Xolair uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Xolair, 75 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: omalizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni injekcioni pen sadrži 75 mg omalizumaba* u 0,5 ml
rastvora.
*Omalizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo proizvedeno u
kulturama ćelija porijeklom iz ovarijuma kineskog hrčka, tehnologijom
rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do svijetlo žućkasto-braon
rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Alergijska astma
Lijek Xolair je indikovan kod odraslih pacijenata, adolescenata i djece
(6-12 godina).
Liječenje lijekom Xolair može se uzeti u obzir samo za pacijente sa
potvrđenom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2.).
Odrasli i adolescenti (starosti 12 godina i stariji)
Lijek Xolair je indikovan kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole
astme kod pacijenata sa teškim perzistentnim oblikom astme koji imaju
pozitivan kožni test ili in vitro preosjetljivost na perenijalni
aeroalergen i kod kojih je smanjena plućna funkcija (FEV1 < 80%), kao i
kod učestalih simptoma koji se javljaju u toku dana ili buđenja u toku
noći i kod kojih su zabilježene višestruke egzacerbacije teške astme
uprkos primjeni visokih dnevnih doza inhalacionih kortikosteroida uz
dodatnu primjenu dugodjelujućih inhalacionih beta-2 agonista.
Djeca (6 do < 12 godina starosti)
Xolair je indikovan kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme
kod pacijenata sa teškim perzistentnim oblikom alergijske astme koji
imaju pozitivan kožni test ili in vitro preosjetljivosti na perenijalni
aeroalergen i kod učestalih simptoma koji se javljaju u toku dana ili
buđenja u toku noći i kod kojih su zabilježene višestruke egzacerbacije
teške astme uprkos primjeni visokih dnevnih doza inhalacionih
kortikosterioda uz dodatnu primjenu dugodjelujućih inhalacionih beta-2
agonista.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Lijek Xolair je indikovan kao dodatna terapija intranazalnim
kortikosteroidima (INK) za liječenje odraslih pacijenata (18 godina i
iznad) sa teškim HRS sa NP kod kojih terapija sa INK ne dovodi do
adekvatne kontrole bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju može da propiše samo ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i
terapiji teške perzistentne astme ili hroničnog rinosinuzitisa sa
nazalnim polipima (HRS sa NP).
Doziranje
Doziranje za alergijsku astmu ili HRS sa NP prati iste principe
doziranja. Odgovarajuća doza i učestalost primjene omalizumaba za ova
stanja zavisi od početnih koncentracija IgE (i.j/mL) izmjerenih prije
započinjanja terapije i tjelesne mase (kg) pacijenta. Prije započinjanja
liječenja pacijentima se moraju, nekim od komercijalnih testova za
određivanje ukupnog IgE u serumu, ustanoviti individualne koncentracije
IgE. Shodno dobijenim rezultatima, doze se mogu kretati od 75 do 600 mg
omalizumaba, u vidu 1-4 injekcije koje bi bile potrebne pri svakoj
aplikaciji.
Mala je vjerovatnoća da pacijenti sa alergijskom astmom sa
koncentracijom IgE u krvi nižom od 76 i.j./ml mogu imati korist od
terapije (vidjeti dio 5.1). Nadležni ljekar kod odraslih pacijenata i
adolescenata sa IgE ispod 76 i.j./ml i djece (6 do < 12 godina starosti)
sa IgE ispod 200 i.j./ml, prije uvođenja lijeka u terapiju, mora
potvrditi postojanje in vitro pojačane reaktivnosti (RAST) na
perenijalni aeroalergen .
Vidjeti Tabelu 1 za preračunavanje doze i Tabele 2 i 3 za šemu
određivanja doze.
Pacijentima kod kojih se početne koncentracije IgE u krvi ili tjelesna
masa u kilogramima nalaze van granica doziranja navedenih u tabelama ne
bi trebalo davati omalizumab.
Maksimalna preporučena doza omalizumaba je 600 mg svake 2 nedjelje.
Tabela 1. Preračunavanje doze prema broju napunjenih injekcionih
špriceva/penova*, broju injekcija** i ukupnoj zapremini rastvora pri
svakoj aplikaciji
+--------------+-----------------------------------+-----------+-------------+
| Doza (mg) | Broj injekcionih špriceva/penova* | Broj | Ukupna |
| | | injekcija | zapremina |
| | | | injekcija |
| | | | (ml) |
| +-----------+-----------+-----------+ | |
| | 75 mg | 150 mg | 300 mg* | | |
+==============+===========+===========+===========+===========+=============+
| 75 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0,5 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 150 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1,0 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 225 | 1 | 1 | 0 | 2 | 1,5 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 300 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2,0 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 375 | 1 | 0 | 1 | 2 | 2,5 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 450 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3,0 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 525 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3,5 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 600 | 0 | 0 | 2 | 2 | 4,0 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
*Lijek Xolair 300 mg napunjeni injekcioni špric i sve jačine lijeka
Xolair napunjenog injekcionog pena nijesu namijenjene za primjenu kod
pacijenata uzrasta <12 godina.
Napomena: Lijek Xolair u jačini 300 mg nije registrovan u Crnoj Gori.
**Ova tabela prikazuje najmanji broj injekcija za pacijente, ipak
postoje i druge moguće kombinacije špriceva/penova radi postizanja
željene doze.
Tabela 2. PRIMJENA LIJEKA SVAKE 4 NEDJELJE. Doze omalizumaba (mg/doza)
date subkutano svake 4 nedjelje
+:-----------+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+
| | Tjelesna masa (kg) |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Početna | ≥20‑25* | >25‑30* | >30‑40 | >40‑50 | >50‑60 | >60‑70 | >70‑80 | >80‑90 | >90-125 | >125-150 |
| vrijednost | | | | | | | | | | |
| IgE (i. | | | | | | | | | | |
| j/ml) | | | | | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| ≥30‑100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >100‑200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 450 | 600 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >200‑300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >300‑400 | 225 | 225 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | 600 | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >400‑500 | 225 | 300 | 450 | 450 | 600 | 600 | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >500‑600 | 300 | 300 | 450 | 600 | 600 | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >600‑700 | 300 | | 450 | 600 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >700-800 | | | | | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >800-900 | | | | | Primjena lijeka svake 2 nedjelje (vidjeti tabelu 3) | |
+------------+----------+----------+----------+----------+ +----------+
| >900-1000 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1000-1100 | | | | | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
*Tjelesna masa ispod 30 kg nije ispitivana u pivotalnom ispitivanju za
HRS sa NP
Tabela 3. PRIMJENA LIJEKA SVAKE 2 NEDJELJE. Doze omalizumaba (mg/doza)
date subkutano svake 2 nedjelje
+:-----------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+
| | Tjelesna masa (kg) |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Početna | ≥20‑25* | >25‑30* | >30‑40 | >40‑50 | >50‑60 | >60‑70 | >70‑80 | >80‑90 | >90-125 | >125-150 |
| vrijednost | | | | | | | | | | |
| IgE | | | | | | | | | | |
| (i.j./ml) | | | | | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| ≥30‑100 | Primjena lijeka svake 4 nedjelje | | | | | |
| | | | | | | |
| | (vidjeti tabelu 2) | | | | | |
+------------+ +----------+----------+----------+----------+----------+
| >100‑200 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >200‑300 | | | | | | | | | | 375 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >300‑400 | | | | | | | | | 450 | 525 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >400‑500 | | | | | | | 375 | 375 | 525 | 600 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >500‑600 | | | | | | 375 | 450 | 450 | 600 | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >600‑700 | | 225 | | | 375 | 450 | 450 | 525 | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >700‑800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >800‑900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | Nedovoljno podataka za preporuke za doziranje |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
*Tjelesna masa ispod 30 kg nije ispitivana u pivotalnom ispitivanju za
HRS sa NP
Dužina liječenja, procjena efikasnosti i prilagođavanje doza
Alergijska astma
Lijek Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja
su pokazala da je potrebno najmanje 12-16 nedjelja da bi se pokazao
efekat terapije. U toku 16. nedjelje nakon početka terapije lijekom
Xolair nadlježni ljekar bi trebalo da procijeni efikasnost terapije
prije nastavka aplikacije injekcija. Odluka da li da se nastavi sa
terapijom poslije 16 nedjelja ili prilikom neke od sljedećih posjeta je
zasnovana na tome da li postoji značajno poboljšanje kontrole svih
simptoma astme (vidjeti dio 5.1; opšta ocjena ljekara o efikasnosti
terapije).
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkom ispitivanju sa HRS sa NP, izmjene u skoru za nazalne polipe
(NPS) i skoru sa nazalnu kongestiju (NKS) su zapažene u 4. nedjelji.
Potrebu za nastavkom terapije treba periodično iznova procijeniti na
osnovu težine oboljenja pacijenta i stepena kontrole simptoma.
Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa
NP)
Prekid liječenja obično rezultuje povratkom na povišene koncentracije
slobodnog IgE i povezanih simptoma. Koncentracije ukupnog IgE povišene
su tokom liječenja i na tom nivou se održavaju i godinu dana poslije
prekida liječenja. Iz tog razloga, ponovljeno određivanje koncentracija
IgE za vrijeme primjene terapije ne može se koristiti kao parametar za
određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja koje je
trajalo manje od godinu dana, mora biti zasnovano na koncentracijama IgE
u serumu pri inicijalnom određivanju doze. Ukupne koncentracije IgE u
serumu se mogu ponovo utvrditi radi određivanja doze ako je liječenje
bilo prekinuto 1 godinu ili duže.
Doze se moraju prilagoditi pri značajnoj promjeni tjelesne mase
pacijenta (vidjeti tabele 2 i 3).
Posebne populacije
Odrasli (starosti 65 godina i stariji)
Postoje ograničeni podaci o upotrebi omalizumaba kod pacijenata starijih
od 65 godina, ali nema dokaza da je kod starijih pacijenata neophodno
drugačije doziranje u odnosu na mlađe odrasle pacijente.
Oštećenje jetre i bubrega
Ne postoje studije o efektu oštećene funkcije bubrega ili jetre na
farmakokinetiku omalizumaba. Pri kliničkim dozama, retikuloendotelni
sistem (RES) kontroliše klirens omalizumaba i zbog toga je malo
vjerovatno da će biti promijenjen usljed oštećenja bubrega i jetre. Iako
se ne preporučuje posebno podešavanje doze za ove pacijente, omalizumab
bi trebalo oprezno primjenjivati (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod alergijske astme, bezbjednost i efikasnost omalizumaba nije
ustanovljena kod pacijenata mlađih od 6 godina. Nema dostupnih podataka.
Kod HRS sa NP, bezbjednost i efikasnost omalizumaba nije ustanovljena
kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nijesu dostupni podaci.
Način primjene
Samo za subkutanu primjenu. Omalizumab se ne smije primjenjivati
intravenskim ili intramuskularnim putem.
Lijek Xolair 300 mg napunjeni injekcioni špric i sve jačine lijeka
Xolair napunjenog injekcionog pena nijesu namijenjeni za primjenu kod
djece uzrasta <12 godina. Lijek Xolair 75 mg napunjeni injekcioni špric
i lijek Xolair 150 mg napunjeni injekcioni špric se mogu primjenjivati
kod djece uzrasta 6 do 11 godina sa alergijskom astmom.
Ako je za postizanje potrebne doze neophodno više od jedne injekcije,
one se moraju dati na dva ili više injekcionih mjesta (Tabela 1).
Pacijenti koji nemaju anafilaksu u anamnezi mogu sami sebi davati lijek
Xolair ili im ga mogu dati oni koji se brinu o pacijentu, od 4. doze pa
nadalje, ako ljekar utvrdi da je to prihvatljivo (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti ili oni koji se brinu o pacijentima moraju biti podučeni o
dobroj tehnici davanja injekcija i prepoznavanju ranih znakova i
simptoma ozbiljne alergijske reakcije.
Pacijentima ili onima koji se brinu o pacijentima treba da se naglasi da
ubrizgaju cjelokupnu količinu lijeka Xolair prema instrukcijama za
primjenu datim u Uputstvu za lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Radi poboljšanja sljedljivosti bioloških medicinskih proizvoda, ime
lijeka i broj serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno
zabilježeni.
Opšte
Omalizumab nije indikovan u terapiji akutnog napada astme, akutnog
bronhospazma ili status astmatikusa.
Omalizumab nije ispitivan kod pacijenata sa hiperimunoglobulin E
sindromom, alergijskim oblikom bronhopulmonalne aspergiloze ili za
prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom
na hranu, atopijskim dermatitisom ili alergijskim rinitisom. Omalizumab
nije indikovan za terapiju ovih stanja.
Omalizumab nije ispitivan kod pacijenata sa autoimunim bolestima,
stanjima posredovanim imunim kompleksima ili sa već postojećim
oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2.). Zbog toga se kod ovih
pacijenata omalizumab mora oprezno primjenjivati.
Nakon započinjanja terapije omalizumabom, nije preporučljiv nagli prekid
terapije sistemskim kortikosteroidima ili inhalacionim kortikosteroidima
kod alergijske astme i HRS sa NP. Smanjenje doze kotrikosteroida treba
sprovoditi pod ljekarskim nadzorom i može zahtijevati postepeno
smanjivanje.
Poremećaji imunog sistema
Alergijske reakcije tipa I
Primjenom omalizumaba mogu se javiti sistemske ili lokalne alergijske
reakcije tipa I, uključujući anafilaksu i anafilaktički šok, čak i
poslije dužeg perioda primjene terapije. Ipak, u većini slučajeva, ove
reakcije javljale su se unutar 2 sata od prve injekcije i narednih
injekcija omalizumaba, ali neke reakcije su se javile i poslije 2 sata
od primjene injekcije i čak nakon 24 sata od primjene lijeka. Većina
anafilaktičkih reakcija se javlja u toku primjene prve 3 doze lijeka
Xolair. Zbog toga, prve 3 doze omalizumaba se moraju dati od strane ili
pod nadzorom zdravstvenog radnika. Anafilaksa u anamnezi koja nije
povezana sa omalizumabom može da bude faktor rizika za anafilaksu nakon
primjene omalizumaba. Zbog toga pacijentima koji u anamnezi imaju
anafilaksu, omalizumab mora dati zdravstveni radnik koji treba uvijek da
ima ljekove za liječenje anafilaktičkih reakcija dostupne za neposrednu
primjenu poslije primjene omalizumaba. Ako se javi anafilaktička ili
druga ozbiljna alergijska reakcija, primjena omalizumaba mora odmah da
se prekine i započne odgovarajuća terapija. Pacijente treba obavijestiti
da su ovakve reakcije moguće, i da je neophodno tražiti sprovođenje
trenutnih medicinskih mjera ako se jave alergijske reakcije.
