Xofluza uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Xofluza, 20 mg, film tableta
Xofluza, 40 mg, film tableta
Xofluza, 80 mg, film tableta
INN: baloksavir marboksil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Xofluza 20 mg
Jedna film tableta sadrži 20 mg baloksavir marboksila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 77,9 mg laktoze monohidrata.
Xofluza 40 mg
Jedna film tableta sadrži 40 mg baloksavir marboksila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 155,8 mg laktoze monohidrata.
Xofluza 80 mg
Jedna film tableta sadrži 80 mg baloksavir marboksila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 311,6 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Xofluza 20 mg
Film tableta bijele do svijetložute boje, duguljastog oblika, dužine
približno 8,6 mm sa utisnutom oznakom „[]772“ na jednoj i „20“ na drugoj
strani.
Xofluza 40 mg
Film tableta bijele do svijetložute boje, duguljastog oblika, dužine
približno 11,1 mm sa utisnutom oznakom „BXM40“ na jednoj strani.
Xofluza 80 mg
Film tableta bijele do svijetložute boje, duguljastog oblika, dužine
približno 16,1 mm sa utisnutom oznakom „BXM80“ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje gripa
Lijek Xofluza indikovan je za liječenje nekomplikovanog gripa kod
pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih.
Profilaksa nakon izlaganja virusu gripa
Lijek Xofluza indikovan je za profilaksu nakon izlaganja virusu gripa
kod osoba uzrasta od 12 godina i starijih.
Lijek Xofluza treba primijeniti u skladu sa zvaničnim preporukama.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Liječenje gripa
Jednu dozu baloksavir marboksila treba uzeti što je prije moguće u roku
od 48 sati od pojave simptoma.
Profilaksa nakon izlaganja virusu gripa
Jednu dozu baloksavir marboksila treba uzeti što je prije moguće u roku
od 48 sati od bliskog kontakta sa osobom za koju se zna ili se sumnja da
ima grip (vidjeti dio 5.1).
Odrasli i adolescenti (≥ 12 godina starosti)
Preporučena oralna doza baloksavir marboksila u zavisnosti od tjelesne
mase prikazana je u Tabeli 1.
Tabela 1. Doziranje baloksavir marboksila u zavisnosti od tjelesne mase
pacijenta
+:-----------------------------------+:--------------------------------+
| Tjelesna masa pacijenta | Preporučena oralna doza |
+------------------------------------+---------------------------------+
| < 80 kg | Jednokratna doza od 40 mg, koja |
| | se uzima kao |
| | |
| | 1 tableta od 40 mg |
| | |
| | ili |
| | |
| | 2 tablete od 20 mg |
+------------------------------------+---------------------------------+
| ≥ 80 kg | Jednokratna doza od 80 mg, koja |
| | se uzima kao |
| | |
| | 1 tableta od 80 mg |
| | |
| | ili |
| | |
| | 2 tablete od 40 mg |
+------------------------------------+---------------------------------+
Nema kliničkih podataka o upotrebi ponovljene doze baloksavir marboksila
za liječenje nekomplikovanog gripa ili za profilaksu nakon izlaganja
virusu gripa u istoj sezoni gripa.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A ili B). Bezbjednost i
efikasnost baloksavir marboksila nijesu utvrđeni kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost baloksavir marboksila kod djece mlađe od 12
godina nijesu još ustanovljeni.
Način primjene
Oralna upotreba. Tablete treba uzimati sa vodom.
Lijek Xofluza se može uzeti sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Lijek Xofluza se ne smije uzimati sa ljekovima koji sadrže polivalentne
katjone kao što su laksativi ili antacidi, kao ni sa oralnim
suplementima koji sadrže gvožđe, cink, selen, kalcijum ili magnezijum
(vidjeti dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Intolerancija na laktozu
Lijek Xofluza sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što se
može smatrati praktično „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstva drugih ljekova na baloksavir marboksil ili njegov aktivni
metabolit baloksavir
Ljekovi koji sadrže polivalentne katjone mogu smanjiti koncentraciju
baloksavira u plazmi. Lijek Xofluza se ne smije uzimati sa ljekovima
koji sadrže polivalentne katjone kao što su laksativi i antacidi, kao ni
sa oralnim suplementima koji sadrže gvožđe, cink, selen, kalcijum ili
magnezijum.
Imunološki odgovor na virus gripa
Nijesu sprovedene studije interakcije između vakcina protiv gripa i
baloksavir marboksila. U studijama sprovedenim kod prirodno stečene i
eksperimentalne infekcije virusom gripa, liječenje lijekom Xofluza nije
narušilo odgovor humoralnih antitijela na infekciju virusom gripa.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije sprovedene su samo na odraslim osobama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U studijama na životinjama sprovedenim sa baloksavir marboksilom nijesu
primjećeni efekti na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi baloksavir marboksila kod trudnica ili su ti
podaci ograničeni.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti savjetuje se izbjegavanje primjene lijeka
Xofluza tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se baloksavir marboksil ili baloksavir izlučuju u
majčino mlijeko. Baloksavir marboksil i njegovi metaboliti izlučuju se u
mlijeko ženki pacova.
Rizik za novorođenčad/odojčad ne može se isključiti.
Neophodno je donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili odustane od
terapije baloksavir marboksilom, uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Xofluza nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Nakon stavljanja lijeka u promet primjećene su reakcije
preosjetljivosti, uključujući prijavljene slučajeve
anafilakse/anafilaktičkih reakcija i manje ozbiljnih reakcija
preosjetljivosti koje uključuju urtikariju i angioedem. Od ovih
neželjenih reakcija samo je urtikarija zabilježena u kliničkim
studijama, u kojima je njena učestalost procijenjena kao „povremena“.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije zabilježene su kod primjene baloksavir
marboksila nakon njegovog stavljanja u promet (Tabela 2) na osnovu
spontanih prijava i slučajeva iz neintervencijskih studijskih
ispitivanja. Neželjene reakcije navedene su u skladu sa MedDRA
klasifikacijom sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti za svaku
neželjenu reakciju lijeka: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do
< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( 1/10000 do
< 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2. Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljana lijeka u promet
+:-------------------------+:------------------------+:----------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
| (SOC) | | |
| | (preporučen termin, | |
| | MedDRA) | |
+--------------------------+-------------------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | Anafilaksa | Nepoznato |
| sistema | | |
| +-------------------------+-----------------+
| | Anafilaktičke reakcije | Nepoznato |
| +-------------------------+-----------------+
| | Preosjetljivost | Nepoznato |
+--------------------------+-------------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Urtikarija | Povremeno |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-----------------+
| | Angioedem | Nepoznato |
+--------------------------+-------------------------+-----------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil kod 109 adolescentnih pacijenata (uzrasta od ≥ 12
godina do <18 godina) bio je sličan onom zapaženom kod odraslih
pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su
slučajevi predoziranja baloksavir marboksilom. U većini slučajeva u
kojima je zabilježeno predoziranje, nijesu zabilježene nikakve neželjene
reakcije. Nema dovoljno podataka da bi se utvrdilo koji simptomi se mogu
očekivati kao posljedica predoziranja.
Liječenje
Ne postoji poznat specifičan antidot za lijek Xofluza. U slučaju
predoziranja, treba započeti standardnu suportivnu terapiju na osnovu
znakova i simptoma pacijenta.
Mala je vjerovatnoća da će se baloksavir u značajnoj mjeri eliminisati
dijalizom zbog visokog vezivanja za proteine u serumu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje sistemskih virusnih
infekcija, ostali antivirotici.
ATC kod: J05AX25
Mehanizam djelovanja
Baloksavir marboksil je prolijek koji se hidrolizom pretvara u
baloksavir, aktivni oblik koji djeluje protiv gripa. Baloksavir djeluje
na endonukleazu zavisnu od nukleotida na 5’ kraju informacione RNK (tzv.
5’ kapi) (engl. cap dependent endonuclease, CEN) - enzim specifičan za
virus gripa u polimeraznoj kiseloj (engl. polymerase acidic, PA)
podjedinici polimeraznog kompleksa virusne RNK i na taj način inhibira
transkripciju genoma virusa gripa što rezultira inhibicijom replikacije
virusa gripa.
In vitro aktivnost
U enzimskom inhibicijskom testu koncentracija baloksavira koja je
uzrokovala 50%-tnu inhibiciju (IC50) iznosila je 1,4 - 3,1 nmol/l za
viruse gripa tipa A i 4,5 - 8,9 nmol/l za viruse gripa tipa B.
U testu na kulturi psećih bubrežnih ćelija (engl. Madin‑Darby Canine
Kidney, MDCK) medijana 50%‑tne efektivne koncentracije (EC₅₀)
baloksavira iznosila je 0,73 nmol/l (n=31, raspon: 0,20 ‑ 1,85 nmol/l)
za sojeve podtipa A/H1N1, 0,83 nmol/l (n=33; raspon: 0,35 ‑ 2,63 nmol/l)
za sojeve podtipa A/H3N2 i 5,97 nmol/l (n=30; raspon:
2,67 ‑ 14,23 nmol/l) za sojeve tipa B.
Na testu smanjenja titra virusa na MDCK ćelijama, 90%‑tna efektivna
koncentracija (EC₉₀) baloksavira kretala se u rasponu od
0,46 do 0,98 nmol/l za viruse podtipa A/H1N1 i A/H3N2, od
0,80 do 3,16 nmol/l za podtipove virusa ptičjeg gripa A/H5N1 i A/H7N9 i
od 2,21 do 6,48 nmol/l za viruse tipa B.
Rezistencija
Virusi sa mutacijom PA/I38T/F/M/N izdvojeni in vitro ili u kliničkim
ispitivanjima pokazuju smanjenu osjetljivost na baloksavir, uz promjenu
vrijednosti EC₅₀ za 11 ‑ 57 puta za viruse gripa tipa A odnosno
2 ‑ 8 puta za viruse gripa tipa B.
U dva ispitivanja faze 3 u kojima se ocjenjivalo liječenje
nekomplikovanog gripa (vidjeti u nastavku) nije utvrđena rezistencija na
baloksavir u izolatima prikupljenim na početku ispitivanja. Mutacije
PA/I38T/M/N koje su se pojavile tokom liječenja pronađene su kod
36/370 (9,7%) odnosno 15/290 (5,2%) pacijenata liječenih baloksavir
marboksilom, ali ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo.
U ispitivanju faze 3 u kojem se ocjenjivala profilaksa nakon izlaganja
virusu gripa (vidjeti u nastavku), mutacije PA/I38T/M koje su se
pojavile tokom liječenja pronađene su kod 10 od 374 (2,7%) ispitanika
liječenih baloksavir marboksilom. Supstitucije PA/I38 nijesu pronađene
kod ispitanika koji su primali placebo, uz izuzetak 2 ispitanika koji su
primili baloksavir marboksil kao spasonosnu terapiju.
Baloksavir je aktivan in vitro protiv virusa gripa koje se smatra
rezistentnim na inhibitore neuraminidaze, uključujući sojeve sa
sljedećim mutacijama: H274Y kod podtipa A/H1N1, E119V i R292K kod
podtipa A/H3N2, R152K i D198E kod virusa tipa B, H274Y kod podtipa
A/H5N1 i R292K kod podtipa A/H7N9.
Klinička ispitivanja
Liječenje nekomplikovanog gripa
Capstone 1 (1601T0831) bila je randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična studija faze 3 sprovedena u Japanu i SAD za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti pojedinačne oralne doze baloksavir marboksila
u poređenju sa placebom i oseltamivirom kod zdravih odraslih i
adolescentnih pacijenata (starosti ≥ 12 godina do ≤ 64 godine) sa
nekomplikovanim gripom. Pacijenti su bili randomizovani i svrstani u
grupe koje primaju baloksavir marboksil (pacijenti tjelesne mase od 40
do <80 kg primali su 40 mg, a pacijenti tjelesne mase ≥ 80 kg primali su
80 mg), oseltamivir u dozi od 75 mg dva puta dnevno tokom 5 dana (samo
ako je starost ≥ 20 godina) ili placebo. Doziranje se odvijalo u roku od
48 sati od prve pojave simptoma.
Studijom je obuhvaćeno ukupno 1436 pacijenata (od kojih je 118 bilo
uzrasta ≥ 12 godina do ≤ 17 godina) oboljelih u sezoni gripa na
sjevernoj hemisferi u periodu 2016–2017. Preovlađujući soj virusa gripa
u ovoj studiji bio je podtip A/H3 (od 84,8% do 88,1%), zatim tip B (od
8,3% do 9,0%) i podtip A/H1N1pdm (od 0,5% do 3,0%). Primarna mjera
ishoda za efikasnost bilo je vrijeme do ublažavanja simptoma (kašalj,
upaljeno grlo, glavobolja, nazalna kongestija, groznica ili jeza, bolovi
u mišićima ili zglobovima i umor). Baloksavir marboksil ostvario je
statistički značajno skraćenje vremena do ublažavanja simptoma u
poređenju sa placebom (Tabela 3).
Tabela 3. Capstone 1: Vrijeme do ublažavanja simptoma (baloksavir
marboksil u odnosu na placebo)
+:--------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Vrijeme do ublažavanje simptoma (medijana [u satima]) |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Baloksavir | Placebo | Razlika između | P-vrijednost |
| marboksil | | | |
| | (95% IP) N=230 | baloksavir | |
| 40/80 mg | | marboksila i | |
| | | placeba | |
| [95% IP] N=455 | | | |
| | | (95% IP za | |
| | | razliku) | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 53,7 | 80,2 | -26,5 | < 0,0001 |
| | | | |
| (49,5; 58,5) | (72,6; 87,1) | (-35,8; -17,8) | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
IP: Interval pouzdanosti (engl, confidence interval, CI)
Kada se uporedi grupa koja je primala baloksavir marboksil sa grupom
koja je primala oseltamivir, nije bilo statistički značajne razlike u
vremenu do ublažavanja simptoma (53,5 h naspram 53,8 h).
Medijana (95% IP) vremena do ublažavanja simptoma kod pacijenata kod
kojih su simptomi bili prisutni > 0 i ≤ 24 sata iznosila je 49,3 (44,0;
53,1) sata uz baloksavir marboksil i 82,1 (69,5; 92,9) sati uz placebo,
dok je kod pacijenata kod kojih su simptomi bili prisutni > 24 i ≤ 48
sati iznosila 66,2 (54,4; 74,7) sata uz baloksavir marboksil i 79,4
(69,0; 91,1) sati uz placebo.
Medijana vremena do povlačenja povišene temperature kod pacijenata
liječenih baloksavir marboksilom bila je 24,5 sati (95% IP: 22,6, 26,6)
u poređenju sa 42,0 sati (95% IP: 37,4, 44,6) kod onih koji su primali
placebo. Nije zabilježena razlika u trajanju povišene temperature u
grupi onih koji su primali baloksavir marboksil u poređenju sa grupom
koja je primala oseltamivir.
Capstone 2 (1602T0832) bila je randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična studija faze 3 za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
pojedinačne oralne doze baloksavir marboksila u poređenju sa placebom i
oseltamivirom kod odraslih i adolescentnih pacijenata (uzrasta ≥ 12
godina) sa nekomplikovanim gripom koji su imali barem jedan faktor
povezan sa domaćinom koji ih je činio podložnim za nastanak
komplikacija. Pacijenti su bili randomizovani i svrstani u grupe onih
koji su primali pojedinačnu oralnu dozu baloksavir marboksila (prema
tjelesnoj masi kao u studiji Capstone 1), onih koji su primali
oseltamivir 75 mg dva puta dnevno tokom 5 dana ili onih koji su primali
placebo. Lijek je primijenjen tokom 48 sati od prve pojave simptoma.
Od ukupno 2184 pacijenta, 59 je bilo uzrasta od ≥ 12 do ≤ 17 godina, 446
je bilo uzrasta od ≥ 65 do ≤ 74 godine, 142 je bilo uzrasta od ≥ 75 do ≤
84 godine i 14 je bilo uzrasta ≥ 85 godina. Preovlađujući virusi gripa u
ovoj studiji bili su podtip A/H3 (46,9% do 48,8%) i tip B (38,3% do
43,5%). Primarna mjera ishoda za efikasnost bilo je vrijeme do
poboljšanja simptoma gripa (kašalj, upaljeno grlo, glavobolja, nazalna
kongestija, groznica ili jeza, bolovi u mišićima ili zglobovima i umor).
Baloksavir marboksil ostvario je statistički značajno skraćenje vremena
do poboljšanja simptoma gripa u poređenju sa placebom (Tabela 4).
Tabela 4. Capstone 2: Vrijeme do poboljšanja simptoma gripa (baloksavir
marboksil u odnosu na placebo)
+:----------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Vrijeme do poboljšanja simptoma gripa (medijana [u satima]) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Baloksavir marboksil | Placebo | Razlika između | P-vrijednost |
| | | | |
| 40/80mg (95%IP) N=385 | (95% IP) N=385 | baloksavir | |
| | | marboksila i | |
| | | placeba | |
| | | | |
| | | (95% IP za | |
| | | razliku) | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 73,2 | 102,3 | -29,1 | < 0,0001 |
| | | | |
| (67,5; 85,1) | (92,7; 113,1) | (-42,8; -14,6) | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Kada se uporedi grupa koja je primala baloksavir marboksil sa grupom
koja je primala oseltamivir, nije bilo statistički značajne razlike u
vremenu do poboljšanja simptoma gripa (73,2 h naspram 81,0 h).
Medijana (95% IP) vremena do poboljšanja simptoma gripa kod pacijenata
kod kojih su simptomi bili prisutni > 0 i ≤ 24 sata iznosila je 68,6
(62,4; 78,8) sati uz baloksavir marboksil i 99,1 (79,1; 112,6) sat uz
placebo, dok je kod pacijenata kod kojih su simptomi bili prisutni > 24
i ≤ 48 sati iznosila 79,4 (67,9; 96,3) sati uz baloksavir marboksil i
106,7 (92,7; 125,4) sati uz placebo.
Za pacijente zaražene virusom tipa A/H3, medijana vremena do poboljšanja
simptoma gripa bila je kraća u grupi onih koji su primali baloksavir
marboksil u poređenju sa grupom koja je primala placebo, ali ne i u
poređenju sa grupom koja je primala oseltamivir (vidjeti Tabelu 5). U
podgrupi pacijenata zaraženih virusom tipa B, medijana vremena do
poboljšanja simptoma gripa bila je kraća u grupi koja je primala
baloksavir marboksil u poređenju i sa grupom koja je primala placebo i
sa grupom koja je primala oseltamivir (vidjeti Tabelu 5).
Tabela 5. Vrijeme do poboljšanje simptoma prema podtipu virusa gripa
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:--------------------+
| Vrijeme do poboljšanja simptoma (sati) |
| |
| Medijana [95% IP] |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Virus | Baloksavir | Placebo | Oseltamivir |
| | marboksil | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| A/H3 | 75,4 | 100,4 | 68,2 |
| | | | |
| | [62,4; 91,6] N=180 | [88,4; 113,4] | [53,9; 81,0] N=190 |
| | | N=185 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| B | 74,6 | 100,6 | 101,6 |
| | | | |
| | [67,4; 90,2) N=166 | [82,8; 115,8] | [90,5; 114,9] N=148 |
| | | N=167 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
Medijana vremena za povlačenje povišene temperature bila je 30,8 sati
(95% IP: 28,2, 35,4) u grupi liječenoj baloksavir marboksilom u
poređenju sa 50,7 sati (95% IP: 44,6, 58,8) u grupi liječenoj placebom.
Nijesu primijećene jasne razlike između grupe koja je primala baloksavir
marboksil i one koja je primala oseltamivir.
Ukupna učestalost komplikacija povezanih sa gripom (smrt,
hospitalizacija, sinusitis, upala srednjeg uha, bronhitis i/ili
pneumonija) bila je 2,8% (11/388 pacijenata) u grupi koja je liječena
baloksavir marboksilam u poređenju sa 10,4% (40/386 pacijenata) u grupi
koja je liječena placebom. Niža sveukupna incidenca komplikacija
povezanih sa gripom u grupi koja je primala baloksavir marboksil u
poređenju sa grupom koja je primala placebo prvenstveno je bila rezultat
niže incidence bronhitisa (1,8% naspram 6,0%) i sinuzitisa (0,3% naspram
2,1%).
Flagstone (CP40617) je bila randomizovana, dvostruko slijepa studija
faze 3 u kojoj se upoređivala primjena baloksavir marboksila i placeba u
kombinaciji sa standardnim liječenjem inhibitorom neuraminidaze kod
hospitalizovanih pacijenata uzrasta od ≥ 12 godina sa teškim gripom.
Nije zabilježena statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ishoda -
vremenu do kliničkog poboljšanja u odnosu na standardno liječenje samo
inhibitorom neuraminidaze (N= 322 pacijenta bila su pogodna za analizu
primarne mjere ishoda, od kojih je njih 7 bilo uzrasta od ≥ 12 godina do
≤ 17 godina). Baloksavir marboksil se dobro podnosio (N=363 pacijenata
uključenih u populaciju za procjenu bezbjednosti, od kojih je njih 11
bilo uzrasta od ≥ 12 godina do ≤ 17 godina) pa nijesu identifikovane
nove neželjene reakcije na lijek.
Profilaksa nakon izlaganja virusu gripa
Studija 1719T0834 bila je randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična studija faze 3 sprovedena kod 749 ispitanika u Japanu
radi procjene efikasnosti i bezbjednosti pojedinačne oralne doze
baloksavir marboksila u poređenju sa placebom za profilaksu nakon
izlaganja virusu gripa. Ispitanici su bili članovi domaćinstva indeksnih
pacijenata zaraženih virusom gripa.
Ukupno 607 ispitanika od 12 ili više godina dobilo je ili baloksavir
marboksil doziran prema tjelesnoj masi, kao u studijama liječenja gripa,
ili placebo. Većina ispitanika (74%) je uključena u studiju u roku od 24
sata od pojave simptoma u grupi indeksnih pacijenata. Preovlađujući
sojevi virusa gripa kod indeksnih pacijenata bili su podtip A/H3 (49,1%)
i podtip A/H1N1pdm (46,2%), a nakon njih je slijedio virus gripa tipa B
(0,9%).
Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je udio članova domaćinstva
zaraženih virusom gripa kod kojih su se pojavili groznica i još najmanje
jedan respiratorni simptom u vremenskom intervalu od 1. do 10. dana.
Zabilježeno je statistički značajno smanjenje udjela ispitanika sa
laboratorijski potvrđenim kliničkim gripom sa 13,6% u grupi koja je
liječena placebom na 1,9% u grupi liječenoj baloksavir marboksilom
(vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6. Udio ispitanika sa virusom gripa, groznicom i najmanje jednim
respiratornim simptomom (baloksavir u odnosu na placebo)
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Udio ispitanika sa virusom gripa, groznicom i najmanje jednim respiratornim |
| simptomom (%), modifikovana populacija predviđena za liječenje (engl. modified |
| intent to treat, mITT) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Baloksavir | Placebo | Odnos rizika | P-vrijednost |
| marboksil | | | |
| | (95% IP) | (95% IP za odnos | |
| (95% IP) | | rizika) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N=374 | N=375 | 0,14 | < 0,0001 |
| | | | |
| 1,9 | 13,6 | (0,06; 0,30) | |
| | | | |
| (0,8; 3,8) | (10,3; 17,5) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Udio ispitanika ≥ 12 godina sa virusom gripa, groznicom i najmanje jednim |
| respiratornim simptomom |
| |
| (%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N=303 | N=304 | 0,10 | < 0,0001 |
| | | | |
| 1,3 | 13,2 | (0,04; 0,28) | |
| | | | |
| (0,4; 3,3) | (9,6; 17,5) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu za predaju rezultata
studija sa lijekom Xofluza u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji i prevenciji gripa (vidjeti dio 4.2 za informacije
o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, baloksavir marboksil se u velikoj mjeri pretvara
u svoj aktivni metabolit, baloksavir. Koncentracija baloksavir
marboksila u plazmi je vrlo niska ili ispod granice kvantifikacije
(<0,100 ng/ml).
Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 80 mg baloksavir marboksila
natašte, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax)
iznosi približno 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost baloksavira nakon
oralnog primjene baloksavir marboksila nije utvrđena.
Uticaj hrane
Ispitivanje o uticaju hrane koja je uključivala davanje baloksavir
marboksila zdravim dobrovoljcima natašte i uz obrok (približno 400 do
500 kcal, od čega su 150 kcal činile masti) ukazala je da se C_(max)
baloksavira smanjio za 48%, a njegov PIK za 36% kod primjene uz obrok.
T_(max) je bio nepromijenjen pri uzimanju hrane. Klinička ispitivanja
nijesu pokazala klinički značajne razlike u efikasnosti kada se
baloksavir uzimao sa hranom u odnosu na uzimanje natašte.
Distribucija
U in vitro ispitivanju vezivanje baloksavira za proteine u ljudskom
serumu, prije svega albumin, iznosilo je od 92,9% do 93,9%. Prividni
volumen distribucije baloksavira tokom posljednje faze eliminacije
(Vz/F) nakon pojedinačne oralne primjene baloksavir marboksila iznosi
približno 1180 litara kod ispitanika bijele rase i 647 litara kod
japanskih ispitanika.
Biotransformacija
Baloksavir se primarno metaboliše putem UGT1A3 i stvara se glukuronid, a
u manjoj mjeri i putem CYP3A4 do sulfoksida.
Ispitivanja interkacija između ljekova
Na osnovu ispitivanja in vitro i in vivo interakcija između ljekova, ne
očekuje se da će baloksavir marboksil i baloksavir inhibirati izoenzime
iz porodica CYP ili UGT niti uzrokovati značajnu indukciju CYP enzima.
Prema ispitivanjima uticaja na prenosnike in vitro i ispitivanjima
interakcija između ljekova in vivo, ne očekuje se značajna
farmakokinetička interakcija između baloksavir marboksila ili
baloksavira i ljekova koji su supstrati sljedećih prenosnika: OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K.
Izlučivanje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 40 mg [14C]-označenog
baloksavir marboksila udio ukupne radioaktivnosti izlučene kroz feces
iznosio je 80,1% primijenjene doze, dok je u urinu pronađeno 14,7%
primjenjene doze (3,3% i 48,7% primijenjene doze izlučeno je u urin
odnosno feces u obliku baloksavira).
Eliminacija
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2,z) baloksavira nakon
primjene pojedinačne oralne doze baloksavir marboksila iznosi 79,1 sat
kod osoba bijele rase.
Linearnost/nelinearnost
Nakon primjene jednokratne oralne doze baloksavir marboksila, baloksavir
pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 6 mg do 80 mg.
Posebne populacije
Tjelesna masa
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, tjelesna masa je
značajnа kovarijantа za farmakokinetiku baloksavira. Preporuke za
doziranje baloksavir marboksila zasnivaju se na tjelesnoj masi (vidjeti
dio 4.2).
Pol
Populaciona farmakokinetička analiza nije utvrdila klinički značajan
uticaj pola na farmakokinetiku baloksavira. Nije potrebno prilagođavanje
doze u zavisnosti od pola.
Rasa
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, rasa je uz tjelesnu masu
kovarijata za klirens (CL/F) oralno primjenjenog baloksavira; međutim,
nije potrebno prilagođavati dozu baloksavir marboksila s obzirom na
rasu.
Uzrast
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi na osnovu podataka o
koncentracijama u plazmi baloksavira među ispitanicima uzrasta od
12 do 64 godine iz kliničkih ispitivanja utvrđeno je da uzrast nije
relevantna kovarijata za farmakokinetiku baloksavira.
Pedijatrijska populacija
Podaci o farmakokinetici baloksavira kod pedijatrijskih pacijenata (< 12
godina starosti) su ograničeni.
Starije osobe
Farmakokinetički podaci prikupljeni od 181 pacijenta starosti ≥ 65
godina pokazuju da je izloženost baloksaviru u plazmi bila slična onoj
kod pacijenata starosti ≥ 12 do 64 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku baloksavir
marboksila ili baloksavira nijesu procijenjeni. Ne očekuje se da
oštećenje funkcije bubrega promijeni eliminaciju baloksavir marboksila
ili baloksavira.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetikama
baloksavira kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadijum A i B) u poređenju sa zdravim kontrolnim
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.
Farmakokinetika kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije
procijenjena (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, akutne
toksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza.
Produženje protrombinskog vremena (PV) i aktiviranog parcijalnog
tromboplastinskog vremena (APTV) primijećeno je kod pacova pri
izloženostima najmanje jednakim izloženosti kod ljudi na osnovu
PIK_(0–24 h) pod određenim eksperimentalnim uslovima, tj. kada se lijek
uzimao natašte i kada je hrana bila autoklavirana ili tretirana
zračenjem, što je rezultiralo manjkom ili nedostatkom vitamina K. Ovi
efekti nijesu primjećeni u studijama na majmunima u trajanju do 4
nedjelje pri najvišoj testiranoj dozi, kojom se postiže izloženost 8
puta veća od izloženosti kod ljudi prema vrijednosti PIK_(0-24h). Smatra
se da je klinička važnost tih podataka ograničena.
Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti sa baloksavir marboksilom.
Prolijek baloksavir marboksil i njegov aktivni oblik, baloksavir, ne
smatraju se genotoksičnim, jer su bili negativni u testovima bakterijske
reverzne mutacije i mikronukleusnim testovima na kultivisanim ćelijama
sisara, a baloksavir marboksil se pokazao negativnim i u mikronukleusnom
testu in vivo na glodarima.
Baloksavir marboksil nije imao efekta na plodnost kada se oralno daje
mužjacima i ženkama pacovima u dozama koje daju izloženost ekvivalentnu
petostrukoj izloženosti kod ljudi na osnovu PIK_(0–24 h).
Baloksavir marboksil nije izazvao malformacije kod pacova ili kunića.
U ispitivanju embriofetalnog razvoja nakon svakodnevne oralne primjene
baloksavir marboksila ženkama pacova od 6. do 17. dana gestacije nijesu
pronađeni znakovi toksičnosti za majku ili plod čak ni pri najvećoj
ispitivanoj dozi, kojom se postiže izloženost 5 puta veća od izloženosti
kod ljudi prema vrijednosti PIK_(0-24h).
Kod kunića je doza kojom se prema vrijednosti PIK_(0-24h) postiže
izloženost 14 puta veća od izloženosti kod ljudi nakon primjene
maksimalne preporučene doze dovela do pobačaja i značajnog porasta
incidence plodova sa promjenama na skeletu (cervikalno rebro). Promjene
na skeletu resorbovale su se tokom procesa rasta susjednih cervikalnih
pršljenova. Kod kunića je utvrđeno da doza kojom se postiže izloženost
6 puta veća od izloženosti kod ljudi prema vrijednosti PIK_(0-24h) nije
bila povezana ni sa kakvim štetnim efektima.
U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima nijesu
pronađeni dokazi štetnih efekata povezanih sa lijekom kod ženki i
mladunčadi čak ni pri najvećoj ispitivanoj dozi, kojom se postiže
izloženost 5 puta veća od izloženosti kod ljudi prema vrijednosti
PIK_(0-24h).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Povidon K25 (E1201)
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Natrijum stearil fumarat
Film omotač tablete:
Hipromeloza
Talk (E553b)
Titanijum dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Xofluza 20 mg i 40 mg film tableta
5 godina
Xofluza 80 mg film tableta
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/aluminijska folija/PVC, zapečaćen
aluminijskom folijom).
Xofluza 20 mg film tableta
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister
(ukupno 2 film tablete) i Uputstvo za lijek.
Xofluza 40 mg film tableta
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister
(ukupno 1 ili 2 film tablete) i Uputstvo za lijek.
Xofluza 80 mg film tableta
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister
(ukupno 1 film tabletu) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xofluza, 20 mg, film tableta: 2030/22/1568–4835
Xofluza, 40 mg, film tableta, 1 film tableta: 2030/24/2140-9100
Xofluza, 40 mg, film tableta, 2 film tablete: 2030/22/1570–4837
Xofluza, 80 mg, film tableta: 2030/24/2973 – 7349
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xofluza, 20 mg, film tableta: 21.07.2022. godine
Xofluza, 40 mg, film tableta, 1 film tableta: 16.04.2024. godine
Xofluza, 40 mg, film tableta, 2 film tablete: 21.07.2022. godine
Xofluza, 80 mg, film tableta: 02.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Xofluza, 20 mg, film tableta
Xofluza, 40 mg, film tableta
Xofluza, 80 mg, film tableta
INN: baloksavir marboksil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Xofluza 20 mg
Jedna film tableta sadrži 20 mg baloksavir marboksila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 77,9 mg laktoze monohidrata.
