Xigduo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta
Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta
INN: dapagliflozin, metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin
propandiol monohidrata i 850 mg metformin hidrohlorida.
Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin
propandiol monohidrata i 1000 mg metformin hidrohlorida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Xigduo sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može reći
da je u suštini bez natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta
Smeđe, bikonveksne, ovalne, film tablete veličine 9,5 x 20 mm, sa
utisnutom oznakom „5/850” na jednoj strani i „1067” na drugoj strani.
Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta
Žute, bikonveksne, ovalne, film tablete veličine 10,5 x 21,5 mm, sa
utisnutom oznakom „5/1000” na jednoj strani i „1069” na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Xigduo je indikovan kod odraslih pacijenata za terapiju dijabetes
melitusa tipa 2 kao dopuna pravilnoj ishrani i vježbama:
- kod pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana
najvećom podnošljivom dozom samog metformina
- u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa kod
pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana
metforminom i ovim ljekovima
- kod pacijenata koji se već liječe kombinacijom dapagliflozina i
metformina u vidu zasebnih tableta.
Za rezultate studije koji se odnose na kombinacije terapija, dejstva na
kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i proučavane
populacije, pogledati djelove 4.4, 4.5. i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije
[GFR] ≥ 90 ml/min)
Preporučena doza je jedna tableta dvaput dnevno. Svaka tableta sadrži
fiksnu dozu dapagliflozina i metformina (pogledati dio 2).
Za pacijente kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana
monoterapijom metforminom ili metforminom u kombinaciji sa drugim
ljekovima za liječenje dijabetesa
Pacijenti kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana
monoterapijom metforminom ili metforminom u kombinaciji sa drugim
ljekovima za liječenje dijabetesa treba da primaju ukupnu dnevnu dozu
lijeka Xigduo ekvivalentnu dozi dapagliflozina od 10 mg, pored ukupne
dnevne doze metformina ili najsličnije terapijski prikladne doze koju
pacijent već uzima. Kada se Xigduo koristi u kombinaciji sa insulinom
ili sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti
niža doza insulina ili sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije (pogledati djelove 4.5. i 4.8).
Za pacijente koji su do sada uzimali zasebne tablete dapagliflozina i
metformina
Pacijenti koji prelaze sa zasebnih tableta dapagliflozina (ukupna dnevna
doza od 10 mg) i metformina na lijek Xigduo treba da primaju istu dnevnu
dozu dapagliflozina i metformina koju već uzimaju ili najsličniju
terapijski prikladnu dozu metformina.
Specijalne populacije
Insuficijencija bubrega
GFR treba odrediti prije početka liječenja ljekovima koji sadrže
metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa
povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod
starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih
3–6 mjeseci.
Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba podeliti u 2–3 dnevne doze.
Prije početka razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata s
vrijednostima GFR manjim od 60 ml/min, treba provjeriti faktore koji
mogu povećati rizik od laktatne acidoze (pogledati dio 4.4).
Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Xigduo, potrebno je zasebno
primijeniti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije.
Tabela 1. Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega
+------------+----------------------------+----------------------------+
| GFR ml/min | Metformin | Dapagliflozin |
+:==========:+:===========================+:===========================+
| 60–89 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna dnevna doza je |
| | 3000 mg. | 10 mg. |
| | | |
| | Smanjivanje doze može se | |
| | razmotriti ukoliko dođe do | |
| | slabljenja funkcije | |
| | bubrega. | |
+------------+----------------------------+----------------------------+
| 45–59 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna a dnevna doza |
| | 2000 mg. | je 10 mg. |
| | | |
| | Početna doza iznosi | |
| | najviše polovinu | |
| | maksimalne doze. | |
+------------+----------------------------+----------------------------+
| 30–44 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna dnevna doza je |
| | 1000 mg. | 10 mg. |
| | | |
| | Početna doza iznosi | Efikasnost dapagliflozina |
| | najviše polovinu | u snižavanju glukoze je |
| | maksimalne doze. | smanjena. |
+------------+----------------------------+----------------------------+
| < 30 | Metformin je | Maksimalna dnevna doza je |
| | kontraindikovan. | 10 mg. |
| | | |
| | | Zbog ograničenog iskustva, |
| | | ne |
| | | |
| | | preporučuje se početak |
| | | liječenja |
| | | |
| | | sa dapagliflozinom kod |
| | | pacijenata sa GFR < 25 |
| | | ml/min. |
| | | |
| | | Efikasnost dapagliflozina |
| | | u snižavanju glukoze je |
| | | vjerovatno odsutna |
+------------+----------------------------+----------------------------+
Insuficijencija jetre
Ovaj lijek ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre (pogledati djelove 4.3, 4.4. i 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Imajući u vidu da se metformin jednim dijelom eliminiše putem bubrega, a
s obzirom na to da kod starijih osoba postoji veća vjerovatnoća smanjene
bubrežne funkcije, ovaj lijek treba primjenjivati opreznije što je
pacijent stariji. Potrebno je kontrolisati bubrežnu funkciju radi
sprečavanja laktatne acidoze koja je povezana sa upotrebom metformina,
naročito kod starijih osoba (pogledati djelove 4.3. i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Xigduo još nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata uzrasta od 0 do < 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Xigduo treba uzimati dvaput dnevno sa hranom kako bi se ublažile
gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa upotrebom metformina.
4.3. Kontraindikacije
Xigduo je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- bilo koju vrstu akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna
acidoza, dijabetesna ketoacidoza);
- dijabetesnu pretkomu;
- teško oštećenje funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) (pogledati djelove
4.2, 4.4. i 5.2);
- akutna stanja koja mogu uticati na funkciju bubrega, kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok;
- akutno ili hronično oboljenje koje može izazvati hipoksiju tkiva, kao
što je:
- srčana ili respiratorna insuficijencija,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok;
- insuficijencija jetre (pogledati djelove 4.2, 4.4. i 5.2);
- akutno trovanje alkoholom, tj. alkoholizam (pogledati dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija
koja najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kod
kardiorespiratornog oboljenja ili sepse. Pri akutnom pogoršanju funkcije
bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od nastanka
laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teški proliv ili povraćanje, povišena
temperatura ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti
upotrebu lijeka Xigduo i preporučuje se obraćanje zdravstvenom radniku.
Pri započinjanju primjene ljekova koji mogu akutno oštetiti funkciju
bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi [NSAIL]) kod pacijenata koji se liječe
metforminom potreban je oprez. Drugi faktori rizika za nastanak laktatne
acidoze jesu prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre,
neadekvatno kontrolisan dijabetes, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako
stanje koje se dovodi u vezu sa hipoksijom, kao i istovremena primjena
ljekova koji mogu prouzrokovati laktatnu acidozu (pogledati djelove 4.3.
i 4.5).
Pacijenti odnosno njegovatelji moraju da budu upoznati sa rizicima od
nastanka laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakteriše acidozna
dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija
nakon koje nastupa koma. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da
prestane da uzima lijek Xigduo i da odmah potraži ljekarsku pomoć.
Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižene pH vrijednosti krvi
(< 7,35), povišene nivoe laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećanu
anjonsku prazninu i odnos laktati/piruvati.
Funkcija bubrega
Efikasnost dapagliflozina u snižavanju glukoze zavisi od funkcije
bubrega, a smanjena kod pacijenata koji imaju i brzinu glomerularne
filtracije (GFR) < 45ml/min, najvjerovatnije odsutna kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom bubrega (videti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Metformin se izlučuje putem bubrega, a umjerena do teška insuficijencija
bubrega povećava rizik od nastanka laktatne acidoze (pogledati dio 4.4).
Funkciju bubrega treba procijeniti:
- Prije početka liječenja i redovno nakon toga (pogledati dio 4.2).
- Metformin je kontraindikovan kod pacijenata s vrijednostima GFR manjim
od 30 ml/min i njegovu primjenu treba privremeno prekinuti ako su
prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (pogledati dio 4.3).
Kod starijih osoba je smanjena bubrežna funkcija učestala i
asimptomatska pojava. Potreban je poseban oprez u okolnostima kada može
doći do oštećenja bubrežne funkcije, na primjer kada se uvodi liječenje
antihipertenzivima ili diureticima ili kada se započinje s primjenom
NSAIL ljekova.
Primjena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine
tečnosti i/ili hipotenzije
Zbog svog mehanizma dejstva, dapagliflozin povećava diurezu, što može
dovesti do umjerenog sniženja krvnog pritiska zabilježenog u kliničkim
studijama (pogledati dio 5.1). Ono može biti izraženije kod pacijenata
sa visokim koncentracijama glukoze u krvi.
Treba postupati oprezno kod pacijenata za koje pad krvnog pritiska
izazvan dapagliflozinom može predstavljati rizik, kao što su pacijenti
na antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi ili stariji
pacijenti.
U slučaju interkurentnih stanja koja mogu da dovedu do smanjenja
zapremine tečnosti (npr. gastrointestinalno oboljenje), preporučuje se
pažljivo praćenje statusa zapremine (npr. fizikalni pregled, mjerenja
krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući i hematokrit i
elektrolite). Kod pacijenata kod kojih se javi smanjenje zapremine
tečnosti, preporučuje se privremeni prekid terapije ovim lijekom dok se
zapremina ne koriguje (vidjeti dio 4.8).
Dijabetesna ketoacidoza
Rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve
sa fatalnim ishodom ili one u kojima je život bio ugrožen, zabilježeni
su kod pacijenata liječenih inhibitorima natrijum-glukoznog
kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 – SGLT2),
uključujući i dapagliflozin. U određenom broju slučajeva prezentacija
stanja bila je atipična sa samo umjereno povišenim vrijednostima glukoze
u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato da li je vjerovatnoća
pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.
U slučaju nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje,
anoreksija, bol u stomaku, prekomjerna žeđ, otežano disanje, zbunjenost,
neuobičajen umor ili pospanost, treba razmotriti rizik od dijabetesne
ketoacidoze. Kod pacijenata odmah treba utvrditi da li se radi o
ketoacidozi ukoliko se jave ti simptomi, bez obzira na nivo glukoze u
krvi.
Kod pacijenata kod kojih se postavi dijagnoza DKA, ili se sumnja na ovo
oboljenje, treba odmah prekinuti terapiju dapagliflozinom.
Kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata
ili akutne ozbiljne bolesti treba prekinuti terapiju. Kod ovih
pacijenata preporučuje se praćenje nivoa ketona. Nivoe ketona je bolje
mjeriti u krvi nego u urinu. Liječenje dapagliflozinom može se ponovo
započeti kada se nivoi ketona normalizuju i kada se stanje pacijenta
stabilizuje.
Prije uvođenja dapagliflozina treba razmotriti faktore u anamnezi
pacijenta koji mogu predstavljati predispoziciju za ketoacidozu.
Pacijenti koji mogu da budu u većem riziku od DKA jesu pacijenti sa
niskom rezervom funkcije beta ćelija (npr. pacijenti sa dijabetesom tipa
2 sa niskim nivoom C-peptida ili latentnim autoimunim dijabetesom kod
odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) ili
pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijenti sa stanjima koja vode
do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijenti za koje se
smanjuju doze insulina i pacijenti sa povećanom potrebom za insulinom
zbog akutnog medicinskog oboljenja, operacije ili zloupotrebe alkohola.
Inhibitore SGLT2 treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata.
Ponovno uvođenje terapije inhibitorom SGLT2 ne preporučuje se kod
pacijenata sa prethodnom pojavom DKA tokom terapije inhibitoroima SGLT2,
osim ukoliko se ne odredi i ne riješi drugi jasni precipitirajući
faktor.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Xigduo kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 1 nijesu ustanovljene, pa lijek Xigduo ne treba koristiti za
liječenje pacijenata sa ovim oboljenjem. U studijama kod dijabetes
melitusa tipa 1, DKA je bilježena sa uobičajenom učestalošću.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnijeova gangrena)
Postmarketinški slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (takođe
poznatog kao Furnijeova gangrena) zabilježeni su kod žena i muškaraca
koji su uzimali inhibitore SGLT2 (pogledati dio 4.8). To je rijedak
događaj, ali ozbiljan i potencijalno opasan po život i zahtijeva hitni
hirurški zahvat i antibiotsku terapiju.
Pacijente treba uputiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih
javi kombinacija simptoma bola, osjetljivosti, eritema ili otoka u
genitalnoj ili perinealnoj oblasti, uz povišenu temperaturu ili slabost.
Imati u vidu da urogenitalna infekcija ili perinealni apsces mogu
prethoditi nekrotizirajućem fasciitisu. U slučaju sumnje na Furnijeovu
gangrenu, primjenu lijeka Xigduo treba obustaviti i treba uvesti
blagovremenu terapiju (uključujući i antibiotike i hirurški debridman).
Infekcije urinarnog trakta
Lučenje glukoze u urinu može biti povezano sa povišenim rizikom od
infekcije urinarnog trakta, pa treba razmotriti privremeni prekid
primene terapije tokom liječenja pijelonefritisa ili urosepse.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Kod stariji pacijenata može postojati veći rizik od smanjenja zapremine
tečnosti i veća je vjerovatnoća da će biti liječeni diureticima.
Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća za postojanje
insuficijencije bubrega, i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu da
dovedu do promjena u funkcionisanju bubrega kao što su inhibitori
angiotenzin konvertujućeg enzima (angiotensin-converting enzyme
inhibitors – ACE-I) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1
(angiotensin II type 1 receptor blockers – ARB). Za starije pacijente
važe iste preporuke za bubrežnu funkciju kao i za sve pacijente
(pogledati djelove 4.2, 4.4, 4.8. i 5.1).
Srčana insuficijencija
Iskustvo sa primjenom dapagliflozinom kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom NYHA klase IV je ograničeno.
Amputacije donjih udova
U tekućim dugoročnim kliničkim studijama sa drugim inhibitorom SGLT2
zabilježen je porast slučajeva amputacije donjih udova (prvenstveno
prstiju na stopalima). Nije poznato da li to predstavlja dejstvo klase
ljekova (engl. class effect). Kao i sve pacijente sa dijabetesom, važno
je savjetovati pacijente o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Laboratorijske analize urina
Zbog njegovog mehanizma dejstva, pacijenti koji uzimaju ovaj lijek imaće
pozitivne testove na glukozu u urinu.
Primjena jodiranih kontrastnih sredstava
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do
nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i
povećanja rizika od laktatne acidoze. Liječenje lijekom Xigduo treba
prekinuti prije ili za vrijeme snimanja i ne treba ga ponovno započeti
prije isteka najmanje 48 sati nakon toga, pod uslovom da se funkcija
bubrega preispita i da se ustanovi da je stabilna (pogledati djelove
4.2. i 4.5.).
Hirurški zahvati
Liječenje lijekom Xigduo mora se prekinuti za vrijeme hirurškog zahvata
pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se ponovo
smije započeti nakon najmanje 48 sati od hirurškog zahvata ili ponovnog
uspostavljanja oralne ishrane, i pod uslovom da se funkcija bubrega
preispita i da se ustanovi da je stabilna.
Promjena kliničkog statusa pacijenata sa prethodno regulisanim
dijabetesom tipa 2
Imajući u vidu da ovaj lijek sadrži metformin, kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 kod kojih je glikemija do tada bila dobro regulisana
ovim lijekom i kod kojih se razviju abnormalne vrijednosti
laboratorijskih analiza ili klinička bolest (naročito neodređena i slabo
izražena bolest), treba odmah potražiti znake ketoacidoze ili laktatne
acidoze. Procjena treba da obuhvati određivanje vrijednosti elektrolita
i ketona u serumu, glukoze u krvi i, ukoliko je indikovano, pH
vrijednosti krvi i vrijednosti laktata, piruvata i metformina. Ukoliko
se utvrdi bilo koji oblik acidoze, primjena lijeka mora odmah biti
prekinuta i moraju se uvesti odgovarajuće korektivne mjere.
Smanjenje/nedostatak vitamina B₁₂
Metformin može smanjiti serumske vrijednosti vitamina B_(12.)
Rizik od smanjenja vrijednosti vitamina B₁₂ raste sa povećanjem doze
metformina, dužinom liječenja, i/ili kod pacijenata sa prisutnim
faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B₁₂.
U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B₁₂ (kao kod anemije ili
neuropatije), potrebno je pažljivo pratiti serumske vrijednosti vitamina
B₁₂. Periodično praćenje vrijednosti vitamina B₁₂ može biti potrebno kod
pacijenata sa prisutnim faktorima rizika za nedostatak vitamina B₁₂.
Liječenje metforminom treba nastaviti dokle god se toleriše i ukoliko
nije kontraindikovano, i uz odgovarajući korektivni tretman za
nedostatak vitamina B₁₂ u skladu sa trenutnim vodičima dobre kliničke
prakse.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremeno uzimanje višestrukih doza dapagliflozina i metformina kod
zdravih ispitanika nema značajan uticaj na farmakokinetiku
dapagliflozina i metformina.
Studije interakcije lijeka Xigduo sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
Sljedeće tvrdnje odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim
supstancama.
Dapagliflozin
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Ovaj lijek može da doprinese diuretskom dejstvu tiazida i diuretika
Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije
(pogledati dio 4.4).
Insulin i sekretagogi insulina
Insulin i sekretagogi insulina, kao što su sulfoniluree, izazivaju
hipoglikemiju. Stoga može biti potrebna niža doza insulina ili
sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se
koriste u kombinaciji sa dapagliflozinom (pogledati djelove 4.2. i 4.8).
Farmakokinetičke interakcije
Metabolizam dapagliflozina primarno se vrši putem konjugacije
glukuronida posredovane od strane UDP glukuronoziltransferaze 1A9
(UGT1A9).
U in vitro studijama, dapagliflozin nije ni inhibirao citrohrom
P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,
niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Stoga se od ovog lijeka ne
očekuje da mijenja metabolički klirens ljekova koji se istovremeno
primjenjuju, a koje ovi enzimi metabolišu.
Uticaj drugih ljekova na dapagliflozin
Studije interakcije obavljene na zdravim ispitanicima, uz primjenu
pretežno dizajna pojedinačne doze, ukazuju na to da farmakokinetiku
dapagliflozina ne mijenjaju pioglitazon, sitagliptin, glimepirid,
voglibos, hidrohlorotiazid, bumetanid, valsartan, niti simvastatin.
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom
različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove)
zabilježeno je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (AUC) od
22%, ali nije bilo klinički značajnog dejstva na izlučivanje glukoze
urinom tokom 24 sata. Ne preporučuje se podešavanje doze. Ne očekuje se
klinički relevantno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom,
fenitoinom, fenobarbitalom).
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom
(inhibitorom UGT1A9) zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti
dapagliflozinu od 55%, ali nije bilo klinički značajnog dejstva na
izlučivanje glukoze urinom tokom 24 sata. Ne preporučuje se podešavanje
doze.
Uticaj dapagliflozina na druge ljekove
U studijama interakcije obavljenim na zdravim ispitanicima, uz primjenu
pretežno dizajna pojedinačne doze, farmakokinetiku dapagliflozina nijesu
mijenjali pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidrohlorotiazid,
bumetanid, valsartan, digoksin (supstrat P‑gp), niti varfarin
(S‑varfarin, supstrat CYP2C9), kao ni antikoagulantna dejstva varfarina
koja se mjere pomoću INR. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg
i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do porasta od AUC
simvastatina od 19% i porasta AUC simvastatinske kiseline od 31%. Porast
izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se
klinički značajnim.
Interferencija sa testom 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)
Ne preporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću testa 1,5-AG jer su
mjerenja 1,5-AG nepouzdana u procjeni kontrole glikemije kod pacijenata
koji uzimaju inhibitore SGLT2. Savjetuje se primjena alternativnih
metoda za praćenje kontrole glikemije.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije sprovedene su samo na odraslima.
Metformin
Istovremena terapija se ne preporučuje
Moguća je interakcija između katjonskih supstanci koje se izlučuju putem
bubrežnih tubula (npr. cimetidin) i metformina jer se međusobno nadmeću
za iste bubrežne tubularne transportne sisteme. Studija sprovedena na
sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazala je da cimetidin u dozi od
400 mg dvaput dnevno povećava sistemsku izloženost metforminu (AUC) za
50%, a C_(max) za 81%. Stoga treba razmotriti pažljivo praćenje
regulacije glikemije, prilagođavanje doze u okviru preporučenog
doziranja i promjene u liječenju dijabetičara kada se istovremeno
primjenjuju katjonski ljekovi koji se eliminišu bubrežnom tubularnom
sekrecijom.
Alkohol
Intoksikacija alkoholom povezana je sa povećanim rizikom od laktatne
acidoze, naročito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili
insuficijencije jetre zbog metformina kao aktivne supstance ovog lijeka
(pogledati dio 4.4). Treba izbjegavati uzimanje alkohola i ljekova koji
sadrže alkohol.
Jodirana kontrastna sredstva
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do
nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i
povećanja rizika od laktatne acidoze. Liječenje lijekom Xigduo mora biti
prekinuto prije ili za vrijeme snimanja i ne treba ga ponovno započeti
prije isteka najmanje 48 sati nakon toga, pod uslovom da je funkcija
bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna
(pogledati djelove 4.2. i 4.4.).
Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza pri upotrebi lijeka
Glukokortikoidi (koji se primjenjuju sistemski i lokalno), beta-2
agonisti i diuretici sami po sebi imaju hiperglikemijsku aktivnost. O
tome treba obavijestiti pacijenta, a glukozu u krvi treba češće
kontrolisati, naročito na početku liječenja ovim ljekovima. Ako je
potrebno, dozu ljekova za snižavanje nivoa glukoze u krvi treba
prilagoditi tokom i po završetku liječenja drugim ljekovima.
Neki ljekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega, što može povećati
rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL ljekovi, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste
receptora angiotenzina II i diuretike, a naročito diuretike Henleove
petlje. Kada se takvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa
metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Insulin i sekretagogi insulina
Insulin i sekretagogi insulina, kao što su sulfoniluree, izazivaju
hipoglikemiju. Stoga može biti potrebna niža doza insulina ili
sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se
koriste u kombinaciji sa metforminom (pogledati djelove 4.2. i 4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Uticaj ovog lijeka ili dapagliflozina na plodnost kod ljudi nije
proučavan. Kod muških i ženskih pacova dapagliflozin nije pokazao
nikakav uticaj na plodnost ni u jednoj testiranoj dozi. Istraživanja
metformina na životinjama nijesu ukazala na reproduktivnu toksičnost
(pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Xigduo kod trudnica. Studije na pacovima
koji su liječeni dapagliflozinom pokazale su toksičnost za bubrege u
razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru
ljudske trudnoće (pogledati dio 5.3). Stoga se primjena ovog lijeka ne
preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Ograničeni podaci
primjene metformina kod trudnica ne ukazuju na povećan rizik od urođenih
deformiteta. Studije metformina sprovedene na životinjama nijesu ukazale
na štetne uticaje na trudnoću, razvoj embriona i ploda, okot ili
postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3).
Kada pacijentkinja planira da ostane u drugom stanju, kao i tokom
trudnoće, preporučuje se da se dijabetes ne liječi ovim lijekom, već da
se primjeni insulin kako bi se nivo glukoze u krvi održavao što je
moguće bliže normalnoj vrijednosti, a time smanjio rizik deformiteta
fetusa koji je povezan sa abnormalnim nivoima glukoze u krvi.
Dojenje
Nije poznato da li se ovaj lijek ili dapagliflozin (i/ili njegovi
metaboliti) izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Postojeći podaci o
farmakodinamici/toksikologiji kod životinja pokazali su da se
dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, kao i da postoje
farmakološki posredovana dejstva prilikom dojenja mladunaca (pogledati
dio 5.3). Metformin se izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi u malim
količinama. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Ovaj lijek ne smije se primjenjivati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Xigduo nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Pacijente treba
upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se ovaj lijek koristi u
kombinaciji sa drugim ljekovima koji snižavaju nivo glukoze za koje se
zna da uzrokuju hipoglikemiju.
4.8. Neželjena dejstva
Utvrđena je bioekvivalencija lijeka Xigduo sa dapagliflozinom i
metforminom koji se primjenjuju istovremeno (pogledati dio 5.2). Nisu
sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa Xigduo tabletama.
Dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom
Sažetak bezbjednosnog profila
U analizi pet placebom kontrolisanih studija dapagliflozina kao dodatka
metforminu, rezultati koji se odnose na bezbjednost lijeka bili su
slični rezultatima unaprijed određene objedinjene analize 13 placebom
kontrolisanih studija dapagliflozina (pogledati pododjeljak
Dapagliflozin, Sažetak bezbjednosnog profila u nastavku). Nisu
primijećene dodatne neželjene reakcije u grupi koja je primala
dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa neželjenim
reakcijama prijavljenim kod primjene svakog od ta dva lijeka
pojedinačno. U zasebnoj objedinjenoj analizi podataka o dapagliflozinu
kao dodatku liječenju metforminom, 623 ispitanika liječena su
dapagliflozinom u dozi od 10 mg kao dodatak metforminu, a 523 ispitanika
su uz metformin primala placebo.
Dapagliflozin
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima koja su se bavila dijabetesom tipa 2
dapagliflozinom je liječeno više od 15.000 pacijenata.
Primarna procjena bezbjednosti i podnošljivosti urađena je u unaprijed
određenoj objedinjenoj analizi 13 kratkoročnih (trajale su najduže 24
nedjelje) placebom kontrolisanih studija sa 2.360 ispitanika liječenih
dapagliflozinom od 10 mg i 2.295 liječenih placebom.
U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primjeni dapagliflozina (DECLARE
pogledati dio 5.1) 8.574 pacijenta primalo je dapagliflozin od 10 mg, a
8.569 je primalo placebo u srednjem vremenu izloženosti od 48 mjeseci.
Ukupno je bilo 30.623 pacijent-godina izloženosti dapagliflozinu.
Najčešće prijavljivanje neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su
genitalne infekcije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeće neželjena dejstva primijećena su u placebom kontrolisanim
kliničkim studijama dapagliflozina u kombinaciji s metforminom,
kliničkim studijama dapagliflozina i kliničkim studijama metformina, kao
i nakon stavljanja lijeka u promet. Nijedna od njih nije povezana sa
dozom. Neželjena dejstva koja se navode u nastavku klasifikovana su
prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti
definišu se na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 do
<1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( ≥ 1/10000 do <
1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu postojećih podataka).
Tabela 2. Neželjena dejstva iz kliničkog ispitivanja dapagliflozina i
metformina sa trenutnim otpuštanjem i iz podataka prikupljenih nakon
stavljanja lijeka u promet^(a)
+:-------------------+:------------------:+:--------------------:+:---------------:+:-------------------:+:---------------:+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Infekcije i | | Vulvovaginitis, | Gljivična | | Nekrotizirajući |
| infestacije | | balanitis i srodne | infekcija** | | fasciitis |
| | | genitalne | | | perineuma |
| | | infekcije^(*,b,c) | | | (Furnijeova |
| | | | | | gangrena)^(b,k) |
| | | Infekcija urinarnog | | | |
| | | trakta^(*,b,d) | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | Smanjenje/Nedostatak | Smanjenje | Dijabetesna | Laktatna |
| metabolizma i | (kada se koristi | vitamina | zapremine | ketoacidoza^(b,k,l) | acidoza |
| ishrane | sa SU ili | | tečnosti^(b,e) | | |
| | insulinom)^(b) | B₁₂ ^(j,§) | | | |
| | | | Žeđ^(**) | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Poremećaj čula | | | |
| sistema | | ukusa^(§) | | | |
| | | | | | |
| | | Vrtoglavica | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni | | Zatvor^(**) | | |
| poremećaji | simptomi^(i,§) | | | | |
| | | | Suva usta** | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | | | Poremećaji |
| poremećaji | | | | | funkcije |
| | | | | | jetre^(§) |
| | | | | | |
| | | | | | Hepatitis^(§) |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | Osip^(m) | | | Urtikarija^(§) |
| potkožnih tkiva | | | | | Eritema^(§) |
| | | | | | |
| | | | | | Pruritus^(§) |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima* | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Nokturija^(**) | | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | Poliurija^(*,f) | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Vulvovaginalni | | |
| reproduktivnog | | | pruritus^(**) | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | | | Genitalni | | |
| | | | pruritus** | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Povišen | Povišen nivo | | |
| | | hematokrit^(g) | kreatinina u | | |
| | | | krvi tokom | | |
| | | Smanjen renalni | inicijalne | | |
| | | klirens kreatinina | terapije^(**,b) | | |
| | | tokom inicijalne | | | |
| | | terapije^(b) | Povišen nivo | | |
| | | | uree u | | |
| | | Dislipidemija^(h) | krvi^(**) | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjenje | | |
| | | | tjelesne | | |
| | | | mase^(**) | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
^(a)Tablica prikazuje neželjena dejstva utvrđena na osnovu podataka do
najviše 24 nedjelje liječenja (kratkoročni podaci), nezavisno od ljekova
za hitnu regulaciju glikemije, osim neželjenih dejstava označenih znakom
§ (vidjeti niže).
^(b)Pogledajte odgovarajući pododeljak u nastavku radi dodatnih
informacija.
^(c)Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije odnose se na,
na primjer, unaprijed definisane preporučene termine: vulvovaginalna
mikotična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična
infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, balanitis
kandida, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, muška genitalna
infekcija, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces
vulve.
^(d)Infekcija urinarnog trakta obuhvata sljedeće unaprijed definisane
preporučene termine, navedene prema prijavljenoj učestalosti: infekcija
urinarnog trakta, cistitis, infekcija urinarnog trakta Ešerihijom,
infekcija genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis, uretritis,
bubrežna infekcija i prostatitis.
^(e)Smanjenje zapremine tečnosti obuhvata, recimo, unaprijed definisane
preporučene termine: dehidrataciju, hipovolemiju, hipotenziju.
^(f)Poliurija obuhvata preporučene termine: polakiuriju, poliuriju,
povišeno izlučivanje mokraće.
^(g)Srednja vrijednost promjena u hematokritu u odnosu na početne
vrijednosti bila je 2,30% za dapagliflozin od 10 mg u poređenju sa
-0,33% za placebo. Vrijednosti hematokrita veće od 55% zabilježene su
kod 1,3% ispitanika liječenih dapagliflozinom od 10 mg u poređenju sa
0,4% ispitanika koji su uzimali placebo.
^(h)Gastrointestinalni simptomi, kao što su mučnina, povraćanje, proliv,
bol u abdomenu i gubitak apetita, najčešće se javljaju na početku
liječenja, a u većini slučajeva se povlače spontano.
^(i)Srednja procentualna promjena u odnosu na početnu za dapagliflozin
od 10 mg u poređenju sa placebom bila je redom: ukupni holesterol 2,5%
prema 0,0%; HDL holesterol 6,0% prema 2,7%; LDL holesterol 2,9% prema
‑1,0%; trigliceridi ‑2,7% prema ‑0,7%.
^(j)Pogledajte dio 4.4
^(k)Zabilježeno u studiji kardiovaskularnih ishoda kod pacijenata sa
dijabetesom melitusom tipa 2 (DECLARE). Učestalost se zasniva na
godišnjoj stopi.
^(l)Neželjeno dejstvo je zabilježeno u postmarketinškom praćenju
upotrebe dapagliflozina. Osip obuhvata sljedeće preporučene termine,
navedene po redu učestalosti u kliničkim ispitivanjima: osip,
generalizovani osip, pruritusni osip, makularni osip, makulopapularni
osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U aktivnim
i placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (dapagliflozin, N =
5936, sve kontrolne, N = 3403), učestalost osipa bila je slična za
dapagliflozin (1,4%), odnosno sve kontrolne (1,4%).
^(*)Zabilježeno kod ≥ 2% ispitanika i kod još ≥ 1% i najmanje još 3
ispitanika liječenih dapagliflozinom od 10 mg u poređenju sa placebom.
^(**)Zabilježio istraživač kao moguću povezanost, vjerovatnu povezanost
ili povezanost sa studijskom terapijom, i zabilježeno kod ≥ 0,2%
ispitanika i kod još ≥ 0,1% i najmanje još 3 ispitanika liječenih
dapagliflozinom od 10 mg u poređenju sa placebom.
^(§)Kategorija i učestalost neželjenih dejstava se zasnivaju na
informacijama iz Sažetka karakteristika lijeka za metformin koji je
dostupan u Evropskoj Uniji.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom
Hipoglikemija
U studijama dapagliflozina kao dodatka liječenju metforminom, blaže
epizode hipoglikemije bilježene su s jednakom učestalošću u grupi koja
je liječena dapagliflozinom u dozi od 10 mg i metforminom (6,9%),
odnosno u grupi koja je uz metformin primala placebo (5,5%). Nisu
zabilježeni teži slučajevi hipoglikemije. Slična zapažanja zabilježena
su kada je u pitanju kombinacija dapagliflozina i metformina kod
pacijenata koji nisu bili prethodno liječeni.
U ispitivanju dapagliflozina kao dodatka metforminu i sulfonilurei u
trajanju do 24 nedjelje, manje epizode hipoglikemije zabilježene su kod
12,8% ispitanika koji su primali dapagliflozin od 10 mg u kombinaciji sa
metforminom i sulfonilureom i kod 3,7% ispitanika koji su primali
placebo u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom. Nisu zabilježeni
teži slučajevi hipoglikemije.
Dapagliflozin
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija, vulvovaginitis,
balanitis i srodne genitalne infekcije zabilježene su u 5,5% koji su
primili dapagliflozin od 10 mg, odnosno 0,6% ispitanika koji sun primali
placebo odnosno placebo. Većina infekcija bile su blage do umjerene, a
ispitanici su reagovali na inicijalnu standardnu terapiju i rijetko je
bilo trajnog prekida terapije dapagliflozinom. Te infekcije su bile
češće kod žena (8,4% liječenih dapagliflozin i 1,2% onih koje su primale
placebo), a pojava rekurentne infekcije vjerovatnija je kod ispitanika
kod kojih se i ranije javljala.
U DECLARE studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
genitalnih infekcija bio je malobrojan i uravnotežen: 2 pacijenta u
svakoj grupi koja je primala i dapagliflozin i placebo.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnijeova gangrena)
Slučajevi Furnijeove gangrene zabilježeni su u postmarketinškom praćenju
pacijenata koji su uzimali inhibitore SGLT2, uključujući dapagliflozin
(pogledati dio 4.4).
U DECLARE studiji na 17.160 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i medijanom
vremena izloženosti od 48 mjeseci, ukupno je zabilježeno šest slučajeva
Furnijeove gangrene – jedan u grupi koja je liječena dapagliflozinom i 5
u grupi koja je primala placebo.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od tipa osnovne terapije u svakoj
studiji.
Za studije dapagliflozina, kao dodatka metforminu ili kao dodatka
sitagliptinu (bez metformina ili sa metforminom), učestalost manjih
epizoda hipoglikemije bila je slična (< 5%) među terapijskim grupama,
uključujući i placebo do najviše 102 nedjelje terapije. U svim studijama
nisu bili uobičajeni značajniji događaji hipoglikemije i bili su
uporedivi među grupama liječenim dapagliflozinom ili placebom. U studiji
lijeka kao dodatka liječenju insulinom primjećene su više stope
hipoglikemije (pogledati dio 4.5).
U studiji lijeka kao dodatka liječenju insulinom u trajanju do 104
nedjelje zabilježene su epizode značajne hipoglikemije kod 0,5% i 1,0%
ispitanika liječenih dapagliflozinom od 10 mg u kombinaciji sa insulinom
u 24, odnosno 104. nedjelji, i kod 0,5% ispitanika koji su primali
placebo u kombinaciji sa insulinom u 24. i 104. nedjelji. U 24. i 104.
nedjelji zabilježene su manje epizode hipoglikemije kod 40,3%, odnosno
53,1% ispitanika koji su primali dapagliflozin od 10 mg u kombinaciji sa
insulinom i kod 34,0% i 41,6% ispitanika koji su primali placebo u
kombinaciji sa insulinom.
U DECLARE studiji nije zabilježen povišeni rizik od značajne
hipoglikemije uz terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom.
Značajni događaji hipoglikemije zabilježeni su kod 58 (0,7%) pacijenata
liječenih dapagliflozinom i 83 (1,0%) pacijenta liječena placebom.
Smanjenje zapremine tečnosti
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija reakcije koje su
ukazivale na smanjenje zapremine tečnosti (uključujući i dehidrataciju,
hipovolemiju ili hipotenziju) zabilježene su kod 1,1%, odnosno 0,7%
ispitanika koji su primili dapagliflozin od 10 mg, odnosno placebo; do
ozbiljnih reakcija došlo je kod manje od 0,2% ispitanika, i bile su
pravilno raspoređene na one koji su primali dapagliflozin od 10 mg i
placebo (pogledati dio 4.4).
U DECLARE studiji brojevi pacijenata sa događajima koji su ukazivali na
smanjenje zapremine tečnosti bili su jednako raspoređeni na terapijske
grupe: 213 (2,5%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 207 (2,4%) u
grupi koja je primala placebo. Ozbiljni neželjeni događaji zabilježeni
su kod njih 81 (0,9%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 70 (0,8%)
u grupi koja je primala placebo. Događaji su generalno bili jednako
raspoređeni na terapijske grupe u svim podgrupama prema uzrastu, primeni
diuretika, krvnom pritisku i primjeni ACE‑I/ARB. Kod pacijenata sa eGFR
< 60 ml/min/1,73 m² na početku, bilo je 19 ozbiljnih neželjenih događaja
koji su ukazivali na smanjenje zapremine tečnosti u grupi koja je
primala dapagliflozin i 13 događaja u grupi koja je primala placebo.
Dijabetesna ketoacidoza
U DECLARE studiji sa medijanom vremena izloženosti od 48 mjeseci,
događaji DKA zabilježeni su kod 27 pacijenata u grupi koja je primala
dapagliflozin od 10 mg i 12 pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Događaji su se javljali uz jednaku distribuciju tokom cijelog perioda
trajanja studije. Od 27 pacijenata sa događajima DKA u grupi koja je
primala dapagliflozin, 22 pacijenta primala su istovremenu terapiju
insulinom u vrijeme tih događaja. Precipitirajući faktori za DKA bili su
oni koji se inače očekuju u populaciji koja ima dijabetes melitus tipa 2
(pogledati dio 4.4).
Infekcije urinarnog trakta
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija infekcije urinarnog
trakta češće su bilježene za dapagliflozin u poređenju sa placebom (4,7%
u poređenju sa 3,5%; pogledati dio 4.4). Većina infekcija bile su blage
do umjerene, a ispitanici su reagovali na inicijalnu standardnu terapiju
i rijetko je bilo trajnog prekida terapije dapagliflozinom. Te infekcije
su bile češće kod žena, a pojava rekurentne infekcije bila je
vjerovatnija kod ispitanika kod kojih se i ranije javljala.
U DECLARE studiji rijeđe su bilježeni ozbiljni događaji infekcija
urinarnog trakta za dapagliflozin od 10 mg u poređenju sa placebom,
79 (0,9%) događaja u poređenju sa 109 (1,3%) događaja.
Povišen nivo kreatinina
Neželjene reakcije povezane sa povišenim nivoom kreatinina jesu
grupisane (npr. smanjen klirens bubrežnog kreatinina, bubrežna
insuficijencija, povišen nivo kreatinina u krvi i smanjena stopa
glomerularne filtracije). To grupisanje reakcija zabilježeno je kod 3,2%
pacijenata koji su primali dapagliflozin od 10 mg, odnosno 1,8%
pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega ili blagom bubrežnom insuficijencijom (početna
vrijednost eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) takvo grupisanje reakcija
zabilježeno je, redom, kod 1,3% koji su primali dapagliflozin od 10 mg i
0,8% pacijenata koji su primali placebo. Te reakcije bile su
uobičajenije kod pacijenata sa početnom vrijednošću eGFR ≥ 30 i
< 60 ml/min/1,73 m² (18,5% dapagliflozin od 10 mg prema 9,3% placebo).
Dalja procjena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji
povezani sa bubrezima pokazala je da je većina od njih imala promjene u
kreatininu za ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) u poređenju sa početnom
vrijednošću. Porast nivoa kreatinina generalno je bio prolazan u okviru
kontinuirane terapije ili reverzibilan nakon prekida terapije.
U DECLARE studiji, uključujući i starije pacijente i pacijente sa
bubrežnom insuficijencijom (eGFR manja od 60 ml/min/1,73 m²), eGFR se
smanjivala tokom vremena u obje terapijske grupe. Tokom 1. godine
srednja vrijednost eGFR bila je nešto niža, a nakon 4 godine srednja
vrijednosti eGFR bila je nešto viša u grupi koja je primala
dapagliflozin u poređenju sa grupom koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije proučavano. Najefikasniji
metod uklanjanja metformina i laktata je hemodijaliza.
Dapagliflozin
Dapagliflozin nije pokazao nikakvu toksičnost kod zdravih ispitanika u
pojedinačnim oralnim dozama do 500 mg (50 puta većim od maksimalne
preporučene doze za ljude). Ti ispitanici su imali detektabilnu glukozu
u urinu u vremenskom periodu povezanom sa dozom (najmanje 5 dana za dozu
od 500 mg), a nijesu zabilježeni dehidratacija, hipotenzija ili
disbalans elektrolita, niti je bilo klinički značajnog uticaja na
interval QTc. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod primjene
placeba. U kliničkim studijama u kojima su doze od najviše 100 mg (10
puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude) davane 2 nedjelje
zdravim ispitanicima i ispitanicima sa dijabetesom tipa 2, incidenca
hipoglikemije bila je nešto viša nego u grupi sa placebom i nije bila
povezana sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući i
dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod primjene placeba,
i nije bilo klinički značajnih promjena laboratorijskih parametara
povezanih sa dozom, uključujući i serumske elektrolite i biomarkere
bubrežne funkcije.
U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u
skladu sa kliničkim statusom pacijenta.
Metformin
Predoziranje visokim dozama ili propratni rizici primjene metformina
mogu dovesti do nastanka laktatne acidoze. Laktatna acidoza je hitno
medicinsko stanje koje se mora liječiti u bolnici.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje dijabetesa, kombinacije
oralnih antihiperglikemika
ATC kod: A10BD15
Mehanizam dejstva
Xigduo sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka sa različitim,
ali komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju
glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: dapagliflozin, inhibitor
SGLT2 i metformin hlorid, lijek iz grupe bigvanida.
Dapagliflozin
Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan
inhibitor SGLT2.
Inhibicija SGLT2 receptora dapagliflozinom smanjuje reapsorpciju glukoze
iz glomerularnog filtrata u
proksimalni bubrežni tubul sa istovremenim smanjenjem reapsorpcije
natrijuma što dovodi do izlučivanja glukoze urinom i osmotske diureze.
Dapagliflozin stoga povećava isporuku natrijuma u distalni tubul koji
povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni
pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom dovodi do smanjenja
preopterećenja zapremine, smanjenog krvnog pritiska, i niže
predopterećenje i naknadno opterećenje, što može imati blagotvorne
efekte na remodeliranje srca i sačuvati funkciju bubrega. Ostali efekti
uključuju povećanje hematokrita i smanjenje tjelesne težine. Benefiti
dapagliflozina na srce i bubrege ne zavise samo od efekta snižavanja
glukoze u krvi.
Dapagliflozin poboljšava nivoe glukoze u plazmi i natašte i
postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi
do izlučivanja glukoze putem urina. Takvo izlučivanje glukoze
(glukuretično dejstvo) zabilježeno nakon prve doze nastavlja se i tokom
intervala doziranja od 24 sata i održava se tokom trajanja terapije.
Količina glukoze koja se ovim mehanizmom izluči putem bubrega zavisi od
koncentracije glukoze u krvi i GFR. Dakle, dapagliflozin ima malu
sklonost da izazove hipoglikemiju, kod pacijenata sa normalnom
koncentracijom glukoze u krvi. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu
proizvodnju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje
nezavisno od lučenja insulina i dejstva insulina. U kliničkim
ispitivanjima lijeka dapagliflozin zabilježeno je poboljšanje procjene
modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta ćelija).
SGLT2 se selektivno eksprimira u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira
druge transportere glukoze važne za prenos glukoze u periferna tkiva i
više od 1400 puta je selektivniji za SGLT2 nego za SGLT1, najvažniji
transporter u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.
Metformin
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom, pa tako snižava
i bazalne i postprandijalne vrijednosti glukoze u krvi. Ne stimuliše
lučenje insulina, pa tako ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može djelovati putem tri mehanizma:
- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i
glikogenolize;
- umjerenim povećavanjem osjetljivosti na insulin, čime se poboljšava
unos i iskorišćavanje glukoze u perifernim tkivima u mišićima;
- usporavanjem apsorpcije glukoze u crijevima.
Metformin stimuliše sintezu glikogena unutar ćelija tako što djeluje na
glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih
tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
Farmakodinamska dejstva
Dapagliflozin
Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 nakon
primjene dapagliflozina primijećeno je povećanje količine glukoze
izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su
tokom 12 nedjelja primali dozu dapagliflozina od 10 mg dnevno, u urin je
izlučivano oko 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci
održanog izlučivanja glukoze zabilježeni su kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2 koji su primali dapagliflozin od 10 mg dnevno u
trajanju do 2 godine.
Ovo izlučivanje glukoze putem urina, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi
i do osmotske diureze i povećanja zapremine urina kod ispitanika sa
dijabetes melitusom tipa 2. Povećanja zapremine urina kod ispitanika sa
dijabetes melitusom tipa 2 liječenih dapagliflozinom od 10 mg održana su
do 12. nedjelje i iznosila su približno 375 ml/dan. Povećanje zapremine
urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja
natrijuma putem urina koje nije bilo udruženo sa promjenama
koncentracije natrijuma u serumu.
Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo
(tokom 3–7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije
mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedjelji smanjenje koncentracije
mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od
-0,87 do -0,33 mg/dl).
Farmakodinamika dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i
dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređena je kod zdravih
ispitanika. Inhibicija reapsorpcije glukoze u bubrezima u stanju
dinamičke ravnoteže i količina glukoze izlučene urinom tokom 24 sata
bila je jednaka kod oba režima doziranja.
Metformin
Metformin kod ljudi ima povoljan učinak na metabolizam lipida, nezavisno
od djelovanja na glikemiju. Kontrolisane srednjoročne ili dugoročne
kliničke studije pokazale su da metformin u terapijskim dozama snižava
nivoe ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida.
U kliničkim studijama, upotreba metformina dovođena je u vezu ili sa
stabilnom tjelesnom masom ili sa umjerenim gubitkom tjelesne mase.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sastavni dio terapije dijabetes melitusa tipa 2 predstavljaju i
poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta
i mortaliteta.
Istovremena primjena dapagliflozina i metformina proučavana je na
ispitanicima sa dijabetesom tipa 2 kod kojih glikemija nije bila
dovoljno dobro regulisana samom pravilnom ishranom i vježbama, kao i na
ispitanicima kod kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulisana
monoterapijom metforminom ili u kombinaciji sa inhibitorom DPP-4
(sitagliptinom), sulfonilureom ili insulinom. Liječenje dapagliflozinom
i metforminom u svim dozama dovelo je do klinički relevantnih i
statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi
natašte (engl. fasting plasma glucose – FPG) u poređenju sa kontrolom.
Klinički značajna dejstva na glikemiju održala su se u dugoročnim
nastavcima studije do 104. nedjelje. Smanjenje vrijednosti HbA1c opaženo
je u svim podgrupama, uključujući podgrupe prema polu, dobi, rasi,
trajanju bolesti i indeksu tjelesne mase (engl. body mass index – BMI)
na početku ispitivanja. Osim toga, u 24. nedjelji primijećeno je
klinički relevantno i statistički značajno poboljšanje srednjih promjena
tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala
kombinovano liječenje dapagliflozinom i metforminom u poređenju sa
kontrolnom grupom. Smanjenje tjelesne mase održalo se u dugoročnim
nastavcima studije do 208. nedjelje. Osim toga, primjena dapagliflozina
dvaput dnevno kao dodatka liječenju metforminom pokazala se efikasnom i
bezbjednom kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2. Osim toga, dvije
placebo-kontrolisane studije u trajanju od 12 nedjelja sprovedene su kod
pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 i
hipertenzijom.
U DECLARE studiji dapagliflozin je kao dodatak standardnom liječenju
smanjio stopu kardiovaskularnih i bubrežnih događaja kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2.
Kontrola glikemije
Dodatak kombinovanoj terapiji
U aktivno-kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52
nedjelje (sa periodima produžetka od 52 i 104 nedjelje), dapagliflozin u
dozi od 10 mg procjenjivan je kao dodatak terapiji metforminom u
poređenju sa sulfonilureom (glipizidom) kao dodatkom terapiji
metforminom kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije
(HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje
HbA1c od početka do 52. nedjelje u poređenju sa glipizidom, na taj način
pokazujući neinferiornost (Tabela 3). U 104. nedjelji korigovana srednja
promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je ‑0,32% za
dapagliflozin, odnosno ‑0,14% za glipizid. U 208. nedjelji korigovana
srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je ‑0,10% za
dapagliflozin, odnosno 0,20% za glipizid. U 52, 104. i 208. nedjelji
znatno niži procenat ispitanika u grupi liječenoj dapagliflozinom (3,5%,
4,3%, i 5,0%, tim redom) imao je bar jedan događaj hipoglikemije u
poređenju sa grupom liječenom glipizidom (40,8%, 47% i 50,0%, tim
redom). U 104. i 208. nedjelji procenat ispitanika koji je preostao u
studiji bio je 56,2% i 39,7% u grupi liječenoj dapagliflozinom i 50,0% i
34,6% u grupi liječenoj glipizidom.
Tabela 3. Rezultati u 52. nedjelji (LOCF^(a)) u jednoj
aktivno-kontrolisanoj studiji u kojoj je poređen dapagliflozin sa
glipizidom kao dodatkom metforminu
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar | Dapagliflozin | Glipizid |
| | | |
| | + metformin | + metformin |
+:================================+:=======================:+:=======================:+
| N^(b) | 400 | 401 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 7,69 | 7,74 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑0,52 | ‑0,52 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | 0,00^(d) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑0,11, 0,11) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| glipizid + metformin^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 88,44 | 87,60 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑3,22 | 1,44 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | ‑4,65^(*) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑5,14, ‑4,17) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| glipizid + metformin^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF: Posljednja izvršena opservacija |
| |
| ^(b)Randomizovani i liječeni ispitanici sa mjerenjem efikasnosti na početku i |
| najmanje jednim mjerenjem nakon početka |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost |
| |
| ^(d)Nije inferioran u odnosu na glipizid + metformin |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Dapagliflozin kao dodatak monoterapiji metforminom, terapiji metforminom
u kombinaciji sa sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom (sa dodatnim
oralnim ljekovima za snižavanje nivoa glukoze, uključujući metformin,
ili bez njih) doveo je do statistički značajnog srednjeg smanjenja
vrijednosti HbA1c u 24. nedjelji u poređenju sa ispitanicima koji su
primali placebo (p < 0.0001; Tabele 4, 5 i 6). Dapagliflozin u dozi od 5
mg dvaput dnevno doveo je do statistički značajnog sniženja HbA1c u 16.
nedjelji u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p <
0,0001; Tabela 4).
Sniženja HbA1c zabilježena u 24. nedjelji održala su se u studijama
lijeka kao dodatka kombinovanoj terapiji. U studiji lijeka kao dodatka
terapiji metforminom, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedjelje
(korigovana srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost za dozu
dapagliflozina od 10 mg iznosila je -0,78%, odnosno 0,02% za placebo). U
48. nedjelji za metformin i sitagliptin, korigovana srednja promjena u
odnosu na početnu vrijednost za dapagliflozin od 10 mg bila je -0,44%,
odnosno 0,15% za placebo. U 104. nedjelji za insulin (sa dodatnim
oralnim ljekovima za sniženje glukoze, uključujući metformin, ili bez
njih), korigovane srednje promjene smanjenja HbA1c u odnosu na početnu
vrijednost iznosile su -0,71% za dapagliflozin od 10 mg, odnosno -0,06%
za placebo. U 48. i 104. nedjelji doza insulina ostala je stabilna u
poređenju sa početnom vrijednošću kod ispitanika liječenih
dapagliflozinom od 10 mg u prosječnoj dozi od 76 IU/dan. U grupi koja je
primala placebo, zabilježeno je povećanje od 10,5 IU/dan i 18,3 IU/dan u
odnosu na početnu vrijednost (srednja vrijednost prosječne doze 84 i 92
IU/dan) u 48, odnosno 104. nedjelji. Procenat ispitanika koji je ostao u
studiji u 104. nedjelji bio je 72,4% u grupi liječenoj dapagliflozinom
od 10 mg i 54,8% u grupi koja je primala placebo.
U zasebnoj analizi ispitanika koji su primali insulin i metformin,
smanjenja vrijednosti HbA1c slična smanjenjima vrijednosti koja su
opažena u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji zabilježena su kod
ispitanika koji su uz insulin i metformin primali i dapagliflozin. U 24.
nedjelji, promjena vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost kod
ispitanika liječenih dapagliflozinom u kombinaciji sa insulinom i
metforminom iznosila je -0,93%.
Tabela 4. Rezultati (LOCF^(a)) placebo-kontrolisanih studija
dapagliflozina kao dodatka kombinaciji sa metforminom ili metforminom i
sitagliptinom u trajanju od 24 nedjelje
+:-----------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:---------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| | Dodatak kombinovanoj terapiji |
| +-------------------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| | Metformin¹ | Metformin^(1, b) | Metformin¹ + Sitagliptin² |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------------------------+-------------------------------+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | | | |
| | 10 mg jednom | jednom dnevno | 5 mg dvaput | dvaput dnevno | 10 mg jednom dnevno | jednom dnevno |
| | dnevno | | dnevno | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+---------------+-------------------------------+
| N^(c) | 135 | 137 | 99 | 101 | 113 | 113 |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+-------------------------------+---------------+
| HbA1c (%) | 7,92 | 8,11 | 7,79 | 7,94 | 7,80 | 7,87 | |
| | | | | | | | |
| Početna | ‑0,84 | ‑0,30 | ‑0,65 | ‑0,30 | ‑0,43 | ‑0,02 | |
| vrijednost | | | | | | | |
| (srednja) | ‑0,54^(*) | | ‑0,35^(*) | | ‑0,40^(*) | | |
| | | | | | | | |
| Promjena u | (‑0,74, | | (‑0,52, | | (‑0,58, ‑0,23) | | |
| odnosu na | ‑0,34) | | ‑0,18) | | | | |
| | | | | | | | |
| početnu | | | | | | | |
| vrijednost^(d) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Razlika u | | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| placebo^(d) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+-------------------------------+---------------+
| Ispitanici (%) | 40,6^(**) | 25,9 | 38,2** | 21,4 | | | |
| kod kojih je | | | | | | | |
| postignut: | | | (N = 90) | (N = 87) | | | |
| | | | | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Korigovano u | | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| početnu | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+-------------------------------+---------------+
| Tjelesna masa | 86,28 | 87,74 | 93,62 | 88,82 | 93,95 | 94,17 | |
| (kg) | | | | | | | |
| | ‑2,86 | ‑0,89 | ‑2,74 | ‑0,86 | ‑2,35 | ‑0,47 | |
| Početna | | | | | | | |
| vrijednost | ‑1,97^(*) | | ‑1,88^(***) | | ‑1,87^(*) | | |
| (srednja) | | | | | | | |
| | (‑2,63, | | (‑2,52, | | (‑2,61, ‑1,13) | | |
| Promjena u | ‑1,31) | | ‑1,24) | | | | |
| odnosu na | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| početnu | | | | | | | |
| vrijednost^(d) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Razlika u | | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| placebo^(d) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+-------------------------------+---------------+
| ¹Metformin ≥ 1500 mg dnevno; |
| |
| ²Sitagliptin od 100 mg dnevno |
| |
| ^(a)LOCF: Posljednja izvršena opservacija (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je |
| primijenjena takva hitna regulacija) |
| |
| ^(b)Placebo-kontrolisana studija u trajanju od 16 nedjelja |
| |
| ^(c)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli barem jednu dozu lijeka iz dvostruko slijepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda |
| |
| ^(d)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za snižavanje nivoa glukoze |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lijek za snižavanje nivoa glukoze |
| |
| ^(***)Procenat promjena tjelesne mase analiziran je kao ključna sekundarna mjera ishoda (p < 0,0001); apsolutna promjena tjelesne mase (izražena u |
| kg) analizirana je sa nominalnom p-vrijednošću (p < 0,0001). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5. Rezultati placebo-kontrolisane studije dapagliflozina kao
dodatka kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom u trajanju od 24
nedjelje
+:----------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Dodatak kombinovanoj terapiji |
| +---------------------------------------------------+
| | Sulfonilurea |
| | |
| | + metformin¹ |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dapagliflozin | Placebo |
| | | |
| | 10 mg | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(a) | 108 | 108 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%)^(b) | 8,08 | 8,24 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑0,86 | ‑0,17 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | -0,69^(*) | |
| vrijednost^(c) | (-0,89, -0,49) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici (%) kod kojih je | 31,8^(*) | 11,1 |
| postignut: | | |
| | | |
| HbA1c < 7% | | |
| | | |
| Korigovano u odnosu na početnu | | |
| vrijednost | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 88,57 | 90,07 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑2,65 | -0,58 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | -2,07^(*) | |
| vrijednost^(c) | (-2,79, -1,35) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹Metformin (formule sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u |
| kombinaciji sa maksimalnom tolerisanom dozom, koja mora da bude najmanje pola od |
| maksimalne doze, ili sulfonilureom u periodu od najmanje 8 nedjelja prije |
| uključivanja. |
| |
| ^(a)Randomizovani i liječeni ispitanici sa mjerenjem efikasnosti na početku i |
| najmanje jednim mjerenjem nakon početka. |
| |
| ^(b)HbA1c analiziran tokom korišćenja LRM (engl. Longitudinal repeated measures |
| analysis – Longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja) |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za snižavanje nivoa |
| glukoze |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 6. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebo-kontrolisane
studije dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samim ili sa oralnim
ljekovima za snižavanje nivoa glukoze, uključujući metformin)
+---------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Parametar | Dapagliflozin od 10 mg | Placebo |
| | | |
| | + insulin | + insulin |
| | | |
| | ± oralni ljekovi za | ± oralni ljekovi za |
| | snižavanje nivoa | snižavanje nivoa |
| | glukoze² | glukoze² |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 194 | 193 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 8,58 | 8,46 |
| | | |
| Početna vrijednost | ‑0,90 | ‑0,30 |
| (srednja) | | |
| | ‑0,60^(*) | |
| Promjena u odnosu na | | |
| početnu vrijednost^(c) | (‑0,74, ‑0,45) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 94,63 | 94,21 |
| | | |
| Početna vrijednost | ‑1,67 | 0,02 |
| (srednja) | | |
| | ‑1,68^(*) | |
| Promjena u odnosu na | | |
| početnu vrijednost^(c) | (‑2,19, ‑1,18) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja dnevna doza | 77,96 | 73,96 |
| insulina (IU)¹ | | |
| | ‑1,16 | 5,08 |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | ‑6,23^(*) | 11,0 |
| | | |
| Promjena u odnosu na | (‑8,84, ‑3,63) | |
| početnu vrijednost^(c) | | |
| | 19,7^(**) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Ispitanici sa srednjim | | |
| smanjenjem doze | | |
| insulina od najmanje | | |
| 10% (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF: Posljednja izvršena opservacija (prije datuma ili na dan prvog |
| povećanja doze insulina, ukoliko je potrebno) |
| |
| ^(b)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli barem jednu dozu lijeka iz |
| dvostruko slijepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost i |
| prisustvo oralnog lijeka za smanjenje glukoze |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek za |
| snižavanje nivoa glukoze |
| |
| ^(**)p‑vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek za |
| snižavanje nivoa glukoze |
| |
| ¹Povećanje doze insulina (uključujući i kratkodjelujući, srednjedjelujući i |
| bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunjavali |
| unaprijed definisane FPG kriterijume. |
| |
| ²Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; |
| 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna lijeka za snižavanje nivoa |
| glukoze: U toj drugoj grupi 80% ispitanika je primalo samo metformin, njih |
| 12% metformin i sulfonilureu, dok su ostali primali druge oralne ljekove za |
| snižavanje nivoa glukoze. |
+-------------------------------------------------------------------------------+
U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nijesu
primali lijek
Ukupno 1236 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 koji je neadekvatno
kontrolisan (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%), koji prethodno nijesu primali lijek,
učestvovalo je u dvije aktivno-kontrolisane studije u trajanju od 24
nedjelje u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti dapagliflozina (5
mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno
nijesu primali lijek u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.
Terapija dapagliflozinom od 10 mg u kombinaciji sa metforminom (do
najviše 2000 mg dnevno) omogućila je značajna poboljšanja HbA1c u
poređenju sa individualnim komponentama (Tabela 7) i dovela do većih
smanjenja glukoze u plazmi natašte (u poređenju sa individualnim
komponentama) i tjelesne mase (u poređenju sa metforminom).
Tabela 7. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) u jednoj
aktivno-kontrolisanoj studiji kombinovane terapije dapagliflozinom i
metforminom kod pacijenata koji ranije nijesu liječeni
+------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Parametar | Dapagliflozin od | Dapagliflozin od | Metformin |
| | 10 mg + | 10 mg | |
| | | | |
| | metformin | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N^(b) | 211^(b) | 219^(b) | 208^(b) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) | 9,10 | 9,03 | 9,03 |
| | | | |
| Početna vrijednost | ‑1,98 | ‑1,45 | ‑1,44 |
| (srednja) | | | |
| | -0,53^(*) | -0,01 | |
| Promjena u odnosu na | | | |
| početnu | (-0,74, -0,32) | (-0,22, 0,20) | |
| vrijednost^(c) | | | |
| | ‑0,54^(*) | | |
| Razlika u odnosu na | | | |
| dapagliflozin^(c) | (-0,75, -0,33) | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| Razlika u odnosu | | | |
| na metformin^(c) | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a)Posljednja izvršena opservacija (prije primjene terapije za hitnu regulaciju |
| neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je primijenjena takva hitna |
| regulacija). |
| |
| ^(b)Svi randomizovani pacijenti koji su uzeli barem jednu dozu lijeka iz dvostruko |
| slijepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Kombinovana terapija eksenatidom sa produženim oslobađanjem
U dvostruko slijepoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom u
trajanju od 28 nedjelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa samim
dapagliflozinom i samim eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod
ispitanika sa neodgovarajućom kontrolom glikemije koji su primali samo
metformin (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su smanjenje
HbA1c u poređenju sa početnom vrijednošću. Kombinovano liječenje u grupi
koja je primala dapagliflozin od 10 mg i eksenatid sa produženim
oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja HbA1c u odnosu na početnu
vrijednost u poređenju sa samim dapagliflozinom i samim eksenatidom sa
produženim oslobađanjem (Tabela 8).
Tabela 8. Rezultati jedne 28-nedjeljne studije dapagliflozina i
eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa samim
dapagliflozinom i samim eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u
kombinaciji sa metforminom (analiza podataka pacijenata u početnoj
populaciji)
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | Dapagliflozin od | Dapagliflozin od | Eksenatid sa |
| | 10 mg jednom | 10 mg jednom | produženim |
| | dnevno | dnevno | oslobađanjem 2 mg |
| | | | jednom nedjeljno |
| | + | + | |
| | | | + |
| | eksenatid sa | placebo jednom | |
| | produženim | nedjeljno | placebo jednom |
| | oslobađanjem 2 mg | | dnevno |
| | jednom nedjeljno | | |
+:====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N | 228 | 230 | 227 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 9,29 | 9,25 | 9,26 |
| (srednja) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | ‑1,98 | ‑1,39 | ‑1,60 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika u | | ‑0,59^(*) | ‑0,38^(**) |
| promjeni u odnosu | | | |
| na početnu | | (‑0,84, ‑0,34) | (‑0,63, ‑0,13) |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog aktivnog | | | |
| sastojka (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici (%) kod | 44,7 | 19,1 | 26,9 |
| kojih je postignut | | | |
| HbA1c <7% | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 92,13 | 90,87 | 89,12 |
| (srednja) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | ‑3,55 | ‑2,22 | ‑1,56 |
| na početnu | | | |
| vrijednost ^(a) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika u | | ‑1,33^(*) | ‑2,00^(*) |
| promjeni u odnosu | | | |
| na početnu | | (‑2,12, ‑0,55) | (‑2,79, ‑1,20) |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog aktivnog | | | |
| sastojka (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N = broj pacijenata, CI = interval pouzdanosti. |
| |
| ^(a)Korigovana srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika |
| između terapijskih grupa u promjeni u odnosu na početne vrijednosti u 28. nedjelji |
| dobijene su primjenom mješovitog modela sa ponovljenim mjerenjima (engl. mixed |
| model with repeated measures – MMRM), uključujući i liječenje, regiju, početni |
| HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedjelju i interakciju liječenja po nedjeljama |
| kao fiksne faktore i početnu vrijednost kao kovarijansu. |
| |
| ^(*)p < 0,001, ^(**)p < 0,01. |
| |
| P‑vrijednosti su sve p‑vrijednosti korigovane za multiplicitet. |
| |
| Analize isključuju mjerenja nakon primjene terapije za neophodnu regulaciju |
| neregulisane glikemije i nakon prijevremenog prekida primjene ispitivanog lijeka. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Glukoza u plazmi natašte
Terapija dapagliflozinom kao dodatak monoterapiji metforminom
(dapagliflozin u dozi od 10 mg jednom dnevno ili dapagliflozin u dozi od
5 mg dvaput dnevno) ili liječenju metforminom u kombinaciji sa
sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom dovela je do statistički
značajnih smanjenja vrijednosti glukoze u plazmi natašte (od -1,90 do
-1,20 mmol/l [od -34,2 do -21,7 mg/dl]) u poređenju sa placebom (od
-0,58 do 0,18 mmol/l [od -10,4 do 3,3 mg/dl]) u 16. nedjelji (5 mg
dvaput dnevno), odnosno 24. nedjelji. Ovaj efekat je zabilježen u prvoj
nedjelji terapije i održao se u studijama produženim do 104. nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja glukoze u
plazmi natašte u 28. nedjelji: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u poređenju
sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za sami dapagliflozin (p < 0,001) i -2,54
mmol/l (-45,8 mg/dl) za sami eksenatid (p < 0,001).
U posebnoj studiji pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR
≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je
smanjenje nivoa glukoze u plazmi natašte u 24. nedjelji: -1,19 mmol/l
(-21,46 mg/dl) u poređenju sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) za placebo
(p=0,001).
Postprandijalni nivoi glukoze
Terapija dapagliflozinom od 10 mg kao dodatak sitagliptinu u kombinaciji
sa metforminom dovela je do smanjenja nivoa glukoze 2 sata nakon obroka
tokom 24 nedjelje, što se održalo do 48. nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja nivoa
glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedjelji u poređenju sa bilo kojom
drugom supstancom koja je primjenjivana zasebno.