Antitijela na omalizumab su se javila kod malog broja pacijenata u
kliničkim studijama (vidjeti dio 4.8.). Nije dobro razjašnjen klinički
značaj antitijela na omalizumab.
Serumska bolest
Serumska bolest i reakcije slične serumskoj bolesti, koje predstavljaju
odloženu alergijsku reakciju tipa III, uočene su kod pacijenata koji su
na terapiji humanim monoklonskim antitijelima uključujući omalizumab.
Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje i taloženje
imunih kompleksa usljed stvaranja antitijela na omalizumab. Početak se
obično javljao nakon 1 do 5 dana od aplikacije prve ili ponovljenih
injekcija kao i poslije dugotrajne terapije. Simptomi koji ukazuju na
serumsku bolest su artritis/artralgija, osip (urtikarija ili drugi
oblici), groznica i limfadenopatija. Antihistaminici i kortikosteroidi
mogu da budu korisni za prevenciju ili liječenje ovih poremećaja, i
pacijente bi trebalo posavjetovati da prijave bilo kakav sumnjivi
simptom.
Churg-Strauss-ov sindrom i hipereozinofilni sindrom
Kod pacijenata sa teškim oblicima alergijske astme rijetko se može
javiti hipereozinofilni sindrom ili alergijski eozinofilni
granulomatozni vaskulitis (Churg-Strauss-ov sindrom). Oba poremećaja
liječe se obično davanjem sistemske kortikosteroidne terapije.
U rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji dobijaju ljekove protiv
astme, uključujući omalizumab, može se razviti sistemska eozinofilija i
vaskulitis. Njihovo javljanje obično je vezano za smanjenje doza oralnih
kortikosteroida.
Ljekari bi trebalo da budu upozoreni da se kod ovih pacijenta mogu
javiti izražena eozinofilija, vaskulitis sa osipom, pogoršanje plućne
simptomatologije, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčani poremećaji
i/ili neuropatije.
Prekid primjene omalizumaba treba razmotriti kod svih ozbiljnih
slučajeva gore pomenutih poremećaja imunog sistema.
Parazitske infekcije (helmintoze)
IgE može biti uključen u imunološki odgovor koji prati pojedine
parazitske infekcije. Kod pacijenata kod kojih je postojao hronični
visoki rizik za razvoj parazitskih infekcija, u placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju pokazano je blago povećanje učestalosti infekcije
sa omalizumabom, mada se klinički tok, težina i reagovanje na terapiju,
nisu mijenjali. Učestalost parazitske infekcije u ukupnom kliničkom
istraživanju, u kome nije planirano da se detektuju takve infekcije,
iznosila je manje od 1 na 1000 pacijenata. Međutim, neophodan je oprez
kod pacijenata sa većim rizikom za dobijanje parazitskih infekcija,
prvenstveno onih koji putuju u endemična područja sa parazitskim
infekcijama. Ako pacijenti ne reaguju na propisanu terapiju
antihelminticima, treba razmotriti prekid terapije omalizumabom.
Osobe osjetljive na lateks (napunjeni injekcioni špric)
Poklopac igle napunjenog injekcionog šprica, koji se može ukloniti,
sadrži derivat prirodnog gumenog lateksa. Prirodni gumeni lateks još
uvijek nije otkriven u poklopcu koji se može ukloniti. Ipak, primjena
Xolair rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu kod
pacijenata osjetljivih na lateks nije ispitivana, pa postoji
potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u
potpunosti isključiti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
S obzirom da IgE može da učestvuje u imunološkom odgovoru na neke
infekcije helmintima, omalizumab može indirektno da smanji efikasnost
lijeka koji se koristi za terapiju infekcije helmintima ili drugih
parazitskih infekcija (vidjeti dio 4.4).
U metabolizmu omalizumaba ne učestvuju enzimi citohroma P450, nijesu
uključeni mehanizmi aktivnog transporta, niti se lijek vezuje za
proteine. Stoga je mali potencijal za razvoj interakcija. Nijesu
izvođene studije o interakcijama omalizumaba sa drugim ljekovima ili
vakcinama. Ne postoji nijedan farmakološki razlog koji bi ukazao da se
mogu očekivati interakcije između omalizumaba i uobičajeno propisivanih
ljekova za liječenje alergijske astme ili HRS sa NP.
Alergijska astma
Tokom kliničkih studija omalizumab je često primjenjivan zajedno sa
inhalacionim i oralnim kortikosteroidima, inhalacionim, kratko- i
dugodjelujućim beta-agonistima, modifikatorima leukotriena, teofilinom i
oralnim antihistaminicima. Nema indikacija da je bezbjednost omalizumaba
promijenjena upotrebom uobičajene terapije za liječenje astme. Dostupni
su ograničeni podaci o upotrebi omalizumaba u kombinaciji sa specifičnom
imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkim ispitivanjima
gdje je omalizumab primjenjivan istovremeno sa imunoterapijom, nije
utvrđena razlika u efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba u kombinaciji
sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na to kada se omalizumab
primjenjuje sam.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkim ispitivanjima omalizumab je primijenjen u kombinaciji sa
intranazalnim sprejem mometazona prema protokolu. Drugi istovremeno
korišćeni ljekovi su uključivali druge intranazalne kortikosteroide,
bronhodilatatore, antihistaminike, antagoniste leukotrijenskih
receptora, adrenergike/simpatomimetike i lokalne nazalne anestetike.
Nije bilo naznaka da je bezbjednost omalizumaba izmijenjena istovremenom
primjenom uobičajeno primijenjenih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Osrednja količina podataka o trudnicama (između 300-1000 trudnoća) na
osnovu registra trudnoća i postmarketinškog spontanog prijavljivanja,
ukazuje da nema malformativne ili feto/neonatalne toksičnosti.
Prospektivna studija registra trudnoća (EXPECT) sa 250 trudnica sa
astmom izloženih omalizumabu je pokazala sličnu prevalencu za opsježne
kongenitalne anomalije (8,1% vs. 8,9%) između EXPECT-a i odgovarajućih
pacijenata u pogledu bolesti (umjerena i teška astma). Metodološka
limitacija studije, uključujući malu veličinu uzorka i ne-randomizovani
dizajn, mogu da utiču na interpretaciju podataka.
Omalizumab prolazi kroz placentu. Ipak, studije na životinjama nijesu
pokazale ni direktne niti indirektne štetne efekte na reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kod nečovjekolikih primata omalizumab je bio povezan sa padom broja
trombocita koji je bio u direktnoj vezi sa životnom dobi, a mlađe
životinje ispoljile su znatno veću osjetljivost (vidjeti dio 5.3).
Ako je klinički opravdano, primjena omalizumaba se može razmotriti tokom
trudnoće.
Dojenje
Imunoglobulini G (IgG) su prisutni u majčinom mlijeku i stoga se očekuje
da će omalizumab biti prisutan i u majčinom mlijeku. Dostupni podaci kod
nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko
(vidjeti dio 5.3).
EXPECT studija, sa 154 odojčeta koji su bili izloženi omalizumabu tokom
trudnoće i tokom dojenja nije ukazala na neželjene efekte kod dojenog
odojčeta. Metodološka limitacija studije, uključujući malu veličinu
uzorka i ne-randomizovani dizajn, mogu da utiču na interpretaciju
podataka.
Oralno primijenjeni, proteini imunoglobulina G podliježu intestinalnoj
proteolizi i imaju slabu bioraspoloživost. Nijesu očekivani efekti na
dojeno novorođenče /odojče. Posljedično, ako je klinički opravdano,
primjena omalizumaba se može razmotriti tokom dojenja.
Fertilnost
Nema podataka o uticaju omalizumaba na fertilnost kod ljudi. U
specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima fertilnosti, kod
nečovjekolikih primata, uključujući studije parenja, nije zabilježen
poremećaj fertilnosti kod ženki i mužjaka poslije ponovljenog doziranja
sa lijekom omalizumab do 75 mg/kg. Štaviše, nisu zabilježeni
genotoksični efekti u posebnoj nekliničkoj studiji genotoksičnosti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Omalizumab nema ili ima neznatan uticaj na upravljanje motornim vozilima
i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa
NP)
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom kliničkih studija kod odraslih pacijenata i adolescenata starosti
12 godina i starijih sa alergijskom astmom, najčešće prijavljeni
neželjeni efekti bili su glavobolja i reakcije na mjestu primjene,
uključujući bol na mjestu primjene, otok, crvenilo i svrab. U kliničkim
studijama kod djece starosti 6 do < 12 godina, najčešće prijavljivane
neželjene reakcije bile su glavobolja, pireksija i bol u gornjem dijelu
stomaka. Većina reakcija su bile blage ili umjerene po težini. U
kliničkim ispitivanjima kod pacijenata starosti ≥18 godina sa HRS sa NP,
najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile glavobolja,
vrtoglavica, artralgija, bol u gornjem dijelu trbuha i reakcija na
mjestu primjene injekcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 4 navedene su neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji
sistema organa i učestalosti, zabilježene u kliničkim ispitivanjima na
cijeloj populaciji tretiranoj lijekom Xolair. U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj težini.
Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često
(≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10,000 do
<1/1,000) i veoma rijetko (<1/10,000). Reakcije koji su zabilježene u
post-marketinškom iskustvu su navedene kao nepoznata učestalost (ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 4. Neželjene reakcije kod alergijske astme i HRS sa NP
+---------------------------------------+------------------------------+
| Infekcije i infestacije | Faringitis |
| | |
| Povremeno | Parazitne infekcije |
| | |
| Rijetko | |
+:======================================+:=============================+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog | Idiopatska trombocitopenija, |
| sistema | uključujući teške slučajeve |
| | |
| Nepoznato | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Anafilaktička reakcija, |
| | druga ozbiljna alergijska |
| Rijetko | stanja, razvoj |
| | antiomalizumab antitijela, |
| Nepoznato | |
| | Serumska bolest, može |
| | uključiti groznicu i |
| | limfadenopatiju |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja* |
| | |
| Često | Sinkopa, parestezije, |
| | pospanost, nesvjestica^(#) |
| Povremeno | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Posturalna hipotenzija, |
| | crvenilo |
| Povremeno | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i poremećaji | Alergijski bronhospazam, |
| u medijastinumu | kašalj |
| | |
| Povremeno | Edem larinksa |
| | |
| Rijetko | Alergijski granulomatozni |
| | vaskulitis (npr. |
| Nepoznato | Churg-Straussov sindrom) |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Bol u gornjem dijelu |
| | stomaka**^(,#) |
| Često | |
| | Znaci i simptomi dispepsije, |
| Povremeno | dijareja, mučnina |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog | Fotosenzibilnost, |
| tkiva | urtikarija, osip, svrab |
| | Angioedem |
| Povremeno | |
| | Alopecija |
| Rijetko | |
| | |
| Nepoznato | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, i | Artralgija† |
| vezivnog tkiva | |
| | Sistemski lupus eritematozus |
| Često | (SLE) |
| | |
| Rijetko | Mialgija, otok zglobova |
| | |
| Nepoznato | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu | Pireksija** |
| primjene | |
| | Reakcije na mjestu primjene |
| Veoma često | kao što su: otok, crvenilo, |
| | bol, svrab |
| Često | |
| | Simptomi slični gripu, otok |
| Povremeno | gornjih ekstremiteta, |
| | dobijanje na težini, zamor |
+---------------------------------------+------------------------------+
*: Veoma često kod djece starosti 6 do < 12 godina
**: Kod djece starosti 6 do < 12 godina
^(#): Često u ispitivanjima sa nazalnim polipima
^(†): Nepoznato u ispitivanjima sa alergijskom astmom
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji imunog sistema
Za detaljnije informacije vidjeti dio 4.4.
Anafilaksa
Anafilaktičke reakcije su bile rijetke u kliničkim studijama. Ipak, u
post-marketinškim podacima, koji su slijedili nakon kumulativnog
ispitivanja baze bezbjednosnih podataka, je zabilježeno ukupno 898
slučajeva anafilakse. Na osnovu procjene izloženosti 566 923
pacijent/terapija/godina, utvrđeno je da je stopa prijavljivanja
približno 0,20%.
Artetijski tromboembolijski događaji (ATD)
U kontrolisanim kliničkim studijama i tokom privremenih analiza
posmatranog ispitivanja primijećen je numerički disbalans arterijskih
tromboembolijskih događaja. Definicija kompozitnih mjera ishoda ATD je
uključivala moždani udar, prolazni ishemijski napad, infarkt miokarda,
nestabilnu anginu i kardiovaskularnu smrt (uključujući smrt nepoznatog
uzroka). U završnoj analizi posmatranog ispitivanja, stopa ATD-a na 1000
pacijent-godina bila je 7,52 (115/15 286 pacijent-godina) za pacijente
liječene lijekom Xolair i 5,12 (51/9963 pacijent-godina) za kontrolne
pacijente. U multivarijantnoj analizi uz kontrolu dostupnih početnih
faktora kardiovaskularnog rizika, odnos opasnosti bio je 1,32 (95%-tni
interval pouzdanosti 0,91-1,91). U odvojenoj analizi objedinjenih
kliničkih ispitivanja, koja je uključivala sva randomizirana, dvostruko
slijepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja koja su trajala 8
ili više nedjelja, stopa ATD-a na 1000 pacijent-godina bila je 2,69
(5/1856 pacijent-godina) za pacijente liječene lijekom Xolair i 2,38
(4/1680 pacijent-godina) za pacijente koji su dobijali placebo (odnos
stopa 1,13, 95%-tni interval pouzdanosti 0,24-5,71).
Trombociti
Tokom kliničkih ispitivanja kod nekoliko pacijenata zapažen je broj
trombocita ispod donje granice normalnih laboratorijskih vrijednosti.
Zabilježeni su izolovani slučajevi idiopatskih trombocitopenija opisanih
u post-marketinškom ispitivanju, uključujući teške slučajeve.
Parazitne infekcije
Kod pacijenata sa hroničnim visokim rizikom od infekcije helmintima, u
placebo-kontrolisanoj studiji zabilježeno je blago povećanje broja
infekcija kod primjene omalizumaba koje nije bilo statistički značajno.
Tok, težina i odgovor na terapiju infekcije su bili nepromijenjeni
(vidjeti dio 4.4).
Sistemski lupus eritematozus
U kliničkim studijama i postmarketinškom ispitivanju su prijavljivani
slučajevi sistemskog lupus eritematozusa (SLE) kod pacijenata sa
umjerenom do teškom astom i HSU. Patogeneza SLE nije u potpunosti
shvaćena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Maksimalna tolerisana doza lijeka Xolair nije određena. Jednokratna
intravenska doza do 4000 mg data je pacijentima bez dokazane dozno
zavisne toksičnosti. Najviša kumulativna doza od 44000 mg data
pacijentima u toku perioda od 20 nedjelja nije dovela do bilo kakvih
akutnih neželjenih efekata.
Kada se sumnja na predoziranje, pacijent se mora pratiti na bilo koje
neuobičajene znake ili simptome. Liječenje mora biti adekvatno inicirano
i vođeno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi za sistemsku primjenu u
opstruktivnim plućnim bolestima
ATC kod: R03DX05
Mehanizam djelovanja
Omalizumab je rekombinantno, humanizovano monoklonsko antitijelo
porijeklom iz DNK koje se selektivno vezuje za humani imunoglobulin E
(IgE) i sprečava vezivanje IgE za FcεRI (receptor sa visokim afinitetom
za IgE) na bazofilima i mast ćelijama, dovodeći tako do snižavanja
vrijednosti slobodnog IgE koji je glavni okidač alergijske kaskade.
Antitijelo je IgG1 kapa sa humanom osnovom, dok je regija koja određuje
komplementarnost i vezuje se za IgE dobijena iz mišjeg matičnog
antitijela.
Kod liječenja subjekata sa atopijom sa omalizumabom došlo je do značajne
nishodne regulacije FcεRI receptora na bazofilima. Omalizumab inhibira
inflamaciju posredovanu IgE-om, što je dokazano redukovanim eozinofilima
u krvi i tkivu i smanjenjem medijatora inflamacije, uključujući IL-4,
IL-5 i IL-13 od urođenih, adaptivnih i ne-imunoloških ćelija.
Farmakodinamski efekti
Alergijska astma
U in vitro uslovima kod subjekata koji su tretirani omalizumabom došlo
je do smanjenja količine histamina oslobođenog iz bazofila, poslije
stimulacije sa alergenom za oko 90% u poređenju sa vrijednostima prije
primjene lijeka.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa alergijskom astmom, vrijednosti
serumskog slobodnog IgE koje su dozno-zavisne, su snižene u toku jednog
sata od prve doze i održavaju se i između davanja doza. Poslije jedne
godine od prekida primjene omalizumaba, vrijednosti IgE su se vratile na
vrijednosti prije liječenja bez zabilježenog skoka u nivou IgE poslije
potpune eliminacije lijeka.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HRS sa NP, terapija
omalizumabom je dovela do smanjenja serumskog IgE (približno 95%) i
povećanja ukupnog nivoa IgE u serumu, na sličan opseg koji je zapažen
kod pacijenata sa alergijskom astmom. Ukupni nivo IgE u serumu se
povećao zbog formiranja kompleksa omalizumab-IgE koji imaju sporiju
stopu eliminacije u poređenju sa slobodnim IgE.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Alergijska astma
Odrasli i adolescenti ≥ 12 godina starosti
Efikasnost i bezbjednost primjene omalizumaba prikazana je u dvostruko
slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je trajala 28 nedjelja i
uključila 419 pacijenata sa teškom alergijskom astmom (studija 1)
starosti od 12 do 79 godina, sa redukovanom plućnom funkcijom (FEV1,
očekivano 40%-80%) i slabom kontrolom simptoma astme uprkos primjeni
visokih doza inhalacionih kortikosteroida i dugo-djelujućih
beta2-agonista. Izabrani pacijenti su imali učestale egzacerbacije astme
koje su zahtijevale primjenu sistemskih kortikosteroida, ili su morali
da budu hospitalizovani, ili su bili primljeni na urgentni tretman zbog
teške egzacerbacije astme u toku prethodnih godinu dana uprkos
kontinuiranoj primjeni visokih doza inhalacionih kortikosteroida i
dugo-djelujućih beta2-agonista. Subkutani omalizumab ili placebo uvedeni
su kao dopunska terapija uz > 1,000 mikrograma beklometazon dipropionata
(ili analognog preparata) i dugo-djelujućeg beta2-agonista. Dozvoljena
je bila i terapija održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i
modifikatorima leukotriena (zastupljena kod 22%, 27% i 35% ispitanika).
Ciljni parametar za procjenu efikasnosti terapije bila je učestalost
egzacerbacija astmatičnih napada koja je zahtijevala primjenu sistemskih
kortikosteroida. Omalizumab je smanjio učestalost egzacerbacija astme za
19% (p=0,153). Dalja procjena pokazala je da je omalizumab statistički
značajno (p<0,05) umanjio teške egzacerbacije (kod pacijenata kod kojih
je plućna funkcija bila redukovana ispod 60% od normalne i koji su
primali sistemske kortikosteroide) i smanjena je potreba za hitnim
posjetama ljekaru (učestalim hospitalizacijama, boravcima u jedinicama
intenzivne njege ili vanrednim posjetama ljekaru) i dobra efikasnost
tretmana po procjeni ljekara je dovela do poboljšanja života pacijenata
(AQL), simptoma astme i funkcije pluća.
Analiza po podgrupama pokazala je da kod ispitanika sa početnim
koncentracijama IgE ≥ 76 i.j./ml vjerovatno postoji klinički značajna
korist od omalizumaba. U studiji 1 omalizumab je smanjio učestalost
egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Dodatno, još pacijenata je imalo
klinički značajan odgovor kod populacije sa IgE≥76 i.j./ml u sprovođenju
programa tretmana teške astme sa omalizumabom. Tabela 5 prikazuje
rezultate kod učesnika u studiji 1.
Tabela 5. Rezultati studije 1
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| | Ukupan broj učesnika u studiji 1 |
| +-----------------+-----------------+
| | Omalizumab | Placebo |
| | (N=209) | |
| | | (N=210) |
+:=====================================+:================+:================+
| Egzacerbacije astme | 0,74 | 0,92 |
| | | |
| Učestalost tokom perioda od 28 | | |
| nedjelja | | |
| | | |
| % redukcije, p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 19,4%, p = 0,153 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Teške egzacerbacije astme | 0,24 | 0,48 |
| | | |
| Učestalost tokom perioda od 28 | | |
| nedjelja | | |
| | | |
| % redukcije, p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 50,1%, p = 0,002 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Hitne posjete ljekaru | 0,24 | 0,43 |
| | | |
| Učestalost tokom perioda od 28 | | |
| nedjelja | | |
| | | |
| % redukcije, vrijednost p | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 43,9%, p = 0,038 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Opšta ocjena ljekara o efikasnosti | 60,5% | 42,8% |
| terapije | | |
| | | |
| % sa pozitivnim terapijskim | | |
| odgovorom* | | |
| | | |
| p-vrijednost ** | | |
| +-----------------+-----------------+
| | < 0,001 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Poboljšanje AQL | 60,8% | 47,8% |
| | | |
| % pacijenata sa ≥ 0,5 poboljšanjem | | |
| | | |
| p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 0,008 |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
* značajno poboljšanje ili potpuna kontrola simptoma
** p-vrijednost za ukupnu raspodjelu efikasnosti
U studiji 2 procijenjena je efikasnost i bezbjednost primjene
omalizumaba u populaciji od 312 pacijenata sa teškom alergijskom astmom
koji odgovaraju populaciji iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju,
primjenom omalizumaba, kod 61% pacijenata ostvareno je klinički značajno
smanjenje učestalosti egzacerbacija astme u poređenju samo sa primjenom
uobičajenih ljekova protiv astme.
Sprovedene su i 4 dodatne, obimne, placebom kontrolisane studije u
kojima je procjenjivana efikasnost i bezbjednost omalizumaba koji je
primjenjivan u periodu od 28 do 52 nedjelje i koje su uključile 1722
odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) sa dugotrajnom
perzistentnom astmom. Većina pacijenata nije adekvatno kontrolisana, ali
su istovremeno primali niže doze uobičajenih ljekova za terapiju astme
nego pacijenti u studijama 1 i 2. U ispitivanjima 3-5 ciljni parametar
je bila egzacerbacija bolesti, dok je studija 6 primarno procjenjivala
uštedu inhalacionih kortikosteroida.
U studijama 3, 4 i 5 kod pacijenata koji su primali omalizumab
zabilježeno je smanjenje učestalosti egzacerbacija astme od 37,5%
(p=0,027), 40,3% (p<0,001) i 57,6% (p<0,001) u poređenju sa placebom.
U studiji 6, kod pacijenata sa veoma teškim oblikom alergijske astme,
primjenom omalizumaba, bilo je moguće smanjiti uobičajenu dozu
flutikazona na ≤ 500 mikrograma/dan bez nepovoljnog efekta na kontrolu
astme (60,3%) u poređenju sa placebo grupom (45,8%, p<0,05).
Ukupan kvalitet života procjenjivan je Juniperovim upitnikom (Juniper
Asthma-related Quality of Life Questionnaire). U svih šest studija
dokazano je statistički značajno poboljšanje kvaliteta života od početka
studije kod pacijenata koji su primali omalizumab u odnosu na grupu koja
je primala placebo.
Opšta ocjena ljekara o efikasnosti terapije:
Opšta procjena ljekara izvedena u pet od navedenih studija bila je jasna
mjera u postupcima ljekara za kontrolu astme. Ljekari su uzimali u obzir
vrijednosti PEF (peak expiratory flow), simptome u toku dana i noći,
upotrijebljene ljekove, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet studija
zabilježen je značajno veći broj pacijenata koji su tretirani
omalizumabom i kod kojih je postignuto ili značajno poboljšanje ili
potpuna kontrola astme u poređenju sa placebo pacijentima.
Djeca 6 do < 12 godina starosti
Osnovni podaci o efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba u grupi starosti
6 do < 12 godina potiču iz jedne randomizovane, dvostruko-slijepe,
placebo kontrolisane, multicentrične studije (studija 7).
Studija 7 je placebo kontrolisana studija koja uključuje specifičnu
podgrupu (N=235) pacijenata kao što je definisano u sadašnjoj
indikaciji, koja je na terapiji visokim dozama inhalacionih
kortikosteroida (≥500 mikrograma/dan ekvivalenta flutikazona) uz dodatnu
primjenu dugo-djelujućih beta agonista.
Klinički značajna egzacerbacija je definisana kao pogoršanje simptoma
astme, po kliničkoj procjeni istraživača, koja zahtijeva dupliranje
početnih doza inhalacionih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana i/ili
upotrijebljenih sistemskih (oralnih ili intravenskih) kortikosteroida
tokom najmanje 3 dana terapije.
U specifičnoj podgrupi pacijenata na visokim dozama inhalacionih
kortikosteroida, grupa sa omalizumabom je imala statistički značajno
nižu stopu klinički značajne egzacerbacije astme u odnosu na grupu sa
placebom. U 24. nedjelji, razlika u stopi između terapijskih grupa je
prikazana kao smanjenje za 34% ( odnos stopa 0,662, p=0,047) kod
pacijenata na omalizumabu u odnosu na placebo. U drugom
dvostruko-slijepom 28-nedjeljnom terapijskom periodu razlika u stopi
između terapijskih grupa je prikazana kao smanjenje za 63% (odnos stopa
0,37, p<0,001) kod pacijenata na omalizumabu u odnosu na placebo.
Tokom 52–nedjeljnog dvostruko-slijepog terapijskog perioda (uključujući
24-nedjeljnu fazu fiksne doze sterioda i 28-nedjeljnu fazu podešavanja
doze sterioda) razlika u stopi između terapijskih grupa je prikazana kao
smanjenje za 50% (odnos stopa 0,504, p<0,001) kod pacijenata na
omalizumabu u odnosu na egzacerbacije.
Grupa na omalizumabu je pokazala veće smanjenje upotrebe beta-agonista u
odnosu na placebo grupu, na kraju 52-nedjeljnog terapijskog perioda,
mada razlika između terapijskih grupa nije statistički značajna. Za
globalnu procjenu efektivnosti terapije na kraju 52-nedjeljnog
dvostruko-slijepog terapijskog perioda u podgrupi teških pacijenata sa
visokim dozama inhalacionih kortikosterioda i dugo-djelujućim
beta-agonistima, proporcija pacijenata rangiranih kao ''odlična''
efikasnost terapije bila je viša, a proporcija pacijenata rangiranih kao
''umjerena'' i ''slaba'' efikasnost terapije bila je niža u grupi sa
omalizumabom u odnosu na placebo grupu; razlika između grupa je
statistički značajna (p<0,001), dok nije bilo razlika u subjektivnoj
ocjeni kvaliteta života između grupe pacijenata sa omalizumabom i
placebom.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Bezbjednost i efikasnost omalizumaba je procijenjena u dva
randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja kod
pacijenata sa HRS sa NP (tabela 7). Pacijenti su subkutano primali
omalizumab ili placebo svake 2 ili 4 nedjelje (vidjeti dio 4.2). Svi
pacijenti su primali osnovnu terapiju intranazalnim mometazonom tokom
ispitivanja. Prethodna sinonazalna operacija ili prethodna primjena
sistemskih kortikosterioda nijesu bile potrebne za uključivanje u
studiju. Pacijenti su primali omalizumab ili placebo tokom 24 nedjelje
sa 4-nedjeljnim periodom praćenja. Demografske i početne karakteristike,
uključujući alergijske komorbiditete, su opisane u tabeli 6.
Tabela 6 Demografski podaci i početne karakteristike ispitivanja sa
nazalnim polipima
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Parametar | Ispitivanje nazalnih | Ispitivanje nazalnih |
| | polipa 1 | polipa 2 |
| | | |
| | N=138 | N=127 |
+:=====================+:=====================:+:=====================:+
| Srednja starost | 51,0 (13,2) | 50,1 (11,9) |
| (godine) (SD) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| % Muškaraca | 63,8 | 65,4 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Pacijenti koji su | 18,8 | 26,0 |
| primjenjivali | | |
| sistemske | | |
| kortikosteroide u | | |
| prethodnoj godini | | |
| (%) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Skor bilateralnih | 6,2 (1,0) | 6,3 (0,9) |
| nazalnih polipa | | |
| (NPS): srednja | | |
| vrijednost (SD), | | |
| raspon 0-8 | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Rezultat za nazalnu | 2,4 (0,6) | 2,3 (0,7) |
| kongestiju (NCS): | | |
| srednja vrijednost | | |
| (SD), raspon 0-3 | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Skor za osećaj | 2,7 (0,7) | 2,7 (0,7) |
| mirisa: srednja | | |
| vrijednost (SD), | | |
| raspon 0-3 | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ukupni skor SNOT-22: | 60,1 (17,7) | 59,5 (19,3) |
| srednja vrijednost | | |
| (SD) raspon 0-110 | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Eozinofili u krvi | 346,1 (284,1) | 334,6 (187,6) |
| (ćelije/µl): srednja | | |
| vrijednost (SD) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ukupni IgE IU/ml: | 160,9 (139,6) | 190,2 (200,5) |
| srednja vrijednost | | |
| (SD) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Astma (%) | 53,6 | 60,6 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| blaga (%) | 37,8 | 32,5 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| umjerena (%) | 58,1 | 58,4 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| teška (%) | 4,1 | 9,1 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorna bolest | 19,6 | 35,4 |
| pogoršana aspirinom | | |
| (%) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Alergijski rinitis | 43,5 | 42,5 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
SD = standardna devijacija; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna
simptoma (engl. Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE =
imunoglobulin E; IU = internacionalne jedinice. Kod NPS-a, NCS-a i
SNOT-22, viši rezultati ukazuju na veću težinu bolesti.
Ko-primarni parametri su bili skorovi bilateralnih nazalnih polipa (NPS,
engl. Nasal polyps score) i prosječni dnevni skor za nazalnu kongestiju
(NCS, engl. Nasal congestion score) u 24. nedjelji. U oba ispitivanja sa
nazalnim polipima 1 i 2, pacijenti koji su primali omalizumab su imali
statistički značajno veća poboljšanja NPS-a i prosječnog nedjeljnog
NCS-a u 24. nedjelji u odnosu na početak, u odnosu na pacijente koji su
primali placebo. Rezultati ispitivanja nazalnih polipa 1 i 2 su
prikazani u tabeli 7.
Tabela 7 Promjena u kliničkim skorovima u 24. nedjelji u odnosu na
početne vrijednosti u studiji 1 nazalnih polipa, studiji 2 nazalnih
polipa i objedinjenim podacima
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Ispitivanje nazalnih | Ispitivanje nazalnih | Objedinjeni rezultati |
| | polipa 1 | polipa 2 | za |
| | | | |
| | | | Nazalne polipe |
+:==============+:=========+:===========+:=========+:===========+:=========+:===========+
| | Placebo | Omalizumab | Placebo | Omalizumab | Placebo | Omalizumab |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Skor za | | | |
| nazalne | | | |
| polipe (NPS) | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6,44 | 6,21 | 6,31 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | 0,06 | -1,08 | -0,31 | -0,90 | -0,13 | -0,99 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | -1,14 (-1,59; -0,69) | -0,59 (-1,05; -0,12) | -0,86 (-1,18; -0,54) |
| CI) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | 0,0140 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 7-dnevni | | | |
| prosjek | | | |
| dnevnog | | | |
| rezultata za | | | |
| nazalnu | | | |
| kongestiju | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2,26 | 2,38 | 2,34 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | -0,35 | -0,89 | -0,20 | -0,70 | -0,28 | -0,80 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | -0,55 (-0,84; -0,25) | -0,50 (-0,80; -0,19) | -0,52 (-0,73; -0,31) |
| CI) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednosti | 0,0004 | 0,0017 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| TNSS | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8,37 | 9,03 | 8,47 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | -1,06 | -2,97 | -0,44 | -2,53 | -0,77 | -2,75 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | -1,91 (-2,85; -0,96) | -2,09 (-3,00; -1,18) | -1,98 (-2,63; -1,33) |
| CI) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednost | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| SNOT-22 | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59,21 | 60,03 | 59,54 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | -8,58 | -24,70 | -6,55 | -21,59 | -7,73 | -23,10 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | -16,12 (-21,86; | -15,04 (-21,26; | -15,36 (-19,57; |
| CI) | -10,38) | -8,82) | -11,16) |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| (MID = 8,9) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| UPSIT | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 13,56 | 12,78 | 13,27 | 12,87 | 13,41 | 12,82 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | 0,63 | 4,44 | 0,44 | 4,31 | 0,54 | 4,38 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | 3,81 (1,38; 6,24) | 3,86 (1,57; 6,15) | 3,84 (2,17; 5,51) |
| CI) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednost | 0,0024 | 0,0011 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
LS= metoda najmanjih kvadrata (engl. Least-square); CI = interval
pouzdanosti; TNSS = ukupni skor za nazalne simptome (engl. Total nasal
symptom score); SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma
(engl. Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = test
prepoznavanja mirisa prema Univerzitetu u Pensilvaniji (engl. University
of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna važna
razlika (engl. Minimal important difference).
Slika 1 Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu kongestiju od
početka i srednja vrijednost promjene skora za nazalne polipe od početka
praćenja, prema grupi na terapiji u ispitivanju 1 i ispitivanju 2
nazalnih polipa
[]
Nedjelja
Nedjelja
20
8
-1,25
-1,00
-0,75
Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu kongestiju od početka
-1,25
-1,00
-0,75
-0,50
Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu polipozu od početka
-0,50
-0,25
-0,25
Primarna analiza efikasnosti
Sekundarna analiza efikasnosti
Primarna analiza efikasnosti
Sekundarna analiza efikasnosti
Studija 2 / Placebo (N=65)
Studija 2 / Omalizumab (N=62)
Studija 1 / Placebo (N=66)
Studija 1 / Omalizumab (N=72)
Studija 2 / Placebo (N=65)
Studija 2 / Omalizumab (N=62)
Studija 1 / Placebo (N=66)
Studija 1 / Omalizumab (N=72)
4
4
0,00
0,00
0,25
0,25
24
24
20
16
16
12
12
8
Početak
Početak
U prethodno određenoj objedinjenoj analizi terapije za akutno
ublažavanje simptoma (sistemski kortikosteroidi tokom ≥3 uzastopna dana
ili nazalna polipektomija) tokom 24-nedjeljnog perioda terapije, dio
pacijenata kojima je bila potrebna terapija za akutno ublažavanje
simptoma bio je niži kod onih koji su primali omalizumab u poređenju sa
onima koji su primali placebo (2,3% u odnosu na 6,2%). Razmjera
mogućnosti uzimanja terapije za akutno ublažavanje simptoma kod
pacijenata koji su primali omalizumab u poređenju sa onima koji su
primali placebo bila je 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). Nije bilo
prijavljenih sinonazalnih operacija ni u jednom ispitivanju.
Dugoročni podaci o efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba kod pacijenata
sa HRS sa NP koji su učestvovali u studijama nazalnih polipa 1 i 2 su
procijenjeni u otvorenoj ekstenziji studije. Podaci o efikasnosti iz ove
studije pokazuju da je klinički benefit postignut u 24. nedjelji,
održavan do 52. nedjelje. Podaci o bezbjednosti su bili sveukupno
usaglašeni sa poznatim bezbjednosnim profilom omalizumaba.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je kod odraslih pacijenata i
adolescenata sa alergijskom astmom kao i kod odraslih pacijenata sa HRS
sa NP. Opšte farmakokinetičke karakteristike omalizumaba su slične u
ovim populacijama pacijenata.
Resorpcija
Poslije subkutane primjene lijeka, omalizumab se resorbuje i prosječna
apsolutna biološka raspoloživost je 62%. Poslije jednokratne potkožne
doze resorpcija omalizumaba, kod odraslih i djece starije od 12 godina,
je spora, maksimum koncentracije u serumu se postiže nakon 7-8 dana. Pri
dozama većim od 0,5 mg/kg farmakokinetika omalizumaba je linearna.
Poslije višestrukog doziranja omalizumaba, PIK (površine ispod krive:
koncentracije u serumu-vrijeme) od dana 0 do 14-og dana u stanju
ravnoteže su bile oko 6 puta veće nego nakon prve doze.
Primjena lijeka Xolair koji se proizvodi u liofilizovanom obliku ili kao
rastvor dovodi do sličnih profila koncentracije/vrijeme omalizumaba u
serumu.
Raspodjela
In vitro, omalizumab sa IgE formira komplekse ograničene veličine.
Kompleksi koji se talože ili oni mase veće od 1 milion Daltona, nijesu
posmatrani u in vitro ili in vivo ispitivanjima. Zabilježeni volumen
distribucije kod pacijenata poslije subkutane primjene lijeka je 78 ± 32
ml/kg.
Eliminacija
Klirens omalizumaba uključuje i klirens IgG kao i klirens kompleksa u
kome je IgE kao krajnji ligand, specifično vezan. Eliminacija IgG putem
jetre podrazumijeva razgradnju u retikuloendotelnom sistemu i endotelnim
ćelijama. Intaktni IgG takođe se izlučuje i preko žuči. Kod pacijenata
sa astmom poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma je prosječno 26
dana sa očiglednim prosječnim klirensom 2,4 ± 1,1 ml/kg/dan. Povećanje
tjelesne mase za dva puta dovelo je do udvostručavanja vrijednosti
zabilježenog klirensa.
Karakteristike u specifičnim grupama pacijenata
Životna dob, rasa/ etnička pripadnost, pol, indeks tjelesne mase
Populaciona farmakokinetika omalizumaba je ispitivana radi procjene
uticaja demografskih karakteristika na lijek. Analizom ograničenih
podataka utvrđeno je da podešavanje doze nije potrebno bez obzira na
životnu dob (6-76 godina za pacijente sa alergijskom astmom; 18 do 75
godina za pacijente sa HRS sa NP), rasu, etničku pripadnost, pol ili
indeks tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji funkcije jetre i bubrega
Nema farmakokinetičkih i farmakodinamskih podataka kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednost primjene omalizumaba ispitivana je kod cinomolgus majmuna, s
obzirom da se omalizumab sa sličnim afinitetom vezuje za IgE i kod
cinomolgus majmuna i kod ljudi. Antitijela na omalizumab su pronađena
kod nekih majmuna koji su primali ponovljene subkutane i intravenske
injekcije. Ipak nije ustanovljena toksičnost kao što su: bolesti
povezane sa imunim kompleksima ili komplement zavisne citotoksičnosti.
Nije bilo dokaza o anafilaktičkom odgovoru uslovljenim degranulacijom
mast-ćelija kod cinomolgus majmuna.
Hronična primjena omalizumaba u dozama do 250 mg/kg (najmanje 14 puta od
najviše preporučene kliničke doze u mg/kg prema preporučenoj tabeli
doziranja) bila je dobro tolerisana kod nečovjekolikih primata (i kod
starijih i kod mlađih životinja) sa izuzetkom pojave pada broja
trombocita koji je bio zavisan od primijenjene doze i starosti majmuna,
sa povećanom osjetljivošću kod mlađih životinja. Koncentracija u serumu
koja je dovela do pada broja trombocita za 50% od osnovnih vrijednosti
kod odraslih cinomolgus majmuna je bila 4-20 puta veća od predviđene
kliničke maksimalne koncentracije u serumu. Dodatno, na mjestu primjene
su zapažena akutna krvarenja i inflamacija.
Nijesu sprovedene osnovne studije o karcinogenosti omalizumaba.
U reproduktivnim studijama kod cinomolgus majmuna potvrđeno je da
subkutane doze do 75 mg/kg nedjeljno (najmanje 8 puta najviše
preporučene kliničke doze u mg/kg tokom 4-nedjeljnog perioda) nijesu
izazvale toksičnost po majku, embriotoksičnost ili teratogenost kada su
date u toku organogeneze i nijesu izazvale neželjena dejstva na fetalni
ili neonatalni razvoj kada je lijek priman u kasnoj gestaciji, tokom
porođaja ili u postporođajnom periodu.
Omalizumab se izlučuje u mlijeko za dojenje kod ženki cinomolgus
majmuna. Koncentracija omalizumaba u mlijeku iznosi 0,15% od vrijednosti
koncentracije u serumu majke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
arginin hidrohlorid
histidin hidrohlorid monohidrat
histidin
polisorbat 20
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Omalizumab ne treba miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
Lijek se može čuvati na temperaturi od 25ºC ukupno 48 sati.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8ºC.
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni pen od 0,5 ml
(staklo tip I) sa pričvršćenom iglom od 27G (nerđajući čelik), (tip I)
klipnim čepom i zaštitom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjeni injekcioni pen i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Napunjeni injekcioni pen namijenjen je za pojedinačnu individualnu
upotrebu. Napunjeni injekcioni pen je potrebno iznijeti iz frižidera 30
minuta prije primjene, kako bi dostigao sobnu temperaturu.
Instrukcije za odlaganje
Iskorišćeni pen je potrebno odmah odložiti u kontejner za oštre
predmete.
Odlaganje i uništavanje neupotrijebljenog lijeka i pakovnog materijala
vrši se u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6299 - 3117
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Xolair, 75 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: omalizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki napunjeni injekcioni pen sadrži 75 mg omalizumaba* u 0,5 ml
rastvora.
*Omalizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo proizvedeno u
kulturama ćelija porijeklom iz ovarijuma kineskog hrčka, tehnologijom
rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar do blago opalescentan, bezbojan do svijetlo žućkasto-braon
rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Alergijska astma
Lijek Xolair je indikovan kod odraslih pacijenata, adolescenata i djece
(6-12 godina).
Liječenje lijekom Xolair može se uzeti u obzir samo za pacijente sa
potvrđenom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2.).
Odrasli i adolescenti (starosti 12 godina i stariji)
Lijek Xolair je indikovan kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole
astme kod pacijenata sa teškim perzistentnim oblikom astme koji imaju
pozitivan kožni test ili in vitro preosjetljivost na perenijalni
aeroalergen i kod kojih je smanjena plućna funkcija (FEV1 < 80%), kao i
kod učestalih simptoma koji se javljaju u toku dana ili buđenja u toku
noći i kod kojih su zabilježene višestruke egzacerbacije teške astme
uprkos primjeni visokih dnevnih doza inhalacionih kortikosteroida uz
dodatnu primjenu dugodjelujućih inhalacionih beta-2 agonista.
Djeca (6 do < 12 godina starosti)
Xolair je indikovan kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme
kod pacijenata sa teškim perzistentnim oblikom alergijske astme koji
imaju pozitivan kožni test ili in vitro preosjetljivosti na perenijalni
aeroalergen i kod učestalih simptoma koji se javljaju u toku dana ili
buđenja u toku noći i kod kojih su zabilježene višestruke egzacerbacije
teške astme uprkos primjeni visokih dnevnih doza inhalacionih
kortikosterioda uz dodatnu primjenu dugodjelujućih inhalacionih beta-2
agonista.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Lijek Xolair je indikovan kao dodatna terapija intranazalnim
kortikosteroidima (INK) za liječenje odraslih pacijenata (18 godina i
iznad) sa teškim HRS sa NP kod kojih terapija sa INK ne dovodi do
adekvatne kontrole bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju može da propiše samo ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i
terapiji teške perzistentne astme ili hroničnog rinosinuzitisa sa
nazalnim polipima (HRS sa NP).
Doziranje
Doziranje za alergijsku astmu ili HRS sa NP prati iste principe
doziranja. Odgovarajuća doza i učestalost primjene omalizumaba za ova
stanja zavisi od početnih koncentracija IgE (i.j/mL) izmjerenih prije
započinjanja terapije i tjelesne mase (kg) pacijenta. Prije započinjanja
liječenja pacijentima se moraju, nekim od komercijalnih testova za
određivanje ukupnog IgE u serumu, ustanoviti individualne koncentracije
IgE. Shodno dobijenim rezultatima, doze se mogu kretati od 75 do 600 mg
omalizumaba, u vidu 1-4 injekcije koje bi bile potrebne pri svakoj
aplikaciji.
Mala je vjerovatnoća da pacijenti sa alergijskom astmom sa
koncentracijom IgE u krvi nižom od 76 i.j./ml mogu imati korist od
terapije (vidjeti dio 5.1). Nadležni ljekar kod odraslih pacijenata i
adolescenata sa IgE ispod 76 i.j./ml i djece (6 do < 12 godina starosti)
sa IgE ispod 200 i.j./ml, prije uvođenja lijeka u terapiju, mora
potvrditi postojanje in vitro pojačane reaktivnosti (RAST) na
perenijalni aeroalergen .
Vidjeti Tabelu 1 za preračunavanje doze i Tabele 2 i 3 za šemu
određivanja doze.
Pacijentima kod kojih se početne koncentracije IgE u krvi ili tjelesna
masa u kilogramima nalaze van granica doziranja navedenih u tabelama ne
bi trebalo davati omalizumab.
Maksimalna preporučena doza omalizumaba je 600 mg svake 2 nedjelje.
Tabela 1. Preračunavanje doze prema broju napunjenih injekcionih
špriceva/penova*, broju injekcija** i ukupnoj zapremini rastvora pri
svakoj aplikaciji
+--------------+-----------------------------------+-----------+-------------+
| Doza (mg) | Broj injekcionih špriceva/penova* | Broj | Ukupna |
| | | injekcija | zapremina |
| | | | injekcija |
| | | | (ml) |
| +-----------+-----------+-----------+ | |
| | 75 mg | 150 mg | 300 mg* | | |
+==============+===========+===========+===========+===========+=============+
| 75 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0,5 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 150 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1,0 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 225 | 1 | 1 | 0 | 2 | 1,5 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 300 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2,0 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 375 | 1 | 0 | 1 | 2 | 2,5 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 450 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3,0 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 525 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3,5 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
| 600 | 0 | 0 | 2 | 2 | 4,0 |
+--------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-------------+
*Lijek Xolair 300 mg napunjeni injekcioni špric i sve jačine lijeka
Xolair napunjenog injekcionog pena nijesu namijenjene za primjenu kod
pacijenata uzrasta <12 godina.
Napomena: Lijek Xolair u jačini 300 mg nije registrovan u Crnoj Gori.
**Ova tabela prikazuje najmanji broj injekcija za pacijente, ipak
postoje i druge moguće kombinacije špriceva/penova radi postizanja
željene doze.
Tabela 2. PRIMJENA LIJEKA SVAKE 4 NEDJELJE. Doze omalizumaba (mg/doza)
date subkutano svake 4 nedjelje
+:-----------+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+
| | Tjelesna masa (kg) |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Početna | ≥20‑25* | >25‑30* | >30‑40 | >40‑50 | >50‑60 | >60‑70 | >70‑80 | >80‑90 | >90-125 | >125-150 |
| vrijednost | | | | | | | | | | |
| IgE (i. | | | | | | | | | | |
| j/ml) | | | | | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| ≥30‑100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >100‑200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 450 | 600 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >200‑300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >300‑400 | 225 | 225 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | 600 | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >400‑500 | 225 | 300 | 450 | 450 | 600 | 600 | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >500‑600 | 300 | 300 | 450 | 600 | 600 | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >600‑700 | 300 | | 450 | 600 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >700-800 | | | | | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >800-900 | | | | | Primjena lijeka svake 2 nedjelje (vidjeti tabelu 3) | |
+------------+----------+----------+----------+----------+ +----------+
| >900-1000 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1000-1100 | | | | | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
*Tjelesna masa ispod 30 kg nije ispitivana u pivotalnom ispitivanju za
HRS sa NP
Tabela 3. PRIMJENA LIJEKA SVAKE 2 NEDJELJE. Doze omalizumaba (mg/doza)
date subkutano svake 2 nedjelje
+:-----------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+:---------+
| | Tjelesna masa (kg) |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Početna | ≥20‑25* | >25‑30* | >30‑40 | >40‑50 | >50‑60 | >60‑70 | >70‑80 | >80‑90 | >90-125 | >125-150 |
| vrijednost | | | | | | | | | | |
| IgE | | | | | | | | | | |
| (i.j./ml) | | | | | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| ≥30‑100 | Primjena lijeka svake 4 nedjelje | | | | | |
| | | | | | | |
| | (vidjeti tabelu 2) | | | | | |
+------------+ +----------+----------+----------+----------+----------+
| >100‑200 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >200‑300 | | | | | | | | | | 375 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >300‑400 | | | | | | | | | 450 | 525 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >400‑500 | | | | | | | 375 | 375 | 525 | 600 |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >500‑600 | | | | | | 375 | 450 | 450 | 600 | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >600‑700 | | 225 | | | 375 | 450 | 450 | 525 | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >700‑800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >800‑900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | Nedovoljno podataka za preporuke za doziranje |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 | | | | | | |
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
*Tjelesna masa ispod 30 kg nije ispitivana u pivotalnom ispitivanju za
HRS sa NP
Dužina liječenja, procjena efikasnosti i prilagođavanje doza
Alergijska astma
Lijek Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja
su pokazala da je potrebno najmanje 12-16 nedjelja da bi se pokazao
efekat terapije. U toku 16. nedjelje nakon početka terapije lijekom
Xolair nadlježni ljekar bi trebalo da procijeni efikasnost terapije
prije nastavka aplikacije injekcija. Odluka da li da se nastavi sa
terapijom poslije 16 nedjelja ili prilikom neke od sljedećih posjeta je
zasnovana na tome da li postoji značajno poboljšanje kontrole svih
simptoma astme (vidjeti dio 5.1; opšta ocjena ljekara o efikasnosti
terapije).
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkom ispitivanju sa HRS sa NP, izmjene u skoru za nazalne polipe
(NPS) i skoru sa nazalnu kongestiju (NKS) su zapažene u 4. nedjelji.
Potrebu za nastavkom terapije treba periodično iznova procijeniti na
osnovu težine oboljenja pacijenta i stepena kontrole simptoma.
Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa
NP)
Prekid liječenja obično rezultuje povratkom na povišene koncentracije
slobodnog IgE i povezanih simptoma. Koncentracije ukupnog IgE povišene
su tokom liječenja i na tom nivou se održavaju i godinu dana poslije
prekida liječenja. Iz tog razloga, ponovljeno određivanje koncentracija
IgE za vrijeme primjene terapije ne može se koristiti kao parametar za
određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja koje je
trajalo manje od godinu dana, mora biti zasnovano na koncentracijama IgE
u serumu pri inicijalnom određivanju doze. Ukupne koncentracije IgE u
serumu se mogu ponovo utvrditi radi određivanja doze ako je liječenje
bilo prekinuto 1 godinu ili duže.
Doze se moraju prilagoditi pri značajnoj promjeni tjelesne mase
pacijenta (vidjeti tabele 2 i 3).
Posebne populacije
Odrasli (starosti 65 godina i stariji)
Postoje ograničeni podaci o upotrebi omalizumaba kod pacijenata starijih
od 65 godina, ali nema dokaza da je kod starijih pacijenata neophodno
drugačije doziranje u odnosu na mlađe odrasle pacijente.
Oštećenje jetre i bubrega
Ne postoje studije o efektu oštećene funkcije bubrega ili jetre na
farmakokinetiku omalizumaba. Pri kliničkim dozama, retikuloendotelni
sistem (RES) kontroliše klirens omalizumaba i zbog toga je malo
vjerovatno da će biti promijenjen usljed oštećenja bubrega i jetre. Iako
se ne preporučuje posebno podešavanje doze za ove pacijente, omalizumab
bi trebalo oprezno primjenjivati (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod alergijske astme, bezbjednost i efikasnost omalizumaba nije
ustanovljena kod pacijenata mlađih od 6 godina. Nema dostupnih podataka.
Kod HRS sa NP, bezbjednost i efikasnost omalizumaba nije ustanovljena
kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nijesu dostupni podaci.
Način primjene
Samo za subkutanu primjenu. Omalizumab se ne smije primjenjivati
intravenskim ili intramuskularnim putem.
Lijek Xolair 300 mg napunjeni injekcioni špric i sve jačine lijeka
Xolair napunjenog injekcionog pena nijesu namijenjeni za primjenu kod
djece uzrasta <12 godina. Lijek Xolair 75 mg napunjeni injekcioni špric
i lijek Xolair 150 mg napunjeni injekcioni špric se mogu primjenjivati
kod djece uzrasta 6 do 11 godina sa alergijskom astmom.
Ako je za postizanje potrebne doze neophodno više od jedne injekcije,
one se moraju dati na dva ili više injekcionih mjesta (Tabela 1).
Pacijenti koji nemaju anafilaksu u anamnezi mogu sami sebi davati lijek
Xolair ili im ga mogu dati oni koji se brinu o pacijentu, od 4. doze pa
nadalje, ako ljekar utvrdi da je to prihvatljivo (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti ili oni koji se brinu o pacijentima moraju biti podučeni o
dobroj tehnici davanja injekcija i prepoznavanju ranih znakova i
simptoma ozbiljne alergijske reakcije.
Pacijentima ili onima koji se brinu o pacijentima treba da se naglasi da
ubrizgaju cjelokupnu količinu lijeka Xolair prema instrukcijama za
primjenu datim u Uputstvu za lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Radi poboljšanja sljedljivosti bioloških medicinskih proizvoda, ime
lijeka i broj serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno
zabilježeni.
Opšte
Omalizumab nije indikovan u terapiji akutnog napada astme, akutnog
bronhospazma ili status astmatikusa.
Omalizumab nije ispitivan kod pacijenata sa hiperimunoglobulin E
sindromom, alergijskim oblikom bronhopulmonalne aspergiloze ili za
prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom
na hranu, atopijskim dermatitisom ili alergijskim rinitisom. Omalizumab
nije indikovan za terapiju ovih stanja.
Omalizumab nije ispitivan kod pacijenata sa autoimunim bolestima,
stanjima posredovanim imunim kompleksima ili sa već postojećim
oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2.). Zbog toga se kod ovih
pacijenata omalizumab mora oprezno primjenjivati.
Nakon započinjanja terapije omalizumabom, nije preporučljiv nagli prekid
terapije sistemskim kortikosteroidima ili inhalacionim kortikosteroidima
kod alergijske astme i HRS sa NP. Smanjenje doze kotrikosteroida treba
sprovoditi pod ljekarskim nadzorom i može zahtijevati postepeno
smanjivanje.
Poremećaji imunog sistema
Alergijske reakcije tipa I
Primjenom omalizumaba mogu se javiti sistemske ili lokalne alergijske
reakcije tipa I, uključujući anafilaksu i anafilaktički šok, čak i
poslije dužeg perioda primjene terapije. Ipak, u većini slučajeva, ove
reakcije javljale su se unutar 2 sata od prve injekcije i narednih
injekcija omalizumaba, ali neke reakcije su se javile i poslije 2 sata
od primjene injekcije i čak nakon 24 sata od primjene lijeka. Većina
anafilaktičkih reakcija se javlja u toku primjene prve 3 doze lijeka
Xolair. Zbog toga, prve 3 doze omalizumaba se moraju dati od strane ili
pod nadzorom zdravstvenog radnika. Anafilaksa u anamnezi koja nije
povezana sa omalizumabom može da bude faktor rizika za anafilaksu nakon
primjene omalizumaba. Zbog toga pacijentima koji u anamnezi imaju
anafilaksu, omalizumab mora dati zdravstveni radnik koji treba uvijek da
ima ljekove za liječenje anafilaktičkih reakcija dostupne za neposrednu
primjenu poslije primjene omalizumaba. Ako se javi anafilaktička ili
druga ozbiljna alergijska reakcija, primjena omalizumaba mora odmah da
se prekine i započne odgovarajuća terapija. Pacijente treba obavijestiti
da su ovakve reakcije moguće, i da je neophodno tražiti sprovođenje
trenutnih medicinskih mjera ako se jave alergijske reakcije.
Antitijela na omalizumab su se javila kod malog broja pacijenata u
kliničkim studijama (vidjeti dio 4.8.). Nije dobro razjašnjen klinički
značaj antitijela na omalizumab.
Serumska bolest
Serumska bolest i reakcije slične serumskoj bolesti, koje predstavljaju
odloženu alergijsku reakciju tipa III, uočene su kod pacijenata koji su
na terapiji humanim monoklonskim antitijelima uključujući omalizumab.
Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje i taloženje
imunih kompleksa usljed stvaranja antitijela na omalizumab. Početak se
obično javljao nakon 1 do 5 dana od aplikacije prve ili ponovljenih
injekcija kao i poslije dugotrajne terapije. Simptomi koji ukazuju na
serumsku bolest su artritis/artralgija, osip (urtikarija ili drugi
oblici), groznica i limfadenopatija. Antihistaminici i kortikosteroidi
mogu da budu korisni za prevenciju ili liječenje ovih poremećaja, i
pacijente bi trebalo posavjetovati da prijave bilo kakav sumnjivi
simptom.
Churg-Strauss-ov sindrom i hipereozinofilni sindrom
Kod pacijenata sa teškim oblicima alergijske astme rijetko se može
javiti hipereozinofilni sindrom ili alergijski eozinofilni
granulomatozni vaskulitis (Churg-Strauss-ov sindrom). Oba poremećaja
liječe se obično davanjem sistemske kortikosteroidne terapije.
U rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji dobijaju ljekove protiv
astme, uključujući omalizumab, može se razviti sistemska eozinofilija i
vaskulitis. Njihovo javljanje obično je vezano za smanjenje doza oralnih
kortikosteroida.
Ljekari bi trebalo da budu upozoreni da se kod ovih pacijenta mogu
javiti izražena eozinofilija, vaskulitis sa osipom, pogoršanje plućne
simptomatologije, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčani poremećaji
i/ili neuropatije.
Prekid primjene omalizumaba treba razmotriti kod svih ozbiljnih
slučajeva gore pomenutih poremećaja imunog sistema.
Parazitske infekcije (helmintoze)
IgE može biti uključen u imunološki odgovor koji prati pojedine
parazitske infekcije. Kod pacijenata kod kojih je postojao hronični
visoki rizik za razvoj parazitskih infekcija, u placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju pokazano je blago povećanje učestalosti infekcije
sa omalizumabom, mada se klinički tok, težina i reagovanje na terapiju,
nisu mijenjali. Učestalost parazitske infekcije u ukupnom kliničkom
istraživanju, u kome nije planirano da se detektuju takve infekcije,
iznosila je manje od 1 na 1000 pacijenata. Međutim, neophodan je oprez
kod pacijenata sa većim rizikom za dobijanje parazitskih infekcija,
prvenstveno onih koji putuju u endemična područja sa parazitskim
infekcijama. Ako pacijenti ne reaguju na propisanu terapiju
antihelminticima, treba razmotriti prekid terapije omalizumabom.
Osobe osjetljive na lateks (napunjeni injekcioni špric)
Poklopac igle napunjenog injekcionog šprica, koji se može ukloniti,
sadrži derivat prirodnog gumenog lateksa. Prirodni gumeni lateks još
uvijek nije otkriven u poklopcu koji se može ukloniti. Ipak, primjena
Xolair rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu kod
pacijenata osjetljivih na lateks nije ispitivana, pa postoji
potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u
potpunosti isključiti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
S obzirom da IgE može da učestvuje u imunološkom odgovoru na neke
infekcije helmintima, omalizumab može indirektno da smanji efikasnost
lijeka koji se koristi za terapiju infekcije helmintima ili drugih
parazitskih infekcija (vidjeti dio 4.4).
U metabolizmu omalizumaba ne učestvuju enzimi citohroma P450, nijesu
uključeni mehanizmi aktivnog transporta, niti se lijek vezuje za
proteine. Stoga je mali potencijal za razvoj interakcija. Nijesu
izvođene studije o interakcijama omalizumaba sa drugim ljekovima ili
vakcinama. Ne postoji nijedan farmakološki razlog koji bi ukazao da se
mogu očekivati interakcije između omalizumaba i uobičajeno propisivanih
ljekova za liječenje alergijske astme ili HRS sa NP.
Alergijska astma
Tokom kliničkih studija omalizumab je često primjenjivan zajedno sa
inhalacionim i oralnim kortikosteroidima, inhalacionim, kratko- i
dugodjelujućim beta-agonistima, modifikatorima leukotriena, teofilinom i
oralnim antihistaminicima. Nema indikacija da je bezbjednost omalizumaba
promijenjena upotrebom uobičajene terapije za liječenje astme. Dostupni
su ograničeni podaci o upotrebi omalizumaba u kombinaciji sa specifičnom
imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkim ispitivanjima
gdje je omalizumab primjenjivan istovremeno sa imunoterapijom, nije
utvrđena razlika u efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba u kombinaciji
sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na to kada se omalizumab
primjenjuje sam.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkim ispitivanjima omalizumab je primijenjen u kombinaciji sa
intranazalnim sprejem mometazona prema protokolu. Drugi istovremeno
korišćeni ljekovi su uključivali druge intranazalne kortikosteroide,
bronhodilatatore, antihistaminike, antagoniste leukotrijenskih
receptora, adrenergike/simpatomimetike i lokalne nazalne anestetike.
Nije bilo naznaka da je bezbjednost omalizumaba izmijenjena istovremenom
primjenom uobičajeno primijenjenih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Osrednja količina podataka o trudnicama (između 300-1000 trudnoća) na
osnovu registra trudnoća i postmarketinškog spontanog prijavljivanja,
ukazuje da nema malformativne ili feto/neonatalne toksičnosti.
Prospektivna studija registra trudnoća (EXPECT) sa 250 trudnica sa
astmom izloženih omalizumabu je pokazala sličnu prevalencu za opsježne
kongenitalne anomalije (8,1% vs. 8,9%) između EXPECT-a i odgovarajućih
pacijenata u pogledu bolesti (umjerena i teška astma). Metodološka
limitacija studije, uključujući malu veličinu uzorka i ne-randomizovani
dizajn, mogu da utiču na interpretaciju podataka.
Omalizumab prolazi kroz placentu. Ipak, studije na životinjama nijesu
pokazale ni direktne niti indirektne štetne efekte na reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kod nečovjekolikih primata omalizumab je bio povezan sa padom broja
trombocita koji je bio u direktnoj vezi sa životnom dobi, a mlađe
životinje ispoljile su znatno veću osjetljivost (vidjeti dio 5.3).
Ako je klinički opravdano, primjena omalizumaba se može razmotriti tokom
trudnoće.
Dojenje
Imunoglobulini G (IgG) su prisutni u majčinom mlijeku i stoga se očekuje
da će omalizumab biti prisutan i u majčinom mlijeku. Dostupni podaci kod
nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko
(vidjeti dio 5.3).
EXPECT studija, sa 154 odojčeta koji su bili izloženi omalizumabu tokom
trudnoće i tokom dojenja nije ukazala na neželjene efekte kod dojenog
odojčeta. Metodološka limitacija studije, uključujući malu veličinu
uzorka i ne-randomizovani dizajn, mogu da utiču na interpretaciju
podataka.
Oralno primijenjeni, proteini imunoglobulina G podliježu intestinalnoj
proteolizi i imaju slabu bioraspoloživost. Nijesu očekivani efekti na
dojeno novorođenče /odojče. Posljedično, ako je klinički opravdano,
primjena omalizumaba se može razmotriti tokom dojenja.
Fertilnost
Nema podataka o uticaju omalizumaba na fertilnost kod ljudi. U
specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima fertilnosti, kod
nečovjekolikih primata, uključujući studije parenja, nije zabilježen
poremećaj fertilnosti kod ženki i mužjaka poslije ponovljenog doziranja
sa lijekom omalizumab do 75 mg/kg. Štaviše, nisu zabilježeni
genotoksični efekti u posebnoj nekliničkoj studiji genotoksičnosti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Omalizumab nema ili ima neznatan uticaj na upravljanje motornim vozilima
i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa
NP)
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom kliničkih studija kod odraslih pacijenata i adolescenata starosti
12 godina i starijih sa alergijskom astmom, najčešće prijavljeni
neželjeni efekti bili su glavobolja i reakcije na mjestu primjene,
uključujući bol na mjestu primjene, otok, crvenilo i svrab. U kliničkim
studijama kod djece starosti 6 do < 12 godina, najčešće prijavljivane
neželjene reakcije bile su glavobolja, pireksija i bol u gornjem dijelu
stomaka. Većina reakcija su bile blage ili umjerene po težini. U
kliničkim ispitivanjima kod pacijenata starosti ≥18 godina sa HRS sa NP,
najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile glavobolja,
vrtoglavica, artralgija, bol u gornjem dijelu trbuha i reakcija na
mjestu primjene injekcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 4 navedene su neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji
sistema organa i učestalosti, zabilježene u kliničkim ispitivanjima na
cijeloj populaciji tretiranoj lijekom Xolair. U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj težini.
Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često
(≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10,000 do
<1/1,000) i veoma rijetko (<1/10,000). Reakcije koji su zabilježene u
post-marketinškom iskustvu su navedene kao nepoznata učestalost (ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 4. Neželjene reakcije kod alergijske astme i HRS sa NP
+---------------------------------------+------------------------------+
| Infekcije i infestacije | Faringitis |
| | |
| Povremeno | Parazitne infekcije |
| | |
| Rijetko | |
+:======================================+:=============================+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog | Idiopatska trombocitopenija, |
| sistema | uključujući teške slučajeve |
| | |
| Nepoznato | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Anafilaktička reakcija, |
| | druga ozbiljna alergijska |
| Rijetko | stanja, razvoj |
| | antiomalizumab antitijela, |
| Nepoznato | |
| | Serumska bolest, može |
| | uključiti groznicu i |
| | limfadenopatiju |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja* |
| | |
| Često | Sinkopa, parestezije, |
| | pospanost, nesvjestica^(#) |
| Povremeno | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Posturalna hipotenzija, |
| | crvenilo |
| Povremeno | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i poremećaji | Alergijski bronhospazam, |
| u medijastinumu | kašalj |
| | |
| Povremeno | Edem larinksa |
| | |
| Rijetko | Alergijski granulomatozni |
| | vaskulitis (npr. |
| Nepoznato | Churg-Straussov sindrom) |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Bol u gornjem dijelu |
| | stomaka**^(,#) |
| Često | |
| | Znaci i simptomi dispepsije, |
| Povremeno | dijareja, mučnina |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog | Fotosenzibilnost, |
| tkiva | urtikarija, osip, svrab |
| | Angioedem |
| Povremeno | |
| | Alopecija |
| Rijetko | |
| | |
| Nepoznato | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, i | Artralgija† |
| vezivnog tkiva | |
| | Sistemski lupus eritematozus |
| Često | (SLE) |
| | |
| Rijetko | Mialgija, otok zglobova |
| | |
| Nepoznato | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu | Pireksija** |
| primjene | |
| | Reakcije na mjestu primjene |
| Veoma često | kao što su: otok, crvenilo, |
| | bol, svrab |
| Često | |
| | Simptomi slični gripu, otok |
| Povremeno | gornjih ekstremiteta, |
| | dobijanje na težini, zamor |
+---------------------------------------+------------------------------+
*: Veoma često kod djece starosti 6 do < 12 godina
**: Kod djece starosti 6 do < 12 godina
^(#): Često u ispitivanjima sa nazalnim polipima
^(†): Nepoznato u ispitivanjima sa alergijskom astmom
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji imunog sistema
Za detaljnije informacije vidjeti dio 4.4.
Anafilaksa
Anafilaktičke reakcije su bile rijetke u kliničkim studijama. Ipak, u
post-marketinškim podacima, koji su slijedili nakon kumulativnog
ispitivanja baze bezbjednosnih podataka, je zabilježeno ukupno 898
slučajeva anafilakse. Na osnovu procjene izloženosti 566 923
pacijent/terapija/godina, utvrđeno je da je stopa prijavljivanja
približno 0,20%.
Artetijski tromboembolijski događaji (ATD)
U kontrolisanim kliničkim studijama i tokom privremenih analiza
posmatranog ispitivanja primijećen je numerički disbalans arterijskih
tromboembolijskih događaja. Definicija kompozitnih mjera ishoda ATD je
uključivala moždani udar, prolazni ishemijski napad, infarkt miokarda,
nestabilnu anginu i kardiovaskularnu smrt (uključujući smrt nepoznatog
uzroka). U završnoj analizi posmatranog ispitivanja, stopa ATD-a na 1000
pacijent-godina bila je 7,52 (115/15 286 pacijent-godina) za pacijente
liječene lijekom Xolair i 5,12 (51/9963 pacijent-godina) za kontrolne
pacijente. U multivarijantnoj analizi uz kontrolu dostupnih početnih
faktora kardiovaskularnog rizika, odnos opasnosti bio je 1,32 (95%-tni
interval pouzdanosti 0,91-1,91). U odvojenoj analizi objedinjenih
kliničkih ispitivanja, koja je uključivala sva randomizirana, dvostruko
slijepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja koja su trajala 8
ili više nedjelja, stopa ATD-a na 1000 pacijent-godina bila je 2,69
(5/1856 pacijent-godina) za pacijente liječene lijekom Xolair i 2,38
(4/1680 pacijent-godina) za pacijente koji su dobijali placebo (odnos
stopa 1,13, 95%-tni interval pouzdanosti 0,24-5,71).
Trombociti
Tokom kliničkih ispitivanja kod nekoliko pacijenata zapažen je broj
trombocita ispod donje granice normalnih laboratorijskih vrijednosti.
Zabilježeni su izolovani slučajevi idiopatskih trombocitopenija opisanih
u post-marketinškom ispitivanju, uključujući teške slučajeve.
Parazitne infekcije
Kod pacijenata sa hroničnim visokim rizikom od infekcije helmintima, u
placebo-kontrolisanoj studiji zabilježeno je blago povećanje broja
infekcija kod primjene omalizumaba koje nije bilo statistički značajno.
Tok, težina i odgovor na terapiju infekcije su bili nepromijenjeni
(vidjeti dio 4.4).
Sistemski lupus eritematozus
U kliničkim studijama i postmarketinškom ispitivanju su prijavljivani
slučajevi sistemskog lupus eritematozusa (SLE) kod pacijenata sa
umjerenom do teškom astom i HSU. Patogeneza SLE nije u potpunosti
shvaćena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Maksimalna tolerisana doza lijeka Xolair nije određena. Jednokratna
intravenska doza do 4000 mg data je pacijentima bez dokazane dozno
zavisne toksičnosti. Najviša kumulativna doza od 44000 mg data
pacijentima u toku perioda od 20 nedjelja nije dovela do bilo kakvih
akutnih neželjenih efekata.
Kada se sumnja na predoziranje, pacijent se mora pratiti na bilo koje
neuobičajene znake ili simptome. Liječenje mora biti adekvatno inicirano
i vođeno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi za sistemsku primjenu u
opstruktivnim plućnim bolestima
ATC kod: R03DX05
Mehanizam djelovanja
Omalizumab je rekombinantno, humanizovano monoklonsko antitijelo
porijeklom iz DNK koje se selektivno vezuje za humani imunoglobulin E
(IgE) i sprečava vezivanje IgE za FcεRI (receptor sa visokim afinitetom
za IgE) na bazofilima i mast ćelijama, dovodeći tako do snižavanja
vrijednosti slobodnog IgE koji je glavni okidač alergijske kaskade.
Antitijelo je IgG1 kapa sa humanom osnovom, dok je regija koja određuje
komplementarnost i vezuje se za IgE dobijena iz mišjeg matičnog
antitijela.
Kod liječenja subjekata sa atopijom sa omalizumabom došlo je do značajne
nishodne regulacije FcεRI receptora na bazofilima. Omalizumab inhibira
inflamaciju posredovanu IgE-om, što je dokazano redukovanim eozinofilima
u krvi i tkivu i smanjenjem medijatora inflamacije, uključujući IL-4,
IL-5 i IL-13 od urođenih, adaptivnih i ne-imunoloških ćelija.
Farmakodinamski efekti
Alergijska astma
U in vitro uslovima kod subjekata koji su tretirani omalizumabom došlo
je do smanjenja količine histamina oslobođenog iz bazofila, poslije
stimulacije sa alergenom za oko 90% u poređenju sa vrijednostima prije
primjene lijeka.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa alergijskom astmom, vrijednosti
serumskog slobodnog IgE koje su dozno-zavisne, su snižene u toku jednog
sata od prve doze i održavaju se i između davanja doza. Poslije jedne
godine od prekida primjene omalizumaba, vrijednosti IgE su se vratile na
vrijednosti prije liječenja bez zabilježenog skoka u nivou IgE poslije
potpune eliminacije lijeka.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HRS sa NP, terapija
omalizumabom je dovela do smanjenja serumskog IgE (približno 95%) i
povećanja ukupnog nivoa IgE u serumu, na sličan opseg koji je zapažen
kod pacijenata sa alergijskom astmom. Ukupni nivo IgE u serumu se
povećao zbog formiranja kompleksa omalizumab-IgE koji imaju sporiju
stopu eliminacije u poređenju sa slobodnim IgE.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Alergijska astma
Odrasli i adolescenti ≥ 12 godina starosti
Efikasnost i bezbjednost primjene omalizumaba prikazana je u dvostruko
slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je trajala 28 nedjelja i
uključila 419 pacijenata sa teškom alergijskom astmom (studija 1)
starosti od 12 do 79 godina, sa redukovanom plućnom funkcijom (FEV1,
očekivano 40%-80%) i slabom kontrolom simptoma astme uprkos primjeni
visokih doza inhalacionih kortikosteroida i dugo-djelujućih
beta2-agonista. Izabrani pacijenti su imali učestale egzacerbacije astme
koje su zahtijevale primjenu sistemskih kortikosteroida, ili su morali
da budu hospitalizovani, ili su bili primljeni na urgentni tretman zbog
teške egzacerbacije astme u toku prethodnih godinu dana uprkos
kontinuiranoj primjeni visokih doza inhalacionih kortikosteroida i
dugo-djelujućih beta2-agonista. Subkutani omalizumab ili placebo uvedeni
su kao dopunska terapija uz > 1,000 mikrograma beklometazon dipropionata
(ili analognog preparata) i dugo-djelujućeg beta2-agonista. Dozvoljena
je bila i terapija održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i
modifikatorima leukotriena (zastupljena kod 22%, 27% i 35% ispitanika).
Ciljni parametar za procjenu efikasnosti terapije bila je učestalost
egzacerbacija astmatičnih napada koja je zahtijevala primjenu sistemskih
kortikosteroida. Omalizumab je smanjio učestalost egzacerbacija astme za
19% (p=0,153). Dalja procjena pokazala je da je omalizumab statistički
značajno (p<0,05) umanjio teške egzacerbacije (kod pacijenata kod kojih
je plućna funkcija bila redukovana ispod 60% od normalne i koji su
primali sistemske kortikosteroide) i smanjena je potreba za hitnim
posjetama ljekaru (učestalim hospitalizacijama, boravcima u jedinicama
intenzivne njege ili vanrednim posjetama ljekaru) i dobra efikasnost
tretmana po procjeni ljekara je dovela do poboljšanja života pacijenata
(AQL), simptoma astme i funkcije pluća.
Analiza po podgrupama pokazala je da kod ispitanika sa početnim
koncentracijama IgE ≥ 76 i.j./ml vjerovatno postoji klinički značajna
korist od omalizumaba. U studiji 1 omalizumab je smanjio učestalost
egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Dodatno, još pacijenata je imalo
klinički značajan odgovor kod populacije sa IgE≥76 i.j./ml u sprovođenju
programa tretmana teške astme sa omalizumabom. Tabela 5 prikazuje
rezultate kod učesnika u studiji 1.
Tabela 5. Rezultati studije 1
+--------------------------------------+-----------------------------------+
| | Ukupan broj učesnika u studiji 1 |
| +-----------------+-----------------+
| | Omalizumab | Placebo |
| | (N=209) | |
| | | (N=210) |
+:=====================================+:================+:================+
| Egzacerbacije astme | 0,74 | 0,92 |
| | | |
| Učestalost tokom perioda od 28 | | |
| nedjelja | | |
| | | |
| % redukcije, p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 19,4%, p = 0,153 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Teške egzacerbacije astme | 0,24 | 0,48 |
| | | |
| Učestalost tokom perioda od 28 | | |
| nedjelja | | |
| | | |
| % redukcije, p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 50,1%, p = 0,002 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Hitne posjete ljekaru | 0,24 | 0,43 |
| | | |
| Učestalost tokom perioda od 28 | | |
| nedjelja | | |
| | | |
| % redukcije, vrijednost p | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 43,9%, p = 0,038 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Opšta ocjena ljekara o efikasnosti | 60,5% | 42,8% |
| terapije | | |
| | | |
| % sa pozitivnim terapijskim | | |
| odgovorom* | | |
| | | |
| p-vrijednost ** | | |
| +-----------------+-----------------+
| | < 0,001 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Poboljšanje AQL | 60,8% | 47,8% |
| | | |
| % pacijenata sa ≥ 0,5 poboljšanjem | | |
| | | |
| p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 0,008 |
+--------------------------------------+-----------------------------------+
* značajno poboljšanje ili potpuna kontrola simptoma
** p-vrijednost za ukupnu raspodjelu efikasnosti
U studiji 2 procijenjena je efikasnost i bezbjednost primjene
omalizumaba u populaciji od 312 pacijenata sa teškom alergijskom astmom
koji odgovaraju populaciji iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju,
primjenom omalizumaba, kod 61% pacijenata ostvareno je klinički značajno
smanjenje učestalosti egzacerbacija astme u poređenju samo sa primjenom
uobičajenih ljekova protiv astme.
Sprovedene su i 4 dodatne, obimne, placebom kontrolisane studije u
kojima je procjenjivana efikasnost i bezbjednost omalizumaba koji je
primjenjivan u periodu od 28 do 52 nedjelje i koje su uključile 1722
odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) sa dugotrajnom
perzistentnom astmom. Većina pacijenata nije adekvatno kontrolisana, ali
su istovremeno primali niže doze uobičajenih ljekova za terapiju astme
nego pacijenti u studijama 1 i 2. U ispitivanjima 3-5 ciljni parametar
je bila egzacerbacija bolesti, dok je studija 6 primarno procjenjivala
uštedu inhalacionih kortikosteroida.
U studijama 3, 4 i 5 kod pacijenata koji su primali omalizumab
zabilježeno je smanjenje učestalosti egzacerbacija astme od 37,5%
(p=0,027), 40,3% (p<0,001) i 57,6% (p<0,001) u poređenju sa placebom.
U studiji 6, kod pacijenata sa veoma teškim oblikom alergijske astme,
primjenom omalizumaba, bilo je moguće smanjiti uobičajenu dozu
flutikazona na ≤ 500 mikrograma/dan bez nepovoljnog efekta na kontrolu
astme (60,3%) u poređenju sa placebo grupom (45,8%, p<0,05).
Ukupan kvalitet života procjenjivan je Juniperovim upitnikom (Juniper
Asthma-related Quality of Life Questionnaire). U svih šest studija
dokazano je statistički značajno poboljšanje kvaliteta života od početka
studije kod pacijenata koji su primali omalizumab u odnosu na grupu koja
je primala placebo.
Opšta ocjena ljekara o efikasnosti terapije:
Opšta procjena ljekara izvedena u pet od navedenih studija bila je jasna
mjera u postupcima ljekara za kontrolu astme. Ljekari su uzimali u obzir
vrijednosti PEF (peak expiratory flow), simptome u toku dana i noći,
upotrijebljene ljekove, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet studija
zabilježen je značajno veći broj pacijenata koji su tretirani
omalizumabom i kod kojih je postignuto ili značajno poboljšanje ili
potpuna kontrola astme u poređenju sa placebo pacijentima.
Djeca 6 do < 12 godina starosti
Osnovni podaci o efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba u grupi starosti
6 do < 12 godina potiču iz jedne randomizovane, dvostruko-slijepe,
placebo kontrolisane, multicentrične studije (studija 7).
Studija 7 je placebo kontrolisana studija koja uključuje specifičnu
podgrupu (N=235) pacijenata kao što je definisano u sadašnjoj
indikaciji, koja je na terapiji visokim dozama inhalacionih
kortikosteroida (≥500 mikrograma/dan ekvivalenta flutikazona) uz dodatnu
primjenu dugo-djelujućih beta agonista.
Klinički značajna egzacerbacija je definisana kao pogoršanje simptoma
astme, po kliničkoj procjeni istraživača, koja zahtijeva dupliranje
početnih doza inhalacionih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana i/ili
upotrijebljenih sistemskih (oralnih ili intravenskih) kortikosteroida
tokom najmanje 3 dana terapije.
U specifičnoj podgrupi pacijenata na visokim dozama inhalacionih
kortikosteroida, grupa sa omalizumabom je imala statistički značajno
nižu stopu klinički značajne egzacerbacije astme u odnosu na grupu sa
placebom. U 24. nedjelji, razlika u stopi između terapijskih grupa je
prikazana kao smanjenje za 34% ( odnos stopa 0,662, p=0,047) kod
pacijenata na omalizumabu u odnosu na placebo. U drugom
dvostruko-slijepom 28-nedjeljnom terapijskom periodu razlika u stopi
između terapijskih grupa je prikazana kao smanjenje za 63% (odnos stopa
0,37, p<0,001) kod pacijenata na omalizumabu u odnosu na placebo.
Tokom 52–nedjeljnog dvostruko-slijepog terapijskog perioda (uključujući
24-nedjeljnu fazu fiksne doze sterioda i 28-nedjeljnu fazu podešavanja
doze sterioda) razlika u stopi između terapijskih grupa je prikazana kao
smanjenje za 50% (odnos stopa 0,504, p<0,001) kod pacijenata na
omalizumabu u odnosu na egzacerbacije.
Grupa na omalizumabu je pokazala veće smanjenje upotrebe beta-agonista u
odnosu na placebo grupu, na kraju 52-nedjeljnog terapijskog perioda,
mada razlika između terapijskih grupa nije statistički značajna. Za
globalnu procjenu efektivnosti terapije na kraju 52-nedjeljnog
dvostruko-slijepog terapijskog perioda u podgrupi teških pacijenata sa
visokim dozama inhalacionih kortikosterioda i dugo-djelujućim
beta-agonistima, proporcija pacijenata rangiranih kao ''odlična''
efikasnost terapije bila je viša, a proporcija pacijenata rangiranih kao
''umjerena'' i ''slaba'' efikasnost terapije bila je niža u grupi sa
omalizumabom u odnosu na placebo grupu; razlika između grupa je
statistički značajna (p<0,001), dok nije bilo razlika u subjektivnoj
ocjeni kvaliteta života između grupe pacijenata sa omalizumabom i
placebom.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Bezbjednost i efikasnost omalizumaba je procijenjena u dva
randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja kod
pacijenata sa HRS sa NP (tabela 7). Pacijenti su subkutano primali
omalizumab ili placebo svake 2 ili 4 nedjelje (vidjeti dio 4.2). Svi
pacijenti su primali osnovnu terapiju intranazalnim mometazonom tokom
ispitivanja. Prethodna sinonazalna operacija ili prethodna primjena
sistemskih kortikosterioda nijesu bile potrebne za uključivanje u
studiju. Pacijenti su primali omalizumab ili placebo tokom 24 nedjelje
sa 4-nedjeljnim periodom praćenja. Demografske i početne karakteristike,
uključujući alergijske komorbiditete, su opisane u tabeli 6.
Tabela 6 Demografski podaci i početne karakteristike ispitivanja sa
nazalnim polipima
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Parametar | Ispitivanje nazalnih | Ispitivanje nazalnih |
| | polipa 1 | polipa 2 |
| | | |
| | N=138 | N=127 |
+:=====================+:=====================:+:=====================:+
| Srednja starost | 51,0 (13,2) | 50,1 (11,9) |
| (godine) (SD) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| % Muškaraca | 63,8 | 65,4 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Pacijenti koji su | 18,8 | 26,0 |
| primjenjivali | | |
| sistemske | | |
| kortikosteroide u | | |
| prethodnoj godini | | |
| (%) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Skor bilateralnih | 6,2 (1,0) | 6,3 (0,9) |
| nazalnih polipa | | |
| (NPS): srednja | | |
| vrijednost (SD), | | |
| raspon 0-8 | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Rezultat za nazalnu | 2,4 (0,6) | 2,3 (0,7) |
| kongestiju (NCS): | | |
| srednja vrijednost | | |
| (SD), raspon 0-3 | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Skor za osećaj | 2,7 (0,7) | 2,7 (0,7) |
| mirisa: srednja | | |
| vrijednost (SD), | | |
| raspon 0-3 | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ukupni skor SNOT-22: | 60,1 (17,7) | 59,5 (19,3) |
| srednja vrijednost | | |
| (SD) raspon 0-110 | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Eozinofili u krvi | 346,1 (284,1) | 334,6 (187,6) |
| (ćelije/µl): srednja | | |
| vrijednost (SD) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ukupni IgE IU/ml: | 160,9 (139,6) | 190,2 (200,5) |
| srednja vrijednost | | |
| (SD) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Astma (%) | 53,6 | 60,6 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| blaga (%) | 37,8 | 32,5 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| umjerena (%) | 58,1 | 58,4 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| teška (%) | 4,1 | 9,1 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorna bolest | 19,6 | 35,4 |
| pogoršana aspirinom | | |
| (%) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Alergijski rinitis | 43,5 | 42,5 |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
SD = standardna devijacija; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna
simptoma (engl. Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE =
imunoglobulin E; IU = internacionalne jedinice. Kod NPS-a, NCS-a i
SNOT-22, viši rezultati ukazuju na veću težinu bolesti.
Ko-primarni parametri su bili skorovi bilateralnih nazalnih polipa (NPS,
engl. Nasal polyps score) i prosječni dnevni skor za nazalnu kongestiju
(NCS, engl. Nasal congestion score) u 24. nedjelji. U oba ispitivanja sa
nazalnim polipima 1 i 2, pacijenti koji su primali omalizumab su imali
statistički značajno veća poboljšanja NPS-a i prosječnog nedjeljnog
NCS-a u 24. nedjelji u odnosu na početak, u odnosu na pacijente koji su
primali placebo. Rezultati ispitivanja nazalnih polipa 1 i 2 su
prikazani u tabeli 7.
Tabela 7 Promjena u kliničkim skorovima u 24. nedjelji u odnosu na
početne vrijednosti u studiji 1 nazalnih polipa, studiji 2 nazalnih
polipa i objedinjenim podacima
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Ispitivanje nazalnih | Ispitivanje nazalnih | Objedinjeni rezultati |
| | polipa 1 | polipa 2 | za |
| | | | |
| | | | Nazalne polipe |
+:==============+:=========+:===========+:=========+:===========+:=========+:===========+
| | Placebo | Omalizumab | Placebo | Omalizumab | Placebo | Omalizumab |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Skor za | | | |
| nazalne | | | |
| polipe (NPS) | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6,44 | 6,21 | 6,31 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | 0,06 | -1,08 | -0,31 | -0,90 | -0,13 | -0,99 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | -1,14 (-1,59; -0,69) | -0,59 (-1,05; -0,12) | -0,86 (-1,18; -0,54) |
| CI) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | 0,0140 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 7-dnevni | | | |
| prosjek | | | |
| dnevnog | | | |
| rezultata za | | | |
| nazalnu | | | |
| kongestiju | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2,26 | 2,38 | 2,34 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | -0,35 | -0,89 | -0,20 | -0,70 | -0,28 | -0,80 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | -0,55 (-0,84; -0,25) | -0,50 (-0,80; -0,19) | -0,52 (-0,73; -0,31) |
| CI) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednosti | 0,0004 | 0,0017 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| TNSS | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8,37 | 9,03 | 8,47 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | -1,06 | -2,97 | -0,44 | -2,53 | -0,77 | -2,75 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | -1,91 (-2,85; -0,96) | -2,09 (-3,00; -1,18) | -1,98 (-2,63; -1,33) |
| CI) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednost | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| SNOT-22 | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59,21 | 60,03 | 59,54 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | -8,58 | -24,70 | -6,55 | -21,59 | -7,73 | -23,10 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | -16,12 (-21,86; | -15,04 (-21,26; | -15,36 (-19,57; |
| CI) | -10,38) | -8,82) | -11,16) |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| (MID = 8,9) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| UPSIT | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Početna | 13,56 | 12,78 | 13,27 | 12,87 | 13,41 | 12,82 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| LS srednja | 0,63 | 4,44 | 0,44 | 4,31 | 0,54 | 4,38 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene u | | | | | | |
| 24. nedjelji | | | | | | |
+---------------+----------+------------+----------+------------+----------+------------+
| Razlika (95% | 3,81 (1,38; 6,24) | 3,86 (1,57; 6,15) | 3,84 (2,17; 5,51) |
| CI) | | | |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| p-vrijednost | 0,0024 | 0,0011 | <0,0001 |
+---------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
LS= metoda najmanjih kvadrata (engl. Least-square); CI = interval
pouzdanosti; TNSS = ukupni skor za nazalne simptome (engl. Total nasal
symptom score); SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma
(engl. Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = test
prepoznavanja mirisa prema Univerzitetu u Pensilvaniji (engl. University
of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna važna
razlika (engl. Minimal important difference).
Slika 1 Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu kongestiju od
početka i srednja vrijednost promjene skora za nazalne polipe od početka
praćenja, prema grupi na terapiji u ispitivanju 1 i ispitivanju 2
nazalnih polipa
[]
Nedjelja
Nedjelja
20
8
-1,25
-1,00
-0,75
Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu kongestiju od početka
-1,25
-1,00
-0,75
-0,50
Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu polipozu od početka
-0,50
-0,25
-0,25
Primarna analiza efikasnosti
Sekundarna analiza efikasnosti
Primarna analiza efikasnosti
Sekundarna analiza efikasnosti
Studija 2 / Placebo (N=65)
Studija 2 / Omalizumab (N=62)
Studija 1 / Placebo (N=66)
Studija 1 / Omalizumab (N=72)
Studija 2 / Placebo (N=65)
Studija 2 / Omalizumab (N=62)
Studija 1 / Placebo (N=66)
Studija 1 / Omalizumab (N=72)
4
4
0,00
0,00
0,25
0,25
24
24
20
16
16
12
12
8
Početak
Početak
U prethodno određenoj objedinjenoj analizi terapije za akutno
ublažavanje simptoma (sistemski kortikosteroidi tokom ≥3 uzastopna dana
ili nazalna polipektomija) tokom 24-nedjeljnog perioda terapije, dio
pacijenata kojima je bila potrebna terapija za akutno ublažavanje
simptoma bio je niži kod onih koji su primali omalizumab u poređenju sa
onima koji su primali placebo (2,3% u odnosu na 6,2%). Razmjera
mogućnosti uzimanja terapije za akutno ublažavanje simptoma kod
pacijenata koji su primali omalizumab u poređenju sa onima koji su
primali placebo bila je 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). Nije bilo
prijavljenih sinonazalnih operacija ni u jednom ispitivanju.
Dugoročni podaci o efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba kod pacijenata
sa HRS sa NP koji su učestvovali u studijama nazalnih polipa 1 i 2 su
procijenjeni u otvorenoj ekstenziji studije. Podaci o efikasnosti iz ove
studije pokazuju da je klinički benefit postignut u 24. nedjelji,
održavan do 52. nedjelje. Podaci o bezbjednosti su bili sveukupno
usaglašeni sa poznatim bezbjednosnim profilom omalizumaba.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je kod odraslih pacijenata i
adolescenata sa alergijskom astmom kao i kod odraslih pacijenata sa HRS
sa NP. Opšte farmakokinetičke karakteristike omalizumaba su slične u
ovim populacijama pacijenata.
Resorpcija
Poslije subkutane primjene lijeka, omalizumab se resorbuje i prosječna
apsolutna biološka raspoloživost je 62%. Poslije jednokratne potkožne
doze resorpcija omalizumaba, kod odraslih i djece starije od 12 godina,
je spora, maksimum koncentracije u serumu se postiže nakon 7-8 dana. Pri
dozama većim od 0,5 mg/kg farmakokinetika omalizumaba je linearna.
Poslije višestrukog doziranja omalizumaba, PIK (površine ispod krive:
koncentracije u serumu-vrijeme) od dana 0 do 14-og dana u stanju
ravnoteže su bile oko 6 puta veće nego nakon prve doze.
Primjena lijeka Xolair koji se proizvodi u liofilizovanom obliku ili kao
rastvor dovodi do sličnih profila koncentracije/vrijeme omalizumaba u
serumu.
Raspodjela
In vitro, omalizumab sa IgE formira komplekse ograničene veličine.
Kompleksi koji se talože ili oni mase veće od 1 milion Daltona, nijesu
posmatrani u in vitro ili in vivo ispitivanjima. Zabilježeni volumen
distribucije kod pacijenata poslije subkutane primjene lijeka je 78 ± 32
ml/kg.
Eliminacija
Klirens omalizumaba uključuje i klirens IgG kao i klirens kompleksa u
kome je IgE kao krajnji ligand, specifično vezan. Eliminacija IgG putem
jetre podrazumijeva razgradnju u retikuloendotelnom sistemu i endotelnim
ćelijama. Intaktni IgG takođe se izlučuje i preko žuči. Kod pacijenata
sa astmom poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma je prosječno 26
dana sa očiglednim prosječnim klirensom 2,4 ± 1,1 ml/kg/dan. Povećanje
tjelesne mase za dva puta dovelo je do udvostručavanja vrijednosti
zabilježenog klirensa.
Karakteristike u specifičnim grupama pacijenata
Životna dob, rasa/ etnička pripadnost, pol, indeks tjelesne mase
Populaciona farmakokinetika omalizumaba je ispitivana radi procjene
uticaja demografskih karakteristika na lijek. Analizom ograničenih
podataka utvrđeno je da podešavanje doze nije potrebno bez obzira na
životnu dob (6-76 godina za pacijente sa alergijskom astmom; 18 do 75
godina za pacijente sa HRS sa NP), rasu, etničku pripadnost, pol ili
indeks tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji funkcije jetre i bubrega
Nema farmakokinetičkih i farmakodinamskih podataka kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednost primjene omalizumaba ispitivana je kod cinomolgus majmuna, s
obzirom da se omalizumab sa sličnim afinitetom vezuje za IgE i kod
cinomolgus majmuna i kod ljudi. Antitijela na omalizumab su pronađena
kod nekih majmuna koji su primali ponovljene subkutane i intravenske
injekcije. Ipak nije ustanovljena toksičnost kao što su: bolesti
povezane sa imunim kompleksima ili komplement zavisne citotoksičnosti.
Nije bilo dokaza o anafilaktičkom odgovoru uslovljenim degranulacijom
mast-ćelija kod cinomolgus majmuna.
Hronična primjena omalizumaba u dozama do 250 mg/kg (najmanje 14 puta od
najviše preporučene kliničke doze u mg/kg prema preporučenoj tabeli
doziranja) bila je dobro tolerisana kod nečovjekolikih primata (i kod
starijih i kod mlađih životinja) sa izuzetkom pojave pada broja
trombocita koji je bio zavisan od primijenjene doze i starosti majmuna,
sa povećanom osjetljivošću kod mlađih životinja. Koncentracija u serumu
koja je dovela do pada broja trombocita za 50% od osnovnih vrijednosti
kod odraslih cinomolgus majmuna je bila 4-20 puta veća od predviđene
kliničke maksimalne koncentracije u serumu. Dodatno, na mjestu primjene
su zapažena akutna krvarenja i inflamacija.
Nijesu sprovedene osnovne studije o karcinogenosti omalizumaba.
U reproduktivnim studijama kod cinomolgus majmuna potvrđeno je da
subkutane doze do 75 mg/kg nedjeljno (najmanje 8 puta najviše
preporučene kliničke doze u mg/kg tokom 4-nedjeljnog perioda) nijesu
izazvale toksičnost po majku, embriotoksičnost ili teratogenost kada su
date u toku organogeneze i nijesu izazvale neželjena dejstva na fetalni
ili neonatalni razvoj kada je lijek priman u kasnoj gestaciji, tokom
porođaja ili u postporođajnom periodu.
Omalizumab se izlučuje u mlijeko za dojenje kod ženki cinomolgus
majmuna. Koncentracija omalizumaba u mlijeku iznosi 0,15% od vrijednosti
koncentracije u serumu majke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
arginin hidrohlorid
histidin hidrohlorid monohidrat
histidin
polisorbat 20
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Omalizumab ne treba miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
Lijek se može čuvati na temperaturi od 25ºC ukupno 48 sati.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8ºC.
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni pen od 0,5 ml
(staklo tip I) sa pričvršćenom iglom od 27G (nerđajući čelik), (tip I)
klipnim čepom i zaštitom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjeni injekcioni pen i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Napunjeni injekcioni pen namijenjen je za pojedinačnu individualnu
upotrebu. Napunjeni injekcioni pen je potrebno iznijeti iz frižidera 30
minuta prije primjene, kako bi dostigao sobnu temperaturu.
Instrukcije za odlaganje
Iskorišćeni pen je potrebno odmah odložiti u kontejner za oštre
predmete.
Odlaganje i uništavanje neupotrijebljenog lijeka i pakovnog materijala
vrši se u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6299 - 3117
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine