+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Δ Xeloda® (kapecitabin), film tablete, 120 x 500 mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F.Hoffmann-La Roche Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Hoffmann – La Roche Ltd. dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1A, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------------+----------------------------------+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Xeloda® film tablete 500 mg |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | kapecitabin |
+----------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1 film tableta sadrži 500 mg kapecitabina |
| |
| Pomoćne materije: 52 mg anhidrovane laktoze (tableta od 500 mg) |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Bikonveksne ovalne film tablete ružičaste boje, sa oznakom „500“ sa jedne strane i „Xeloda“ sa druge. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Xeloda je indikovana za adjuvantnu terapiju pacijenata nakon operacije stadijuma III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog crijeva (videti odeljak 5.1). |
| |
| Xeloda je indikovana za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Xeloda je indikovana za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Xeloda u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti odeljak 5.1) je indikovana za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom |
| dojke nakon neuspjeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključila antraciklin. Xeloda je takođe indikovana kao monoterapija |
| za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha taksana i terapijskog režima koji sadrži antracikline |
| ili za koje dalja terapija antraciklinom nije indikovana. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Xelodu treba da prepisuje stručni ljekar koji ima iskustva u korišćenju anti-neoplastičnih preparata. Tablete Xeloda treba progutati sa vodom u roku od 30 |
| minuta po obroku. Terapiju treba prekinuti ako se primijeti progresija bolesti ili nepodnošljiva toksičnost. Izračunavanja standardne doze i smanjene doze |
| na površinu tijela prikazana su na Tabeli 1 za početnu dozu Xelode od 1250 mg/m² i na Tabeli 2 za 1000 mg/m². |
| |
| Preporučeno doziranje (vidjeti odjeljak 5.1): |
| |
| Monoterapija |
| |
| Karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom dojke |
| |
| Kada se daje kao monoterapija, preporučena početna doza Xelode kod adjuvantne terapije karcinoma kolona, za terapiju metastatskog karcinoma kolona ili |
| lokalno uznapredovalog metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m² i daje se dva puta na dan (ujutru i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 |
| mg/m²) tokom 14 dana poslije čega slijedi sedam dana odmora. |
| |
| Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju od 6 mjeseci. |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom i karcinom želuca |
| |
| Kod kombinovane terapije, početna doza Xelode treba da se smanji na 800-1000 mg/m² kada se primjenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana poslije čega slijedi |
| sedam dana odmora, ili na 625 mg/m² dva puta dnevno kada se daje kontinuirano (vidjeti odjeljak 5.1). Uključivanje bioloških agenasa u kombinovani režim |
| nema dejstva na početnu dozu lijeka Xeloda. |
| |
| Premedikaciju treba započeti prije davanja cisplatina pacijentima koji primaju kombinaciju Xeloda plus cisplatin, da bi se održala adekvatna hidratacija, |
| kao i protiv povraćanja, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za cisplatin. Za pacijente koji primaju Xelodu u kombinaciji sa oksaliplatinom, |
| preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za oksaliplatin. Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom |
| kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju od 6 mjeseci. |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| U kombinaciji sa docetakselom, preporučena doza Xelode za liječenje metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m² dva puta na dan tokom 14 dana poslije |
| čega slijedi sedam dana odmora, u kombinaciji sa 75 mg/m² docetaksela u vidu jednosatne infuzije na svake tri nedelje. Premedikacija oralnim |
| kortikosteroidima kao što je deksametazon u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za docetaksel treba da se započne prije davanja docetaksela |
| pacijentima koji primaju terapijsku kombinaciju Xeloda plus docetaksel. |
| |
| Izračunavanje doze Xelode |
| |
| ^(Tabela 1: Izračunavanje standardne i smanjenje doze Xelode u skladu sa površinom tijela, za početnu dozu Xelode od 1250 mg/m)2 |
| |
| +------------------+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+ |
| | | Dozni nivo 1250 mg/m²(dva puta na dan) | |
| +------------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+ |
| | | Puna doza, | Broj tableta od 150 mg | Smanjena | Smanjena | |
| | | 1250 mg/m² | i/ili 500 mg po svakom | doza (75%) | doza (50%) | |
| | | | uzimanju lijeka (gdje se | | | |
| | | | lijek uzima i ujutru i | 950 mg/m² | 625 mg/m² | |
| | | | uveče) | | | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Površina tijela | Doza po | 150 mg | 500 mg | Doza po | Doza po | |
| | (m²) | jednom | | | jednom | jednom | |
| | | uzimanju | | | uzimanju | uzimanju | |
| | | | | | (mg) | (mg) | |
| | | (mg) | | | | | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | ≤1,26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | | ,27-1,38 | 16 | 0 | 1 | 3 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,39-1,521300800 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,53-1,66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,67-1,78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,79-1,92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,93-2,06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 2,07-2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | ≥2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 | |
| +------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| ^(Tabela 2: Izračunavanje standardne i smanjenje doze Xelode u skladu sa površinom tijela, za početnu dozu Xelode od 1000 mg/m)2 |
| |
| +--------------+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+ |
| | | Dozni nivo 1000 mg/m²(dva puta na dan) | |
| +--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+ |
| | | Puna doza, | Broj tableta od 150 mg | Smanjena | Smanjena | |
| | | 1000 mg/m² | i/ili 500 mg po svakom | doza (75%) | doza (50%) | |
| | | | uzimanju lijeka (gdje se | | | |
| | | | lijek uzima i ujutru i | 750 mg/m² | 500 mg/m² | |
| | | | uveče) | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Površina | Doza po | 150 mg | 500 mg | Doza po | Doza po | |
| | tijela (m²) | jednom | | | jednom | jednom | |
| | | uzimanju | | | uzimanju | uzimanju | |
| | | | | | (mg) | (mg) | |
| | | (mg) | | | | | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | ≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,27-1,38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 60 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,39-1, | 2 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 7501,53-1,66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,67-1,78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,79-1,92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 1,93-2,06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | 2,07-2,18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | ≥2,19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| Podešavanje doze tokom terapije: |
| |
| Opšti principi |
| |
| Toksičnost zbog uzimanja Xelode može da se reguliše uzimanjem simptomatske terapije i/ili izmjenom doze (prekid terapije ili smanjenje doze). Kada se doza |
| jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ordinirajući ljekar smatra da je malo vjerovatno da mogu da postanu |
| ozbiljne ili opasne po život, npr. alopecija, izmijenjeni osjećaj ukusa, promjene na noktima, terapija se može nastaviti sa istom dozom bez smanjivanja |
| ili prekida. Pacijenti koji uzimaju Xelodu treba da budu obavješteni o potrebi da se terapija odmah prekine ako se pojave znaci umjerene ili teže |
| toksičnosti. Doze Xelode preskočene zbog toksičnosti se ne zamjenjuju i ne nadoknađuju. Dolje su date preporučene izmjene doze zbog toksičnosti: |
| |
| Tabela 3: Šema smanjenja doze Xelode (tronedeljni ciklus ili kontinuirana terapija) |
| |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Stepen toksičnosti * | Promjene doze tokom terapijskog | Podešavanje doze | |
| | | ciklusa | za naredni | |
| | | | ciklus/dozu (% | |
| | | | početne doze) | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | - Stepen I | Održati dozni nivo | Održati dozni nivo | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | - Stepen II | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Prva po | ava | Prekinuti dok se | |
| | | | povuče do stepena | |
| | | | 0-1 | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Druga pojava100% | Prekinuti dok se povuče do | 75% | |
| | | stepena 0-1 | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Treća pojava | Prekinuti dok se povuče do | 50% | |
| | | stepena 0-1 | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Četvrta pojava | Trajno prekinuti terapiju | Nije relevantno | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | - Stepen III | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Prva pojava | Prekinuti dok se povuče do | 75% | |
| | | stepena 0-1 | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Druga pojava | Prekinuti dok se povuče do | 50% | |
| | | stepena 0-1 | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Treća pojava | Trajno prekinuti terapiju | Nije relevantno | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | - Stepen IV | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Prva pojava | Trajno prekinuti terapiju | 50% | |
| | | | | |
| | | Ili | | |
| | | | | |
| | | Ako ljekar smatra da je u | | |
| | | najboljem interesu pacijenta da | | |
| | | se nastavi, prekinuti dok se ne | | |
| | | povuče do stepena 0-1 | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Druga pojava | Trajno prekinuti terapiju | Nije relevantno | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| |
| *Po Grupi za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za rak (NCIC CTG) korišćeni su uobičajeni kriterijumi toksičnosti (verzija 1) ili |
| Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE) Programa procjene kancerske terapije Američkog nacionalnog instituta za rak, verzija |
| 3.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti odjeljak 4.4. |
| |
| Hematologija: Pacijenti kod kojih je broj neutrofila prije uključivanja terapije <1,5X10⁹/L i/ili brojem trombocita <100 X10⁹/L ne treba da primaju |
| Xelodu. Ako neplanirana laboratorijska procjena tokom terapijskog ciklusa pokaže da broj neutrofila padne ispod 1,0X10⁹/L ili broj trombocita padne ispod |
| 75X10⁹/L, terapiju Xelodom treba prekinuti. |
| |
| Izmjene doze zbog toksičnosti kada se Xeloda koristi u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim agensima: |
| |
| Izmjene doze zbog toksičnosti kada se Xeloda koristi u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim agensima treba vršiti u skladu sa Tabelom 3, gore, za |
| Xelodu i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove). |
| |
| Na početku terapijskog ciklusa, ako je indikovano odlaganje liječenja bilo za Xelodu ili drugi lijek (druge lijekove), primjenu kombinovane terapije treba |
| odložiti sve dok se ne steknu uslovi za istovremeno davanje svih lijekova. |
| |
| Tokom terapijskog ciklusa za one toksičnosti koje ordinirajući ljekar ne smatra da su povezane sa Xelodom, davanje Xelode treba nastaviti, a dozu drugog |
| lijeka podesiti u skladu sa odgovarajućim Uputstvima za propisivanje lijeka. |
| |
| Ako drugi agens(i) treba da budu ukinuti trajno, terapija Xelodom se može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje Xelode. |
| |
| Ovaj savjet važi za sve indikacije i sve posebne grupe pacijenata. |
| |
| Izmjene doze zbog toksičnosti kada se Xeloda koristi kontinuirano u kombinaciji sa drugim agensima: Izmjene doze zbog toksičnosti kada se Xeloda koristi |
| kontinuirano u kombinaciji sa drugim agensima treba vršiti u skladu sa Tabelom 3, gore, za Xelodu i u skladu sa odgovarajućim sažetkom karakteristika |
| proizvoda za drugi lijek (druge lijekove). |
| |
| Podešavanje doziranja za posebne grupe pacijenata |
| |
| Hepatička insuficijencija: nema dovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene ovog lijeka kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom da bi |
| se mogle preporučiti prilagođene doze. Nema informacija o hepatičkoj insuficijenciji izazvanoj cirozom ili hepatitisom. |
| |
| Bubrežna insuficijencija: Xeloda je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 30 ml/min |
| /Cockroft-Gault/ kao bazalnom, predterapijskom vrijednošću). Incidencija neželjenih događaja stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom |
| insuficijencijom (klirens kreatinina 30-50 ml/min kao bazalna vrijednost) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom |
| insuficijencijom na bazalnom nivou, preporučuje se smanjenje doze na 75% od početne doze od 1250 mg/m². Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom |
| insuficijencijom prije uvođenja terapije nije potrebno smanjenje doze ako se počinje sa dozom od 1000 mg/m². Kod pacijenata sa blagom bubrežnom |
| insuficijencijom (klirens kreatinina 51-80 ml/min na bazalnom nivou) ne preporučuje se nikakvo podešavanje početne doze. Pažljivo praćenje i brz prekid |
| terapije se preporučuju ako pacijent razvije neželjene događaje stepena 2, 3 ili 4 tokom terapije, pa se poslije toga preporučuje podešavanje doze kako je |
| navedeno na Tabeli 3, gore. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tokom terapije na vrijednost ispod 30 ml/min, Xelodu treba obustaviti. Ove |
| preporuke za podešavanje doze za slučajeve bubrežne insuficijencije odnose se i na monoterapiju i na kombinovanu upotrebu (vidjeti odjeljak „Pacijenti |
| starijeg životnog doba“ dolje). |
| |
| Nema iskustava sa djecom ispod 18 godina starosti. |
| |
| Pacijenti starijeg životnog doba: |
| |
| Tokom monoterapije Xelodom, nije potrebno podešavanje početne doze. Međutim, neželjene reakcije stepena 3 ili 4 bile su češće kod pacijenata ≥60 godina |
| starosti u poređenju sa mlađima. |
| |
| Kada se Xeloda koristila u kombinaciji sa drugim agensima, pacijenti starijeg životnog doba (koji imaju 65 i više godina) imali su, u odnosu na mlađe |
| pacijente, više neželjenih reakcija stepena 3 i 4, uključujući i one koje su dovodile do obustave primjene lijeka. Savjetuje se pažljivo praćenje |
| pacijenata ≥60 godina starosti. |
| |
| - U kombinaciji sa docetakselom: zabilježena je povećana incidencija neželjenih reakcija stepena 3 ili 4 koje su se mogle dovesti u vezu sa terapijom kod |
| pacijenata ≥60 godina starosti (videti odeljak 5.1). Za pacijente ≥60 godina starosti koji se liječe Xelodom plus docetaksel preporučuje se smanjenje |
| početne doze Xelode na 75% (950 mg/m² dva puta dnevno). Ako se ne bilježi nikakva toksičnost kod pacijenata ≥60 godina starosti koji se liječe smanjenom |
| početnom dozom Xelode u kombinaciji sa docetakselom, doza Xelode se oprezno može povećati do 1250 mg/m² dva puta dnevno. |
| |
| - U kombinaciji sa irinotekanom: Pacijentima koji imaju 65 godina starosti ili više, a koji se liječe terapijom Xeloda plus irinotekan, preporučuje se |
| redukovana početna doza Xelode od 800 mg/m², dva puta dnevno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istorija teških i neočekivanih reakcija na terapiju fluoropirimidinom. |
| |
| Preosjetljivost na kapecitabin, ili bilo koju od pomoćnih supstanci ili na fluorouracil. |
| |
| Kod pacijenata sa poznatom deficijencijom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). |
| |
| Tokom trudnoće i dojenja. |
| |
| Kod pacijenata sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom. |
| |
| Kod pacijenata sa teškom hepatičkom insuficijencijom. |
| |
| Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min). |
| |
| Terapija sorivudinom ili hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Ako postoje kontraindikacije na bilo koji od lijekova koji se koriste u kombinovanom režimu, takav lijek se ne smije koristiti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u stomaku, mučnina, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo, |
| palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne iziskuju trajni prekid terapije, iako se može desiti da treba |
| prekinuti doziranje za neko vrijeme ili smanjiti dozu. |
| |
| Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i davati im tečnosti i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna terapija |
| protiv dijareje (na pr. loperamid). Dijareja stepena 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili noćne stolice, a dijareja |
| stepena 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija ili malapsorpcija. Dijareja stepena 4 je povećanje na ≥10 stolica dnevno ili masivno |
| krvava dijareja ili potreba za parenteralnom podrškom. Doze treba smanjivati i po potrebi (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Dehidracija: Dehidraciju treba spriječiti ili korigovati na samom početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom lako |
| mogu da dehidriraju. Ako dođe do dehidracije stepena 2 (ili još teže) terapiju Xelodom treba odmah prekinuti i korigovati dehidraciju. Terapija se ne |
| smije ponovo započinjati dok se pacijent ne re-hidrira i svi uzročnici koriguju ili kontrolišu. Izmjene doze treba da budu one koje se preporučuju za one |
| neželjene događaje koji su uzročnici, u skladu sa gore navedenim smjernicama (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao reakcija šaka-stopalo ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili hemioterapijski izazvan akralni eritem). Sidrom |
| šaka-stopalo stepena 1 definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja |
| ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu. |
| |
| Sidrom šaka-stopalo stepena 2 definiše se kao bolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom |
| svakodnevnom životu. |
| |
| Sidrom šaka-stopalo stepena 3 je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili teža neprijatnost koja pacijenta |
| onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo stepena 2 ili 3, treba obustaviti davanje |
| Xelode dok se ovo ne povuče ili ne smanji do intenziteta stepena 1. Po pojavi sindroma šaka-stopalo stepena 3, naredne doze Xelode treba smanjiti. Kada se |
| Xeloda i cisplatin daju u kombinaciji, upotreba vitamina B6 (piridoksin) se ne savjetuje za simptomatsku ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma |
| šaka stopalo zbog objavljenih opažanja da to može da smanji efikasnost cisplatina. |
| |
| Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom fluoropirimidinom, i uključivala je infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni |
| šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući veoma rijetke slučajeve produžetke QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće |
| kod pacijenata s prethodnom istorijom koronarne arterijske bolesti. Kod pacijenata koji su primali Xelodu zabilježena je pojava srčanih aritmija |
| (uključujući ventrikularne fibrilacije, ''torsade de pointes'', i bradikardije), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i |
| kardiomiopatije. Posebno se mora biti oprezan kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana oboljenja, aritmije i anginu pektoris (vidjeti Odjeljak |
| 4.8). |
| |
| Hipo- ili hiperkalcemija. Hipo- ili hiperkalcemija su zabilježeni tokom terapije Xelodom. Mora se biti posebno oprezan kod pacijenata koji su već imali |
| hipo- ili hiperkalcemiju (vidjeti Odjeljak 4.8). |
| |
| Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema. mora se biti oprezan kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, na pr. |
| moždane metastaze ili neuropatija (vidjeti Odjeljak 4.8). |
| |
| Dijabetes melitus ili elektrolitni poremećaji. mora se biti oprezan kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili elektrolitnim poremećajima, jer se oni mogu |
| pogoršati tokom terapije Xelodom. |
| |
| Kumarinski antikogulansi. U jednom ispitivanju interakcije lijekova sa davanjem pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje |
| vrednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, vjerovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane |
| kapecitabinom. Kod pacijenata koji paralelno primaju Xelodu i oralne antikoagulanse, derivate kumarina, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor |
| (INR ili protrombinsko vrijeme) i po tome podesiti dozu antikoagulansa (vidjeti Odjeljak 4.5). |
| |
| Hepatička insuficijencija. U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom, korišćenje Xelode treba |
| pažljivo pratiti kod pacijenata s blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Davanje Xelode |
| treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog povećanja bilirubina od >3.0 x GGN (gornje granice normale) ili terapijom izazvanog povećanja hepatičkih |
| aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x GGN. Monoterapija Xelodom može se ponovo započeti kada bilirubin padne na ≤3 x GGN ili hepatičke aminotransferaze |
| padnu na ≤2,5 x GGN. |
| |
| Bubrežna insuficijencija. Incidencija neželjenih dejstava stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 30-50 |
| ml/min) se povećava u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti Odjeljke 4.2 i 4.3). |
| |
| S obzirom na to da ovaj lijek sadrži anhidrovanu laktozu kao neaktivnu materiju (ekscipijens), pacijenti sa rijetkim nasljednim problemom nepodnošenja |
| galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima. |
| |
| Interakcije sa drugim lijekovima: |
| |
| Antikoagulansi derivati kumarina: Izmijenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenja zabilježeni su kod pacijenata koji uzimaju Xelodu paralelno sa |
| antikoagulansima koji su derivati kumarina kao što su varfarin i fenprokumon. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana pa i do nekoliko mjeseci po |
| započinjanju terapije Xelodom i, u nekoliko slučajeva, u roku od mjesec dana po obustavi Xelode. U ispitivanjima kliničke farmakokinetike interakcija, po |
| pojedinačnoj dozi 20 mg varfarina, terapija Xelodom povećava PIK S-varfarina za 57%, a vrednost INR raste 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije |
| promijenjen, ovi rezultati govore da kapecitabin suprimira izoenzim 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju antikoagulanse |
| koji su derivati kumarina paralelno sa Xelodom, treba pažljivo pratiti da se identifikuju izmjene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR) i u |
| skladu sa tim podesi doza antikoagulansa. |
| |
| Fenitoin: Povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom zabilježene su u izolovanim slučajevima paralelne |
| upotrebe fenitoina i Xelode. Pacijente koji uzimaju paralelno fenitoin i Xelodu treba pažljivo pratiti da se identifikuju porasti koncentracije fenitoina |
| u plazmi. |
| |
| Folna kisjelina: Ispitivanje kombinacije Xelode i folne kisjeline govore da folna kisjelina nema većeg uticaja na farmakokinetiku Xelode i njenih |
| metabolita. Međutim, folna kisjelina ima dejstva na farmakodinamiku Xelode: maksimalna tolerisana doza (MTD) same Xelode kada se koristi intermitentni |
| režim iznosi 3000 mg/m² na dan, dok je samo 2000 mg/m² na dan kada se Xeloda kombinuje sa folnom kisjelinom (30 mg oralno dva puta dnevno). |
| |
| Sorivudin i analozi: Opisane su klinički signifikantne interakcije između sorivudina i 5-FU koje su posledica inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od |
| strane sorivudina. Ova interakcija, koja dovodi do pojačane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Prema tome, Xeloda se ne smije davati |
| sa sorivudinom ili njegovim hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti Odjeljak 4.3). Mora postojati barem četiri nedelje pauze između |
| završetka terapije sorivudinom ili njegovim hemijskim analozima, kao što je brivudin, i početka terapije lijekom Xeloda. |
| |
| Antacidi: Ispitivano je dejstvo antacida sa sadržajem aluminijum hidroksida i magnezijum hidroksida na farmakokinetiku kapecitabina. Zabilježeno je malo |
| povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi; nije bilo dejstva na tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL). |
| |
| Alopurinol: Zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjjegavati paralelnu upotrebu alopurinola sa |
| Xelodom. |
| |
| Interakcije sa citohromom P-450: za potencijalne interakcije s izozimima 1A2, 2C9 i 3A4, vidjeti interakcije sa kumarinskim antikoagulansima. |
| |
| Interferon alfa: MTD Xelode je iznosila 2000 mg/m² na dan kada je kombinovana sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m² na dan) u poređenju sa 3000 mg/m² na dan |
| kada se Xeloda koristi sama. |
| |
| Radioterapija: MTD Xelode kada se koristi sama u intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m² na dan, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog kancera MTD |
| Xelode iznosi 2000 mg/m² na dan kada se primjenjuje bilo kontinuirana shema ili svakodnevno od ponedeljka do petka tokom šestonedeljne kure radioterapije. |
| |
| Oksaliplatin: Nisu zabilježene klinički značajne razlike u izlaganju kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je |
| kapecitabin davan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom. |
| |
| Bevacizumab: Nije bilo klinički značajnog dejstva bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu |
| oksaliplatina. |
| |
| Interakcije sa hranom: U svim kliničkim ispitivanjima pacijentima je savjetovano da Xelodu uzimaju u roku od 30 minuta po obroku. Budući da su svi tekući |
| podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa hranom, preporučuje se da se Xeloda i uzima sa hranom. Uzimanje sa hranom usporava brzinu |
| resorpcije kapecitabina (vidjeti Odjeljak 5.2). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene u reproduktivnom periodu |
| |
| Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok su na terapiji Xelodom. Ukoliko ostanu trudne tokom terapije Xelodom, mora im |
| se objasniti potencijalni rizik za fetus. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nisu rađena ispitivanja sa upotrebom Xelode na trudnicama. Međutim, može se pretpostaviti da Xeloda može da nanese štetu fetusu ako se daje trudnicama. U |
| ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, davanje Xelode dovodilo je do embrioletalnosti i teratogenosti. Ovi nalazi su očekivana dejstva |
| derivata fluoropirimidina. Xeloda je kontraindikovana tokom trudnoće. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se Xeloda izlučuje u mlijeku žena dojilja. Kod ženki miša su u mleku nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. |
| Pacijentkinje treba da prestanu da doje dok su na terapiji Xelodom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Xeloda ima mali do umjereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Xeloda može da izazove vrtoglavicu, umor i mučninu. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| a. Ukupan bezbjednosni profil |
| |
| Ukupan bezbjednosni profil lijeka Xeloda zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata liječenih Xeloda monoterapijom ili lijekom Xeloda u kombinaciji |
| sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbjednosni profili Xeloda monoterapije za populacije pacijenata sa metastatskim |
| karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi. Vidjeti odjeljak 5.1 za detalje velikih studija, |
| uključujući dizajn studija i glavne rezultate efikasnosti. |
| |
| Najčešće prijavljene i/ili klinički relevantne neželjene reakcije na lijek povezane sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročiti dijareja, |
| mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), umor, astenija, anoreksija, |
| kardiotoksičnost, pojačana disfunkcija bubrega kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom, i tromboza/embolija. |
| |
| b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije na lijek za koje su istraživači smatrali da mogu biti ili su vjerovatno povezane sa primjenom lijeka Xeloda prikazane su u tabeli 4 u |
| slučaju kada je Xeloda davana kao monoterapija i u tabeli 5 kada je Xeloda primjenjivana sa u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u |
| različitim indikacijama. Sljedeći naslovi korišćeni su za razvrstavanje neželjenih događaja po učestalosti pojave: vrlo česti (≥ 1/10), česti (≥ 1/100, |
| < 1/10) i povremeneni (≥ 1/1,000, < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redu opadajuće ozbiljnosti. |
| |
| Xeloda monoterapija: |
| |
| U tabeli 4 prikazani su neželjeni događaji povezani sa primjenom Xeloda monoterapije, a na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz tri velike |
| studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu učestalosti na |
| osnovu ukupne incidence iz zbirne analize. |
| |
| Tabela 4. Rezime neželjenih reakcija na lijek zabilježenih kod pacijenata koji su primali Xeloda monoterapiju |
| |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Sistem organ | | Veoma česte (≥1/10) | Česte (≥1/100 - | |
| | | | | <1/10) | |
| | | | Svi stepeni | | |
| | | | | Svi stepeni | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Infekcije i | - | Herpes simplex, | puteva | |
| | infestacijePovremene | | | | |
| | (≥1/1000 - <1/100) | | Nazofaringitis, | | |
| | | | | | |
| | Teške i/ili opasne po | | Infekcije donjih | | |
| | život (stepen 3-4) ili | | disajnih | | |
| | koje se smatraju | | | | |
| | medicinski relevantnima | | | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Neoplazme benigne, maligne | - | - | Lipom | |
| | i neodređeneSepsa, | | | | |
| | | | | | |
| | Infekcije urinarnog | | | | |
| | trakta, | | | | |
| | | | | | |
| | Celulitis, | | | | |
| | | | | | |
| | Tonzilitis, | | | | |
| | | | | | |
| | Faringitis, | | | | |
| | | | | | |
| | Oralna kandidijaza, | | | | |
| | | | | | |
| | Grip, | | | | |
| | | | | | |
| | Gastroenteritis, | | | | |
| | | | | | |
| | Gljivična infekcija, | | | | |
| | | | | | |
| | Herpes infekcija, | | | | |
| | | | | | |
| | Infekcija, | | | | |
| | | | | | |
| | Apsces zuba | | | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji krvi i limfa | ičkog sistema | - | Neutropenija, | |
| | | | | | |
| | | | | Anemija | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji imFebrilna | nog sistema | - | - | |
| | neutropenija, | | | | |
| | | | | | |
| | Pancitopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | Granulocitopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | Trombocitopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | Leukopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | Hemolitička anemija, | | | | |
| | Povećanje INR | | | | |
| | (International normalised | | | | |
| | Ratio) /Produženje | | | | |
| | protrombinskog vremena | | | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | PreosjetljivostMetabolički | Anoreksija | Dehidratacija, | Dijabetes, | |
| | i nutritivni poremećaji | | | | |
| | | | Smanjeni apetit, | Hipokalemija, | |
| | | | Gubitak težine | | |
| | | | | Poremećaj apetita, | |
| | | | | | |
| | | | | Neuhranjenost, | |
| | | | | | |
| | | | | Hipertrigliceridemija | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | - | Nesanica, | Stanje konfuzije, | |
| | | | | | |
| | | | Depresija | Napadi panike, | |
| | | | | | |
| | | | | Depresivno | |
| | | | | raspoloženje, | |
| | | | | | |
| | | | | Oslabljeni libido | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | - | Glavobolja, | Afazija, | |
| | | | | | |
| | | | Letargija, | poremećaj pamćenja, | |
| | | | | | |
| | | | Vrtoglavice, | Ataksija, | |
| | | | | | |
| | | | Parestezija, | Sinkopa, | |
| | | | | | |
| | | | Disgeuzija | Poremećaj ravnoteže, | |
| | | | | | |
| | | | | Senzorni poremećaj, | |
| | | | | | |
| | | | | Periferna neuropatija | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji očiju | - | Pojačano suzenje, | Smanjena oštrina vida | |
| | | | | | |
| | | | Konjunktivitis, | Diplopija | |
| | | | | | |
| | | | Iritacija oka | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji uha i lavirinta | - | - | Vrtoglavica, | |
| | | | | | |
| | | | | Bol u uhu | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | - | - | Nestabilna angina, | |
| | | | | | |
| | | | | Angina pektoris, | |
| | | | | | |
| | | | | Ishemija miokarda, | |
| | | | | | |
| | | | | Atrijalna | |
| | | | | fibrilacija, | |
| | | | | | |
| | | | | Aritmija, | |
| | | | | | |
| | | | | Tahikardija, | |
| | | | | | |
| | | | | Sinusna tahikardija | |
| | | | | | |
| | | | | Palpitacije | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | | Tromboflebitis | Tromboza dubokih | |
| | | | | vena, | |
| | | | | | |
| | | | | Hipertenzija, | |
| | | | | | |
| | | | | Petehije, | |
| | | | | | |
| | | | | Hipotenzija, | |
| | | | | | |
| | | | | Valunzi, | |
| | | | | | |
| | | | | Hladnoća perifernih | |
| | | | | djelova tijela | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i | - | Dispneja, | Plućna embolija, | |
| | medijastinalni poremećaji | | | | |
| | | | Epistaksis, | Pneumotoraks, | |
| | | | | | |
| | | | Kašalj, | Hemoptiza, | |
| | | | | | |
| | | | Rinoreja | Astma, | |
| | | | | | |
| | | | | Dispneja pri naporu | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Dijareja, | Gastrointestinalna | Opstrukcija crijeva, | |
| | poremećaji | | hemoragija, | | |
| | | Povraćanje, | | Ascites, | |
| | | | Opstipacija, | | |
| | | Mučnina, | | Enteritis, | |
| | | | Bol u gornjem | | |
| | | Stomatitis, | dijelu stomaka, | Gastritis, | |
| | | | | | |
| | | Bol u stomaku | Dispepsija, | Disfagija, | |
| | | | | | |
| | | | Nadutost, | Bol u donjem dijelu | |
| | | | | stomaka, | |
| | | | Suva usta, | | |
| | | | | Ezofagitis, | |
| | | | | | |
| | | | | Nelagodnost u | |
| | | | | stomaku, | |
| | | | | | |
| | | | | Gastroezofagealni | |
| | | | | refluks | |
| | | | | | |
| | | | | Kolitis | |
| | | | | | |
| | | | | Krv u stolici | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | - | Hiperbilirubinemija | Žutica | |
| | | | | | |
| | | | Abnormalnosti u | | |
| | | | laboratorijskim | | |
| | | | testovima funkcije | | |
| | | | jetre | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Sindrom | trodizestezije | Ospa, | |
| | potkožnog tkiva | palmarno-plantarne | | | |
| | | er | | Alopecija, | |
| | | | | | |
| | | | | Eritem, | |
| | | | | | |
| | | | | Suva koža, | |
| | | | | | |
| | | | | Pruritus, | |
| | | | | | |
| | | | | Hiperpigmentacija | |
| | | | | kože, | |
| | | | | | |
| | | | | Makularna ospa, | |
| | | | | | |
| | | | | Deskvamacija kože, | |
| | | | | | |
| | | | | Dermatitis, | |
| | | | | | |
| | | | | Poremećaj | |
| | | | | pigmentacije, | |
| | | | | | |
| | | | | Promjene na noktima | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji koštanomišićnog | - | Bol u udovima, | Otečeni zglobovi, | |
| | i vezivnog tkivaUlceracije | | | | |
| | kože, | | Bol u leđima, | Bol u kostima, | |
| | | | | | |
| | Ospa, | | Artralgija | Bolno lice, | |
| | | | | | |
| | Urtikarija, | | | Koštanomišićna | |
| | | | | ukočenost, | |
| | Reakcija osjetljivosti na | | | | |
| | svjetlost, | | | Mišićna slabost | |
| | | | | | |
| | Eritem dlana, | | | | |
| | | | | | |
| | Otok lica, | | | | |
| | | | | | |
| | Purpura | | | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Bubrežni i urinarni | - | | | |
| | poremećaji | | | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog | - | - | Vaginalna hemoragija | |
| | sistema i dojkinosti | | | | |
| | kreatinina u | | | | |
| | krviHidronefroza, | | | | |
| | | | | | |
| | Urinarna inkontinencija, | | | | |
| | | | | | |
| | Hematurija, | | | | |
| | | | | | |
| | Noćno mokrenje | | | | |
| | | | | | |
| | Povećanje vrije | | | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Opšti poremećaji i stanja | Umor, | Pireksija, | Edem, | |
| | na mestu primene | | | | |
| | | Astenija | Letargija, | Drhtavica/jeza, | |
| | | | | | |
| | | | Periferni edem, | Bolest slična gripu, | |
| | | | | | |
| | | | Opšta slabost, | ukočenost, Povišena | |
| | | | | tjelesna temperatura | |
| | | | Bol u grudima | | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| | Povrede, trovanja, | - | - | Plikovi, | |
| | proceduralne komplikacije | | | | |
| | | | | Predoziranje | |
| +----------------------------+--------------------+---------------------+-----------------------+ |
| |
| Xeloda u kombinovanoj terapiji: |
| |
| Na Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lijek povezane sa primjenom lijeka Xeloda u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u |
| različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lijek svrstane su u odgovarajuće grupe |
| po učestalosti pojavljivanja (vrlo česte ili česte) na osnovu najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija i dodate su jedino |
| ukoliko se javljaju povrh onih koje se viđaju sa Xelodom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se Xeloda koristi kao monoterapija |
| (vidjeti Tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primjeni kombinovane terapije sa lijekom Xeloda su u saglasnosti sa neželjenim reakcijama |
| prijavljenim za Xeloda monoterapiju ili prijavljenim za monoterapiju drugim lijekom koji je u kombinaciji (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku |
| karakteristika lijeka). |
| |
| Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa |
| docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa bevacizumabom); ipak, egzacerbacija primjenom Xelode ne može se isključiti. |
| |
| Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija na lijek prijavljenih kod pacijenata liječenih Xelodom u kombinovanoj terapiji koje se javljaju povrh onih koje se |
| viđaju sa Xelodom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se Xeloda koristi kao monoterapija |
| |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Sistem organa | Veoma česte | Česte | |
| | | | | |
| | | Svi stepeni | Svi stepeni | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | - | Herpes zoster, | |
| | | | | |
| | | | Infekcije urinarnog | |
| | | | trakta, oralna | |
| | | | kandidijaza, | |
| | | | infekcije gornjeg | |
| | | | respiratornig trakta | |
| | | | , rinitis, gripa, | |
| | | | infekcija, oralni | |
| | | | herpes | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | ⁺Neutropenija, | utropenijska | |
| | limfatičkog sistema | | groznica, | |
| | | ⁺Leukopenija | Trombocitopenija | |
| | | | | |
| | | ⁺Anemija, ⁺N | | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji imunološkog | - | Hiperosjetljivost | |
| | sistemaDepresija koštane | | | |
| | srži | | | |
| | | | | |
| | ⁺Febrilna neutropenija | | | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Metabolički i nutritivni | Smanjenje apetita | Hipokalemija, | |
| | poremećaji | | | |
| | | | Hiponatremija, | |
| | | | Hipomagnezijemija, | |
| | | | Hipokalcemij | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | , | - | Poremećaji spavanja, | |
| | HiperglikemijaPsihijatrijski | | anksioznost | |
| | poremećaji | | | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | Poremećaj ukusa, | Neurotoksičnost, | |
| | | Parestezija i | Tremor, Neuralgija, | |
| | | disestezija, | Reakcija | |
| | | Periferna | preosjetljivosti , | |
| | | neuropatija, | hipoestezija | |
| | | periferna senzorna | | |
| | | neuropatija | | |
| | | Disgeuzija, | | |
| | | Glavobolja | | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji očiju | Pojačano suzenje | Poremećaji vida, | |
| | | | suvoća oka , bol u | |
| | | | oku, oštećenje vida, | |
| | | | zamagljen vid | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji uha i labirinta | - | Tinitus, oslabljen | |
| | | | sluh | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Krdiološki poremećaji | - | Atrijalna | |
| | | | fibrilacija, Srčana | |
| | | | ishemija/infarkt | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Edem donjih | Crvenilo, | |
| | | ekstremiteta, | Hipotenzija, | |
| | | Hipertenzija, | Hipertenzivna kriza, | |
| | | ⁺Embolija i tromboza | napad crvenila I | |
| | | | vrućine, upala vena | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i | Suvoća grla, | Štucanje, | |
| | medijastinalni poremećaji | disestezija ždrela | Faringolaringealni | |
| | | | bol, Disfonija | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Opstipacija, | Hemoragija u gornjem | |
| | poremećaji | Dispepsija | dijelu | |
| | | | gastrointestinalnog | |
| | | | trakta, | |
| | | | | |
| | | | Ulceracija usta, | |
| | | | | |
| | | | Gastritis, | |
| | | | Abdominalna | |
| | | | distenzija, | |
| | | | Gastroezofagealna | |
| | | | refluksna bolest, | |
| | | | Bol u ustima, | |
| | | | Disfagija, Rektalna | |
| | | | hemoragija, Bol u | |
| | | | donjem dijelu | |
| | | | abdomena, oralna | |
| | | | disestezija, oralna | |
| | | | parestezija, oralna | |
| | | | hipostezija, | |
| | | | neugodan osjećaj u | |
| | | | abdomenu | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | - | Poremećaji hepatičke | |
| | | | funkcije | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji kože i pot | ožnog tkiva | Alopecija, | |
| | | | Poremećaji noktiju | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Hiperhidroza, Eritematozni | Mialgija, | Bol u vilici, Grčevi | |
| | raš, Urtikarija, Nočno | Artralgija, Bol u | u mišićima, Trizmus, | |
| | znojenje Poremećaji | ekstremitetima | Slabost mišića | |
| | koštanomišićnog i vezivnog | | | |
| | tkiva | | | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Bubrežni i urinarni | - | Hematurija, | |
| | poremećaji | | Proteinurija, | |
| | | | Smanjenje renalnog | |
| | | | klirensa kreatinina, | |
| | | | bolno I otežano | |
| | | | mokrenje | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Opšti poremećaji i stanja na | Povišena | Upala sluznice, Bol | |
| | mjestu primjene | temperatura, | u udovima, Bol, | |
| | | Slabost, ⁺Letargija, | Nepodnošenje | |
| | | osjetljivost na | temperature, | |
| | | promjene temperature | Drhtavica, Bol u | |
| | | okoline | grudima, Bolest | |
| | | | slična gripu, | |
| | | | ⁺Groznica reakcije | |
| | | | na infuziju, | |
| | | | reakcije na mjestu | |
| | | | uboda, bol na mjestu | |
| | | | primjene infuzije, | |
| | | | bol na mjestu uboda | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| | Povrede, trovanja i | - | Kontuzija | |
| | proceduralne komplikacije | | | |
| +------------------------------+----------------------+----------------------+ |
| |
| ⁺ Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih stepena. Za poremećaje označene sa “+”, |
| učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija stepena 3-4. Neželjene reakcije bilježene su na osnovu najviše incidence prijavljene u |
| bilo kojoj od velikih kombinovanih studija. |
| |
| Postmarketinško iskustvo |
| |
| Sledeće dodatne ozbiljne neželjene reakcije identifikovane su tokom post-marketinškog izlaganja: |
| |
| - Veoma rijetko: stenoza suznog kanalića |
| |
| - Veoma rijetko: hepatička insuficijencija i holestatski hepatitis zabilježeni su tokom kliničkih ispitivanja i izlaganja bolesnika po stavljanju lijeka u |
| promet. |
| |
| - Veoma rijetko: ventrikularne fibrilacije, produženje QT intervala, ''toscade de pointes'' i bradikardija |
| |
| c. Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Sindrom šaka-stopalo (vidjeti odjeljak 4.4): |
| |
| Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m² dva puta dnevno prvog i 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šala-stopalo svih |
| stepena prijavljena je u kliničkim studijama pri primjeni monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, |
| liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma, i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke |
| liječenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m² dva puta dnevno prvog i 14. dana svake 3 nedelje, |
| učestalost od 22% do 30% sindroma šala-stopalo svih stepena prijavljena je pri primjeni kombinovane terapije sa kapecitabinom. |
| |
| Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim |
| hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da se sindrom šala-stopalo (svih stepena) |
| javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, |
| sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početna doza kapecitabina |
| (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja, produženo trajanje liječenja u |
| studiji (nedelje), povećanje godina starosti (na po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na uključenju u studiju (0 versus ≥1). |
| |
| Dijareja (vidjeti odjeljak 4.4): |
| |
| Xeloda može da izazove pojavu dijareje, koja je zabilježena kod do 50% pacijenata. |
| |
| Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim studijama |
| sledeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (gram), produženo trajanje |
| liječenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa |
| smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja. |
| |
| Kardiotoksičnost (videti odeljak 4.4): |
| |
| Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, i sledeće neželjene reakcije sa incidencom manjom od 0.1% bile su povezane sa upotrebom Xeloda |
| monoterapije, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija |
| faze II u metastatskom kolorektalnom i metastatskom karcinomu dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne |
| ekstrasistole. |
| |
| Encefalopatija: |
| |
| Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5,a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija, |
| encefalopatija je takođe bila povezana sa primjenom Xeloda monoterapije sa incidencom manjom od 0.1%. |
| |
| d. Posebne grupe pacijenata |
| |
| Stariji pacijenti (videti odeljak 4.2): |
| |
| Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti ≥60 godina liječenih Xeloda monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata liječenih kombinovanom |
| terapijom lijekom Xeloda i docetakselom pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, i ozbiljnih neželjenih reakcija na |
| terapiju u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina. Pacijenti starosti ≥60 godina liječeni kombinovanom terapijom lijekom Xeloda i docetakselom imali |
| su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina. |
| |
| Rezultati meta-analize podataka iz 13 kliničkih studija sa preko 3800 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama |
| povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sinroma šaka-stopalo i dijareje, i sa |
| smanjenim rizikom od nastanka neutropenije. |
| |
| Pol |
| |
| Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama |
| ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka |
| neutropenije. |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2): |
| |
| Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih Xeloda monoterapijom (kolorektalni karcinom), koji su imali oštećenje bubrega na uključenju, |
| pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, u poređenju sa pacijentima koji su imali normalnu bubrežnu (36% |
| kod pacijenata bez oštećenja bubrega n=268, vs. 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti |
| odjeljak 5.2). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ispoljili su povećan stepen smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata |
| bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% pekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na |
| 5% i 8% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, depresiju koštane srži. |
| U medikamentozno zbrinjavanje slučajeva predoziranja spadaju uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije sa ciljem da se koriguju kliničke |
| manifestacije i spriječi njihova eventualna komplikacija. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | citostatik (antimetabolit) |
+---------------------------------------------------------------------+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01BC06 |
+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapecitabin je ne-citotoksični fluoropirimidin karbamat koji funkcioniše kao oralno primijenjeni prekursor citotoksične čestice 5-fluorouracila (5-FU). |
| Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti odjeljak 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju 5-FU, timidin fosforilaza |
| (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma kapecitabin je pokazao |
| sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što može biti posljedica ushodne regulacije timidin fosforilaze docetakselom. |
| |
| Postoje dokazi da metabolizam 5-FU anaboličkim putem blokira metilacionu reakciju dezoksiuridilične kisjeline u timidiličnu kisjelinu, na taj način |
| utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kisjeline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući da su DNK i RNK |
| presudni za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo |
| deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje proliferišu brže i koje brže metabolizuju 5-FU. |
| |
| Karcinom kolona i kolorektalni karcinom: |
| |
| Monoterapija Xelodom kod adjuvantnog karcinoma debelog crijeva |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma |
| debelog crijeva podržava upotrebu Xelode kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (Studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, |
| 1987 pacijenata je slučajnim odabirom podijeljeno u grupe, jednu koja je primala terapiju Xelodom (1250 mg/m² dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje |
| posle čega slijedi nedelju dana odmora, što se u vidu tromjesečnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim |
| klinike Mejo: 20 mg/m² leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m² i.v bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u tajanju od 24 nedelje). Xeloda je bila |
| bar ekvivalentna učinku i.v 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populacijama u ovom protokolu (koeficijent rizika 0,89; 95%CI 0,76-1,04). U |
| cijeloj randomiziranoj populaciji, testiranje za razliku između Xelode i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju |
| pokazalo je koeficijent rizika od 0,88 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,060), za ova dva parametra. Srednje trajanje |
| praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijantnoj Koks analizi, pokazana je superiornost Xelode u poređenju sa |
| bolusom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model sljedeći faktori su bili prethodno određeni za statističku analizu: godine starosti, vrijeme od operacije do |
| randomizacije, pol, nivoi CEA prije početka terapije (bazalni nivo), limfni čvorovi prije ispitivane terapije, i država. U ukupnoj randomiziranoj |
| populaciji pokazano je da je Xeloda superiornija od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti [Koeficijent rizika 0,849 (95%CI 0,739 – 0,976; |
| p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [Koeficijent rizika 0,828 (95%CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)]. |
| |
| Kombinovana terapija kod adjuvantnog karcinoma debelog crijeva |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane studije faze 3 kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog crijeva |
| podržavaju upotrebu Xelode u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom debelog crijeva (studija |
| NO16968). U tom ispitivanju 944 pacijenta je randomizovano za liječenje 3-nedeljnim ciklusima tokom 24 nedelje Xelodom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom |
| dvije nedelje, nakon čega slijedi nedelja dana odmora) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m² dva sata prvog dana, svake 3 nedelje); 942 pacijenta je |
| randomizovano za liječenje bolusom 5-FU i leukovorin. Primarnom analizom, preživljavanje bez znakova bolesti u populaciji bolesnika predvidjenih za |
| liječenje XELOXom se pokazalo značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (koeficijent rizika 0.80, 95% CI=[0.69; 0.93]; p=0.0045). Trogodišnja stopa |
| preživljavanja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza sekundarnog cilja, preživljavanje bez znakova relapsa, podržava |
| ove rezultate sa koeficijentom rizika 0.78 ( 95% CI=[0.67; 0.92]; p=0.0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao superiornost u ukupnom |
| preživljavanju uz koeficijent rizika od 0.87 ( 95% CI=[0.72; 1.05]; p=0.1486), što znači 13% smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog |
| preživljavanja bila je 78% za XELOX nasuprot 74 % za 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti baziraju se na medijani vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno |
| preživljavanje i 57 mjeseci za preživljavanje bez znakova bolesti. Stopa prekida usled pojave neželjenih dogadjaja je bila veća u grupi koja je primala |
| XELOX protokol (21%) u poredjenju sa grupom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji pacijenata predvidjenih za liječenje. |
| |
| Monoterapija Xelodom kod metastatskog kolorektalnog karcinoma |
| |
| Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizirane kliničke studije treće faze (SO14695; SO14796) podržavaju upotrebu Xelode kao prve |
| linije terapije za metastatski kolorektalni karcinom. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su nasumično dodijeljena u grupu da primaju terapiju Xelodom |
| (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedelje poslije čega slijedi jednonedeljni period odmora sa ukupno tri ovakva ciklusa), a 604 pacijenta 5-FU i |
| leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m² leukovorina IV praćeno 425 mg/m² IV bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Krajnji terapijski |
| odgovor odgovora u cjelokupnoj randomiziranoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 25,7% (Xeloda) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. |
| Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 140 dana (Xeloda) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje vrijeme preživljavanja iznosilo je 392 |
| dana (Xeloda) prema 391 dan (režim klinike Mejo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji Xelodom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju |
| sa kombinovanim režimom prve linije terapije. |
| |
| Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju upotrebu Xelode u kombinaciji sa oksaliplatinom |
| ili u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab za prvu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dijela: prvi |
| dio u dvije grupe u kome je 634 pacijenata randomizirano u dvije različite terapijske grupe, uključujući XELOX ili FOLFOX-4, i potom faktorski dio 2x2 u |
| kome je 1401 pacijenata randomizirano u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, |
| i FOLFOX-4 plus bevacizumab. Na Tabeli 6. su prikazani ovi terapijski režimi. |
| |
| Tabela 6. Terapijski režimi u kliničkom ispitivanju NO 16966 (mCRC) |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------------+ |
| | | Terapija | Početna doza | Režim | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------------+ |
| | FOLFOX-4 | Oksaliplatin | 85 mg/m² i.v. 2 | Oksaliplatin prvog dana, svake 2 | |
| | | | sata | nedelje | |
| | ili | | | | |
| | | | | Leukovorin prvog i drugog dana, | |
| | FOLFOX-4 + | | | svake 2 nedelje | |
| | Bevacizumab | | | | |
| | | | | 5-fluorouracil i.v. | |
| | | | | bolus/infuzija, oba, i prvog i | |
| | | | | drugog dana, svake dvije nedelje | |
| | +--------------------+--------------------+ | |
| | | Leukovorin | 200 mg/m² i.v. 2 | | |
| | | | sata | | |
| | +--------------------+--------------------+ | |
| | | 5-Fluorouracil | 400 mg/m² i.v. | | |
| | | | bolus, poslije | | |
| | | | čega slijedi 600 | | |
| | | | mg/m² i.v. 22 sata | | |
| | +--------------------+--------------------+-----------------------------------+ |
| | | Placebo ili | 5 mg/kg i.v. 30-90 | Prvog dana, prije FOLFOX-4, na | |
| | | Bevacizumab | min | svake 2 nedelje | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------------+ |
| | XELOX | Oksaliplatin | 130 mg/m² i.v. 2 | Oksaliplatin prvog dana na svake | |
| | | | sata | 3 nedelje | |
| | ili | | | | |
| | | | | Kapecitabin oralno, dva puta na | |
| | XELOX+ Bevacizumab | | | dan tokom 2 nedelje, posle čega | |
| | | | | slijedi 1 nedelja bez terapije | |
| | +--------------------+--------------------+ | |
| | | Kapecitabin | 1000 mg/m² oralno, | | |
| | | | dva puta na dan | | |
| | +--------------------+--------------------+-----------------------------------+ |
| | | Placebo ili | 7.5 mg/kg i.v. | Prvog dana, pred XELOX, na svake | |
| | | Bevacizumab | 30-90 min | 3 nedelje | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------------------+ |
| | 5-Fluorouracil: i.v. bolus injekcija odmah poslije leukovorina | |
| +--------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazano je u smislu preživljavanja bez |
| progresije kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u ITT populaciji (koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka) (vidjeti Tabelu 7). |
| Rezultati pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 7). Poređenje XELOX plus bevacizumab sa jedne |
| strane i FOLFOX-4 plus bevacizumab sa druge obavljeno je kao prethodno definisana eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa XELOX plus |
| bevacizumab je bio skoro isti kao FOLFOX-4 plus bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (Koeficijent rizika 1,01 [97,5% CI 0,84; |
| 1,22]). Srednje trajanje praćenja u trenutku primarne analize u populaciji koja je primila najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka (ITT) iznosilo je 1,5 |
| godine; podaci iz analiza poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 11. Međutim analiza preživljavanja bez progresije (PFS) tokom |
| terapije nije potvrdila rezultate opšte analize PFS i OS (ukupno preživljavanje): Koeficijent rizika za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je |
| 1,24 gdje je 97,5% CI: 1,07 do 1,44. Iako analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procjene tumora imaju uticajan na |
| analizu PFS tokom terapije, nije nađeno puno objašnjenje za ovaj rezultat. |
| |
| Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16966 |
| |
| +:------------------:+:--------------------:+:--------------------:+:------------------:+ |
| | PRIMARNA ANALIZA | |
| +-------------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | XELOX/XELOX+P/ | FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ | |
| | XELOX+BV | FOLFOX-4+BV | |
| | | | |
| | (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) | (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | Populacija | Srednje vrijeme do događaja (Dana) | HR | |
| | | | | |
| | | | (97.5% CI) | |
| +--------------------+---------------------------------------------+--------------------+ |
| | Parametar: Preživljavanje bez progresije | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | EPP | 241 | 259 | 1,05 (0,94; 1,18) | |
| | | | | | |
| | ITT | 244 | 259 | 1,04 (0,93; 1,16) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | Parametar: Ukupno preživljavanje | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | EPP | 577 | 549 | 0,97 (0,84; 1,14) | |
| | | | | | |
| | ITT | 581 | 553 | 0,96 (0,83; 1,12) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | DODATNA GODINA PRAĆENJA | |
| +--------------------+---------------------------------------------+--------------------+ |
| | Populacija | Srednje vrijeme do događaja (Dana) | HR | |
| | | | | |
| | | | (97.5% CI) | |
| +--------------------+---------------------------------------------+--------------------+ |
| | Parametar: Preživljavanje bez progresije | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | EPP | 242 | 259 | 1,02 (0,92; 1,14) | |
| | | | | | |
| | ITT | 244 | 259 | 1,01 (0,91; 1,12) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | Parametar: Ukupno preživljavanje | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | EPP | 600 | 594 | 1,00 (0,88; 1,13) | |
| | | | | | |
| | ITT | 602 | 596 | 0,99 (0,88; 1,12) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| |
| *EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT = intent –to –treat population – populacija bolesnika predvidjenih za liječenje |
| |
| Podaci iz jedne kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotrebu Xelode sa početnom dozom od 1000 mg/m² tokom dvije nedelje na svake 3 nedelje u |
| kombinaciji sa irinotekanom kao prva linija terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili |
| sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sadržavala od prve linije terapije Xelodom (1250 mg/m² dva puta |
| na dan tokom 14 dana), druge linije irinotekanom (350 mg/m² prvog dana), i treće linije kombinacije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta na dan tokom 14 |
| dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² prvog dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije Xelodom (1000 mg/m² dva puta na dan tokom 14 |
| dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m² prvog dana) (XELIRI) i druge linije kapecitabina (1000 mg/m² dva puta na dan tokom 14 dana) plus |
| oksaliplatin (130 mg/m² prvog dana). Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije srednje preživljavanje bez |
| progresije u populaciji sa namjerom da se liječi iznosilo je 5.8 mjeseci (95%CI, 5,1 -6,2 mjeseci) za Xeloda monoterapiju i 7,8 mjeseci (95%CI, 7,0-8,3 |
| mjeseci; p=0.0002) za XELIRI. |
| |
| Podaci iz među-analize jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu Xelode u početnoj dozi od |
| 800 mg/m² tokom 2 nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim |
| kolorektalnim karcinomom. Randomizirano je 115 bolesnika da primaju Xelodu u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: Xeloda (800 mg/m² dva |
| puta na dan tokom dvije nedelje posle čega slijedi period odmora od 7 dana ), irinotekan (200 mg/m² u vidu 30 minutne infuzije prvog dana svake 3 |
| nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90 minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje); ukupno je 118 bolesnika randomizovano da prima Xelodu u |
| kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab: Xeloda (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedelje posle čega slijedi period odmora od 7 dana), |
| oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90 minutne infuzije prvog dana svake |
| 3 nedelje). Preživljavanje bez progresije poslije 6 mjeseci u populaciji koja je imala namjeru da se liječi iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab) u |
| poređenju sa 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (kompletni odgovor plus parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) u |
| poređenju sa 47% (XELIRI plus bevacizumab). |
| |
| Kombinovana terapija u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju upotrebu Xelode u kombinaciji sa oksaliplatinom za drugu |
| liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji su prethodno primali |
| irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao prvu liniju terapije randomizirani su da primaju terapije XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 8 |
| prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferiorniji u odnosu na FOLFOX-4 u |
| smislu preživljavanja bez progresije u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 8). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji |
| FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 12). Srednje praćenje u vrijeme primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci |
| iz analiza poslije dodatnih 6 mjeseci praćenja uključeni su u Tabelu 8. |
| |
| Tabela 8. Ključni rezultati u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16967 |
| |
| +:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:------------------:+:-----------------:+ |
| | PRIMARNA ANALIZA | |
| +---------------------------------------+------------------------------------------------------------+ |
| | XELOX | FOLFOX-4 | |
| | | | |
| | (PPP*: N=251; ITT**: N=313) | (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) | |
| +-------------------+-------------------+----------------------------------------+-------------------+ |
| | Populacija | Srednje vrijeme do događaja (Dana) | HR | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +-------------------+------------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | Parametar: Preživljavanje bez progresije | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | PPP | 154 | 168 | 1.03 (0.87; 1.24) | |
| | | | | | |
| | ITT | 144 | 146 | 0.97 (0.83; 1.14) | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Parametar: Ukupno preživljavanje | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | PPP | 388 | 401 | 1.07 (0.88; 1.31) | |
| | | | | | |
| | ITT | 363 | 382 | 1.03 (0.87; 1.23) | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | DODATNIH 6 MJESECI PRAĆENJA | |
| +-------------------+------------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | Populacija | Srednje vrijeme do događaja (Dana) | HR | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +-------------------+------------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | Parametar: Preživljavanje bez progresije | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | PPP | 154 | 166 | 1.04 (0.87; 1.24) | |
| | | | | | |
| | ITT | 143 | 146 | 0.97 (0.83; 1.14) | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Parametar: Ukupno preživljavanje | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | PPP | 393 | 402 | 1.05 (0.88; 1.27) | |
| | | | | | |
| | ITT | 363 | 382 | 1.02 (0.86; 1.21) | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| |
| *PPP=populacija po protokolu; **ITT=populacija pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka |
| |
| Uznapredovali karcinom želuca |
| |
| Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog kontrolisanog kliničkog ispitivanja treće faze kod bolesnika sa uznapredovalim karcinomom želuca |
| podržavaju upotrebu Xelode kao prve linije terapije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da |
| prima terapiju Xeloda (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedelje posle čega slijedi sedmodnevni period odmora) i cisplatin (80 mg/m² u vidu dvočasovne |
| infuzije svake tri nedelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana |
| svake tri nedelje) i cisplatin (80 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedelje). Xeloda u kombinaciji sa cisplatinom nije bila lošija od |
| kombinacije 5-FU plus cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (koeficijent rizika 0,81; 95%CI 0,63-1,04). Srednje |
| preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je 5,6 mjeseci (Xeloda plus cisplatin) u poređenju sa 5,0 meseci (5-FU plus cisplatin). Koeficijent rizika |
| za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan koeficijentu rizika za preživljavanje bez progresije bolesti (koeficijent rizika 0,85; |
| 95%CI 0,64-1,13). Srednje trajanje preživljavanja iznosilo je 10,5 mjeseci (Xeloda plus cisplatin) u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU plus cisplatin). |
| |
| Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije treće faze u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa |
| uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu Xelode za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 |
| pacijenata je randomizovano u 2x2 faktorskom dizajnu u jednu od sledeće četiri grupe: |
| |
| - ECF: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 |
| mg/m² dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije), |
| |
| - ECX: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i Xeloda |
| (625 mg/m² dva puta dnevno, kontinuirano); |
| |
| - EOF: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU |
| (200 mg/m² dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije), |
| |
| - EOX: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i Xeloda |
| (625 mg/m² dva puta dnevno, kontinuirano). |
| |
| Primarne analize efikasnosti u populaciji po ovom protokolu pokazale su da u sveukupnom preživljavanju nisu inferiorniji režimi bazirani na kapecitabinu u |
| poređenju sa 5-FU (koeficijent rizika 0,86; 95%CI 0,8 do 0,99) , kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (koeficijent rizika |
| 0,92; 95%CI 0,80 do 1,1). Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima |
| baziranim na 5-FU. Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4 mjeseci u režimima baziranim na |
| oksaliplatinu. |
| |
| Xeloda je korišćena i u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa Xeloda monoterapijom ukazuju da Xeloda ima |
| aktivnost kod uznapredovalog karcinoma želuca. |
| |
| Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta anliza |
| |
| Jedna meta analiza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU lijekom Xeloda u monoterapiji i |
| kombinoavnoj terapiji gastrointestinalnih maligniteta. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su |
| uključivali lijek Xeloda i 3074 pacijenata koji su liječeni terapisjkim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Srednje ukupno preživljavanje iznosilo |
| je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolom koji je uključivao lijek Xeloda, odnosno 683 dana (95% CI: 646 715) |
| kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Koeficijent rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0.94 (95% |
| CI: 0.89; 1,00, p=0.0489) što govori da su terapijski protokoli koji sadrže Xelodu superiorniji od onih koji sadrže 5-FU. |
| |
| Karcinom dojke: |
| |
| Kombinovana terapija Xelodom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije treće faze podržavaju korišćenje Xelode u kombinaciji sa docetakselom za |
| liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke po neuspjehu citotoksične terapije, uključujući antraciklin. U ovom |
| ispitivanju, 255 pacijenata su nasumično podijeljeni da primaju Xelodu (1250 mg/m² dva puta dnevno u trajanju od dvije nedelje posle čega slijedi |
| jednonedeljni odmor i docetaksel 75 mg/m² kao jednosatna intravenska infuzija svake tri nedelje), a 256 pacijenata je nasumično određeno da prima samo |
| docetaksel (100 mg/m² kao jednosatnu intravensku infuziju svake tri nedelje). Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju Xeloda plus |
| docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljavanje iznosilo je 442 dana (Xeloda + docetaksel) prema 352 dana (samo docetaksel). Krajnji terapijski odgovor u |
| cjelokupnoj randomiziranoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 41,6% (Xeloda + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vrijeme |
| do progresije bolesti opet je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju Xeloda + docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme do progresije bolesti |
| iznosilo je 186 dana (Xeloda + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel). |
| |
| Monoterapija Xelodom poslije neuspjeha taksana, hemioterapije sa sadržajem antraciklina, i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije |
| indikovana |
| |
| Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije druge faze podržavaju upotrebu Xeloda monoterapije za liječenje pacijenata po neuspjehu taksana i |
| terapijskih režima sa sadržajem antraciklina ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima ukupno 236 pacijenata |
| dobijalo je Xelodu (1250 mg/m² dva puta dnevno u trajanju od dve nedelje poslije čega slijedi jednonedeljni odmor). Krajnji terapijski odgovor |
| preživljavanja (procjena istraživača) iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 93, odnosno |
| 98 dana. Srednje preživljavanje iznosilo je 384 i 373 dana. |
| |
| Sve indikacije: |
| |
| Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima na preko 4700 pacijenata liječenih lijekom Xeloda u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim |
| hemioterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da pacijenti na Xelodi koji razviju sindrom |
| šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom šaka-stopalo: srednje ukupno preživljavanje 1100 dana |
| (95% CI 1007; 1200) u poređenju sa 691 dan(95% CI 15.0; 17.0) uz koeficijent rizika 0.61(95% CI 0.56; 0.66). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m²/dan. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i |
| 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mjereno prvog i 14. dana bili su slični. PIK (površina ispod krive) 5-FU bila je 30-35% veća 14.og dana. Smanjenje |
| doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego srazmjerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog metabolita. |
| |
| Apsorpcija: Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i ekstenzivno apsorbuje, poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i |
| 5'-DFUR. Primjena sa hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. |
| Pri dozi od 1250 mg/m² četrnaestog dana po unosu hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max) u μg/ml) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL |
| iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncetracije u plazmi (T_(max) u satima) iznosilo je 1,50; |
| 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 časa. Vrijednosti PIK u μg/ml·h/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno 36,3. |
| |
| Vezivanje za proteine: In vitro ispitivanja humane plazme pokazale su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% |
| odnosno 10%, i to uglavnom za albumin. |
| |
| Metabolizam: Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja je |
| uglavnom locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su |
| uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska |
| biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje 5-FU je izgleda u |
| velikoj meri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije |
| 5-FU u kolorektalnom tumoru i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 |
| (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze bila je mjerena |
| i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom normalnom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin |
| fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim ćelijama. |
| |
| 5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH₂). Dihidropirimidinaza cijepa |
| pirimidinski prsten da se dobije 5-fluoro-ureidopropionska kisjelina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) |
| koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD može da dovede do pojačane |
| toksičnosti kapecitabina (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). |
| |
| Eliminacija: Poluvrijeme eliminacije (t_(½) u časovima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23 časova. |
| Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% date doze kapecitabina izluči se urinom. Fekalna ekskrecija je minimalna (2,6%). |
| Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, na koji otpada 57% date doze. Oko 3% date doze se izlučuje urinom u vidu neizmijenjenog lijeka. |
| |
| Kombinovana terapija: Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo Xelode na farmakokinetiku bilo docetaksela ili paklitaksela i obrnuto nisu pokazala |
| dejstvo Xelode na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (C_(max) i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR. |
| |
| Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata: Populaciona farmakokinetička analiza izvedena je po terapiji Xelodom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim |
| karcinomom koji je primjenjivan u dozi od 1250 mg/m² dva puta na dan. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri na početku terapije, Karnofski |
| performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nisu imali statistički signifikantno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL. |
| |
| Pacijenti sa hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri: Po ispitivanjima farmakokinetike kod oboljelih od karcinoma sa blagom do umjerenom |
| hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri, pokazalo se da se biološka raspoloživost kapecitabina i izlaganje 5-FU mogu povećati u poređenju sa |
| pacijentima koji nemaju hepatičku insuficijenciju. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškom hepatičkom insuficijencijom. |
| |
| Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Po ispitivanjima farmakokinetike kod oboljelih sa karcinomom i sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, |
| nema dokaza o dejstvu klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost |
| 5'-DFUR (35% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je |
| metabolit bez antiproliferativnog dejstva. |
| |
| Pacijenti starijeg životnog doba: Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (27 do 86 godina) i |
| obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥65 godina, ovaj parametar nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK FBL povećava se sa starenjem (20% povećanje |
| starosti dovodi do 15% povećanja PIK FBL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama bubrežne funkcije. |
| |
| Etnički faktori: Po oralnoj primjeni 825 mg/m² kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži C_(max) |
| i 24% nižu PIK za kapecitabin od pacijenata bijele rase (N=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži C_(max) i 34% nižu PIK za FBAL od pacijenata |
| bijele rase. Klinička relevantnost ovih razlika nije utvrđena. U izloženosti drugim metabolitima nema većih razlika (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, dnevno oralno davanje kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovodilo je do toksičnog dejstva na |
| gastrointestinalni, limfni i hematopoetski sistem, tipičnog za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje |
| degenerativnim/ regresivnim promjenama, zabilježena je sa kapecitabinom. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna |
| toksičnost (na pr. produženje intervala PR- i QT) bilo je mjerljivo kod cinomolgus majmuna po intravenskom davanju (100 mg/kg), ali ne po ponovljenim |
| oralnim dozama (1379 mg/m²/dan). |
| |
| Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina. |
| |
| Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primijećena je smanjena fertilnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je |
| bilo reverzibilno po prestanku primanja lijeka. Uz to, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedelja, atrofične i degenerativne promjene pojavile su se na |
| reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, i dejstvo je bilo reverzibilno po periodu bez primanja lijeka. |
| |
| U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. U majmuna, |
| pobačaji i embrioletalnost zabilježeni su pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti. |
| |
| Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka). Međutim, slično |
| drugim analozima nukleozida (t.j. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend je zabilježen i u |
| mikronukleusnom testu kostne srži (in vivo). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete: |
| |
| laktoza, bezvodna |
| |
| kroskarmeloza-natrijum |
| |
| hipromeloza |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| magnezijum stearat. |
| |
| Obloga (film) tablete: |
| |
| Opadry^(®) Pink 03A14309, |
| |
| Sastav: |
| |
| hipromeloza |
| |
| titan-dioksid (E-171) |
| |
| gvožđe(III) – oksid, žuti (E 172), |
| |
| gvožđe(III) – oksid, crveni (E 172) |
| |
| talk |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije relevantno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30^(o)C. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Al blister. |
| |
| U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 12 blistera sa po 10 film tableta jačine 500 mg. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtjeva. |
| |
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hoffmann – La Roche Ltd., dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1A |
| |
| 81000 Podgorica |
| |
| Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Δ Xeloda® (kapecitabin), film tablete, 120 x 500 mg: 2030/11/65 – 490 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Δ Xeloda® (kapecitabin), film tablete, 120 x 500 mg: 03.10.2011. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktobar, 2011. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+