Xofluza 40 mg
Jedna film tableta sadrži 40 mg baloksavir marboksila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 155,8 mg laktoze monohidrata.
Xofluza 80 mg
Jedna film tableta sadrži 80 mg baloksavir marboksila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 311,6 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Xofluza 20 mg
Film tableta bijele do svijetložute boje, duguljastog oblika, dužine
približno 8,6 mm sa utisnutom oznakom „[]772“ na jednoj i „20“ na drugoj
strani.
Xofluza 40 mg
Film tableta bijele do svijetložute boje, duguljastog oblika, dužine
približno 11,1 mm sa utisnutom oznakom „BXM40“ na jednoj strani.
Xofluza 80 mg
Film tableta bijele do svijetložute boje, duguljastog oblika, dužine
približno 16,1 mm sa utisnutom oznakom „BXM80“ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje gripa
Lijek Xofluza indikovan je za liječenje nekomplikovanog gripa kod
pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih.
Profilaksa nakon izlaganja virusu gripa
Lijek Xofluza indikovan je za profilaksu nakon izlaganja virusu gripa
kod osoba uzrasta od 12 godina i starijih.
Lijek Xofluza treba primijeniti u skladu sa zvaničnim preporukama.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Liječenje gripa
Jednu dozu baloksavir marboksila treba uzeti što je prije moguće u roku
od 48 sati od pojave simptoma.
Profilaksa nakon izlaganja virusu gripa
Jednu dozu baloksavir marboksila treba uzeti što je prije moguće u roku
od 48 sati od bliskog kontakta sa osobom za koju se zna ili se sumnja da
ima grip (vidjeti dio 5.1).
Odrasli i adolescenti (≥ 12 godina starosti)
Preporučena oralna doza baloksavir marboksila u zavisnosti od tjelesne
mase prikazana je u Tabeli 1.
Tabela 1. Doziranje baloksavir marboksila u zavisnosti od tjelesne mase
pacijenta
+:-----------------------------------+:--------------------------------+
| Tjelesna masa pacijenta | Preporučena oralna doza |
+------------------------------------+---------------------------------+
| < 80 kg | Jednokratna doza od 40 mg, koja |
| | se uzima kao |
| | |
| | 1 tableta od 40 mg |
| | |
| | ili |
| | |
| | 2 tablete od 20 mg |
+------------------------------------+---------------------------------+
| ≥ 80 kg | Jednokratna doza od 80 mg, koja |
| | se uzima kao |
| | |
| | 1 tableta od 80 mg |
| | |
| | ili |
| | |
| | 2 tablete od 40 mg |
+------------------------------------+---------------------------------+
Nema kliničkih podataka o upotrebi ponovljene doze baloksavir marboksila
za liječenje nekomplikovanog gripa ili za profilaksu nakon izlaganja
virusu gripa u istoj sezoni gripa.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A ili B). Bezbjednost i
efikasnost baloksavir marboksila nijesu utvrđeni kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost baloksavir marboksila kod djece mlađe od 12
godina nijesu još ustanovljeni.
Način primjene
Oralna upotreba. Tablete treba uzimati sa vodom.
Lijek Xofluza se može uzeti sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Lijek Xofluza se ne smije uzimati sa ljekovima koji sadrže polivalentne
katjone kao što su laksativi ili antacidi, kao ni sa oralnim
suplementima koji sadrže gvožđe, cink, selen, kalcijum ili magnezijum
(vidjeti dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Intolerancija na laktozu
Lijek Xofluza sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što se
može smatrati praktično „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstva drugih ljekova na baloksavir marboksil ili njegov aktivni
metabolit baloksavir
Ljekovi koji sadrže polivalentne katjone mogu smanjiti koncentraciju
baloksavira u plazmi. Lijek Xofluza se ne smije uzimati sa ljekovima
koji sadrže polivalentne katjone kao što su laksativi i antacidi, kao ni
sa oralnim suplementima koji sadrže gvožđe, cink, selen, kalcijum ili
magnezijum.
Imunološki odgovor na virus gripa
Nijesu sprovedene studije interakcije između vakcina protiv gripa i
baloksavir marboksila. U studijama sprovedenim kod prirodno stečene i
eksperimentalne infekcije virusom gripa, liječenje lijekom Xofluza nije
narušilo odgovor humoralnih antitijela na infekciju virusom gripa.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije sprovedene su samo na odraslim osobama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U studijama na životinjama sprovedenim sa baloksavir marboksilom nijesu
primjećeni efekti na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi baloksavir marboksila kod trudnica ili su ti
podaci ograničeni.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti savjetuje se izbjegavanje primjene lijeka
Xofluza tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se baloksavir marboksil ili baloksavir izlučuju u
majčino mlijeko. Baloksavir marboksil i njegovi metaboliti izlučuju se u
mlijeko ženki pacova.
Rizik za novorođenčad/odojčad ne može se isključiti.
Neophodno je donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili odustane od
terapije baloksavir marboksilom, uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Xofluza nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Nakon stavljanja lijeka u promet primjećene su reakcije
preosjetljivosti, uključujući prijavljene slučajeve
anafilakse/anafilaktičkih reakcija i manje ozbiljnih reakcija
preosjetljivosti koje uključuju urtikariju i angioedem. Od ovih
neželjenih reakcija samo je urtikarija zabilježena u kliničkim
studijama, u kojima je njena učestalost procijenjena kao „povremena“.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije zabilježene su kod primjene baloksavir
marboksila nakon njegovog stavljanja u promet (Tabela 2) na osnovu
spontanih prijava i slučajeva iz neintervencijskih studijskih
ispitivanja. Neželjene reakcije navedene su u skladu sa MedDRA
klasifikacijom sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti za svaku
neželjenu reakciju lijeka: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do
< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( 1/10000 do
< 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2. Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljana lijeka u promet
+:-------------------------+:------------------------+:----------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
| (SOC) | | |
| | (preporučen termin, | |
| | MedDRA) | |
+--------------------------+-------------------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | Anafilaksa | Nepoznato |
| sistema | | |
| +-------------------------+-----------------+
| | Anafilaktičke reakcije | Nepoznato |
| +-------------------------+-----------------+
| | Preosjetljivost | Nepoznato |
+--------------------------+-------------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Urtikarija | Povremeno |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-----------------+
| | Angioedem | Nepoznato |
+--------------------------+-------------------------+-----------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil kod 109 adolescentnih pacijenata (uzrasta od ≥ 12
godina do <18 godina) bio je sličan onom zapaženom kod odraslih
pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su
slučajevi predoziranja baloksavir marboksilom. U većini slučajeva u
kojima je zabilježeno predoziranje, nijesu zabilježene nikakve neželjene
reakcije. Nema dovoljno podataka da bi se utvrdilo koji simptomi se mogu
očekivati kao posljedica predoziranja.
Liječenje
Ne postoji poznat specifičan antidot za lijek Xofluza. U slučaju
predoziranja, treba započeti standardnu suportivnu terapiju na osnovu
znakova i simptoma pacijenta.
Mala je vjerovatnoća da će se baloksavir u značajnoj mjeri eliminisati
dijalizom zbog visokog vezivanja za proteine u serumu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje sistemskih virusnih
infekcija, ostali antivirotici.
ATC kod: J05AX25
Mehanizam djelovanja
Baloksavir marboksil je prolijek koji se hidrolizom pretvara u
baloksavir, aktivni oblik koji djeluje protiv gripa. Baloksavir djeluje
na endonukleazu zavisnu od nukleotida na 5’ kraju informacione RNK (tzv.
5’ kapi) (engl. cap dependent endonuclease, CEN) - enzim specifičan za
virus gripa u polimeraznoj kiseloj (engl. polymerase acidic, PA)
podjedinici polimeraznog kompleksa virusne RNK i na taj način inhibira
transkripciju genoma virusa gripa što rezultira inhibicijom replikacije
virusa gripa.
In vitro aktivnost
U enzimskom inhibicijskom testu koncentracija baloksavira koja je
uzrokovala 50%-tnu inhibiciju (IC50) iznosila je 1,4 - 3,1 nmol/l za
viruse gripa tipa A i 4,5 - 8,9 nmol/l za viruse gripa tipa B.
U testu na kulturi psećih bubrežnih ćelija (engl. Madin‑Darby Canine
Kidney, MDCK) medijana 50%‑tne efektivne koncentracije (EC₅₀)
baloksavira iznosila je 0,73 nmol/l (n=31, raspon: 0,20 ‑ 1,85 nmol/l)
za sojeve podtipa A/H1N1, 0,83 nmol/l (n=33; raspon: 0,35 ‑ 2,63 nmol/l)
za sojeve podtipa A/H3N2 i 5,97 nmol/l (n=30; raspon:
2,67 ‑ 14,23 nmol/l) za sojeve tipa B.
Na testu smanjenja titra virusa na MDCK ćelijama, 90%‑tna efektivna
koncentracija (EC₉₀) baloksavira kretala se u rasponu od
0,46 do 0,98 nmol/l za viruse podtipa A/H1N1 i A/H3N2, od
0,80 do 3,16 nmol/l za podtipove virusa ptičjeg gripa A/H5N1 i A/H7N9 i
od 2,21 do 6,48 nmol/l za viruse tipa B.
Rezistencija
Virusi sa mutacijom PA/I38T/F/M/N izdvojeni in vitro ili u kliničkim
ispitivanjima pokazuju smanjenu osjetljivost na baloksavir, uz promjenu
vrijednosti EC₅₀ za 11 ‑ 57 puta za viruse gripa tipa A odnosno
2 ‑ 8 puta za viruse gripa tipa B.
U dva ispitivanja faze 3 u kojima se ocjenjivalo liječenje
nekomplikovanog gripa (vidjeti u nastavku) nije utvrđena rezistencija na
baloksavir u izolatima prikupljenim na početku ispitivanja. Mutacije
PA/I38T/M/N koje su se pojavile tokom liječenja pronađene su kod
36/370 (9,7%) odnosno 15/290 (5,2%) pacijenata liječenih baloksavir
marboksilom, ali ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo.
U ispitivanju faze 3 u kojem se ocjenjivala profilaksa nakon izlaganja
virusu gripa (vidjeti u nastavku), mutacije PA/I38T/M koje su se
pojavile tokom liječenja pronađene su kod 10 od 374 (2,7%) ispitanika
liječenih baloksavir marboksilom. Supstitucije PA/I38 nijesu pronađene
kod ispitanika koji su primali placebo, uz izuzetak 2 ispitanika koji su
primili baloksavir marboksil kao spasonosnu terapiju.
Baloksavir je aktivan in vitro protiv virusa gripa koje se smatra
rezistentnim na inhibitore neuraminidaze, uključujući sojeve sa
sljedećim mutacijama: H274Y kod podtipa A/H1N1, E119V i R292K kod
podtipa A/H3N2, R152K i D198E kod virusa tipa B, H274Y kod podtipa
A/H5N1 i R292K kod podtipa A/H7N9.
Klinička ispitivanja
Liječenje nekomplikovanog gripa
Capstone 1 (1601T0831) bila je randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična studija faze 3 sprovedena u Japanu i SAD za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti pojedinačne oralne doze baloksavir marboksila
u poređenju sa placebom i oseltamivirom kod zdravih odraslih i
adolescentnih pacijenata (starosti ≥ 12 godina do ≤ 64 godine) sa
nekomplikovanim gripom. Pacijenti su bili randomizovani i svrstani u
grupe koje primaju baloksavir marboksil (pacijenti tjelesne mase od 40
do <80 kg primali su 40 mg, a pacijenti tjelesne mase ≥ 80 kg primali su
80 mg), oseltamivir u dozi od 75 mg dva puta dnevno tokom 5 dana (samo
ako je starost ≥ 20 godina) ili placebo. Doziranje se odvijalo u roku od
48 sati od prve pojave simptoma.
Studijom je obuhvaćeno ukupno 1436 pacijenata (od kojih je 118 bilo
uzrasta ≥ 12 godina do ≤ 17 godina) oboljelih u sezoni gripa na
sjevernoj hemisferi u periodu 2016–2017. Preovlađujući soj virusa gripa
u ovoj studiji bio je podtip A/H3 (od 84,8% do 88,1%), zatim tip B (od
8,3% do 9,0%) i podtip A/H1N1pdm (od 0,5% do 3,0%). Primarna mjera
ishoda za efikasnost bilo je vrijeme do ublažavanja simptoma (kašalj,
upaljeno grlo, glavobolja, nazalna kongestija, groznica ili jeza, bolovi
u mišićima ili zglobovima i umor). Baloksavir marboksil ostvario je
statistički značajno skraćenje vremena do ublažavanja simptoma u
poređenju sa placebom (Tabela 3).
Tabela 3. Capstone 1: Vrijeme do ublažavanja simptoma (baloksavir
marboksil u odnosu na placebo)
+:--------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Vrijeme do ublažavanje simptoma (medijana [u satima]) |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Baloksavir | Placebo | Razlika između | P-vrijednost |
| marboksil | | | |
| | (95% IP) N=230 | baloksavir | |
| 40/80 mg | | marboksila i | |
| | | placeba | |
| [95% IP] N=455 | | | |
| | | (95% IP za | |
| | | razliku) | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 53,7 | 80,2 | -26,5 | < 0,0001 |
| | | | |
| (49,5; 58,5) | (72,6; 87,1) | (-35,8; -17,8) | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
IP: Interval pouzdanosti (engl, confidence interval, CI)
Kada se uporedi grupa koja je primala baloksavir marboksil sa grupom
koja je primala oseltamivir, nije bilo statistički značajne razlike u
vremenu do ublažavanja simptoma (53,5 h naspram 53,8 h).
Medijana (95% IP) vremena do ublažavanja simptoma kod pacijenata kod
kojih su simptomi bili prisutni > 0 i ≤ 24 sata iznosila je 49,3 (44,0;
53,1) sata uz baloksavir marboksil i 82,1 (69,5; 92,9) sati uz placebo,
dok je kod pacijenata kod kojih su simptomi bili prisutni > 24 i ≤ 48
sati iznosila 66,2 (54,4; 74,7) sata uz baloksavir marboksil i 79,4
(69,0; 91,1) sati uz placebo.
Medijana vremena do povlačenja povišene temperature kod pacijenata
liječenih baloksavir marboksilom bila je 24,5 sati (95% IP: 22,6, 26,6)
u poređenju sa 42,0 sati (95% IP: 37,4, 44,6) kod onih koji su primali
placebo. Nije zabilježena razlika u trajanju povišene temperature u
grupi onih koji su primali baloksavir marboksil u poređenju sa grupom
koja je primala oseltamivir.
Capstone 2 (1602T0832) bila je randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična studija faze 3 za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
pojedinačne oralne doze baloksavir marboksila u poređenju sa placebom i
oseltamivirom kod odraslih i adolescentnih pacijenata (uzrasta ≥ 12
godina) sa nekomplikovanim gripom koji su imali barem jedan faktor
povezan sa domaćinom koji ih je činio podložnim za nastanak
komplikacija. Pacijenti su bili randomizovani i svrstani u grupe onih
koji su primali pojedinačnu oralnu dozu baloksavir marboksila (prema
tjelesnoj masi kao u studiji Capstone 1), onih koji su primali
oseltamivir 75 mg dva puta dnevno tokom 5 dana ili onih koji su primali
placebo. Lijek je primijenjen tokom 48 sati od prve pojave simptoma.
Od ukupno 2184 pacijenta, 59 je bilo uzrasta od ≥ 12 do ≤ 17 godina, 446
je bilo uzrasta od ≥ 65 do ≤ 74 godine, 142 je bilo uzrasta od ≥ 75 do ≤
84 godine i 14 je bilo uzrasta ≥ 85 godina. Preovlađujući virusi gripa u
ovoj studiji bili su podtip A/H3 (46,9% do 48,8%) i tip B (38,3% do
43,5%). Primarna mjera ishoda za efikasnost bilo je vrijeme do
poboljšanja simptoma gripa (kašalj, upaljeno grlo, glavobolja, nazalna
kongestija, groznica ili jeza, bolovi u mišićima ili zglobovima i umor).
Baloksavir marboksil ostvario je statistički značajno skraćenje vremena
do poboljšanja simptoma gripa u poređenju sa placebom (Tabela 4).
Tabela 4. Capstone 2: Vrijeme do poboljšanja simptoma gripa (baloksavir
marboksil u odnosu na placebo)
+:----------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Vrijeme do poboljšanja simptoma gripa (medijana [u satima]) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Baloksavir marboksil | Placebo | Razlika između | P-vrijednost |
| | | | |
| 40/80mg (95%IP) N=385 | (95% IP) N=385 | baloksavir | |
| | | marboksila i | |
| | | placeba | |
| | | | |
| | | (95% IP za | |
| | | razliku) | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 73,2 | 102,3 | -29,1 | < 0,0001 |
| | | | |
| (67,5; 85,1) | (92,7; 113,1) | (-42,8; -14,6) | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Kada se uporedi grupa koja je primala baloksavir marboksil sa grupom
koja je primala oseltamivir, nije bilo statistički značajne razlike u
vremenu do poboljšanja simptoma gripa (73,2 h naspram 81,0 h).
Medijana (95% IP) vremena do poboljšanja simptoma gripa kod pacijenata
kod kojih su simptomi bili prisutni > 0 i ≤ 24 sata iznosila je 68,6
(62,4; 78,8) sati uz baloksavir marboksil i 99,1 (79,1; 112,6) sat uz
placebo, dok je kod pacijenata kod kojih su simptomi bili prisutni > 24
i ≤ 48 sati iznosila 79,4 (67,9; 96,3) sati uz baloksavir marboksil i
106,7 (92,7; 125,4) sati uz placebo.
Za pacijente zaražene virusom tipa A/H3, medijana vremena do poboljšanja
simptoma gripa bila je kraća u grupi onih koji su primali baloksavir
marboksil u poređenju sa grupom koja je primala placebo, ali ne i u
poređenju sa grupom koja je primala oseltamivir (vidjeti Tabelu 5). U
podgrupi pacijenata zaraženih virusom tipa B, medijana vremena do
poboljšanja simptoma gripa bila je kraća u grupi koja je primala
baloksavir marboksil u poređenju i sa grupom koja je primala placebo i
sa grupom koja je primala oseltamivir (vidjeti Tabelu 5).
Tabela 5. Vrijeme do poboljšanje simptoma prema podtipu virusa gripa
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:--------------------+
| Vrijeme do poboljšanja simptoma (sati) |
| |
| Medijana [95% IP] |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Virus | Baloksavir | Placebo | Oseltamivir |
| | marboksil | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| A/H3 | 75,4 | 100,4 | 68,2 |
| | | | |
| | [62,4; 91,6] N=180 | [88,4; 113,4] | [53,9; 81,0] N=190 |
| | | N=185 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| B | 74,6 | 100,6 | 101,6 |
| | | | |
| | [67,4; 90,2) N=166 | [82,8; 115,8] | [90,5; 114,9] N=148 |
| | | N=167 | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
Medijana vremena za povlačenje povišene temperature bila je 30,8 sati
(95% IP: 28,2, 35,4) u grupi liječenoj baloksavir marboksilom u
poređenju sa 50,7 sati (95% IP: 44,6, 58,8) u grupi liječenoj placebom.
Nijesu primijećene jasne razlike između grupe koja je primala baloksavir
marboksil i one koja je primala oseltamivir.
Ukupna učestalost komplikacija povezanih sa gripom (smrt,
hospitalizacija, sinusitis, upala srednjeg uha, bronhitis i/ili
pneumonija) bila je 2,8% (11/388 pacijenata) u grupi koja je liječena
baloksavir marboksilam u poređenju sa 10,4% (40/386 pacijenata) u grupi
koja je liječena placebom. Niža sveukupna incidenca komplikacija
povezanih sa gripom u grupi koja je primala baloksavir marboksil u
poređenju sa grupom koja je primala placebo prvenstveno je bila rezultat
niže incidence bronhitisa (1,8% naspram 6,0%) i sinuzitisa (0,3% naspram
2,1%).
Flagstone (CP40617) je bila randomizovana, dvostruko slijepa studija
faze 3 u kojoj se upoređivala primjena baloksavir marboksila i placeba u
kombinaciji sa standardnim liječenjem inhibitorom neuraminidaze kod
hospitalizovanih pacijenata uzrasta od ≥ 12 godina sa teškim gripom.
Nije zabilježena statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ishoda -
vremenu do kliničkog poboljšanja u odnosu na standardno liječenje samo
inhibitorom neuraminidaze (N= 322 pacijenta bila su pogodna za analizu
primarne mjere ishoda, od kojih je njih 7 bilo uzrasta od ≥ 12 godina do
≤ 17 godina). Baloksavir marboksil se dobro podnosio (N=363 pacijenata
uključenih u populaciju za procjenu bezbjednosti, od kojih je njih 11
bilo uzrasta od ≥ 12 godina do ≤ 17 godina) pa nijesu identifikovane
nove neželjene reakcije na lijek.
Profilaksa nakon izlaganja virusu gripa
Studija 1719T0834 bila je randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična studija faze 3 sprovedena kod 749 ispitanika u Japanu
radi procjene efikasnosti i bezbjednosti pojedinačne oralne doze
baloksavir marboksila u poređenju sa placebom za profilaksu nakon
izlaganja virusu gripa. Ispitanici su bili članovi domaćinstva indeksnih
pacijenata zaraženih virusom gripa.
Ukupno 607 ispitanika od 12 ili više godina dobilo je ili baloksavir
marboksil doziran prema tjelesnoj masi, kao u studijama liječenja gripa,
ili placebo. Većina ispitanika (74%) je uključena u studiju u roku od 24
sata od pojave simptoma u grupi indeksnih pacijenata. Preovlađujući
sojevi virusa gripa kod indeksnih pacijenata bili su podtip A/H3 (49,1%)
i podtip A/H1N1pdm (46,2%), a nakon njih je slijedio virus gripa tipa B
(0,9%).
Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je udio članova domaćinstva
zaraženih virusom gripa kod kojih su se pojavili groznica i još najmanje
jedan respiratorni simptom u vremenskom intervalu od 1. do 10. dana.
Zabilježeno je statistički značajno smanjenje udjela ispitanika sa
laboratorijski potvrđenim kliničkim gripom sa 13,6% u grupi koja je
liječena placebom na 1,9% u grupi liječenoj baloksavir marboksilom
(vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6. Udio ispitanika sa virusom gripa, groznicom i najmanje jednim
respiratornim simptomom (baloksavir u odnosu na placebo)
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Udio ispitanika sa virusom gripa, groznicom i najmanje jednim respiratornim |
| simptomom (%), modifikovana populacija predviđena za liječenje (engl. modified |
| intent to treat, mITT) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Baloksavir | Placebo | Odnos rizika | P-vrijednost |
| marboksil | | | |
| | (95% IP) | (95% IP za odnos | |
| (95% IP) | | rizika) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N=374 | N=375 | 0,14 | < 0,0001 |
| | | | |
| 1,9 | 13,6 | (0,06; 0,30) | |
| | | | |
| (0,8; 3,8) | (10,3; 17,5) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Udio ispitanika ≥ 12 godina sa virusom gripa, groznicom i najmanje jednim |
| respiratornim simptomom |
| |
| (%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N=303 | N=304 | 0,10 | < 0,0001 |
| | | | |
| 1,3 | 13,2 | (0,04; 0,28) | |
| | | | |
| (0,4; 3,3) | (9,6; 17,5) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu za predaju rezultata
studija sa lijekom Xofluza u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji i prevenciji gripa (vidjeti dio 4.2 za informacije
o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, baloksavir marboksil se u velikoj mjeri pretvara
u svoj aktivni metabolit, baloksavir. Koncentracija baloksavir
marboksila u plazmi je vrlo niska ili ispod granice kvantifikacije
(<0,100 ng/ml).
Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 80 mg baloksavir marboksila
natašte, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax)
iznosi približno 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost baloksavira nakon
oralnog primjene baloksavir marboksila nije utvrđena.
Uticaj hrane
Ispitivanje o uticaju hrane koja je uključivala davanje baloksavir
marboksila zdravim dobrovoljcima natašte i uz obrok (približno 400 do
500 kcal, od čega su 150 kcal činile masti) ukazala je da se C_(max)
baloksavira smanjio za 48%, a njegov PIK za 36% kod primjene uz obrok.
T_(max) je bio nepromijenjen pri uzimanju hrane. Klinička ispitivanja
nijesu pokazala klinički značajne razlike u efikasnosti kada se
baloksavir uzimao sa hranom u odnosu na uzimanje natašte.
Distribucija
U in vitro ispitivanju vezivanje baloksavira za proteine u ljudskom
serumu, prije svega albumin, iznosilo je od 92,9% do 93,9%. Prividni
volumen distribucije baloksavira tokom posljednje faze eliminacije
(Vz/F) nakon pojedinačne oralne primjene baloksavir marboksila iznosi
približno 1180 litara kod ispitanika bijele rase i 647 litara kod
japanskih ispitanika.
Biotransformacija
Baloksavir se primarno metaboliše putem UGT1A3 i stvara se glukuronid, a
u manjoj mjeri i putem CYP3A4 do sulfoksida.
Ispitivanja interkacija između ljekova
Na osnovu ispitivanja in vitro i in vivo interakcija između ljekova, ne
očekuje se da će baloksavir marboksil i baloksavir inhibirati izoenzime
iz porodica CYP ili UGT niti uzrokovati značajnu indukciju CYP enzima.
Prema ispitivanjima uticaja na prenosnike in vitro i ispitivanjima
interakcija između ljekova in vivo, ne očekuje se značajna
farmakokinetička interakcija između baloksavir marboksila ili
baloksavira i ljekova koji su supstrati sljedećih prenosnika: OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K.
Izlučivanje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 40 mg [14C]-označenog
baloksavir marboksila udio ukupne radioaktivnosti izlučene kroz feces
iznosio je 80,1% primijenjene doze, dok je u urinu pronađeno 14,7%
primjenjene doze (3,3% i 48,7% primijenjene doze izlučeno je u urin
odnosno feces u obliku baloksavira).
Eliminacija
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2,z) baloksavira nakon
primjene pojedinačne oralne doze baloksavir marboksila iznosi 79,1 sat
kod osoba bijele rase.
Linearnost/nelinearnost
Nakon primjene jednokratne oralne doze baloksavir marboksila, baloksavir
pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 6 mg do 80 mg.
Posebne populacije
Tjelesna masa
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, tjelesna masa je
značajnа kovarijantа za farmakokinetiku baloksavira. Preporuke za
doziranje baloksavir marboksila zasnivaju se na tjelesnoj masi (vidjeti
dio 4.2).
Pol
Populaciona farmakokinetička analiza nije utvrdila klinički značajan
uticaj pola na farmakokinetiku baloksavira. Nije potrebno prilagođavanje
doze u zavisnosti od pola.
Rasa
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, rasa je uz tjelesnu masu
kovarijata za klirens (CL/F) oralno primjenjenog baloksavira; međutim,
nije potrebno prilagođavati dozu baloksavir marboksila s obzirom na
rasu.
Uzrast
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi na osnovu podataka o
koncentracijama u plazmi baloksavira među ispitanicima uzrasta od
12 do 64 godine iz kliničkih ispitivanja utvrđeno je da uzrast nije
relevantna kovarijata za farmakokinetiku baloksavira.
Pedijatrijska populacija
Podaci o farmakokinetici baloksavira kod pedijatrijskih pacijenata (< 12
godina starosti) su ograničeni.
Starije osobe
Farmakokinetički podaci prikupljeni od 181 pacijenta starosti ≥ 65
godina pokazuju da je izloženost baloksaviru u plazmi bila slična onoj
kod pacijenata starosti ≥ 12 do 64 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku baloksavir
marboksila ili baloksavira nijesu procijenjeni. Ne očekuje se da
oštećenje funkcije bubrega promijeni eliminaciju baloksavir marboksila
ili baloksavira.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetikama
baloksavira kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadijum A i B) u poređenju sa zdravim kontrolnim
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.
Farmakokinetika kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije
procijenjena (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, akutne
toksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza.
Produženje protrombinskog vremena (PV) i aktiviranog parcijalnog
tromboplastinskog vremena (APTV) primijećeno je kod pacova pri
izloženostima najmanje jednakim izloženosti kod ljudi na osnovu
PIK_(0–24 h) pod određenim eksperimentalnim uslovima, tj. kada se lijek
uzimao natašte i kada je hrana bila autoklavirana ili tretirana
zračenjem, što je rezultiralo manjkom ili nedostatkom vitamina K. Ovi
efekti nijesu primjećeni u studijama na majmunima u trajanju do 4
nedjelje pri najvišoj testiranoj dozi, kojom se postiže izloženost 8
puta veća od izloženosti kod ljudi prema vrijednosti PIK_(0-24h). Smatra
se da je klinička važnost tih podataka ograničena.
Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti sa baloksavir marboksilom.
Prolijek baloksavir marboksil i njegov aktivni oblik, baloksavir, ne
smatraju se genotoksičnim, jer su bili negativni u testovima bakterijske
reverzne mutacije i mikronukleusnim testovima na kultivisanim ćelijama
sisara, a baloksavir marboksil se pokazao negativnim i u mikronukleusnom
testu in vivo na glodarima.
Baloksavir marboksil nije imao efekta na plodnost kada se oralno daje
mužjacima i ženkama pacovima u dozama koje daju izloženost ekvivalentnu
petostrukoj izloženosti kod ljudi na osnovu PIK_(0–24 h).
Baloksavir marboksil nije izazvao malformacije kod pacova ili kunića.
U ispitivanju embriofetalnog razvoja nakon svakodnevne oralne primjene
baloksavir marboksila ženkama pacova od 6. do 17. dana gestacije nijesu
pronađeni znakovi toksičnosti za majku ili plod čak ni pri najvećoj
ispitivanoj dozi, kojom se postiže izloženost 5 puta veća od izloženosti
kod ljudi prema vrijednosti PIK_(0-24h).
Kod kunića je doza kojom se prema vrijednosti PIK_(0-24h) postiže
izloženost 14 puta veća od izloženosti kod ljudi nakon primjene
maksimalne preporučene doze dovela do pobačaja i značajnog porasta
incidence plodova sa promjenama na skeletu (cervikalno rebro). Promjene
na skeletu resorbovale su se tokom procesa rasta susjednih cervikalnih
pršljenova. Kod kunića je utvrđeno da doza kojom se postiže izloženost
6 puta veća od izloženosti kod ljudi prema vrijednosti PIK_(0-24h) nije
bila povezana ni sa kakvim štetnim efektima.
U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima nijesu
pronađeni dokazi štetnih efekata povezanih sa lijekom kod ženki i
mladunčadi čak ni pri najvećoj ispitivanoj dozi, kojom se postiže
izloženost 5 puta veća od izloženosti kod ljudi prema vrijednosti
PIK_(0-24h).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Povidon K25 (E1201)
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Natrijum stearil fumarat
Film omotač tablete:
Hipromeloza
Talk (E553b)
Titanijum dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Xofluza 20 mg i 40 mg film tableta
5 godina
Xofluza 80 mg film tableta
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/aluminijska folija/PVC, zapečaćen
aluminijskom folijom).
Xofluza 20 mg film tableta
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister
(ukupno 2 film tablete) i Uputstvo za lijek.
Xofluza 40 mg film tableta
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister
(ukupno 1 ili 2 film tablete) i Uputstvo za lijek.
Xofluza 80 mg film tableta
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister
(ukupno 1 film tabletu) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xofluza, 20 mg, film tableta: 2030/22/1568–4835
Xofluza, 40 mg, film tableta, 1 film tableta: 2030/24/2140-9100
Xofluza, 40 mg, film tableta, 2 film tablete: 2030/22/1570–4837
Xofluza, 80 mg, film tableta: 2030/24/2973 – 7349
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xofluza, 20 mg, film tableta: 21.07.2022. godine
Xofluza, 40 mg, film tableta, 1 film tableta: 16.04.2024. godine
Xofluza, 40 mg, film tableta, 2 film tablete: 21.07.2022. godine
Xofluza, 80 mg, film tableta: 02.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine