Xeplion uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:-----------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------+
| ▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 50mg/0.5ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; napunjen injekcioni špric, 1 x 0.5 ml |
| |
| ▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 75mg/0.75ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; napunjen injekcioni špric, 1 x 0.75 ml |
| |
| ▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 100mg/1ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; napunjen injekcioni špric, 1 x 1 ml |
| |
| ▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 150mg/1.5ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; napunjen injekcioni špric, 1 x 1.5 ml |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Proizvođač: | Janssen Pharmaceutica N.V. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Adresa: | Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | Inpharm CO d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA:
XEPLION
INN: Paliperidon
XEPLION, 50mg/0.5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
XEPLION, 75mg/0.75ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
XEPLION, 100mg/1ml, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
XEPLION, 150mg/1.5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
XEPLION, 50mg/0.5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 78 mg paliperidon palmitata
što odgovara 50 mg paliperidona.
XEPLION, 75mg/0.75ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 117 mg paliperidon palmitata
što odgovara 75 mg paliperidona.
XEPLION, 100mg/1ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 156 mg paliperidon palmitata
što odgovara 100 mg paliperidona.
XEPLION, 150mg/1.5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 234 mg paliperidon palmitata
što odgovara 150 mg paliperidona.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem.
Ova suspenzija je bijele do skoro bijele boje. Suspenzija je pH
neutralna (približno 7,0).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek XEPLION je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih
pacijenata sa shizofrenijom, čija je bolest stabilizovana
paliperidonom ili risperidonom.
Kod određenih odraslih pacijenata sa shizofrenijom koji su prethodno
odgovorili na terapiju oralnim paliperidonom ili risperidonom, XEPLION
može da se koristi bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom ako su
psihotični simptomi blagi do umjereni i ako je potrebna terapija
dugodjelujućim injekcionim preparatom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka XEPLION je 150 mg prvog dana terapije
i 100 mg nedjelju dana kasnije (8. dan), gde se obje daju u deltoidni
mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije (vidjeti dio
5.2). Treća doza mora se primijeniti mjesec dana nakon druge početne
doze. Preporučena mjesečna doza održavanja je 75 mg; neki pacijenti
mogu imati koristi od manjih ili većih doza u preporučenom rasponu od
25 do 150 mg na osnovu individualnog podnošenja i/ili efikasnosti.
Pacijenti prekomjerne težine ili gojazni mogu zahtijevati dozu u
gornjem dijelu raspona (vidjeti dio 5.2). Poslije druge doze, mjesečne
doze održavanja se mogu davati ili u deltoidni ili u glutealni mišić.
Podešavanje doze za održavanje može se obavljati mjesečno. Kada se
podešava doza, treba uzeti u obzir karakteristiku lijeka XEPLION da se
produženo oslobađa (vidjeti dio 5.2), jer puni efekat doza održavanja
možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci.
Prelazak sa oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem ili
oralnog risperidona na lijek XEPLION
Kada se XEPLION uvede u terapiju, može se prekinuti prethodno
liječenje oralnim paliperidonom ili oralnim risperidonom. Neki
pacijenti mogu imati koristi od postepenog prekidanja. XEPLION treba
uvesti u terapiju kako je opisano na početku dijela 4.2.
Prelazak sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom na lijek
XEPLION
Kada prebacujete pacijenta sa risperidon injekcija sa produženim
dejstvom, uvedite terapiju lijekom XEPLION umjesto naredne predviđene
injekcije. Nakon toga XEPLION treba nastaviti primjenjivati jednom
mjesečno. Nije potreban jednonedjeljni početni režim doziranja
intramuskularnim injekcijama (1. odnosno 8. dana) kako je opisano
prethodno u dijelu 4.2. Pacijenti koji su prethodno stabilizovani na
različitim dozama risperidon injekcija sa produženim dejstvom mogu da
postignu sličnu izloženost paliperidonu u stanju ravnoteže tokom
terapije održavanja mjesečnim dozama lijeka XEPLION na sljedeći način:
Doze risperidon injekcija sa produženim djelovanjem i lijeka XEPLION
potrebne da se postigne slična izloženost paliperidonu u stanju
dinamičke ravnoteže
+:----------------------------------+:---------------------------------+
| Prethodna doza risperidon | XEPLION injekcija |
| injekcija sa produženim | |
| dejstvom | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 25 mg svake druge nedjelje | 50 mg mjesečno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 37.5 mg svake druge nedjelje | 75 mg mjesečno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 50 mg svake druge nedjelje | 100 mg mjesečno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Obustavljanje antipsihotičnih ljekova treba obaviti u skladu sa
odgovarajućim informacijama navedenim u Sažetku karakteristika
odgovarajućeg lijeka. Ako se prekida liječenje lijekom XEPLION, mora
se uzeti u obzir da je to lijek sa produženim oslobađanjem. Potrebno
je periodično procjenjivati potrebu za nastavkom primjene lijeka
protiv postojećih ekstrapiramidnih simptoma (EPS).
Propuštene doze
Kako da se izbjegne propuštanje doza
Preporučuje se da se druga početna doza lijeka XEPLION primijeni
nedjelju dana poslije prve doze. Da bi se izbjeglo propuštanje doze,
pacijentu se druga doza može dati 4 dana ranije ili kasnije, po isteku
jedne nedjelje (8. dana). Isto tako, preporučuje se da se treća i sve
naredne injekcije poslije uvodnog režima doziranja daju jednom
mjesečno. Da bi se izbjeglo propuštanje mjesečne doze, pacijentima se
injekcija može dati do 7 dana prije ili nakon roka od mjesec dana.
Ako se propusti rok za drugu injekciju lijeka XEPLION (8. dan ± 4
dana), preporučeno ponovno uvođenje lijeka zavisi od vremenskog
perioda koji je prošao od prve injekcije.
Propuštena druga početna doza (< 4 nedjelje od prve injekcije)
Ako je od prve injekcije proteklo manje od 4 nedjelje, pacijentu treba
dati drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić što prije. Treću
injekciju lijeka XEPLION od 75 mg bilo u deltoidni ili glutealni mišić
treba dati 5 nedjelja poslije prve injekcije (nezavisno od toga kada
je data druga injekcija). Potom treba uspostaviti uobičajeni ciklus
injekcija jednom mjesečno bilo u deltoidni, bilo u glutealni mišić, u
dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu individualne podnošljivosti i/ili
efikasnosti.
Propuštena druga početna doza (4-7 nedjelja od prve injekcije)
Ako je od prve injekcije lijeka XEPLION proteklo 4 do 7 nedjelja,
doziranje treba nastaviti sa dvije injekcije od 100 mg na sljedeći
način:
1. injekcija u deltoidni mišić što prije,
2. druga injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije,
3. uspostavljanje uobičajenog ciklusa injekcija jednom mjesečno u
deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštena druga početna doza (> 7 nedjelja od prve injekcije)
Ako je prošlo više od 7 nedjelja od prve injekcije lijeka XEPLION,
doziranje teba započeti kako je gore opisano za prvo preporučeno
uvođenje lijeka XEPLION.
Propuštena mjesečna doza održavanja (1 mjesec do 6 nedjelja)
Poslije uvođenja lijeka, preporučuje se ciklus davanja injekcija
lijeka XEPLION jednom mjesečno. Ako je od poslednje injekcije prošlo
manje od 6 nedjelja, tada što je prije moguće treba primijeniti dozu
na kojoj je pacijent prethodno stabilizovan, a potom nastaviti sa
redovnim davanjem injekcija u mjesečnim intervalima.
Propuštena mjesečna doza održavanja (> 6 nedjelja do 6 mjeseci)
Ako je prošlo više od 6 nedjelja od posljednje injekcije lijeka
XEPLION, preporučuje se sljedeće:
Za pacijente koji su stabilizovani na dozama od 25 do 100 mg:
1. injekcija u deltoidni mišić što prije, i to u istoj dozi na kojoj je
pacijent prethodno stabilizovan
2. naredna injekcija u deltoidni mišić (ista doza) nedjelju dana
kasnije (8. dan)
3. uspostavljanje normalnog ciklusa jednom mjesečno bilo u deltoidni
ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti
Za pacijente koji su stabilizovani na dozi od 150 mg:
1. injekcija u deltoidni mišić što prije, u dozi od 100 mg
2. naredna injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije (8. dan),
u dozi od 100 mg
3. uspostavljanje normalnog ciklusa jednom mjesečno bilo u deltoidni
ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti
Propuštena mjesečna doza održavanja (> 6 mjeseci)
Ako je prošlo više od 6 mjeseci od poslednje injekcije lijeka XEPLION,
doziranje treba započeti kako je gore opisano za inicijalno uvođenje
lijeka XEPLION.
Posebne populacije
Pacijenti starijeg životnog doba
Efikasnost i bezbjednost nijesu utvrđeni kod pacijenata starijeg
životnog doba (> 65 godina).
Generalno, preporučene doze lijeka XEPLION za gerijatrijske pacijente
sa normalnom funkcijom bubrega su iste kao i za mlađe odrasle
pacijente sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji
pacijenti mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, može biti
neophodno podešavanje doze (vidjeti odjeljak Oštećenje bubrega koji
slijedi, za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega).
Oštećenje bubrega
XEPLION nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min),
preporučuje se započeti liječenje lijekom XEPLION dozom od 100 mg
prvog dana terapije, a zatim dozom od 75 mg nedjelju dana kasnije.
Obje doze se primjenjuju u deltoidni mišić. Preporučena doza za
održavanje jednom mjesečno je 50 mg, sa rasponom od 25 mg do 100 mg,
zavisno od individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
XEPLION se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dio
4.4).
Oštećenje jetre
Na osnovu iskustva sa oralnim paliperidonom, nije potrebno podešavanje
doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Budući
da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre, kod ovih pacijenata potreban je oprez (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka XEPLION kod djece i adolescenata < 18
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
XEPLION je namjenjen isključivo za intramuskularnu primjenu. Ne smije
biti primijenjen nijednim drugim putem.Treba ga ubrizgavati polako,
duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Svaku injekciju treba da daje
zdravstveni radnik. Uvijek treba cijelu dozu dati u vidu jedne
injekcije. Doza se ne smije davati podijeljena na više injekcijama.
Uvodne doze koje se daju 1. i 8. dana se moraju primjenjivati u
deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije
lijeka (vidjeti dio 5.2). Poslije druge doze, mjesečne doze održavanja
se mogu primjenjivati ili u deltoidni ili u glutealni mišić. Prelazak
sa glutealnog na deltoidni mišić (i obrnuto) treba uzeti u obzir u
slučaju bola na mjestu ubrizgavanja, ako se neprijatnost na mjestu
primjene ne podnosi dobro (vidjeti dio 4.8). Takođe se preporučuje
primjenjivati lijek u jednu, pa u drugu stranu (vidjeti ispod).
Za uputstvo za upotrebu i rukovanje lijekom XEPLION, vidjeti uputstvo
u pakovanju (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).
Primjena u deltoidni mišić
Preporučena veličina igle za inicijalno i potom redovno davanje (doza
održavanja) lijeka XEPLION u deltoidni mišić određena je tjelesnom
masom pacijenta. Za pacijente tjelesne mase ≥ 90 kg, preporučuje se
igla dimenzija 38,1 mm x 0.72 mm ( 1½ inča, veličina 22 gauge (G)). Za
pacijente tjelesne mase < 90 kg, preporučuje se igla dimenzija 25.4 mm
x 0.64 mm ( 1 inča, veličina 23 G ). Injekcije u deltoidni mišić treba
davati naizmjenično, u jednu, pa u drugu stranu.
Primjena u glutealni mišić
Preporučena igla za redovno davanje (doza održavanja) lijeka XEPLION u
glutealni mišić je 1½ inč, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Injekciju
treba dati u gornji spoljašnji kvadrant glutealne regije. Injekcije u
glutealni mišić treba davati naizmjenično, u jednu, pa u drugu stranu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upotreba kod pacijenata koji su akutno agitirani ili su u stanju teške
psihoze
XEPLION se ne treba koristiti za zbrinjavanje akutno agitiranih ili
teško psihotičnih stanja kada je neophodna momentalna kontrola
simptoma.
QT interval
Potreban je oprez kada se paliperidon propisuje pacijentima za koje se
zna da boluju od kardiovaskularnih bolesti ili kada u porodičnoj
anamnezi imaju produženje QT intervala, kao i kada se istovremeno
koriste drugi ljekovi za koje se smatra da mogu da produže QT
interval.
Neuroleptički maligni sindrom
Pri primjeni paliperidona zabilježena je pojava neuroleptičkog
malignog sindroma (NMS), koji se odlikuje hipertermijom, rigidnošću
mišića, nestabilnošću autonomnog nervnog sistema, izmijenjenim stanjem
svijesti i povišenim nivoima kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni
klinički znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu
bubrežnu insuficijenciju. Ako se kod pacijenta razviju znaci i
simptomi koji ukazuju na NMS, treba obustaviti primjenu paliperidona.
Tardivna diskinezija
Ljekovi sa svojstvima antagonista dopaminskih receptora dovode se u
vezu sa indukcijom tardivne diskinezije, koja se odlikuje ritmičnim,
nevoljnim pokretima, prevashodno jezika i/ili lica. Ako se pojave
znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid
primjene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon.
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Pri primjeni lijeka XEPLION, prijavljeni su slučajevi leukopenije,
neutropenije i agranulocitoze. Tokom postmarketinškog praćenja veoma
rijetko je prijavljena agranulocitoza (< 1/10000 pacijenata). Tokom
prvih nekoliko mjeseci terapije treba pratiti pacijente sa istorijom
klinički značajnog malog broja leukocita ili lijekom izazvane
leukopenije/neutropenije i obustaviti primjenu lijeka XEPLION pri
pojavi prvog znaka klinički značajnog smanjenja broja leukocita u
odsustvu drugih uzročnih faktora. Pacijente sa klinički značajnom
neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog pojave groznice ili drugih
simptoma ili znakova infekcije, i odmah liječiti u slučaju njihove
pojave. Primjenu lijeka XEPLION treba obustaviti kod pacijenata sa
teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 10⁹/l) i kod
njih pratiti broj leukocita sve do oporavka.
Reakcije preosjetljivosti
Anafilaktičke reakcije su bile rijetko prijavljivane kod pacijenata
koji su prethodno dobro podnosili oralni risperidon ili oralni
paliperidon, tokom postmarketinškog perioda (vidjeti dio 4.1 i 4.8).
Ukoliko dođe do reakcija preosetljivosti, prekinuti primjenu lijeka
XEPLION; započeti opšte mjere pomoći koje su klinički odgovarajuće i
pratiti pacijenta dok se znaci i simptomi ne riješe (vidjeti dio 4.3 i
4.8).
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Tokom terapije paliperidonom zabilježeni su slučajevi hiperglikemije,
dijabetes melitusa i pogoršanje već postojećeg dijabetesa uključujući
dijabetičku komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko
praćenje u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Pacijente
koji su na terapiji lijekom XEPLION, treba pratiti zbog simptoma
hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i
slabost). Takođe, treba redovno pratiti pacijente sa dijabetes
melitusom zbog pogoršanja kontrole glukoze.
Povećanje tjelesne mase
Pri primjeni lijeka XEPLION zabilježeno je značajno povećanje tjelesne
mase. Tjelesnu masu treba redovno kontrolisati.
Primjena kod pacijenata sa prolaktin-zavisnim tumorima
Ispitivanja tkivnih kultura ukazuju da prolaktin kod ljudi može da
stimuliše rast ćelija tumora dojke. Iako do sada u kliničkim i
epidemiološkim studijama nije utvrđena jasna veza sa primjenom
antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom
medicinskom istorijom. Paliperidon treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa već postojećim tumorom koji može biti prolaktin-zavisan.
Ortostatska hipotenzija
Paliperidon može da izazove ortostatsku hipotenziju kod nekih
pacijenata na osnovu svoje alfa-blokatorske aktivnosti.
Na osnovu objedinjenih podataka tri placebo kontrolisane,
šestonedjeljne studije sa fiksnim dozama oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), zabilježena je
ortostatska hipotenzija kod 2,5% ispitanika liječenih oralnim
paliperidonom u poređenju sa 0,8% onih koji su primali placebo.
XEPLION treba oprezno koristiti kod pacijenata sa potvrđenim
kardiovaskularnim bolestima (npr. srčana insuficijensija, infarkt
miokarda ili ishemija, poremećaji provodljivosti), cerebrovaskularnom
bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr.
dehidratacija i hipovolemija).
Konvulzije
XEPLION treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa istorijom
konvulzija ili drugim stanjima koja potencijalno snižavaju prag za
konvulzije.
Oštećenje bubrega
Koncentracije paliperidona u plazmi su povišene kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega i zato se preporučuje podešavanje doza kod
pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega. XEPLION se ne preporučuje kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Nema podataka o upotrebi ovog lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Preporučuje se oprez ako se
paliperidon koristi kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti sa demencijom
XEPLION nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom. XEPLION
treba primjenjivati oprezno kod starijih pacijenata sa demencijom koji
imaju faktore rizika za moždani udar.
Smatra se da iskustva sa risperidonom prikazana u tekstu koji slijedi
važe i za paliperidon.
Ukupni mortalitet
Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih studija pokazala je da stariji
bolesnici sa demencijom liječeni drugim atipičnim antipsihoticima,
uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin su imali
povećan rizik od mortaliteta u poređenju sa placebom. Incidencija
mortaliteta iznosila je 4% kod bolesnika liječenih risperidonom, u
poređenju sa 3,1% kod bolesnika koji su primali placebo.
Cerebrovaskularne neželjene reakcije
U randomizovanim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama na
dementnoj populaciji zabilježen je približno tri puta veći rizik od
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija uz primjenu nekih atipičnih
antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije
poznat mehanizam tog povećanog rizika.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim tijelima
Ljekari treba da procjene rizike u odnosu na koristi kada prepisuju
lijek XEPLION pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa
Levijevim tijelima (DLB) jer obje ove grupe mogu imati povećan rizik
od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma, kao i povećanu
osjetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidne simptome, ta
povećana osjetljivost može uključivati konfuziju, otupljivanje i
posturalnu nestabilnost sa čestim padovima.
Prijapizam
Zabilježeno je da antipsihotični ljekovi (uključujući risperidon) sa
alfa-adrenergičkim blokatorskim dejstvom mogu da izazovu prijapizam.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijapizam je takođe zabilježen pri
oralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona.
Pacijente treba uputiti da traže hitnu ljekarsku pomoć u slučaju da
prijapizam ne prođe u roku od 3-4 sata.
Regulacija tjelesne temperature
Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da
snižava osnovnu tjelesnu temperaturu. Savjetuje se primjerena zaštita
kada se XEPLION prepisuje pacijentima koji će se izlagati stanjima
koja mogu da doprinesu povećanju osnovne tjelesne temperature, npr.
naporna fizička aktivnost, izlaganje velikoj vrućini, istovremeno
uzimanje ljekova sa antiholinergičkom aktivnošću ili uslovi
dehidratacije.
Venska tromboembolija
Tokom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji uzimaju antipsihotike
često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, prije i tokom
terapije lijekom XEPLION potrebno je identifikovati sve moguće faktore
rizika za VTE i preduzeti preventivne mjere.
Antiemetično dejstvo
U pretkliničkim studijama sa paliperidonom je zabilježeno antiemetično
dejstvo. Ako se javi kod ljudi, ovo dejstvo može da maskira znake i
simptome predoziranja nekim ljekovima ili stanja kao što su
opstrukcija creva, Reye-ov sindrom i tumor mozga.
Primjena
Mora se voditi računa da se izbjegne nehotično davanje lijeka XEPLION
u krvni sud.
Intraoperativni floppy iris sindrom
Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS) je bio primijećen tokom
operacije katarakte kod pacijenata koji su liječeni ljekovima sa alfa
1a- adrenergičnim antagonističkim efektom, kao što je XEPLION (vidjeti
dio 4.8).
IFIS može povećati rizik nastanka komplikacija oka tokom i nakon
operacije. Postojeće ili prethodno uzimanje ljekova sa alfa
1a-adrenergičnim antagonističkim efektom treba biti poznato očnim
hirurzima prije operacije. Potencijalna korist prestanka uzimanja alfa 1
blokirajuće terapije prije operacije katarakte nije ustanovljena i mora
se odrediti u odnosu na rizik od prestanka antipsihotičke terapije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Savjetuje se oprez kada se XEPLION propisuje zajedno sa ljekovima za
koje se zna da produžavaju QT interval, npr. klasa IA antiaritmika
(npr. kinidin, dizopiramid) i klasa III antiaritmika (npr. amiodaron,
sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki
antimalarijski ljekovi (npr. meflokin). Ova lista služi samo kao
smjernica i nije kompletna.
Mogućnost djelovanja lijeka XEPLION na druge ljekove
Ne očekuje se da paliperidon izaziva klinički značajne
farmakokinetičke interakcije sa ljekovima koji se metabolizuju putem
izoenzimima citohroma P-450.
Pošto paliperidon primarno djeluje na centralni nervni sistem (CNS)
(vidjeti dio 4.8), XEPLION treba oprezno primjenjivati u kombinaciji
sa drugim ljekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima,
većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd. ili alkoholom.
Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, pogotovu u terminalnom
stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu efektivnu dozu
ove terapije.
Zbog potencijala lijeka XEPLION da izazove ortostatsku hipotenziju
(vidjeti dio 4.4), može doći do aditivnog dejstva kada se XEPLION
primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji imaju isti potencijal,
npr. drugim antipsihoticima, tricikličnim antidepresivima.
Savjetuje se oprez kada se paliperidon kombinuje sa drugim ljekovima
za koje se zna da snižavaju prag za konvulzije (t.j. fenotiazini ili
butirofenoni, triciklični antidepresivi ili selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina -SSRI, tramadol, meflokin itd.).
Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem u stanju ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa
divalproeks natrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (500 mg do
2000 mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u
stanju dinamičke ravnoteže.
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije između lijeka XEPLION i
litijuma, međutim, nije vjerovatna pojava ovakve farmakokinetičke
interakcije.
Potencijal djelovanja drugih ljekova na XEPLION
In vitro ispitivanja ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu
minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza niti
in vitro, niti in vivo da ovi izoenzimi imaju značajnu ulogu u
metabolizmu paliperidona. Istovremena primjena oralnog oblika
paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6 inhibitorom, nije
pokazala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku paliperidona.
Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg
dva puta dnevno, dovodila je do smanjenja od približno 37% srednje
vrijednosti C_(max) i PIK paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže.
Ovo smanjenje je u velikoj mjeri uzrokovano 35%-tnim povećanjem
bubrežnog klirensa paliperidona, do koga vjerovatno dolazi kao
rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom.
Malo smanjenje količine aktivne supstance koja se u nepromijenjenom
obliku izluči urinom ukazuje na mali efekat na CYP metabolizam ili
biološku raspoloživost paliperidona kada se primjenjuje istovremeno sa
karbamazepinom. Veće smanjenje koncentracije paliperidona u plazmi
može da se očekuje kod primjene viših doza karbamazepina. Kada se
uvodi karbamazepin, dozu lijeka XEPLION trebalo bi ponovo procijeniti,
i ako je neophodno, povećati je. Obrnuto, kada se karbamazepin ukida,
dozu lijeka XEPLION trebalo bi ponovo procijeniti, i ako je neophodno,
smanjiti je.
Istovremena primjena pojedinačne doze oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeks natrijum
tabletama sa produženim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom
dnevno) dovodilo je do povećanja od oko 50% vrijednosti C_(max) i PIK
paliperidona, vjerovatno kao rezultat povećane oralne resorpcije.
Budući da nije zabilježeno dejstvo na sistemski klirens, ne očekuje se
klinički značajna interakcija između divalproeks natrijum tabletama sa
produženim oslobađanjem i XEPLION intramuskularne injekcije. Ova
interakcija nije ispitivana sa lijekom XEPLION.
Istovremena primjena lijeka XEPLION sa risperidonom ili sa oralnim
paliperidonom
Kako je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, treba biti
oprezan kada se XEPLION primjenjuje istovremeno sa risperidonom ili
oralnim paliperidonom tokom dužeg vremenskog perioda. Podaci o
bezbjednosti istovremene primjene lijeka XEPLION i drugih
antipsihotika su ograničeni.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi paliperidona tokom trudnoće. U
ispitivanjima na životinjama intramuskularno ubrizgan paliperidon
palmitat i oralno primijenjeni paliperidon nijesu bili teratogeni, ali
su zabilježeni drugei oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio
5.3). Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg mieseca trudnoće bila
izložena paliperidonu nakon rođenja postoji rizik od javljanja
neželjenih efekata u vidu ekstrapiramidnih i/ili simptoma obustave,
koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi
agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije,
respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Prema tome,
novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. XEPLION se ne smije
koristiti u trudnoći, osim ako to nije neophodano.
Dojenje
Paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko, tako da su efekti na
dojenčad vjerovatni ako se kod dojilje primjenjuju terapijske doze.
XEPLION se ne smije primjenjivati tokom dojenja.
Fertilnost
U ne-kliničkim studijama nijesu zabilježena relevantna dejstva.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Paliperidon može da ima mali ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rada na mašinama zbog potencijalnih
dejstava na nervni sistem i vid, kao što su sedacija, somnolencija,
sinkopa, zamagljeni vid (vidjeti dio 4.8). Stoga, pacijentima treba
savjetovati da ne upravljaju motornim vozilima i mašinama sve dok se
ne utvrdi njihova individualna osjetljivost na XEPLION.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće zabilježene neželjene reakcije na lijek (NRL) u kliničkim
ispitivanjima bile su nesanica, glavobolja, anksioznost, infekcije
gornjih disajnih puteva, reakcije na mjestu primjene, parkinsonizam,
povećanje tjelesne težine, akatizija, agitiranost,
sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, vrtoglavica,
koštanomišićni bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje,
dijareja, zamor i distonija. Od navedenih neželjenih reakcija,
pokazalo se da su akatizija i sedacija/somnolencija bile povezane sa
dozom.
Neželjena dejstva prikazana u tabeli
U tabeli su navedene sve neželjene reakcije prijavljene za
paliperidon, prema kategoriji učestalosti procijenjenoj iz kliničkih
ispitivanja sa paliperidon palmitatom. Za učestalost ispoljavanja
neželjenih dejstava korišćena je sljedeća klasifikacija: veoma često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000) i nije
poznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+--------------+-------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija na lijek | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| | Učestalost | |
| +--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nije poznato^(a) |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Infekcije i | | infekcije gornjih | pneumonija, | infekcije oka, | |
| infestacije | | disajnih puteva, | bronhitis, infekcije | akarodermatitis, supkutani | |
| | | infekcije urinarnog | respiratornog trakta, | apscesi | |
| | | trakta, influenca | sinuzitis, cistitis, | | |
| | | | infekcije uha, | | |
| | | | tonzilitis, | | |
| | | | onikomikoze, | | |
| | | | celulitis | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | | | smanjenje broja | neutropenija, povećan broj | agranulocitoza |
| limfnog sistema | | | leukocita, | eozinofila | |
| | | | trombocitopenija, | | |
| | | | anemija | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | preosjetljivost | | anafilaktička |
| sistema | | | | | reakcija |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Endokrini | | hiperprolaktinemija^(b) | | neodgovarajuća sekrecija | |
| poremećaji | | | | antidiuretskog hormona, | |
| | | | | glukoza u urinu | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji | | hiperglikemija, | dijabetes | dijabetična ketoacidoza, | intoksikacija |
| metabolizma i | | povećanje tjelesne | melitus^(d), | hipoglikemija, polidipsija | vodom |
| ishrane | | težine, smanjenje | hiperinsulinemija, | | |
| | | težine, smanjen apetit | povećan apetit, | | |
| | | | anoreksija, | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | triglicerida u | | |
| | | | krvi, povećanje | | |
| | | | holesterola u krvi | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | agitiranost, depresija, | poremećaj spavanja, | stanje konfuzije, efekat | |
| poremećaji | ^(e) | anksioznost | manija, smanjen | tuposti, anorgazmija | |
| | | | libido, nervoza, | | |
| | | | noćne more | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | Parkinsonizam^(c), | tardivna | neuroleptički maligni | dijabetična |
| sistema | | akatizija^(c), sedacija/ | diskinezija, | sindrom, cerebralna | koma, |
| | | somnolencija, distonija | sinkopa, | ishemija, izostanak odgovora | titubacija |
| | | ^(c), vrtoglavica, | psihomotorna | na stimulus, gubitak | glave |
| | | diskinezija ^(c), tremor, | hiperaktivnost, | svijesti, smanjen nivo | |
| | | glavobolja | posturalna | svijesti, konvulzije^(e), | |
| | | | vrtoglavica, | poremećaj ravnoteže, | |
| | | | poremećaj pažnje, | abnormalna koordinacija | |
| | | | dizartrija, | | |
| | | | poremećaj ukusa, | | |
| | | | hipoestezija, | | |
| | | | parestezija | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | | zamagljen vid, | glaukom, poremećaj pokreta | floppy iris |
| | | | konjuktivitis, suvo | očiju, kolutanje očiju, | sindrom |
| | | | oko | fotofobija, pojačano suzenje | (intraoperativni) |
| | | | | očiju, okularna hiperemija | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo, tinitus, | | |
| labirinta | | | bol u uhu | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Kardiološki | | tahikardija | atrioventrikularni | atrijalna fibrilacija, sinusna | |
| poremećaji | | | blok, poremećaj | aritmija | |
| | | | sprovođenja, QT | | |
| | | | produžen na | | |
| | | | elektrokardiogramu, | | |
| | | | sindrom posturalne | | |
| | | | ortostatske | | |
| | | | tahikardije, | | |
| | | | bradikardija, | | |
| | | | abnormalan | | |
| | | | elektrokardiogram, | | |
| | | | palpitacije | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+--------------+-------------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | hipotenzija, | venska | plućna embolija, ishemija |
| poremećaji | | | ortostatska | tromboza, | |
| | | | hipotenzija | | |
| | | | | talasi vrućine | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | | kašalj, nazalna | dispneja, | sindrom apneje | hiperventilacija, aspiracija, |
| torakalni i | | kongestija | kongestija | u snu, plućna | disfonija |
| medijastinalni | | | respiratornog | kongestija, | |
| poremećaji | | | trakta, zviždanje, | pukoti | |
| | | | faringolaringealni | | |
| | | | bol, epistaksa | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, | abdominalna | pankreatitis, | intestinalna opstrukcija, ileus |
| poremećaji | | povraćanje, mučnina, | neprijatnost, | otok jezika, | |
| | | konstipacija, dijareja, | gastroenteritis, | fekalna | |
| | | dispepsija, zubobolja | disfagija, suva | inkontinencija, | |
| | | | usta, flatulencija | faecaloma, | |
| | | | | heilitis | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni | | povećane vrijednosti | povećanje | | žutica |
| poremećaji | | | gama-glutamil | | |
| | | transaminaza | transferaze, | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | vrijednosti enzima | | |
| | | | jetre | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | | | urtikarija, | erupcija kože | angioedem, promjena boje kože, |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, osip, | izazvana | seboroični dermatitis |
| | | | alopecija, ekcem, | lijekom, | |
| | | | suva koža, eritem, | hiperkeratoza, | |
| | | | akne | perut | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Poremećaji | | mišićno-koštani bol, bol | povećanje kreatin | rabdomioliza, | abnormalno držanje |
| mišićno-koštanog i | | u leđima, artralgija | fosfokinaze u krvi, | otok zglobova | |
| vezivnog tkiva | | | mišićni spazmi, | | |
| | | | ukočenost zglobova, | | |
| | | | slabost mišića, bol | | |
| | | | u vratu | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Bubrežni i | | | urinarna | retencija | |
| urinarni | | | inkontinencija, | urina | |
| poremećaji | | | polakiurija (često | | |
| | | | mokrenje), dizurija | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Trudnoća, | | | | | apstinencijalni sindrom kod |
| puerperijum i | | | | | novorođenčeta (vidjeti odeljak |
| perinatalna stanja | | | | | 4.6) |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Poremećaji | | amenoreja, galaktoreja | erektilna | neprijatnost u | prijapizam |
| reproduktivnog | | | disfunkcija, | dojkama, | |
| sistema i dojki | | | poremećaj | otvrdle dojke, | |
| | | | ejakulacije, | uvećanje dojki, | |
| | | | menstrualni | | |
| | | | poremećaj^(e), | vaginalni | |
| | | | ginekomastija, | iscjedak | |
| | | | seksualna | | |
| | | | disfunkcija, | | |
| | | | | | |
| | | | bol u dojkama | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | | pireksija, astenija, | edem lica, | hipotermija, | smanjena tjelesna temperatura, |
| stanja na mjestu | | zamor, reakcija na | edem^(e), povećanje | jeza, žeđ, | nekroza na mjestu primjene, |
| primjene | | mjestu primjene | tjelesne | sindrom | ulcer na mjestu primjene |
| | | | temperature, | obustave | |
| | | | abnormalan hod, bol | lijeka, absces | |
| | | | u grudima, | na mjestu | |
| | | | nelagodnost u | primjene, | |
| | | | grudima, slabost, | celulitis na | |
| | | | induracija | mjestu | |
| | | | | primjene, cista | |
| | | | | na mjestu | |
| | | | | primjene, | |
| | | | | hematom na | |
| | | | | mjestu primjene | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Povrede, trovanja | | | pad | | |
| i proceduralne | | | | | |
| komplikacije | | | | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
ªUčestalost ovih neželjenih reakcija je klasifikovana kao „nije poznato“
zato što one nijesu primijećene u kliničkim ispitivanjima sa paliperidon
palmitatom. One su ili dobijene iz spontanih izvještaja u
postmarketinškom periodu i učestalost se ne može utvrditi, ili su
dobijene iz podataka iz kliničkih ispitivanja sa risperidonom (bilo koje
formulacije) ili oralnog paliperidona.
^(b)Odnosi se na „Hiperprolaktinemija“ ispod.
^(c)Odnosi se na „Ekstrapiramidalni simptomi“ ispod.
^(d)U placebo kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes melitus je
prijavljen kod 0.32% ispitanika koji su liječeni lijekom XEPLION, u
poređenju sa 0.39% prijavljenih u placebo grupi. Ukupna incidenca iz
svih kliničkih ispitivanja bila je 0.65% kod svih ispitanika liječenih
paliperidon palmitatom.
^(e)Nesanica uključuje: početnu nesanicu, nesanicu u toku noći (teškoće
sa održavanjem sna); Konvulzije uključuju: konvulzije tipa grand mal;
Edem uključuje: generalizovani edem, periferni edem, edem nastao zbog
pritiska; Poremećaji menstuacije uključuju: odložene menstruacije,
neregularne menstruacije, oligomenoreju.
Neželjene reakcije primijećene sa drugim formulacijama risperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, zato, profili neželjenih
reakcija ovih ljekova (uključujući i oralne i injekcione oblike),
odgovaraju jedni drugima.
Opis odabranih neželjenih reakcija:
Anafilaktička reakcija
Rijetko, u postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi
anafilaktičke reakcije nakon primanja injekcije paliperidona kod
pacijenata koji su prethodno dobro podnosili oralni risperidon ili
oralni paliperidon.
Reakcije na mjestu primjene
Najčešće zabilježena neželjena reakcija povezana sa mjestom primjene
injekcije bila je bol. Većina ovih reakcija bile su blage do umjerene
jačine. Procjene bola na mjestu primjene od strane ispitanika na
osnovu vizuelne analogne skale su imale tendenciju smanjivanja i u
učestalosti i u intenzitetu tokom vremena u svim studijama faze 2 i 3
sa lijekom XEPLION. Injekcije u deltoidni mišić su se doživljavale kao
neznatno bolnije od onih u glutealni mišić. Druge reakcije na mjestu
primjene uglavnom su bile blagog intenziteta i uključivale su
induraciju (često), pruritus (povremeno) i pojavu čvorova (rijetko).
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
EPS (ekstrapiramidalni simptomi) uključuju ukupnu analizu sljedećih
pojmova: Parkinsonizam (uključuje: hipersekreciju salive,
mišićnoskeletnu ukočenost, parkinsonizam, balavljenje, rigidnost
mišića (fenomen zupčastog točka), bradikineziju, hipokineziju, lice
kao maska, ukočenost mišića, akineziju, ukočenost vrata, parkinsonov
hod i abnormalni glabelarni refleks, parkinsonov tremor u miru),
akatizija, (uključuje: akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom
nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, grč mišića, horeoatetoza,
atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju,
tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakture mišića,
blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, facijalni spazam,
laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofarinfealni spazam,
pleurototonus (tetaničko savijanje tijela na jednu stranu), spazam
jezika i trizmus) i tremor. Potrebno je naglasiti da širi spektar ovih
simptoma nema uvijek ekstrapiramidalno porijeklo.
Povećanje tjelesne težine
U jednoj 13-onedeljnoj studiji sa početnom dozom od 150 mg, procenat
ispitanika sa abnormalnim povećanjem tjelesne težine od ≥ 7% pokazao
je dozno zavisni trend, pri čemu je incidencija u grupi koja je
primala placebo iznosila 5%, u poređenju sa 6%, 8% i 13% kod
pacijenata koji su primali XEPLION u dozi od 25mg, 100mg, odnosno 150
mg.
Tokom 33 nedelje otvorene studije za prelazak/održavanje dugoročne
prevencije recidiva, 12% ispitanika koji su primali XEPLION ispunilo
je ovaj kriterijum (povećanjem tjelesne težine od ≥ 7% od dvostruko
slijepe faze do krajnje tačke); srednja (SD) promjena tjelesne težine
od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.
Hiperprolaktinemija
U kliničkim studijama, srednje povećanje prolaktina zabilježeno je kod
ispitanika oba pola koji su primali XEPLION. Neželjene reakcije koje
mogu da ukažu na povećanje nivoa prolaktina (npr. amenoreja,
galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) zabilježene su kod
ukupno <1% ispitanika.
Klasni efekti
Kod primjene antipsihotika može da dođe do pojave produženja QT
intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije,
ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja
srčanog rada i torsade de pointes. Tokom liječenja antipsihoticima
zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući i
slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je
nepoznata).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Opšte uzev, očekivani znaci i simptomi su oni koji proizilaze od
prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona,
t.j. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT
intervala i ekstrapiramidni simptomi. Torsade de pointes i
ventrikularna fibrilacija su zabilježeni kod jednog pacijenta kod koga
je do predoziranja došlo oralnim paliperidonom. U slučaju akutnog
predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost uzrokovanja predoziranja
većim brojem ljekova.
Zbrinjavanje
Kada se razmatraju terapijske potrebe i oporavak treba uzeti u obzir
prirodu produženog oslobađanja lijeka, kao i dugo poluvrijeme
eliminacije paliperidona. Ne postoji specifičan antidot za
paliperidon. Potrebno je primijeniti opšte potporne miere, uspostaviti
i održavati prohodnost disajnih puteva i obezbijediti adekvatnu
oksigenaciju i ventilaciju.
Potrebno je odmah započeti kardiovaskularni monitoring koji treba
obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog moguće
pojave aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti
adekvatnim mjerama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili
simpatomimetički agensi. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma,
treba primijeniti antiholinergičke agense. Pacijenta je potrebno
strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, drugi antipsihotici.
ATC kod: N05AX13
XEPLION sadrži racemsku smješu (+) i (-) paliperidona.
Mehanizam dejstva
Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina, čija se
farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon
se snažno veže za serotoninske 5-HT₂ i dopaminske D₂-receptore.
Paliperidon blokira i alfa-1 adrenergičke receptore i u nešto manjoj
mjeri H₁-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološka
aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i
kvantitativno slična.
Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je
paliperidon snažan D₂-antagonist, na osnovu čega se vjeruje da uklanja
pozitivne simptome shizofrenije, on uzrokuje manju katalepsiju i manje
smanjuje motorne funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni
centralni antagonizam serotonina može da smanji tendenciju
paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidna neželjena dejstva.
Klinička efikasnost
Akutna terapija shizofrenije
Efikasnost lijeka XEPLION za akutno liječenje shizofrenije utvrđena je
u četiri kratkotrajne (jedna u trajanju od 9 nedjelja i tri u trajanju
od 13 nedjelja) dvostruko slijepe, randomizovane, placebo-kontrolisane
studije sa fiksnom dozom lijeka, sprovedene kod akutno recidivirajućih
odraslih hospitalizovanih pacijenata koji su ispunjavali kriterijume
DSM-IV za shizofreniju. Fiksne doze lijeka XEPLION u ovim studijama
davane su 1., 8. i 36. dana u studiji koja je trajala 9 nedjelja, i
dodatno 64. dana u 13-nedjeljnim studijama. Tokom akutne terapije
shizofrenije lijekom XEPLION, nije bilo potrebe za dodatnim oralnim
antipsihotikom. Primarna krajnja tačka efikasnosti definisana je kao
smanjenje ukupnih rezultata na skali pozitivnih i negativnih sindroma
šizofrenije (PANSS), kao što je pokazano u tabeli, ispod. PANSS je
potvrđen kao upitnik sa više stavki koji uključuje pet faktora za
procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganizovanih
misli, nekontrolisanog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja i
anksioznosti/depresije. Funkcionisanje bolesnika je procjenjivano
korišćenjem skale ličnog i socijalnog efekta (Personal and Social
Performance - PSP). PSP je prihvaćena skala za kliničku procjenu koja
mjeri lično i socijalno funkcionisanje u četiri domena: socijalno
korisne aktivnosti (rad i učenje), lični i socijalni odnosi, briga o
sebi i uznemirujuće i agresivno ponašanje.
U jednoj 13-to nedjeljnoj studiji (n=636) u kojoj su upoređivane tri
fiksne doze lijeka XEPLION (inicijalna injekcija od 150 mg u deltoidni
mišić poslije čega su slijedile 3 injekcije u glutealni ili deltoidni
mišić od 25 mg/4 nedjelje, 100 mg/4 nedjelje ili 150 mg/4 nedjelje) sa
placebom; sve tri doze lijeka XEPLION bile su superiorne u odnosu na
placebo u poboljšanju ukupnog skora PANSS. U ovoj studiji doze od 100
mg/4 nedjelje i 150 mg /4 nedjelje, ali ne i doza od 25 mg/4 nedjelje,
pokazale su statističku superiornost u odnosu na placebo kada se radi
o skoru PSP. Ovi rezultati podržavaju efikasnosti tokom cijelog
trajanja terapije, a poboljšanje rezultata PANSS se bilježi već 4.
dana, dok su se grupe koje su primale doze lijeka XEPLION od 25 mg i
150 mg do 8. dana značajno razlikovale od placeba.
Druge studije su takođe pokazale statistički značajne rezultate u
korist lijeka XEPLION, osim za dozu od 50 mg u jednoj studiji (vidjeti
tabelu ispod).
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ska Skala pozitivnih i negativnih sindroma za shizofreniju (PANSS) - ukupan skor – promjena od |
| početnih do završnih vrijednosti sa prenosom zadnjeg zapažanja (LOCF) za studije R092670-SCH-201, |
| R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 i R092670-PSY-3007: niz primarnih analiza efikasnosti |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Plac Placebo | 25 25 mg | 50 mg | 100 100 mg | 150 150 mg |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3007* | n = 160 | n = 155 | -- | n = n = 161 | n = 1 n = 60 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 86,8 (10,31) | 86,9 (11,99) | | 86,2 86,2 | 88,4 88,4 |
| vrijednost (SD) | | | | (10,77) | (11,70) |
| | -2,9 (19,26) | -8,0 (19,90) | | | |
| Srednja | | 0,034 | | -11, -11,6 | -13,2 -13,2 |
| promjena (SD) | -- | | | (17,63) <0,001 | (18,48) <0,001 |
| | | | | | |
| P vrijednost | | | | | |
| (vs placebo) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3003 | n = 132 | -- | n = 93 | n = 94 | n = 30 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 92,4 (12,55) | | 89,9 (10,78) | 90,1 (11,66) | 92,2 (11,72) |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | - 4,1 | | -7,9 (18,71) | -11,0 (19,06) | -5,5 (19,78) |
| Srednja | (21,01) | | | | |
| promjena (SD) | | | 0,193 | 0,019 | -- |
| | -- | | | | |
| P vrijednost | | | | | |
| (vs placebo) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3004 | n = 125 | n = 129 | n = 128 | n = 131 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 90,7 (12,22) | 90,7 (12,25) | 91,2 (12,02) | 90,8 (11,70) | |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | -7,0 (20,07) | -13,6 (21,45) | -13,2 (20,14) | -16,1 (20,36) | |
| Srednja | | | | | |
| promjena (SD) | -- | 0,015 | 0,017 | <0,001 | |
| | | | | | |
| P vrijednost | | | | | |
| (vs placebo) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-SCH-201 | n = 66 | -- | n = 63 | n = 68 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 87,8 (13,90) | | 88,0 (12,39) | 85,2 (11,09) | |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | 6,2 (18,25) | | -5,2 (21,52) | -7,8 (19,40) | |
| Srednja | | | | | |
| promjena (SD) | -- | | 0,001 | <0,0001 | |
| | | | | | |
| P vrijednost | | | | | |
| (vs placebo) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
*Za studiju R092670-PSY-3007 početna doza od 150 mg davana je svim
ispitanicima u terapijskim grupama koje su primale XEPLION prvog dana, a
nakon toga dodijeljene doze
Napomena: negativna promjena rezultata označava poboljšanje.
Održavanje kontrole simptoma i odlaganje recidiva shizofrenije
Eikasnost lijeka XEPLION u održavanju kontrole simptoma i odlaganju
relapsa shizofrenije utvrđeno je u dugotrajnoj, dvostruko slijepoj,
placebo kontrolisanoj studiji sa fleksibilnom dozom lijeka, koja je
uključivala 849 odraslih (ali ne gerijatrijskih) ispitanika koji su
ispunjavali kriterijume DSM-IV za shizofreniju. Ova studija je
obuhvatila 33-nedjeljnu otvorenu fazu akutne terapije i stabilizacije,
randomizovanu, dvostruko-slijepu placebo kontrolisanu fazu praćenja
eventualne pojave relapsa, i otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju
od 52 nedjelje. U ovoj studiji su korišćene doze lijeka XEPLION od 25,
50, 75 i 100 mg, primijenjene jednom mjesečno; doza od 75 mg bila je
dozvoljena samo tokom 52-nedjeljnog otvorenog nastavka ispitivanja.
Ispitanici su tokom 9-nedjeljnog prelaznog perioda inicijalno primili
fleksibilne doze lijeka XEPLION (25-100 mg), poslije čega je slijedio
period održavanja od 24 nedjelje, u kojem se tražilo da pacijenti
imaju skor PANSS ≤ 75. Podešavanje doze bilo je dozvoljeno samo u
prvih 12 nedjelja perioda održavanja. U dvostruko slijepoj fazi
različitog trajanja, ukupno 410 stabilizovanih pacijenata
randomizirano je da primaju ili XEPLION (srednje trajanje 171 dan
[raspon od 1 dana do 407 dana]) ili placebo (srednje trajanje 105 dana
[raspon od 8 dana do 441 dana]) sve do pojave relapsa simptoma
shizofrenije. Ova studija je prekinuta prije završetka zbog
efikasnosti, jer je kod pacijenata koji su primali XEPLION zabilježeno
značajno duže vrijeme do pojave relapsa (p < 0,0001, Slika 1) u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (koeficijent
hazardnosti = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).
[]
Slika 1: Kaplan-Meierov grafikon vremena do relapsa – među-analiza
(niz među-analiza u populaciji koja se namjeravala liječiti)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu da se podnošenja
rezultata ispitivanja lijeka XEPLION u svim podgrupama pedijatrijske
populacije sa shizofrenijom. Vidjeti dio 4.2 za informacije u vezi sa
upotrebom kod djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Paliperidon palmitat je estar palmitinske kiseline i paliperidona,
prolijek paliperidona. Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi,
paliperidon palmitat se sporo rastvara poslije intramuskularne
injekcije prije nego što se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u
sistemsku cirkulaciju. Poslije pojedinačne intramuskularne doze,
koncentracije paliperidona u plazmi postepeno rastu i dostižu
maksimalnu koncentraciju u plazmi sa srednjim Tmax od 13 dana.
Oslobađanje aktivne supstance počinje već prvog dana i traje najmanje
4 mjeseca.
Poslije intramuskularne injekcije jedne doze (25-150 mg) u deltoidni
mišić, bilježi se u prosjeku 28% veća vrijednost Cmax nego kada se
injekcija daje u glutealni mišić. Dvije inicijalne intramuskularne
injekcije u deltoidni mišić (150 mg prvog dana i 100 mg 8. dana)
pomažu da se brzo dostignu terapijske koncentracije.
Profil oslobađanja i režim doziranja lijeka XEPLION dovode do održivih
terapijskih koncentracija. Ukupna izloženost paliperidonu poslije
primjene lijeka XEPLION bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od
25-150 mg, a Cmax je bila manje proporcionalna za doze veće od 50 mg.
Prosječni odnos, maksimalne i minimalne koncentracije lijeka u stanju
dinamičke ravnoteže za dozu lijeka XEPLION od 100 mg iznosio je 1,8
nakon primjene injekcije u glutealni mišić i 2,2 nakon primjene
injekcije u deltoidni mišić. Srednje poluvrijeme eliminacije
paliperidona po davanju lijeka XEPLION u doznom rasponu od 25-150 mg
kretalo se u rasponu od 25 do 49 dana.
Apsolutna biološka raspoloživost paliperidon palmitata po davanju
lijeka XEPLION iznosi 100%.
Po davanju paliperidon palmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona se
uzajamno konvertuju i dostižu odnos PIK između (+) i (-) enantiomera
od približno 1,6-1,8.
Vezivanje racemičnog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%.
Biotransformacija i eliminacija
Nedjelju dana poslije primjene jedne oralne doze od 1mg
¹⁴C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze se izluči urinom
u neizmijenjenom obliku, što govori da se paliperidon ne metabolizuje
ekstenzivno u jetri. Približno 80% primijenjene radioaktivne doze
pronađeno je u urinu, a 11% u fecesu. In vivo su identifikovana četiri
metabolička puta, od kojih ni na jedan ne otpada više od 6,5% doze:
dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i razgradnja
benzisoksazola. Iako in vitro studije ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4
u metabolizmu paliperidona, nema in vivo dokaza da ovi izoenzimi
igraju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analizama
populacione farmakokinetike nijesu pokazane nikakve primjetne razlike
u klirensu paliperidona nakon primjene oralnog paliperidona između
pacijenata koji dobro i koji loše metabolizuju supstrate CYP2D6. In
vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre pokazala su da
paliperidon ne inhibira bitno ljekove koji se metabolizuju izoenzimima
citohroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.
In vitro studije su pokazale da je paliperidon supstrat
P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor
P-glikoproteina. Nema nikakvih podataka in vivo o ovome, pa se ne zna
ni kakva je klinička relevantnost.
Injekcije paliperidon palmitata dugog dejstva u poređenju sa oralnim
paliperidonom sa produženim oslobađanjem
XEPLION je osmišljen tako da oslobađa paliperidona tokom perioda od
mjesec dana, dok se oralni paliperidon sa produženim oslobađanjem daje
jednom dnevno. Režim uvođenja lijeka XEPLION (150 mg/100 mg u
deltoidni mišić 1. i 8. dana) osmišljen je za brzo postizanje
stabilnih koncentracija paliperidona, bez dodatne primjene peroralnih
ljekova.
Generalno, ukupni nivoi lijeka XEPLION u plazmi u početnom periodu
bili su unutar granica izloženosti koje se postižu sa dozama od 6-12
mg oralnog oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem. Primjena
početnog režima doziranja lijeka XEPLION omogućila je da pacijenti
ostanu u ovom rasponu izloženosti koji se postiže sa dozama od 6-12 mg
oralnog oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem čak i na dan
neposredno pred narednu injekciju kada su najniže koncentracije lijeka
u krvi (8. dan i 36. dan). Zbog razlika u srednjem farmakokinetičkom
profilu ova dva lijeka, treba biti oprezan kada se direktno porede
njihova farmakokinetička svojstva.
Oštećenje jetre
Paliperidon se u jetri ne metabolizuje u velikoj mjeri. Iako XEPLION
nije ispitivan na pacijentima sa oštećenjem jetre, nije potrebno
podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
jetre. U jednoj studiji sa oralnim paliperidonom kod ispitanika sa
umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh klasa B), koncentracije
slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične kao kod zdravih
ispitanika. Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre.
Oštećenje bubrega
Izlučivanje pojedinačne oralne doze paliperidona od 3 mg tablete sa
produženim oslobađanjem ispitivano je kod pacijenata sa različitim
stepenima bubrežne funkcije. Eliminacija paliperidona smanjivala se u
skladu sa smanjenjem procijenjenog klirensa kreatinina. Ukupni klirens
paliperidona bio je smanjen za 32% kod blagog (CrCl = 50 do < 80
ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% kod teškog
(CrCl = 10 to < 30 ml/min) oštećenja bubrega, što odgovara prosječnom
povećanju izloženosti (PIK_(inf)) od 1,5 puta kod blagog, 2,6 puta kod
umjerenog i 4,8 puta kod teškog oštećenja bubrega, u poređenju sa
zdravim ispitanicima. Na osnovu ograničenog broja opažanja sa lijekom
XEPLION kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega i
farmakokinetičkim simulacijama, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti
dio 4.2).
Pacijenti starije dobi
Analize populacione farmakokinetike nijesu pokazale dokaze o
farmakokinetičkim razlikama vezanim za starost.
Indeks tjelesne mase (Body mass index – BMI)/ Tjelesna masa
Farmakokinetička ispitivanja sa paliperidon palmitatom pokazala su
nešto niže (10-20%) koncentracije paliperidona u plazmi gojaznih
pacijenata u poređenju sa pacijentima normalne telesne mase (vidjeti
dio 4.2).
Rasa
Analize podataka populacione farmakokinetike dobijene iz studija sa
oralnim paliperidonom nijesu otkrile razlike koje bi se mogle
pripisati rasi kada se radi o farmakokinetici paliperidona nakon
primjene lijeka XEPLION.
Pol
Nijesu primijećene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.
Pušački status
Na osnovu in vitro ispitivanja u kojima su korišćeni enzimi humane
jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; stoga pušenje ne bi
trebalo da ima dejstva na farmakokinetiku paliperidona. Efekat pušenja
na farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan sa lijekom Xeplion.
Analize populacione farmakokinetike na osnovu podataka sa tabletama
oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem pokazale su neznatno
nižu izloženost pušača paliperidonu nego što je to slučaj sa
nepušačima. Ova razlika se ne smatra klinički relevantnom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza intramuskularno ubrizganog
paliperidon palmitata (jednomjesečna formulacija) i oralno datog
paliperidona kod pacova i pasa pokazala su uglavnom farmakološka
dejstva, kao što su sedacija i prolaktinom posredovana dejstva na
mliječne žlezde i genitalije. Kod životinja tretiranih paliperidon
palmitatom javljala se inflamatorna reakcija na mjestu ubrizgavanja
intramuskularne injekcije. Povremeno je dolazilo do razvoja apscesa.
U reproduktivnim ispitivanjima na pacovima oralnog risperidona, koji
se i kod pacova i kod ljudi ekstenzivno konvertuje u paliperidon,
zabilježena su neželjena dejstva na porođajnu težinu i preživljavanje
potomaka. Nijesu zabilježene embriotoksičnost ili malformacije po
intramuskularnom davanju paliperidon palmitata skotnim ženkama pacova
sve do najveće doze (160 mg/kg/dan) što odgovara izlaganju većem 4,1
puta od onoga koje se postiže maksimalnom dozom od 150 mg. Drugi
dopaminski antagonisti, kada su davani skotnim životinjama, dovodili
su do negativnih dejstava na učenje i motorni razvoj potomstva.
Paliperidon palmitat i paliperidon nijesu bili genotoksični. U
ispitivanjima karcinogenosti oralnog risperidona kod pacova i miševa,
primijećeni su povećana učestalost adenoma hipofize (kod miša),
endokrinih adenoma pankreasa (kod pacova) i adenoma mliječnih žlijezda
(kod obje vrste). Karcinogeni potencijal intramuskularno ubrizganog
paliperidon palmitata procjenjivan je kod pacova. Zabilježeno je
statistički značajno povećanje adenokarcinoma mliječnih žlijezda kod
ženki pacova pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mjesečno. Mužjaci pacova
pokazali su statistički značajno povećanje adenoma i karcinoma mliječnih
žlijezda pri dozama od 30 i 60 mg/kg/mjesečno, što je nivo izloženosti
veći 1,2 odnosno 2,2 puta od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj
dozi za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu da budu povezani i sa
produženim dopaminskim D₂ antagonizmom i sa hiperprolaktinemijom.
Relevantnost ovih tumorskih nalaza kod glodara u smislu rizika po ljude
nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Polisorbat 20;
Makrogol 4000;
Limunska kiselina, monohidrat;
Dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat;
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebna mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric (ciklični-olefin-kopolimer) sa klipom,
graničnikom (backstoperom) i zatvaračem na vrhu (bromobutilna guma) sa
bezbjedonosnom iglom veličine 22G 1½ inča (0,72 mm x 38,1 mm) i
bezbjedonosnom iglom veličine 23G 1-inč (0,64 mm x 25,4 mm).
Veličina pakovanja:
Pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni špric i 2 igle.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Sav neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Inpharm CO d.o.o. Podgorica
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
50mg/0.5ml, napunjen injekcioni špric, 1x0.5ml: 2030/17/30 - 6010
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
75mg/0.75ml, napunjen injekcioni špric, 1x0.75ml: 2030/17/31 - 6011
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
100mg/1ml, napunjen injekcioni špric, 1x1ml: 2030/17/32 - 6012
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
150mg/1.5ml, napunjen injekcioni špric, 1x1.5ml: 2030/17/33 - 6013
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
50mg/0.5ml, napunjen injekcioni špric, 1x0.5ml: 16.01.2017. godine
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
75mg/0.75ml, napunjen injekcioni špric, 1x0.75ml: 16.01.2017. godine
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
100mg/1ml, napunjen injekcioni špric, 1x1ml: 16.01.2017. godine
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
150mg/1.5ml, napunjen injekcioni špric, 1x1.5ml: 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------+
| ▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 50mg/0.5ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; napunjen injekcioni špric, 1 x 0.5 ml |
| |
| ▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 75mg/0.75ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; napunjen injekcioni špric, 1 x 0.75 ml |
| |
| ▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 100mg/1ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; napunjen injekcioni špric, 1 x 1 ml |
| |
| ▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, 150mg/1.5ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom; napunjen injekcioni špric, 1 x 1.5 ml |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Proizvođač: | Janssen Pharmaceutica N.V. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Adresa: | Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | Inpharm CO d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA:
XEPLION
INN: Paliperidon
XEPLION, 50mg/0.5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
XEPLION, 75mg/0.75ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
XEPLION, 100mg/1ml, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
XEPLION, 150mg/1.5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
XEPLION, 50mg/0.5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 78 mg paliperidon palmitata
što odgovara 50 mg paliperidona.
XEPLION, 75mg/0.75ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 117 mg paliperidon palmitata
što odgovara 75 mg paliperidona.
XEPLION, 100mg/1ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 156 mg paliperidon palmitata
što odgovara 100 mg paliperidona.
XEPLION, 150mg/1.5ml, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem:
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 234 mg paliperidon palmitata
što odgovara 150 mg paliperidona.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem.
Ova suspenzija je bijele do skoro bijele boje. Suspenzija je pH
neutralna (približno 7,0).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek XEPLION je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih
pacijenata sa shizofrenijom, čija je bolest stabilizovana
paliperidonom ili risperidonom.
Kod određenih odraslih pacijenata sa shizofrenijom koji su prethodno
odgovorili na terapiju oralnim paliperidonom ili risperidonom, XEPLION
može da se koristi bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom ako su
psihotični simptomi blagi do umjereni i ako je potrebna terapija
dugodjelujućim injekcionim preparatom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka XEPLION je 150 mg prvog dana terapije
i 100 mg nedjelju dana kasnije (8. dan), gde se obje daju u deltoidni
mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije (vidjeti dio
5.2). Treća doza mora se primijeniti mjesec dana nakon druge početne
doze. Preporučena mjesečna doza održavanja je 75 mg; neki pacijenti
mogu imati koristi od manjih ili većih doza u preporučenom rasponu od
25 do 150 mg na osnovu individualnog podnošenja i/ili efikasnosti.
Pacijenti prekomjerne težine ili gojazni mogu zahtijevati dozu u
gornjem dijelu raspona (vidjeti dio 5.2). Poslije druge doze, mjesečne
doze održavanja se mogu davati ili u deltoidni ili u glutealni mišić.
Podešavanje doze za održavanje može se obavljati mjesečno. Kada se
podešava doza, treba uzeti u obzir karakteristiku lijeka XEPLION da se
produženo oslobađa (vidjeti dio 5.2), jer puni efekat doza održavanja
možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci.
Prelazak sa oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem ili
oralnog risperidona na lijek XEPLION
Kada se XEPLION uvede u terapiju, može se prekinuti prethodno
liječenje oralnim paliperidonom ili oralnim risperidonom. Neki
pacijenti mogu imati koristi od postepenog prekidanja. XEPLION treba
uvesti u terapiju kako je opisano na početku dijela 4.2.
Prelazak sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom na lijek
XEPLION
Kada prebacujete pacijenta sa risperidon injekcija sa produženim
dejstvom, uvedite terapiju lijekom XEPLION umjesto naredne predviđene
injekcije. Nakon toga XEPLION treba nastaviti primjenjivati jednom
mjesečno. Nije potreban jednonedjeljni početni režim doziranja
intramuskularnim injekcijama (1. odnosno 8. dana) kako je opisano
prethodno u dijelu 4.2. Pacijenti koji su prethodno stabilizovani na
različitim dozama risperidon injekcija sa produženim dejstvom mogu da
postignu sličnu izloženost paliperidonu u stanju ravnoteže tokom
terapije održavanja mjesečnim dozama lijeka XEPLION na sljedeći način:
Doze risperidon injekcija sa produženim djelovanjem i lijeka XEPLION
potrebne da se postigne slična izloženost paliperidonu u stanju
dinamičke ravnoteže
+:----------------------------------+:---------------------------------+
| Prethodna doza risperidon | XEPLION injekcija |
| injekcija sa produženim | |
| dejstvom | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 25 mg svake druge nedjelje | 50 mg mjesečno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 37.5 mg svake druge nedjelje | 75 mg mjesečno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 50 mg svake druge nedjelje | 100 mg mjesečno |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Obustavljanje antipsihotičnih ljekova treba obaviti u skladu sa
odgovarajućim informacijama navedenim u Sažetku karakteristika
odgovarajućeg lijeka. Ako se prekida liječenje lijekom XEPLION, mora
se uzeti u obzir da je to lijek sa produženim oslobađanjem. Potrebno
je periodično procjenjivati potrebu za nastavkom primjene lijeka
protiv postojećih ekstrapiramidnih simptoma (EPS).
Propuštene doze
Kako da se izbjegne propuštanje doza
Preporučuje se da se druga početna doza lijeka XEPLION primijeni
nedjelju dana poslije prve doze. Da bi se izbjeglo propuštanje doze,
pacijentu se druga doza može dati 4 dana ranije ili kasnije, po isteku
jedne nedjelje (8. dana). Isto tako, preporučuje se da se treća i sve
naredne injekcije poslije uvodnog režima doziranja daju jednom
mjesečno. Da bi se izbjeglo propuštanje mjesečne doze, pacijentima se
injekcija može dati do 7 dana prije ili nakon roka od mjesec dana.
Ako se propusti rok za drugu injekciju lijeka XEPLION (8. dan ± 4
dana), preporučeno ponovno uvođenje lijeka zavisi od vremenskog
perioda koji je prošao od prve injekcije.
Propuštena druga početna doza (< 4 nedjelje od prve injekcije)
Ako je od prve injekcije proteklo manje od 4 nedjelje, pacijentu treba
dati drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić što prije. Treću
injekciju lijeka XEPLION od 75 mg bilo u deltoidni ili glutealni mišić
treba dati 5 nedjelja poslije prve injekcije (nezavisno od toga kada
je data druga injekcija). Potom treba uspostaviti uobičajeni ciklus
injekcija jednom mjesečno bilo u deltoidni, bilo u glutealni mišić, u
dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu individualne podnošljivosti i/ili
efikasnosti.
Propuštena druga početna doza (4-7 nedjelja od prve injekcije)
Ako je od prve injekcije lijeka XEPLION proteklo 4 do 7 nedjelja,
doziranje treba nastaviti sa dvije injekcije od 100 mg na sljedeći
način:
1. injekcija u deltoidni mišić što prije,
2. druga injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije,
3. uspostavljanje uobičajenog ciklusa injekcija jednom mjesečno u
deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštena druga početna doza (> 7 nedjelja od prve injekcije)
Ako je prošlo više od 7 nedjelja od prve injekcije lijeka XEPLION,
doziranje teba započeti kako je gore opisano za prvo preporučeno
uvođenje lijeka XEPLION.
Propuštena mjesečna doza održavanja (1 mjesec do 6 nedjelja)
Poslije uvođenja lijeka, preporučuje se ciklus davanja injekcija
lijeka XEPLION jednom mjesečno. Ako je od poslednje injekcije prošlo
manje od 6 nedjelja, tada što je prije moguće treba primijeniti dozu
na kojoj je pacijent prethodno stabilizovan, a potom nastaviti sa
redovnim davanjem injekcija u mjesečnim intervalima.
Propuštena mjesečna doza održavanja (> 6 nedjelja do 6 mjeseci)
Ako je prošlo više od 6 nedjelja od posljednje injekcije lijeka
XEPLION, preporučuje se sljedeće:
Za pacijente koji su stabilizovani na dozama od 25 do 100 mg:
1. injekcija u deltoidni mišić što prije, i to u istoj dozi na kojoj je
pacijent prethodno stabilizovan
2. naredna injekcija u deltoidni mišić (ista doza) nedjelju dana
kasnije (8. dan)
3. uspostavljanje normalnog ciklusa jednom mjesečno bilo u deltoidni
ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti
Za pacijente koji su stabilizovani na dozi od 150 mg:
1. injekcija u deltoidni mišić što prije, u dozi od 100 mg
2. naredna injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije (8. dan),
u dozi od 100 mg
3. uspostavljanje normalnog ciklusa jednom mjesečno bilo u deltoidni
ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti
Propuštena mjesečna doza održavanja (> 6 mjeseci)
Ako je prošlo više od 6 mjeseci od poslednje injekcije lijeka XEPLION,
doziranje treba započeti kako je gore opisano za inicijalno uvođenje
lijeka XEPLION.
Posebne populacije
Pacijenti starijeg životnog doba
Efikasnost i bezbjednost nijesu utvrđeni kod pacijenata starijeg
životnog doba (> 65 godina).
Generalno, preporučene doze lijeka XEPLION za gerijatrijske pacijente
sa normalnom funkcijom bubrega su iste kao i za mlađe odrasle
pacijente sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji
pacijenti mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, može biti
neophodno podešavanje doze (vidjeti odjeljak Oštećenje bubrega koji
slijedi, za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega).
Oštećenje bubrega
XEPLION nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min),
preporučuje se započeti liječenje lijekom XEPLION dozom od 100 mg
prvog dana terapije, a zatim dozom od 75 mg nedjelju dana kasnije.
Obje doze se primjenjuju u deltoidni mišić. Preporučena doza za
održavanje jednom mjesečno je 50 mg, sa rasponom od 25 mg do 100 mg,
zavisno od individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
XEPLION se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dio
4.4).
Oštećenje jetre
Na osnovu iskustva sa oralnim paliperidonom, nije potrebno podešavanje
doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Budući
da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre, kod ovih pacijenata potreban je oprez (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka XEPLION kod djece i adolescenata < 18
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
XEPLION je namjenjen isključivo za intramuskularnu primjenu. Ne smije
biti primijenjen nijednim drugim putem.Treba ga ubrizgavati polako,
duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Svaku injekciju treba da daje
zdravstveni radnik. Uvijek treba cijelu dozu dati u vidu jedne
injekcije. Doza se ne smije davati podijeljena na više injekcijama.
Uvodne doze koje se daju 1. i 8. dana se moraju primjenjivati u
deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije
lijeka (vidjeti dio 5.2). Poslije druge doze, mjesečne doze održavanja
se mogu primjenjivati ili u deltoidni ili u glutealni mišić. Prelazak
sa glutealnog na deltoidni mišić (i obrnuto) treba uzeti u obzir u
slučaju bola na mjestu ubrizgavanja, ako se neprijatnost na mjestu
primjene ne podnosi dobro (vidjeti dio 4.8). Takođe se preporučuje
primjenjivati lijek u jednu, pa u drugu stranu (vidjeti ispod).
Za uputstvo za upotrebu i rukovanje lijekom XEPLION, vidjeti uputstvo
u pakovanju (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).
Primjena u deltoidni mišić
Preporučena veličina igle za inicijalno i potom redovno davanje (doza
održavanja) lijeka XEPLION u deltoidni mišić određena je tjelesnom
masom pacijenta. Za pacijente tjelesne mase ≥ 90 kg, preporučuje se
igla dimenzija 38,1 mm x 0.72 mm ( 1½ inča, veličina 22 gauge (G)). Za
pacijente tjelesne mase < 90 kg, preporučuje se igla dimenzija 25.4 mm
x 0.64 mm ( 1 inča, veličina 23 G ). Injekcije u deltoidni mišić treba
davati naizmjenično, u jednu, pa u drugu stranu.
Primjena u glutealni mišić
Preporučena igla za redovno davanje (doza održavanja) lijeka XEPLION u
glutealni mišić je 1½ inč, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Injekciju
treba dati u gornji spoljašnji kvadrant glutealne regije. Injekcije u
glutealni mišić treba davati naizmjenično, u jednu, pa u drugu stranu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upotreba kod pacijenata koji su akutno agitirani ili su u stanju teške
psihoze
XEPLION se ne treba koristiti za zbrinjavanje akutno agitiranih ili
teško psihotičnih stanja kada je neophodna momentalna kontrola
simptoma.
QT interval
Potreban je oprez kada se paliperidon propisuje pacijentima za koje se
zna da boluju od kardiovaskularnih bolesti ili kada u porodičnoj
anamnezi imaju produženje QT intervala, kao i kada se istovremeno
koriste drugi ljekovi za koje se smatra da mogu da produže QT
interval.
Neuroleptički maligni sindrom
Pri primjeni paliperidona zabilježena je pojava neuroleptičkog
malignog sindroma (NMS), koji se odlikuje hipertermijom, rigidnošću
mišića, nestabilnošću autonomnog nervnog sistema, izmijenjenim stanjem
svijesti i povišenim nivoima kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni
klinički znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu
bubrežnu insuficijenciju. Ako se kod pacijenta razviju znaci i
simptomi koji ukazuju na NMS, treba obustaviti primjenu paliperidona.
Tardivna diskinezija
Ljekovi sa svojstvima antagonista dopaminskih receptora dovode se u
vezu sa indukcijom tardivne diskinezije, koja se odlikuje ritmičnim,
nevoljnim pokretima, prevashodno jezika i/ili lica. Ako se pojave
znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid
primjene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon.
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Pri primjeni lijeka XEPLION, prijavljeni su slučajevi leukopenije,
neutropenije i agranulocitoze. Tokom postmarketinškog praćenja veoma
rijetko je prijavljena agranulocitoza (< 1/10000 pacijenata). Tokom
prvih nekoliko mjeseci terapije treba pratiti pacijente sa istorijom
klinički značajnog malog broja leukocita ili lijekom izazvane
leukopenije/neutropenije i obustaviti primjenu lijeka XEPLION pri
pojavi prvog znaka klinički značajnog smanjenja broja leukocita u
odsustvu drugih uzročnih faktora. Pacijente sa klinički značajnom
neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog pojave groznice ili drugih
simptoma ili znakova infekcije, i odmah liječiti u slučaju njihove
pojave. Primjenu lijeka XEPLION treba obustaviti kod pacijenata sa
teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 10⁹/l) i kod
njih pratiti broj leukocita sve do oporavka.
Reakcije preosjetljivosti
Anafilaktičke reakcije su bile rijetko prijavljivane kod pacijenata
koji su prethodno dobro podnosili oralni risperidon ili oralni
paliperidon, tokom postmarketinškog perioda (vidjeti dio 4.1 i 4.8).
Ukoliko dođe do reakcija preosetljivosti, prekinuti primjenu lijeka
XEPLION; započeti opšte mjere pomoći koje su klinički odgovarajuće i
pratiti pacijenta dok se znaci i simptomi ne riješe (vidjeti dio 4.3 i
4.8).
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Tokom terapije paliperidonom zabilježeni su slučajevi hiperglikemije,
dijabetes melitusa i pogoršanje već postojećeg dijabetesa uključujući
dijabetičku komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko
praćenje u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Pacijente
koji su na terapiji lijekom XEPLION, treba pratiti zbog simptoma
hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i
slabost). Takođe, treba redovno pratiti pacijente sa dijabetes
melitusom zbog pogoršanja kontrole glukoze.
Povećanje tjelesne mase
Pri primjeni lijeka XEPLION zabilježeno je značajno povećanje tjelesne
mase. Tjelesnu masu treba redovno kontrolisati.
Primjena kod pacijenata sa prolaktin-zavisnim tumorima
Ispitivanja tkivnih kultura ukazuju da prolaktin kod ljudi može da
stimuliše rast ćelija tumora dojke. Iako do sada u kliničkim i
epidemiološkim studijama nije utvrđena jasna veza sa primjenom
antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom
medicinskom istorijom. Paliperidon treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa već postojećim tumorom koji može biti prolaktin-zavisan.
Ortostatska hipotenzija
Paliperidon može da izazove ortostatsku hipotenziju kod nekih
pacijenata na osnovu svoje alfa-blokatorske aktivnosti.
Na osnovu objedinjenih podataka tri placebo kontrolisane,
šestonedjeljne studije sa fiksnim dozama oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), zabilježena je
ortostatska hipotenzija kod 2,5% ispitanika liječenih oralnim
paliperidonom u poređenju sa 0,8% onih koji su primali placebo.
XEPLION treba oprezno koristiti kod pacijenata sa potvrđenim
kardiovaskularnim bolestima (npr. srčana insuficijensija, infarkt
miokarda ili ishemija, poremećaji provodljivosti), cerebrovaskularnom
bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr.
dehidratacija i hipovolemija).
Konvulzije
XEPLION treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa istorijom
konvulzija ili drugim stanjima koja potencijalno snižavaju prag za
konvulzije.
Oštećenje bubrega
Koncentracije paliperidona u plazmi su povišene kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega i zato se preporučuje podešavanje doza kod
pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega. XEPLION se ne preporučuje kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Nema podataka o upotrebi ovog lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Preporučuje se oprez ako se
paliperidon koristi kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti sa demencijom
XEPLION nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom. XEPLION
treba primjenjivati oprezno kod starijih pacijenata sa demencijom koji
imaju faktore rizika za moždani udar.
Smatra se da iskustva sa risperidonom prikazana u tekstu koji slijedi
važe i za paliperidon.
Ukupni mortalitet
Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih studija pokazala je da stariji
bolesnici sa demencijom liječeni drugim atipičnim antipsihoticima,
uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin su imali
povećan rizik od mortaliteta u poređenju sa placebom. Incidencija
mortaliteta iznosila je 4% kod bolesnika liječenih risperidonom, u
poređenju sa 3,1% kod bolesnika koji su primali placebo.
Cerebrovaskularne neželjene reakcije
U randomizovanim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama na
dementnoj populaciji zabilježen je približno tri puta veći rizik od
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija uz primjenu nekih atipičnih
antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije
poznat mehanizam tog povećanog rizika.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim tijelima
Ljekari treba da procjene rizike u odnosu na koristi kada prepisuju
lijek XEPLION pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa
Levijevim tijelima (DLB) jer obje ove grupe mogu imati povećan rizik
od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma, kao i povećanu
osjetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidne simptome, ta
povećana osjetljivost može uključivati konfuziju, otupljivanje i
posturalnu nestabilnost sa čestim padovima.
Prijapizam
Zabilježeno je da antipsihotični ljekovi (uključujući risperidon) sa
alfa-adrenergičkim blokatorskim dejstvom mogu da izazovu prijapizam.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijapizam je takođe zabilježen pri
oralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona.
Pacijente treba uputiti da traže hitnu ljekarsku pomoć u slučaju da
prijapizam ne prođe u roku od 3-4 sata.
Regulacija tjelesne temperature
Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da
snižava osnovnu tjelesnu temperaturu. Savjetuje se primjerena zaštita
kada se XEPLION prepisuje pacijentima koji će se izlagati stanjima
koja mogu da doprinesu povećanju osnovne tjelesne temperature, npr.
naporna fizička aktivnost, izlaganje velikoj vrućini, istovremeno
uzimanje ljekova sa antiholinergičkom aktivnošću ili uslovi
dehidratacije.
Venska tromboembolija
Tokom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji uzimaju antipsihotike
često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, prije i tokom
terapije lijekom XEPLION potrebno je identifikovati sve moguće faktore
rizika za VTE i preduzeti preventivne mjere.
Antiemetično dejstvo
U pretkliničkim studijama sa paliperidonom je zabilježeno antiemetično
dejstvo. Ako se javi kod ljudi, ovo dejstvo može da maskira znake i
simptome predoziranja nekim ljekovima ili stanja kao što su
opstrukcija creva, Reye-ov sindrom i tumor mozga.
Primjena
Mora se voditi računa da se izbjegne nehotično davanje lijeka XEPLION
u krvni sud.
Intraoperativni floppy iris sindrom
Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS) je bio primijećen tokom
operacije katarakte kod pacijenata koji su liječeni ljekovima sa alfa
1a- adrenergičnim antagonističkim efektom, kao što je XEPLION (vidjeti
dio 4.8).
IFIS može povećati rizik nastanka komplikacija oka tokom i nakon
operacije. Postojeće ili prethodno uzimanje ljekova sa alfa
1a-adrenergičnim antagonističkim efektom treba biti poznato očnim
hirurzima prije operacije. Potencijalna korist prestanka uzimanja alfa 1
blokirajuće terapije prije operacije katarakte nije ustanovljena i mora
se odrediti u odnosu na rizik od prestanka antipsihotičke terapije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Savjetuje se oprez kada se XEPLION propisuje zajedno sa ljekovima za
koje se zna da produžavaju QT interval, npr. klasa IA antiaritmika
(npr. kinidin, dizopiramid) i klasa III antiaritmika (npr. amiodaron,
sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki
antimalarijski ljekovi (npr. meflokin). Ova lista služi samo kao
smjernica i nije kompletna.
Mogućnost djelovanja lijeka XEPLION na druge ljekove
Ne očekuje se da paliperidon izaziva klinički značajne
farmakokinetičke interakcije sa ljekovima koji se metabolizuju putem
izoenzimima citohroma P-450.
Pošto paliperidon primarno djeluje na centralni nervni sistem (CNS)
(vidjeti dio 4.8), XEPLION treba oprezno primjenjivati u kombinaciji
sa drugim ljekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima,
većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd. ili alkoholom.
Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, pogotovu u terminalnom
stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu efektivnu dozu
ove terapije.
Zbog potencijala lijeka XEPLION da izazove ortostatsku hipotenziju
(vidjeti dio 4.4), može doći do aditivnog dejstva kada se XEPLION
primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji imaju isti potencijal,
npr. drugim antipsihoticima, tricikličnim antidepresivima.
Savjetuje se oprez kada se paliperidon kombinuje sa drugim ljekovima
za koje se zna da snižavaju prag za konvulzije (t.j. fenotiazini ili
butirofenoni, triciklični antidepresivi ili selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina -SSRI, tramadol, meflokin itd.).
Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem u stanju ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa
divalproeks natrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (500 mg do
2000 mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u
stanju dinamičke ravnoteže.
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije između lijeka XEPLION i
litijuma, međutim, nije vjerovatna pojava ovakve farmakokinetičke
interakcije.
Potencijal djelovanja drugih ljekova na XEPLION
In vitro ispitivanja ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu
minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza niti
in vitro, niti in vivo da ovi izoenzimi imaju značajnu ulogu u
metabolizmu paliperidona. Istovremena primjena oralnog oblika
paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6 inhibitorom, nije
pokazala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku paliperidona.
Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg
dva puta dnevno, dovodila je do smanjenja od približno 37% srednje
vrijednosti C_(max) i PIK paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže.
Ovo smanjenje je u velikoj mjeri uzrokovano 35%-tnim povećanjem
bubrežnog klirensa paliperidona, do koga vjerovatno dolazi kao
rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom.
Malo smanjenje količine aktivne supstance koja se u nepromijenjenom
obliku izluči urinom ukazuje na mali efekat na CYP metabolizam ili
biološku raspoloživost paliperidona kada se primjenjuje istovremeno sa
karbamazepinom. Veće smanjenje koncentracije paliperidona u plazmi
može da se očekuje kod primjene viših doza karbamazepina. Kada se
uvodi karbamazepin, dozu lijeka XEPLION trebalo bi ponovo procijeniti,
i ako je neophodno, povećati je. Obrnuto, kada se karbamazepin ukida,
dozu lijeka XEPLION trebalo bi ponovo procijeniti, i ako je neophodno,
smanjiti je.
Istovremena primjena pojedinačne doze oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeks natrijum
tabletama sa produženim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom
dnevno) dovodilo je do povećanja od oko 50% vrijednosti C_(max) i PIK
paliperidona, vjerovatno kao rezultat povećane oralne resorpcije.
Budući da nije zabilježeno dejstvo na sistemski klirens, ne očekuje se
klinički značajna interakcija između divalproeks natrijum tabletama sa
produženim oslobađanjem i XEPLION intramuskularne injekcije. Ova
interakcija nije ispitivana sa lijekom XEPLION.
Istovremena primjena lijeka XEPLION sa risperidonom ili sa oralnim
paliperidonom
Kako je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, treba biti
oprezan kada se XEPLION primjenjuje istovremeno sa risperidonom ili
oralnim paliperidonom tokom dužeg vremenskog perioda. Podaci o
bezbjednosti istovremene primjene lijeka XEPLION i drugih
antipsihotika su ograničeni.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi paliperidona tokom trudnoće. U
ispitivanjima na životinjama intramuskularno ubrizgan paliperidon
palmitat i oralno primijenjeni paliperidon nijesu bili teratogeni, ali
su zabilježeni drugei oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio
5.3). Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg mieseca trudnoće bila
izložena paliperidonu nakon rođenja postoji rizik od javljanja
neželjenih efekata u vidu ekstrapiramidnih i/ili simptoma obustave,
koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi
agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije,
respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Prema tome,
novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. XEPLION se ne smije
koristiti u trudnoći, osim ako to nije neophodano.
Dojenje
Paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko, tako da su efekti na
dojenčad vjerovatni ako se kod dojilje primjenjuju terapijske doze.
XEPLION se ne smije primjenjivati tokom dojenja.
Fertilnost
U ne-kliničkim studijama nijesu zabilježena relevantna dejstva.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Paliperidon može da ima mali ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rada na mašinama zbog potencijalnih
dejstava na nervni sistem i vid, kao što su sedacija, somnolencija,
sinkopa, zamagljeni vid (vidjeti dio 4.8). Stoga, pacijentima treba
savjetovati da ne upravljaju motornim vozilima i mašinama sve dok se
ne utvrdi njihova individualna osjetljivost na XEPLION.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće zabilježene neželjene reakcije na lijek (NRL) u kliničkim
ispitivanjima bile su nesanica, glavobolja, anksioznost, infekcije
gornjih disajnih puteva, reakcije na mjestu primjene, parkinsonizam,
povećanje tjelesne težine, akatizija, agitiranost,
sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, vrtoglavica,
koštanomišićni bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje,
dijareja, zamor i distonija. Od navedenih neželjenih reakcija,
pokazalo se da su akatizija i sedacija/somnolencija bile povezane sa
dozom.
Neželjena dejstva prikazana u tabeli
U tabeli su navedene sve neželjene reakcije prijavljene za
paliperidon, prema kategoriji učestalosti procijenjenoj iz kliničkih
ispitivanja sa paliperidon palmitatom. Za učestalost ispoljavanja
neželjenih dejstava korišćena je sljedeća klasifikacija: veoma često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000) i nije
poznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+--------------+-------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija na lijek | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| | Učestalost | |
| +--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nije poznato^(a) |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Infekcije i | | infekcije gornjih | pneumonija, | infekcije oka, | |
| infestacije | | disajnih puteva, | bronhitis, infekcije | akarodermatitis, supkutani | |
| | | infekcije urinarnog | respiratornog trakta, | apscesi | |
| | | trakta, influenca | sinuzitis, cistitis, | | |
| | | | infekcije uha, | | |
| | | | tonzilitis, | | |
| | | | onikomikoze, | | |
| | | | celulitis | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | | | smanjenje broja | neutropenija, povećan broj | agranulocitoza |
| limfnog sistema | | | leukocita, | eozinofila | |
| | | | trombocitopenija, | | |
| | | | anemija | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | preosjetljivost | | anafilaktička |
| sistema | | | | | reakcija |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Endokrini | | hiperprolaktinemija^(b) | | neodgovarajuća sekrecija | |
| poremećaji | | | | antidiuretskog hormona, | |
| | | | | glukoza u urinu | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji | | hiperglikemija, | dijabetes | dijabetična ketoacidoza, | intoksikacija |
| metabolizma i | | povećanje tjelesne | melitus^(d), | hipoglikemija, polidipsija | vodom |
| ishrane | | težine, smanjenje | hiperinsulinemija, | | |
| | | težine, smanjen apetit | povećan apetit, | | |
| | | | anoreksija, | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | triglicerida u | | |
| | | | krvi, povećanje | | |
| | | | holesterola u krvi | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | agitiranost, depresija, | poremećaj spavanja, | stanje konfuzije, efekat | |
| poremećaji | ^(e) | anksioznost | manija, smanjen | tuposti, anorgazmija | |
| | | | libido, nervoza, | | |
| | | | noćne more | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | Parkinsonizam^(c), | tardivna | neuroleptički maligni | dijabetična |
| sistema | | akatizija^(c), sedacija/ | diskinezija, | sindrom, cerebralna | koma, |
| | | somnolencija, distonija | sinkopa, | ishemija, izostanak odgovora | titubacija |
| | | ^(c), vrtoglavica, | psihomotorna | na stimulus, gubitak | glave |
| | | diskinezija ^(c), tremor, | hiperaktivnost, | svijesti, smanjen nivo | |
| | | glavobolja | posturalna | svijesti, konvulzije^(e), | |
| | | | vrtoglavica, | poremećaj ravnoteže, | |
| | | | poremećaj pažnje, | abnormalna koordinacija | |
| | | | dizartrija, | | |
| | | | poremećaj ukusa, | | |
| | | | hipoestezija, | | |
| | | | parestezija | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | | zamagljen vid, | glaukom, poremećaj pokreta | floppy iris |
| | | | konjuktivitis, suvo | očiju, kolutanje očiju, | sindrom |
| | | | oko | fotofobija, pojačano suzenje | (intraoperativni) |
| | | | | očiju, okularna hiperemija | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo, tinitus, | | |
| labirinta | | | bol u uhu | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+--------------------------------+-------------------+
| Kardiološki | | tahikardija | atrioventrikularni | atrijalna fibrilacija, sinusna | |
| poremećaji | | | blok, poremećaj | aritmija | |
| | | | sprovođenja, QT | | |
| | | | produžen na | | |
| | | | elektrokardiogramu, | | |
| | | | sindrom posturalne | | |
| | | | ortostatske | | |
| | | | tahikardije, | | |
| | | | bradikardija, | | |
| | | | abnormalan | | |
| | | | elektrokardiogram, | | |
| | | | palpitacije | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+--------------+-------------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | hipotenzija, | venska | plućna embolija, ishemija |
| poremećaji | | | ortostatska | tromboza, | |
| | | | hipotenzija | | |
| | | | | talasi vrućine | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | | kašalj, nazalna | dispneja, | sindrom apneje | hiperventilacija, aspiracija, |
| torakalni i | | kongestija | kongestija | u snu, plućna | disfonija |
| medijastinalni | | | respiratornog | kongestija, | |
| poremećaji | | | trakta, zviždanje, | pukoti | |
| | | | faringolaringealni | | |
| | | | bol, epistaksa | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, | abdominalna | pankreatitis, | intestinalna opstrukcija, ileus |
| poremećaji | | povraćanje, mučnina, | neprijatnost, | otok jezika, | |
| | | konstipacija, dijareja, | gastroenteritis, | fekalna | |
| | | dispepsija, zubobolja | disfagija, suva | inkontinencija, | |
| | | | usta, flatulencija | faecaloma, | |
| | | | | heilitis | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni | | povećane vrijednosti | povećanje | | žutica |
| poremećaji | | | gama-glutamil | | |
| | | transaminaza | transferaze, | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | vrijednosti enzima | | |
| | | | jetre | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | | | urtikarija, | erupcija kože | angioedem, promjena boje kože, |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, osip, | izazvana | seboroični dermatitis |
| | | | alopecija, ekcem, | lijekom, | |
| | | | suva koža, eritem, | hiperkeratoza, | |
| | | | akne | perut | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Poremećaji | | mišićno-koštani bol, bol | povećanje kreatin | rabdomioliza, | abnormalno držanje |
| mišićno-koštanog i | | u leđima, artralgija | fosfokinaze u krvi, | otok zglobova | |
| vezivnog tkiva | | | mišićni spazmi, | | |
| | | | ukočenost zglobova, | | |
| | | | slabost mišića, bol | | |
| | | | u vratu | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Bubrežni i | | | urinarna | retencija | |
| urinarni | | | inkontinencija, | urina | |
| poremećaji | | | polakiurija (često | | |
| | | | mokrenje), dizurija | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Trudnoća, | | | | | apstinencijalni sindrom kod |
| puerperijum i | | | | | novorođenčeta (vidjeti odeljak |
| perinatalna stanja | | | | | 4.6) |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Poremećaji | | amenoreja, galaktoreja | erektilna | neprijatnost u | prijapizam |
| reproduktivnog | | | disfunkcija, | dojkama, | |
| sistema i dojki | | | poremećaj | otvrdle dojke, | |
| | | | ejakulacije, | uvećanje dojki, | |
| | | | menstrualni | | |
| | | | poremećaj^(e), | vaginalni | |
| | | | ginekomastija, | iscjedak | |
| | | | seksualna | | |
| | | | disfunkcija, | | |
| | | | | | |
| | | | bol u dojkama | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | | pireksija, astenija, | edem lica, | hipotermija, | smanjena tjelesna temperatura, |
| stanja na mjestu | | zamor, reakcija na | edem^(e), povećanje | jeza, žeđ, | nekroza na mjestu primjene, |
| primjene | | mjestu primjene | tjelesne | sindrom | ulcer na mjestu primjene |
| | | | temperature, | obustave | |
| | | | abnormalan hod, bol | lijeka, absces | |
| | | | u grudima, | na mjestu | |
| | | | nelagodnost u | primjene, | |
| | | | grudima, slabost, | celulitis na | |
| | | | induracija | mjestu | |
| | | | | primjene, cista | |
| | | | | na mjestu | |
| | | | | primjene, | |
| | | | | hematom na | |
| | | | | mjestu primjene | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
| Povrede, trovanja | | | pad | | |
| i proceduralne | | | | | |
| komplikacije | | | | | |
+----------------------+--------------+---------------------------+-----------------------+-----------------+----------------------------------+
ªUčestalost ovih neželjenih reakcija je klasifikovana kao „nije poznato“
zato što one nijesu primijećene u kliničkim ispitivanjima sa paliperidon
palmitatom. One su ili dobijene iz spontanih izvještaja u
postmarketinškom periodu i učestalost se ne može utvrditi, ili su
dobijene iz podataka iz kliničkih ispitivanja sa risperidonom (bilo koje
formulacije) ili oralnog paliperidona.
^(b)Odnosi se na „Hiperprolaktinemija“ ispod.
^(c)Odnosi se na „Ekstrapiramidalni simptomi“ ispod.
^(d)U placebo kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes melitus je
prijavljen kod 0.32% ispitanika koji su liječeni lijekom XEPLION, u
poređenju sa 0.39% prijavljenih u placebo grupi. Ukupna incidenca iz
svih kliničkih ispitivanja bila je 0.65% kod svih ispitanika liječenih
paliperidon palmitatom.
^(e)Nesanica uključuje: početnu nesanicu, nesanicu u toku noći (teškoće
sa održavanjem sna); Konvulzije uključuju: konvulzije tipa grand mal;
Edem uključuje: generalizovani edem, periferni edem, edem nastao zbog
pritiska; Poremećaji menstuacije uključuju: odložene menstruacije,
neregularne menstruacije, oligomenoreju.
Neželjene reakcije primijećene sa drugim formulacijama risperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, zato, profili neželjenih
reakcija ovih ljekova (uključujući i oralne i injekcione oblike),
odgovaraju jedni drugima.
Opis odabranih neželjenih reakcija:
Anafilaktička reakcija
Rijetko, u postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi
anafilaktičke reakcije nakon primanja injekcije paliperidona kod
pacijenata koji su prethodno dobro podnosili oralni risperidon ili
oralni paliperidon.
Reakcije na mjestu primjene
Najčešće zabilježena neželjena reakcija povezana sa mjestom primjene
injekcije bila je bol. Većina ovih reakcija bile su blage do umjerene
jačine. Procjene bola na mjestu primjene od strane ispitanika na
osnovu vizuelne analogne skale su imale tendenciju smanjivanja i u
učestalosti i u intenzitetu tokom vremena u svim studijama faze 2 i 3
sa lijekom XEPLION. Injekcije u deltoidni mišić su se doživljavale kao
neznatno bolnije od onih u glutealni mišić. Druge reakcije na mjestu
primjene uglavnom su bile blagog intenziteta i uključivale su
induraciju (često), pruritus (povremeno) i pojavu čvorova (rijetko).
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
EPS (ekstrapiramidalni simptomi) uključuju ukupnu analizu sljedećih
pojmova: Parkinsonizam (uključuje: hipersekreciju salive,
mišićnoskeletnu ukočenost, parkinsonizam, balavljenje, rigidnost
mišića (fenomen zupčastog točka), bradikineziju, hipokineziju, lice
kao maska, ukočenost mišića, akineziju, ukočenost vrata, parkinsonov
hod i abnormalni glabelarni refleks, parkinsonov tremor u miru),
akatizija, (uključuje: akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom
nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, grč mišića, horeoatetoza,
atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju,
tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakture mišića,
blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, facijalni spazam,
laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofarinfealni spazam,
pleurototonus (tetaničko savijanje tijela na jednu stranu), spazam
jezika i trizmus) i tremor. Potrebno je naglasiti da širi spektar ovih
simptoma nema uvijek ekstrapiramidalno porijeklo.
Povećanje tjelesne težine
U jednoj 13-onedeljnoj studiji sa početnom dozom od 150 mg, procenat
ispitanika sa abnormalnim povećanjem tjelesne težine od ≥ 7% pokazao
je dozno zavisni trend, pri čemu je incidencija u grupi koja je
primala placebo iznosila 5%, u poređenju sa 6%, 8% i 13% kod
pacijenata koji su primali XEPLION u dozi od 25mg, 100mg, odnosno 150
mg.
Tokom 33 nedelje otvorene studije za prelazak/održavanje dugoročne
prevencije recidiva, 12% ispitanika koji su primali XEPLION ispunilo
je ovaj kriterijum (povećanjem tjelesne težine od ≥ 7% od dvostruko
slijepe faze do krajnje tačke); srednja (SD) promjena tjelesne težine
od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.
Hiperprolaktinemija
U kliničkim studijama, srednje povećanje prolaktina zabilježeno je kod
ispitanika oba pola koji su primali XEPLION. Neželjene reakcije koje
mogu da ukažu na povećanje nivoa prolaktina (npr. amenoreja,
galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) zabilježene su kod
ukupno <1% ispitanika.
Klasni efekti
Kod primjene antipsihotika može da dođe do pojave produženja QT
intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije,
ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja
srčanog rada i torsade de pointes. Tokom liječenja antipsihoticima
zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući i
slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je
nepoznata).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Opšte uzev, očekivani znaci i simptomi su oni koji proizilaze od
prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona,
t.j. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT
intervala i ekstrapiramidni simptomi. Torsade de pointes i
ventrikularna fibrilacija su zabilježeni kod jednog pacijenta kod koga
je do predoziranja došlo oralnim paliperidonom. U slučaju akutnog
predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost uzrokovanja predoziranja
većim brojem ljekova.
Zbrinjavanje
Kada se razmatraju terapijske potrebe i oporavak treba uzeti u obzir
prirodu produženog oslobađanja lijeka, kao i dugo poluvrijeme
eliminacije paliperidona. Ne postoji specifičan antidot za
paliperidon. Potrebno je primijeniti opšte potporne miere, uspostaviti
i održavati prohodnost disajnih puteva i obezbijediti adekvatnu
oksigenaciju i ventilaciju.
Potrebno je odmah započeti kardiovaskularni monitoring koji treba
obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog moguće
pojave aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti
adekvatnim mjerama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili
simpatomimetički agensi. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma,
treba primijeniti antiholinergičke agense. Pacijenta je potrebno
strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, drugi antipsihotici.
ATC kod: N05AX13
XEPLION sadrži racemsku smješu (+) i (-) paliperidona.
Mehanizam dejstva
Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina, čija se
farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon
se snažno veže za serotoninske 5-HT₂ i dopaminske D₂-receptore.
Paliperidon blokira i alfa-1 adrenergičke receptore i u nešto manjoj
mjeri H₁-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološka
aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i
kvantitativno slična.
Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je
paliperidon snažan D₂-antagonist, na osnovu čega se vjeruje da uklanja
pozitivne simptome shizofrenije, on uzrokuje manju katalepsiju i manje
smanjuje motorne funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni
centralni antagonizam serotonina može da smanji tendenciju
paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidna neželjena dejstva.
Klinička efikasnost
Akutna terapija shizofrenije
Efikasnost lijeka XEPLION za akutno liječenje shizofrenije utvrđena je
u četiri kratkotrajne (jedna u trajanju od 9 nedjelja i tri u trajanju
od 13 nedjelja) dvostruko slijepe, randomizovane, placebo-kontrolisane
studije sa fiksnom dozom lijeka, sprovedene kod akutno recidivirajućih
odraslih hospitalizovanih pacijenata koji su ispunjavali kriterijume
DSM-IV za shizofreniju. Fiksne doze lijeka XEPLION u ovim studijama
davane su 1., 8. i 36. dana u studiji koja je trajala 9 nedjelja, i
dodatno 64. dana u 13-nedjeljnim studijama. Tokom akutne terapije
shizofrenije lijekom XEPLION, nije bilo potrebe za dodatnim oralnim
antipsihotikom. Primarna krajnja tačka efikasnosti definisana je kao
smanjenje ukupnih rezultata na skali pozitivnih i negativnih sindroma
šizofrenije (PANSS), kao što je pokazano u tabeli, ispod. PANSS je
potvrđen kao upitnik sa više stavki koji uključuje pet faktora za
procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganizovanih
misli, nekontrolisanog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja i
anksioznosti/depresije. Funkcionisanje bolesnika je procjenjivano
korišćenjem skale ličnog i socijalnog efekta (Personal and Social
Performance - PSP). PSP je prihvaćena skala za kliničku procjenu koja
mjeri lično i socijalno funkcionisanje u četiri domena: socijalno
korisne aktivnosti (rad i učenje), lični i socijalni odnosi, briga o
sebi i uznemirujuće i agresivno ponašanje.
U jednoj 13-to nedjeljnoj studiji (n=636) u kojoj su upoređivane tri
fiksne doze lijeka XEPLION (inicijalna injekcija od 150 mg u deltoidni
mišić poslije čega su slijedile 3 injekcije u glutealni ili deltoidni
mišić od 25 mg/4 nedjelje, 100 mg/4 nedjelje ili 150 mg/4 nedjelje) sa
placebom; sve tri doze lijeka XEPLION bile su superiorne u odnosu na
placebo u poboljšanju ukupnog skora PANSS. U ovoj studiji doze od 100
mg/4 nedjelje i 150 mg /4 nedjelje, ali ne i doza od 25 mg/4 nedjelje,
pokazale su statističku superiornost u odnosu na placebo kada se radi
o skoru PSP. Ovi rezultati podržavaju efikasnosti tokom cijelog
trajanja terapije, a poboljšanje rezultata PANSS se bilježi već 4.
dana, dok su se grupe koje su primale doze lijeka XEPLION od 25 mg i
150 mg do 8. dana značajno razlikovale od placeba.
Druge studije su takođe pokazale statistički značajne rezultate u
korist lijeka XEPLION, osim za dozu od 50 mg u jednoj studiji (vidjeti
tabelu ispod).
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ska Skala pozitivnih i negativnih sindroma za shizofreniju (PANSS) - ukupan skor – promjena od |
| početnih do završnih vrijednosti sa prenosom zadnjeg zapažanja (LOCF) za studije R092670-SCH-201, |
| R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 i R092670-PSY-3007: niz primarnih analiza efikasnosti |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Plac Placebo | 25 25 mg | 50 mg | 100 100 mg | 150 150 mg |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3007* | n = 160 | n = 155 | -- | n = n = 161 | n = 1 n = 60 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 86,8 (10,31) | 86,9 (11,99) | | 86,2 86,2 | 88,4 88,4 |
| vrijednost (SD) | | | | (10,77) | (11,70) |
| | -2,9 (19,26) | -8,0 (19,90) | | | |
| Srednja | | 0,034 | | -11, -11,6 | -13,2 -13,2 |
| promjena (SD) | -- | | | (17,63) <0,001 | (18,48) <0,001 |
| | | | | | |
| P vrijednost | | | | | |
| (vs placebo) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3003 | n = 132 | -- | n = 93 | n = 94 | n = 30 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 92,4 (12,55) | | 89,9 (10,78) | 90,1 (11,66) | 92,2 (11,72) |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | - 4,1 | | -7,9 (18,71) | -11,0 (19,06) | -5,5 (19,78) |
| Srednja | (21,01) | | | | |
| promjena (SD) | | | 0,193 | 0,019 | -- |
| | -- | | | | |
| P vrijednost | | | | | |
| (vs placebo) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3004 | n = 125 | n = 129 | n = 128 | n = 131 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 90,7 (12,22) | 90,7 (12,25) | 91,2 (12,02) | 90,8 (11,70) | |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | -7,0 (20,07) | -13,6 (21,45) | -13,2 (20,14) | -16,1 (20,36) | |
| Srednja | | | | | |
| promjena (SD) | -- | 0,015 | 0,017 | <0,001 | |
| | | | | | |
| P vrijednost | | | | | |
| (vs placebo) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-SCH-201 | n = 66 | -- | n = 63 | n = 68 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 87,8 (13,90) | | 88,0 (12,39) | 85,2 (11,09) | |
| vrijednost (SD) | | | | | |
| | 6,2 (18,25) | | -5,2 (21,52) | -7,8 (19,40) | |
| Srednja | | | | | |
| promjena (SD) | -- | | 0,001 | <0,0001 | |
| | | | | | |
| P vrijednost | | | | | |
| (vs placebo) | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
*Za studiju R092670-PSY-3007 početna doza od 150 mg davana je svim
ispitanicima u terapijskim grupama koje su primale XEPLION prvog dana, a
nakon toga dodijeljene doze
Napomena: negativna promjena rezultata označava poboljšanje.
Održavanje kontrole simptoma i odlaganje recidiva shizofrenije
Eikasnost lijeka XEPLION u održavanju kontrole simptoma i odlaganju
relapsa shizofrenije utvrđeno je u dugotrajnoj, dvostruko slijepoj,
placebo kontrolisanoj studiji sa fleksibilnom dozom lijeka, koja je
uključivala 849 odraslih (ali ne gerijatrijskih) ispitanika koji su
ispunjavali kriterijume DSM-IV za shizofreniju. Ova studija je
obuhvatila 33-nedjeljnu otvorenu fazu akutne terapije i stabilizacije,
randomizovanu, dvostruko-slijepu placebo kontrolisanu fazu praćenja
eventualne pojave relapsa, i otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju
od 52 nedjelje. U ovoj studiji su korišćene doze lijeka XEPLION od 25,
50, 75 i 100 mg, primijenjene jednom mjesečno; doza od 75 mg bila je
dozvoljena samo tokom 52-nedjeljnog otvorenog nastavka ispitivanja.
Ispitanici su tokom 9-nedjeljnog prelaznog perioda inicijalno primili
fleksibilne doze lijeka XEPLION (25-100 mg), poslije čega je slijedio
period održavanja od 24 nedjelje, u kojem se tražilo da pacijenti
imaju skor PANSS ≤ 75. Podešavanje doze bilo je dozvoljeno samo u
prvih 12 nedjelja perioda održavanja. U dvostruko slijepoj fazi
različitog trajanja, ukupno 410 stabilizovanih pacijenata
randomizirano je da primaju ili XEPLION (srednje trajanje 171 dan
[raspon od 1 dana do 407 dana]) ili placebo (srednje trajanje 105 dana
[raspon od 8 dana do 441 dana]) sve do pojave relapsa simptoma
shizofrenije. Ova studija je prekinuta prije završetka zbog
efikasnosti, jer je kod pacijenata koji su primali XEPLION zabilježeno
značajno duže vrijeme do pojave relapsa (p < 0,0001, Slika 1) u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (koeficijent
hazardnosti = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).
[]
Slika 1: Kaplan-Meierov grafikon vremena do relapsa – među-analiza
(niz među-analiza u populaciji koja se namjeravala liječiti)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu da se podnošenja
rezultata ispitivanja lijeka XEPLION u svim podgrupama pedijatrijske
populacije sa shizofrenijom. Vidjeti dio 4.2 za informacije u vezi sa
upotrebom kod djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Paliperidon palmitat je estar palmitinske kiseline i paliperidona,
prolijek paliperidona. Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi,
paliperidon palmitat se sporo rastvara poslije intramuskularne
injekcije prije nego što se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u
sistemsku cirkulaciju. Poslije pojedinačne intramuskularne doze,
koncentracije paliperidona u plazmi postepeno rastu i dostižu
maksimalnu koncentraciju u plazmi sa srednjim Tmax od 13 dana.
Oslobađanje aktivne supstance počinje već prvog dana i traje najmanje
4 mjeseca.
Poslije intramuskularne injekcije jedne doze (25-150 mg) u deltoidni
mišić, bilježi se u prosjeku 28% veća vrijednost Cmax nego kada se
injekcija daje u glutealni mišić. Dvije inicijalne intramuskularne
injekcije u deltoidni mišić (150 mg prvog dana i 100 mg 8. dana)
pomažu da se brzo dostignu terapijske koncentracije.
Profil oslobađanja i režim doziranja lijeka XEPLION dovode do održivih
terapijskih koncentracija. Ukupna izloženost paliperidonu poslije
primjene lijeka XEPLION bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od
25-150 mg, a Cmax je bila manje proporcionalna za doze veće od 50 mg.
Prosječni odnos, maksimalne i minimalne koncentracije lijeka u stanju
dinamičke ravnoteže za dozu lijeka XEPLION od 100 mg iznosio je 1,8
nakon primjene injekcije u glutealni mišić i 2,2 nakon primjene
injekcije u deltoidni mišić. Srednje poluvrijeme eliminacije
paliperidona po davanju lijeka XEPLION u doznom rasponu od 25-150 mg
kretalo se u rasponu od 25 do 49 dana.
Apsolutna biološka raspoloživost paliperidon palmitata po davanju
lijeka XEPLION iznosi 100%.
Po davanju paliperidon palmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona se
uzajamno konvertuju i dostižu odnos PIK između (+) i (-) enantiomera
od približno 1,6-1,8.
Vezivanje racemičnog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%.
Biotransformacija i eliminacija
Nedjelju dana poslije primjene jedne oralne doze od 1mg
¹⁴C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze se izluči urinom
u neizmijenjenom obliku, što govori da se paliperidon ne metabolizuje
ekstenzivno u jetri. Približno 80% primijenjene radioaktivne doze
pronađeno je u urinu, a 11% u fecesu. In vivo su identifikovana četiri
metabolička puta, od kojih ni na jedan ne otpada više od 6,5% doze:
dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i razgradnja
benzisoksazola. Iako in vitro studije ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4
u metabolizmu paliperidona, nema in vivo dokaza da ovi izoenzimi
igraju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analizama
populacione farmakokinetike nijesu pokazane nikakve primjetne razlike
u klirensu paliperidona nakon primjene oralnog paliperidona između
pacijenata koji dobro i koji loše metabolizuju supstrate CYP2D6. In
vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre pokazala su da
paliperidon ne inhibira bitno ljekove koji se metabolizuju izoenzimima
citohroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.
In vitro studije su pokazale da je paliperidon supstrat
P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor
P-glikoproteina. Nema nikakvih podataka in vivo o ovome, pa se ne zna
ni kakva je klinička relevantnost.
Injekcije paliperidon palmitata dugog dejstva u poređenju sa oralnim
paliperidonom sa produženim oslobađanjem
XEPLION je osmišljen tako da oslobađa paliperidona tokom perioda od
mjesec dana, dok se oralni paliperidon sa produženim oslobađanjem daje
jednom dnevno. Režim uvođenja lijeka XEPLION (150 mg/100 mg u
deltoidni mišić 1. i 8. dana) osmišljen je za brzo postizanje
stabilnih koncentracija paliperidona, bez dodatne primjene peroralnih
ljekova.
Generalno, ukupni nivoi lijeka XEPLION u plazmi u početnom periodu
bili su unutar granica izloženosti koje se postižu sa dozama od 6-12
mg oralnog oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem. Primjena
početnog režima doziranja lijeka XEPLION omogućila je da pacijenti
ostanu u ovom rasponu izloženosti koji se postiže sa dozama od 6-12 mg
oralnog oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem čak i na dan
neposredno pred narednu injekciju kada su najniže koncentracije lijeka
u krvi (8. dan i 36. dan). Zbog razlika u srednjem farmakokinetičkom
profilu ova dva lijeka, treba biti oprezan kada se direktno porede
njihova farmakokinetička svojstva.
Oštećenje jetre
Paliperidon se u jetri ne metabolizuje u velikoj mjeri. Iako XEPLION
nije ispitivan na pacijentima sa oštećenjem jetre, nije potrebno
podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
jetre. U jednoj studiji sa oralnim paliperidonom kod ispitanika sa
umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh klasa B), koncentracije
slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične kao kod zdravih
ispitanika. Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre.
Oštećenje bubrega
Izlučivanje pojedinačne oralne doze paliperidona od 3 mg tablete sa
produženim oslobađanjem ispitivano je kod pacijenata sa različitim
stepenima bubrežne funkcije. Eliminacija paliperidona smanjivala se u
skladu sa smanjenjem procijenjenog klirensa kreatinina. Ukupni klirens
paliperidona bio je smanjen za 32% kod blagog (CrCl = 50 do < 80
ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% kod teškog
(CrCl = 10 to < 30 ml/min) oštećenja bubrega, što odgovara prosječnom
povećanju izloženosti (PIK_(inf)) od 1,5 puta kod blagog, 2,6 puta kod
umjerenog i 4,8 puta kod teškog oštećenja bubrega, u poređenju sa
zdravim ispitanicima. Na osnovu ograničenog broja opažanja sa lijekom
XEPLION kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega i
farmakokinetičkim simulacijama, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti
dio 4.2).
Pacijenti starije dobi
Analize populacione farmakokinetike nijesu pokazale dokaze o
farmakokinetičkim razlikama vezanim za starost.
Indeks tjelesne mase (Body mass index – BMI)/ Tjelesna masa
Farmakokinetička ispitivanja sa paliperidon palmitatom pokazala su
nešto niže (10-20%) koncentracije paliperidona u plazmi gojaznih
pacijenata u poređenju sa pacijentima normalne telesne mase (vidjeti
dio 4.2).
Rasa
Analize podataka populacione farmakokinetike dobijene iz studija sa
oralnim paliperidonom nijesu otkrile razlike koje bi se mogle
pripisati rasi kada se radi o farmakokinetici paliperidona nakon
primjene lijeka XEPLION.
Pol
Nijesu primijećene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.
Pušački status
Na osnovu in vitro ispitivanja u kojima su korišćeni enzimi humane
jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; stoga pušenje ne bi
trebalo da ima dejstva na farmakokinetiku paliperidona. Efekat pušenja
na farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan sa lijekom Xeplion.
Analize populacione farmakokinetike na osnovu podataka sa tabletama
oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem pokazale su neznatno
nižu izloženost pušača paliperidonu nego što je to slučaj sa
nepušačima. Ova razlika se ne smatra klinički relevantnom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza intramuskularno ubrizganog
paliperidon palmitata (jednomjesečna formulacija) i oralno datog
paliperidona kod pacova i pasa pokazala su uglavnom farmakološka
dejstva, kao što su sedacija i prolaktinom posredovana dejstva na
mliječne žlezde i genitalije. Kod životinja tretiranih paliperidon
palmitatom javljala se inflamatorna reakcija na mjestu ubrizgavanja
intramuskularne injekcije. Povremeno je dolazilo do razvoja apscesa.
U reproduktivnim ispitivanjima na pacovima oralnog risperidona, koji
se i kod pacova i kod ljudi ekstenzivno konvertuje u paliperidon,
zabilježena su neželjena dejstva na porođajnu težinu i preživljavanje
potomaka. Nijesu zabilježene embriotoksičnost ili malformacije po
intramuskularnom davanju paliperidon palmitata skotnim ženkama pacova
sve do najveće doze (160 mg/kg/dan) što odgovara izlaganju većem 4,1
puta od onoga koje se postiže maksimalnom dozom od 150 mg. Drugi
dopaminski antagonisti, kada su davani skotnim životinjama, dovodili
su do negativnih dejstava na učenje i motorni razvoj potomstva.
Paliperidon palmitat i paliperidon nijesu bili genotoksični. U
ispitivanjima karcinogenosti oralnog risperidona kod pacova i miševa,
primijećeni su povećana učestalost adenoma hipofize (kod miša),
endokrinih adenoma pankreasa (kod pacova) i adenoma mliječnih žlijezda
(kod obje vrste). Karcinogeni potencijal intramuskularno ubrizganog
paliperidon palmitata procjenjivan je kod pacova. Zabilježeno je
statistički značajno povećanje adenokarcinoma mliječnih žlijezda kod
ženki pacova pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mjesečno. Mužjaci pacova
pokazali su statistički značajno povećanje adenoma i karcinoma mliječnih
žlijezda pri dozama od 30 i 60 mg/kg/mjesečno, što je nivo izloženosti
veći 1,2 odnosno 2,2 puta od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj
dozi za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu da budu povezani i sa
produženim dopaminskim D₂ antagonizmom i sa hiperprolaktinemijom.
Relevantnost ovih tumorskih nalaza kod glodara u smislu rizika po ljude
nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Polisorbat 20;
Makrogol 4000;
Limunska kiselina, monohidrat;
Dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat;
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebna mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric (ciklični-olefin-kopolimer) sa klipom,
graničnikom (backstoperom) i zatvaračem na vrhu (bromobutilna guma) sa
bezbjedonosnom iglom veličine 22G 1½ inča (0,72 mm x 38,1 mm) i
bezbjedonosnom iglom veličine 23G 1-inč (0,64 mm x 25,4 mm).
Veličina pakovanja:
Pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni špric i 2 igle.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Sav neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Inpharm CO d.o.o. Podgorica
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
50mg/0.5ml, napunjen injekcioni špric, 1x0.5ml: 2030/17/30 - 6010
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
75mg/0.75ml, napunjen injekcioni špric, 1x0.75ml: 2030/17/31 - 6011
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
100mg/1ml, napunjen injekcioni špric, 1x1ml: 2030/17/32 - 6012
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
150mg/1.5ml, napunjen injekcioni špric, 1x1.5ml: 2030/17/33 - 6013
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
50mg/0.5ml, napunjen injekcioni špric, 1x0.5ml: 16.01.2017. godine
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
75mg/0.75ml, napunjen injekcioni špric, 1x0.75ml: 16.01.2017. godine
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
100mg/1ml, napunjen injekcioni špric, 1x1ml: 16.01.2017. godine
▲ Xeplion, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
150mg/1.5ml, napunjen injekcioni špric, 1x1.5ml: 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar 2017. godine