioterapiju (pogledati dio 5.1).

- u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena za liječenje odraslih
muškaraca sa metastatskim hormon-senzitivnim karcinomom prostate
(engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) (pogledati
dio 5.1).

- za liječenje odraslih muškaraca sa visoko rizičnim nemetastatskim
karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl.
castration-resistant prostate cancer, CRPC) (pogledati dio 5.1).

- za liječenje odraslih muškaraca sa metastatskim karcinomom prostate
rezistentnim na kastraciju, koji je asimptomatski ili sa blagim
simptomima, nakon neuspješnog liječenja androgenom deprivacijom, a kod
kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (pogledati dio 5.1).

- za liječenje odraslih muškaraca sa metastatskim karcinomom prostate
rezistentnim na kastraciju, čija bolest je progredirala tokom ili
nakon terapije docetakselom.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje enzalutamidom treba da započne i prati ljekar specijalista
koji ima iskustva u medikamentoznom liječenju karcinoma prostate.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 160 mg enzalutamida (četiri meke kapsule od
40 mg) primijenjena kao pojedinačna oralna dnevna doza.

Medikamentna kastracija primjenom analoga hormona koji oslobađa
luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone-releasing hormone,
LHRH) treba da se nastavi tokom čitavog trajanja liječenja kod
pacijenata sa CRPC-om ili mHSPC-om koji nijesu hirurški kastrirani.

Pacijenti sa nmHSPC-om sa visokim rizikom BCR-a mogu se liječiti lijekom
Xtandi sa analogom LHRH-a ili bez njega. Za pacijente koji primaju lijek
Xtandi sa analogom LHRH-a ili bez njega liječenje se može privremeno
prekinuti ako vrijednost prostata specifičnog antigena (PSA) nije
mjerljiva (< 0,2 ng/ml) nakon 36 nedjelja terapije. Liječenje treba
nastaviti kada se vrijednost PSA poveća na ≥ 2,0 ng/ml kod pacijenata
prethodno podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji ili na ≥ 5,0 ng/ml kod
pacijenata prethodno liječenih primarnom radioterapijom. Ako je
vrijednost PSA mjerljiva (≥ 0,2 ng/ml) nakon 36 nedjelja terapije,
liječenje treba nastaviti (pogledati dio 5.1).

Ako pacijent propusti da uzme lijek Xtandi u uobičajeno vrijeme,
propisanu dozu treba da uzme što je moguće bliže uobičajenom vremenu
uzimanja. Ako pacijent propusti da uzme dozu tokom cijelog dana,
liječenje treba nastaviti sljedećeg dana primjenom uobičajene dnevne
doze.

Ako pacijent razvije toksičnost stepena ≥ 3 ili nepodnošljivu neželjenu
reakciju, primjenu lijeka treba obustaviti tokom jedne nedjelje ili dok
se simptomi ne poboljšaju do stepena ≤ 2, a zatim nastaviti istom ili
smanjenom dozom (120 mg ili 80 mg) ukoliko je to opravdano.

Istovremena primjena sa jakim inhibitorima CYP2C8

Istovremenu primjenu sa jakim inhibitorima CYP2C8 treba izbjegavati,
ukoliko je to moguće. Ako se pacijentu mora istovremeno primijeniti jak
inhibitor CYP2C8, doza enzalutamida mora biti smanjena na 80 mg jednom
dnevno. Ako se prekine istovremena primjena jakog inhibitora CYP2C8,
dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je primjenjivana prije
početka primjene jakog inhibitora CYP2C8 (pogledati dio 4.5).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (pogledati
djelove 5.1. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, B ili C).
Međutim, primijećeno je povećanje poluvremena eliminacije lijeka kod
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (pogledati djelove
4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenta sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 5.2). Oprez se preporučuje
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnom
stadijumu oboljenja bubrega (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji odgovarajuća primjena enzalutamida u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji liječenja odraslih muškaraca koji boluju od
karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju, metastatskog
hormon-senzitivnog karcinoma prostate ili nemetastatskog
hormon-senzitivnig karcinoma prostate sa visokim rizikom biohemijskog
relapsa.

Način primjene

Lijek Xtandi se primjenjuje oralno. Meke kapsule se ne smiju žvakati,
rastvarati ili otvarati, već ih treba progutati sa vodom cijele, a mogu
se uzimati sa hranom ili bez nje.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu (pogledati djelove 4.6. i
6.6).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Rizik za nastanak epileptičnih napada

Upotreba enzalutamida je povezana sa epileptičnim napadima (pogledati
dio 4.8). Odluku o nastavku liječenja kod pacijenata kod kojih se pojave
epileptični napadi potrebno je donijeti od slučaja do slučaja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Kod pacijenata koji su primali lijek Xtandi prijavljeni su rijetki
slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)
(pogledati dio 4.8). PRES je rijetki, reverzibilni, neurološki poremećaj
koji se može manifestovati simptomima koji se brzo razvijaju, a koji
uključuju epileptične napade, glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge
poremećaje vida i neurološke poremećaje, sa povezanom hipertenzijom ili
bez nje. Za potvrdu dijagnoze PRES-a potrebno je snimiti mozak, po
mogućnosti magnetnom rezonancom (MRI). Kod pacijenata kod kojih se
razvije PRES, preporučuje se prekid terapije lijekom Xtandi.

Drugi primarni maligniteti

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi drugih primarnih
maligniteta kod pacijenata liječenih enzalutamidom. U kliničkim
ispitivanjima faze III, najčešće prijavljeni događaji kod pacijenata
liječenih enzalutamidom, koji su prijavljeni češće nego uz placebo, bili
su karcinom mokraćne bešike (0,3%), adenokarcinom debelog crijeva
(0,2%), karcinom prelaznih ćelija (0,2%) i maligni melanom (0,2%).

Pacijentima treba savjetovati da odmah potraže pomoć svog ljekara ako
primijete znakove gastrointestinalnog krvarenja, makroskopsku hematuriju
ili druge simptome kao što su dizurija ili urinarna urgencija.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i može dovesti do gubitka
efikasnosti mnogih ljekova koji se uobičajeno primjenjuju (pogledati
primjere u dijelu 4.5). Stoga je prije započinjanja primjene
enzalutamida potrebno napraviti pregled svih ljekova koje pacijent
istovremeno uzima. Uopšteno, treba izbjegavati istovremenu primjenu
enzalutamida sa ljekovima koji predstavljaju osjetljive supstrate mnogih
metaboličkih enzima ili transportera (pogledati dio 4.5) u slučaju kada
je terapijski efekat tih ljekova od velike važnosti za pacijente ili
ukoliko prilagođavanje doze nije lako sprovesti na osnovu praćenja
efikasnosti ili koncentracija u plazmi.

Istovremenu primjenu sa varfarinom i kumarinu sličnim antikoagulansima
treba izbjegavati. Ako se lijek Xtandi primjenjuje sa antikoagulansima
koji se metabolišu putem CYP2C9 (kakvi su varfarin i acenokumarol),
treba sprovoditi dodatnu kontrolu INR (engl. International Normalized
Ratio) (pogledati dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Oprez je neophodan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega,
jer enzalutamid nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata.

Ozbiljno oštećenje funkcije jetre

Zabilježeno je povećanje poluvremena eliminacije enzalutamida kod
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre, što je vjerovatno
povezano sa povećanom distribucijom u tkiva. Klinički značaj ovog
zapažanja je nepoznat. Međutim, očekuje se produženje vremena potrebnog
da se postignu koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže i takođe se
može produžiti vrijeme potrebno da se postigne maksimalni farmakološki
efekat, kao i vrijeme potrebno za početak i prekid indukcije enzima
(pogledati dio 4.5)

Nedavna kardiovaskularna bolest

U kliničkoj studiji faze III bili su isključeni pacijenti sa nedavnim
infarktom miokarda (u zadnjih 6 mjeseci) ili nestabilnom anginom
pektoris (u zadnja 3 mjeseca), NYHA (engl. New York Heart Association)
stadijuma III ili IV srčane insuficijencije, osim u slučaju nalaza
ejekcione frakcije lijeve komore (engl. Left Ventricular Ejection
Fraction) LVEF ≥ 45%, bradikardije ili nekontrolisane hipertenzije. Ovo
treba uzeti u obzir ako je lijek Xtandi propisan tim pacijentima.

Primjena terapije deprivacije androgena može produžiti QT interval

Kod pacijenata koji su imali ili imaju faktore rizika za produženje QT
intervala, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji
mogu produžiti QT interval, ljekari treba da procijene odnos koristi i
rizika prije uvođenja lijeka Xtandi u terapiju, uključujući i mogućnost
nastanka torsade de pointes (pogledati dio 4.5).

Primjena sa hemioterapijom

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene lijeka Xtandi i
citotoksične hemioterapije nije utvrđena. Istovremena primjena
enzalutamida nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku
intravenski primijenjenog docetaksela (pogledati dio 4.5); međutim, ne
može biti isključeno povećanje učestalosti neutropenije izazvano
docetakselom.

Ozbiljne kožne reakcije

Kod primjene enzalutamida prijavljene su ozbiljne kožne neželjene
reakcije (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom, koji može biti opasan po život ili imati
smrtni ishod.

U trenutku propisivanja lijeka pacijente treba upoznati sa znakovima i
simptomima te ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave kožnih reakcija.

Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, treba
odmah prekinuti liječenje enzalutamidom i razmotriti odgovarajuće
zamjensko liječenje (prema potrebi).

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti manifestuju se simptomima koji uključuju,
između ostalog, osip ili edem lica, jezika, usana ili ždrijela, koji su
zabilježeni tokom uzimanja enzalutamida (pogledati dio 4.8).

Xtandi kao monoterapija kod pacijenata sa nmHSPC-om sa visokim rizikom
BCR-a

Rezultati EMBARK ispitivanja ukazuju na to da primjena lijeka Xtandi kao
monoterapije i u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena nijesu
ekvivalentne opcije liječenja kod pacijenata sa nmHSPC-om sa visokim
rizikom BCR-a (pogledati djelove 4.8. i 5.1). Lijek Xtandi u kombinaciji
sa terapijom deprivacije androgena smatra se preferiranom opcijom
liječenja osim u slučajevima u kojima dodavanje terapije deprivacijom
androgena može rezultovati neprihvatljivom toksičnošću ili rizikom.

Pomoćne supstance

Lijek Xtandi sadrži 57,8 mg sorbitola (E420) po mekoj kapsuli.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Mogućnost uticaja drugih ljekova na izloženost enzalutamidu

Inhibitori CYP2C8

CYP2C8 igra važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju
njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primjene jakog inhibitora
CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima
muškog pola, AUC enzalutamida povećan je za 326%, dok je C_(max)
enzalutamida smanjen za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i
slobodnog aktivnog metabolita, AUC se povećao za 77%, dok se C_(max)
smanjio za 19%. Tokom primjene enzalutamida treba izbjegavati ili
oprezno primjenjivati jake inhibitore (npr. gemfibrozil) CYP2C8. Ako se
pacijentima mora istovremeno primjenjivati jak inhibitor CYP2C8, dozu
enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Inhibitori CYP3A4

CYP3A4 igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida. Nakon peroralne
primjene jakog inhibitora CYP3A4 itrakonazola (200 mg jednom dnevno) kod
zdravih ispitanika muškog pola, AUC enzalutamida je povećan za 41%, dok
je C_(max) ostao nepromijenjen. Za ukupnu količinu slobodnog
enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, AUC se povećao za 27%, dok
je C_(max) opet bio nepromijenjen. Kad se lijek Xtandi primjenjuje
istovremeno sa inhibitorima CYP3A4, nije potrebno prilagođavanje doze.

Induktori CYP2C8 i CYP3A4

Nakon peroralne primjene umjerenog induktora CYP2C8 i jakog induktora
CYP3A4, rifampicina (600 mg jednom dnevno

) zdravim ispitanicima muškog pola, AUC enzalutamida i aktivnog
metabolita je smanjen za 37% dok je C_(max) ostao nepromijenjen. Kada se
lijek Xtandi primjenjuje istovremeno sa induktorima CYP2C8 ili CYP3A4,
nije potrebno prilagođavanje doze.

Mogućnost uticaja enzalutamida na izloženost drugim ljekovima

Indukcija enzima

Enzalutamid je jak induktor enzima i povećava sintezu mnogih enzima i
transportera, pa se zato može očekivati interakcija sa mnogim često
primjenjivanim ljekovima koji su supstrati enzima ili transportera.
Smanjenje koncentracije tih ljekova u plazmi može biti značajno i može
dovesti do gubitka odnosno smanjenja kliničkog dejstva. Takođe, postoji
rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita. Enzimi koji mogu biti
indukovani obuhvataju CYP3A u jetri i crijevima, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19
i uridin 5'-difosfo-glukuronozil transferazu (UGT-glukuronid konjugujući
enzimi). Takođe, može doći do indukcije nekih trasnportera, npr. MRP2
(engl. multidrug resistance-associated protein 2) i OATP1B1 (engl.
organic anion transporting polypeptide 1B1).

In vivo ispitivanja su pokazala da je enzalutamid jak induktor CYP3A4 i
umjereni induktor CYP2C9 i CYP2C19. Kod pacijenata sa karcinomom
prostate, istovremena primjena enzalutamida (160 mg jednom dnevno) sa
pojedinačnim oralnim dozama osjetljivih CYP supstrata dovela je do
smanjenja AUC midazolama (supstrat CYP3A4) za 86%, smanjenja AUC
S-varfarina (supstrat CYP2C9) za 56% i smanjenja AUC omeprazola
(supstrat CYP2C19) za 70%. UGT1A1 je takođe mogla biti indukovana. Lijek
Xtandi (160 mg jednom dnevno) nije imao klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku intravenski primijenjenog docetaksela (75 mg/m² putem
i.v. infuzije na svake 3 nedjelje) u kliničkoj studiji kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju. AUC
docetaksela je smanjen za 12% [odnos geometrijskih srednjih vrijednosti
(engl. geometric mean ratio, GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] dok je
C_(max) smanjen za 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Očekivane su interakcije sa određenim ljekovima koji se eliminišu
metabolisanjem ili aktivnim transportom. Ukoliko je njihovo terapijsko
dejstvo od velikog značaja za pacijente, a prilagođavanje doze se ne
može jednostavno sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili
koncentracija u plazmi, primjenu ovih ljekova treba izbjegavati ili ih
treba primjenjivati uz oprez. Pretpostavlja se da je rizik za nastanak
oštećenja jetre nakon primjene paracetamola veći kod pacijenata koji su
istovremeno liječeni induktorima enzima.

Grupe ljekova kod kojih može doći do interakcija uključuju, između
ostalog, sljedeće:

- Analgetike (npr. fentanil, tramadol)

- Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)

- Antineoplastike (npr. kabazitaksel)

- Antiepileptike (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon,
valproatna kiselina)

- Antipsihotike (npr. haloperidol)

- Antitrombotike (npr. acenokumarol, varfarin, klopidogrel)

- Beta- blokatore (npr. bisoprolol, propranolol)

- Blokatore kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin,
nifedipin, verapamil)

- Kardiotonične glikozide (npr. digoksin)

- Kortikosteroide (npr. deksametazon, prednizolon)

- Antivirusne ljekove za liječenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir)

- Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)

- Imunosupresive (npr. takrolimus)

- Inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol)

- Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin,
simvastatin)

- Hormone štitaste žlijezde (npr. levotiroksin)

Pun induktorski potencijal enzalutamida ne mora nastupiti do približno 1
mjesec od početka primjene lijeka, kada se dostiže koncentracija u
stanju dinamičke ravnoteže enzalutamida u plazmi, mada se neka
induktorska dejstva mogu zapaziti i ranije. Kod pacijenata koji uzimaju
ljekove koji su supstrati CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1
treba procijeniti mogući gubitak farmakoloških dejstava (ili pojačano
djelovanje u slučajevima kada se stvaraju aktivni metaboliti) u toku
prvog mjeseca primjene enzalutamida i treba razmotriti odgovarajuće
prilagođavanje doze. Uzimajući u obzir dugo poluvrijeme eliminacije
enzalutamida (5,8 dana, pogledati dio 5.2), djelovanje na enzime može
trajati još mjesec dana ili duže nakon prestanka primjene enzalutamida.
Kod prekida primjene enzalutamida može biti potrebno postepeno
smanjivanje doze istovremeno primjenjivanog lijeka.

Supstrati CYP1A2 i CYP2C8

Enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nije izazvao klinički značajne
promjene AUC ili C_(max) kofeina (supstrat CYP1A2) ili pioglitazona
(supstrat CYP2C8). AUC pioglitazona je povećan za 20%, dok je C_(max)
snižen za 18%. AUC kofeina je snižen za 11%, dok je C_(max) snižen za
4%. Nije indikovano prilagođavanje doze kada se supstrat CYP1A2 ili
CYP2C8 primjenjuje istovremeno sa lijekom Xtandi.

Supstrati P-glikoproteina

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid može inhibirati efluksni
transporter P-gp. Blagi inhibitorni efekat enzalutamida, u stanju
dinamičke ravnoteže, na P-gp uočen je u ispitivanju kod pacijenata sa
karcinomom prostate koji su primili jednu peroralnu dozu supstrata
P-gp-a digoksina, prije i istovremeno sa enzalutamidom (istovremena
primjena uslijedila je nakon najmanje 55 dana doziranja enzalutamida od
160 mg jednom dnevno). AUC i C_(max) digoksina povećali su se za 33%
odnosno 17%. Treba oprezno primjenjivati ljekove sa uskom terapijskom
širinom koji su supstrati P-gp (npr. kolhicin, dabigatran eteksilat,
digoksin) kada se primjenjuju istovremeno sa lijekom Xtandi, a može biti
potrebno i prilagođavanje njihove doze kako bi se održale optimalne
koncentracije u plazmi.

Supstrati BCRP-a

U stanju dinamičke ravnoteže, enzalutamid nije izazvao klinički značajnu
promjenu u izloženosti supstratu rezistentnog proteina kancera dojke
(engl. breast cancer resistance protein, BCRP) rosuvastatinu kod
pacijenata sa karcinomom prostate koji su primili jednu peroralnu dozu
rosuvastatina prije i istovremeno sa enzalutamidom (istovremena primjena
uslijedila je nakon najmanje 55 dana doziranja enzalutamida od 160 mg
jednom dnevno). AUC rosuvastatina smanjio se za 14%, dok se C_(max)
povećao za 6%. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se supstrat BCRP-a
primjenjuje istovemeno sa lijekom Xtandi.

Supstrati MRP2, OAT3 i OCT1

Na osnovu in vitro podataka, inhibicija MRP2 (u crijevima), kao i OAT3
(engl. organic anion transporter 3) i OCT1 (eng. organic cation
transporter 1) (sistemski) ne može se isključiti. Teoretski je takođe
moguća indukcija ovih transportera, a neto efekat je za sada nepoznat.

Ljekovi koji produžavaju QT interval

Pošto terapija deprivacijom androgena može produžiti QT interval, treba
pažljivo procijeniti istovremenu primjenu lijeka Xtandi sa ljekovima za
koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da
indukuju torsade de pointes, gdje spadaju klasa IA (npr. hinidin,
dizopiramid) ili klasa III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid,
ibutilid) antiaritmika, metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd
(pogledati dio 4.4).

Dejstvo hrane na izloženost enzalutamidu

Hrana nema klinički značajno dejstvo na stepen izloženosti enzalutamidu.
U kliničkim ispitivanjima, lijek Xtandi je primjenjivan bez obzira na
uzimanje hrane.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primjeni lijeka Xtandi kod žena u periodu trudnoće i
ovaj lijek nije namijenjen za primjenu kod žena u reproduktivnom
periodu. Ovaj lijek može štetiti nerođenom djetetu ili uzrokovati
potencijalni gubitak ploda kod trudnica koje uzimaju lijek (pogledati
djelove 4.3, 5.3. i 6.6).

Primjena kontracepcije kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su enzalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u
spermi. Neophodno je primjenjivati kondom tokom liječenja i 3 mjeseca
nakon završetka liječenja enzaluatamidom ako pacijent ima polne odnose
sa trudnicom. Ako pacijent ima polne odnose sa ženom u reproduktivnom
periodu, kondom i dodatnu metodu za sprečavanje neželjene trudnoće treba
koristiti tokom liječenja i 3 mjeseca nakon završetka liječenja.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost
(pogledati dio 5.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je enzalutamid imao uticaj na
reproduktivni sistem mužjaka pacova i pasa (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Enzalutamid se ne primjenjuje kod žena. Enzalutamid je kontraindikovan
kod trudnica ili kod žena koje mogu zatrudnjeti (pogledati djelove 4.3,
5.3. i 6.6).

Dojenje

Enzalutamid se ne primjenjuje kod žena. Nije poznato da li se
enzalutamid izlučuje u majčino mlijeko. Enzalutamid i/ili njegovi
metaboliti se izlučuju u mlijeko pacova (pogledati dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Xtandi može umjereno uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama, jer su prijavljeni psihijatrijski i neurološki
događaji, uključujući i epileptične napade (pogledati dio 4.8).
Pacijente treba savjetovati o potencijalnom riziku pojave
psihijatrijskih ili neuroloških događaja prilikom upravljanja motornim
vozilima ili rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena ispitivanja koja bi
procijenila djelovanje enzalutamida na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

+:-------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće neželjene reakcije su astenija/umor, talasi vrućine, |
| hipertenzija, frakture i pad. Ostale važne neželjene reakcije obuhvataju |
| ishemijsku bolest srca i epileptične napade. |
| |
| Epileptični napad se javio kod 0,6% pacijenata koji su primali |
| enzalutamid, 0,1% pacijenata koji su primali placebo i 0,3% pacijenata |
| liječenih bikalutamidom. |
| |
| Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne |
| encefalopatije kod pacijenata koji su primali enzalutamid (pogledati dio |
| 4.4). |
| |
| Kod primjene enzalutamida prijavljen je Stevens-Johnson-ov sindrom |
| (pogledati dio 4.4). |
| |
| Tabelarno prikazan sažetak neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije zapažene tokom kliničkih ispitivanja prikazane su u |
| tabeli ispod prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su |
| definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < |
| 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), |
| veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti |
| iz dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene |
| reakcije su prikazane prema opadajućem kriterijumu ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kontrolisanim kliničkim |
| ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka promet |
| |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | MedDRA klasifikacija | Neželjena reakcija i učestalost | |
| | sistema organa | | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou krvi i | Povremeno: leukopenija, neutropenija | |
| | limfnog sistema | | |
| | | Nepoznato*: trombocitopenija | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | Nepoznato^(*): edem lica, jezika, | |
| | | usana, ždrijela | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | Često: anksioznost | |
| | | | |
| | | Povremeno: vizuelne halucinacije | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | Često: glavobolja, poremećaj pamćenja, | |
| | | amnezija, poremećaj pažnje, disgeuzija, | |
| | | sindrom nemirnih nogu, kognitivni | |
| | | poremećaji | |
| | | | |
| | | Povremeno: epileptični napadi^(¥) | |
| | | | |
| | | Nepoznato^(*): sindrom posteriorne | |
| | | reverzibilne encefalopatije | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | Često: ishemijska bolest srca^(†) | |
| | | | |
| | | Nepoznato*: produženje QT intervala | |
| | | (pogledati djelove 4.4. i 4.5) | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Veoma često: talasi vrućine, | |
| | | hipertenzija | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Nepoznato*: mučnina, povraćanje, | |
| | poremećaji | dijareja | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno: povišeni enzimi jetre | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou kože i | Često: suva koža, svrab | |
| | potkožnog tkiva | | |
| | | Nepoznato*: multiformni eritem, | |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, osip | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma često: frakture^(‡) | |
| | mišićno-skeletnog sistema | | |
| | i vezivnog tkiva | Nepoznato*: mialgija, mišićni spazmi, | |
| | | mišićna slabost, bol u leđima | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnih | Često: ginekomastija, bol u bradavici | |
| | organa i dojki | dojke^(#), osjetljivost dojke^(#) | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma često: astenija, umor | |
| | reakcije na mjestu | | |
| | primjene | | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Povrede, trovanja i | Veoma često: padovi | |
| | proceduralne komplikacije | | |
| +----------------------------+-----------------------------------------+ |
| |
| * Spontane prijave nakon stavljanja lijeka u promet. |
| |
| ¥ Procijenjeno na osnovu SMQ (engl. standardised MedDRA query), pojam |
| „epileptični napad” uključuje konvulzije, grand mal konvulzije, |
| kompleksne parcijalne napade, parcijalne napade i status epilepticus. |
| Ovo uključuje i rijetke slučajeve napada sa komplikacijama koje mogu |
| dovesti do smrtnog ishoda. |
| |
| † Procijenjeno na osnovu SMQ, pojmovi „infarkt miokarda” i „druge |
| ishemijske bolesti srca” uključuju sljedeće preporučene termine |
| zabilježene kod najmanje dva pacijenta iz randomizovanih placebom |
| kontrolisanih studija faze 3: angina pektoris, koronarna arterijska |
| bolest, infarkti miokarda, akutni infarkt miokarda, akutni koronarni |
| sindrom, nestabilna angina, ishemija miokarda i arterioskleroza |
| koronarnih arterija. |
| |
| ‡ Obuhvata sve preporučene termine koji se odnose na kosti i sadrže |
| riječ “fraktura”. |
| |
| # Neželjene reakcije za enzalutamid primijenjen kao monoterapija. |
| |
| Opis izabranih neželjenih reakcija |
| |
| Epileptični napad |
| |
| U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, od ukupno 5110 pacijenata |
| liječenih dnevnom dozom enzalutamida od 160 mg, 31 pacijent (0,6%) je |
| imao epileptični napad, dok su četiri pacijenta (0,1%) koja su primala |
| placebo i jedan pacijent (0,3%) koji je primao bikalutamid imali |
| epileptični napad. Čini se da je doza važan prognostički faktor rizika |
| za epileptični napad, što se vidi iz pretkliničkih podataka i podataka |
| iz studija povećanja doze. |
| |
| Iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja su bili isključeni pacijenti koji |
| su ranije imali epileptične napade, kao i pacijenti sa faktorima rizika |
| za epileptične napade. |
| |
| U ispitivanju 9785-CL-0403 (UPWARD) sa jednom aktivnom grupom pacijenata |
| u kojem je cilj bio ocijeniti učestalost epileptičnih napada kod |
| pacijenata sa predisponirajućim faktorima za epileptične napade (gdje je |
| 1,6 % pacijenata imalo istoriju epileptičnih napada), kod 8 od 366 (2,2 |
| %) pacijenata liječenih enzalutamidom su se razvili napadi. Medijana |
| trajanja liječenja bila je 9,3 mjeseca. |
| |
| Nije poznat mehanizam kojim enzalutamid može sniziti prag za epileptični |
| napad, ali on može biti povezan sa podacima dobijenim iz in vitro |
| ispitivanja koji su pokazali da se enzalutamid i njegov aktivni |
| metabolit vezuju za hloridni kanal GABA receptora i mogu da inhibiraju |
| njegovu aktivnost. |
| |
| Ishemijska bolest srca |
| |
| U randomizovanim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, |
| ishemijska bolest srca se javila kod 3,5% pacijenata liječenih |
| enzalutamidom uz terapiju deprivacijom androgena (engl. androgen |
| deprivation therapy, ADT), u poređenju sa 2% pacijenata liječenih |
| placebom uz ADT. Četrnaest (0,4%) pacijenata liječenih enzalutamidom uz |
| ADT i 3 (0,1%) pacijenta koji su primali placebo uz ADT imalo je |
| ishemijsku bolest srca koja je dovela do smrti. |
| |
| U ispitivanju EMBARK, ishemijska bolest srca javila se kod 5,4% |
| pacijenata liječenih enzalutamidom plus leuprolidom i kod 9% pacijenata |
| liječenih enzalutamidom kao monoterapijom. Ni kod jednog pacijenta |
| lečenog enzalutamidom plus leuprolidom nije zabilježena ishemijska |
| bolest srca sa smrtnim ishodom, dok je u grupi liječenoj enzalutamidom |
| kao monoterapijom ishemijska bolest srca sa smrtnim ishodom zabilježena |
| kod jednog (0,3%) pacijenta. |
| |
| Ginekomastija |
| |
| U ispitivanju EMBARK, ginekomastija (svi stepeni) zabilježena je kod 29 |
| od 353 pacijenta (8,2%) liječena enzalutamidom plus leuprolidom, i kod |
| 159 od 354 pacijenta (44,9%) liječena enzalutamidom kao monoterapijom. |
| Ginekomastija 3. ili višeg stepena nije zabilježena ni kod jednog |
| pacijenta liječenog enzalutamidom plus leuprolidom, ali je zabilježena |
| kod 3 pacijenta (0,8%) liječena enzalutamidom kao monoterapijom. |
| |
| Bol u bradavici dojke |
| |
| U ispitivanju EMBARK, bol u bradavici (svi stepeni) zabilježen je kod 11 |
| od 353 pacijenta (3,1%) liječena enzalutamidom plus leuprolidom, i kod |
| 54 od 354 pacijenta (15,3%) liječena enzalutamidom kao monoterapijom. |
| Bol u bradavici 3. ili višeg stepena nije zabilježen ni kod jednog |
| pacijenta liječenog enzalutamidom plus leuprolidom ili enzalutamidom kao |
| monoterapijom. |
| |
| Osjetljivost dojke |
| |
| U ispitivanju EMBARK, osjetljivost dojke (svi stepeni) zabilježena je |
| kod 5 od 353 pacijenta (1,4%) liječena enzalutamidom plus leuprolidom, i |
| kod 51 od 354 pacijenta (14,4%) liječena enzalutamidom kao |
| monoterapijom. Osjetljivost dojke 3. ili višeg stepena nije zabilježena |
| ni kod jednog pacijenta liječenog enzalutamidom plus leuprolidom ili |
| enzalutamidom kao monoterapijom. |
+--------------------------------------------------------------------------+

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Ne postoji antidot za enzalutamid. U slučaju predoziranja liječenje
enzalutamidom treba prekinuti i započeti sa opštim suportivnim mjerama,
uzimajući u obzir poluvrijeme eliminacije od 5,8 dana. Pacijenti mogu
imati povećan rizik od pojave epileptičnih napada nakon predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: hormonski antagonisti i srodni ljekovi,
anti-androgeni

ATC kod: L02BB04

+:--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Poznato je da je karcinom prostate osjetljiv na androgene i da reaguje na inhibiciju |
| signalizacije putem androgenih receptora. Uprkos niskim ili čak nemjerljivim nivoima androgena u |
| serumu, signalizacija putem androgenih receptora nastavlja da podstiče progresiju bolesti. |
| Stimulacija rasta tumorskih ćelija preko androgenog receptora zahtijeva lokalizaciju u jedru i |
| vezivanje za DNK. Enzalutamid je potentan inhibitor signalizacije putem androgenih receptora, |
| koji blokira nekoliko koraka u signalnom putu androgenih receptora. Enzalutamid kompetitivno |
| inhibira vezivanje androgena za androgene receptore, i posljedično inhibira translokaciju |
| aktiviranih receptora u jedru i inhibira povezivanje aktiviranog androgenog receptora sa DNK čak |
| i u slučaju pretjerane ekspresije androgenih receptora i u ćelijama karcinoma prostate |
| rezistentnim na antiandrogene. Liječenje primjenom enzalutamida smanjuje rast ćelija karcinoma |
| prostate i može indukovati ćelijsku smrt i regresiju tumora. U pretkliničkim ispitivanjima |
| enzalutamid nije ispoljio agonistički efekat na androgene receptore. |
| |
| Farmakodinamsko dejstvo |
| |
| U kliničkom ispitivanju faze III (AFFIRM) kod pacijenata kod kojih prethodna primjena |
| hemioterapije docetakselom nije bila uspješna, nivo PSA je smanjen za najmanje 50% u odnosu na |
| početne vrijednosti kod 54% pacijenata liječenih enzalutamidom u odnosu na 1,5% pacijenata koji |
| su primali placebo. |
| |
| U drugom kliničkom ispitivanju faze III (PREVAIL) kod pacijenata koji prethodno nijesu primali |
| hemioterapiju, pacijenti koji su primali enzalutamid imali su značajno višu stopu odgovora |
| ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje ≥ 50% od početne vrijednosti), u poređenju sa pacijentima |
| koji su primali placebo, 78,0% naspram 3,5% (razlika = 74,5%, p < 0,0001). |
| |
| U kliničkom ispitivanju faze II (TERRAIN) kod pacijenata koji prethodno nijesu primali |
| hemioterapiju, pacijenti koji su primali enzalutamid imali su značajno višu stopu odgovora |
| ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje ≥ 50% od početne vrijednosti), u poređenju sa pacijentima |
| koji su primali bikalutamid, 82,1% naspram 20,9% (razlika = 61,2%, p < 0,0001). |
| |
| U ispitivanju sa jednom aktivnom grupom (9785-CL-0410) pacijenata koji su prethodno liječeni |
| najmanje 24 nedjelje abirateronom (i prednizonom), 22,4% je imalo smanjenje nivoa PSA ≥ 50% u |
| odnosu na početne vrijednosti. S obzirom na prethodnu hemioterapiju, ishodi udjela pacijenata sa |
| smanjenjem PSA ≥ 50% bili su 22,1% i 23,2%, za grupu pacijenata koji nijesu prethodno liječeni |
| hemioterapijom odnosno grupu pacijenata koji su prethodno primili hemioterapiju. |
| |
| U kliničkoj studiji MDV3100-09 (STRIVE) nemetastatskog i metastatskog CRPC, pacijenti koji su |
| primali enzalutamid pokazali su značajno višu stopu potvrđenog odgovora ukupnog PSA (definisanog |
| kao smanjenje ≥ 50% od početne vrijednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali |
| bikalutamid, 81,3% naspram 31,3% (razlika = 50,0%, p < 0.0001). |
| |
| U kliničkoj studiji MDV3100-14 (PROSPER) nemetastatskog CRPC, pacijenti koji su primali |
| enzalutamid pokazali su značajno višu stopu potvrđenog odgovora PSA (definisanog kao smanjenje ≥ |
| 50% od početne vrijednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 76,3% naspram |
| 2,4% (razlika = 73,9%, p < 0.0001). |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Efikasnost enzalutamida je ustanovljena u tri randomizovane, placebom kontrolisane, |
| multicentrične kliničke studije faze III [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 |
| (PREVAIL)] kod pacijenata sa progresivnim karcinomom prostate koji su doživjeli progresiju |
| bolesti pri primjeni terapije androgene deprivacije [analog LHRH ili nakon bilateralne |
| orhiektomije]. PREVAIL studija je uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji prethodno nijesu |
| primali hemioterapiju, dok je AFFIRM studija uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji su |
| ranije primali docetaksel, a PROSPER studija je uključila pacijente sa nemetastatskim CRPC. |
| Efikasnost kod pacijenata sa mHSPC utvrđena je u jednoj randomizovanoj, placebom kontrolisanoj |
| multicentričnoj kliničkoj studiji faze III [9785-CL-0335 (ARCHES)]. U drugoj randomizovanoj, |
| placebom kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze III [MDV3100-13 (EMBARK)] utvrđena |
| je efikasnost kod pacijenata sa nmHSPC-om sa visokim rizikom BCR-a. Svi pacijenti su bili |
| liječeni analogom LHRH ili su bili podvrgnuti bilateralnoj orhiektomiji, osim ako nije drugačije |
| navedeno. |
| |
| U grupama koje su primale aktivnu terapiju, lijek Xtandi je primjenjivan oralno u dozi od 160 mg |
| dnevno. U pet kliničkih studija (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL), pacijenti su primali |
| placebo u kontrolnoj grupi i od pacijenata se nije zahtijevalo da uzimaju prednizon. |
| |
| Promjene koncentracije PSA u serumu nijesu uvijek nezavisni prognostički faktor kliničke koristi. |
| Zato je za svih pet studija preporuka bila da pacijenti nastave da uzimaju ispitivani lijek sve |
| dok ne budu postignuti kriterijumi za privremeni ili trajni prekid liječenja, koji su u daljem |
| tekstu posebno navedeni za svaku studiju. |
| |
| MDV3100-13 (EMBARK) studija (pacijenti sa nemetastatskim HSPC-om sa visokim rizikom BCR-a) |
| |
| U EMBARK studiju bilo je uključeno 1068 pacijenata sa nmHSPC-om sa visokim rizikom BCR-a, koji su |
| bili randomizovani u odnosu 1:1:1 za liječenje enzalutamidom primijenjenim peroralno u dozi od |
| 160 mg jednom dnevno istovremeno sa primjenom ADT-a (N = 355), otvorenu monoterapiju |
| enzalutamidom primijenjenim peroralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 355) ili primanje |
| placeba primijenjenog peroralno jednom dnevno istovremeno sa primjenom ADT-a (N = 358) (ADT |
| definisan kao liječenje leuprolidom). Svi pacijenti prethodno su primali definitivno liječenje |
| radikalnom prostatektomijom ili radioterapijom (uključujući brahiterapiju) ili oboje, sa |
| kurativnom namjerom. Pacijenti su morali imati nemetastatsku bolest potvrđenu slijepom nezavisnom |
| centralnom procjenom (engl. blinded independent central review, BICR) i visoki rizik biohemijskog |
| relapsa (koji se definiše kao vrijeme do udvostručenja vrijednosti PSA ≤ 9 mjeseci). Pacijenti su |
| takođe morali imati vrijednosti PSA ≥ 1 ng/ml ako su prethodno podvrgnuti radikalnoj |
| prostatektomiji (sa radioterapijom ili bez nje) kao primarnom liječenju za karcinom prostate ili |
| vrijednosti PSA od najmanje 2 ng/ml iznad najniže vrijednosti ako su prethodno primali samo |
| radioterapiju. Pacijenti koji su prethodno podvrgnuti prostatektomiji i koji su prema procjeni |
| ispitivača bili prikladni kandidati za spasonosnu (salvage) radioterapiju isključeni su iz |
| ispitivanja. |
| |
| Pacijenti su bili stratifikovani prema vrijednosti PSA (≤ 10 ng/ml naspram > 10 ng/ml), vremenu |
| do udvostručenja vrijednosti PSA (≤ 3 mjeseca naspram > 3 mjeseca do ≤ 9 mjeseci) i prethodnoj |
| hormonskoj terapiji (prethodno liječenje hormonskom terapijom naspram nepostojanje prethodnog |
| liječenja hormonskom terapijom). Kod pacijenata kod kojih vrijednosti PSA nijesu bile mjerljive |
| (< 0,2 ng/ml) u 36. nedjelji, liječenje je privremeno prekinuto u 37. nedjelji, a zatim ponovno |
| započeto kada su se vrijednosti PSA povećale na ≥ 2,0 ng/ml kod pacijenata prethodno podvrgnutih |
| prostatektomiji ili ≥ 5,0 ng/ml kod pacijenata bez prethodne prostatektomije. Kod pacijenata kod |
| kojih su vrijednosti PSA bile mjerljive u 36. nedjelji (≥ 0,2 ng/ml), liječenje je nastavljeno |
| bez prekida do ispunjenja kriterijuma za trajni prekid liječenja. Liječenje je trajno prekinuto |
| nakon potvrde radiografske progresije bolesti na temelju slijepe nezavisne centralne procjene |
| nakon početnog lokalnog očitavanja. |
| |
| Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između tri liječene grupe. Ukupna |
| medijana starosne dobi prilikom randomizacije iznosila je 69 godina (raspon: 49,0 – 93,0). Većina |
| pacijenata u ukupnoj populaciji bili su bijelci (83,2%), 7,3% činili su Azijati, a 4,4% crnci. |
| Medijana vremena do udvostručenja vrijednosti PSA iznosila je 4,9 mjeseci. Sedamdeset četiri |
| posto pacijenata prethodno je primalo definitivno liječenje radikalnom prostatektomijom, 75% |
| pacijenata prethodno je primalo radioterapiju (uključujući brahiterapiju), a 49% pacijenata |
| prethodno je primalo obje terapije. Trideset dva posto paijenata imalo je Gleason vrijednost ≥ 8. |
| ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status iznosio je 0 kod 92% |
| pacijenata i 1 kod 8% pacijenata pri uključivanju u ispitivanje. |
| |
| Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez metastaza (engl. |
| metastasis-free survival, MFS) kod pacijenata randomizovanih da primaju enzalutamid plus ADT u |
| poređenju sa pacijentima randomizovanim da primaju placebo plus ADT. Preživljavanje bez metastaza |
| definisalo se kao vrijeme od randomizacije do radiografske progresije bolesti ili smrti u |
| ispitivanju, u zavisnosti od toga šta prvo nastupi. |
| |
| Mjere sekundarnog ishoda, testirane na višestrukost, koje su procjenjivane bile su vrijeme do |
| progresije vrijednosti PSA, vrijeme do prve primjene antineoplastične terapije i ukupno |
| preživljavanje. Dodatni sekundarni parametar praćenja efikasnosti testiran na višestrukost bio je |
| MFS kod pacijenata randomizovanih da primaju monoterapiju enzalutamidom u poređenju sa |
| pacijentima randomizovanim da primaju placebo plus ADT. |
| |
| Enzalutamid plus ADT i enzalutamid kao monoterapija ostvario je statistički značajno poboljšanje |
| MFS-a u poređenju sa placebom plus ADT. Ključni rezultati efikasnosti navedeni su u tabeli 2. |
| |
| Tabela 2: Sažetak rezultata efikasnosti kod pacijenata liječenih enzalutamidom plus ADT, placebom |
| plus ADT ili enzalutamidom kao monoterapijom u studiji EMBARK (analiza podataka prikupljenih kod |
| pacijenata predviđenih za liječenje [engl. intent-to-treat analysis]) |
| |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Enzalutamid plus | Placebo plus | Enzalutamid kao | |
| | | ADT | | monoterapija | |
| | | (N = 355) | ADT | (N = 355) | |
| | | | (N = 358) | | |
| +======================+====================+====================+====================+ |
| | Preživljavanje bez metastaza¹ | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Broj događaja (%)² | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Medijana, mjeseci | ND (ND; ND) | ND (85,1; ND) | ND (ND; ND) | |
| | (95% CI)³ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Odnos hazarda u | 0,42 (0,30; 0,61) | -- | 0,63 (0,46; 0,87) | |
| | odnosu na placebo | | | | |
| | plus ADT (95% CI)⁴ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | P-vrijednost za | p < 0,0001 | -- | p = 0,0049 | |
| | upoređivanje sa | | | | |
| | placebom plus ADT⁵ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Vrijeme do progresije vrijednosti PSA⁶ | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Broj događaja (%)² | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Medijana, mjeseci | ND (ND; ND) | ND (ND; ND) | ND (ND; ND) | |
| | (95% CI)³ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Odnos hazarda u | 0,07 (0,03; 0,14) | -- | 0,33 (0,23; 0,49) | |
| | odnosu na placebo | | | | |
| | plus ADT (95% CI)⁴ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | P-vrijednost za | p < 0,0001 | -- | p < 0,0001 | |
| | upoređivanje sa | | | | |
| | placebom plus ADT⁵ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Vrijeme do prve primjene nove antineoplastične terapije | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Broj događaja (%)⁷ | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Medijana, mjeseci | ND (ND; ND) | 76,2 (71,3; ND) | ND (ND; ND) | |
| | (95% CI)³ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Odnos hazarda u | 0,36 (0,26; 0,49) | -- | 0,54 (0,41; 0,71) | |
| | odnosu na placebo | | | | |
| | plus ADT (95% CI)⁴ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | P-vrijednost za | p < 0,0001 | -- | p < 0,0001 | |
| | upoređivanje sa | | | | |
| | placebom plus ADT⁵ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Ukupno preživljavanje⁸ | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Broj događaja (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Medijana, mjeseci | ND (ND; ND) | ND (ND; ND) | ND (ND; ND) | |
| | (95% CI)³ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Odnos hazarda u | 0,59 (0,38; 0,91) | -- | 0,78 (0,52; 1,17) | |
| | odnosu na placebo | | | | |
| | plus ADT (95% CI)⁴ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | P-vrijednost za | p = 0,0153⁹ | -- | p = 0,2304⁹ | |
| | upoređivanje sa | | | | |
| | placebom plus ADT⁵ | | | | |
| +----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| ND = Nije dostignuto. |
| |
| 1. Medijana vremena praćenja od 61 mjesec. |
| |
| 2. Na osnovu najranijeg doprinosećeg događaja (radiografska progresija bolesti ili smrt). |
| |
| 3. Na osnovu procjena prema Kaplan-Meier-u. |
| |
| 4. Odnos hazarda temelji se na Cox-ovom regresijskom modelu stratifikovanom prema vrijednosti PSA |
| prilikom odabira, vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji. |
| |
| 5. Dvostrana p-vrijednost temelji se na log-rang testu stratifikovanom prema vrijednosti PSA |
| prilikom odabira, vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji. |
| |
| 6. Na osnovu progresije vrijednosti PSA u skladu sa kriterijumima PCWG2 (engl. Prostate Cancer |
| Clinical Trials Working Group 2). |
| |
| 7. Na osnovu prve primjene antineoplastične terapije za karcinom prostate nakon početka |
| ispitivanja. |
| |
| 8. Na osnovu unaprijed planirane interim analize sa zaključnim datumom prikupljanja podataka 31. |
| januara 2023. i medijana vremena praćenja od 65 mjeseci. |
| |
| 9. Rezultat nije zadovoljio unaprijed određeni dvostrani nivo značajnosti p ≤ 0,0001. |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 1: Kaplan-Meier-ova kriva MFS-a u grupi pacijenata koja je primala enzalutamid plus ADT |
| naspram grupe pacijenata koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka |
| prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 2: Kaplan-Meier-ova kriva MFS-a u grupi pacijenata koja je primala monoterapiju |
| enzalutamidom naspram grupe pacijenata koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza |
| podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| Nakon primjene ADT-a kao enzalutamida plus ADT ili placeba plus ADT, nivoi testosterona brzo su |
| se smanjili na kastracijske nivoe i ostali su niski do privremenog prekida liječenja u 37. |
| nedjelji. Nakon privremenog prekida liječenja, nivoi testosterona postepeno su porasli do gotovo |
| početnih vrijednosti. Nakon ponovnog uvođenja liječenja, nivoi testosterona ponovno su pali na |
| kastracijske nivoe. U grupi liječenoj enzalutamidom kao monoterapijom, nivoi testosterona porasli |
| su nakon početka liječenja i vratili se na početni nivo nakon privremenog prekida liječenja. |
| Ponovo su se povećali nakon ponovnog uvođenja liječenja enzalutamidom. |
| |
| 9785-CL-0335 (ARCHES) studija (pacijenti sa metastatskim HSPC) |
| |
| U studiju ARCHES bilo je uključeno 1150 pacijenata sa mHSPC-om, koji su bili randomizovani u |
| odnosu 1:1 za liječenje enzalutamidom i ADT-om ili za primanje placeba uz liječenje ADT-om (ADT |
| definisana kao liječenje LHRH analogom ili bilateralna orhiektomija). Pacijenti su primali |
| enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 574) ili placebo (N = 576). |
| |
| U ispitivanje su mogli biti uključeni pacijenti koji su imali metastatski karcinom prostate |
| dokumentovan pozitivnim nalazom scintigrafije kostiju (za bolest kostiju) ili metastatskim |
| lezijama u nalazu CT ili MRI snimku (za meko tkivo). U ispitivanju nijesu mogli učestvovati |
| pacijenti kojima je širenje bolesti bilo ograničeno na regionalne limfne čvorove karlice. |
| Pacijenti su prethodno mogli primiti najviše 6 ciklusa terapije docetakselom, pri čemu je |
| posljednja primjena te terapije morala biti dovršena u okviru 2 mjeseca od 1. dana ispitivanja |
| bez dokaza progresije bolesti tokom ili nakon završetka terapije docetakselom. U ispitivanje |
| nijesu mogli biti uključeni pacijenti sa potvrđenim moždanim metastazama ili sumnjom na njih, |
| pacijenti sa aktivnom leptomeningealnom bolešću te pacijenti sa istorijom epileptičnih napada ili |
| stanjem koje bi moglo stvoriti predispoziciju za epileptični napad. |
| |
| Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između dvije ispitivane grupe. Medijana |
| starosne dobi pri randomizaciji iznosila je 70 godina u obje ispitivane grupe. Većina pacijenata |
| u ukupnoj populaciji bili su bijelci (80,5%); 13,5% činili su Azijati i 1,4% crnci. Pri |
| uključivanju u ispitivanje, 78% pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status 0, a 22% pacijenata |
| ECOG funkcionalni status 1. Pacijenti su bili stratifikovani prema volumenu bolesti (mali ili |
| veliki) i prethodnom liječenju docetakselom za karcinom prostate. Trideset sedam procenata (37%) |
| pacijenata imalo je mali volumen bolesti, a 63% pacijenata je imalo veliki volumen bolesti. |
| Osamdeset dva procenta (82%) pacijenata prethodno nije bilo liječeno docetakselom, 2% je primilo |
| 1-5 ciklusa, a 16% njih 6 prethodnih ciklusa liječenja. Istovremeno liječenje docetakselom nije |
| bilo dozvoljeno. |
| |
| Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, |
| rPFS), prema slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni, bio je primarni parametar praćenja |
| efikasnosti, a definisano je kao vrijeme od randomizacije do prvog objektivnog dokaza |
| radiografske progresije bolesti ili smrti (zbog bilo kog uzroka, od trenutka randomizacije pa sve |
| do 24 nedjelje nakon prestanka primjene ispitivanog lijeka), zavisno od toga šta je nastupilo |
| ranije. |
| |
| Enzalutamid je ostvario statistički značajno smanjenje rizika od događaja rPFS za 61% u poređenju |
| sa placebom [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Konzistentni rezultati za rPFS |
| primijećeni su kod pacijenata sa velikim ili malim volumenom bolesti, kao i kod pacijenata koji |
| su prethodno primali docetaksel i onih koji nijesu. Medijana vremena do događaja rPFS nije |
| dostignuta u grupi koja je primala enzalutamid, dok je u grupi koja je primala placebo iznosila |
| 19,0 mjeseci (95% CI: 16,6; 22,2). |
| |
| Tabela 3. Sumirani podaci efikasnosti kod pacijenata koji su primali enzalutamid ili placebo u |
| ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| +:------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | | Enzalutamid plus ADT | Placebo plus ADT | |
| | | (N = 574) | (N = 576) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj događaja (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Medijana, mjeseci (95% | ND | 19,0 (16,6; 22,2) | |
| | CI)¹ | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Odnos hazarda (Hazard | 0,39 (0,30; 0,50) | |
| | ratio) (95% CI)² | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | P-vrijednost² | p < 0,0001 | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | ND = nije dostignuto; ADT (engl. androgen deprivation therapy) = terapija | |
| | androgenom deprivacijom. | |
| | | |
| | 1. Izračunat primjenom Brookmeyer-ove i Crowley-eve metode. | |
| | | |
| | 2. Stratifikovano prema volumenu bolesti (mali ili veliki) i prethodnoj | |
| | primjeni docetaksela (da ili ne). | |
| +-----------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 3. Kaplan-Meier-ova kriva rPFS-a u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih kod |
| pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti procijenjeni u studiji uključivali su vrijeme |
| do progresije PSA, vrijeme do uvođenja nove antineoplastične terapije, stopu nemjerljivih |
| količina PSA (pad količine PSA na < 0,2 µg/l) i stopu objektivnog odgovora (prema verziji 1.1 |
| RECIST kriterijuma na osnovu nezavisne procjene). Dokazana su statistički značajna poboljšanja u |
| svim sekundarnim parametrima praćenja kod pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa onima |
| koji su primali placebo. |
| |
| Drugi ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti procijenjen u ispitivanju bio je ukupno |
| preživljavanje. U unaprijed specifikovanoj konačnoj analizi ukupnog preživljavanja, sprovedenoj |
| kada je zabilježeno 356 smrtnih slučajeva, pokazalo se statistički značajno smanjenje rizika od |
| smrti od 34% u grupi randomizovanoj za primanje enzalutamida u poređenju sa grupom koja je |
| randomizovana za primanje placeba [HR = 0,66, (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medijana vremena |
| za ukupno preživljavanje nije postignuta ni u jednoj liječenoj grupi. Procijenjena medijana |
| vremena praćenja za sve pacijente bila je 44,6 mjeseci (vidjeti grafikon 4). |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 4: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja u ARCHES studiji (analiza podataka |
| prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| Broj ispitanika |
| |
| Terapija |
| |
| Enzalutamid |
| |
| Placebo |
| |
| Mjeseci |
| |
| Pacijenti pod rizikom |
| |
| Placebo |
| |
| Enzalutamid |
| |
| Stratifikovani log-rank test: <,0001 |
| |
| Odnos rizika (95% CI): 0,66 (0,53; 0,81) |
| |
| MDV3100-14 (PROSPER) studija (pacijenti sa nemetastatskim CRPC) |
| |
| PROSPER studija je uključila ukupno 1401 pacijenta sa asimptomatskim, visokorizičnim |
| nemetastatskim CRPC koji su nastavili terapiju deprivacijom androgena (ADT; definisana kao |
| primjena LHRH analoga ili prethodna bilateralna orhiektomija). Pacijenti su morali da imaju |
| vrijeme za koje se PSA dvostruko uveća ≤ 10 mjeseci, PSA ≥ 2 ng/ml i nemetastatsku bolest |
| potvrđenu slijepom nezavisnom centralnom procjenom (engl. blinded independent central review, |
| BICR). |
| |
| Bili su uključeni i pacijenti sa istorijom blagog do umjerenog oblika srčane insuficijentcije |
| (stadijum I i II prema NYHA klasifikaciji) i pacijenti koji su koristili ljekove koji snižavaju |
| prag za pojavu epileptičnih napada. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa prethodnom |
| istorijom epileptičnih napada, pacijenti sa predispozicijom za nastanak epileptičnih napada i |
| pacijenti koji su prethodno bili na terapiji karcinoma prostate (npr. na hemioterapiji, |
| ketokonazolu, abirateron acetatu, aminoglutetimidu i/ili enzalutamidu). |
| |
| Pacijenti su randomizovani da primaju enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=933) odnosno |
| placebo (N=468) u odnosu 2:1. Pacijenti su stratifikovani prema vremenu za koje se PSA dvostruko |
| uveća (engl. PSA doubling time, PSADT) (< 6 mjeseci ili ≥ 6 mjeseci) i prema primjeni ljekova |
| koji ciljano djeluju na kosti (da ili ne). |
| |
| Demografske i osnovne karakteristike su bile dobro izbalansirane između dvije ispitivane grupe. U |
| okviru randomizacije, medijana starosne dobi je iznosila 74 godine u grupi koja je primala |
| enzalutamid i 73 godine u grupi koja je primala placebo. Većina pacijenata (u prosjeku 71%) su |
| bili bijele rase; 16% su činili Azijati i 2% su bili pacijenti crne rase. Osamdeset jedan |
| procenat (81%) pacijenata je imao ECOG funkcionalni status 0, dok je 19% pacijenata imalo ECOG |
| funkcionalni status 1. |
| |
| Preživljavanje bez metastaza (MFS) bio je primarni parametar praćenja efikasnosti, definisan kao |
| vrijeme proteklo od randomizacije do radiografske progresije ili smrti u toku 112 dana od |
| prestanka liječenja bez dokaza o radiografskoj progresiji, koje god se dogodilo prvo. Ključni |
| sekundarni parametri praćenja efikasnosti procjenjivani u studiji bili su vrijeme do progresije |
| PSA, vrijeme proteklo do prvog uzimanja nove antineoplastične terapije, ukupno preživljavanje |
| (engl. overall survival, OS). Dodatni sekundarni parametri praćenja su uključivali vrijeme do |
| prve primjene citotoksične hemioterapije i preživljavanje bez hemioterapije. Rezultati su |
| prikazani ispod (Tabela 4). |
| |
| Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 71% u relativnom riziku od radiografske |
| progresije bolesti ili smrti u poređenju sa placebom [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < |
| 0,0001]. Medijana MFS bila je 36,6 mjeseci (95% CI: 33,1; ND) kod grupe koja je bila na |
| enzalutamidu, u odnosu na 14,7 mjeseci (95% CI: 14,2; 15,0) kod placebo grupe. Konzistentni |
| rezultati MFS su takođe zapaženi u svim prethodno određenim podgrupama pacijenata, uključujući |
| PSADT (< 6 mjeseci ili ≥ 6 mjeseci), demografsku regiju (Sjeverna Amerika, Evropa, ostatak |
| svijeta), starosnu dob (< 75 ili ≥ 75) i prethodnu primjenu ljekova koji ciljano djeluju na kosti |
| (da ili ne) (pogledati grafikon 5). |
| |
| Tabela 4. Sumirani podaci efikasnosti u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih kod |
| pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| +---------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+ |
| | | Enzalutamid | Placebo | |
| | | (N = 933) | (N = 468) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Primarni parametar praćenja efikasnosti | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Preživljavanje bez metastaza | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj događaja (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Medijana, mjeseci (95% CI)¹ | 36,6 (33,1; ND) | 14,7 (14,2; 15,0) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Odnos hazarda (Hazard ratio) | 0,29 (0,24; 0,35) | |
| | (95% CI)² | | |
| +---------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | P-vrijednost³ | p < 0,0001 | |
| +---------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Ukupno preživljavanje⁴ | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj događaja (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Medijana, mjeseci (95% CI)¹ | 67,0 (64,0; ND) | 56,3 (54,4; 63,0) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Odnos hazarda (Hazard ratio) | 0,734 (0,608; 0,885) | |
| | (95% CI)² | | |
| +---------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | P-vrijednost³ | p = 0,0011 | |
| +---------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | Vrijeme do PSA progresije | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj događaja (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Medijana, mjeseci (95% CI)¹ | 37,2 (33,1; ND) | 3,9 (3,8; 4,0) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Odnos hazarda (Hazard ratio) | 0,07 (0,05; 0,08) | |
| | (95% CI)² | | |
| +---------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | P-vrijednost³ | p < 0,0001 | |
| +---------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | Vrijeme do prve primjene nove antineoplastične terapije | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj događaja (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Medijana, mjeseci (95% CI)¹ | 39,6 (37,7; ND) | 17,7 (16,2; 19,7) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Odnos hazarda (Hazard ratio) | 0,21 (0,17; 0,26) | |
| | (95% CI)² | | |
| +---------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | P-vrijednost³ | p < 0,0001 | |
| +---------------------------------+---------------------------------------------------+ |
| |
| ND = Nije dostignuto. |
| |
| 1. Na osnovu Kaplan-Meier-ove procjene. |
| |
| 2. HR je baziran na Cox-ovom regresionom modelu (sa liječenjem kao jedinom kovarijantom) |
| stratifikovanom prema vremenu za koje se PSA dvostruko uveća i prethodnoj odnosno istovremenoj |
| primjeni ljekova koji ciljano djeluju na kosti. HR je prikazan u odnosu na placebo, a vrijednost |
| < 1 je u korist enzalutamida. |
| |
| 3. P-vrijednost je bazirana na log-rang testu stratifikovanom prema vremenu za koje se PSA |
| dvostruko uveća (< 6 mjeseci, ≥ 6 mjeseci) i prethodnoj ili istovremenoj primjeni ljekova koji |
| ciljano djeluju na kosti (da, ne). |
| |
| 4. Na osnovu unaprijed planirane interim analize sa datumom presjeka podataka 15. oktobar 2019. |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 5: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez metastaza u PROSPER studiji (analiza |
| podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja, sprovedenoj kada je zabilježeno 466 smrtnih slučajeva, |
| pokazano je statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja kod pacijenata randomizovanih |
| za primanje enzalutamida u poređenju sa pacijentima randomizovanim za primanje placeba, sa |
| smanjenjem rizika od smrti za 26,6% [odnos hazarda (HR) = 0,734 (95% CI: 0,608; 0,885), p = |
| 0,0011] (pogledati grafikon 6). Medijana vremena praćenja bila je 48,6 mjeseci za grupu koja je |
| primala enzalutamid i 47,2 mjeseca za grupu koja je primala placebo. Trideset tri procenta (33%) |
| pacijenata koji su primali enzalutamid i 65% pacijenata koji su primali placebo primili su |
| najmanje jednu naknadnu antineoplastičnu terapiju koja može da produži ukupno preživljavanje. |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 6: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u PROSPER studiji (analiza podataka |
| prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 93% u relativnom riziku od PSA |
| progresije u poređenju sa placebom [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medijana vremena |
| do PSA progresije iznosila je 37,2 mjeseca (95% CI: 33,1; ND) kod pacijenata na enzalutamidu u |
| odnosu na 3,9 mjeseci (95% CI: 3,8; 4,0) kod placebo grupe. |
| |
| Enzalutamid je statistički značajno produžio vrijeme do prve primjene nove antineoplastične |
| terapije u poređenju sa placebom [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medijana vremena |
| do prve primjene nove antineoplastične terapije je iznosila 39,6 mjeseci (95% CI: 37,7; ND) kod |
| aktivne grupe pacijenata koji su bili na enzalutamidu, za razliku od grupe koja je primala |
| placebo, gdje je medijana iznosila 17,7 mjeseci (95% CI: 16,2; 19,7) (pogledati grafikon 7). |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 7: Kaplan-Meier-ove krive vremena do prve primjene nove antineoplastične terapije u |
| PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| MDV3100-09 (STRIVE) studija (pacijenti sa nemetastatskim/metastatskim CRPC koji prethodno nijesu |
| primali hemioterapiju) |
| |
| U STRIVE studiju uključeno je ukupno 396 pacijenata sa nemetastatskim ili metastatskim CRPC koji |
| su serološki ili radiografski imali progresiju bolesti uprkos primarnoj terapiji androgenom |
| deprivacijom, a koji su bili randomizovani na one koji primaju enzalutamid u dozi od 160 mg |
| jednom dnevno (N=198) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N=198). PFS je bio primarni |
| parametar praćenja efikasnosti, definisan kao vrijeme od randomizacije do najranijeg objektivnog |
| dokaza radiografske progresije, PSA progresije ili smrti u toku studije. Medijana PFS je bila |
| 19,4 mjeseca (95% CI: 16,5; ND) u grupi na enzalutamidu, u odnosu na 5,7 mjeseci (95% CI: 5,6; |
| 8,1) u grupi na bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Dosljedna korist od |
| primjene enzalutamida u odnosu na bikalutamid za PFS primijećena je u prethodno određenim |
| podgrupama pacijenata. Za podgrupe sa nemetastatskim CRPC (N = 139), ukupno 19 od 70 (27,1%) |
| pacijenata liječenih enzalutamidom i 49 od 69 (71,0%) pacijenata liječenih bikalutamidom imali su |
| PFS događaje (ukupno 68 događaja). Odnos hazarda iznosio je 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a medijana |
| vremena do događaja PFS nije dostignuta u grupi pacijenata koji su bili na enzalutamidu, u |
| poređenju sa 8,6 mjeseci kod grupe koja je bila na bikalutamidu (pogledati grafikon 8). |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 8: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti u STRIVE studiji |
| (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| 9785-CL-0222 (TERRAIN) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji ranije nijesu primali |
| hemioterapiju) |
| |
| Ispitivanje TERRAIN uključivalo je 375 pacijenata sa metastatskim CRPC-om koji ranije nijesu |
| primali hemioterapiju niti antiandrogenu terapiju i koji su bili randomizovani u grupu koja je |
| primala enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 184) ili u grupu koja je primala |
| bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 191). Medijana PFS-a je bila 15,7 mjeseci za |
| pacijente na enzalutamidu naspram 5,8 mjeseci za pacijente na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: |
| 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Preživljavanje bez progresije bolesti određivalo se na osnovu |
| objektivnog dokaza radiografske progresije bolesti procijenjenog slijepom nezavisnom centralnom |
| procjenom, koštanih događaja, započinjanja nove antineoplastične terapije ili smrti zbog bilo kog |
| uzroka, šta god je nastupilo ranije. Dosljedna korist u smislu PFS-a primijećena je u svim |
| prethodno određenim podgrupama pacijenata. |
| |
| MDV3100-03 (PREVAIL) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji prethodno nijesu primali |
| hemioterapiju) |
| |
| Ukupno 1717 pacijenata, koji prethodno nijesu primali hemioterapiju i koji su bili asimptomatični |
| ili su imali blago ispoljavanje simptoma, bilo je randomizovano u odnosu 1:1 da oralno prima ili |
| enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=872) ili placebo jednom dnevno (N=845). Bilo je |
| dozvoljeno da učestvuju pacijenti sa visceralnom bolešću, pacijenti sa blagom do umjerenom |
| insuficijencijom srca u anamnezi (NYHA stadijum I ili II), kao i pacijenti koji su primali |
| ljekove koji snižavaju prag za nastanak epileptičnih napada. Bili su isključeni pacijenti koji su |
| u istoriji bolesti imali epileptične napade ili stanja koja bi mogla da povećaju sklonost ka |
| ispoljavanju istih, kao i pacijenti sa umjereno do jako izraženim bolovima usljed karcinoma |
| prostate. Terapija je bila primjenjivana u studiji do pojave progresije bolesti (radiografski |
| dokaz progresije, pojava koštanog događaja ili klinička progresija) i započinjanja ili |
| citotoksične hemioterapije ili nekog ispitivanog lijeka, ili do ispoljavanja neprihvatljive |
| toksičnosti. |
| |
| Demografske karakteristike pacijenata i početne karakteristike bolesti bile su ujednačene između |
| ispitivanih grupa. Medijana starosne dobi je iznosila 71 godinu (raspon 42-93), a distribucija |
| prema rasi bila je 77% bjela rasa, 10% Azijati, 2% crna rasa i 11% ostale rase ili nepoznate |
| rasne pripadnosti. Šezdeset osam procenata (68%) pacijenata prema ECOG-skali ocijenjeno je |
| statusom 0, a 32% pacijenata je imalo ECOG funkcionalni status 1. Procjena bola na početku |
| ispitivanja je bila 0-1 (asimptomatski) kod 67% pacijenata, a 2-3 (blago simptomatski) kod 32% |
| pacijenata, kako je definisano Kratkim upitnikom za određivanje nivoa bola (engl. Brief Pain |
| Inventory Short Form) (najjači bol u zadnjih 24 časa na skali 0-10). Približno 45% pacijenata je |
| imalo mjerljivu bolest mekih tkiva pri uključivanju u studiju, a 12% pacijenata je imalo |
| visceralne metastaze (pluća i/ili jetra). |
| |
| Koprimarni parametar praćenja efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje i preživljavanje bez |
| radiografske progresije bolesti (rPFS). Kao dodatak koprimarnom parametru praćenja, korist je |
| ocjenjivana i pomoću vremena do započinjanja citotoksične hemioterapije, najboljeg sveukupnog |
| odgovora mekog tkiva, vremena do pojave prvog koštanog događaja, odgovora PSA (smanjenje ≥ 50% u |
| odnosu na početne vrijednosti), vremena do progresije PSA i vremena do smanjenja ukupnog FACT-P |
| rezultata (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate). |
| |
| Radiografska progresija ocjenjivana je pomoću studija sekvencijalnih snimanja, kako je i |
| definisano kriterijumima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) (za |
| koštane lezije) i/ili kriterijumima RECISTv 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid |
| Tumors) (za lezije mekih tkiva). U analizi rPFS se koristila centralna procjena radiografske |
| ocjene progresije. |
| |
| Tokom unaprijed planirane interim analize ukupnog preživljavanja, kada je zapaženo 540 smrtnih |
| ishoda, terapija enzalutamidom je pokazala statistički značajno poboljšanje ukupnog |
| preživljavanja u poređenju sa grupom koja je primala placebo, uz smanjenje rizika od smrtnog |
| ishoda za 29,4% [HR = 0,706; (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Nakon 784 smrtnih ishoda, |
| obavljena je ponovna analiza preživljavanja. Rezultati iz te analize su u skladu sa rezultatima |
| dobijenim u interim analizi (Tabela 5). U ponovljenoj analizi 52% pacijenata liječenih |
| enzalutamidom i 81% pacijenata koji su primali placebo dobilo je subsekventnu terapiju za |
| metastatski CRPC koja može produžiti ukupno preživljavanje. |
| |
| Završna analiza 5-godišnjih podataka iz studije PREVAIL pokazala je da se statistički značajno |
| produženje ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) održalo kod pacijenata liječenih |
| enzalutamidom u odnosu na one koji su primali placebo [HR = 0,835 (95% CI: 0,75; 0,93); |
| p-vrijednost = 0,0008] uprkos tome što je 28% pacijenata koji su primali placebo prešlo na |
| enzalutamid. Stopa 5-godišnjeg OS-a iznosila je 26% u grupi liječenoj enzalutamidom u odnosu na |
| 21% u grupi koja je primala placebo. |
| |
| Tabela 5: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih enzalutamidom ili placebom u PREVAIL studiji |
| (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| +:----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | | Enzalutamid | Placebo | |
| | | (N = 872) | (N = 845) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Unaprijed planirana interim analiza | | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Broj smrtnih ishoda (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Medijana preživljavanja u mjesecima | 32,4 (30,1; ND) | 30,2 (28,0; ND) | |
| | (95% CI) | | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | P-vrijednost¹ | p < 0,0001 | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Odnos hazarda (95% CI)² | 0,71 (0,60; 0,84) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Analiza preživljavanja sa ažuriranim | | | |
| | podacima | | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Broj smrtnih ishoda (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Medijana preživljavanja u mjesecima | 35,3 (32,2; ND) | 31,3 (28,8; 34,2) | |
| | (95% CI) | | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | P-vrijednost¹ | p = 0,0002 | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Odnos hazarda (95% CI)² | 0,77 (0,67; 0,88) | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Analiza 5-godišnjeg preživljavanja | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Broj smrtnih ishoda (%) | 689 (79) | 693 (82) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Medijana preživljavanja u mjesecima | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9; 33,8) | |
| | (95% CI) | | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | P-vrijednost¹ | p = 0,0008 | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Odnos hazarda (95% CI)² | 0,835 (0,75; 0,93) | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | ND = Nije dostignuto. | |
| | | |
| | 1. P-vrijednost je dobijena iz nestratifikovanog log-rang testa. | |
| | | |
| | 2. Odnos hazarda je dobijen na osnovu nestratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. Odnos | |
| | hazarda < 1 govori u korist enzalutamida. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 9: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja na osnovu 5-godišnje analize |
| preživljavanja u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za |
| liječenje) |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 10: 5-godišnja analiza ukupnog preživljavanja u podgrupama: Odnos hazarda i interval |
| pouzdanosti 95% u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za |
| liječenje) |
| |
| U unaprijed planiranoj rPFS analizi je pokazano statistički značajno poboljšanje između |
| ispitivanih grupa sa redukcijom rizika od radiografske progresije ili smrtnog ishoda za 81,4% [HR |
| = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Sto osamnaest (14%) pacijenata liječenih enzalutamidom |
| i 321 (40%) pacijent koji je primao placebo imali su neki događaj. Medijana rPFS nije dostignuta |
| (95% CI: 13,8; ND) u grupi liječenoj enzalutamidom, a u grupi koja je primala placebo iznosila je |
| 3,9 mjeseci (95% CI: 3,7; 5,4) (Grafikon 11). Zapažena je dosljedna korist za rPFS u svim |
| prethodno određenim podgrupama pacijenata (npr. starosna dob, početni ECOG status, početne |
| vrijednosti PSA i LDH, Gleason skor u trenutku postavljanja dijagnoze i prisustvo visceralne |
| bolesti pri odabiru). Planirana analiza praćenja rPFS na osnovu procjene ispitivača o |
| radiografskoj progresiji pokazala je statistički značajno poboljšanje između ispitivanih grupa sa |
| smanjenjem rizika za 69,3% za radiografsku progresiju ili smrtni ishod [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; |
| 0,35), p < 0,0001]. Medijana rPFS je bila 19,7 mjeseci u grupi koja je primala enzalutamid i 5,4 |
| mjeseca u placebo grupi. |
| |
| [] |
| |
| U momentu primarne analize randomizovano je 1633 pacijenta. |
| |
| Grafikon 11: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije u PREVAIL studiji |
| (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| Kao dodatak koprimarnom parametru praćenja efikasnosti, takođe je bilo pokazano statistički |
| značajno poboljšanje za sljedeće unaprijed definisane ishode. |
| |
| Medijana vremena proteklog do započinjanja citotoksične hemioterapije bila je 28,0 mjeseci za |
| pacijente koji su primali enzalutamid, a 10,8 mjeseci za pacijente koji su primali placebo [HR = |
| 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. |
| |
| Udio pacijenata čija se bolest mogla izmjeriti na početku i koji su imali objektivan odgovor |
| mekog tkiva, a primali su enzalutamid, iznosio je 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) u poređenju sa 5,0% |
| (95% CI: 3,0; 7,7) pacijenata koji su primali placebo. Apsolutna razlika u objektivnom odgovoru |
| mekog tkiva na terapiju između enzalutamid i placebo grupe bila je [53,9% (95% CI: 48,5%; 59,1%), |
| p < 0,0001]. Kompletan odgovor je zabilježen kod 19,7% pacijenata liječenih enzalutamidom u |
| poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo, a parcijalni odgovor je zabilježen kod |
| 39,1% pacijenata liječenih enzalutamidom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su primali placebo. |
| |
| Enzalutamid je značajno snizio rizik za nastanak prvog koštanog događaja za 28% [HR = 0,718 (95% |
| CI: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Koštani događaj je definisan kao primjena radijacione terapije ili |
| hirurške intervencije na kosti zbog karcinoma prostate, patološka fraktura kosti, kompresija |
| kičmene moždine ili kao promjena antineoplastične terapije da bi se djelovalo na bolove u |
| kostima. Analiza je obuhvatila 587 koštanih događaja, od kojih je 389 događaja (66,3%) bilo |
| primjena radijacione terapije na kosti, 79 događaja (13,5%) je bila kompresija kičmene moždine, |
| 70 događaja (11,9%) je bila patološka fraktura kosti, 45 događaja (7,6%) je bila promjena |
| antineoplastične terapije da bi se djelovalo na bolove u kostima, a 22 događaja (3,7%) je bila |
| primjena hirurške intervencije na kosti. |
| |
| Pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali značajno višu stopu ukupnog PSA odgovora |
| (definisano kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početne vrijednosti), u poređenju sa pacijentima koji |
| su primali placebo, 78,0% u odnosu na 3,5% (razlika = 74,5%; p < 0,0001). |
| |
| Medijana vremena proteklog do PSA progresije prema PCWG2 kriterijumima bila je 11,2 mjeseci za |
| pacijente liječene enzalutamidom i 2,8 mjeseci za pacijente koji su primali placebo [HR = 0,17 |
| (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. |
| |
| Liječenje primjenom enzalutamida smanjilo je rizik od FACT-P degradacije za 37,5% u poređenju sa |
| placebom (p < 0,0001). Medijana vremena do FACT-P degradacije iznosila je 11,3 mjeseca u |
| enzalutamid grupi i 5,6 mjeseci u placebo grupi. |
| |
| CRPC2 (AFFIRM) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji su prethodno primali hemioterapiju) |
| |
| Efikasnost i bezbjednost enzalutamida primijenjenog kod pacijenata sa metastatskim karcinomom |
| prostate rezistentnim na kastraciju, koji su primali docetaksel i analog LHRH ili su podvrgnuti |
| orhiektomiji, procijenjena je u randomizovanom, placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom |
| ispitivanju faze III. Ukupno 1199 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da prima ili |
| enzalutamid oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=800) ili placebo jednom dnevno (N=399). |
| Pacijentima je bilo dozvoljeno (ali nije bilo obavezno) da uzimaju prednizon (maksimalna |
| dozvoljena dnevna doza bila je 10 mg prednizona ili ekvivalent). Pacijenti, randomizovani u jednu |
| od ovih grupa, trebalo je da nastave liječenje do progresije bolesti (što je definisano kao |
| radiografski potvrđena progresija ili pojava koštanog događaja) i započinjanja novog liječenja |
| sistemskom primjenom antineoplastika, neprihvatljive toksičnosti ili prekida učešća u |
| ispitivanju. |
| |
| Sljedeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike bolesti na početku bile su |
| izbalansirane između ispitivanih grupa. Medijana starosne dobi je iznosila 69 godina (raspon |
| 41-92), a rasna raspodjela je bila 93% pripadnika bijele rase, 4% pripadnika crne rase, 1% |
| Azijata i 2% drugih rasa. Ocjena stanja prema ECOG skoru iznosila je 0-1 kod 91,5% pacijenata, a |
| 2 kod 8,5% pacijenata; 28% pacijenata je imalo prosječan skor prema Kratkom upitniku o bolu ≥ 4 |
| (prosječna ocjena najjačeg bola koji je pacijent prijavio u prethodna 24 časa, izračunata za |
| period od sedam dana prije randomizacije).Većina pacijenata (91 %) imala je metastaze u kostima, |
| a 23 % je imalo visceralne metastaze sa zahvaćenim plućima i/ili jetrom. Na početku ispitivanja, |
| 41% randomizovanih pacijenata je imalo progresiju samo PSA nalaza, dok je 59% pacijenata imalo |
| radiografsku potvrdu progresije bolesti. Na početku ispitivanja je 51% pacijenata primalo |
| bisfosfonate. |
| |
| Iz AFFIRM studije bili su isključeni pacijenti čije je zdravstveno stanje moglo predisponirati |
| povećanu pojavu epileptičnih napada (pogledati dio 4.8) i koji su uzimali ljekove za koje se zna |
| da snižavaju prag za epileptične napade, kao i oni pacijenti koji su imali klinički značajno |
| kardiovaskularno oboljenje kao što je nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda ili |
| nestabilna angina pektoris, srčana insuficijencija stepena III ili IV prema New York Heart |
| Association (osim ako je ejekciona frakcija bila ≥ 45%), klinički značajna ventrikularna artimija |
| ili AV blok (bez trajnog pejsmejkera). |
| |
| Protokolom predodređena interim analiza nakon 520 smrtnih ishoda pokazala je statistički značajnu |
| superiornost u ukupnom preživljavanju pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa placebom |
| (Tabela 6 i Grafikoni 12 i 13). |
| |
| Tabela 6: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih enzalutamidom ili placebom u AFFIRM studiji |
| (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje) |
| |
| +:------------------------------+:------------------:+:------------------:+ |
| | | Enzalutamid (N = | Placebo (N = 399) | |
| | | 800) | | |
| +-------------------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Smrtni ishodi (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | |
| +-------------------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Medijana preživljavanja | 18,4 (17,3; ND) | 13,6 (11,3; 15,8) | |
| | (mjeseci) (95% CI) | | | |
| +-------------------------------+--------------------+--------------------+ |
| | P-vrijednost¹ | p < 0,0001 | |
| +-------------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Odnos hazarda (95% CI)² | 0,63 (0,53; 0,75) | |
| +-------------------------------+-----------------------------------------+ |
| |
| ND = Nije dostignuto. |
| |
| 1. P-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog na osnovu ocjene opšteg stanja |
| pacijenata prema ECOG-u (0-1 naspram 2) i prosječne ocjene bola (< 4 naspram ≥ 4) |
| |
| 2. Odnos hazarda je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. Odnos rizika < 1 |
| je u korist enzalutamida. |
| |
| [] |
| |
| Grafikon 12: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u AFFIRM studiji (analiza podataka |
| prikupljenih kod pacijenata predviđenih za liječenje |
| |
| [] |
| |
| ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: prostata |
| specifični antigen |
| |
| Grafikon 13: Ukupno preživljavanje po podgrupama u AFFIRM studiji – Odnos hazarda (HR) i 95% |
| interval pouzdanosti (CI) |
| |
| Pored zapaženog poboljšanja ukupnog preživljavanja, ključni sekundarni parametri praćenja |
| efikasnosti (progresija bolesti prema nalazu PSA vrijednosti, preživljavanje bez radiografske |
| potvrde progresije bolesti i vrijeme do pojave prvog koštanog događaja) davali su prednost |
| enzalutamidu i bili statistički značajni nakon prilagođavanja za višestruko testiranje. |
| |
| Preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti prema procjeni ispitivača pomoću |
| RECIST kriterijuma, verzija 1.1 za meko tkivo i pojave 2 ili više koštanih lezija pri skeniranju |
| kostiju bilo je 8,3 mjeseca kod pacijenata liječenih enzalutamidom i 2,9 mjeseci kod pacijenata |
| koji su primali placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47); p < 0,0001]. Analiza je uključila 216 |
| smrtnih ishoda bez dokumentovane progresije bolesti i 645 događaja dokumentovanih progresija |
| bolesti, od kojih se 303 (47%) odnosilo na progresiju bolesti u mekim tkivima, 268 (42%) na |
| progresiju koštanih lezija, a 74 (11%) se odnosilo i na meka tkiva i na koštane lezije. |
| |
| Potvrđeno sniženje PSA vrijednosti za 50% odnosno 90% bilo je prisutno kod 54,0% odnosno 24,8% |
| pacijenata liječenih enzalutamidom i kod 1,5% odnosno 0,9% pacijenata koji su primali placebo (p |
| < 0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti bila je 8,3 |
| mjeseca kod pacijenata liječenih enzalutamidom i 3,0 mjeseca kod pacijenata koji su primali |
| placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30); p < 0,0001]. |
| |
| Medijana vremena proteklog do prvog koštanog događaja iznosila je 16,7 mjeseci kod pacijenata |
| liječenih enzalutamidom i 13,3 mjeseca kod pacijenata koji su primali placebo [HR = 0,69 (95% CI: |
| 0,57; 0,84); p < 0,0001]. Koštani događaj bio je definisan kao primjena radijacione terapije ili |
| hirurške intervencije na kosti, patološka fraktura kosti, kompresija kičmene moždine ili promjena |
| antineoplastične terapije da bi se djelovalo na bolove u kostima. Analiza je uključila 448 |
| koštanih događaja, od kojih je 277 događaja (62%) bilo zračenje kosti, 95 događaja (21%) bili su |
| kompresija kičmene moždine, 47 događaja (10%) bili su patološki prelomi kosti, 36 događaja (8%) |
| bili su promjena antineoplastične terapije za liječenje koštanog bola i 7 događaja (2%) bili su |
| hirurški zahvati na kosti. |
| |
| 9785-CL-0410 studija (enzalutamid nakon primjene abiraterona kod pacijenata sa metastatskim CRPC) |
| |
| Kliničko ispitivanje uključivalo je jednu grupu od 214 pacijenata sa uznapredovalim metastatskim |
| CRPC-om koji su liječeni enzalutamidom (160 mg jednom dnevno) nakon najmanje 24 nedjelje |
| liječenja abirateron acetatom i prednizonom. Medijana rPFS (preživljavanje bez radiološke |
| progresije, koje je primarni parametar praćenja) bila je 8,1 mjesec (95% CI: 6,1; 8,3). Medijana |
| OS nije postignuta. PSA odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 50% od početne vrijednosti) iznosio je |
| 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). Za 69 pacijenata koji su ranije primili hemioterapiju, medijana rPFS |
| je bila 7,9 mjeseci (95% CI: 5,5; 10,8). PSA odgovor je bio 23,2 % (95% CI: 13,9; 34,9). Za 145 |
| pacijenata koji nijesu ranije primili hemioterapiju, medijana rPFS je bila 8,1 mjesec (95% CI: |
| 5,7; 8,3). PSA odgovor je bio 22,1 % (95% CI: 15,6; 29,7). |
| |
| Iako je kod nekih pacijenata odgovor na liječenje enzalutamidom nakon abiraterona bio ograničen, |
| razlog tome trenutno je nepoznat. Dizajn ispitivanja nije mogao prepoznati pacijente koji će |
| vjerovatno imati koristi, kao ni redosljed kojim bi enzalutamid i abirateron trebalo da budu |
| optimalno primijenjeni. |
| |
| Starije osobe |
| |
| Od 5110 pacijenata u kontrolisanim kliničkim studijama koji su primali enzalutamid, 3988 |
| pacijenata (78%) imalo je 65 ili više godina, a 1703 pacijenta (33%) imalo je 75 ili više godina. |
| Nijesu primijećene opšte razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između ovih starijih i mlađih |
| pacijenata. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja enzalutamida kod |
| karcinoma prostate u svim podgrupama pedijatrijske populacije (pogledati dio 4.2. za informacije |
| o pedijatrijskoj primjeni). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

5.2. Farmakokinetički podaci

Enzalutamid se slabo rastvara u vodi. U ovom lijeku, rastvorljivost
enzalutamida je povećana prisustvom kaprilokaproil makrogolglicerida,
koji djeluju kao emulgator/surfaktant. U pretkliničkim ispitivanjima,
resorpcija enzalutamida je bila povećana kada je on bio rastvoren u
kaprilokaproil makrogolgliceridima.

Farmakokinetika enzalutamida je procijenjena kod pacijenata sa
karcinomom prostate i kod zdravih ispitanika muškog pola. Srednja
vrijednost poluvremena eliminacije (t_(1/2)) za enzalutamid kod
pacijenata nakon primjene pojedinačne oralne doze iznosi 5,8 dana (u
rasponu od 2,8 do 10,2 dana), a stanje dinamičke ravnoteže se postiže za
oko mjesec dana. Kod svakodnevne oralne upotrebe, enzalutamid se
nakuplja približno 8,3 puta više nego kod primjene pojedinačne doze.
Dnevne promjene koncentracije u plazmi su male (odnos maksimalne i
minimalne vrijednosti je 1,25). Klirens enzalutamida se prvenstveno
odvija metabolisanjem u jetri, uz stvaranje aktivnog metabolita koji je
podjednako aktivan kao enzalutamid i cirkuliše u približno istoj
koncentraciji u plazmi kao i enzalutamid.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije enzalutamida u plazmi (C_(max)) pacijenata
zapažene su 1 do 2 časa nakon primjene. Na osnovu ispitivanja bilansa
mase kod ljudi, resorpcija enzalutamida nakon oralne primjene
procijenjena je na najmanje 84,2%. Enzalutamid nije supstrat efluksnih
P-gp transportera ili BCRP. U stanju dinamičke ravnoteže, srednja
vrijednost C_(max) enzalutamida je 16,6 μg/ml (23% koeficijent
varijacije [CV]), a njegovog aktivnog metabolita 12,7 μg/ml (30% CV).

Hrana nema klinički značajno dejstvo na obim resorpcije. U kliničkim
ispitivanjima lijek Xtandi je bio primjenjivan bez obzira na unošenje
hrane.

Distribucija

Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije (V/F) enzalutamida
kod pacijenata nakon pojedinačne oralne doze iznosi 110 l (29% CV).
Volumen distribucije enzalutamida veći je od volumena ukupne vode u
organizmu, što ukazuje na intenzivnu ekstravaskularnu distribuciju.
Ispitivanja na glodarima ukazuju da enzalutamid i njegov aktivni
metabolit mogu proći krvno-moždanu barijeru.

Enzalutamid je 97% do 98% vezan za proteine plazme, prvenstveno albumin.
Aktivni metabolit je 95% vezan za proteine plazme. In vitro nije
primijećeno međusobno istiskivanje pri vezivanju za proteine između
enzalutamida i ostalih ljekova koji imaju visoki afinitet za vezivanje
(varfarin, ibuprofen, salicilna kiselina).

Biotransformacija

Enzalutamid se metaboliše u velikoj meri. Postoje dva glavna metabolita
u ljudskoj plazmi: N-dezmetil enzalutamid (aktivan) i derivat
karboksilne kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8
i u manjoj mjeri putem CYP3A4/5 (pogledati dio 4.5), a oba igraju ulogu
u stvaranju aktivnog metabolita. In vitro se N-dezmetil enzalutamid
metaboliše do metabolita karboksilne kiseline pod dejstvom
karboksilesteraze 1, koja takođe igra manju ulogu u metabolizmu
enzalutamida do metabolita karboksilne kiseline. N-dezmetil enzalutamid
se ne metaboliše putem CYP in vitro.

U uslovima kliničke primjene, enzalutamid je jak induktor CYP3A4,
umjereni induktor CYP2C9 i CYP2C19, i nema klinički značajno dejstvo na
CYP2C8 (pogledati dio 4.5).

Eliminacija

Prosječni prividni klirens (CL/F) enzalutamida se kod pacijenata kreće u
rasponu od 0,520 do 0,564 l/h.

Nakon oralne upotrebe ¹⁴C-enzalutamida, 84,6% radioaktivnosti se otkrije
do 77 dana nakon primjene doze: 71,0% otkrije se u mokraći (prvenstveno
u obliku neaktivnog metabolita, pri čemu su enzalutamid i aktivni
metabolit prisutni u tragovima), a 13,6% se otkrije u stolici (0,39%
doze u obliku neizmijenjenog enzalutamida).

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid nije supstrat za OATP1B1,
OATP1B3 ili OCT1; N-dezmetil enzalutamid nije supstrat za P-gp ili BCRP.

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid i njegovi glavni metaboliti ne
inhibiraju sljedeće transportere u klinički značajnim koncentracijama:
OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ili OAT1.

Linearnost

Nijesu zapažena velika odstupanja u proporcionalnosti doze kod raspona
doza od 40 do 160 mg. C_(min) vrijednosti enzalutamida i njegovog
aktivnog metabolita, u stanju dinamičke ravnoteže kod pojedinih
pacijenata ostale su konstantne tokom hronične terapije više od godinu
dana, pokazujući vremenski linearnu farmakokinetiku nakon postizanja
stanja dinamičke ravnoteže.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema završenog zvaničnog ispitivanja enzalutamida kod oštećenja funkcije
bubrega. Pacijenti sa vrijednostima kreatinina u serumu > 177 μmol/l (2
mg/dl) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Na osnovu analize
populacione farmakokinetike, dozu nije potrebno prilagođavati kod
pacijenata sa vrijednostima izračunatog klirensa kreatinina (CrCL) ≥ 30
ml/min (procijenjeno na osnovu formule Cockcroft-a i Gault-a).
Enzalutamid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (CrCL < 30 ml/min) ili u terminalnoj fazi oboljenja bubrega, pa
se preporučuje oprez pri primjeni kod tih pacijenata. Enzalutamid
najvjerovatnije neće biti značajnije uklonjen primjenom intermitentne
hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritoneumske dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo izraženi efekat na ukupnu izloženost
enzalutamidu ili njegovom aktivnom metabolitu. Međutim, dvostruko je
povećano poluvrijeme eliminacije lijeka kod pacijenata sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa kontrolnom grupom zdravih
ispitanika (10,4 dana u poređenju sa 4,7 dana), što je vjerovatno
povezano sa povećanom distribucijom u tkiva.

Ispitivanje farmakokinetike enzalutamida je bilo sprovedeno kod
ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, i to početnim, blagim
(Child-Pugh stadijum A, N = 6), umjerenim (Child-Pugh stadijum B, N = 8)
i ozbiljnim (Child-Pugh stadijum C, N = 8), kao i kod 22 odgovarajuća
kontrolna ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Nakon pojedinačne
oralne doze enzalutamida od 160 mg, AUC enzalutamida se povećao za 5%, a
C_(max) za 24% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC
kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre povećao se za 29%,
a C_(max) se smanjio za 11%, a AUC kod ispitanika sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije jetre povećao se za 5%, dok se C_(max) smanjio za
41%, u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika. Za
ukupnu količinu nevezanog enzalutamida i nevezanog aktivnog metabolita,
AUC se kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre povećao za
14%, a C_(max) za 19%, AUC kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre povećao se za 14%, a C_(max) se smanjio za 17%, dok se
AUC kod ispitanika sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre povećao za
34%, a C_(max) se smanjio za 27%, u poređenju sa istim nalazima kod
zdravih kontrolnih ispitanika.

Rasa

Većina pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (> 75%) bili
su pripadnici bijele rase. Na osnovu farmakokinetičkih podataka iz
ispitivanja na japanskim i kineskim pacijentima sa karcinomom prostate,
nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti između ovih
populacija. Nema dovoljno podataka da bi se ocijenile moguće razlike u
farmakokinetici enzalutamida kod drugih rasa.

Starije osobe

U analizi populacione farmakokinetike nije zapažen klinički značajan
uticaj godina starosti na farmakokinetiku enzalutamida.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Primjena enzalutamida na skotnim ženkama miševa rezultovala je povećanom
incidencom embrio-fetalne smrti, kao i spoljašnjim promjenama i
promjenama skeleta. Nijesu sprovedena ispitivanja plodnosti s
enzalutamidom, ali su u ispitivanjima na pacovima (4 i 26 nedjelja) i
psima (4, 13 i 39 nedjelja) primijećene atrofija, aspermija/hipospermija
i hipertrofija/hiperplazija u organima reproduktivnog sistema, što
odgovara farmakološkom dejstvu enzalutamida. U ispitivanjima na miševima
(4 nedjelje), pacovima (4 i 26 nedjelja) i psima (4, 13 i 39 nedjelja),
promjene u reproduktivnim organima povezane sa primjenom enzalutamida
ispoljile su se kao smanjenje mase organa sa atrofijom prostate i
epididimisa. Hipertrofija i/ili hiperplazija Lajdigovih ćelija su
zapažene kod miševa (4 nedjelje) i pasa (39 nedjelja). Dodatne promjene
u tkivima reproduktivnog sistema obuhvatale su hipertrofiju/hiperplaziju
hipofize i atrofiju sjemenih vezikula kod pacova i testikularnu
hipospermiju i degeneraciju sjemenovoda kod pasa. Razlike u pogledu pola
bile su zapažene u mliječnim žlijezdama pacova (atrofija kod mužjaka i
lobularna hiperplazija kod ženki). Promjene u reproduktivnim organima
kod obje životinjske vrste bile su u skladu sa farmakološkim dejstvom
enzalutamida i povukle su se potpuno ili djelimično nakon 8-nedjeljnog
perioda oporavka. Nije bilo drugih značajnih promjena u kliničkoj
patologiji ili patohistologiji drugih sistema organa, uključujući jetru
kod obje životinjske vrste.

Ispitivanja kod gravidnih ženki pacova su pokazala da enzalutamid i/ili
njegovi metaboliti prelaze u fetuse. Nakon peroralne primjene
radiooznačenog ¹⁴C-enzalutamida 14. dana graviditeta ženki, u dozi od 30
mg/kg (~ 1,9 puta većoj od maksimalne doze indikovane kod ljudi),
maksimalna radioaktivnost kod fetusa je postignuta 4 sata nakon primjene
i bila je niža nego ona u plazmi majke sa odnosom tkivo/plazma 0,27.
Radioaktivnost kod fetusa se smanjila na 0,08 puta od maksimalne
koncentracije nakon 72 sata od primjene.

Ispitivanja kod ženki pacova u laktaciji pokazala su da se enzalutamid
i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova. Nakon peroralne
primjene radiooznačenog ¹⁴C-enzalutamida ženkama pacova u laktaciji, u
dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta većoj od maksimalne doze indikovane kod
ljudi), maksimalna radioaktivnost u mlijeku je postignuta 4 sata nakon
primjene i bila je do 3,54 puta viša u odnosu na plazmu ženke. Rezultati
ispitivanja su takođe pokazali da se enzalutamid i/ili njegovi
metaboliti prenose putem mlijeka u tkivo novookoćene mladunčadi te se
naknadno eliminišu.

Enzalutamid nije pokazao genotoksičnost u standardnim in vitro i in vivo
testovima. U šestomjesečnoj studiji sprovedenoj na transgenim rasH2
miševima, enzalutamid nije pokazao kancerogeni potencijal (odsustvo
neoplastičnih nalaza) u dozama do 20mg/kg dnevno (AUC_(24h) ~ 317
µg•h/ml), kojima su postignuti nivoi izloženosti u plazmi slični
kliničkoj izloženosti (AUC_(24h) ~ 322 µg•h/ml) kod pacijenata sa mCRPC
koji su primali 160 mg dnevno.

Kod pacova je svakodnevna primjena enzalutamida tokom dvije godine
povećala incidencu neoplastičnih nalaza. Ti nalazi su uključivali
benigni timom, fibroadenom mlječnih žlijezda, benigne tumore Lajdigovih
ćelija u testisima, zatim urotelni papilom i karcinom mokraćne bešike
kod mužjaka; benigni tumor granuloznih ćelija u jajnicima kod ženki i
adenom distalnog dijela hipofize kod oba pola. Ne može se isključiti
značaj timoma, adenoma hipofize, fibroadenoma dojke, urotelnog papiloma
i karcinoma mokraćne bešike za ljude.

Enzalutamid nije bio fototoksičan in vitro.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule

Kaprilokaproil makrogol-8 gliceridi

Butilhidroksianizol (E320)

Butilhidroksitoluen (E321)

Omotač kapsule

Želatin

Rastvor sorbitol sorbitana

Glicerol

Titan dioksid (E171)

Voda, prečišćena

Mastilo za štampu

Gvožđe oksid, crni (E172)

Polivinil acetat ftalat

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski blister.

Intermedijerno pakovanje je kartonski omotač koji sadrži blister sa 28
kapsula, mekih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4
intermedijerna pakovanja sa po 1 blisterom od po 28 kapsula, mekih
(ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Lijekom Xtandi ne smije rukovati niko osim pacijenta ili njegovih
njegovatelja. S obzirom na mehanizam djelovanja lijeka i embriofetalnu
toksičnost opaženu kod miševa, Xtandi može naškoditi plodu u razvoju.
Trudnice i žene koje mogu zatrudnjeti ne smiju rukovati oštećenim ili
otvorenim kapsulama lijeka Xtandi bez zaštite, npr. rukavica. Pogledati
dio 5.3 (Pretklinički podaci o bezbjednosti).

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa
važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Inmed d.o.o., Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/25/1944 - 7656

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 11.05.2015. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 29.04.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2025. godine