Tjelesna masa
Dapagliflozin kao dodatak monoterapiji metforminom ili terapiji
metforminom sa sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom (sa dodatnim
oralnim ljekovima za snižavanje nivoa glukoze, uključujući metformin,
ili bez njih) doveo je do statistički značajnog smanjenja tjelesne mase
u 24. nedjelji (p < 0.0001; Tabele 4, 5 i 6). Ta dejstva održana su u
dugoročnim ispitivanjima. U 48. nedjelji, razlika za dapagliflozin kao
dodatak metforminu sa sitagliptinom u poređenju sa placebom bila je
‑2,07 kg. U 102. nedjelji razlika kod primjene dapagliflozina kao
dodatka metforminu, odnosno insulinu u poređenju s placebom iznosila je
-2,14 kg, odnosno -2,88 kg.
Kao dodatak terapiji metforminom u aktivno-kontrolisanoj studiji
neinferiornosti, dapagliflozin je u poređenju sa glipizidom doveo do
statistički značajne promjene tjelesne mase od -4,65 kg u 52. nedjelji
(p < 0,0001, Tabela 3) koja se održala i u 104. i 208. nedjelji (-5,06
kg, odnosno -4,38 kg).
Kombinacija dapagliflozina od 10 mg i eksenatida sa produženim
oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja tjelesne mase u
poređenju sa bilo kojom drugom supstancom koja je primjenjivana zasebno
(Tabela 8).
U 24-nedjeljnoj studiji sa 182 ispitanika sa dijabetesom čiji je
tjelesni sastav procijenjen dvoenergetskom rentgenskom apsorpciometrijom
(dual energy X-ray absorptiometry – DXA) pokazalo se da kod primjene
dapagliflozina od 10 mg u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa
placebom u kombinaciji sa metforminom dolazi do smanjenja tjelesne mase,
odnosno mase masnog tkiva (izmjereno putem DXA), a ne do smanjenja mase
nemasnog tkiva ili gubitka tečnosti. U podstudiji u kojoj je
primijenjeno snimanje magnetnom rezonancom terapija lijekom
dapagliflozin od 10 mg u kombinaciji sa metforminom dovela je do
smanjenja brojčane vrijednosti visceralnog adipoznog tkiva u poređenju
sa terapijom placebom u kombinaciji sa metforminom.
Krvni pritisak
U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz 13
placebo-kontrolisanih studija, terapija dapagliflozinom od 10 mg u 24.
nedjelji je dovela do promjene sistolnog krvnog pritiska u odnosu na
početnu vrijednost od -3,7 mmHg, a dijastolnog za -1,8 mmHg u poređenju
sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni pritisak u
grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja zabilježena su do 104.
nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg sniženja sistolnog
krvnog pritiska u 28. nedjelji (‑4,3 mmHg), u poređenju sa samim
dapagliflozinom (‑1,8 mmHg, p < 0,05) i samim eksenatidom sa produženim
oslobađanjem (‑1,2 mmHg, p < 0,01).
U dvije 12-nedjeljne placebo-kontrolisane studije ukupno su 1062
pacijenta sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 i
hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-I ili ARB u
jednoj studiji, i ACE-I ili ARB uz jedan dodatni antihipertenziv u
drugoj studiji) primala dapagliflozin od 10 mg ili placebo. U 12.
nedjelji u oba ispitivanja dapagliflozin od 10 mg u kombinaciji sa
uobičajenom terapijom protiv dijabetesa doveo je do poboljšanja HbA1c u
prosjeku za 3,1 i snizio placebom korigovan sistolni krvni pritisak za
prosječno 4,3 mmHg.
U posebnoj studiji pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR
≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je
sniženje sistolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju u 24. nedjelji:
‑4,8 mmHg u poređenju sa ‑1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).
Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%
U unaprijed određenoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%,
terapija dapagliflozinom od 10 mg dovela je do statistički značajnih
smanjenja HbA1c u 24. nedjelji kao dodatak metforminu (korigovana
srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost: ‑1,32% za
dapagliflozin i ‑0,53% za placebo).
Kontrola glikemije kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega
CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)
Efikasnost dapagliflozina procjenjivana je u posebnoj studiji kod
pacijenata sa dijabetesom sa eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² koji su
imali neadekvatnu kontrolu glikemije u okviru uobičajene zdravstvene
njege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i tjelesne
mase u poređenju sa placebom (Tabela 9).
Tabela 9. Rezultati u 24. nedjelji placebo-kontrolisane studije
dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom sa eGFR ≥ 45 do
< 60 ml/min/1,73 m²
+:------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Dapagliflozin^(a) | Placebo^(a) |
| | | |
| | 10 mg | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 159 | 161 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,35 | 8,03 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | ‑0,37 | ‑0,03 |
| vrijednost^(b) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | ‑0,34^(*) | |
| placebo^(b) | | |
| | (‑0,53, ‑0,15) | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 92,51 | 88,30 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procentualna promjena u | -3,42 | -2,02 |
| odnosu na početnu | | |
| vrijednost^(c) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u procentualnoj | -1,43^(*) | |
| promjeni u odnosu na | | |
| placebo^(c) | (-2,15, -0,69) | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)Metformin ili metformin hidrohlorid bili su dio uobičajene zdravstvene njege |
| kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0% pacijenata u |
| grupi koja je primala placebo. |
| |
| ^(b)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost |
| |
| ^(c)Izvedeno iz srednje vrijednost najmanjih kvadrata korigovane za početnu |
| vrijednost |
| |
| ^(*)p <0,001 |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Kardiovaskularni i bubrežni ishodi
Dejstvo dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (DECLARE) bila je
međunarodna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo-kontrolisana klinička studija sprovedena u cilju određivanja
dejstva dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne
ishode kada se dodaje postojećoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti imali
su dijabetes melitus tipa 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna
faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena i
jedno ili više od sljedećeg: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno
pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.
Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje. Ukupno 8582 pacijenta su bila randomizovana
da primaju dapagliflozin od 10 mg, a 8578 da primaju placebo, i praćeni
su u medijani od 4,2 godine.
Prosječna starost studijske populacije bila je 63,9 godina, 37,4% bile
su žene. Ukupno je 22,4% imalo dijabetes ≤ 5 godina, a srednje trajanje
dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrijednost HbA1c bila je 8,3%, a
srednja vrijednost BMI 32,1 kg/m².
Na početku je 10,0% pacijenata imalo srčanu insuficijenciju u anamnezi.
Srednja vrijednost eGFR bila je 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4% pacijenata
imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3% pacijenata imalo je mikro ili
makroalbuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu [engl. urine
albumin to creatinine ratio – UACR] ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno
> 300 mg/g).
Većina pacijenata (98%) koristila je jedan ili više ljekova protiv
dijabetesa na početku, uključujući i metformin (82%), insulin (41%) i
sulfonilureu (43%).
Primarne krajnje tačke bile su vrijeme do prvog velikog neželjenog
kardiovaskularnog događaja, odnosno objedinjenog događaja
kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara
(engl. major adverse cardiovascular event – MACE) i do prvog događaja
objedinjene hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili
kardiovaskularne smrti. Sekundarne krajnje tačke bile su objedinjena
mjera bubrežnih ishoda i mortalitet usljed svih uzroka.
Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE)
Dapagliflozin od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na placebo
kada je u pitanju objedinjeni događaj kardiovaskularne smrti, infarkta
miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrano p < 0,001).
Srčana insuficijencija ili kardiovaskularna smrt
Dapagliflozin od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo u
sprečavanju objedinjene hospitalizacije usljed srčane insuficijencije
ili kardiovaskularne smrti (Slika 1). Razlika u terapijskom dejstvu
rezultat je hospitalizacije usljed srčane insuficijencije, a nije bilo
razlike u pogledu kardiovaskularne smrti (Slika 2).
Terapijska prednost dapagliflozina u odnosu na placebo zabilježena je i
kod pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez
njega, sa srčanom insuficijencijom na početku i bez nje, i bila je
konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući i one prema
starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regiji.
Slika 1: Vrijeme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije ili kardiovaskularne smrti
[]
Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na
početku perioda.
HR = stopa rizika, CI = interval pouzdanosti.
Rezultati primarne i sekundarne krajnje tačke prikazani su na Slici 2.
Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE (p =
0,172). Objedinjena mjera bubrežnih ishoda i mortalitet usljed svih
uzroka stoga nijesu testirani kao dio potvrdnog postupka ispitivanja.
Slika 2: Dejstva terapije za primarne objedinjene krajnje tačke i
njihove komponente i sekundarne krajnje tačke i komponente
[]
Objedinjena mjera bubrežnih ishoda definisana kao: neprekidno potvrđeno
smanjenje ≥ 40% eGFR na eGFR < 60 ml/min/1,73 m² i/ili bubrežna bolest u
krajnjem stadijumu (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega,
neprekidna potvrđena vrijednost eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) i/ili bubrežna
ili kardiovaskularna smrt.
p-vrijednosti su dvostrane
p-vrijednosti za sekundarne krajnje tačke i za pojedinačne komponente su
nominalne
Vrijeme do prvog događaja analizirano je u Koksovom modelu
proporcionalnih rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente
predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i ne dodaje
se broju događaja u objedinjenoj krajnjoj tački.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja objedinjene vrijednosti
potvrđenog neprekidnog smanjenja eGFR, krajnjeg stadijuma bubrežne
bolesti, bubrežne ili kardiovaskularne smrti. Razlika između grupa
rezultat je smanjenog broja događaja bubrežnih komponenti: neprekidnog
smanjenja eGFR, krajnjeg stadijuma bubrežne bolesti i bubrežne smrti
(Slika 2).
Odnos rizika za vrijeme do nefropatije (neprekidno smanjenje eGFR,
krajnji stadijum bubrežne bolesti i bubrežna smrt) bila je
0,53 (95% CI 0,43, 0,66) za dapagliflozin u poređenju sa placebom.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio novu pojavu neprekidne albuminurije
(stopa rizika 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) i doveo do veće regresije
makroalbuminurije (stopa rizika 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) u poređenju sa
placebom.
Metformin
U prospektivnoj randomizovanoj studiji (UKPDS) utvrđene su dugoročne
koristi intenzivne regulacije glikemije kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom
liječenih metforminom nakon neuspjele kontrole pravilnom ishranom
zasebno pokazala je sljedeće:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije
povezane sa dijabetesom u grupi liječenoj metforminom (29,8 događaja na
1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu pacijenata kod kojih je
glikemija regulisana samo pravilnom ishranom (43,3 događaja na 1000
pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na grupe koje su uzimale samo
sulfonilureu ili primale samo insulin (40,1 događaja na 1000
pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje smrtnosti povezane
sa dijabetesom: metformin – 7,5 događaja na 1000 pacijent-godina; grupa
pacijenata kod kojih je glikemija regulisana samo pravilnom ishranom –
12,7 događaja na 1000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: 13,5
događaja na 1000 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali
metformin u odnosu na 20,6 događaja na 1000 pacijent-godina u grupi
pacijenata kod kojih je glikemija regulisana samo pravilnom ishranom
(p=0,011) i u odnosu na 18,9 događaja na 1000 pacijent-godina za grupe
koje su uzimale samo sulfonilureu ili primale samo insulin (p=0,021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin –
11 događaja na 1000 pacijent-godina; grupa pacijenata kod kojih je
glikemija regulisana samo pravilnom ishranom – 18 događaja na 1000
pacijent-godina (p=0,01).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Xigduo u svim podgrupama
pedijatrijske populacije u liječenju dijabetesa tipa 2 (pogledati dio
4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Xigduo kombinovane tablete smatraju se bioekvivalentnima istovremenoj
primjeni odgovarajućih doza dapagliflozina i metformin hlorida
primijenjenih zajedno u zasebnim tabletama.
Farmakokinetika dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i
dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređena je kod zdravih
ispitanika. Kod primjene dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno
ukupna izloženost lijeku (AUC_(ss)) tokom 24 sata bila je slična kao kod
primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno. Kao što je i
očekivano, kod primjene dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno u
poređenju sa dozom od 10 mg jedanput dnevno primijećeno je smanjenje
maksimalnih koncentracija dapagliflozina u plazmi (C_(max)), kao i
povećanje najnižih koncentracija dapagliflozina u plazmi (C_(min)).
Interakcija sa hranom
Primjena ovog lijeka nakon punomasnog obroka u poređenju sa primjenom
lijeka natašte kod zdravih dobrovoljaca dovela je do jednakog nivoa
izloženosti i dapagliflozinu i metforminu. Obrok je odgodio postizanje
maksimalnih koncentracija za 1 do 2 sata i smanjio maksimalne
koncentracije dapagliflozina u plazmi za 29%, a metformina za 17%. Ove
promjene se ne smatraju klinički značajnim.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji nije proučavana farmakokinetika.
Sljedeće tvrdnje odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih
aktivnih supstanci ovog lijeka.
Dapagliflozin
Resorpcija
Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene.
Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C_(max)) obično su
dostizane u roku od 2 sata nakon primjene natašte. Geometrijske srednje
vrijednosti C_(max) i AUC_(τ) dapagliflozina u stabilnom stanju nakon
primjene doza dapagliflozina od 10 mg jednom dnevno iznosile su 158
ng/ml, odnosno 628 ng/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost
dapagliflozina nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%.
Distribucija
Otprilike 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za
proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. insuficijencije
jetre ili bubrega). Prosječni volumen distribucije dapagliflozina u
stabilnom stanju iznosio je 118 litara.
Biotransformacija
Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, pri čemu se prvenstveno
stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni
dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose smanjenju
nivoa glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje
UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima, dok je CYP posredovan
metabolizam predstavljao manji put klirensa kod ljudi.
Eliminacija
Nakon jedne oralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika
srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) dapagliflozina iz
plazme iznosilo je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens
dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosio je 207 ml/min.
Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina,
od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenom obliku. Nakon
primjene [¹⁴C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je prisustvo 96%
lijeka, 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15% doze
izlučeno u obliku primarnog (originalnog) lijeka.
Linearnost
Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze
dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 mg do 500 mg, a njegova
farmakokinetika se nije mijenjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih
doza primijenjivanih tokom najduže 24 nedjelje.
Posebne populacije
Insuficijencija bubrega
U stabilnom stanju (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod
ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 i blagom, umjerenom ili teškom
insuficijencijom bubrega (određeno klirensom ioheksola iz plazme)
srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%,
60%, odnosno 87% viša (tim redom) nego kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. Izlučivanje glukoze
putem urina u stabilnom stanju tokom 24 časa veoma je zavisilo od
funkcije bubrega i ispitanici sa dijabetes melitusom tipa 2 i normalnom
bubrežnom funkcijom ili blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom
bubrega lučili su 85, 52, 18, odnosno 11 g glukoze na dan (tim redom).
Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.
Insuficijencija jetre
Kod ispitanika sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre
(Child-Pugh klase A i B) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila
je do 12% viša, a AUC do 36% viša nego kod odgovarajućih zdravih
kontrolnih ispitanika. Ove razlike nijesu smatrane klinički značajnim.
Kod ispitanika sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C)
srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila je 40% viša, a AUC 67%
viša nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo na osnovu
starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati
povećana izloženost zbog smanjene bubrežne funkcije usljed starije dobi.
Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti
pacijenata starijih od 70 godina.
Pol
Procijenjeno je da je srednja vrijednost AUC_(ss) dapagliflozina kod
žena oko 22% veća nego kod muškaraca.
Rasa
Nije bilo klinički relevantnih razlika u sistemskoj izloženosti između
crne, bijele ili žute rase.
Tjelesna masa
Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem
mase. Shodno tome, pacijenti sa manjom tjelesnom masom mogu biti nešto
izloženiji, a pacijenti sa većom tjelesnom masom mogu biti nešto manje
izloženi. Ipak, razlike u izloženosti nijesu smatrane klinički
značajnim.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) kod djece sa dijabetesom
tipa 2, uzrasta od 10 do 17 godina, bile su slične onima zapaženim kod
odraslih sa dijabetesom tipa 2.
Metformin
Resorpcija
Nakon primjene oralne doze metformina, t_(max) se postiže za 2,5 sata.
Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost tablete metformina od
500 mg ili 850 mg iznosi približno 50–60%. Nakon primjene oralne doze
neresorbovani dio koji je pronađen u fecesu iznosio je 20–30%.
Nakon oralne primjene, resorpcija metformina je nepotpuna jer dolazi do
zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina
nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima primjene metformina,
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postižu se tokom
24–48 sati i obično su niže od 1 μg/ml. U kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima, maksimalne vrijednosti metformina u plazmi (C_(max))
nijesu prelazile vrijednost od 5 μg/ml čak ni pri najvišim dozama.
Distribucija
Vezivanje za proteine u plazmi je zanemarljivo. Metformin se
raspodjeljuje na eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi niža je
nego u plazmi, a postiže se gotovo istovremeno. Eritrociti su vrlo
vjerovatno sekundarni prostor raspodjele. Srednji volumen distribucije
(V_(d)) kretao se između 63 l i 276 l.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje u urin u neizmijenjenom obliku. Kod ljudi nijesu
pronađeni njegovi metaboliti.
Eliminacija
Bubrežni klirens metformina iznosi > 400 ml/min, što ukazuje na to da se
metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Nakon oralne doze, prividno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi
približno 6,5 sati.
Specijalne populacije
Insuficijencija bubrega
Kod bolesnika sa oštećenom funkcijom bubrega (određeno na osnovu
izmjerenog klirensa kreatinina), poluvrijeme eliminacije metformina u
plazmi i krvi je produženo, a bubrežni klirens smanjen u skladu sa
smanjenim klirensom kreatinina, što dovodi do povišenih nivoa metformina
u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Istovremena primjena dapagliflozina i metformina
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza.
Sljedeće tvrdnje odražavaju pretkliničke podatke o bezbjednosti primjene
pojedinačnih aktivnih supstanci lijeka Xigduo.
Dapagliflozin
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakologije bezbednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti.
U dvogodišnjim studijama kancerogenosti dapagliflozin ni u jednoj dozi
nije indukovao tumore ni kod miševa ni kod pacova.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Direktna primjena dapagliflozina kod mladih pacova koji su nedavno
prestali da sisaju i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma
graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru
trudnoće što se tiče sazrijevanja bubrega kod ljudi) i tokom laktacije
povezuju se sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne
karlice i tubula kod mladunaca.
U studiji juvenilne toksičnosti kada su doze dapagliflozina davane
direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana do 90. postnatalnog
dana, proširenja bubrežne karlice i tubula zabilježena su u slučaju svih
doza; izloženosti mladunaca u najmanjim testiranim dozama bile su ≥ 15
puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude. Ti nalazi se povezuju
sa porastom mase bubrega i makroskopskim povećanjem bubrega koji se
povezuje sa dozom, a zabilježeni su kod svih doza. Proširenja bubrežne
karlice i tubula kod mladunaca nijesu se u potpunosti povukla u periodu
oporavka u trajanju od otprilike mjesec dana.
U posebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi su
primale lijek od 6. dana gestacije do 21. postnatalnog dana, dok su
mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom laktacije. (Da bi se
procijenila izloženost dapagliflozinu u mlijeku i kod mladunaca,
sprovedena je satelitska studija.) Povećana incidenca ili težina
proširenja bubrežne karlice zabilježena je kod odraslog potomstva
liječenih ženki, ali samo kod najviše ispitivane doze (povezana
izloženost dapagliflozinu kod majki bila je 1415 puta viša, a kod
mladunaca 137 puta viša od izloženosti ljudi kod primjene maksimalne
preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna toksičnost bila je
ograničena na smanjenje tjelesne mase mladunaca povezano sa dozom, a
zabilježena je samo kod doza ≥ 15 mg/kg/dan (što je povezano sa
izloženošću mladunaca ≥ 29 puta većom od izloženosti ljudi kod primjene
maksimalne preporučene doze za ljude). Toksičnost za majke zabilježena
je samo kod najviše ispitivane doze, a bila je ograničena na prolazna
smanjenja tjelesne mase i unosa hrane pri toj dozi. Nivo na kom nijesu
zabilježena neželjena dejstva (NOAEL) za razvojnu toksičnost, najniža
ispitivana doza, povezan je sa sistemskom izloženošću majke koja je
približno 19 puta veća od izloženosti ljudi kod primjene maksimalne
preporučene doze za ljude.
U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića,
dapagliflozin je primjenjivan u intervalima koji odgovaraju glavnim
periodima organogeneze svake vrste. Ni kod jedne ispitivane doze kod
kunića nijesu zabilježene ni toksičnost za majku ni razvojna toksičnost;
najviša ispitivana doza povezana je sa sistemskom izloženošću otprilike
1.191 put većom od one kod maksimalne preporučene doze za ljude. Kod
pacova dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri
izloženosti do 1441 put većoj od one kod maksimalne preporučene doze za
ljude.
Metformin
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne i
razvojne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
- hidroksipropil celuloza;
- celuloza, mikrokristalna;
- natrijum skrob glikolat, tip A;
- magnezijum stearat.
Film obloga
Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta
- OPADRY II braon boja, 85F265003 koja sadrži: polivinil alkohol;
makrogol/polietilen glikol 3350; talk; titan dioksid; gvožđe (III)
oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta
- OPADRY II žuta boja, 85F2250008 koja sadrži: polivinil alkohol;
makrogol/polietilen glikol 3350; talk; titan dioksid; gvožđe (III)
oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PCTFE/Alu blister.
Veličine pakovanja od 56 i 60 film tableta u neperforiranim blisterima.
Pakovanje od 56 film tableta sadrži 4 PVC/PCTFE/Alu blistera sa po 14
film tableta.
Pakovanje od 60 tableta sadrži 6 PVC/PCTFE/Alu blistera sa po 10 film
tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/21/288 - 2441
Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/21/289 - 2442
Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/21/290 - 2443
Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/21/291 - 2444
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
02.03.2021. godine
Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
02.03.2021. godine
Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
02.03.2021. godine
Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
02.03.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta
Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta
INN: dapagliflozin, metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin
propandiol monohidrata i 850 mg metformin hidrohlorida.
Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta
Svaka film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin
propandiol monohidrata i 1000 mg metformin hidrohlorida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Xigduo sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može reći
da je u suštini bez natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta
Smeđe, bikonveksne, ovalne, film tablete veličine 9,5 x 20 mm, sa
utisnutom oznakom „5/850” na jednoj strani i „1067” na drugoj strani.
Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta
Žute, bikonveksne, ovalne, film tablete veličine 10,5 x 21,5 mm, sa
utisnutom oznakom „5/1000” na jednoj strani i „1069” na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Xigduo je indikovan kod odraslih pacijenata za terapiju dijabetes
melitusa tipa 2 kao dopuna pravilnoj ishrani i vježbama:
- kod pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana
najvećom podnošljivom dozom samog metformina
- u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa kod
pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana
metforminom i ovim ljekovima
- kod pacijenata koji se već liječe kombinacijom dapagliflozina i
metformina u vidu zasebnih tableta.
Za rezultate studije koji se odnose na kombinacije terapija, dejstva na
kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i proučavane
populacije, pogledati djelove 4.4, 4.5. i 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije
[GFR] ≥ 90 ml/min)
Preporučena doza je jedna tableta dvaput dnevno. Svaka tableta sadrži
fiksnu dozu dapagliflozina i metformina (pogledati dio 2).
Za pacijente kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana
monoterapijom metforminom ili metforminom u kombinaciji sa drugim
ljekovima za liječenje dijabetesa
Pacijenti kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana
monoterapijom metforminom ili metforminom u kombinaciji sa drugim
ljekovima za liječenje dijabetesa treba da primaju ukupnu dnevnu dozu
lijeka Xigduo ekvivalentnu dozi dapagliflozina od 10 mg, pored ukupne
dnevne doze metformina ili najsličnije terapijski prikladne doze koju
pacijent već uzima. Kada se Xigduo koristi u kombinaciji sa insulinom
ili sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti
niža doza insulina ili sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije (pogledati djelove 4.5. i 4.8).
Za pacijente koji su do sada uzimali zasebne tablete dapagliflozina i
metformina
Pacijenti koji prelaze sa zasebnih tableta dapagliflozina (ukupna dnevna
doza od 10 mg) i metformina na lijek Xigduo treba da primaju istu dnevnu
dozu dapagliflozina i metformina koju već uzimaju ili najsličniju
terapijski prikladnu dozu metformina.
Specijalne populacije
Insuficijencija bubrega
GFR treba odrediti prije početka liječenja ljekovima koji sadrže
metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa
povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod
starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih
3–6 mjeseci.
Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba podeliti u 2–3 dnevne doze.
Prije početka razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata s
vrijednostima GFR manjim od 60 ml/min, treba provjeriti faktore koji
mogu povećati rizik od laktatne acidoze (pogledati dio 4.4).
Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Xigduo, potrebno je zasebno
primijeniti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije.
Tabela 1. Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega
+------------+----------------------------+----------------------------+
| GFR ml/min | Metformin | Dapagliflozin |
+:==========:+:===========================+:===========================+
| 60–89 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna dnevna doza je |
| | 3000 mg. | 10 mg. |
| | | |
| | Smanjivanje doze može se | |
| | razmotriti ukoliko dođe do | |
| | slabljenja funkcije | |
| | bubrega. | |
+------------+----------------------------+----------------------------+
| 45–59 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna a dnevna doza |
| | 2000 mg. | je 10 mg. |
| | | |
| | Početna doza iznosi | |
| | najviše polovinu | |
| | maksimalne doze. | |
+------------+----------------------------+----------------------------+
| 30–44 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna dnevna doza je |
| | 1000 mg. | 10 mg. |
| | | |
| | Početna doza iznosi | Efikasnost dapagliflozina |
| | najviše polovinu | u snižavanju glukoze je |
| | maksimalne doze. | smanjena. |
+------------+----------------------------+----------------------------+
| < 30 | Metformin je | Maksimalna dnevna doza je |
| | kontraindikovan. | 10 mg. |
| | | |
| | | Zbog ograničenog iskustva, |
| | | ne |
| | | |
| | | preporučuje se početak |
| | | liječenja |
| | | |
| | | sa dapagliflozinom kod |
| | | pacijenata sa GFR < 25 |
| | | ml/min. |
| | | |
| | | Efikasnost dapagliflozina |
| | | u snižavanju glukoze je |
| | | vjerovatno odsutna |
+------------+----------------------------+----------------------------+
Insuficijencija jetre
Ovaj lijek ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre (pogledati djelove 4.3, 4.4. i 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Imajući u vidu da se metformin jednim dijelom eliminiše putem bubrega, a
s obzirom na to da kod starijih osoba postoji veća vjerovatnoća smanjene
bubrežne funkcije, ovaj lijek treba primjenjivati opreznije što je
pacijent stariji. Potrebno je kontrolisati bubrežnu funkciju radi
sprečavanja laktatne acidoze koja je povezana sa upotrebom metformina,
naročito kod starijih osoba (pogledati djelove 4.3. i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Xigduo još nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata uzrasta od 0 do < 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Xigduo treba uzimati dvaput dnevno sa hranom kako bi se ublažile
gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa upotrebom metformina.
4.3. Kontraindikacije
Xigduo je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- bilo koju vrstu akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna
acidoza, dijabetesna ketoacidoza);
- dijabetesnu pretkomu;
- teško oštećenje funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) (pogledati djelove
4.2, 4.4. i 5.2);
- akutna stanja koja mogu uticati na funkciju bubrega, kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok;
- akutno ili hronično oboljenje koje može izazvati hipoksiju tkiva, kao
što je:
- srčana ili respiratorna insuficijencija,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok;
- insuficijencija jetre (pogledati djelove 4.2, 4.4. i 5.2);
- akutno trovanje alkoholom, tj. alkoholizam (pogledati dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija
koja najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kod
kardiorespiratornog oboljenja ili sepse. Pri akutnom pogoršanju funkcije
bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od nastanka
laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teški proliv ili povraćanje, povišena
temperatura ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti
upotrebu lijeka Xigduo i preporučuje se obraćanje zdravstvenom radniku.
Pri započinjanju primjene ljekova koji mogu akutno oštetiti funkciju
bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni
antiinflamatorni ljekovi [NSAIL]) kod pacijenata koji se liječe
metforminom potreban je oprez. Drugi faktori rizika za nastanak laktatne
acidoze jesu prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre,
neadekvatno kontrolisan dijabetes, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako
stanje koje se dovodi u vezu sa hipoksijom, kao i istovremena primjena
ljekova koji mogu prouzrokovati laktatnu acidozu (pogledati djelove 4.3.
i 4.5).
Pacijenti odnosno njegovatelji moraju da budu upoznati sa rizicima od
nastanka laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakteriše acidozna
dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija
nakon koje nastupa koma. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da
prestane da uzima lijek Xigduo i da odmah potraži ljekarsku pomoć.
Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižene pH vrijednosti krvi
(< 7,35), povišene nivoe laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećanu
anjonsku prazninu i odnos laktati/piruvati.
Funkcija bubrega
Efikasnost dapagliflozina u snižavanju glukoze zavisi od funkcije
bubrega, a smanjena kod pacijenata koji imaju i brzinu glomerularne
filtracije (GFR) < 45ml/min, najvjerovatnije odsutna kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom bubrega (videti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Metformin se izlučuje putem bubrega, a umjerena do teška insuficijencija
bubrega povećava rizik od nastanka laktatne acidoze (pogledati dio 4.4).
Funkciju bubrega treba procijeniti:
- Prije početka liječenja i redovno nakon toga (pogledati dio 4.2).
- Metformin je kontraindikovan kod pacijenata s vrijednostima GFR manjim
od 30 ml/min i njegovu primjenu treba privremeno prekinuti ako su
prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (pogledati dio 4.3).
Kod starijih osoba je smanjena bubrežna funkcija učestala i
asimptomatska pojava. Potreban je poseban oprez u okolnostima kada može
doći do oštećenja bubrežne funkcije, na primjer kada se uvodi liječenje
antihipertenzivima ili diureticima ili kada se započinje s primjenom
NSAIL ljekova.
Primjena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine
tečnosti i/ili hipotenzije
Zbog svog mehanizma dejstva, dapagliflozin povećava diurezu, što može
dovesti do umjerenog sniženja krvnog pritiska zabilježenog u kliničkim
studijama (pogledati dio 5.1). Ono može biti izraženije kod pacijenata
sa visokim koncentracijama glukoze u krvi.
Treba postupati oprezno kod pacijenata za koje pad krvnog pritiska
izazvan dapagliflozinom može predstavljati rizik, kao što su pacijenti
na antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi ili stariji
pacijenti.
U slučaju interkurentnih stanja koja mogu da dovedu do smanjenja
zapremine tečnosti (npr. gastrointestinalno oboljenje), preporučuje se
pažljivo praćenje statusa zapremine (npr. fizikalni pregled, mjerenja
krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući i hematokrit i
elektrolite). Kod pacijenata kod kojih se javi smanjenje zapremine
tečnosti, preporučuje se privremeni prekid terapije ovim lijekom dok se
zapremina ne koriguje (vidjeti dio 4.8).
Dijabetesna ketoacidoza
Rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve
sa fatalnim ishodom ili one u kojima je život bio ugrožen, zabilježeni
su kod pacijenata liječenih inhibitorima natrijum-glukoznog
kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 – SGLT2),
uključujući i dapagliflozin. U određenom broju slučajeva prezentacija
stanja bila je atipična sa samo umjereno povišenim vrijednostima glukoze
u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato da li je vjerovatnoća
pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.
U slučaju nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje,
anoreksija, bol u stomaku, prekomjerna žeđ, otežano disanje, zbunjenost,
neuobičajen umor ili pospanost, treba razmotriti rizik od dijabetesne
ketoacidoze. Kod pacijenata odmah treba utvrditi da li se radi o
ketoacidozi ukoliko se jave ti simptomi, bez obzira na nivo glukoze u
krvi.
Kod pacijenata kod kojih se postavi dijagnoza DKA, ili se sumnja na ovo
oboljenje, treba odmah prekinuti terapiju dapagliflozinom.
Kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata
ili akutne ozbiljne bolesti treba prekinuti terapiju. Kod ovih
pacijenata preporučuje se praćenje nivoa ketona. Nivoe ketona je bolje
mjeriti u krvi nego u urinu. Liječenje dapagliflozinom može se ponovo
započeti kada se nivoi ketona normalizuju i kada se stanje pacijenta
stabilizuje.
Prije uvođenja dapagliflozina treba razmotriti faktore u anamnezi
pacijenta koji mogu predstavljati predispoziciju za ketoacidozu.
Pacijenti koji mogu da budu u većem riziku od DKA jesu pacijenti sa
niskom rezervom funkcije beta ćelija (npr. pacijenti sa dijabetesom tipa
2 sa niskim nivoom C-peptida ili latentnim autoimunim dijabetesom kod
odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) ili
pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijenti sa stanjima koja vode
do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijenti za koje se
smanjuju doze insulina i pacijenti sa povećanom potrebom za insulinom
zbog akutnog medicinskog oboljenja, operacije ili zloupotrebe alkohola.
Inhibitore SGLT2 treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata.
Ponovno uvođenje terapije inhibitorom SGLT2 ne preporučuje se kod
pacijenata sa prethodnom pojavom DKA tokom terapije inhibitoroima SGLT2,
osim ukoliko se ne odredi i ne riješi drugi jasni precipitirajući
faktor.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Xigduo kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 1 nijesu ustanovljene, pa lijek Xigduo ne treba koristiti za
liječenje pacijenata sa ovim oboljenjem. U studijama kod dijabetes
melitusa tipa 1, DKA je bilježena sa uobičajenom učestalošću.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnijeova gangrena)
Postmarketinški slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (takođe
poznatog kao Furnijeova gangrena) zabilježeni su kod žena i muškaraca
koji su uzimali inhibitore SGLT2 (pogledati dio 4.8). To je rijedak
događaj, ali ozbiljan i potencijalno opasan po život i zahtijeva hitni
hirurški zahvat i antibiotsku terapiju.
Pacijente treba uputiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih
javi kombinacija simptoma bola, osjetljivosti, eritema ili otoka u
genitalnoj ili perinealnoj oblasti, uz povišenu temperaturu ili slabost.
Imati u vidu da urogenitalna infekcija ili perinealni apsces mogu
prethoditi nekrotizirajućem fasciitisu. U slučaju sumnje na Furnijeovu
gangrenu, primjenu lijeka Xigduo treba obustaviti i treba uvesti
blagovremenu terapiju (uključujući i antibiotike i hirurški debridman).
Infekcije urinarnog trakta
Lučenje glukoze u urinu može biti povezano sa povišenim rizikom od
infekcije urinarnog trakta, pa treba razmotriti privremeni prekid
primene terapije tokom liječenja pijelonefritisa ili urosepse.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Kod stariji pacijenata može postojati veći rizik od smanjenja zapremine
tečnosti i veća je vjerovatnoća da će biti liječeni diureticima.
Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća za postojanje
insuficijencije bubrega, i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu da
dovedu do promjena u funkcionisanju bubrega kao što su inhibitori
angiotenzin konvertujućeg enzima (angiotensin-converting enzyme
inhibitors – ACE-I) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1
(angiotensin II type 1 receptor blockers – ARB). Za starije pacijente
važe iste preporuke za bubrežnu funkciju kao i za sve pacijente
(pogledati djelove 4.2, 4.4, 4.8. i 5.1).
Srčana insuficijencija
Iskustvo sa primjenom dapagliflozinom kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom NYHA klase IV je ograničeno.
Amputacije donjih udova
U tekućim dugoročnim kliničkim studijama sa drugim inhibitorom SGLT2
zabilježen je porast slučajeva amputacije donjih udova (prvenstveno
prstiju na stopalima). Nije poznato da li to predstavlja dejstvo klase
ljekova (engl. class effect). Kao i sve pacijente sa dijabetesom, važno
je savjetovati pacijente o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Laboratorijske analize urina
Zbog njegovog mehanizma dejstva, pacijenti koji uzimaju ovaj lijek imaće
pozitivne testove na glukozu u urinu.
Primjena jodiranih kontrastnih sredstava
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do
nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i
povećanja rizika od laktatne acidoze. Liječenje lijekom Xigduo treba
prekinuti prije ili za vrijeme snimanja i ne treba ga ponovno započeti
prije isteka najmanje 48 sati nakon toga, pod uslovom da se funkcija
bubrega preispita i da se ustanovi da je stabilna (pogledati djelove
4.2. i 4.5.).
Hirurški zahvati
Liječenje lijekom Xigduo mora se prekinuti za vrijeme hirurškog zahvata
pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se ponovo
smije započeti nakon najmanje 48 sati od hirurškog zahvata ili ponovnog
uspostavljanja oralne ishrane, i pod uslovom da se funkcija bubrega
preispita i da se ustanovi da je stabilna.
Promjena kliničkog statusa pacijenata sa prethodno regulisanim
dijabetesom tipa 2
Imajući u vidu da ovaj lijek sadrži metformin, kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 kod kojih je glikemija do tada bila dobro regulisana
ovim lijekom i kod kojih se razviju abnormalne vrijednosti
laboratorijskih analiza ili klinička bolest (naročito neodređena i slabo
izražena bolest), treba odmah potražiti znake ketoacidoze ili laktatne
acidoze. Procjena treba da obuhvati određivanje vrijednosti elektrolita
i ketona u serumu, glukoze u krvi i, ukoliko je indikovano, pH
vrijednosti krvi i vrijednosti laktata, piruvata i metformina. Ukoliko
se utvrdi bilo koji oblik acidoze, primjena lijeka mora odmah biti
prekinuta i moraju se uvesti odgovarajuće korektivne mjere.
Smanjenje/nedostatak vitamina B₁₂
Metformin može smanjiti serumske vrijednosti vitamina B_(12.)
Rizik od smanjenja vrijednosti vitamina B₁₂ raste sa povećanjem doze
metformina, dužinom liječenja, i/ili kod pacijenata sa prisutnim
faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B₁₂.
U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B₁₂ (kao kod anemije ili
neuropatije), potrebno je pažljivo pratiti serumske vrijednosti vitamina
B₁₂. Periodično praćenje vrijednosti vitamina B₁₂ može biti potrebno kod
pacijenata sa prisutnim faktorima rizika za nedostatak vitamina B₁₂.
Liječenje metforminom treba nastaviti dokle god se toleriše i ukoliko
nije kontraindikovano, i uz odgovarajući korektivni tretman za
nedostatak vitamina B₁₂ u skladu sa trenutnim vodičima dobre kliničke
prakse.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremeno uzimanje višestrukih doza dapagliflozina i metformina kod
zdravih ispitanika nema značajan uticaj na farmakokinetiku
dapagliflozina i metformina.
Studije interakcije lijeka Xigduo sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
Sljedeće tvrdnje odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim
supstancama.
Dapagliflozin
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Ovaj lijek može da doprinese diuretskom dejstvu tiazida i diuretika
Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije
(pogledati dio 4.4).
Insulin i sekretagogi insulina
Insulin i sekretagogi insulina, kao što su sulfoniluree, izazivaju
hipoglikemiju. Stoga može biti potrebna niža doza insulina ili
sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se
koriste u kombinaciji sa dapagliflozinom (pogledati djelove 4.2. i 4.8).
Farmakokinetičke interakcije
Metabolizam dapagliflozina primarno se vrši putem konjugacije
glukuronida posredovane od strane UDP glukuronoziltransferaze 1A9
(UGT1A9).
U in vitro studijama, dapagliflozin nije ni inhibirao citrohrom
P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,
niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Stoga se od ovog lijeka ne
očekuje da mijenja metabolički klirens ljekova koji se istovremeno
primjenjuju, a koje ovi enzimi metabolišu.
Uticaj drugih ljekova na dapagliflozin
Studije interakcije obavljene na zdravim ispitanicima, uz primjenu
pretežno dizajna pojedinačne doze, ukazuju na to da farmakokinetiku
dapagliflozina ne mijenjaju pioglitazon, sitagliptin, glimepirid,
voglibos, hidrohlorotiazid, bumetanid, valsartan, niti simvastatin.
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom
različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove)
zabilježeno je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (AUC) od
22%, ali nije bilo klinički značajnog dejstva na izlučivanje glukoze
urinom tokom 24 sata. Ne preporučuje se podešavanje doze. Ne očekuje se
klinički relevantno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom,
fenitoinom, fenobarbitalom).
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom
(inhibitorom UGT1A9) zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti
dapagliflozinu od 55%, ali nije bilo klinički značajnog dejstva na
izlučivanje glukoze urinom tokom 24 sata. Ne preporučuje se podešavanje
doze.
Uticaj dapagliflozina na druge ljekove
U studijama interakcije obavljenim na zdravim ispitanicima, uz primjenu
pretežno dizajna pojedinačne doze, farmakokinetiku dapagliflozina nijesu
mijenjali pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidrohlorotiazid,
bumetanid, valsartan, digoksin (supstrat P‑gp), niti varfarin
(S‑varfarin, supstrat CYP2C9), kao ni antikoagulantna dejstva varfarina
koja se mjere pomoću INR. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg
i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do porasta od AUC
simvastatina od 19% i porasta AUC simvastatinske kiseline od 31%. Porast
izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se
klinički značajnim.
Interferencija sa testom 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)
Ne preporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću testa 1,5-AG jer su
mjerenja 1,5-AG nepouzdana u procjeni kontrole glikemije kod pacijenata
koji uzimaju inhibitore SGLT2. Savjetuje se primjena alternativnih
metoda za praćenje kontrole glikemije.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije sprovedene su samo na odraslima.
Metformin
Istovremena terapija se ne preporučuje
Moguća je interakcija između katjonskih supstanci koje se izlučuju putem
bubrežnih tubula (npr. cimetidin) i metformina jer se međusobno nadmeću
za iste bubrežne tubularne transportne sisteme. Studija sprovedena na
sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazala je da cimetidin u dozi od
400 mg dvaput dnevno povećava sistemsku izloženost metforminu (AUC) za
50%, a C_(max) za 81%. Stoga treba razmotriti pažljivo praćenje
regulacije glikemije, prilagođavanje doze u okviru preporučenog
doziranja i promjene u liječenju dijabetičara kada se istovremeno
primjenjuju katjonski ljekovi koji se eliminišu bubrežnom tubularnom
sekrecijom.
Alkohol
Intoksikacija alkoholom povezana je sa povećanim rizikom od laktatne
acidoze, naročito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili
insuficijencije jetre zbog metformina kao aktivne supstance ovog lijeka
(pogledati dio 4.4). Treba izbjegavati uzimanje alkohola i ljekova koji
sadrže alkohol.
Jodirana kontrastna sredstva
Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do
nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i
povećanja rizika od laktatne acidoze. Liječenje lijekom Xigduo mora biti
prekinuto prije ili za vrijeme snimanja i ne treba ga ponovno započeti
prije isteka najmanje 48 sati nakon toga, pod uslovom da je funkcija
bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna
(pogledati djelove 4.2. i 4.4.).
Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza pri upotrebi lijeka
Glukokortikoidi (koji se primjenjuju sistemski i lokalno), beta-2
agonisti i diuretici sami po sebi imaju hiperglikemijsku aktivnost. O
tome treba obavijestiti pacijenta, a glukozu u krvi treba češće
kontrolisati, naročito na početku liječenja ovim ljekovima. Ako je
potrebno, dozu ljekova za snižavanje nivoa glukoze u krvi treba
prilagoditi tokom i po završetku liječenja drugim ljekovima.
Neki ljekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega, što može povećati
rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL ljekovi, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste
receptora angiotenzina II i diuretike, a naročito diuretike Henleove
petlje. Kada se takvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa
metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Insulin i sekretagogi insulina
Insulin i sekretagogi insulina, kao što su sulfoniluree, izazivaju
hipoglikemiju. Stoga može biti potrebna niža doza insulina ili
sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se
koriste u kombinaciji sa metforminom (pogledati djelove 4.2. i 4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Uticaj ovog lijeka ili dapagliflozina na plodnost kod ljudi nije
proučavan. Kod muških i ženskih pacova dapagliflozin nije pokazao
nikakav uticaj na plodnost ni u jednoj testiranoj dozi. Istraživanja
metformina na životinjama nijesu ukazala na reproduktivnu toksičnost
(pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Xigduo kod trudnica. Studije na pacovima
koji su liječeni dapagliflozinom pokazale su toksičnost za bubrege u
razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru
ljudske trudnoće (pogledati dio 5.3). Stoga se primjena ovog lijeka ne
preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Ograničeni podaci
primjene metformina kod trudnica ne ukazuju na povećan rizik od urođenih
deformiteta. Studije metformina sprovedene na životinjama nijesu ukazale
na štetne uticaje na trudnoću, razvoj embriona i ploda, okot ili
postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3).
Kada pacijentkinja planira da ostane u drugom stanju, kao i tokom
trudnoće, preporučuje se da se dijabetes ne liječi ovim lijekom, već da
se primjeni insulin kako bi se nivo glukoze u krvi održavao što je
moguće bliže normalnoj vrijednosti, a time smanjio rizik deformiteta
fetusa koji je povezan sa abnormalnim nivoima glukoze u krvi.
Dojenje
Nije poznato da li se ovaj lijek ili dapagliflozin (i/ili njegovi
metaboliti) izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Postojeći podaci o
farmakodinamici/toksikologiji kod životinja pokazali su da se
dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, kao i da postoje
farmakološki posredovana dejstva prilikom dojenja mladunaca (pogledati
dio 5.3). Metformin se izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi u malim
količinama. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Ovaj lijek ne smije se primjenjivati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Xigduo nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Pacijente treba
upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se ovaj lijek koristi u
kombinaciji sa drugim ljekovima koji snižavaju nivo glukoze za koje se
zna da uzrokuju hipoglikemiju.
4.8. Neželjena dejstva
Utvrđena je bioekvivalencija lijeka Xigduo sa dapagliflozinom i
metforminom koji se primjenjuju istovremeno (pogledati dio 5.2). Nisu
sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa Xigduo tabletama.
Dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom
Sažetak bezbjednosnog profila
U analizi pet placebom kontrolisanih studija dapagliflozina kao dodatka
metforminu, rezultati koji se odnose na bezbjednost lijeka bili su
slični rezultatima unaprijed određene objedinjene analize 13 placebom
kontrolisanih studija dapagliflozina (pogledati pododjeljak
Dapagliflozin, Sažetak bezbjednosnog profila u nastavku). Nisu
primijećene dodatne neželjene reakcije u grupi koja je primala
dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa neželjenim
reakcijama prijavljenim kod primjene svakog od ta dva lijeka
pojedinačno. U zasebnoj objedinjenoj analizi podataka o dapagliflozinu
kao dodatku liječenju metforminom, 623 ispitanika liječena su
dapagliflozinom u dozi od 10 mg kao dodatak metforminu, a 523 ispitanika
su uz metformin primala placebo.
Dapagliflozin
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima koja su se bavila dijabetesom tipa 2
dapagliflozinom je liječeno više od 15.000 pacijenata.
Primarna procjena bezbjednosti i podnošljivosti urađena je u unaprijed
određenoj objedinjenoj analizi 13 kratkoročnih (trajale su najduže 24
nedjelje) placebom kontrolisanih studija sa 2.360 ispitanika liječenih
dapagliflozinom od 10 mg i 2.295 liječenih placebom.
U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primjeni dapagliflozina (DECLARE
pogledati dio 5.1) 8.574 pacijenta primalo je dapagliflozin od 10 mg, a
8.569 je primalo placebo u srednjem vremenu izloženosti od 48 mjeseci.
Ukupno je bilo 30.623 pacijent-godina izloženosti dapagliflozinu.
Najčešće prijavljivanje neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su
genitalne infekcije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeće neželjena dejstva primijećena su u placebom kontrolisanim
kliničkim studijama dapagliflozina u kombinaciji s metforminom,
kliničkim studijama dapagliflozina i kliničkim studijama metformina, kao
i nakon stavljanja lijeka u promet. Nijedna od njih nije povezana sa
dozom. Neželjena dejstva koja se navode u nastavku klasifikovana su
prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti
definišu se na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 do
<1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( ≥ 1/10000 do <
1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu postojećih podataka).
Tabela 2. Neželjena dejstva iz kliničkog ispitivanja dapagliflozina i
metformina sa trenutnim otpuštanjem i iz podataka prikupljenih nakon
stavljanja lijeka u promet^(a)
+:-------------------+:------------------:+:--------------------:+:---------------:+:-------------------:+:---------------:+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Infekcije i | | Vulvovaginitis, | Gljivična | | Nekrotizirajući |
| infestacije | | balanitis i srodne | infekcija** | | fasciitis |
| | | genitalne | | | perineuma |
| | | infekcije^(*,b,c) | | | (Furnijeova |
| | | | | | gangrena)^(b,k) |
| | | Infekcija urinarnog | | | |
| | | trakta^(*,b,d) | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | Smanjenje/Nedostatak | Smanjenje | Dijabetesna | Laktatna |
| metabolizma i | (kada se koristi | vitamina | zapremine | ketoacidoza^(b,k,l) | acidoza |
| ishrane | sa SU ili | | tečnosti^(b,e) | | |
| | insulinom)^(b) | B₁₂ ^(j,§) | | | |
| | | | Žeđ^(**) | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Poremećaj čula | | | |
| sistema | | ukusa^(§) | | | |
| | | | | | |
| | | Vrtoglavica | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni | | Zatvor^(**) | | |
| poremećaji | simptomi^(i,§) | | | | |
| | | | Suva usta** | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | | | Poremećaji |
| poremećaji | | | | | funkcije |
| | | | | | jetre^(§) |
| | | | | | |
| | | | | | Hepatitis^(§) |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | Osip^(m) | | | Urtikarija^(§) |
| potkožnih tkiva | | | | | Eritema^(§) |
| | | | | | |
| | | | | | Pruritus^(§) |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima* | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Nokturija^(**) | | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | Poliurija^(*,f) | | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Vulvovaginalni | | |
| reproduktivnog | | | pruritus^(**) | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | | | Genitalni | | |
| | | | pruritus** | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Povišen | Povišen nivo | | |
| | | hematokrit^(g) | kreatinina u | | |
| | | | krvi tokom | | |
| | | Smanjen renalni | inicijalne | | |
| | | klirens kreatinina | terapije^(**,b) | | |
| | | tokom inicijalne | | | |
| | | terapije^(b) | Povišen nivo | | |
| | | | uree u | | |
| | | Dislipidemija^(h) | krvi^(**) | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjenje | | |
| | | | tjelesne | | |
| | | | mase^(**) | | |
+--------------------+--------------------+----------------------+-----------------+---------------------+-----------------+
^(a)Tablica prikazuje neželjena dejstva utvrđena na osnovu podataka do
najviše 24 nedjelje liječenja (kratkoročni podaci), nezavisno od ljekova
za hitnu regulaciju glikemije, osim neželjenih dejstava označenih znakom
§ (vidjeti niže).
^(b)Pogledajte odgovarajući pododeljak u nastavku radi dodatnih
informacija.
^(c)Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije odnose se na,
na primjer, unaprijed definisane preporučene termine: vulvovaginalna
mikotična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična
infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, balanitis
kandida, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, muška genitalna
infekcija, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces
vulve.
^(d)Infekcija urinarnog trakta obuhvata sljedeće unaprijed definisane
preporučene termine, navedene prema prijavljenoj učestalosti: infekcija
urinarnog trakta, cistitis, infekcija urinarnog trakta Ešerihijom,
infekcija genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis, uretritis,
bubrežna infekcija i prostatitis.
^(e)Smanjenje zapremine tečnosti obuhvata, recimo, unaprijed definisane
preporučene termine: dehidrataciju, hipovolemiju, hipotenziju.
^(f)Poliurija obuhvata preporučene termine: polakiuriju, poliuriju,
povišeno izlučivanje mokraće.
^(g)Srednja vrijednost promjena u hematokritu u odnosu na početne
vrijednosti bila je 2,30% za dapagliflozin od 10 mg u poređenju sa
-0,33% za placebo. Vrijednosti hematokrita veće od 55% zabilježene su
kod 1,3% ispitanika liječenih dapagliflozinom od 10 mg u poređenju sa
0,4% ispitanika koji su uzimali placebo.
^(h)Gastrointestinalni simptomi, kao što su mučnina, povraćanje, proliv,
bol u abdomenu i gubitak apetita, najčešće se javljaju na početku
liječenja, a u većini slučajeva se povlače spontano.
^(i)Srednja procentualna promjena u odnosu na početnu za dapagliflozin
od 10 mg u poređenju sa placebom bila je redom: ukupni holesterol 2,5%
prema 0,0%; HDL holesterol 6,0% prema 2,7%; LDL holesterol 2,9% prema
‑1,0%; trigliceridi ‑2,7% prema ‑0,7%.
^(j)Pogledajte dio 4.4
^(k)Zabilježeno u studiji kardiovaskularnih ishoda kod pacijenata sa
dijabetesom melitusom tipa 2 (DECLARE). Učestalost se zasniva na
godišnjoj stopi.
^(l)Neželjeno dejstvo je zabilježeno u postmarketinškom praćenju
upotrebe dapagliflozina. Osip obuhvata sljedeće preporučene termine,
navedene po redu učestalosti u kliničkim ispitivanjima: osip,
generalizovani osip, pruritusni osip, makularni osip, makulopapularni
osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U aktivnim
i placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (dapagliflozin, N =
5936, sve kontrolne, N = 3403), učestalost osipa bila je slična za
dapagliflozin (1,4%), odnosno sve kontrolne (1,4%).
^(*)Zabilježeno kod ≥ 2% ispitanika i kod još ≥ 1% i najmanje još 3
ispitanika liječenih dapagliflozinom od 10 mg u poređenju sa placebom.
^(**)Zabilježio istraživač kao moguću povezanost, vjerovatnu povezanost
ili povezanost sa studijskom terapijom, i zabilježeno kod ≥ 0,2%
ispitanika i kod još ≥ 0,1% i najmanje još 3 ispitanika liječenih
dapagliflozinom od 10 mg u poređenju sa placebom.
^(§)Kategorija i učestalost neželjenih dejstava se zasnivaju na
informacijama iz Sažetka karakteristika lijeka za metformin koji je
dostupan u Evropskoj Uniji.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom
Hipoglikemija
U studijama dapagliflozina kao dodatka liječenju metforminom, blaže
epizode hipoglikemije bilježene su s jednakom učestalošću u grupi koja
je liječena dapagliflozinom u dozi od 10 mg i metforminom (6,9%),
odnosno u grupi koja je uz metformin primala placebo (5,5%). Nisu
zabilježeni teži slučajevi hipoglikemije. Slična zapažanja zabilježena
su kada je u pitanju kombinacija dapagliflozina i metformina kod
pacijenata koji nisu bili prethodno liječeni.
U ispitivanju dapagliflozina kao dodatka metforminu i sulfonilurei u
trajanju do 24 nedjelje, manje epizode hipoglikemije zabilježene su kod
12,8% ispitanika koji su primali dapagliflozin od 10 mg u kombinaciji sa
metforminom i sulfonilureom i kod 3,7% ispitanika koji su primali
placebo u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom. Nisu zabilježeni
teži slučajevi hipoglikemije.
Dapagliflozin
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija, vulvovaginitis,
balanitis i srodne genitalne infekcije zabilježene su u 5,5% koji su
primili dapagliflozin od 10 mg, odnosno 0,6% ispitanika koji sun primali
placebo odnosno placebo. Većina infekcija bile su blage do umjerene, a
ispitanici su reagovali na inicijalnu standardnu terapiju i rijetko je
bilo trajnog prekida terapije dapagliflozinom. Te infekcije su bile
češće kod žena (8,4% liječenih dapagliflozin i 1,2% onih koje su primale
placebo), a pojava rekurentne infekcije vjerovatnija je kod ispitanika
kod kojih se i ranije javljala.
U DECLARE studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima
genitalnih infekcija bio je malobrojan i uravnotežen: 2 pacijenta u
svakoj grupi koja je primala i dapagliflozin i placebo.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnijeova gangrena)
Slučajevi Furnijeove gangrene zabilježeni su u postmarketinškom praćenju
pacijenata koji su uzimali inhibitore SGLT2, uključujući dapagliflozin
(pogledati dio 4.4).
U DECLARE studiji na 17.160 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i medijanom
vremena izloženosti od 48 mjeseci, ukupno je zabilježeno šest slučajeva
Furnijeove gangrene – jedan u grupi koja je liječena dapagliflozinom i 5
u grupi koja je primala placebo.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od tipa osnovne terapije u svakoj
studiji.
Za studije dapagliflozina, kao dodatka metforminu ili kao dodatka
sitagliptinu (bez metformina ili sa metforminom), učestalost manjih
epizoda hipoglikemije bila je slična (< 5%) među terapijskim grupama,
uključujući i placebo do najviše 102 nedjelje terapije. U svim studijama
nisu bili uobičajeni značajniji događaji hipoglikemije i bili su
uporedivi među grupama liječenim dapagliflozinom ili placebom. U studiji
lijeka kao dodatka liječenju insulinom primjećene su više stope
hipoglikemije (pogledati dio 4.5).
U studiji lijeka kao dodatka liječenju insulinom u trajanju do 104
nedjelje zabilježene su epizode značajne hipoglikemije kod 0,5% i 1,0%
ispitanika liječenih dapagliflozinom od 10 mg u kombinaciji sa insulinom
u 24, odnosno 104. nedjelji, i kod 0,5% ispitanika koji su primali
placebo u kombinaciji sa insulinom u 24. i 104. nedjelji. U 24. i 104.
nedjelji zabilježene su manje epizode hipoglikemije kod 40,3%, odnosno
53,1% ispitanika koji su primali dapagliflozin od 10 mg u kombinaciji sa
insulinom i kod 34,0% i 41,6% ispitanika koji su primali placebo u
kombinaciji sa insulinom.
U DECLARE studiji nije zabilježen povišeni rizik od značajne
hipoglikemije uz terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom.
Značajni događaji hipoglikemije zabilježeni su kod 58 (0,7%) pacijenata
liječenih dapagliflozinom i 83 (1,0%) pacijenta liječena placebom.
Smanjenje zapremine tečnosti
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija reakcije koje su
ukazivale na smanjenje zapremine tečnosti (uključujući i dehidrataciju,
hipovolemiju ili hipotenziju) zabilježene su kod 1,1%, odnosno 0,7%
ispitanika koji su primili dapagliflozin od 10 mg, odnosno placebo; do
ozbiljnih reakcija došlo je kod manje od 0,2% ispitanika, i bile su
pravilno raspoređene na one koji su primali dapagliflozin od 10 mg i
placebo (pogledati dio 4.4).
U DECLARE studiji brojevi pacijenata sa događajima koji su ukazivali na
smanjenje zapremine tečnosti bili su jednako raspoređeni na terapijske
grupe: 213 (2,5%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 207 (2,4%) u
grupi koja je primala placebo. Ozbiljni neželjeni događaji zabilježeni
su kod njih 81 (0,9%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 70 (0,8%)
u grupi koja je primala placebo. Događaji su generalno bili jednako
raspoređeni na terapijske grupe u svim podgrupama prema uzrastu, primeni
diuretika, krvnom pritisku i primjeni ACE‑I/ARB. Kod pacijenata sa eGFR
< 60 ml/min/1,73 m² na početku, bilo je 19 ozbiljnih neželjenih događaja
koji su ukazivali na smanjenje zapremine tečnosti u grupi koja je
primala dapagliflozin i 13 događaja u grupi koja je primala placebo.
Dijabetesna ketoacidoza
U DECLARE studiji sa medijanom vremena izloženosti od 48 mjeseci,
događaji DKA zabilježeni su kod 27 pacijenata u grupi koja je primala
dapagliflozin od 10 mg i 12 pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Događaji su se javljali uz jednaku distribuciju tokom cijelog perioda
trajanja studije. Od 27 pacijenata sa događajima DKA u grupi koja je
primala dapagliflozin, 22 pacijenta primala su istovremenu terapiju
insulinom u vrijeme tih događaja. Precipitirajući faktori za DKA bili su
oni koji se inače očekuju u populaciji koja ima dijabetes melitus tipa 2
(pogledati dio 4.4).
Infekcije urinarnog trakta
U objedinjenim podacima o bezbjednosti iz 13 studija infekcije urinarnog
trakta češće su bilježene za dapagliflozin u poređenju sa placebom (4,7%
u poređenju sa 3,5%; pogledati dio 4.4). Većina infekcija bile su blage
do umjerene, a ispitanici su reagovali na inicijalnu standardnu terapiju
i rijetko je bilo trajnog prekida terapije dapagliflozinom. Te infekcije
su bile češće kod žena, a pojava rekurentne infekcije bila je
vjerovatnija kod ispitanika kod kojih se i ranije javljala.
U DECLARE studiji rijeđe su bilježeni ozbiljni događaji infekcija
urinarnog trakta za dapagliflozin od 10 mg u poređenju sa placebom,
79 (0,9%) događaja u poređenju sa 109 (1,3%) događaja.
Povišen nivo kreatinina
Neželjene reakcije povezane sa povišenim nivoom kreatinina jesu
grupisane (npr. smanjen klirens bubrežnog kreatinina, bubrežna
insuficijencija, povišen nivo kreatinina u krvi i smanjena stopa
glomerularne filtracije). To grupisanje reakcija zabilježeno je kod 3,2%
pacijenata koji su primali dapagliflozin od 10 mg, odnosno 1,8%
pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega ili blagom bubrežnom insuficijencijom (početna
vrijednost eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) takvo grupisanje reakcija
zabilježeno je, redom, kod 1,3% koji su primali dapagliflozin od 10 mg i
0,8% pacijenata koji su primali placebo. Te reakcije bile su
uobičajenije kod pacijenata sa početnom vrijednošću eGFR ≥ 30 i
< 60 ml/min/1,73 m² (18,5% dapagliflozin od 10 mg prema 9,3% placebo).
Dalja procjena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji
povezani sa bubrezima pokazala je da je većina od njih imala promjene u
kreatininu za ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) u poređenju sa početnom
vrijednošću. Porast nivoa kreatinina generalno je bio prolazan u okviru
kontinuirane terapije ili reverzibilan nakon prekida terapije.
U DECLARE studiji, uključujući i starije pacijente i pacijente sa
bubrežnom insuficijencijom (eGFR manja od 60 ml/min/1,73 m²), eGFR se
smanjivala tokom vremena u obje terapijske grupe. Tokom 1. godine
srednja vrijednost eGFR bila je nešto niža, a nakon 4 godine srednja
vrijednosti eGFR bila je nešto viša u grupi koja je primala
dapagliflozin u poređenju sa grupom koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije proučavano. Najefikasniji
metod uklanjanja metformina i laktata je hemodijaliza.
Dapagliflozin
Dapagliflozin nije pokazao nikakvu toksičnost kod zdravih ispitanika u
pojedinačnim oralnim dozama do 500 mg (50 puta većim od maksimalne
preporučene doze za ljude). Ti ispitanici su imali detektabilnu glukozu
u urinu u vremenskom periodu povezanom sa dozom (najmanje 5 dana za dozu
od 500 mg), a nijesu zabilježeni dehidratacija, hipotenzija ili
disbalans elektrolita, niti je bilo klinički značajnog uticaja na
interval QTc. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod primjene
placeba. U kliničkim studijama u kojima su doze od najviše 100 mg (10
puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude) davane 2 nedjelje
zdravim ispitanicima i ispitanicima sa dijabetesom tipa 2, incidenca
hipoglikemije bila je nešto viša nego u grupi sa placebom i nije bila
povezana sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući i
dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod primjene placeba,
i nije bilo klinički značajnih promjena laboratorijskih parametara
povezanih sa dozom, uključujući i serumske elektrolite i biomarkere
bubrežne funkcije.
U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u
skladu sa kliničkim statusom pacijenta.
Metformin
Predoziranje visokim dozama ili propratni rizici primjene metformina
mogu dovesti do nastanka laktatne acidoze. Laktatna acidoza je hitno
medicinsko stanje koje se mora liječiti u bolnici.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje dijabetesa, kombinacije
oralnih antihiperglikemika
ATC kod: A10BD15
Mehanizam dejstva
Xigduo sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka sa različitim,
ali komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju
glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: dapagliflozin, inhibitor
SGLT2 i metformin hlorid, lijek iz grupe bigvanida.
Dapagliflozin
Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan
inhibitor SGLT2.
Inhibicija SGLT2 receptora dapagliflozinom smanjuje reapsorpciju glukoze
iz glomerularnog filtrata u
proksimalni bubrežni tubul sa istovremenim smanjenjem reapsorpcije
natrijuma što dovodi do izlučivanja glukoze urinom i osmotske diureze.
Dapagliflozin stoga povećava isporuku natrijuma u distalni tubul koji
povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni
pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom dovodi do smanjenja
preopterećenja zapremine, smanjenog krvnog pritiska, i niže
predopterećenje i naknadno opterećenje, što može imati blagotvorne
efekte na remodeliranje srca i sačuvati funkciju bubrega. Ostali efekti
uključuju povećanje hematokrita i smanjenje tjelesne težine. Benefiti
dapagliflozina na srce i bubrege ne zavise samo od efekta snižavanja
glukoze u krvi.
Dapagliflozin poboljšava nivoe glukoze u plazmi i natašte i
postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi
do izlučivanja glukoze putem urina. Takvo izlučivanje glukoze
(glukuretično dejstvo) zabilježeno nakon prve doze nastavlja se i tokom
intervala doziranja od 24 sata i održava se tokom trajanja terapije.
Količina glukoze koja se ovim mehanizmom izluči putem bubrega zavisi od
koncentracije glukoze u krvi i GFR. Dakle, dapagliflozin ima malu
sklonost da izazove hipoglikemiju, kod pacijenata sa normalnom
koncentracijom glukoze u krvi. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu
proizvodnju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje
nezavisno od lučenja insulina i dejstva insulina. U kliničkim
ispitivanjima lijeka dapagliflozin zabilježeno je poboljšanje procjene
modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta ćelija).
SGLT2 se selektivno eksprimira u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira
druge transportere glukoze važne za prenos glukoze u periferna tkiva i
više od 1400 puta je selektivniji za SGLT2 nego za SGLT1, najvažniji
transporter u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.
Metformin
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom, pa tako snižava
i bazalne i postprandijalne vrijednosti glukoze u krvi. Ne stimuliše
lučenje insulina, pa tako ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može djelovati putem tri mehanizma:
- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i
glikogenolize;
- umjerenim povećavanjem osjetljivosti na insulin, čime se poboljšava
unos i iskorišćavanje glukoze u perifernim tkivima u mišićima;
- usporavanjem apsorpcije glukoze u crijevima.
Metformin stimuliše sintezu glikogena unutar ćelija tako što djeluje na
glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih
tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
Farmakodinamska dejstva
Dapagliflozin
Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 nakon
primjene dapagliflozina primijećeno je povećanje količine glukoze
izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su
tokom 12 nedjelja primali dozu dapagliflozina od 10 mg dnevno, u urin je
izlučivano oko 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci
održanog izlučivanja glukoze zabilježeni su kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2 koji su primali dapagliflozin od 10 mg dnevno u
trajanju do 2 godine.
Ovo izlučivanje glukoze putem urina, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi
i do osmotske diureze i povećanja zapremine urina kod ispitanika sa
dijabetes melitusom tipa 2. Povećanja zapremine urina kod ispitanika sa
dijabetes melitusom tipa 2 liječenih dapagliflozinom od 10 mg održana su
do 12. nedjelje i iznosila su približno 375 ml/dan. Povećanje zapremine
urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja
natrijuma putem urina koje nije bilo udruženo sa promjenama
koncentracije natrijuma u serumu.
Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo
(tokom 3–7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije
mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedjelji smanjenje koncentracije
mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od
-0,87 do -0,33 mg/dl).
Farmakodinamika dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i
dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređena je kod zdravih
ispitanika. Inhibicija reapsorpcije glukoze u bubrezima u stanju
dinamičke ravnoteže i količina glukoze izlučene urinom tokom 24 sata
bila je jednaka kod oba režima doziranja.
Metformin
Metformin kod ljudi ima povoljan učinak na metabolizam lipida, nezavisno
od djelovanja na glikemiju. Kontrolisane srednjoročne ili dugoročne
kliničke studije pokazale su da metformin u terapijskim dozama snižava
nivoe ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida.
U kliničkim studijama, upotreba metformina dovođena je u vezu ili sa
stabilnom tjelesnom masom ili sa umjerenim gubitkom tjelesne mase.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sastavni dio terapije dijabetes melitusa tipa 2 predstavljaju i
poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta
i mortaliteta.
Istovremena primjena dapagliflozina i metformina proučavana je na
ispitanicima sa dijabetesom tipa 2 kod kojih glikemija nije bila
dovoljno dobro regulisana samom pravilnom ishranom i vježbama, kao i na
ispitanicima kod kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulisana
monoterapijom metforminom ili u kombinaciji sa inhibitorom DPP-4
(sitagliptinom), sulfonilureom ili insulinom. Liječenje dapagliflozinom
i metforminom u svim dozama dovelo je do klinički relevantnih i
statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi
natašte (engl. fasting plasma glucose – FPG) u poređenju sa kontrolom.
Klinički značajna dejstva na glikemiju održala su se u dugoročnim
nastavcima studije do 104. nedjelje. Smanjenje vrijednosti HbA1c opaženo
je u svim podgrupama, uključujući podgrupe prema polu, dobi, rasi,
trajanju bolesti i indeksu tjelesne mase (engl. body mass index – BMI)
na početku ispitivanja. Osim toga, u 24. nedjelji primijećeno je
klinički relevantno i statistički značajno poboljšanje srednjih promjena
tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala
kombinovano liječenje dapagliflozinom i metforminom u poređenju sa
kontrolnom grupom. Smanjenje tjelesne mase održalo se u dugoročnim
nastavcima studije do 208. nedjelje. Osim toga, primjena dapagliflozina
dvaput dnevno kao dodatka liječenju metforminom pokazala se efikasnom i
bezbjednom kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2. Osim toga, dvije
placebo-kontrolisane studije u trajanju od 12 nedjelja sprovedene su kod
pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 i
hipertenzijom.
U DECLARE studiji dapagliflozin je kao dodatak standardnom liječenju
smanjio stopu kardiovaskularnih i bubrežnih događaja kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2.
Kontrola glikemije
Dodatak kombinovanoj terapiji
U aktivno-kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52
nedjelje (sa periodima produžetka od 52 i 104 nedjelje), dapagliflozin u
dozi od 10 mg procjenjivan je kao dodatak terapiji metforminom u
poređenju sa sulfonilureom (glipizidom) kao dodatkom terapiji
metforminom kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije
(HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje
HbA1c od početka do 52. nedjelje u poređenju sa glipizidom, na taj način
pokazujući neinferiornost (Tabela 3). U 104. nedjelji korigovana srednja
promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je ‑0,32% za
dapagliflozin, odnosno ‑0,14% za glipizid. U 208. nedjelji korigovana
srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je ‑0,10% za
dapagliflozin, odnosno 0,20% za glipizid. U 52, 104. i 208. nedjelji
znatno niži procenat ispitanika u grupi liječenoj dapagliflozinom (3,5%,
4,3%, i 5,0%, tim redom) imao je bar jedan događaj hipoglikemije u
poređenju sa grupom liječenom glipizidom (40,8%, 47% i 50,0%, tim
redom). U 104. i 208. nedjelji procenat ispitanika koji je preostao u
studiji bio je 56,2% i 39,7% u grupi liječenoj dapagliflozinom i 50,0% i
34,6% u grupi liječenoj glipizidom.
Tabela 3. Rezultati u 52. nedjelji (LOCF^(a)) u jednoj
aktivno-kontrolisanoj studiji u kojoj je poređen dapagliflozin sa
glipizidom kao dodatkom metforminu
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar | Dapagliflozin | Glipizid |
| | | |
| | + metformin | + metformin |
+:================================+:=======================:+:=======================:+
| N^(b) | 400 | 401 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 7,69 | 7,74 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑0,52 | ‑0,52 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | 0,00^(d) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑0,11, 0,11) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| glipizid + metformin^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 88,44 | 87,60 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑3,22 | 1,44 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | ‑4,65^(*) | |
| vrijednost^(c) | | |
| | (‑5,14, ‑4,17) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| glipizid + metformin^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF: Posljednja izvršena opservacija |
| |
| ^(b)Randomizovani i liječeni ispitanici sa mjerenjem efikasnosti na početku i |
| najmanje jednim mjerenjem nakon početka |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost |
| |
| ^(d)Nije inferioran u odnosu na glipizid + metformin |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Dapagliflozin kao dodatak monoterapiji metforminom, terapiji metforminom
u kombinaciji sa sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom (sa dodatnim
oralnim ljekovima za snižavanje nivoa glukoze, uključujući metformin,
ili bez njih) doveo je do statistički značajnog srednjeg smanjenja
vrijednosti HbA1c u 24. nedjelji u poređenju sa ispitanicima koji su
primali placebo (p < 0.0001; Tabele 4, 5 i 6). Dapagliflozin u dozi od 5
mg dvaput dnevno doveo je do statistički značajnog sniženja HbA1c u 16.
nedjelji u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p <
0,0001; Tabela 4).
Sniženja HbA1c zabilježena u 24. nedjelji održala su se u studijama
lijeka kao dodatka kombinovanoj terapiji. U studiji lijeka kao dodatka
terapiji metforminom, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedjelje
(korigovana srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost za dozu
dapagliflozina od 10 mg iznosila je -0,78%, odnosno 0,02% za placebo). U
48. nedjelji za metformin i sitagliptin, korigovana srednja promjena u
odnosu na početnu vrijednost za dapagliflozin od 10 mg bila je -0,44%,
odnosno 0,15% za placebo. U 104. nedjelji za insulin (sa dodatnim
oralnim ljekovima za sniženje glukoze, uključujući metformin, ili bez
njih), korigovane srednje promjene smanjenja HbA1c u odnosu na početnu
vrijednost iznosile su -0,71% za dapagliflozin od 10 mg, odnosno -0,06%
za placebo. U 48. i 104. nedjelji doza insulina ostala je stabilna u
poređenju sa početnom vrijednošću kod ispitanika liječenih
dapagliflozinom od 10 mg u prosječnoj dozi od 76 IU/dan. U grupi koja je
primala placebo, zabilježeno je povećanje od 10,5 IU/dan i 18,3 IU/dan u
odnosu na početnu vrijednost (srednja vrijednost prosječne doze 84 i 92
IU/dan) u 48, odnosno 104. nedjelji. Procenat ispitanika koji je ostao u
studiji u 104. nedjelji bio je 72,4% u grupi liječenoj dapagliflozinom
od 10 mg i 54,8% u grupi koja je primala placebo.
U zasebnoj analizi ispitanika koji su primali insulin i metformin,
smanjenja vrijednosti HbA1c slična smanjenjima vrijednosti koja su
opažena u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji zabilježena su kod
ispitanika koji su uz insulin i metformin primali i dapagliflozin. U 24.
nedjelji, promjena vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost kod
ispitanika liječenih dapagliflozinom u kombinaciji sa insulinom i
metforminom iznosila je -0,93%.
Tabela 4. Rezultati (LOCF^(a)) placebo-kontrolisanih studija
dapagliflozina kao dodatka kombinaciji sa metforminom ili metforminom i
sitagliptinom u trajanju od 24 nedjelje
+:-----------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:---------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| | Dodatak kombinovanoj terapiji |
| +-------------------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------------------------+
| | Metformin¹ | Metformin^(1, b) | Metformin¹ + Sitagliptin² |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------------------------+-------------------------------+
| | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo | Dapagliflozin | Placebo |
| | | | | | | |
| | 10 mg jednom | jednom dnevno | 5 mg dvaput | dvaput dnevno | 10 mg jednom dnevno | jednom dnevno |
| | dnevno | | dnevno | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+---------------+-------------------------------+
| N^(c) | 135 | 137 | 99 | 101 | 113 | 113 |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+-------------------------------+---------------+
| HbA1c (%) | 7,92 | 8,11 | 7,79 | 7,94 | 7,80 | 7,87 | |
| | | | | | | | |
| Početna | ‑0,84 | ‑0,30 | ‑0,65 | ‑0,30 | ‑0,43 | ‑0,02 | |
| vrijednost | | | | | | | |
| (srednja) | ‑0,54^(*) | | ‑0,35^(*) | | ‑0,40^(*) | | |
| | | | | | | | |
| Promjena u | (‑0,74, | | (‑0,52, | | (‑0,58, ‑0,23) | | |
| odnosu na | ‑0,34) | | ‑0,18) | | | | |
| | | | | | | | |
| početnu | | | | | | | |
| vrijednost^(d) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Razlika u | | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| placebo^(d) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+-------------------------------+---------------+
| Ispitanici (%) | 40,6^(**) | 25,9 | 38,2** | 21,4 | | | |
| kod kojih je | | | | | | | |
| postignut: | | | (N = 90) | (N = 87) | | | |
| | | | | | | | |
| HbA1c < 7% | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Korigovano u | | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| početnu | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+-------------------------------+---------------+
| Tjelesna masa | 86,28 | 87,74 | 93,62 | 88,82 | 93,95 | 94,17 | |
| (kg) | | | | | | | |
| | ‑2,86 | ‑0,89 | ‑2,74 | ‑0,86 | ‑2,35 | ‑0,47 | |
| Početna | | | | | | | |
| vrijednost | ‑1,97^(*) | | ‑1,88^(***) | | ‑1,87^(*) | | |
| (srednja) | | | | | | | |
| | (‑2,63, | | (‑2,52, | | (‑2,61, ‑1,13) | | |
| Promjena u | ‑1,31) | | ‑1,24) | | | | |
| odnosu na | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| početnu | | | | | | | |
| vrijednost^(d) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| Razlika u | | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| placebo^(d) | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+-------------------------------+---------------+
| ¹Metformin ≥ 1500 mg dnevno; |
| |
| ²Sitagliptin od 100 mg dnevno |
| |
| ^(a)LOCF: Posljednja izvršena opservacija (prije primjene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je |
| primijenjena takva hitna regulacija) |
| |
| ^(b)Placebo-kontrolisana studija u trajanju od 16 nedjelja |
| |
| ^(c)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli barem jednu dozu lijeka iz dvostruko slijepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda |
| |
| ^(d)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za snižavanje nivoa glukoze |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lijek za snižavanje nivoa glukoze |
| |
| ^(***)Procenat promjena tjelesne mase analiziran je kao ključna sekundarna mjera ishoda (p < 0,0001); apsolutna promjena tjelesne mase (izražena u |
| kg) analizirana je sa nominalnom p-vrijednošću (p < 0,0001). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5. Rezultati placebo-kontrolisane studije dapagliflozina kao
dodatka kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom u trajanju od 24
nedjelje
+:----------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Dodatak kombinovanoj terapiji |
| +---------------------------------------------------+
| | Sulfonilurea |
| | |
| | + metformin¹ |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dapagliflozin | Placebo |
| | | |
| | 10 mg | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(a) | 108 | 108 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%)^(b) | 8,08 | 8,24 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑0,86 | ‑0,17 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | -0,69^(*) | |
| vrijednost^(c) | (-0,89, -0,49) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici (%) kod kojih je | 31,8^(*) | 11,1 |
| postignut: | | |
| | | |
| HbA1c < 7% | | |
| | | |
| Korigovano u odnosu na početnu | | |
| vrijednost | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 88,57 | 90,07 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja) | ‑2,65 | -0,58 |
| | | |
| Promjena u odnosu na početnu | -2,07^(*) | |
| vrijednost^(c) | (-2,79, -1,35) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹Metformin (formule sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u |
| kombinaciji sa maksimalnom tolerisanom dozom, koja mora da bude najmanje pola od |
| maksimalne doze, ili sulfonilureom u periodu od najmanje 8 nedjelja prije |
| uključivanja. |
| |
| ^(a)Randomizovani i liječeni ispitanici sa mjerenjem efikasnosti na početku i |
| najmanje jednim mjerenjem nakon početka. |
| |
| ^(b)HbA1c analiziran tokom korišćenja LRM (engl. Longitudinal repeated measures |
| analysis – Longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja) |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lijek za snižavanje nivoa |
| glukoze |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 6. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) placebo-kontrolisane
studije dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samim ili sa oralnim
ljekovima za snižavanje nivoa glukoze, uključujući metformin)
+---------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Parametar | Dapagliflozin od 10 mg | Placebo |
| | | |
| | + insulin | + insulin |
| | | |
| | ± oralni ljekovi za | ± oralni ljekovi za |
| | snižavanje nivoa | snižavanje nivoa |
| | glukoze² | glukoze² |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 194 | 193 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | 8,58 | 8,46 |
| | | |
| Početna vrijednost | ‑0,90 | ‑0,30 |
| (srednja) | | |
| | ‑0,60^(*) | |
| Promjena u odnosu na | | |
| početnu vrijednost^(c) | (‑0,74, ‑0,45) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | 94,63 | 94,21 |
| | | |
| Početna vrijednost | ‑1,67 | 0,02 |
| (srednja) | | |
| | ‑1,68^(*) | |
| Promjena u odnosu na | | |
| početnu vrijednost^(c) | (‑2,19, ‑1,18) | |
| | | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja dnevna doza | 77,96 | 73,96 |
| insulina (IU)¹ | | |
| | ‑1,16 | 5,08 |
| Početna vrijednost | | |
| (srednja) | ‑6,23^(*) | 11,0 |
| | | |
| Promjena u odnosu na | (‑8,84, ‑3,63) | |
| početnu vrijednost^(c) | | |
| | 19,7^(**) | |
| Razlika u odnosu na | | |
| placebo^(c) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Ispitanici sa srednjim | | |
| smanjenjem doze | | |
| insulina od najmanje | | |
| 10% (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)LOCF: Posljednja izvršena opservacija (prije datuma ili na dan prvog |
| povećanja doze insulina, ukoliko je potrebno) |
| |
| ^(b)Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli barem jednu dozu lijeka iz |
| dvostruko slijepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost i |
| prisustvo oralnog lijeka za smanjenje glukoze |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek za |
| snižavanje nivoa glukoze |
| |
| ^(**)p‑vrijednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lijek za |
| snižavanje nivoa glukoze |
| |
| ¹Povećanje doze insulina (uključujući i kratkodjelujući, srednjedjelujući i |
| bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunjavali |
| unaprijed definisane FPG kriterijume. |
| |
| ²Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; |
| 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna lijeka za snižavanje nivoa |
| glukoze: U toj drugoj grupi 80% ispitanika je primalo samo metformin, njih |
| 12% metformin i sulfonilureu, dok su ostali primali druge oralne ljekove za |
| snižavanje nivoa glukoze. |
+-------------------------------------------------------------------------------+
U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nijesu
primali lijek
Ukupno 1236 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 koji je neadekvatno
kontrolisan (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%), koji prethodno nijesu primali lijek,
učestvovalo je u dvije aktivno-kontrolisane studije u trajanju od 24
nedjelje u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti dapagliflozina (5
mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno
nijesu primali lijek u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.
Terapija dapagliflozinom od 10 mg u kombinaciji sa metforminom (do
najviše 2000 mg dnevno) omogućila je značajna poboljšanja HbA1c u
poređenju sa individualnim komponentama (Tabela 7) i dovela do većih
smanjenja glukoze u plazmi natašte (u poređenju sa individualnim
komponentama) i tjelesne mase (u poređenju sa metforminom).
Tabela 7. Rezultati u 24. nedjelji (LOCF^(a)) u jednoj
aktivno-kontrolisanoj studiji kombinovane terapije dapagliflozinom i
metforminom kod pacijenata koji ranije nijesu liječeni
+------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Parametar | Dapagliflozin od | Dapagliflozin od | Metformin |
| | 10 mg + | 10 mg | |
| | | | |
| | metformin | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N^(b) | 211^(b) | 219^(b) | 208^(b) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) | 9,10 | 9,03 | 9,03 |
| | | | |
| Početna vrijednost | ‑1,98 | ‑1,45 | ‑1,44 |
| (srednja) | | | |
| | -0,53^(*) | -0,01 | |
| Promjena u odnosu na | | | |
| početnu | (-0,74, -0,32) | (-0,22, 0,20) | |
| vrijednost^(c) | | | |
| | ‑0,54^(*) | | |
| Razlika u odnosu na | | | |
| dapagliflozin^(c) | (-0,75, -0,33) | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| Razlika u odnosu | | | |
| na metformin^(c) | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a)Posljednja izvršena opservacija (prije primjene terapije za hitnu regulaciju |
| neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je primijenjena takva hitna |
| regulacija). |
| |
| ^(b)Svi randomizovani pacijenti koji su uzeli barem jednu dozu lijeka iz dvostruko |
| slijepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slijepog perioda. |
| |
| ^(c)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost. |
| |
| ^(*)p‑vrijednost < 0,0001. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Kombinovana terapija eksenatidom sa produženim oslobađanjem
U dvostruko slijepoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom u
trajanju od 28 nedjelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa
produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa samim
dapagliflozinom i samim eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod
ispitanika sa neodgovarajućom kontrolom glikemije koji su primali samo
metformin (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su smanjenje
HbA1c u poređenju sa početnom vrijednošću. Kombinovano liječenje u grupi
koja je primala dapagliflozin od 10 mg i eksenatid sa produženim
oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja HbA1c u odnosu na početnu
vrijednost u poređenju sa samim dapagliflozinom i samim eksenatidom sa
produženim oslobađanjem (Tabela 8).
Tabela 8. Rezultati jedne 28-nedjeljne studije dapagliflozina i
eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa samim
dapagliflozinom i samim eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u
kombinaciji sa metforminom (analiza podataka pacijenata u početnoj
populaciji)
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | Dapagliflozin od | Dapagliflozin od | Eksenatid sa |
| | 10 mg jednom | 10 mg jednom | produženim |
| | dnevno | dnevno | oslobađanjem 2 mg |
| | | | jednom nedjeljno |
| | + | + | |
| | | | + |
| | eksenatid sa | placebo jednom | |
| | produženim | nedjeljno | placebo jednom |
| | oslobađanjem 2 mg | | dnevno |
| | jednom nedjeljno | | |
+:====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N | 228 | 230 | 227 |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 9,29 | 9,25 | 9,26 |
| (srednja) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | ‑1,98 | ‑1,39 | ‑1,60 |
| na početnu | | | |
| vrijednost^(a) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika u | | ‑0,59^(*) | ‑0,38^(**) |
| promjeni u odnosu | | | |
| na početnu | | (‑0,84, ‑0,34) | (‑0,63, ‑0,13) |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog aktivnog | | | |
| sastojka (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici (%) kod | 44,7 | 19,1 | 26,9 |
| kojih je postignut | | | |
| HbA1c <7% | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 92,13 | 90,87 | 89,12 |
| (srednja) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | ‑3,55 | ‑2,22 | ‑1,56 |
| na početnu | | | |
| vrijednost ^(a) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja razlika u | | ‑1,33^(*) | ‑2,00^(*) |
| promjeni u odnosu | | | |
| na početnu | | (‑2,12, ‑0,55) | (‑2,79, ‑1,20) |
| vrijednost između | | | |
| kombinacije i | | | |
| jednog aktivnog | | | |
| sastojka (95% CI) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N = broj pacijenata, CI = interval pouzdanosti. |
| |
| ^(a)Korigovana srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika |
| između terapijskih grupa u promjeni u odnosu na početne vrijednosti u 28. nedjelji |
| dobijene su primjenom mješovitog modela sa ponovljenim mjerenjima (engl. mixed |
| model with repeated measures – MMRM), uključujući i liječenje, regiju, početni |
| HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedjelju i interakciju liječenja po nedjeljama |
| kao fiksne faktore i početnu vrijednost kao kovarijansu. |
| |
| ^(*)p < 0,001, ^(**)p < 0,01. |
| |
| P‑vrijednosti su sve p‑vrijednosti korigovane za multiplicitet. |
| |
| Analize isključuju mjerenja nakon primjene terapije za neophodnu regulaciju |
| neregulisane glikemije i nakon prijevremenog prekida primjene ispitivanog lijeka. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Glukoza u plazmi natašte
Terapija dapagliflozinom kao dodatak monoterapiji metforminom
(dapagliflozin u dozi od 10 mg jednom dnevno ili dapagliflozin u dozi od
5 mg dvaput dnevno) ili liječenju metforminom u kombinaciji sa
sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom dovela je do statistički
značajnih smanjenja vrijednosti glukoze u plazmi natašte (od -1,90 do
-1,20 mmol/l [od -34,2 do -21,7 mg/dl]) u poređenju sa placebom (od
-0,58 do 0,18 mmol/l [od -10,4 do 3,3 mg/dl]) u 16. nedjelji (5 mg
dvaput dnevno), odnosno 24. nedjelji. Ovaj efekat je zabilježen u prvoj
nedjelji terapije i održao se u studijama produženim do 104. nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja glukoze u
plazmi natašte u 28. nedjelji: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u poređenju
sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za sami dapagliflozin (p < 0,001) i -2,54
mmol/l (-45,8 mg/dl) za sami eksenatid (p < 0,001).
U posebnoj studiji pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR
≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je
smanjenje nivoa glukoze u plazmi natašte u 24. nedjelji: -1,19 mmol/l
(-21,46 mg/dl) u poređenju sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) za placebo
(p=0,001).
Postprandijalni nivoi glukoze
Terapija dapagliflozinom od 10 mg kao dodatak sitagliptinu u kombinaciji
sa metforminom dovela je do smanjenja nivoa glukoze 2 sata nakon obroka
tokom 24 nedjelje, što se održalo do 48. nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja nivoa
glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedjelji u poređenju sa bilo kojom
drugom supstancom koja je primjenjivana zasebno.
Tjelesna masa
Dapagliflozin kao dodatak monoterapiji metforminom ili terapiji
metforminom sa sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom (sa dodatnim
oralnim ljekovima za snižavanje nivoa glukoze, uključujući metformin,
ili bez njih) doveo je do statistički značajnog smanjenja tjelesne mase
u 24. nedjelji (p < 0.0001; Tabele 4, 5 i 6). Ta dejstva održana su u
dugoročnim ispitivanjima. U 48. nedjelji, razlika za dapagliflozin kao
dodatak metforminu sa sitagliptinom u poređenju sa placebom bila je
‑2,07 kg. U 102. nedjelji razlika kod primjene dapagliflozina kao
dodatka metforminu, odnosno insulinu u poređenju s placebom iznosila je
-2,14 kg, odnosno -2,88 kg.
Kao dodatak terapiji metforminom u aktivno-kontrolisanoj studiji
neinferiornosti, dapagliflozin je u poređenju sa glipizidom doveo do
statistički značajne promjene tjelesne mase od -4,65 kg u 52. nedjelji
(p < 0,0001, Tabela 3) koja se održala i u 104. i 208. nedjelji (-5,06
kg, odnosno -4,38 kg).
Kombinacija dapagliflozina od 10 mg i eksenatida sa produženim
oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja tjelesne mase u
poređenju sa bilo kojom drugom supstancom koja je primjenjivana zasebno
(Tabela 8).
U 24-nedjeljnoj studiji sa 182 ispitanika sa dijabetesom čiji je
tjelesni sastav procijenjen dvoenergetskom rentgenskom apsorpciometrijom
(dual energy X-ray absorptiometry – DXA) pokazalo se da kod primjene
dapagliflozina od 10 mg u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa
placebom u kombinaciji sa metforminom dolazi do smanjenja tjelesne mase,
odnosno mase masnog tkiva (izmjereno putem DXA), a ne do smanjenja mase
nemasnog tkiva ili gubitka tečnosti. U podstudiji u kojoj je
primijenjeno snimanje magnetnom rezonancom terapija lijekom
dapagliflozin od 10 mg u kombinaciji sa metforminom dovela je do
smanjenja brojčane vrijednosti visceralnog adipoznog tkiva u poređenju
sa terapijom placebom u kombinaciji sa metforminom.
Krvni pritisak
U unaprijed određenoj analizi objedinjenih podataka iz 13
placebo-kontrolisanih studija, terapija dapagliflozinom od 10 mg u 24.
nedjelji je dovela do promjene sistolnog krvnog pritiska u odnosu na
početnu vrijednost od -3,7 mmHg, a dijastolnog za -1,8 mmHg u poređenju
sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni pritisak u
grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja zabilježena su do 104.
nedjelje.
Kombinovana terapija dapagliflozinom od 10 mg i eksenatidom sa
produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg sniženja sistolnog
krvnog pritiska u 28. nedjelji (‑4,3 mmHg), u poređenju sa samim
dapagliflozinom (‑1,8 mmHg, p < 0,05) i samim eksenatidom sa produženim
oslobađanjem (‑1,2 mmHg, p < 0,01).
U dvije 12-nedjeljne placebo-kontrolisane studije ukupno su 1062
pacijenta sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 i
hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-I ili ARB u
jednoj studiji, i ACE-I ili ARB uz jedan dodatni antihipertenziv u
drugoj studiji) primala dapagliflozin od 10 mg ili placebo. U 12.
nedjelji u oba ispitivanja dapagliflozin od 10 mg u kombinaciji sa
uobičajenom terapijom protiv dijabetesa doveo je do poboljšanja HbA1c u
prosjeku za 3,1 i snizio placebom korigovan sistolni krvni pritisak za
prosječno 4,3 mmHg.
U posebnoj studiji pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR
≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je
sniženje sistolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju u 24. nedjelji:
‑4,8 mmHg u poređenju sa ‑1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).
Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%
U unaprijed određenoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%,
terapija dapagliflozinom od 10 mg dovela je do statistički značajnih
smanjenja HbA1c u 24. nedjelji kao dodatak metforminu (korigovana
srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost: ‑1,32% za
dapagliflozin i ‑0,53% za placebo).
Kontrola glikemije kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega
CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)
Efikasnost dapagliflozina procjenjivana je u posebnoj studiji kod
pacijenata sa dijabetesom sa eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² koji su
imali neadekvatnu kontrolu glikemije u okviru uobičajene zdravstvene
njege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i tjelesne
mase u poređenju sa placebom (Tabela 9).
Tabela 9. Rezultati u 24. nedjelji placebo-kontrolisane studije
dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom sa eGFR ≥ 45 do
< 60 ml/min/1,73 m²
+:------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Dapagliflozin^(a) | Placebo^(a) |
| | | |
| | 10 mg | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N^(b) | 159 | 161 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 8,35 | 8,03 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | ‑0,37 | ‑0,03 |
| vrijednost^(b) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na | ‑0,34^(*) | |
| placebo^(b) | | |
| | (‑0,53, ‑0,15) | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 92,51 | 88,30 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procentualna promjena u | -3,42 | -2,02 |
| odnosu na početnu | | |
| vrijednost^(c) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u procentualnoj | -1,43^(*) | |
| promjeni u odnosu na | | |
| placebo^(c) | (-2,15, -0,69) | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a)Metformin ili metformin hidrohlorid bili su dio uobičajene zdravstvene njege |
| kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0% pacijenata u |
| grupi koja je primala placebo. |
| |
| ^(b)Srednja vrijednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrijednost |
| |
| ^(c)Izvedeno iz srednje vrijednost najmanjih kvadrata korigovane za početnu |
| vrijednost |
| |
| ^(*)p <0,001 |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Kardiovaskularni i bubrežni ishodi
Dejstvo dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (DECLARE) bila je
međunarodna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo-kontrolisana klinička studija sprovedena u cilju određivanja
dejstva dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne
ishode kada se dodaje postojećoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti imali
su dijabetes melitus tipa 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna
faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena i
jedno ili više od sljedećeg: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno
pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.
Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno
kardiovaskularno oboljenje. Ukupno 8582 pacijenta su bila randomizovana
da primaju dapagliflozin od 10 mg, a 8578 da primaju placebo, i praćeni
su u medijani od 4,2 godine.
Prosječna starost studijske populacije bila je 63,9 godina, 37,4% bile
su žene. Ukupno je 22,4% imalo dijabetes ≤ 5 godina, a srednje trajanje
dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrijednost HbA1c bila je 8,3%, a
srednja vrijednost BMI 32,1 kg/m².
Na početku je 10,0% pacijenata imalo srčanu insuficijenciju u anamnezi.
Srednja vrijednost eGFR bila je 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4% pacijenata
imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3% pacijenata imalo je mikro ili
makroalbuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu [engl. urine
albumin to creatinine ratio – UACR] ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno
> 300 mg/g).
Većina pacijenata (98%) koristila je jedan ili više ljekova protiv
dijabetesa na početku, uključujući i metformin (82%), insulin (41%) i
sulfonilureu (43%).
Primarne krajnje tačke bile su vrijeme do prvog velikog neželjenog
kardiovaskularnog događaja, odnosno objedinjenog događaja
kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara
(engl. major adverse cardiovascular event – MACE) i do prvog događaja
objedinjene hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili
kardiovaskularne smrti. Sekundarne krajnje tačke bile su objedinjena
mjera bubrežnih ishoda i mortalitet usljed svih uzroka.
Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE)
Dapagliflozin od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na placebo
kada je u pitanju objedinjeni događaj kardiovaskularne smrti, infarkta
miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrano p < 0,001).
Srčana insuficijencija ili kardiovaskularna smrt
Dapagliflozin od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo u
sprečavanju objedinjene hospitalizacije usljed srčane insuficijencije
ili kardiovaskularne smrti (Slika 1). Razlika u terapijskom dejstvu
rezultat je hospitalizacije usljed srčane insuficijencije, a nije bilo
razlike u pogledu kardiovaskularne smrti (Slika 2).
Terapijska prednost dapagliflozina u odnosu na placebo zabilježena je i
kod pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez
njega, sa srčanom insuficijencijom na početku i bez nje, i bila je
konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući i one prema
starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regiji.
Slika 1: Vrijeme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije ili kardiovaskularne smrti
[]
Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na
početku perioda.
HR = stopa rizika, CI = interval pouzdanosti.
Rezultati primarne i sekundarne krajnje tačke prikazani su na Slici 2.
Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE (p =
0,172). Objedinjena mjera bubrežnih ishoda i mortalitet usljed svih
uzroka stoga nijesu testirani kao dio potvrdnog postupka ispitivanja.
Slika 2: Dejstva terapije za primarne objedinjene krajnje tačke i
njihove komponente i sekundarne krajnje tačke i komponente
[]
Objedinjena mjera bubrežnih ishoda definisana kao: neprekidno potvrđeno
smanjenje ≥ 40% eGFR na eGFR < 60 ml/min/1,73 m² i/ili bubrežna bolest u
krajnjem stadijumu (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega,
neprekidna potvrđena vrijednost eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) i/ili bubrežna
ili kardiovaskularna smrt.
p-vrijednosti su dvostrane
p-vrijednosti za sekundarne krajnje tačke i za pojedinačne komponente su
nominalne
Vrijeme do prvog događaja analizirano je u Koksovom modelu
proporcionalnih rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente
predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i ne dodaje
se broju događaja u objedinjenoj krajnjoj tački.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja objedinjene vrijednosti
potvrđenog neprekidnog smanjenja eGFR, krajnjeg stadijuma bubrežne
bolesti, bubrežne ili kardiovaskularne smrti. Razlika između grupa
rezultat je smanjenog broja događaja bubrežnih komponenti: neprekidnog
smanjenja eGFR, krajnjeg stadijuma bubrežne bolesti i bubrežne smrti
(Slika 2).
Odnos rizika za vrijeme do nefropatije (neprekidno smanjenje eGFR,
krajnji stadijum bubrežne bolesti i bubrežna smrt) bila je
0,53 (95% CI 0,43, 0,66) za dapagliflozin u poređenju sa placebom.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio novu pojavu neprekidne albuminurije
(stopa rizika 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) i doveo do veće regresije
makroalbuminurije (stopa rizika 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) u poređenju sa
placebom.
Metformin
U prospektivnoj randomizovanoj studiji (UKPDS) utvrđene su dugoročne
koristi intenzivne regulacije glikemije kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom
liječenih metforminom nakon neuspjele kontrole pravilnom ishranom
zasebno pokazala je sljedeće:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije
povezane sa dijabetesom u grupi liječenoj metforminom (29,8 događaja na
1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu pacijenata kod kojih je
glikemija regulisana samo pravilnom ishranom (43,3 događaja na 1000
pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na grupe koje su uzimale samo
sulfonilureu ili primale samo insulin (40,1 događaja na 1000
pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje smrtnosti povezane
sa dijabetesom: metformin – 7,5 događaja na 1000 pacijent-godina; grupa
pacijenata kod kojih je glikemija regulisana samo pravilnom ishranom –
12,7 događaja na 1000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: 13,5
događaja na 1000 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali
metformin u odnosu na 20,6 događaja na 1000 pacijent-godina u grupi
pacijenata kod kojih je glikemija regulisana samo pravilnom ishranom
(p=0,011) i u odnosu na 18,9 događaja na 1000 pacijent-godina za grupe
koje su uzimale samo sulfonilureu ili primale samo insulin (p=0,021);
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin –
11 događaja na 1000 pacijent-godina; grupa pacijenata kod kojih je
glikemija regulisana samo pravilnom ishranom – 18 događaja na 1000
pacijent-godina (p=0,01).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Xigduo u svim podgrupama
pedijatrijske populacije u liječenju dijabetesa tipa 2 (pogledati dio
4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Xigduo kombinovane tablete smatraju se bioekvivalentnima istovremenoj
primjeni odgovarajućih doza dapagliflozina i metformin hlorida
primijenjenih zajedno u zasebnim tabletama.
Farmakokinetika dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i
dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređena je kod zdravih
ispitanika. Kod primjene dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno
ukupna izloženost lijeku (AUC_(ss)) tokom 24 sata bila je slična kao kod
primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno. Kao što je i
očekivano, kod primjene dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno u
poređenju sa dozom od 10 mg jedanput dnevno primijećeno je smanjenje
maksimalnih koncentracija dapagliflozina u plazmi (C_(max)), kao i
povećanje najnižih koncentracija dapagliflozina u plazmi (C_(min)).
Interakcija sa hranom
Primjena ovog lijeka nakon punomasnog obroka u poređenju sa primjenom
lijeka natašte kod zdravih dobrovoljaca dovela je do jednakog nivoa
izloženosti i dapagliflozinu i metforminu. Obrok je odgodio postizanje
maksimalnih koncentracija za 1 do 2 sata i smanjio maksimalne
koncentracije dapagliflozina u plazmi za 29%, a metformina za 17%. Ove
promjene se ne smatraju klinički značajnim.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji nije proučavana farmakokinetika.
Sljedeće tvrdnje odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih
aktivnih supstanci ovog lijeka.
Dapagliflozin
Resorpcija
Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene.
Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C_(max)) obično su
dostizane u roku od 2 sata nakon primjene natašte. Geometrijske srednje
vrijednosti C_(max) i AUC_(τ) dapagliflozina u stabilnom stanju nakon
primjene doza dapagliflozina od 10 mg jednom dnevno iznosile su 158
ng/ml, odnosno 628 ng/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost
dapagliflozina nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%.
Distribucija
Otprilike 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za
proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. insuficijencije
jetre ili bubrega). Prosječni volumen distribucije dapagliflozina u
stabilnom stanju iznosio je 118 litara.
Biotransformacija
Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, pri čemu se prvenstveno
stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni
dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose smanjenju
nivoa glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje
UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima, dok je CYP posredovan
metabolizam predstavljao manji put klirensa kod ljudi.
Eliminacija
Nakon jedne oralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika
srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) dapagliflozina iz
plazme iznosilo je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens
dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosio je 207 ml/min.
Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina,
od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenom obliku. Nakon
primjene [¹⁴C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je prisustvo 96%
lijeka, 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15% doze
izlučeno u obliku primarnog (originalnog) lijeka.
Linearnost
Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze
dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 mg do 500 mg, a njegova
farmakokinetika se nije mijenjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih
doza primijenjivanih tokom najduže 24 nedjelje.
Posebne populacije
Insuficijencija bubrega
U stabilnom stanju (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod
ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 i blagom, umjerenom ili teškom
insuficijencijom bubrega (određeno klirensom ioheksola iz plazme)
srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%,
60%, odnosno 87% viša (tim redom) nego kod ispitanika sa dijabetes
melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. Izlučivanje glukoze
putem urina u stabilnom stanju tokom 24 časa veoma je zavisilo od
funkcije bubrega i ispitanici sa dijabetes melitusom tipa 2 i normalnom
bubrežnom funkcijom ili blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom
bubrega lučili su 85, 52, 18, odnosno 11 g glukoze na dan (tim redom).
Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.
Insuficijencija jetre
Kod ispitanika sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre
(Child-Pugh klase A i B) srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila
je do 12% viša, a AUC do 36% viša nego kod odgovarajućih zdravih
kontrolnih ispitanika. Ove razlike nijesu smatrane klinički značajnim.
Kod ispitanika sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C)
srednja vrijednost C_(max) dapagliflozina bila je 40% viša, a AUC 67%
viša nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo na osnovu
starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati
povećana izloženost zbog smanjene bubrežne funkcije usljed starije dobi.
Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti
pacijenata starijih od 70 godina.
Pol
Procijenjeno je da je srednja vrijednost AUC_(ss) dapagliflozina kod
žena oko 22% veća nego kod muškaraca.
Rasa
Nije bilo klinički relevantnih razlika u sistemskoj izloženosti između
crne, bijele ili žute rase.
Tjelesna masa
Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem
mase. Shodno tome, pacijenti sa manjom tjelesnom masom mogu biti nešto
izloženiji, a pacijenti sa većom tjelesnom masom mogu biti nešto manje
izloženi. Ipak, razlike u izloženosti nijesu smatrane klinički
značajnim.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) kod djece sa dijabetesom
tipa 2, uzrasta od 10 do 17 godina, bile su slične onima zapaženim kod
odraslih sa dijabetesom tipa 2.
Metformin
Resorpcija
Nakon primjene oralne doze metformina, t_(max) se postiže za 2,5 sata.
Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost tablete metformina od
500 mg ili 850 mg iznosi približno 50–60%. Nakon primjene oralne doze
neresorbovani dio koji je pronađen u fecesu iznosio je 20–30%.
Nakon oralne primjene, resorpcija metformina je nepotpuna jer dolazi do
zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina
nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima primjene metformina,
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postižu se tokom
24–48 sati i obično su niže od 1 μg/ml. U kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima, maksimalne vrijednosti metformina u plazmi (C_(max))
nijesu prelazile vrijednost od 5 μg/ml čak ni pri najvišim dozama.
Distribucija
Vezivanje za proteine u plazmi je zanemarljivo. Metformin se
raspodjeljuje na eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi niža je
nego u plazmi, a postiže se gotovo istovremeno. Eritrociti su vrlo
vjerovatno sekundarni prostor raspodjele. Srednji volumen distribucije
(V_(d)) kretao se između 63 l i 276 l.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje u urin u neizmijenjenom obliku. Kod ljudi nijesu
pronađeni njegovi metaboliti.
Eliminacija
Bubrežni klirens metformina iznosi > 400 ml/min, što ukazuje na to da se
metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Nakon oralne doze, prividno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi
približno 6,5 sati.
Specijalne populacije
Insuficijencija bubrega
Kod bolesnika sa oštećenom funkcijom bubrega (određeno na osnovu
izmjerenog klirensa kreatinina), poluvrijeme eliminacije metformina u
plazmi i krvi je produženo, a bubrežni klirens smanjen u skladu sa
smanjenim klirensom kreatinina, što dovodi do povišenih nivoa metformina
u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Istovremena primjena dapagliflozina i metformina
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza.
Sljedeće tvrdnje odražavaju pretkliničke podatke o bezbjednosti primjene
pojedinačnih aktivnih supstanci lijeka Xigduo.
Dapagliflozin
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakologije bezbednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti.
U dvogodišnjim studijama kancerogenosti dapagliflozin ni u jednoj dozi
nije indukovao tumore ni kod miševa ni kod pacova.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Direktna primjena dapagliflozina kod mladih pacova koji su nedavno
prestali da sisaju i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma
graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru
trudnoće što se tiče sazrijevanja bubrega kod ljudi) i tokom laktacije
povezuju se sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne
karlice i tubula kod mladunaca.
U studiji juvenilne toksičnosti kada su doze dapagliflozina davane
direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana do 90. postnatalnog
dana, proširenja bubrežne karlice i tubula zabilježena su u slučaju svih
doza; izloženosti mladunaca u najmanjim testiranim dozama bile su ≥ 15
puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude. Ti nalazi se povezuju
sa porastom mase bubrega i makroskopskim povećanjem bubrega koji se
povezuje sa dozom, a zabilježeni su kod svih doza. Proširenja bubrežne
karlice i tubula kod mladunaca nijesu se u potpunosti povukla u periodu
oporavka u trajanju od otprilike mjesec dana.
U posebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi su
primale lijek od 6. dana gestacije do 21. postnatalnog dana, dok su
mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom laktacije. (Da bi se
procijenila izloženost dapagliflozinu u mlijeku i kod mladunaca,
sprovedena je satelitska studija.) Povećana incidenca ili težina
proširenja bubrežne karlice zabilježena je kod odraslog potomstva
liječenih ženki, ali samo kod najviše ispitivane doze (povezana
izloženost dapagliflozinu kod majki bila je 1415 puta viša, a kod
mladunaca 137 puta viša od izloženosti ljudi kod primjene maksimalne
preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna toksičnost bila je
ograničena na smanjenje tjelesne mase mladunaca povezano sa dozom, a
zabilježena je samo kod doza ≥ 15 mg/kg/dan (što je povezano sa
izloženošću mladunaca ≥ 29 puta većom od izloženosti ljudi kod primjene
maksimalne preporučene doze za ljude). Toksičnost za majke zabilježena
je samo kod najviše ispitivane doze, a bila je ograničena na prolazna
smanjenja tjelesne mase i unosa hrane pri toj dozi. Nivo na kom nijesu
zabilježena neželjena dejstva (NOAEL) za razvojnu toksičnost, najniža
ispitivana doza, povezan je sa sistemskom izloženošću majke koja je
približno 19 puta veća od izloženosti ljudi kod primjene maksimalne
preporučene doze za ljude.
U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića,
dapagliflozin je primjenjivan u intervalima koji odgovaraju glavnim
periodima organogeneze svake vrste. Ni kod jedne ispitivane doze kod
kunića nijesu zabilježene ni toksičnost za majku ni razvojna toksičnost;
najviša ispitivana doza povezana je sa sistemskom izloženošću otprilike
1.191 put većom od one kod maksimalne preporučene doze za ljude. Kod
pacova dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri
izloženosti do 1441 put većoj od one kod maksimalne preporučene doze za
ljude.
Metformin
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne i
razvojne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
- hidroksipropil celuloza;
- celuloza, mikrokristalna;
- natrijum skrob glikolat, tip A;
- magnezijum stearat.
Film obloga
Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta
- OPADRY II braon boja, 85F265003 koja sadrži: polivinil alkohol;
makrogol/polietilen glikol 3350; talk; titan dioksid; gvožđe (III)
oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta
- OPADRY II žuta boja, 85F2250008 koja sadrži: polivinil alkohol;
makrogol/polietilen glikol 3350; talk; titan dioksid; gvožđe (III)
oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PCTFE/Alu blister.
Veličine pakovanja od 56 i 60 film tableta u neperforiranim blisterima.
Pakovanje od 56 film tableta sadrži 4 PVC/PCTFE/Alu blistera sa po 14
film tableta.
Pakovanje od 60 tableta sadrži 6 PVC/PCTFE/Alu blistera sa po 10 film
tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/21/288 - 2441
Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/21/289 - 2442
Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/21/290 - 2443
Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/21/291 - 2444
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
02.03.2021. godine
Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
02.03.2021. godine
Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
02.03.2021. godine
Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
02.03.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine