Xerdoxo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Xerdoxo, 10 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Smeđkastocrvene, okrugle, blago bikonveksne, film tablete, sa urezanom
oznakom 10 na jednoj strani tablete.
Dimenzije: promjer oko 6,5 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se
podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena
(ugradnji vještačkog kuka ili koljena).
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski
nestabilne pacijente sa PE).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom
hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena
Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom
dnevno. Prvu dozu treba primijeniti 6-10 časova poslije hirurške
intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza. Dužina trajanja
terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske
tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške
intervencije.
- Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) kuka,
preporučuje se da terapija traje 5 nedjelja.
- Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje)
koljena, preporučuje se da terapija traje 2 nedjelje.
Propuštenu dozu lijeka Xerdoxo pacijent treba smjesta da nadoknadi, a
zatim da od sljedećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze lijeka
dnevno, kao i prije.
Liječenje TDV, liječenje PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne TDV ili PE je 15 mg dva
puta na dan tokom prve tri nedjelje. Zatim se za nastavak liječenja i
prevenciju rekurentne TDV i PE uzima 20 mg jednom dnevno.
Potrebno je razmotriti kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca) kod
pacijenata sa TDV i PE provociranima glavnim prolaznim faktorima rizika
(tj. nedavnim velikim hirurškim zahvatom ili traumom). Duže trajanje
liječenja potrebno je razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili
PE koje nisu povezane sa glavnim prolaznim faktorima rizika,
neprovociranom TDV ili PE ili rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon
završetka liječenja u trajanju od najmanje 6 mjeseci zbog TDV ili PE),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se
smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE visok, kao što su oni sa
komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE
nastala tokom produžene prevencije lijekom Xerdoxo 10 mg jednom dnevno,
potrebno je razmotriti primjenu lijeka Xerdoxo u dozi od 20 mg jednom
dnevno.
Trajanje liječenja i odabir doze treba da budu individualni, nakon
pažljive procjene koristi od liječenja u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti dio 4.4).
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| | Vremenski period | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | | | doza |
+:==============+:=================+:================+:===============+
| Liječenje i | 1.–21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | na dan | |
| rekurentne | | | |
| TDV i PE | | | |
| +------------------+-----------------+----------------+
| | Od 22. dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg |
| rekurentne | najmanje 6 | dnevno | |
| TDV i PE | mjeseci | | ili 20 mg |
| | liječenja zbog | ili 20 mg | |
| | TDV i PE | jednom dnevno | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
Dostupno je pakovanje lijeka u jačini od 15 mg i 20 mg.
Ukoliko pacijent propusti dozu u periodu uzimanja lijeka u dozi od 15 mg
dva puta na dan (od 1. do 21. dana), mora uzeti lijek Xerdoxo odmah kako
bi osigurao unos od 30 mg lijeka Xerdoxo u tom danu. U tom slučaju, mogu
se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedećeg dana pacijent mora
da nastavi da redovno uzima 15 mg dva puta na dan, kao što je
preporučeno.
Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu u periodu uzimanja lijeka jednom
dnevno, mora da uzme lijek Xerdoxo odmah i da sljedeći dan nastavi sa
uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istom danu se ne
smiju uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Prelazak sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xerdoxo
Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji ponovnog javljanja,
terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Xerdoxo treba da
započnu kada je INR ≤ 2,5.
Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na lijek Xerdoxo, INR vrijednosti će
nakon unosa lijeka Xerdoxo biti lažno povećane. INR nije validna mjera
za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Xerdoxo i stoga ga ne
treba koristiti (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa lijeka Xerdoxo na antagoniste vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaska sa
lijeka Xerdoxo na VKA. Tokom prelaska na zamjenski antikoagulans
potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se
uzeti u obzir da lijek Xerdoxo može doprinijeti povišenom INR-u.
Ako pacijent prelazi sa lijeka Xerdoxo na VKA, oba lijeka se moraju
davati istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana
perioda prelaska mora se koristiti standardno početno doziranje VKA,
nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR. Dok
pacijenti istovremeno uzimaju lijek Xerdoxo i VKA, INR se ne smije
određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego se
mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xerdoxo. Nakon što se lijek
Xerdoxo ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon
posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulansa na lijek Xerdoxo
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se
prekinuti sa primjenom parenteralnog antikoagulansa i započeti sa
primjenom lijeka Xerdoxo od 0 do 2 sata prije nego što bi bila sljedeća
planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini)
ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka
(npr. intravenski nefrakcionisani heparin).
Prelazak sa lijeka Xerdoxo na parenteralne antikoagulanse
Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se
uzela sljedeća doza lijeka Xerdoxo.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) ukazuju na to da su
koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povišene. Stoga se lijek
Xerdoxo kod tih pacijenata mora primjenjivati sa oprezom. Ne preporučuje
se primjena lijeka kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena, nije potrebno
mijenjati dozu lijeka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina
50-80 ml/min) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30-49 ml/min) (vidjeti dio 5.2).
- Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije
potrebno mijenjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) (vidjeti
dio 5.2). Kod pacijenata sa umjerenim (30-39 ml/min) ili teškim (15-29
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba liječiti sa 15 mg
dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, kada je
preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze
sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procijeni da
rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE.
Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i
nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1
i 5.2). Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno
dodatno prilagođavanje preporučene doze.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Xerdoxo je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre
povezanom sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijnete sa cirozom jetre Child-Pugh stadijuma B
i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Starija populacija
Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).
Tjelesna masa
Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).
Pol
Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta od 0 do 18
godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena
lijeka Xerdoxo ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina.
Način primjene
Lijek Xerdoxo je namijenjen za oralnu primjenu.
Tablete lijeka Xerdoxo se mogu uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti
djelove 4.5 i 5.2).
Usitnjavanje tableta
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Xerdoxo može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke,
neposredno prije oralne primjene lijeka. Usitnjena tableta lijeka takođe
može biti primijenjena kroz gastričnu cijev (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu ozbiljnih krvarenja,
kao što su postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost
malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavna povreda
mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj
moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili
suspektni ezofagelani variksi, arterio-venske malformacije, aneurizme
krvnih sudova ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne
anomalije.
Istovremeno liječenje sa nekim od antikoagulantnih ljekova, npr.
nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi),
oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i
drugi) osim u specifičnim situacijama kada se mijenja antikoagulantna
terapija (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u
dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili
arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre Child-Pugh stadijuma B
i C (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom
tokom trajanja čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i sa drugim antikoagulansima, kod pacijenata koji uzimaju lijek
Xerdoxo mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova
pažljiva primjena u stanjima sa povišenim rizikom od krvarenja. Primjena
lijeka Xerdoxo mora se prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje
(vidjeti dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje
desni, gastrointestinalno krvarenje i genitourinarno krvarenje
uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i
anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom
u poređenju sa liječenjem VKA. Stoga, osim adekvatnog kliničkog
praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti
značajno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog
značaja vidljivog krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, kod više podgrupa
pacijenata postoji povećan rizik od krvarenja. Kod tih pacijenata treba
pažljivo pratiti pratiti pojavu znakova i simptoma komplikacija zbog
krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata koji uzimaju lijek Xerdoxo za prevenciju VTE poslije
elektivnog hirurškog zahvata koljena ili kuka, to se može postići
redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške
rane i povremenim mjerenjem koncentracije hemoglobina.
Kod svakog neobjašnjivog pada vrijednosti hemoglobina ili krvnog
pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring
izloženosti lijeku, koncentracije rivaroksabana mjerene kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u
izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može
pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti
djelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min) mogu se značajno povećati koncentracije rivaroksabana u
plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Lijek Xerdoxo se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
sa klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Primjena lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2). Lijek Xerdoxo treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
30-49 ml/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Interakcije sa drugim ljekovima
Primjena lijeka Xerdoxo se ne preporučuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore
HIV proteaze (npr. ritonavir). Te aktivne supstance su snažni inhibitori
CYP3A4 i P-gp, pa stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju
rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni ljekovima koji
utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), acetilsalicilna kiselina i inhibitori agregacije trombocita ili
selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Kod
pacijenata koji imaju rizik od razvoja ulcerozne gastrointestinalne
bolesti potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke
terapije (vidjeti dio 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti sa:
- urođenim ili stečenim poremećajima krvarenja,
- nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom,
- drugom gastrointestinalnom bolešću bez aktivnog ulkusa koja može
dovesti do komplikacija sa krvarenjem (npr. zapaljenska bolest
crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest),
- vaskularnom retinopatijom,
- bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja.
Pacijenti sa karcinomom
Pacijenti sa malignim oboljenjima mogu istovremeno imati povišen rizik i
od krvarenja i od tromboze. Procjenu nadilazi li korist antitrombotske
terapije rizik od krvarenja potrebno je sprovesti zasebno za svakog
pacijenta s aktivnom malignom bolešću, a zavisno od lokacije tumora,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani s
povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom. Kod
pacijenata sa malignim neoplazmama s visokim rizikom od krvarenja,
primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)
Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog
zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement – TAVR).
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ispitivane kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tome da
rivaroksaban osigurava adekvatnu antikoagulaciju kod ove populacije
pacijenata. Liječenje lijekom Xerdoxo se ne preporučuje kod tih
pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (eng. direct acting oral
anticoagulants – DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a postavljena im je
dijagnoza antifosfolipidnog sindroma. Posebno se ne preporučuju kod
pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans,
antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela),
kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima
moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih
događaja u poređenju sa terapijom VKA.
Hirurški zahvat zbog preloma kuka
Primjena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim
ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka
kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju zbog preloma
kuka.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju
Lijek Xerdoxo se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom
heparinu kod pacijenata sa PE koji su hemodinamiski nestabilni ili bi
mogli dobiti trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju, jer bezbjednost i
efikasnost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nisu potvrđene.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji primaju antitrombotike
za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od
pojave epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu dovesti do
dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od tih događaja može se povećati
postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili
istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se može
povećati i zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne
punkcije. Kod pacijenata treba često pratiti pojavu znakova i simptoma
neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija
crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj,
potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. Kod pacijenata koji
primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu,
ljekar mora prije neuroaksijalne intervencije da razmotri potencijalnu
korist u odnosu na rizik.
Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom
primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne)
anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički
profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili
lumbalna punkcija najbolje se sprovode kad je antikoagulantni efekat
rivaroksabana procijenjen kao nizak (vidjeti dio 5.2).
Mora proći najmanje 18 sati poslije posljednje primjene rivaroksabana do
vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći
najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe
do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24
časa.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurškog
zahvata koji nije elektivna operacija zamene kuka ili koljena
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju lijekom Xerdoxo 10 mg treba prekinuti najmanje 24
sata prije intervencije, ako je to moguće, što mora biti zasnovano na
kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može odložiti, mora se
procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost
intervencije.
Terapiju lijekom Xerdoxo treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to dopušta klinička
situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni
ljekara (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Sa starošču može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
Dermatološke reakcije
U toku postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne
reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na
lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (eng. drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom (vidjeti dio
4.8). Pacijenti su izgleda pod najvišim rizikom od ovih reakcija na
početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva tokom prvih
nedjelja liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri
prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili
praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak
preosjetljivosti povezane sa mukoznim lezijama.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti,
odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom
dnevno) ili ritonavirom (600 mg dva puta na dan) dovela je do porasta
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana za 2,6 puta/2,5 puta, kao i do
porasta srednje C_(max) vrijednosti rivaroksabana za 1,7 puta/1,6 puta,
uz značajno povećanje farmakodinamskih efekata, što može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena lijeka Xerdoxo ne
preporučuje kod pacijenata koji istvremeno primaju azolne antimikotike
za sistemsku primjenu, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i
posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transporter, u
manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na
primjer, klaritromicin (500 mg dva puta na dan), koji se smatra jakim
inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp transportera, doveo je
do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max)
1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom vjerovatno nije klinički
značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod
visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega:
vidjeti dio 4.4).
Eritromicin (500 mg tri puta na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp transporter, doveo je do povećanja srednje PIK i C_(max)
vrijednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom
vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa
blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan)
je doveo do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i
do povećanja C_(max) 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa normalnom
funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega, eritromicin je doveo do povećanja srednje PIK vrijednosti
rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja C_(max) 1,6 puta u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je
aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom
CYP3A4, doveo je do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,4
puta i srednje C_(max) vrijednosti 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom
vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).
S obzirom na to da su dostupni klinički podaci sa dronedaronom
ograničeni, istovremena primjena sa rivaroksabanom mora se izbjegavati.
Antikoagulansi
Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) i
rivaroksabana (10 mg, jedna doza) uočen je aditivni efekat na
potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih efekata na
rezultate testova koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na
farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, neophodan je oprez ako su pacijenti
istovremeno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti djelove
4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nakon istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) sa naproksenom u dozi
od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja.
Ipak, moguće je da ima osoba kod kojih će farmakodinamski odgovor biti
izraženiji.
Kad se rivaroksaban primijenio istovremeno sa 500 mg acetilsalicilne
kiseline, nisu bile uočene klinički značajne farmakokinetičke ni
farmakodinamske interakcije.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podgrupi pacijenata,
koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.
Neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, jer je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, može postojati mogućnost povećanog
rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primjene sa
SSRI i SNRI zbog njihovog zabilježenog efekta na trombocite. Kada su se
istovremeno primjenjivali u kliničkom ispitivanju rivaroksabana, bile su
primijećene brojčano više stope većih i manjih klinički značajnih
krvarenja u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prelaskom pacijenta sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do
3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin
(INR 2,0 do 3,0), produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin)
više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12),
dok su efekti na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni
trombin potencijal bili aditivni.
Ako se žele ispitati farmakodinamički efekti rivaroksabana tokom
prelaznog perioda, mogu se koristiti mjerenja aktivnosti anti-faktora
Xa, PCT i Heptest, jer na njih varfarin ne utiče. Četvrtog dana nakon
posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju
aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.
Ako se žele ispitati farmakodinamski efekti varfarina tokom prelaznog
perioda, može se koristiti mjerenje INR kod C_(min) rivaroksabana (24
sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno
utiče na ovaj test u to vrijeme.
Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana sa jakim induktorom CYP3A4,
rifampicinom, dovela je do smanjenja srednje PIK vrijednosti
rivaroksabana za oko 50%, uz istovremeno slabljenje njegovih
farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim
jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom,
fenobarbitonom ili kantarionom (Hypericum perforatum)) takođe može
dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se
istovremena primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati, osim ako
pacijent nije pod stalnim praćenjem, zbog moguće pojave znakova i
simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim ljekovima
Pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za
CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom
(supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor
protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni
farmakodinamske interakcije. Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti
do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, poput CYP3A4.
Nije bilo klinički značajnih interakcija sa sastojcima hrane (vidjeti
dio 4.2).
Laboratorijski parametri
Uočen je efekat na parametre koagulacije (npr. na PT, aPTT, Heptest),
kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana
(vidjeti dio 5.1).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod trudnica nisu ustanovljeni.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika
od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek
Xerdoxo je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod dojilja nisu ustanovljeni.
Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko.
Stoga je lijek Xerdoxo kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili
napraviti prekid/pauza u terapiji.
Plodnost
Specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi u cilju procjene efekata
na plodnost nisu rađene. U studijama efekata na plodnost mužjaka i ženki
pacova nije uočen nikakav efekat (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope
(učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio
4.8). Pacijenti kod kojih se jave ta neželjena dejstva ne smiju
upravljati vozilima niti rukovati mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana procjenjivana je u trinaest pivotalnih studija
faze III (vidjeti Tabelu 1).
Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488
pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja
faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.
Tabela 1: Broj pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje
terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna doza | Maksimalno |
| | pacijenata* | | trajanje |
| | | | terapije |
+==========================+=============+======================+============+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| su podvrgnuti elektivnom | | | |
| hirurškom zahvatu | | | |
| zamjene kuka ili koljena | | | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| hospitalizovanih | | | |
| nehirurških pacijenata | | | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Terapija TDV, PE i | 6790 | Od 1. do 21. dana: | 21 mjesec |
| prevencija njihovih | | 30 mg | |
| recidiva | | | |
| | | Od 22. dana nadalje: | |
| | | 20 mg | |
| | | | |
| | | Nakon najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 mg ili | |
| | | 20 mg | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Terapija VTE-a i | 329 | Doza prilagođena | 12 mjeseci |
| prevencija ponavljajućeg | | tjelesnoj masi radi | |
| VTE-a kod novorođenčadi | | postizanja | |
| i djece uzrasta mlađih | | izloženosti slične | |
| od 18 godina nakon | | onoj zapaženoj kod | |
| početka standardnog | | odraslih liječenih | |
| antikoagulacijskog | | zbog DVT-a primjenom | |
| liječenja | | 20 mg rivaroksabana | |
| | | jednom dnevno | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i sistemske | | | |
| embolije kod pacijenata | | | |
| sa nevalvularnom | | | |
| atrijalnom fibrilacijom | | | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Prevencija | 10 225 | 5 mg ili 10 mg | 31 mjesec |
| aterotrombotičnih | | primijenjenih | |
| događaja kod pacijenata | | istovremeno uz | |
| nakon akutnog koronarnog | | acetilsalicilnu | |
| sindroma (AKS) | | kiselinu ili | |
| | | acetilsalicilnu | |
| | | kiselinu i | |
| | | klopidogrel ili | |
| | | tiklopidin | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Prevencija | 18 244 | 5 mg primijenjenih | 47 mjeseci |
| aterotrombotičnih | | istovremeno uz | |
| događaja kod pacijenata | | acetilsalicilnu | |
| sa BKA/BPA | | kiselinu ili 10 mg u | |
| | | monoterapiji | |
| +-------------+----------------------+------------+
| | 3,256** | 5 mg primijenjenih | 42 mjeseca |
| | | istovremeno sa ASK | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
** Iz VOYAGER PAD studije
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenta koji su primali
rivaroksaban su bile krvarenja (vidjeti takođe dio 4.4 i „Opis odabranih
neželjenih dejstava“) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su
epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).
Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama Faze III
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Indikacija | Krvarenje | Anemija |
+=======================================+=================+===================+
| Prevencija VTE kod odraslih | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| pacijenata podvrgnutih elektivnom | | |
| hirurškom zahvatu zamjene kuka ili | | |
| koljena | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija VTE kod hospitalizovanih | 12,6% | 2,1% pacijenata |
| nehirurških pacijenata | pacijenata | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Terapija TDV, PE i prevencija | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| njihovih recidiva | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Terapija VTE-a i prevencija | 39.5% | 4.6% pacijenata |
| ponavljajućeg VTE-a kod novorođenčadi | pacijenata | |
| i djece uzrasta mlađih od 18 godina | | |
| nakon početka standardnog | | |
| antikoagulacijskog liječenja | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| embolije kod pacijenata sa | pacijent-godina | pacijent-godina |
| nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija aterotrombotičnih događaja | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| kod pacijenata nakon akutnog | pacijent-godina | pacijent-godina |
| koronarnog sindroma (AKS) | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija aterotrombotičnih događaja | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| kod pacijenata sa BKA/BPA | pacijent-godina | pacijent-godina** |
| +-----------------+-------------------+
| | 8.38 na 100 | 0.74 na 100 |
| | pacijent - | pacijent- godina |
| | godina # | *** # |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
* Prikupljena su, zabilježena i procijenjena sva krvarenja u svim
studijama rivaroksabana.
** U ispitivanju COMPASS, incidencija anemije je niska jer je
primijenjen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih
događaja.
*** U prikupljanju prijava neželjenih događaja primijenjen je selektivan
pristup.
# Iz VOYAGER PAD studije
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija za rivaroksaban kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 3, prema klasi sistema
organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način:
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000
Veoma rijetko: < 1/10 000
Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u
studije Faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i kod
pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja
faze III
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+:====================+:==================+:====================+:==================+:==================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A), | | | |
| parametre) | trombocitopenija | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Alergijska | | Anafilaktička | |
| | reakcija, | | reakcija, | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički šok | |
| | angioedem i | | | |
| | alergijski edem | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | sinkopa | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematom | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | Eozinofilna | |
| hemoptiza | | | pneumonija | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje iz desni, | Suva usta | | | |
| krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), bolovi | | | | |
| u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu i abdomenu, | | | | |
| dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povišene | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| transaminaze | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| | povećana | konjugovanog | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa ili | | |
| | bilirubina, | bez istovremenog | | |
| | povišena | povećanja | | |
| | vrijednost | vrijednosti ALT-a), | | |
| | alkalne fosfataze | holestaza, | | |
| | u krvi^(A), | hepatitis | | |
| | povišena | (uključujući | | |
| | vrijednost | hepatocelularne | | |
| | GGT^(A) | povrede) | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens-Johnson | |
| (uključujući | | | sindrom/ toksična | |
| neuobičajene | | | epidermalna | |
| slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ekhimoza, kutano i | | | | |
| subkutano krvarenje | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetima^(A) | | | | sndrom kao |
| | | | | posljedica |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje | | | | Insuficijencija |
| urogenitalnog | | | | bubrega/akutna |
| trakta (uključujući | | | | insuficijencija |
| hematuriju i | | | | bubrega kao |
| menoragiju^(B)), | | | | posljedica |
| oštećenje funkcije | | | | krvarenja koje je |
| bubrega | | | | dovoljno da |
| (uključujući | | | | izazove |
| povećanu | | | | hipoperfuziju, |
| koncentraciju | | | | nefropatija |
| kreatinina u krvi i | | | | povezana sa |
| uree u krvi) | | | | primjenom |
| | | | | antikoagulansa |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovan | | |
| temperatura^(A), | (uključujući | edem^(A) | | |
| periferni edem, | malaksalost) | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući umor i | | | | |
| asteniju) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaze^(A), | | | |
| | povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
A: Uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena.
B: Uočeno u terapiji TDV, PE i prevencije njihovih recidiva kao veoma
često kod žena < 55 godina.
C: Uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotičkih događaja kod
pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (nakon perkutane
koronarne intervencije).
* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen
selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih dejstava. Nakon
analize tih ispitivanja incidencija neželjenih dejstava se nije povećala
i nije utvrđeno nikakvo novo neželjeno dejstvo.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti
povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz
bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije.
Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati u
zavisnosti od lokalizaije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije
(vidjeti dio 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja“). U kliničkim
ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni,
gastrointestinalno krvarenje, genitourinarno krvarenje uključujući
abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su
zabilježeni češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju
sa liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog
praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti
značajno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog
značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od
krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod
pacijenata sa jakom, nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom i/ili kod
onih koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji utiču na hemostazu
(vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti
pojačano i/ili produženo. Komplikacije zbog krvarenja mogu se
manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili
neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima, kao
posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u
grudima ili angine pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao
sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i
insuficijencija bubrega zbog hipoperfuzije, ili nefropatije povezane sa
antikoagulansima. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave
krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na
antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacije
krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidjeti dio „Postupak u
slučaju krvarenja“). Zbog ograničene resorpcije, očekuje se efekat
plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi kod doza
koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više.
Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa), koji
djeluje antagonistički na farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti
sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).
U slučaju predoziranja rivaroksabanom, može se razmotriti upotreba
aktivnog (medicinskog) uglja kako bi se smanjila resorpcija.
Postupak u slučaju krvarenja
Ukoliko dođe do komplikacija sa krvarenjem kod pacijenata koji uzimaju
rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odložiti ili se
terapija mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima
poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2).
Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, prema
ozbiljnosti i mjestu krvarenja. Po potrebi se može primijeniti
primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za
tešku epistaksu), hirurške hemostaze sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknade tečnosti i hemodinamske suportivne terapije, primjene derivata
krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od
pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim mjerama, mora se
razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koji djeluje antagonistički na
farmakodinamski efekat rivaroksabana, ili specifičnog prokoagulantnog
sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog
protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa).
Međutim, trenutno je vrlo ograničeno kliničko iskustvo primjene ovih
ljekova kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Preporuka se takođe
zasniva i na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje
rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titririrati u
zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne
dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti
savjetovanje sa hematologom (vidjeti dio 5.1).
Ne očekuje se da bi protamin sulfat ili vitamin K uticali na
antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo sa primjenom
traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa primjenom
aminokaproinske kiseline i aprotinina kod pacijenata koji primaju
rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa
primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koji
primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme,
ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao ukloniti dijalizom iz
organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi);
direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se
intrizički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade
zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje
tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu
pokazani ni efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u
plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi
reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama,
pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i
validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama,
5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin), 2-4 časa poslije uzimanja
tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon
od 13 do 25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose
12- 15 s).
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3
faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i
X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom
za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od
približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno
tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na
reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4
faktora (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial
Thromboplastin Time – a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, nivo
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti odjeljak 5.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj
hirurgiji zamjene zgloba kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se
pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE),
tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije
(PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim
intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa
ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena)
ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim
studijama faze III (RECORD program). Terapija rivaroksabanom (10 mg,
jednom dnevno, prva doza primijenjena najmanje 6 časova poslije hirurške
intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom
dnevno, prva doza primijenjena 12 časova prije hirurške intervencije).
U sve tri studije faze III (vidjeti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno
smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski
dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i
učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda
i smrtni ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih primarnih i
sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije,
učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda,
smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih
rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.
Glavni parametar bezbjednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je
slična kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju
sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.
Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim
studijama faze III
+--------+------------------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 |
+========+========+==============+=============+==========+==============+=============+========+==============+=============+========+
| Populacija | 4541 pacijent podvrgnut hirurškom | 2509 pacijenata podvrgnutih | 2531 pacijent podvrgnut hirurškom |
| uključena u | zahvatu potpune zamjene kuka | hirurškom zahvatu potpune zamjene | zahvatu potpune zamjene koljena |
| ispitivanje | | kuka | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Doza i trajanje | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p |
| liječenja nakon | | | | | | | | | |
| zahvata | 10 mg jednom | 40 mg | | 10 mg jednom | 40 mg | | 10 mg jednom | 40 mg | |
| | dnevno | jednom | | dnevno | jednom | | dnevno | jednom | |
| | | dnevno | | | dnevno | | | dnevno | |
| | 35 ± 4 dana | | | 35 ± 4 dana | | | 12 ± 2 dana | | |
| | | 35 ± 4 dana | | | 12 ± 2 dana | | | 12 ± 2 dana | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Ukupni VTE | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | < 0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | < | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | < |
| događaji | | | | | | 0,001 | | | 0,001 |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Glavni VTE | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | < 0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | < | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 |
| događaji | | | | | | 0,001 | | | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Simptomatski | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |
| VTE događaji | | | | | | | | | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Ozbiljna | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |
| krvarenja | | | | | | | | | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate
dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE
događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa
rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg,
jednom dnevno.
Kao dodatak programu RECORD studija faze III, sprovedena je
postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon
stavljanja lijeka u promet, kod 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti
velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili koljena, koja je
poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima
(standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE
događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja
je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u
grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43-
0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost). Velika krvarenja su
se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala
rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je
primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome,
rezultati su dosljedni rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Klinički program za rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže efikasnost
ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i
u prevenciji ponovnog javljanja.
U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i
unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija.
Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva
puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su
bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije
bila je 3,6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača. Za
inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno
tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obje studije, Einstein DTV i Enstein PE, u kontrolnoj grupi se
terapija sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u
kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u
terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom
vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar
terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE
ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je
dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača,
a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog
venske tromboembolije. Terapija rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno je
upoređena sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentnih TDV ili fatalnih ili nefatalnih PE. Sekundarni ishod
efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, nefatalnih PE i
mortaliteta usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija fatalne PE ili
nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom
za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su
isključeni iz studije. Dužina terapije trajala je do 12 mjeseci, u
zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan).
Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg
primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline
primijenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalniin ili nefatalnih PE.
U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680
(0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana
ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna
krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95),
nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti
su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za
prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena
u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U
enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg
centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR
Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću
rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema
centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95%
CI : 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao
i sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) su bili slični za
obje terapijske grupe.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein DVT studije
faze III
+---------------------------+--------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom dubokom |
| ispitivanje | venskom trombozom |
+===========================+======================+===========================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/antagonist |
| trajanje liječenja | | vitamina K^(b)) |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | |
| | | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | N=1731 | |
| | | N=1718 |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Simptomatski ponavljajući | 36 | 51 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Simptomatski | 20 | 18 |
| ponavljajući PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Simptomatski | 14 | 28 |
| ponavljajući DVT | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Simptomatski PE i DVT | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| PE sa smrtnim | 4 | 6 |
| ishodom/smrt za koju se | | |
| ne može isključiti PE | (0,2%) | (0,3%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Velika krvarenja ili | 139 | 138 |
| klinički relevantna | | |
| krvarenja koja nisu | (8,1%) | (8,1%) |
| klasifikovana kao velika | | |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Velika krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, poslije čega
slijedi 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa
VKA.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstein PE studiji (vidjeti Tabelu 6) rivaroksaban se pokazao
neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti
(p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod
efikasnosti plus velika krvarenja) zabilježena je sa odnosom rizika
0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za
prosječnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u
grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U
enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg
centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR
Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne
VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru,
odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI:
0,277 – 1,484).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) bile
su nešto niže u rivaroksaban grupi (10,3% (249/2412)) nego u
enoksaparin/antagonista vitamina K terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)).
Učestalost sekundarnog ishoda bezbjednosti (velika krvarenja) bila je
niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412) nego u enoksaparin/antagonista
vitamina K terapijskoj grupi (2,2% (52/2405)), uz odnos rizika od 0,493
(95% CI: 0,308 – 0,789).
Tabela 6: Rezultati efiksnosti i bezbjednosti iz Einstein PE faze III
+--------------------------------+-------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom |
| | PE |
+:===============================+:===================+:=====================+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | mjeseci | |
| | | N=2413 |
| | N=2419 | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 50 | 44 |
| | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 23 | 20 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 18 | 17 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Fatalna PE/smrt za koju se | 11 | 7 |
| ne može isključiti PE | | |
| | (0,5%) | (0,3%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Velika krvarenja ili klinički | 249 | 274 |
| relevantna krvarenja koja nisu | | |
| klasifikovana kao velika | (10,3%) | (11,4%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Velika krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa
antagonistom vitamina K.
* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 - 1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
ispitivanja faze III Einstein DVT i Einstein PE
+--------------------------------+-------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 8281 pacijent sa akutnom simptomatskom |
| | TDV ili PE |
+:===============================+:===================+:=====================+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | mjeseci | |
| | | N=4131 |
| | N=4150 | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 86 | 95 |
| | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 43 | 38 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 32 | 45 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Fatalna PE / smrt za koju se | 15 | 13 |
| ne može isključiti PE | | |
| | (0,4%) | (0,3%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Velika krvarenja ili klinički | 388 | 412 |
| relevantna krvarenja koja nisu | | |
| klasifikovana kao velika | (9,4%) | (10,0%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Velika krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa
antagonistom vitamina K.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 - 1,186)
Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus
velika krvarenja) objedinjene analize zabilježena je uz odnos rizika od
0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8) rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) postojala
je nesignifikantno brojno viša stopa učestalosti kod pacijenata
liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Sekundarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili klinički relevantna
krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) je pokazao više stope kod
pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u odnosu na
placebo.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension
faze III
+--------------------------------+-----------------------------------------+
| Populacija u studiji | 1197 pacijenata koji su nastavili |
| | liječenje i prevenciju rekurentne |
| | venske tromboembolije |
+:===============================+:===================+:===================+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) | Placebo |
| liječenja | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 8 | 42 |
| | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 2 | 13 |
| | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 5 | 31 |
| | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Fatalna PE / smrt za koju se | 1 | 1 |
| ne može isključiti PE | | |
| | (0,2%) | (0,2%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Velika krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički relevantna krvarenja | 32 | 7 |
| koja nisu klasifikovana kao | | |
| velika | (5,4%) | (1,2%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno.
* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 9) rivaroksaban 20 mg i
rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u odnosu na acetilsalicilnu
kiselinu od 100 mg u pogledu primarnog ishoda efikasnosti. Glavni ishod
ispitivanja bezbjednosti (velika krvarenja) bio je sličan kod pacijenata
liječenih rivaroksabanom 20 mg i rivaroksabanom 10 mg jedanput na dan u
poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom od 100 mg.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein
Choice faze III
+---------------------+--------------------------------------------------------+
| Populacija u | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| studiji | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+:====================+:=================+:=================+:=================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Rivaroksaban | Acetilsalicilna |
| | 20 mg jednom | 10 mg jednom | kiselina 100 mg |
| | dnevno | dnevno | jednom dnevno |
| | | | |
| | N=1107 | N=1127 | N=1131 |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje terapije, | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| medijana | dana | dana | dana |
| [interkvartilni | | | |
| raspon] | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Fatalna PE / smrt | 2 | 0 | 2 |
| za koju se ne | | | |
| može isključiti | (0,2%) | | (0,2%) |
| PE | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt miokarda, | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| moždani udar ili | | | |
| ne-CNS sistemska | | | |
| embolija | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Velika krvarenja | 6 | 5 | 3 |
| | | | |
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klinički relevantna | 30 | 22 | 20 |
| krvarenja koja nisu | | | |
| klasifikovana kao | (2,7) | (2,0) | (1,8) |
| velika | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE ili | | | |
| velika krvarenja | (2,1%)⁺ | (1,5%)⁺⁺ | (4,7%) |
| (net clinical | | | |
| benefit) | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na
100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20 - 0,59)
** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na
100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14 - 0,47)
⁺ Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne
kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27 - 0,71), p=0,0009 (nominalno)
⁺⁺ Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne
kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18 - 0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III EINSTEIN programa, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentnu vensku
tromboemboliju, velika krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142
pacijenata sa akutnom TDV kako bi se ispitala dugotrajna bezbjednost
primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u
kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja bila je
0,7%, rekurentne venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti svih uzroka
0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata,
uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega.
Koristila se unaprijed određena propensity score stratifikovana analiza
u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim razlikama, ali
rezidulani činioci (eng. residual confounding) mogu, uprkos tome,
uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika za poređenje
rivaroksabana i standardne terapije bili su za velika krvarenja 0,77
(95% CI 0,40 - 1,50), za rekurentnu vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI
0,54 - 1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskj studiji nakon stavljanja lijeka u promet kod više od
40 000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz 4 zemlje, rivaroksaban je
primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a. Stopa događaja na
100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive
VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala
se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do
2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100
pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom
iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89
(95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26
– 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala
krvarenja.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji sponzorisanoj od
strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je
poređen sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je
postavljena dijagnoza antifosfolipidnog sindroma i koji su imali visok
rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za
antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Studija je nakon
uključivanja 120 pacijenata završena prevremeno zbog velikog broja
događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost
vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg
rivaroksabana nasumično je raspoređeno 59 ispitanika (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je
primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji
pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod
pacijenata nasumično raspoređenih u grupu koja je primala varfarin nije
bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je
primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) iz grupe koja je primala
varfarin došlo je do velikog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rivaroksabana u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatriji).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 sata nakon uzimanja tablete.
Resropcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a
oralna bioraspoloživost je velika (80- 100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg,
bez obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Unošenje lijeka sa
hranom ne remeti PIK ili C_(max) rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg.
Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili
nezavisno od obroka. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna
u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija
rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom
bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste. Ovo je
više izraženo kada se lijek unosi prije jela nego poslije jela.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa
interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na
dan hirurške intervencije i sljedećeg dana, kada je varijabilnost
izloženosti lijeku visoka (70%).
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti, odnosno C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u
distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga,
primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i smanjenom dejstvu rivaroksabana.
Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i C_(max)) bile su
uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao
usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u
vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok,
u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete.
Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil
rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se vjerovatno
mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok, oko 92% do 95%,
pri čemu je glavna komponenta na koju se lijek veže serumski albumin.
Volumen distribucije je umjeren, pri čemu V_(ss) iznosi oko 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, od čega se oko polovina eliminiše putem bubrega, a druga
polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se
direktno putem bubrega u urin u obliku neizmijenjene aktivne supstance,
pretežno kao posljedica aktivne bubrežne sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše pomoću CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Prema
rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne
proteine P-gp (eng. P-glycoprotein) i Bcrp (eng. breast cancer
resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Budući da mu sistemski
klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među ljekove sa
malim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon oralne primjene,
eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme odvija se sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba, odnosno 11 do 13 sati kod
starijih.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u
farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata su koncentracije u plazmi bile veće nego kod
mlađih, pri čemu je srednja vrijednost PIK bila oko 1,5 puta veća,
uglavnom zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (< 50 kg i > 120 kg) imale su mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Međuetničke razlike
Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike u farmakokinetici ni u
farmakodinamici rivaroksabana između pacijenata bijelaca, osoba crne
rase (Afroamerikanaca), Latinoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre
(klasifikovano kao Child-Pugh stadijum A) uočene su samo manje promjene
u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje PIK rivaroksabana prosječno
1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave
ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child-Pugh stadijum B)
srednja vrijednost PIK rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u
poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca. PIK nevezanog rivaroksabana
povećao se 2,6 puta. Kod tih pacijenata se smanjila i renalna
eliminacija rivaroksabana, slično kao i kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima. PT se slično produžio za faktor 2,1. Pacijenti sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je za posljedicu imalo strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child-Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba
sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškim (klirens
kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min)
oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK)
bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast
farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim,
srednje teškim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija
aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom,
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u
sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa
klirensom kreatinina < 15 ml/min. Ne očekuje se da se rivaroksaban
uklanja dijalizom zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine
plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju 10 mg rivaroksabana jednom dnevno za
prevenciju TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze iznosila je 101 (7 - 273)
odnosno 14 (4 - 51) mcg/l (što ugrubo predstavlja maksimalnu i minimalnu
koncentraciju tokom intervala doziranja).
Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos
Farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija
rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara
(inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) ispitivan je nakon primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta na dan). Odnos između
koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može
opisati modelom E_(max). U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje
linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u
zavisnosti od toga koji je PT reagens korišćen za mjerenje PT. Kada se
za mjerenje PT koristio Neoplastin, početna vrijednost PT iznosila je
oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mcg/l). Rezultati PK/PD analize
u studijama faze II i III bili su u skladu sa podacima dobijenim na
zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa
i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu
odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i
vrijednosti u ravnotežnom stanju.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina
nisu ustanovljeni u indikaciji primarne prevencije VTE.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nisi otkrili poseban rizik za ljude na osnovu
standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija toksičnosti
jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i
juvenilne toksičnosti.
Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljene doze uglavnom su
posljedica pojačane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova
je primijećeno povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim
nivoima ekspozicije.
Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni mužjaka ni ženki.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Pri klinički značajnim koncentracijama
lijeka u plazmi primijećene su embrio-fetalna toksičnost (gubitak
poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple
svijetle mrlje na jetri), povećana učestlaost uobičajenih malformacija,
kao i promjene na placenti. U studijama prenatalnog i postnatalnog
razvoja na pacovima primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja
okota pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Manitol
Celuloza, mikrokristalna
Makrogol 8000
Poloksamer
Natrijum laurilsulfat
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Natrijum stearil fumarat
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza
Makrogol 4000
Titanijum dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozprenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PVDC/PVC prozirna folija//Al folija), kalendarska
pakovanja: 14 (1x14) i 28 (2x14) film tableta, u kutiji.
Kartica sa upozorenjima za pacijenta nalazi se u svakom pakovanju
lijeka.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 14 (1x14) film tableta:
2030/22/996 - 3447
Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/22/997 - 3448
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 14 (1x14) film tableta:
09.05.2022. godine
Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
09.05.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Xerdoxo, 10 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Smeđkastocrvene, okrugle, blago bikonveksne, film tablete, sa urezanom
oznakom 10 na jednoj strani tablete.
Dimenzije: promjer oko 6,5 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se
podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena
(ugradnji vještačkog kuka ili koljena).
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski
nestabilne pacijente sa PE).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom
hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena
Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom
dnevno. Prvu dozu treba primijeniti 6-10 časova poslije hirurške
intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza. Dužina trajanja
terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske
tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške
intervencije.
- Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) kuka,
preporučuje se da terapija traje 5 nedjelja.
- Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje)
koljena, preporučuje se da terapija traje 2 nedjelje.
Propuštenu dozu lijeka Xerdoxo pacijent treba smjesta da nadoknadi, a
zatim da od sljedećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze lijeka
dnevno, kao i prije.
Liječenje TDV, liječenje PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne TDV ili PE je 15 mg dva
puta na dan tokom prve tri nedjelje. Zatim se za nastavak liječenja i
prevenciju rekurentne TDV i PE uzima 20 mg jednom dnevno.
Potrebno je razmotriti kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca) kod
pacijenata sa TDV i PE provociranima glavnim prolaznim faktorima rizika
(tj. nedavnim velikim hirurškim zahvatom ili traumom). Duže trajanje
liječenja potrebno je razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili
PE koje nisu povezane sa glavnim prolaznim faktorima rizika,
neprovociranom TDV ili PE ili rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon
završetka liječenja u trajanju od najmanje 6 mjeseci zbog TDV ili PE),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se
smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE visok, kao što su oni sa
komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE
nastala tokom produžene prevencije lijekom Xerdoxo 10 mg jednom dnevno,
potrebno je razmotriti primjenu lijeka Xerdoxo u dozi od 20 mg jednom
dnevno.
Trajanje liječenja i odabir doze treba da budu individualni, nakon
pažljive procjene koristi od liječenja u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti dio 4.4).
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| | Vremenski period | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | | | doza |
+:==============+:=================+:================+:===============+
| Liječenje i | 1.–21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | na dan | |
| rekurentne | | | |
| TDV i PE | | | |
| +------------------+-----------------+----------------+
| | Od 22. dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg |
| rekurentne | najmanje 6 | dnevno | |
| TDV i PE | mjeseci | | ili 20 mg |
| | liječenja zbog | ili 20 mg | |
| | TDV i PE | jednom dnevno | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
Dostupno je pakovanje lijeka u jačini od 15 mg i 20 mg.
Ukoliko pacijent propusti dozu u periodu uzimanja lijeka u dozi od 15 mg
dva puta na dan (od 1. do 21. dana), mora uzeti lijek Xerdoxo odmah kako
bi osigurao unos od 30 mg lijeka Xerdoxo u tom danu. U tom slučaju, mogu
se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedećeg dana pacijent mora
da nastavi da redovno uzima 15 mg dva puta na dan, kao što je
preporučeno.
Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu u periodu uzimanja lijeka jednom
dnevno, mora da uzme lijek Xerdoxo odmah i da sljedeći dan nastavi sa
uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istom danu se ne
smiju uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Prelazak sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xerdoxo
Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji ponovnog javljanja,
terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Xerdoxo treba da
započnu kada je INR ≤ 2,5.
Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na lijek Xerdoxo, INR vrijednosti će
nakon unosa lijeka Xerdoxo biti lažno povećane. INR nije validna mjera
za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Xerdoxo i stoga ga ne
treba koristiti (vidjeti dio 4.5).
Prelazak sa lijeka Xerdoxo na antagoniste vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaska sa
lijeka Xerdoxo na VKA. Tokom prelaska na zamjenski antikoagulans
potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se
uzeti u obzir da lijek Xerdoxo može doprinijeti povišenom INR-u.
Ako pacijent prelazi sa lijeka Xerdoxo na VKA, oba lijeka se moraju
davati istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana
perioda prelaska mora se koristiti standardno početno doziranje VKA,
nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR. Dok
pacijenti istovremeno uzimaju lijek Xerdoxo i VKA, INR se ne smije
određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego se
mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xerdoxo. Nakon što se lijek
Xerdoxo ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon
posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulansa na lijek Xerdoxo
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se
prekinuti sa primjenom parenteralnog antikoagulansa i započeti sa
primjenom lijeka Xerdoxo od 0 do 2 sata prije nego što bi bila sljedeća
planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini)
ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka
(npr. intravenski nefrakcionisani heparin).
Prelazak sa lijeka Xerdoxo na parenteralne antikoagulanse
Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se
uzela sljedeća doza lijeka Xerdoxo.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) ukazuju na to da su
koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povišene. Stoga se lijek
Xerdoxo kod tih pacijenata mora primjenjivati sa oprezom. Ne preporučuje
se primjena lijeka kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena, nije potrebno
mijenjati dozu lijeka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina
50-80 ml/min) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30-49 ml/min) (vidjeti dio 5.2).
- Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije
potrebno mijenjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) (vidjeti
dio 5.2). Kod pacijenata sa umjerenim (30-39 ml/min) ili teškim (15-29
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba liječiti sa 15 mg
dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, kada je
preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze
sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procijeni da
rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE.
Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i
nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1
i 5.2). Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno
dodatno prilagođavanje preporučene doze.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Xerdoxo je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre
povezanom sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijnete sa cirozom jetre Child-Pugh stadijuma B
i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Starija populacija
Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).
Tjelesna masa
Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).
Pol
Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta od 0 do 18
godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena
lijeka Xerdoxo ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina.
Način primjene
Lijek Xerdoxo je namijenjen za oralnu primjenu.
Tablete lijeka Xerdoxo se mogu uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti
djelove 4.5 i 5.2).
Usitnjavanje tableta
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Xerdoxo može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke,
neposredno prije oralne primjene lijeka. Usitnjena tableta lijeka takođe
može biti primijenjena kroz gastričnu cijev (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu ozbiljnih krvarenja,
kao što su postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost
malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavna povreda
mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj
moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili
suspektni ezofagelani variksi, arterio-venske malformacije, aneurizme
krvnih sudova ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne
anomalije.
Istovremeno liječenje sa nekim od antikoagulantnih ljekova, npr.
nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi),
oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i
drugi) osim u specifičnim situacijama kada se mijenja antikoagulantna
terapija (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u
dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili
arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre Child-Pugh stadijuma B
i C (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom
tokom trajanja čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i sa drugim antikoagulansima, kod pacijenata koji uzimaju lijek
Xerdoxo mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova
pažljiva primjena u stanjima sa povišenim rizikom od krvarenja. Primjena
lijeka Xerdoxo mora se prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje
(vidjeti dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje
desni, gastrointestinalno krvarenje i genitourinarno krvarenje
uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i
anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom
u poređenju sa liječenjem VKA. Stoga, osim adekvatnog kliničkog
praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti
značajno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog
značaja vidljivog krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, kod više podgrupa
pacijenata postoji povećan rizik od krvarenja. Kod tih pacijenata treba
pažljivo pratiti pratiti pojavu znakova i simptoma komplikacija zbog
krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata koji uzimaju lijek Xerdoxo za prevenciju VTE poslije
elektivnog hirurškog zahvata koljena ili kuka, to se može postići
redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške
rane i povremenim mjerenjem koncentracije hemoglobina.
Kod svakog neobjašnjivog pada vrijednosti hemoglobina ili krvnog
pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring
izloženosti lijeku, koncentracije rivaroksabana mjerene kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u
izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može
pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti
djelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min) mogu se značajno povećati koncentracije rivaroksabana u
plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Lijek Xerdoxo se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
sa klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Primjena lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2). Lijek Xerdoxo treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
30-49 ml/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Interakcije sa drugim ljekovima
Primjena lijeka Xerdoxo se ne preporučuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore
HIV proteaze (npr. ritonavir). Te aktivne supstance su snažni inhibitori
CYP3A4 i P-gp, pa stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju
rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni ljekovima koji
utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), acetilsalicilna kiselina i inhibitori agregacije trombocita ili
selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Kod
pacijenata koji imaju rizik od razvoja ulcerozne gastrointestinalne
bolesti potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke
terapije (vidjeti dio 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje kod
pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti sa:
- urođenim ili stečenim poremećajima krvarenja,
- nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom,
- drugom gastrointestinalnom bolešću bez aktivnog ulkusa koja može
dovesti do komplikacija sa krvarenjem (npr. zapaljenska bolest
crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest),
- vaskularnom retinopatijom,
- bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja.
Pacijenti sa karcinomom
Pacijenti sa malignim oboljenjima mogu istovremeno imati povišen rizik i
od krvarenja i od tromboze. Procjenu nadilazi li korist antitrombotske
terapije rizik od krvarenja potrebno je sprovesti zasebno za svakog
pacijenta s aktivnom malignom bolešću, a zavisno od lokacije tumora,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani s
povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom. Kod
pacijenata sa malignim neoplazmama s visokim rizikom od krvarenja,
primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)
Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog
zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement – TAVR).
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ispitivane kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tome da
rivaroksaban osigurava adekvatnu antikoagulaciju kod ove populacije
pacijenata. Liječenje lijekom Xerdoxo se ne preporučuje kod tih
pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (eng. direct acting oral
anticoagulants – DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a postavljena im je
dijagnoza antifosfolipidnog sindroma. Posebno se ne preporučuju kod
pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans,
antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela),
kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima
moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih
događaja u poređenju sa terapijom VKA.
Hirurški zahvat zbog preloma kuka
Primjena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim
ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka
kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju zbog preloma
kuka.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju
Lijek Xerdoxo se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom
heparinu kod pacijenata sa PE koji su hemodinamiski nestabilni ili bi
mogli dobiti trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju, jer bezbjednost i
efikasnost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nisu potvrđene.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji primaju antitrombotike
za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od
pojave epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu dovesti do
dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od tih događaja može se povećati
postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili
istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se može
povećati i zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne
punkcije. Kod pacijenata treba često pratiti pojavu znakova i simptoma
neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija
crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj,
potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. Kod pacijenata koji
primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu,
ljekar mora prije neuroaksijalne intervencije da razmotri potencijalnu
korist u odnosu na rizik.
Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom
primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne)
anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički
profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili
lumbalna punkcija najbolje se sprovode kad je antikoagulantni efekat
rivaroksabana procijenjen kao nizak (vidjeti dio 5.2).
Mora proći najmanje 18 sati poslije posljednje primjene rivaroksabana do
vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći
najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe
do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24
časa.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurškog
zahvata koji nije elektivna operacija zamene kuka ili koljena
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju lijekom Xerdoxo 10 mg treba prekinuti najmanje 24
sata prije intervencije, ako je to moguće, što mora biti zasnovano na
kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može odložiti, mora se
procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost
intervencije.
Terapiju lijekom Xerdoxo treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to dopušta klinička
situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni
ljekara (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Sa starošču može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
Dermatološke reakcije
U toku postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne
reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na
lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (eng. drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom (vidjeti dio
4.8). Pacijenti su izgleda pod najvišim rizikom od ovih reakcija na
početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva tokom prvih
nedjelja liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri
prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili
praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak
preosjetljivosti povezane sa mukoznim lezijama.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti,
odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom
dnevno) ili ritonavirom (600 mg dva puta na dan) dovela je do porasta
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana za 2,6 puta/2,5 puta, kao i do
porasta srednje C_(max) vrijednosti rivaroksabana za 1,7 puta/1,6 puta,
uz značajno povećanje farmakodinamskih efekata, što može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena lijeka Xerdoxo ne
preporučuje kod pacijenata koji istvremeno primaju azolne antimikotike
za sistemsku primjenu, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i
posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transporter, u
manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na
primjer, klaritromicin (500 mg dva puta na dan), koji se smatra jakim
inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp transportera, doveo je
do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max)
1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom vjerovatno nije klinički
značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod
visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega:
vidjeti dio 4.4).
Eritromicin (500 mg tri puta na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp transporter, doveo je do povećanja srednje PIK i C_(max)
vrijednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom
vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa
blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan)
je doveo do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i
do povećanja C_(max) 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa normalnom
funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega, eritromicin je doveo do povećanja srednje PIK vrijednosti
rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja C_(max) 1,6 puta u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je
aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom
CYP3A4, doveo je do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,4
puta i srednje C_(max) vrijednosti 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom
vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).
S obzirom na to da su dostupni klinički podaci sa dronedaronom
ograničeni, istovremena primjena sa rivaroksabanom mora se izbjegavati.
Antikoagulansi
Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) i
rivaroksabana (10 mg, jedna doza) uočen je aditivni efekat na
potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih efekata na
rezultate testova koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na
farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, neophodan je oprez ako su pacijenti
istovremeno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti djelove
4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nakon istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) sa naproksenom u dozi
od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja.
Ipak, moguće je da ima osoba kod kojih će farmakodinamski odgovor biti
izraženiji.
Kad se rivaroksaban primijenio istovremeno sa 500 mg acetilsalicilne
kiseline, nisu bile uočene klinički značajne farmakokinetičke ni
farmakodinamske interakcije.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podgrupi pacijenata,
koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.
Neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, jer je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od
krvarenja (vidjeti dio 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, može postojati mogućnost povećanog
rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primjene sa
SSRI i SNRI zbog njihovog zabilježenog efekta na trombocite. Kada su se
istovremeno primjenjivali u kliničkom ispitivanju rivaroksabana, bile su
primijećene brojčano više stope većih i manjih klinički značajnih
krvarenja u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prelaskom pacijenta sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do
3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin
(INR 2,0 do 3,0), produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin)
više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12),
dok su efekti na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni
trombin potencijal bili aditivni.
Ako se žele ispitati farmakodinamički efekti rivaroksabana tokom
prelaznog perioda, mogu se koristiti mjerenja aktivnosti anti-faktora
Xa, PCT i Heptest, jer na njih varfarin ne utiče. Četvrtog dana nakon
posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju
aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.
Ako se žele ispitati farmakodinamski efekti varfarina tokom prelaznog
perioda, može se koristiti mjerenje INR kod C_(min) rivaroksabana (24
sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno
utiče na ovaj test u to vrijeme.
Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana sa jakim induktorom CYP3A4,
rifampicinom, dovela je do smanjenja srednje PIK vrijednosti
rivaroksabana za oko 50%, uz istovremeno slabljenje njegovih
farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim
jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom,
fenobarbitonom ili kantarionom (Hypericum perforatum)) takođe može
dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se
istovremena primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati, osim ako
pacijent nije pod stalnim praćenjem, zbog moguće pojave znakova i
simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim ljekovima
Pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za
CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom
(supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor
protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni
farmakodinamske interakcije. Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti
do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, poput CYP3A4.
Nije bilo klinički značajnih interakcija sa sastojcima hrane (vidjeti
dio 4.2).
Laboratorijski parametri
Uočen je efekat na parametre koagulacije (npr. na PT, aPTT, Heptest),
kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana
(vidjeti dio 5.1).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod trudnica nisu ustanovljeni.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika
od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek
Xerdoxo je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod dojilja nisu ustanovljeni.
Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko.
Stoga je lijek Xerdoxo kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili
napraviti prekid/pauza u terapiji.
Plodnost
Specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi u cilju procjene efekata
na plodnost nisu rađene. U studijama efekata na plodnost mužjaka i ženki
pacova nije uočen nikakav efekat (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope
(učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio
4.8). Pacijenti kod kojih se jave ta neželjena dejstva ne smiju
upravljati vozilima niti rukovati mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana procjenjivana je u trinaest pivotalnih studija
faze III (vidjeti Tabelu 1).
Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488
pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja
faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.
Tabela 1: Broj pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje
terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna doza | Maksimalno |
| | pacijenata* | | trajanje |
| | | | terapije |
+==========================+=============+======================+============+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| su podvrgnuti elektivnom | | | |
| hirurškom zahvatu | | | |
| zamjene kuka ili koljena | | | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| hospitalizovanih | | | |
| nehirurških pacijenata | | | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Terapija TDV, PE i | 6790 | Od 1. do 21. dana: | 21 mjesec |
| prevencija njihovih | | 30 mg | |
| recidiva | | | |
| | | Od 22. dana nadalje: | |
| | | 20 mg | |
| | | | |
| | | Nakon najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 mg ili | |
| | | 20 mg | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Terapija VTE-a i | 329 | Doza prilagođena | 12 mjeseci |
| prevencija ponavljajućeg | | tjelesnoj masi radi | |
| VTE-a kod novorođenčadi | | postizanja | |
| i djece uzrasta mlađih | | izloženosti slične | |
| od 18 godina nakon | | onoj zapaženoj kod | |
| početka standardnog | | odraslih liječenih | |
| antikoagulacijskog | | zbog DVT-a primjenom | |
| liječenja | | 20 mg rivaroksabana | |
| | | jednom dnevno | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i sistemske | | | |
| embolije kod pacijenata | | | |
| sa nevalvularnom | | | |
| atrijalnom fibrilacijom | | | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Prevencija | 10 225 | 5 mg ili 10 mg | 31 mjesec |
| aterotrombotičnih | | primijenjenih | |
| događaja kod pacijenata | | istovremeno uz | |
| nakon akutnog koronarnog | | acetilsalicilnu | |
| sindroma (AKS) | | kiselinu ili | |
| | | acetilsalicilnu | |
| | | kiselinu i | |
| | | klopidogrel ili | |
| | | tiklopidin | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
| Prevencija | 18 244 | 5 mg primijenjenih | 47 mjeseci |
| aterotrombotičnih | | istovremeno uz | |
| događaja kod pacijenata | | acetilsalicilnu | |
| sa BKA/BPA | | kiselinu ili 10 mg u | |
| | | monoterapiji | |
| +-------------+----------------------+------------+
| | 3,256** | 5 mg primijenjenih | 42 mjeseca |
| | | istovremeno sa ASK | |
+--------------------------+-------------+----------------------+------------+
* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
** Iz VOYAGER PAD studije
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenta koji su primali
rivaroksaban su bile krvarenja (vidjeti takođe dio 4.4 i „Opis odabranih
neželjenih dejstava“) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su
epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).
Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama Faze III
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Indikacija | Krvarenje | Anemija |
+=======================================+=================+===================+
| Prevencija VTE kod odraslih | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| pacijenata podvrgnutih elektivnom | | |
| hirurškom zahvatu zamjene kuka ili | | |
| koljena | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija VTE kod hospitalizovanih | 12,6% | 2,1% pacijenata |
| nehirurških pacijenata | pacijenata | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Terapija TDV, PE i prevencija | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| njihovih recidiva | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Terapija VTE-a i prevencija | 39.5% | 4.6% pacijenata |
| ponavljajućeg VTE-a kod novorođenčadi | pacijenata | |
| i djece uzrasta mlađih od 18 godina | | |
| nakon početka standardnog | | |
| antikoagulacijskog liječenja | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| embolije kod pacijenata sa | pacijent-godina | pacijent-godina |
| nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija aterotrombotičnih događaja | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| kod pacijenata nakon akutnog | pacijent-godina | pacijent-godina |
| koronarnog sindroma (AKS) | | |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija aterotrombotičnih događaja | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| kod pacijenata sa BKA/BPA | pacijent-godina | pacijent-godina** |
| +-----------------+-------------------+
| | 8.38 na 100 | 0.74 na 100 |
| | pacijent - | pacijent- godina |
| | godina # | *** # |
+---------------------------------------+-----------------+-------------------+
* Prikupljena su, zabilježena i procijenjena sva krvarenja u svim
studijama rivaroksabana.
** U ispitivanju COMPASS, incidencija anemije je niska jer je
primijenjen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih
događaja.
*** U prikupljanju prijava neželjenih događaja primijenjen je selektivan
pristup.
# Iz VOYAGER PAD studije
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija za rivaroksaban kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 3, prema klasi sistema
organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način:
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000
Veoma rijetko: < 1/10 000
Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u
studije Faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i kod
pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja
faze III
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+:====================+:==================+:====================+:==================+:==================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A), | | | |
| parametre) | trombocitopenija | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Alergijska | | Anafilaktička | |
| | reakcija, | | reakcija, | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički šok | |
| | angioedem i | | | |
| | alergijski edem | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | sinkopa | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematom | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | Eozinofilna | |
| hemoptiza | | | pneumonija | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje iz desni, | Suva usta | | | |
| krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), bolovi | | | | |
| u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu i abdomenu, | | | | |
| dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povišene | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| transaminaze | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| | povećana | konjugovanog | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa ili | | |
| | bilirubina, | bez istovremenog | | |
| | povišena | povećanja | | |
| | vrijednost | vrijednosti ALT-a), | | |
| | alkalne fosfataze | holestaza, | | |
| | u krvi^(A), | hepatitis | | |
| | povišena | (uključujući | | |
| | vrijednost | hepatocelularne | | |
| | GGT^(A) | povrede) | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens-Johnson | |
| (uključujući | | | sindrom/ toksična | |
| neuobičajene | | | epidermalna | |
| slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ekhimoza, kutano i | | | | |
| subkutano krvarenje | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetima^(A) | | | | sndrom kao |
| | | | | posljedica |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje | | | | Insuficijencija |
| urogenitalnog | | | | bubrega/akutna |
| trakta (uključujući | | | | insuficijencija |
| hematuriju i | | | | bubrega kao |
| menoragiju^(B)), | | | | posljedica |
| oštećenje funkcije | | | | krvarenja koje je |
| bubrega | | | | dovoljno da |
| (uključujući | | | | izazove |
| povećanu | | | | hipoperfuziju, |
| koncentraciju | | | | nefropatija |
| kreatinina u krvi i | | | | povezana sa |
| uree u krvi) | | | | primjenom |
| | | | | antikoagulansa |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovan | | |
| temperatura^(A), | (uključujući | edem^(A) | | |
| periferni edem, | malaksalost) | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući umor i | | | | |
| asteniju) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaze^(A), | | | |
| | povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
A: Uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena.
B: Uočeno u terapiji TDV, PE i prevencije njihovih recidiva kao veoma
često kod žena < 55 godina.
C: Uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotičkih događaja kod
pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (nakon perkutane
koronarne intervencije).
* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen
selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih dejstava. Nakon
analize tih ispitivanja incidencija neželjenih dejstava se nije povećala
i nije utvrđeno nikakvo novo neželjeno dejstvo.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti
povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz
bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije.
Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati u
zavisnosti od lokalizaije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije
(vidjeti dio 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja“). U kliničkim
ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni,
gastrointestinalno krvarenje, genitourinarno krvarenje uključujući
abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su
zabilježeni češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju
sa liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog
praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti
značajno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog
značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od
krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod
pacijenata sa jakom, nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom i/ili kod
onih koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji utiču na hemostazu
(vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti
pojačano i/ili produženo. Komplikacije zbog krvarenja mogu se
manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili
neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima, kao
posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u
grudima ili angine pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao
sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i
insuficijencija bubrega zbog hipoperfuzije, ili nefropatije povezane sa
antikoagulansima. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave
krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na
antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacije
krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidjeti dio „Postupak u
slučaju krvarenja“). Zbog ograničene resorpcije, očekuje se efekat
plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi kod doza
koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više.
Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa), koji
djeluje antagonistički na farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti
sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).
U slučaju predoziranja rivaroksabanom, može se razmotriti upotreba
aktivnog (medicinskog) uglja kako bi se smanjila resorpcija.
Postupak u slučaju krvarenja
Ukoliko dođe do komplikacija sa krvarenjem kod pacijenata koji uzimaju
rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odložiti ili se
terapija mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima
poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2).
Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, prema
ozbiljnosti i mjestu krvarenja. Po potrebi se može primijeniti
primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za
tešku epistaksu), hirurške hemostaze sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknade tečnosti i hemodinamske suportivne terapije, primjene derivata
krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od
pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim mjerama, mora se
razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koji djeluje antagonistički na
farmakodinamski efekat rivaroksabana, ili specifičnog prokoagulantnog
sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog
protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa).
Međutim, trenutno je vrlo ograničeno kliničko iskustvo primjene ovih
ljekova kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Preporuka se takođe
zasniva i na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje
rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titririrati u
zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne
dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti
savjetovanje sa hematologom (vidjeti dio 5.1).
Ne očekuje se da bi protamin sulfat ili vitamin K uticali na
antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo sa primjenom
traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa primjenom
aminokaproinske kiseline i aprotinina kod pacijenata koji primaju
rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa
primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koji
primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme,
ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao ukloniti dijalizom iz
organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi);
direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se
intrizički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade
zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje
tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu
pokazani ni efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u
plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi
reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama,
pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i
validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama,
5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin), 2-4 časa poslije uzimanja
tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon
od 13 do 25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose
12- 15 s).
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3
faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i
X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom
za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od
približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno
tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na
reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4
faktora (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial
Thromboplastin Time – a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, nivo
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti odjeljak 5.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj
hirurgiji zamjene zgloba kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se
pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE),
tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije
(PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim
intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa
ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena)
ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim
studijama faze III (RECORD program). Terapija rivaroksabanom (10 mg,
jednom dnevno, prva doza primijenjena najmanje 6 časova poslije hirurške
intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom
dnevno, prva doza primijenjena 12 časova prije hirurške intervencije).
U sve tri studije faze III (vidjeti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno
smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski
dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i
učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda
i smrtni ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih primarnih i
sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije,
učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda,
smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih
rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.
Glavni parametar bezbjednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je
slična kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju
sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.
Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim
studijama faze III
+--------+------------------------------------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 |
+========+========+==============+=============+==========+==============+=============+========+==============+=============+========+
| Populacija | 4541 pacijent podvrgnut hirurškom | 2509 pacijenata podvrgnutih | 2531 pacijent podvrgnut hirurškom |
| uključena u | zahvatu potpune zamjene kuka | hirurškom zahvatu potpune zamjene | zahvatu potpune zamjene koljena |
| ispitivanje | | kuka | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Doza i trajanje | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p |
| liječenja nakon | | | | | | | | | |
| zahvata | 10 mg jednom | 40 mg | | 10 mg jednom | 40 mg | | 10 mg jednom | 40 mg | |
| | dnevno | jednom | | dnevno | jednom | | dnevno | jednom | |
| | | dnevno | | | dnevno | | | dnevno | |
| | 35 ± 4 dana | | | 35 ± 4 dana | | | 12 ± 2 dana | | |
| | | 35 ± 4 dana | | | 12 ± 2 dana | | | 12 ± 2 dana | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Ukupni VTE | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | < 0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | < | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | < |
| događaji | | | | | | 0,001 | | | 0,001 |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Glavni VTE | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | < 0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | < | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 |
| događaji | | | | | | 0,001 | | | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Simptomatski | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |
| VTE događaji | | | | | | | | | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
| Ozbiljna | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |
| krvarenja | | | | | | | | | |
+-----------------+--------------+-------------+----------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+--------+
Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate
dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE
događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa
rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg,
jednom dnevno.
Kao dodatak programu RECORD studija faze III, sprovedena je
postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon
stavljanja lijeka u promet, kod 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti
velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili koljena, koja je
poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima
(standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE
događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja
je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u
grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43-
0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost). Velika krvarenja su
se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala
rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je
primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome,
rezultati su dosljedni rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Klinički program za rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže efikasnost
ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i
u prevenciji ponovnog javljanja.
U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i
unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija.
Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva
puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su
bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije
bila je 3,6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača. Za
inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno
tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obje studije, Einstein DTV i Enstein PE, u kontrolnoj grupi se
terapija sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u
kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u
terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom
vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar
terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE
ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je
dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača,
a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog
venske tromboembolije. Terapija rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno je
upoređena sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentnih TDV ili fatalnih ili nefatalnih PE. Sekundarni ishod
efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, nefatalnih PE i
mortaliteta usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija fatalne PE ili
nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom
za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su
isključeni iz studije. Dužina terapije trajala je do 12 mjeseci, u
zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan).
Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg
primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline
primijenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalniin ili nefatalnih PE.
U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680
(0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana
ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna
krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95),
nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti
su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za
prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena
u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U
enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg
centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR
Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću
rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema
centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95%
CI : 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao
i sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) su bili slični za
obje terapijske grupe.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein DVT studije
faze III
+---------------------------+--------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom dubokom |
| ispitivanje | venskom trombozom |
+===========================+======================+===========================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/antagonist |
| trajanje liječenja | | vitamina K^(b)) |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | |
| | | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | N=1731 | |
| | | N=1718 |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Simptomatski ponavljajući | 36 | 51 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Simptomatski | 20 | 18 |
| ponavljajući PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Simptomatski | 14 | 28 |
| ponavljajući DVT | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Simptomatski PE i DVT | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| PE sa smrtnim | 4 | 6 |
| ishodom/smrt za koju se | | |
| ne može isključiti PE | (0,2%) | (0,3%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Velika krvarenja ili | 139 | 138 |
| klinički relevantna | | |
| krvarenja koja nisu | (8,1%) | (8,1%) |
| klasifikovana kao velika | | |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
| Velika krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+---------------------------+----------------------+---------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, poslije čega
slijedi 20 mg jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa
VKA.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstein PE studiji (vidjeti Tabelu 6) rivaroksaban se pokazao
neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti
(p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod
efikasnosti plus velika krvarenja) zabilježena je sa odnosom rizika
0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za
prosječnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u
grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U
enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg
centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR
Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne
VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru,
odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI:
0,277 – 1,484).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) bile
su nešto niže u rivaroksaban grupi (10,3% (249/2412)) nego u
enoksaparin/antagonista vitamina K terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)).
Učestalost sekundarnog ishoda bezbjednosti (velika krvarenja) bila je
niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412) nego u enoksaparin/antagonista
vitamina K terapijskoj grupi (2,2% (52/2405)), uz odnos rizika od 0,493
(95% CI: 0,308 – 0,789).
Tabela 6: Rezultati efiksnosti i bezbjednosti iz Einstein PE faze III
+--------------------------------+-------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom |
| | PE |
+:===============================+:===================+:=====================+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | mjeseci | |
| | | N=2413 |
| | N=2419 | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 50 | 44 |
| | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 23 | 20 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 18 | 17 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Fatalna PE/smrt za koju se | 11 | 7 |
| ne može isključiti PE | | |
| | (0,5%) | (0,3%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Velika krvarenja ili klinički | 249 | 274 |
| relevantna krvarenja koja nisu | | |
| klasifikovana kao velika | (10,3%) | (11,4%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Velika krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa
antagonistom vitamina K.
* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 - 1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
ispitivanja faze III Einstein DVT i Einstein PE
+--------------------------------+-------------------------------------------+
| Populacija u studiji | 8281 pacijent sa akutnom simptomatskom |
| | TDV ili PE |
+:===============================+:===================+:=====================+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | mjeseci | |
| | | N=4131 |
| | N=4150 | |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 86 | 95 |
| | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 43 | 38 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 32 | 45 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Fatalna PE / smrt za koju se | 15 | 13 |
| ne može isključiti PE | | |
| | (0,4%) | (0,3%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Velika krvarenja ili klinički | 388 | 412 |
| relevantna krvarenja koja nisu | | |
| klasifikovana kao velika | (9,4%) | (10,0%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
| Velika krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+--------------------------------+--------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno.
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa
antagonistom vitamina K.
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 - 1,186)
Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus
velika krvarenja) objedinjene analize zabilježena je uz odnos rizika od
0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8) rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) postojala
je nesignifikantno brojno viša stopa učestalosti kod pacijenata
liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Sekundarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili klinički relevantna
krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) je pokazao više stope kod
pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u odnosu na
placebo.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension
faze III
+--------------------------------+-----------------------------------------+
| Populacija u studiji | 1197 pacijenata koji su nastavili |
| | liječenje i prevenciju rekurentne |
| | venske tromboembolije |
+:===============================+:===================+:===================+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) | Placebo |
| liječenja | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 8 | 42 |
| | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 2 | 13 |
| | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 5 | 31 |
| | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Fatalna PE / smrt za koju se | 1 | 1 |
| ne može isključiti PE | | |
| | (0,2%) | (0,2%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Velika krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički relevantna krvarenja | 32 | 7 |
| koja nisu klasifikovana kao | | |
| velika | (5,4%) | (1,2%) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+
a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno.
* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 9) rivaroksaban 20 mg i
rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u odnosu na acetilsalicilnu
kiselinu od 100 mg u pogledu primarnog ishoda efikasnosti. Glavni ishod
ispitivanja bezbjednosti (velika krvarenja) bio je sličan kod pacijenata
liječenih rivaroksabanom 20 mg i rivaroksabanom 10 mg jedanput na dan u
poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom od 100 mg.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein
Choice faze III
+---------------------+--------------------------------------------------------+
| Populacija u | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| studiji | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+:====================+:=================+:=================+:=================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Rivaroksaban | Acetilsalicilna |
| | 20 mg jednom | 10 mg jednom | kiselina 100 mg |
| | dnevno | dnevno | jednom dnevno |
| | | | |
| | N=1107 | N=1127 | N=1131 |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje terapije, | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| medijana | dana | dana | dana |
| [interkvartilni | | | |
| raspon] | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Fatalna PE / smrt | 2 | 0 | 2 |
| za koju se ne | | | |
| može isključiti | (0,2%) | | (0,2%) |
| PE | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt miokarda, | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| moždani udar ili | | | |
| ne-CNS sistemska | | | |
| embolija | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Velika krvarenja | 6 | 5 | 3 |
| | | | |
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klinički relevantna | 30 | 22 | 20 |
| krvarenja koja nisu | | | |
| klasifikovana kao | (2,7) | (2,0) | (1,8) |
| velika | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE ili | | | |
| velika krvarenja | (2,1%)⁺ | (1,5%)⁺⁺ | (4,7%) |
| (net clinical | | | |
| benefit) | | | |
+---------------------+------------------+------------------+------------------+
* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na
100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20 - 0,59)
** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na
100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14 - 0,47)
⁺ Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne
kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27 - 0,71), p=0,0009 (nominalno)
⁺⁺ Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne
kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18 - 0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III EINSTEIN programa, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentnu vensku
tromboemboliju, velika krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142
pacijenata sa akutnom TDV kako bi se ispitala dugotrajna bezbjednost
primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u
kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja bila je
0,7%, rekurentne venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti svih uzroka
0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata,
uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega.
Koristila se unaprijed određena propensity score stratifikovana analiza
u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim razlikama, ali
rezidulani činioci (eng. residual confounding) mogu, uprkos tome,
uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika za poređenje
rivaroksabana i standardne terapije bili su za velika krvarenja 0,77
(95% CI 0,40 - 1,50), za rekurentnu vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI
0,54 - 1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskj studiji nakon stavljanja lijeka u promet kod više od
40 000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz 4 zemlje, rivaroksaban je
primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a. Stopa događaja na
100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive
VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala
se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do
2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100
pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom
iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89
(95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26
– 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala
krvarenja.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji sponzorisanoj od
strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je
poređen sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je
postavljena dijagnoza antifosfolipidnog sindroma i koji su imali visok
rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za
antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Studija je nakon
uključivanja 120 pacijenata završena prevremeno zbog velikog broja
događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost
vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg
rivaroksabana nasumično je raspoređeno 59 ispitanika (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je
primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji
pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod
pacijenata nasumično raspoređenih u grupu koja je primala varfarin nije
bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je
primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) iz grupe koja je primala
varfarin došlo je do velikog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rivaroksabana u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatriji).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 sata nakon uzimanja tablete.
Resropcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a
oralna bioraspoloživost je velika (80- 100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg,
bez obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Unošenje lijeka sa
hranom ne remeti PIK ili C_(max) rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg.
Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili
nezavisno od obroka. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna
u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija
rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom
bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste. Ovo je
više izraženo kada se lijek unosi prije jela nego poslije jela.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa
interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na
dan hirurške intervencije i sljedećeg dana, kada je varijabilnost
izloženosti lijeku visoka (70%).
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti, odnosno C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u
distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga,
primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i smanjenom dejstvu rivaroksabana.
Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i C_(max)) bile su
uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao
usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u
vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok,
u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete.
Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil
rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se vjerovatno
mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok, oko 92% do 95%,
pri čemu je glavna komponenta na koju se lijek veže serumski albumin.
Volumen distribucije je umjeren, pri čemu V_(ss) iznosi oko 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, od čega se oko polovina eliminiše putem bubrega, a druga
polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se
direktno putem bubrega u urin u obliku neizmijenjene aktivne supstance,
pretežno kao posljedica aktivne bubrežne sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše pomoću CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Prema
rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne
proteine P-gp (eng. P-glycoprotein) i Bcrp (eng. breast cancer
resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Budući da mu sistemski
klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među ljekove sa
malim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon oralne primjene,
eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme odvija se sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba, odnosno 11 do 13 sati kod
starijih.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u
farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata su koncentracije u plazmi bile veće nego kod
mlađih, pri čemu je srednja vrijednost PIK bila oko 1,5 puta veća,
uglavnom zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (< 50 kg i > 120 kg) imale su mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Međuetničke razlike
Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike u farmakokinetici ni u
farmakodinamici rivaroksabana između pacijenata bijelaca, osoba crne
rase (Afroamerikanaca), Latinoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre
(klasifikovano kao Child-Pugh stadijum A) uočene su samo manje promjene
u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje PIK rivaroksabana prosječno
1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave
ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child-Pugh stadijum B)
srednja vrijednost PIK rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u
poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca. PIK nevezanog rivaroksabana
povećao se 2,6 puta. Kod tih pacijenata se smanjila i renalna
eliminacija rivaroksabana, slično kao i kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima. PT se slično produžio za faktor 2,1. Pacijenti sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je za posljedicu imalo strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child-Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba
sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškim (klirens
kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min)
oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK)
bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast
farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim,
srednje teškim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija
aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom,
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u
sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa
klirensom kreatinina < 15 ml/min. Ne očekuje se da se rivaroksaban
uklanja dijalizom zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine
plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju 10 mg rivaroksabana jednom dnevno za
prevenciju TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze iznosila je 101 (7 - 273)
odnosno 14 (4 - 51) mcg/l (što ugrubo predstavlja maksimalnu i minimalnu
koncentraciju tokom intervala doziranja).
Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos
Farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija
rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara
(inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) ispitivan je nakon primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta na dan). Odnos između
koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može
opisati modelom E_(max). U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje
linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u
zavisnosti od toga koji je PT reagens korišćen za mjerenje PT. Kada se
za mjerenje PT koristio Neoplastin, početna vrijednost PT iznosila je
oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mcg/l). Rezultati PK/PD analize
u studijama faze II i III bili su u skladu sa podacima dobijenim na
zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa
i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu
odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i
vrijednosti u ravnotežnom stanju.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina
nisu ustanovljeni u indikaciji primarne prevencije VTE.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nisi otkrili poseban rizik za ljude na osnovu
standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija toksičnosti
jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i
juvenilne toksičnosti.
Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljene doze uglavnom su
posljedica pojačane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova
je primijećeno povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim
nivoima ekspozicije.
Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni mužjaka ni ženki.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Pri klinički značajnim koncentracijama
lijeka u plazmi primijećene su embrio-fetalna toksičnost (gubitak
poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple
svijetle mrlje na jetri), povećana učestlaost uobičajenih malformacija,
kao i promjene na placenti. U studijama prenatalnog i postnatalnog
razvoja na pacovima primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja
okota pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Manitol
Celuloza, mikrokristalna
Makrogol 8000
Poloksamer
Natrijum laurilsulfat
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Natrijum stearil fumarat
Obloga (film) tablete:
Hipromeloza
Makrogol 4000
Titanijum dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozprenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PVDC/PVC prozirna folija//Al folija), kalendarska
pakovanja: 14 (1x14) i 28 (2x14) film tableta, u kutiji.
Kartica sa upozorenjima za pacijenta nalazi se u svakom pakovanju
lijeka.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 14 (1x14) film tableta:
2030/22/996 - 3447
Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/22/997 - 3448
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 14 (1x14) film tableta:
09.05.2022. godine
Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
09.05.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine