Xeljanz uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Xeljanz, 5 mg, film tablete
Xeljanz, 10 mg, film tablete
INN: tofacitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Xeljanz 5 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 5 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib
citrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 59,44 mg laktoze (u obliku laktoza,
monohidrata).
Xeljanz 10 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 10 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib
citrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 118,88 mg laktoze (u obliku laktoza,
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Xeljanz 5 mg film tablete
Okrugle tablete bijele boje, prečnika 7,9 mm, sa utisnutom oznakom
„Pfizer“ na jednoj strani i „JKI 5“ na drugoj strani.
Xeljanz 10 mg film tablete
Okrugle tablete plave boje, prečnika 9,5 mm, sa utisnutom oznakom
„Pfizer“ na jednoj strani i „JKI 10“ na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za
liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa
(engl. rheumatic arthritis - RA) kod odraslih pacijenata koji nijesu
pokazali adekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih ljekova
(DMARD) (vidjeti dio 5.1) koji mijenjaju tok bolesti, ili nijesu
podnosili terapiju ovim ljekovima. Tofacitinib se može primjenjivati kao
monoterapija u slučaju nepodnošenja terapije metotreksatom ili kada
terapija metotreksatom nije odgovarajuća (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Psorijazni artritis
Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za liječenje
aktivnog psorijaznog artritisa (engl. psoriatic arthritis - PsA) kod
odraslih pacijenata koji nijesu pokazali adekvatan odgovor na
antireumatske ljekove koji mijenjaju tok bolesti (engl. disease
modifying antirheumatic drug – DMARD) ili nijesu podnosili prethodnu
terapiju ovim ljekovima (vidjeti dio 5.1).
Ankilozirajući spondilitis
Tofacitinib je indikovan za liječenje aktivnog ankilozirajućeg
spondilitisa (AS) kod odraslih pacijenata koji nijesu pokazali adekvatan
odgovor na konvencionalnu terapiju.
Ulcerozni kolitis
Tofacitinib je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa (engl. ulcerative colitis - UC) kod
odraslih pacijenata koji nijesu pokazali adekvatan odgovor na
konvencionalnu ili biološku terapiju, odnosno kod pacijenata koji su
izgubili odgovor ili nijesu podnosili terapiju ovim ljekovima (vidjeti
dio 5.1).
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Tofacitinib je indikovan za liječenje aktivnog poliartikularnog
juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis i prošireni oligoartritis
pozitivan [RF+] ili negativan [RF-] na reumatoidni faktor) i juvenilnog
psorijaznog artritisa (PsA) kod pacijenata uzrasta od 2 godine i
starijih koji nijesu imali odgovarajući odgovor na prethodnu terapiju
DMARD-ovima.
Tofacitinib se može primijeniti u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) ili
kao monoterapija u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada nije prikladan
nastavak liječenja MTX-om.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara specijaliste
sa iskustvom u dijagnostikovanju i liječenju stanja za koja je
tofacitinib indikovan.
Doziranje
Reumatoidni artritis i psorijazni artritis
Preporučena doza je 5 mg film tableta dva puta dnevno i ne treba je
prekoračivati.
Nije neophodno prilagođavati dozu kada se koristi u kombinaciji sa
metotreksatom.
U Tabeli 1 pročitajte informacije o prelasku sa korišćenja film tableta
tofacitiniba na korišćenje tableta tofacitiniba sa produženim
oslobađanjem.
Tabela 1: Prelazak sa film tableta tofacitiniba na tablete tofacitiniba
sa produženim oslobađanjem i obrnuto
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Prelazak sa film tableta | Prelazak sa liječenja film tabletama |
| tofacitiniba na tablete | tofacitiniba od 5 mg primijenjenim dva puta |
| tofacitiniba sa produženim | dnevno na liječenje tabletom tofacitiniba sa |
| oslobađanjem i obrnuto ^(a) | produženim oslobađanjem od 11 mg |
| | primijenjenom jednom dnevno i obrnuto, moguće |
| | je dan nakon primjene posljednje doze bilo |
| | koje od navedenih tableta. |
+:====================================+:==============================================+
| ^(a) Vidjeti dio 5.2 za poređenje farmakokinetike formulacije sa produženim |
| oslobađanjem i formulacije film tableta. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Ankilozirajući spondilitis
Preporučena doza lijeka tofacitinib je 5 mg dva puta dnevno.
Ulcerozni kolitis
Indukciona terapija
Preporučena početna doza je 10 mg dva puta dnevno tokom 8 nedjelja.
Kod pacijenata kod kojih se do 8. nedjelje ne postigne očekivana korist
od terapije, može se nastaviti sa primjenom početne doze od 10 mg dva
puta dnevno još dodatnih 8 nedjelja (ukupno 16 nedjelja), a zatim
nastaviti sa dozom održavanja od 5 mg dva puta dnevno. Kod bilo kog
pacijenta kod koga se do 16. nedjelje ne postigne očekivana korist od
terapije, početnu terapiju tofacitinibom treba trajno prekinuti.
Terapija održavanja
Preporučena doza za terapiju održavanja je 5 mg tofacitiniba oralno, dva
puta dnevno.
Ne preporučuje se primjena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno
kao terapije održavanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom za koje
je poznato da imaju faktore rizika za vensku tromboemboliju (VTE), za
ozbiljne neželjene kardiovaskularne događaje (MACE) i za malignitet,
osim ako ne postoji druga adekvatna terapijska opcija (vidjeti dio 4.4 i
4.8).
Za pacijente sa ulceroznim kolitisom koji nemaju povećan rizik za vensku
tromboemboliju MACE i malignitet (vidjeti dio 4.4) može se razmotriti
primjena tofacitiniba oralno u dozi od 10 mg dva puta dnevno, ako kod
pacijenata dođe do smanjenja odgovora na dozu tofacitiniba od 5 mg dva
puta dnevno i kod kojih nijesu bile uspješne druge terapije za liječenje
ulceroznog kolitisa, kao što je terapija sa inhibitorom faktora nekroze
tumora (TNF inhibitor). Primjena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta
dnevno, kao terapija održavanja, treba da traje što je kraće moguće.
Treba koristiti najmanju moguću efikasnu dozu za održavanje odgovora.
Primjena kortikosteroida kod pacijenata koji su reagovali na terapiju
tofacitinibom može se smanjiti i/ili trajno prekinuti, u skladu sa
važećim terapijskim standardima.
Ponovna terapija ulceroznog kolitisa
U slučaju privremenog prekida terapije, može se razmotriti ponovno
uvođenje terapije tofacitinibom. Ako je došlo do gubitka odgovora na
terapiju, može se razmotriti ponovno uvođenje tofacitiniba u dozi od 10
mg dva puta dnevno. Period privremenog prekida terapije u kliničkim
studijama trajao je i do godinu dana. Efikasnost se može ponovo postići
tokom 8 nedjelja primjene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno
(vidjeti dio 5.1).
Poliartikularni JIA i juvenilni PsA (djeca uzrasta između 2 i 18 godina)
Tofacitinib se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa
MTX-om.
Preporučena doza kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih se
zasniva na sljedećim kategorijama tjelesne težine:
Tabela 2: Doza lijeka tofacitinib kod pacijenata sa poliartikularnim
juvenilnim idiopatskim artritisom i juvenilnim PsA uzrasta od dvije
godine i starijim
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina Režim doziranja
(kg)
--------------- -------------------------------------------------------
10 ‑ < 20 3,2 mg (3,2 ml oralnog rastvora) dva puta dnevno
20 ‑ < 40 4 mg (4 ml oralnog rastvora) dva puta dnevno
≥ 40 5 mg (5 ml oralnog rastvora ili 5 mg film tablete) dva
puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------
Pacijenti tjelesne težine ≥ 40 kg koji su liječeni oralnim rastvorom
tofacitiniba od 5 ml dva puta dnevno mogu preći na film tabletu
tofacitiniba od 5 mg koju će uzimati dva puta dnevno. Pacijenti tjelesne
težine < 40 kg ne smiju preći na oralni rastvor tofacitiniba.
Privremeni ili trajni prekid terapije kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata
Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, terapiju
tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se ne uspostavi
kontrola infekcije.
Prekid terapije može biti potreban i u slučaju pojave odstupanja u
laboratorijskim nalazima povezanih sa terapijom, uključujući
limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kao što je opisano u Tabelama 3, 4
i 5 u nastavku, preporuke za privremeni ili trajni prekid terapije date
su na osnovu stepena ozbiljnosti odstupanja u laboratorijskim nalazima
(vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim
brojem limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count – ALC) manjim od
750 ćelija/mm³.
Tabela 3: Nizak apsolutni broj limfocita
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Nizak apsolutni broj limfocita (ALC) (vidjeti dio 4.4) |
+:===================================:+:===============================================:+
| Laboratorijska vrijednost | Preporuka |
| | |
| (broj ćelija/mm³) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ALC veći ili jednak 750 | Dozu treba održavati. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ALC 500–750 | Kod perzistentnog smanjenja ALC u ovom opsegu |
| | (2 uzastopne vrijednosti u ovom opsegu pri |
| | rutinskom testiranju), dozu treba smanjiti ili |
| | privremeno prekinuti. |
| | |
| | Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi |
| | 10 mg dva puta dnevno, dozu tofacitiniba treba |
| | smanjiti na 5 mg dva puta dnevno. |
| | |
| | Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi |
| | 5 mg dva puta dnevno, primjenu treba privremeno |
| | prekinuti. |
| | |
| | Kad je ALC veći od 750, terapiju treba |
| | nastaviti prema kliničkim potrebama. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ALC manji od 500 | Ako je laboratorijska vrijednost potvrđena |
| | ponovljenim testiranjem u roku od 7 dana, |
| | terapiju treba trajno prekinuti. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
Ne preporučuje se započinjanje terapije kod odraslih pacijenata sa
apsolutnim brojem neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count - ANC)
manjim od 1000 ćelija/mm³. Ne preporučuje se započinjanje terapije kod
pedijatrijskih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (ANC) manjim
od 1200 ćelija/mm³.
Tabela 4: Nizak apsolutni broj neutrofila
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Nizak apsolutni broj neutrofila (ANC) (vidjeti dio 4.4) |
+:===================================:+:===============================================:+
| Laboratorijska vrijednost | Preporuka |
| | |
| (broj ćelija/mm³) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ANC veći od 1000 | Dozu treba održavati. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ANC 500–1000 | Kod perzistentnog smanjenja ANC u ovom opsegu |
| | (2 uzastopne vrijednosti u ovom opsegu pri |
| | rutinskom testiranju), dozu treba smanjiti ili |
| | privremeno prekinuti. |
| | |
| | Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi |
| | 10 mg dva puta dnevno, dozu tofacitiniba treba |
| | smanjiti na 5 mg dva puta dnevno. |
| | |
| | Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi |
| | 5 mg dva puta dnevno, primjenu treba privremeno |
| | prekinuti. |
| | |
| | Kad je ANC veći od 1000, terapiju treba |
| | nastaviti prema kliničkim potrebama. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ANC manji od 500 | Ako je laboratorijska vrijednost potvrđena |
| | ponovljenim testiranjem u roku od 7 dana, |
| | terapiju treba trajno prekinuti. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
Ne preporučuje se započinjanje terapije kod odraslih pacijenata kod
kojih je koncentracija hemoglobina manja od 9 g/dl. Ne preporučuje se
započinjanje terapije kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je
koncentracija hemoglobina manja od 10 g/dl.
Tabela 5: Niska koncentracija hemoglobina
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Niska koncentracija hemoglobina (vidjeti dio 4.4) |
+:===================================:+:================================================:+
| Laboratorijska vrijednost | Preporuka |
| | |
| (g/dl) | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Smanjenje koncentracije hemoglobina | Dozu treba održavati. |
| za 2 g/dl ili manje i kada je | |
| ukupna koncentracija hemoglobina | |
| veća ili jednaka 9,0 g/dl | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Smanjenje koncentracije hemoglobina | Terapiju treba privremeno prekinuti dok se |
| za više od 2 g/dl ili kada je | vrijednosti hemoglobina ne normalizuju. |
| ukupna koncentracija hemoglobina | |
| manja od 8,0 g/dl | |
| | |
| (potvrđeno ponovljenim | |
| ispitivanjem) | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
Interakcije
Ukupnu dnevnu dozu tofacitiniba treba prepoloviti kod pacijenata koji
primaju snažne inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol),
kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju jedan ili više ljekova
čija primjena dovodi do umjerene inhibicije CYP3A4, kao i do snažne
inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (vidjeti dio 4.5), odnosno:
- dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno kod pacijenata
koji inače primaju 5 mg dva puta dnevno (odrasli i pedijatrijski
pacijenti).
- dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod
pacijenata koji inače primaju 10 mg dva puta dnevno (odrasli
pacijenti).
Samo kod pedijatrijskih pacijenata: dostupni podaci ukazuju na to da je
kliničko poboljšanje zapaženo u roku od 18 nedjelja od početka terapije
tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod
pacijenata kod kojih nije došlo do kliničkog poboljšanja u ovom
vremenskom periodu.
Prekid primjene lijeka kod ankilozirajućeg spondilitisa
Dostupni podaci ukazuju na to da je kliničko poboljšanje kod
ankilozirajućeg spondilitisa zapaženo u roku od 16 nedjelja od početka
liječenja tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod
pacijenata koji u tom vremenskom periodu ne pokažu kliničko poboljšanje.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata koji imaju 65 godina i
starijih. Podaci o primjeni kod pacijenata koji imaju 75 godina i
starijih su ograničeni. Vidjeti dio 4.4 za upotrebu kod pacijenata od 65
godina i starijih.
Oštećenje funkcije jetre
Tabela 6: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije jetre
+-------------+---------------+---------------------------------------+
| Stepen | Klasifikacija | Prilagođavanje doze kod oštećenja |
| oštećenja | | funkcije jetre za tablete različitih |
| funkcije | | jačina |
| jetre | | |
+:============+:==============+:======================================+
| Blago | Child Pugh A | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
+-------------+---------------+---------------------------------------+
| Umjereno | Child Pugh B | Dozu treba smanjiti na 5 mg jednom |
| | | dnevno, kada bi u slučaju normalne |
| | | funkcije jetre propisana doza bila 5 |
| | | mg dva puta dnevno. |
| | | |
| | | Dozu treba smanjiti na 5 mg dva puta |
| | | dnevno, kada bi u slučaju normalne |
| | | funkcije jetre propisana doza bila 10 |
| | | mg dva puta dnevno (vidjeti dio 5.2). |
+-------------+---------------+---------------------------------------+
| Teško | Child Pugh C | Tofacitinib se ne smije primjenjivati |
| | | kod pacijenata sa teškim oštećenjem |
| | | funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). |
+-------------+---------------+---------------------------------------+
Oštećenje funkcije bubrega
Tabela 7: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije bubrega
+---------------+---------------+---------------------------------------+
| Oštećenje | Klirens | Prilagođavanje doze kod oštećenja |
| funkcije | kreatinina | funkcije bubrega za tablete |
| bubrega | | različitih jačina |
+:==============+:==============+:======================================+
| Blago | 50-80 ml/min | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
+---------------+---------------+---------------------------------------+
| Umjereno | 30-49 ml/min | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
+---------------+---------------+---------------------------------------+
| Teško | < 30 ml/min | Dozu treba smanjiti na 5 mg jednom |
| (uključujući | | dnevno, kada bi u slučaju normalne |
| pacijente na | | funkcije bubrega propisana doza bila |
| hemodijalizi) | | 5 mg dva puta dnevno. |
| | | |
| | | Dozu treba smanjiti na 5 mg dva puta |
| | | dnevno, kada bi u slučaju normalne |
| | | funkcije bubrega propisana doza bila |
| | | 10 mg dva puta dnevno. |
| | | |
| | | Kod pacijenata sa teškim oštećenjem |
| | | funkcije bubrega treba nastaviti sa |
| | | primjenom smanjene doze čak i nakon |
| | | hemodijalize (vidjeti dio 5.2). |
+---------------+---------------+---------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Xeljanz kod djece koja imaju manje od 2
godine i boluju od poliartikularnog JIA i juvenilnog PsA nijesu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Bezbjednost i efikasnost tofacitiniba kod djece koja imaju manje od 18
godina sa drugim indikacijama (npr. ulcerozni kolitis) nijesu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tofacitinib se uzima oralno, sa hranom ili bez nje.
Kod pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem, tofacitinib tablete
mogu da se smrve i popiju sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivna tuberkuloza (TB), teške infekcije kao što su sepsa ili
oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
- Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Tofacitinib treba koristiti samo ako nema odgovarajućih alternativa u |
| liječenju kod pacijenata: |
| |
| - od 65 godina ili starijih; |
| |
| - sa istorijom aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti ili drugih |
| kardiovaskularnih faktora rizika (kao što su aktivni ili nekadašnji |
| dugogodišnji pušači); |
| |
| - sa faktorima rizika za malignitet (npr. trenutni malignitet ili |
| istorija maligniteta) |
+-----------------------------------------------------------------------+
Upotreba kod pacijenata od 65 godina ili starijih
Imajući u vidu povišeni rizik od ozbiljnih infekcija, infarkta miokarda
maligniteta i svih uzroka smrtnosti prilikom primjene tofacitiniba kod
pacijenata od 65 godina ili starijih, tofacitinib treba primjenjivati
kod tih pacijenata samo ako nema dostupnih prikladnih terapijskih opcija
(za dodatne detalje, vidjeti djelove 4.4 i 5.1 u nastavku).
Kombinacija sa drugim ljekovima
Primjena tofacitiniba nije ispitivana u kombinaciji sa biološkim
ljekovima kao što su TNF antagonisti, antagonisti interleukina (IL)-1R,
antagonisti IL-6R, anti-CD20 monoklonska antitijela, antagonisti IL-17,
antagonisti IL-12/IL-23, anti-integrini, selektivni modulatori
kostimulacije i jaki imunosupresivi kao što su azatioprin,
6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus, pa njegovu primjenu sa ovim
ljekovima treba izbjegavati zbog mogućnosti pojačane imunosupresije i
povećanog rizika od razvoja infekcije.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
incidenci neželjenih događaja bila je povećana kada se tofacitinib
primjenjivao u kombinaciji sa metotreksatom, u odnosu na primjenu
tofacitiniba kao monoterapije.
Primjena tofacitiniba u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze 4
nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima tofacitiniba.
Venska trombolembolija (VTE)
Kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib registrovani su ozbiljni
događaji venske tromboembolije, koji podrazumijevaju plućnu emboliju
(PE), od kojih su neki imali i smrtni ishod i duboku vensku trombozu
(DVT). U randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su imali 50 godina ili više
sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, u kojoj
se upoređivao tofacitinib sa TNF inhibitorom zabilježen je povećan
dozno-zavisan rizik za nastanak venske tromboembolije (vidjeti dio 4.8 i
5.1).
U post hoc eksploratornoj analizi u okviru ove studije, kod pacijenata
sa poznatim faktorima rizika za vensku tromboemboliju, pojave naknadne
venske tromboembolije su češće primjećene kod pacijenata liječenih
tofacitinibom koji su tokom 12 mjeseci liječenja imali nivo D-dimera ≥2×
ULN (engl. upper limit of normal – ULN), u odnosu na one sa nivoom
D-dimera < 2× ULN; ovo nije bilo očigledno kod pacijenata liječenih TNF
inhibitorom. Tumačenje je ograničeno malim brojem događaja venske
tromboembolije i ograničenom dostupnošću testa D-dimera (procijenjeno
samo na početku terapije, u 12. mjesecu i na kraju studije). Kod
pacijenata koji nijesu imali vensku tromboemboliju tokom studije,
srednji nivoi D-dimera su značajno smanjeni u 12. mjesecu u odnosu na
početnu vrijednost u svim grupama liječenja. Međutim, nivoi D-dimera ≥
2× ULN u 12. mjesecu primjećeni su kod približno 30% pacijenata bez
naknadnih događaja venske tromboembolije, što ukazuje na ograničenu
specifičnost testiranja D-dimera u ovoj studiji.
Ne preporučuje se primjena tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno za
terapiju održavanja se kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji imaju
poznate faktore rizika za vensku tromboemboliju, MACE i malignitet, osim
ako ne postoji druga adekvatna terapijska opcija (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa kardiovaskularnim faktorima rizika ili faktorima
rizika za malignitet (vidjeti i dio 4.4 „Veliki neželjeni
kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda)” i „Maligniteti
i limfoproliferativna oboljenja”) tofacitinib treba koristiti samo ako
ne postoje odgovarajuće alternative liječenja.
Kod pacijenata za druge faktore rizika za vensku tromboemboliju osim
MACE ili maligniteta, tofacitinib treba primjenjivati sa oprezom. Drugi
faktori rizika za vensku tromboemboliju osim MACE ili maligniteta
podrazumijevaju prethodnu vensku tromboemboliju, pacijente kojima
predstoji velika hirurška intervencija, imobilizaciju, upotrebu
kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione
terapije, nasljedne poremećaje koagulacije. Pacijente treba periodično
reevaluirati tokom liječenja tofacinitibom, kako bi se utvrdile moguće
promjene u riziku za vensku tromboemboliju.
Za pacijente sa reumatoidnim artritisom sa poznatim faktorima rizika za
vensku tromboemboliju, razmotrite testiranje nivoa D-dimera nakon
približno 12 mjeseci liječenja. Ako je rezultat testa D-dimera ≥ 2× ULN,
potvrdite da klinička korist nadmašuje rizike prije odluke o nastavku
liječenja tofacitinibom.
Odmah procijenite pacijente sa znacima i simptomima venske
tromboembolije i prekinite primjenu tofacitiniba kod pacijenata sa
sumnjom na vensku tromboemboliju, bez obzira na dozu ili indikaciju.
Tromboza centralne vene mrežnjače
Tromboza centralne vene mrežnjače prijavljena je kod pacijenata koji su
liječeni tofacitinibom (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da
odmah zatraže ljekarsku pomoć u slučaju da imaju simptome koji ukazuju
na trombozu centralne vene mrežnjače.
Ozbiljne infekcije
Ozbiljne infekcije uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim
gljivičnim, virusnim ili drugim oportunističkim patogenima, ponekad sa
smrtnim ishodom, prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji
tofacitinibom (vidjeti dio 4.8). Rizik od oportunističkih infekcija veći
je u azijskim geografskim područjima (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa
reumatoidnim artritisom koji primaju kortikosteroide mogu biti
podložniji infekcijama.
Terapiju tofacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim
infekcijama, uključujući i lokalizovane infekcije.
Prije primjene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije
kod pacijenata:
- sa rekurentnim infekcijama,
- sa ozbiljnim ili oportunističkim infekcijama u anamnezi,
- koji su boravili u oblastima sa endemskim mikozama ili su putovali
tamo,
- koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju
za razvoj infekcije.
Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočila pojava znakova
i simptoma infekcije tokom terapije tofacitinibom, kao i nakon završetka
terapije. Liječenje treba prekinuti ako kod pacijenta dođe do razvoja
ozbiljne infekcije, oportunističke infekcije ili sepse. Kod pacijenata
kod kojih se tokom terapije tofacitinibom razvije nova infekcija, treba
hitno sprovesti kompletnu dijagnostiku za utvrđivanje
imunokompromitovanog statusa, uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju
i započeti pažljivo praćenje.
Usljed generalno povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba i
dijabetičara, potreban je oprez prilikom primjene lijeka Xeljanz kod
ovih pacijenata (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata od 65 godina ili
starijih tofacitinib treba koristiti samo ako ne postoji prikladna
terapijska opcija (vidjeti dio 5.1).
Prilikom procjene rizika od infekcije kod svakog pojedinačnog pacijenta
treba uzeti u obzir broj limfocita, jer se rizik od infekcije povećava
sa povećanjem stepena limfopenije. Kriterijumi za prekid terapije i
praćenje pacijenata sa limfopenijom prikazani su u dijelu 4.2.
Tuberkuloza
Prije primjene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije
kod pacijenata:
- koji su bili izloženi tuberkulozi,
- koji su boravili u oblastima sa endemskom tuberkulozom ili su putovali
tamo.
Pacijente treba pregledati i ispitati na latentne ili aktivne infekcije
prije započinjanja terapije tofacitinibom, kao i tokom terapije, u
skladu sa važećim smjernicama.
Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom i pozitivnim rezultatima testa
treba primijeniti standardnu antimikobakterijsku terapiju prije primjene
tofacitiniba.
Uključivanje antituberkulozne terapije prije primjene tofacitiniba treba
razmotriti i kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu, koji u
anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu za koju nije moguće
potvrditi adekvatan tok liječenja, ili kod pacijenata sa negativnim
testom na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za infekciju
tuberkulozom. Preporučuje se konsultacija sa ljekarom specijalizovanim
za liječenje tuberkuloze prilikom donošenja odluke o tome da li je
uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za određenog pacijenta.
Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočili znakovi i
simptomi tuberkuloze, uključujući i pacijente koji su bili negativni na
testu za latentnu infekciju tuberkulozom prije započinjanja terapije.
Reaktivacija virusa
Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (npr. herpes
zoster) bili su zabilježeni kod pacijenata koji su primali tofacitinib
(vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib, uočena je
povećana incidencija herpes zoster virusa kod:
- pacijenata porijeklom iz Japana i Koreje,
- pacijenata kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000
ćelija/mm³ (vidjeti dio 4.2),
- pacijenata sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno
primali dva ili više bioloških antireumatskih ljekova koji mijenjaju
tok bolesti (DMARD),
- pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
Uticaj tofacitiniba na reaktivaciju hroničnog virusnog hepatitisa nije
poznat. Pacijenti sa pozitivnim rezultatom testa na hepatitis B ili C su
bili isključeni iz kliničkih studija. Testiranje na virusni hepatitis
prije započinjanja terapije tofacitinibom treba sprovesti u skladu sa
kliničkim smjernicama.
Najmanje jedan potvrđen slučaj progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML) prijavljen je kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom koji su primali tofacitinib u postmarketinškom periodu. PML
može izazvati smrtni ishod i treba ga uzeti u obzir pri donošenju
diferencijalne dijagnoze kod imunosuprimiranih pacijenata sa novim ili
pogoršanim neurološkim simptomima.
Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt
miokarda)
Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE) su zapaženi kod
pacijenata koji primaju tofacitinib.
U randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja lijeka kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa
još barem jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zapažena je
povećana incidencija od infarkta miokarda prilikom primjene tofacitiniba
u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Kod
pacijenata od 65 godina ili starijih, pacijenata koji su aktivni ili
nekadašnji dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa istorijom
aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti ili sa ostalim
kardiovaskularnim faktorima rizika, tofacitinib treba primjenjivati samo
ako nema prikladnih terapijskih opcija (vidjeti dio 5.1).
Maligniteti i limfoproliferativna oboljenja
Postoji mogućnost da tofacitinib može da utiče na odbranu organizma od
maligniteta.
U randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja lijeka kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa
barem još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zapažena je
povećana incidencija maligniteta, naročito nemelanomskog karcinoma kože,
(engl. Non-melanoma skin cancer - NMSC) karcinoma pluća i limfoma,
prilikom primjene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
U drugim kliničkim studijama i nakon puštanja lijeka u promet
primijećeni su i NMSC i karcinomi pluća i limfomi kod pacijenata
liječenih tofacitinibom.
U kliničkim studijama i nakon puštanja lijeka u promet primijećeni su i
drugi maligniteti kod pacijenata liječenih tofacitinibom, uključujući
(između ostalih), karcinom dojke, melanom, karcinom prostate i karcinom
pankreasa.
Kod pacijenata od 65 godina ili starijih, pacijenata koji su aktivni ili
nekadašnji dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa drugim faktorima
rizika od maligniteta (npr. aktuelni malignitet ili istorija
maligniteta, s izuzetkom uspješno liječenog nemelanomskog karcinoma
kože), tofacitinib treba primjenjivati samo ako nema prikladnih
terapijskih opcija (vidjeti dio 5.1). Kod svih pacijenata posebno kod
onih sa povećanim rizikom od karcinoma kože preporučuju se povremeni
pregledi kože (vidjeti Tabelu 8 u dijelu 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Oprez se preporučuje i kod pacijenata sa hroničnim plućnim bolestima u
anamnezi, jer mogu biti podložniji infekcijama. Slučajevi
intersticijalne bolesti pluća (neki i sa smrtnim ishodom) prijavljeni su
kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni tofacitinibom
u kliničkim studijama i nakon puštanja lijeka u promet, mada uloga
inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata.
Poznato je da su oboljeli od reumatoidnog artritisa azijskog porijekla
izloženi većem riziku od razvoja intersticijalne bolesti pluća i treba
obratiti posebnu pažnju pri liječenju tih pacijenata.
Gastrointestinalne perforacije
Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim
studijama, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima
nije poznata. Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kod
kojih je rizik od gastrointestinalne perforacije povećan (npr. pacijenti
sa istorijom divertikulitisa, pacijenti koji istovremeno koriste
kortikosteroide i/ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove). Pacijente
sa novonastalim znacima i simptomima abdominalnih oboljenja treba hitno
pregledati u cilju ranog utvrđivanja gastrointestinalne perforacije.
Prelomi
Prelomi su bili primijećeni kod pacijenata liječenih tofacitinibom.
Tofacitinib treba da se oprezno koristi kod pacijenata sa poznatim
faktorom rizika za prelome, poput starijih pacijenata, žena i pacijenata
koji koriste kortikosteroide, bez obzira na indikaciju i doze.
Enzimi jetre
Terapija tofacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću porasta
vrijednosti enzima jetre kod nekih pacijenata (vidjeti dio 4.8,
Ispitivanje enzima jetre). Započinjanje terapije tofacitinibom kod
pacijenata sa povećanim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ili
aspartat aminotransferaze (AST) treba razmotriti sa oprezom, posebno u
kombinaciji sa nekim potencijalno hepatotoksičnim lijekom, kao što je
metotreksat. Nakon uvođenja terapije, preporučuje se redovno praćenje
testova funkcije jetre i hitno ispitivanje uzroka u slučaju povećanja
vrijednosti enzima jetre, kako bi se identifikovali mogući slučajevi
oštećenja jetre izazvanog lijekom. Ako se sumnja na oštećenje jetre
izazvano lijekom, primjenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ta
dijagnoza ne isključi.
Preosjetljivost
U postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti
povezani sa primjenom tofacitiniba. Alergijske reakcije su uključivale
angioedem i urtikariju; javile su se ozbiljne reakcije. U slučaju
nastanka bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije,
primjenu tofacitiniba treba odmah prekinuti.
Laboratorijski parametri
Limfociti
Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave
limfopenije u poređenju sa placebom. Broj limfocita manji od
750 ćelija/mm³ povezan je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija.
Ne preporučuje se započinjanje niti nastavak terapije tofacitinibom kod
pacijenata sa potvrđenim brojem limfocita manjim od 750 ćelija/mm³.
Limfocite treba odrediti na početku terapije i onda na svaka 3 mjeseca.
Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu broja limfocita vidjeti u
dijelu 4.2.
Neutrofili
Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave
neutropenije (manje od 2000 ćelija/mm³) u poređenju sa placebom. Ne
preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod odraslih
pacijenata sa ANC vrijednostima manjim od 1000 ćelija/mm³ i kod
pedijatrijskih pacijenata sa ANC vrijednostima manjim od 1200
ćelija/mm³. ANC treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do
8 nedjelja nakon početka liječenja i onda na svaka 3 mjeseca.
Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu broja neutrofila vidjeti u
dijelu 4.2.
Hemoglobin
Terapija tofacitinibom povezana je sa smanjenjem koncentracije
hemoglobina. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod
odraslih pacijenata sa vrijednostima hemoglobina manjim od 9 g/dl i kod
pedijatrijskih pacijenata sa vrijednostima hemoglobina manjim od 10
mg/dl. Hemoglobin treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do
8 nedjelja nakon početka liječenja i onda na svaka 3 mjeseca.
Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu vrijednosti hemoglobina
vidjeti u dijelu 4.2.
Praćenje lipida
Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanjem lipidnih parametara,
kao što su ukupni holesterol, LDL holesterol (LDL - lipoproteini male
gustine) i HDL holesterol (HDL - lipoproteini velike gustine).
Maksimalni efekti obično se primjećuju u roku od 6 nedjelja. Procjenu
lipidnih parametara treba izvršiti 8 nedjelja nakon početka terapije
tofacitinibom. Pacijente treba liječiti u skladu sa kliničkim
smjernicama za terapiju hiperlipidemije. Povećanje ukupnog i LDL
holesterola usljed primjene tofacitiniba može se primjenom statina
vratiti na vrijednosti prije započinjanja terapije lijekom Xeljanz.
Hipoglikemija kod pacijenata koji se liječe od dijabetesa
Slučajevi hipoglikemije prijavljeni su nakon početka liječenja
tofacitinibom kod pacijenata koji primaju terapiju na dijabetes.
Prilagođavanje doze antidijabetika možda će biti neophodno ukoliko se
javi hipoglikemija.
Vakcinacija
Prije započinjanja terapije tofacitinibom, preporučuje se imunizacija
svih pacijenata, naročito onih oboljelih od pJIA i jPsA, u skladu sa
važećim programom imunizacije. Ne preporučuje se istovremena primjena
tofacitiniba i vakcina koje sadrže žive viruse. Prilikom donošenja
odluke o vakcinaciji vakcinama sa živim virusima prije započinjanja
terapije tofacitinibom, kod svakog pojedinačnog pacijenta treba
razmotriti da li postoji imunosupresija.
Profilaktičku primjenu vakcine protiv herpes zoster virusa treba
razmotriti u skladu sa važećim smjernicama. Posebnu pažnju treba
obratiti na pacijente sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su
prethodno primili dva ili više bioloških DMARD ljekova. Primjenu vakcine
sa živim zoster virusom treba ograničiti isključivo na pacijente za koje
se zna da su imali varičelu ili na one koji su seropozitivni na varičela
zoster virus (VZV). Ako je istorija varičele sumnjiva ili nepouzdana,
preporučuje se određivanje antitijela na varičela zoster virus.
Vakcinaciju živim virusima treba primijeniti najmanje 2 nedjelje, ali
poželjno i 4 nedjelje prije početka primjene tofacitiniba ili u skladu
sa važećim smjernicama za imunizaciju prilikom istovremene primjene sa
imunomodulatorima. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije putem vakcina
sa živim virusima na pacijente koji primaju tofacitinib nijesu dostupni.
Sadržaj pomoćnih supstanci
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tako da
je ovaj lijek u suštini „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Mogući uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku (PK) tofacitiniba
Pošto se tofacitinib metaboliše putem CYP3A4, moguće su interakcije sa
ljekovima koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu
povećana je prilikom istovremene primjene sa snažnim inhibitorima CYP3A4
(npr. ketokonazol) ili kada primjena jednog ili više ljekova istovremeno
dovodi do umjerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr.
flukonazol) (vidjeti dio 4.2).
Izloženost tofacitinibu je smanjena prilikom istovremene primjene sa
snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin). Inhibitori samo CYP2C19 ili
P-glikoproteina najvjerovatnije nemaju značajan uticaj na
farmakokinetiku tofacitiniba.
Istovremena primjena sa ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4),
flukonazolom (umjeren inhibitor CYP3A4 i snažan inhibitor CYP2C19),
takrolimusom (slab inhibitor CYP3A4) i ciklosporinom (umjeren inhibitor
CYP3A4) dovodi do povećanja vrijednosti PIK za tofacitinib, dok primjena
rifampicina (snažnog CYP induktora) dovodi do smanjenja vrijednosti PIK
za tofacitinib. Istovremena primjena tofacitiniba sa snažnim CYP
induktorima (npr. rifampicin) može da dovede do izostanka ili smanjenja
kliničkog odgovora na terapiju (vidjeti sliku 1). Ne preporučuje se
istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4 sa tofacitinibom.
Istovremena primjena sa ketokonazolom i flukonazolom dovodi do povećanja
vrijednosti C_(max) za tofacitinib, dok primjena takrolimusa,
ciklosporina i rifampicina dovodi do smanjenja C_(max) za tofacitinib.
Istovremena primjena metotrekstata u dozi od 15–25 mg jednom nedjeljno
nije imala uticaja na farmakokinetiku tofacitiniba kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom (vidjeti sliku 1).
Slika 1. Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku tofacitiniba
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Inhibitor CYP3A
ketokonazol
Inhibitor CYP3A i CYP2C19
flukonazol
Induktor CYP
rifampicin
metotreksat
takrolimus
ciklosporin
Smanjiti dozu^(a) tofacitiniba
Smanjiti dozu^(a) tofacitiniba
Može da smanji efikasnost
Nije potrebno prilagođavanje doze
Istovremenu primjenu tofacitiniba i
takrolimusa treba izbjegavati
Istovremenu primjenu tofacitiniba i
ciklosporina treba izbjegavati
Odnos u poređenju sa referencom
Istovremeno primijenjeni
lijek
FK
Odnos i 90% CI^(*)
Preporuka
^(*)CI=interval pouzdanosti
Napomena: Referentna grupa je primala samo tofacitinib.
^(a) Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod
pacijenata kod kojih je inače propisana doza od 10 mg dva puta dnevno.
Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno kod pacijenata
kod kojih je inače propisana doza od 5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio
4.2).
Mogući uticaj tofacitiniba na farmakokinetiku drugih ljekova
Istovremena primjena tofacitiniba nije imala uticaja na farmakokinetiku
oralnih kontraceptiva, levonorgestrela i etinil estradiola kod zdravih
dobrovoljaca ženskog pola.
Istovremena primjena tofacitiniba sa 15–25 mg metotreksata jednom
nedjeljno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom dovela je do
smanjenja PIK metotreksata za 10%, odnosno smanjenja C_(max) za 13%.
Izloženost metotreksatu je smanjena u tolikom obimu da ne zahtijeva
prilagođavanje doze metotreksata kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije su obavljene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja potencijalnog uticaja na plodnost
kod ljudi. Tofacitinib je negativno uticao na plodnost ženki, ali ne i
na plodnost mužjaka kod pacova (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije primjene tofacitiniba
kod trudnica. Pokazano je teratogeno dejstvo tofacitiniba kod pacova i
kunića, kao i njegov uticaj na porođaj i peri/postnatalni razvoj
(vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, primjena tofacitiniba tokom trudnoće je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu treba posavjetovati da koriste efikasnu
kontracepciju tokom terapije tofacitinibom i najmanje 4 nedjelje nakon
posljednje doze.
Dojenje
Nije poznato da li se tofacitinib izlučuje u majčino mlijeko. Rizik po
odojče se ne može isključiti. Tofacitinib se izlučuje u mlijeko pacova u
periodu laktacije (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, primjena
tofacitiniba tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tofacitinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Reumatoidni artritis
Najučestalije ozbiljne neželjene reakcije bile su teške infekcije
(vidjeti dio 4.4). U ispitivanju dugoročne bezbjednosti za cjelokupnu
izloženu populaciju, najučestalije teške infekcije prijavljene tokom
primjene tofacitiniba bile su pneumonija (1,7%), herpes zoster (0,6%),
infekcija urinarnog trakta (0,4%), celulitis (0,4%), divertikulitis
(0,3%) i apendicitis (0,2%). Oportunističke infekcije prijavljene tokom
primjene lijeka Xeljanz bile su tuberkuloza i druge mikobakterijske
infekcije, kriptokoke, histoplazmoza, ezofagealna kandidijaza,
multidermatomalni herpes zoster, infekcija citomegalovirusom, infekcije
BK virusom i listerioza. Neki pacijenti su imali diseminovano, a ne
lokalizovano oboljenje. Moguća je pojava i drugih teških infekcija koje
nijesu prijavljene u kliničkim studijama (npr. kokcidioidomikoza).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom prva 3 mjeseca u
kontrolisanim dvostruko slijepim kliničkim studijama sa placebom ili
MTX-om bile su glavobolja (3,9%), infekcije gornjeg respiratornog trakta
(3,8%), virusna infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,3%), dijareja
(2,9%), mučnina (2,7%) i hipertenzija (2,2%).
Procentualni odnos pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave
neželjenih reakcija tokom prva 3 mjeseca u dvostruko slijepim studijama,
kontrolisanim placebom ili metotreksatom, iznosio je 3,8% kod pacijenata
koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su dovele do
prekida terapije tokom prva 3 mjeseca u kontrolisanim kliničkim
studijama bile su herpes zoster (0,19%) i pneumonija (0,15%).
Psorijazni artritis
Bezbjednosni profil tofacitiniba zabilježen kod pacijenata sa aktivnim
psorijaznim artritisom bio je generalno u skladu sa bezbjednosnim
profilom zabilježenim kod pacijenata sa reumatoidinim artritisom.
Ankilozirajući spondilitis
Bezbjednosni profil tofacitiniba zabilježen kod pacijenata sa aktivnim
ankilozirajućim spondilitisom bio je generalno u skladu sa bezbjednosnim
profilom zabilježenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su
liječeni tofacitinibom.
Ulcerozni kolitis
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u studijama sa primjenom
početne doze tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno bile su glavobolja,
nazofaringitis, mučnina i artralgija.
Najčešće kategorije ozbiljnih neželjenih reakcija u studijama sa
primjenom početne doze, kao i doze održavanja, u svim grupama koje su
primale tofacitinib ili placebo, bile su gastrointestinalni poremećaji i
infekcije, a najčešća ozbiljna neželjena reakcija bila je pogoršanje
ulceroznog kolitisa.
Bezbjednosni profil tofacitiniba zabilježen kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom bio je generalno u skladu sa bezbjednosnim profilom
zabilježenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u Tabeli 8 zabilježene su u kliničkim
studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim
artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i ulceroznim kolitisom i
prikazane su prema klasi sistema organa i kategorijama učestalosti, koje
su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 8: Neželjene reakcije
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | <1/10000 | učestalost |
| | ≥ 1/100 do < 1/10 | ≥ 1/1000 do | ≥ 1/10000 do | | |
| | | | | | (ne može se |
| | | < 1/100 | < 1/1000 | | procijeniti na |
| | | | | | osnovu dostupnih |
| | | | | | podataka) |
+====================+:===================:+:====================:+:==================:+:===============:+:================:+
| Infekcije i | Pneumonija | Tuberkuloza | Sepsa | Tuberkuloza | |
| infestacije | | | | centralnog | |
| | Grip | Divertikulitis | Urosepsa | nervnog sistema | |
| | | | | | |
| | Herpes zoster | Pijelonefritis | Diseminovana | Kriptokokni | |
| | | | tuberkuloza | meningitis | |
| | Infekcija urinarnog | Celulitis | | | |
| | trakta | | Bakterijemija | Nekrotizirajući | |
| | | Herpes simpleks | | fasciitis | |
| | Sinuzitis | | Pneumocystis | | |
| | | Virusni | jirovecii | Encefalitis | |
| | Bronhitis | gastroenteritis | pneumonija | | |
| | Nazofaringitis | | | Stafilokokna | |
| | | Virusna infekcija | Pneumokokna | bakterijemija | |
| | Faringitis | | pneumonija | | |
| | | | | Kompleksna | |
| | | | Bakterijska | infekcija | |
| | | | pneumonija | Mycobacterium | |
| | | | | avium | |
| | | | Citomegalovirus-na | | |
| | | | infekcija | Atipična | |
| | | | | mikobakterijska | |
| | | | Bakterijski | infekcija | |
| | | | artritis | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Neoplazme - | | Karcinom pluća | Limfom | | |
| benigne, maligne i | | | | | |
| neodređene | | Nemelanomski | | | |
| (uključujući ciste | | karcinomi kože | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | Anemija | Leukopenija | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | Limfopenija | Neutropenija | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | | | | Preosjetljivost* |
| sistema | | | | | |
| | | | | | Angioedem* |
| | | | | | |
| | | | | | Urtikarija* |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji | | Dislipidemija | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | Hiperlipidemija | | | |
| | | | | | |
| | | Dehidratacija | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Parestezija | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Kardiološki | | Infarkt miokarda | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Vaskularni | Hipertenzija | Venska | | | |
| poremećaji | | tromboembolija | | | |
| | | (VTE)** | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Dispneja | | | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | Sinusna kongestija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | Povraćanje | | | | |
| | | | | | |
| | Dijareja | | | | |
| | | | | | |
| | Mučnina | | | | |
| | | | | | |
| | Gastritis | | | | |
| | | | | | |
| | Dispepsija | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | Steatoza jetre | Izmijenjeni | | |
| poremećaji | | | rezultati | | |
| | | Povećanje | ispitivanja | | |
| | | | funkcije jetre | | |
| | | vrijednosti enzima | | | |
| | | jetre | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti gama | | | |
| | | glutamil-transferaze | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Eritem | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | Akne | Svrab | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji | Artralgija | Oticanje zglobova | Mišićno-skeletni | | |
| mišićno-koštanog | | | bol | | |
| sistema i vezivnog | | Tendonitis | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Periferni edem | Pireksija | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | Zamor | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Ispitivanja | Povećanje | Povećanje | | | |
| | koncentracije | vrijednosti | | | |
| | kreatin-fosfokinaze | kreatinina u krvi | | | |
| | u krvi | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | koncentracije | | | |
| | | holesterola u krvi | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | lipoproteina male | | | |
| | | gustine Povećanje | | | |
| | | tjelesne mase | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Povrede, trovanja | | Istegnuće ligamenta | | | |
| i proceduralne | | | | | |
| komplikacije | | Istegnuće mišića | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
* Podaci iz spontanih prijava neželjenih reakcija
**Venska tromboembolija podrazumijeva plućnu emboliju, duboku vensku
trombozu i trombozu centralne vene mrežnjače
Opis odabranih neželjenih reakcija
Venska tromboembolija
Reumatoidni artritis
U velikoj (N=4,362), randomizovanoj studiji radi bezbjednosti nakon
odobrenja lijeka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su
imali 50 i više godina i koji su imali najmanje jedan dodatni
kardiovaskularni faktor rizika, zabilježena je povećana i dozno-zavisna
incidencija venske tromboembolije kod pacijenata liječenih tofacitinibom
u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Većina ovih događaja
je bila ozbiljna i neki su se završili smrtnim ishodom. Stope
incidencije (95% CI) plućne embolije za tofacitinib 5 mg dvaput dnevno i
tofacitinib 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore bile su 0,17
(0,08-0,33), 0,50 (0,3-0,74) i 0,06 (0,01-0,17) pacijenata sa neželjenim
događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima,
odnos hazarda (eng. Hazard ratio- HR) za plućnu emboliju bio je 2,93
(0,79 -10,83) i 8,26 (2,49, 27,43) za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i
tofacitinib 10 dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata
liječenih tofacitinibom kod kojih je zabilježena plućna embolija, većina
(97%) je imala faktore rizika za vensku tromboemboliju.
Ankilozirajući spondilitis
U randomizovanim kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinovanom fazom
2 i fazom 3, događaji venske tromboembolije nijesu zabilježeni kod 420
pacijenata (233 pacijent-godine praćenja) koji su primali tofacitinib u
periodu od najviše 48 nedjelja.
Ulcerozni kolitis (UC)
U produžecima studija za ulcerozni kolitis, koje su još u toku,
zabilježeni su slučajevi plućne embolije i duboke venske tromboze kod
pacijenata sa postojećim faktor(ima) rizika za vensku tromboemboliju
koji su koristili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno.
Infekcije
Reumatoidni artritis
U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3, stope ispoljavanja infekcija
tokom 0–3 mjeseca u grupama koje su primale monoterapiju tofacitinibom u
dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 616 pacijenata) i 10 mg dva puta
dnevno (ukupno 642 pacijenta) iznosile su 16,2% (100 pacijenata) i 17,9%
(115 pacijenata) u poređenju sa 18,9% (23 pacijenta) u grupi koja je
primala placebo (ukupno 122 pacijenta).
U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 sa pratećim DMARD ljekovima,
stope infekcija tokom 0–3 mjeseca u grupama koje su primale tofacitinib
uz DMARD ljekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 pacijenta)
i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 pacijenata), iznosile su 21,3%
(207 pacijenata) i 21,8% (211 pacijenata) u poređenju sa 18,4%
(103 pacijenta) u grupi koja je primala placebo i DMARD ljekove (ukupno
559 pacijenata).
Najčešće su prijavljivane infekcije gornjeg respiratornog trakta i
nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%).
Ukupna stopa učestalosti infekcija prilikom terapije tofacitinibom u
populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugoročna
bezbjednost (ukupno 4867 pacijenata) iznosila je 46,1 pacijenta sa
neželjenim događajima na 100 pacijent-godina (43,8 pacijenata sa
neželjenim događajima pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 47,2
pacijenta sa neželjenim događajima pri dozi od 10 mg dva puta dnevno).
Za pacijente (ukupno 1750 njih) na monoterapiji, stopa je iznosila 48,9
pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od
5 mg dva puta dnevno, odnosno 41,9 pacijenata sa neželjenim događajima
na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Za pacijente
(ukupno 3117 njih) na terapiji sa pratećim DMARD ljekovima stopa je
iznosila 41,0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina
pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 50,3 pacijenta sa neželjenim
događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno.
Ankilozirajući spondilitis
U kliničkim studijama sa kombinovanom fazom 2 i fazom 3, tokom perioda
kontrolisanog placebom u trajanju do 16 nedjelja, učestalost infekcija u
grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno
(185 pacijenata) iznosila je 27,6%, dok je učestalost u grupi koja je
primala placebo (187 pacijenata) iznosila 23,0%. U kliničkim studijama
sa kombinovanom fazom 2 i fazom 3, učestalost infekcija bila je 35,1%
među 316 pacijenata liječenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta
dnevno do najviše 48 nedjelja.
Ulcerozni kolitis
U randomizovanoj studiji faze 2/3 sa primjenom početne doze tofacitiniba
u trajanju od 8 nedjelja, procenat pacijenata kod kojih su se razvile
infekcije bio je 21,1% (198 pacijenata) u grupi koja je dobijala 10 mg
tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je
ovaj procenat iznosio 15,2% (43 pacijenta). U randomizovanoj studiji
faze 3 sa primjenom doze održavanja tofacitiniba u trajanju od 52
nedjelje, procenat pacijenata kod kojih su se razvile infekcije bio je
35,9% (71 pacijent) u grupi koja je dobijala 5 mg tofacitiniba dva puta
dnevno i 39,8% (78 pacijenata) u grupi koja je dobijala 10 mg
tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je
ovaj procenat iznosio 24,2% (48 pacijenata).
Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, najčešće
prijavljena infekcija bila je nazofaringitis, koji se javio kod 18,2%
pacijenata (211 pacijenata).
Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, ukupna stopa
pojave infekcija iznosila je 60,3 događaja na 100 pacijent-godina
(uključujući 49,4% pacijenata; ukupno 572 pacijenta).
Teške infekcije
Reumatoidni artritis
U kontrolisanim kliničkim studijama, tokom 6 mjeseci i 24 mjeseca, stopa
teških infekcija u grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u
dozi od 5 mg dva puta dnevno iznosila je 1,7 pacijenata sa neželjenim
događajima na 100 pacijent-godina. U grupi koja je primala monoterapiju
tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno, stopa je iznosila
1,6 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, stopa je
iznosila 0 neželjenih događaja na 100 pacijent-godina za grupu koja je
primala placebo i stopa je iznosila 1,9 pacijenata sa neželjenim
događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala metotreksat.
U studijama u trajanju od 6, 12 ili 24 mjeseca, stope teških infekcija u
grupama koje su primale tofacitinib i DMARD ljekove u dozama od 5 mg dva
puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno iznosile su 3,6, odnosno
3,4 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, u
poređenju sa 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na
100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD ljekove.
Kad je reč o populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je
ispitivana dugoročna bezbjednost, ukupne stope teških infekcija iznosile
su 2,4 i 3,0 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina
za grupe koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva
puta dnevno. Najčešće teške infekcije obuhvatale su pneumoniju, herpes
zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i
divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija
(vidjeti dio 4.4).
U velikoj (N=4.362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon dobijanja
odobrenja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, od 50 godina ili
starijih, sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika,
zabilježeno je povećanje ozbiljnih infekcija zavisno od doze kod
tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti dio 4.4).
Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije za tofacitinib 5 mg dva
puta dnevno odnosno 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore bile su 2,86
(2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacijenta sa
događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima,
odnos rizika (HR) za ozbiljne infekcije bio je 1,17 (0,92, 1,50) i 1,48
(1,17, 1,87) za tofacitinib 10 mg dva puta dnevno odnosno 5 mg dva puta
dnevno.
Ankilozirajući spondilitis
U kliničkim studijama sa kombinovanom fazom 2 i fazom 3, među 316
pacijenata liječenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno do
najviše 48 nedjelja, javila sa jedna ozbiljna infekcija (aseptični
meningitis), što rezultira stopom od 0,43 pacijenta sa događajima na 100
pacijent-godina.
Ulcerozni kolitis
Učestalost i vrste teških infekcija zabilježene u kliničkim studijama
kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali tofacitinib kao
monoterapiju uglavnom su bile slične onima koje su prijavljene u
kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Teške infekcije kod starijih pacijenata
Od 4271 pacijenta sa reumatoidnim artritisom koji su učestvovali u
studijama I-VI (vidjeti dio 5.1), ukupno 608 pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa imalo je 65 i više godina, uključujući
85 pacijenata od 75 i više godina. Učestalost teških infekcija među
pacijentima starosti 65 i više godina koji su primali tofacitinib bila
je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,8 na 100
pacijent-godina u odnosu na 2,4 na 100 pacijent-godina).
U velikoj (N=4.362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon dobijanja
odobrenja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, od 50 godina ili
starijih, sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika,
primijećeno je povećanje ozbiljnih infekcija kod pacijenata od 65 godina
ili starijih, za tofacitinib 10 mg dva puta dnevno u poređenju sa TNF
inhibitorima i sa tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.4).
Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije kod pacijenata ≥65
godina bile su 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30), i 3,73 (2,81, 4,85)
pacijenta sa događajima na 100 pacijent-godina, za tofacitinib 5 mg dva
puta dnevno odnosno 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore.
U poređenju sa TNF inhibitorima, odnos rizika (HR) za ozbiljne infekcije
kod pacijenata ≥ 65 godina bio je 1,08 (0,74, 1,58) i 1,55 (1,10, 2,19)
za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno odnosno 10 mg dva puta dnevno.
Teške infekcije iz neintervencijske studije bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka
Podaci koji su dobijeni iz neintervencijske studije bezbjednosti nakon
odobrenja lijeka, u okviru koje je ocijenjen tofacitinib kod pacijenata
sa reumatoidnim artritisom iz registra (US Corrona), pokazali su da je
zabilježena brojčano veća stopa incidence ozbiljne infekcije kod
primjene tablete sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno u
poređenju sa film tabletom od 5 mg, koja je primijenjena dva puta
dnevno. Opšte stope incidencije (95 % CI) (tj. neprilagođene prema
uzrastu ili polu) prema dostupnosti za svaku od formulacija u 12.
mjesecu nakon početka liječenja iznosile su 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78
(1,74; 4,21), dok su u 36. mjesecu iznosile 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79
(2,01; 3,77) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina u grupi
koja je primala tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom
dnevno, odnosno grupi koja je primala filmom obloženu tabletu od 5 mg
dva puta dnevno. Neprilagođeni odnos rizika iznosio je 1,30 (95 % CI:
0,67; 2,50) u 12. mjesecu i 1,93 (95 % CI: 1,15; 3,24) u 36. mjesecu za
tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg, koja je primijenjena jednom
dnevno, u poređenju sa film tabletom od 5 mg, koja je primijenjena dva
puta dnevno. Podaci se zasnivaju na malom broju pacijenata sa događajima
koji su zabilježeni sa relativno velikim intervalima pouzdanosti i
ograničenim vremenom praćenja.
Reaktivacija virusa
Pacijenti liječeni tofacitinibom koji su porijeklom iz Japana i Koreje,
pacijenti sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno
primali dva ili više bioloških DMARD ljekova, pacijenti kod kojih je
apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm³ ili pacijenti
koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, mogu imati
povećan rizik od infekcije herpes zoster virusom (vidjeti dio 4.4).
U velikoj (N=4362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, povećanje slučajeva herpes zostera je primjećeno kod
pacijenata liječenih tofacitinibom u poređenju sa pacijentima liječenim
TNF inhibitorima. Stopa incidence (95% CI) za herpes zoster pri uzimanju
tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta
dnevno i TNF inhibitora iznosile su 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57)
i 1,18 (0,90, 1,52) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina, tim
redosljedom.
Laboratorijski testovi
Limfociti
U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm³
zabilježeno je kod 0,3% pacijenata, dok su vrijednosti ALC između 500 i
750 ćelija/mm³ zabilježene kod 1,9% pacijenata, za kombinovane podatke o
primjeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.
U populaciji pacijenata sa reumatoidinim artritisom kod kojih je
ispitivana dugoročna bezbjednost, potvrđeno smanjenje ALC na manje od
500 ćelija/mm³ zabilježeno je kod 1,3% pacijenata, dok su vrijednosti
ALC između 500 i 750 ćelija/mm³ zabilježene kod 8,4% pacijenata, za
kombinovane podatke o primjeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva
puta dnevno.
Potvrđeno smanjenje ALC ispod 750 ćelija/mm³ povezano je sa povećanom
učestalošću teških infekcija (vidjeti dio 4.4).
Promjene u ALC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama
kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promjenama uočenim
u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Neutrofili
U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom potvrđeno smanjenje ANC na manje od 1000 ćelija/mm³
zabilježeno je kod 0,08% pacijenata, za kombinovane podatke o primjeni
doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj grupi
pacijenata nije zabilježeno potvrđeno smanjenje ANC na manje od
500 ćelija/mm³. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave
teških infekcija.
U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je
ispitivana dugoročna bezbjednost, tip i učestalost potvrđenih smanjenja
ANC bili su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim
studijama (vidjeti dio 4.4).
Promjene u ANC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama
kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promjenama uočenim
u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Trombociti
Pacijenti u kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 (reumatoidni
artritis, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis, ulcerozni
kolitis) trebalo je da imaju broj trombocita ≥ 100.000 ćelija/mm³ kako
bi zadovoljili kriterijume za uključivanje, pa samim tim nema
raspoloživih informacija za pacijente čiji je broj trombocita < 100.000
ćelija/mm³ prije početka liječenja tofacitinibom.
Ispitivanje enzima jetre
Potvrđeno povećanje vrijednosti enzima jetre veće od 3 puta u odnosu na
gornju granicu referentnih vrijednosti (engl. upper limit of normal -
ULN) (3 x ULN) zabilježeno je sa povremenom učestalošću kod pacijenata
sa RA. Povećanje vrijednosti enzima jetre se ublažilo ili normalizovalo
izmjenom režima liječenja kod ovih pacijenata, npr. smanjenjem doze
istovremeno primijenjenih DMARD ljekova, odnosno prekidom primjene ili
smanjenjem doze tofacitiniba.
U kontrolisanom dijelu studije reumatoidnog artritisa faze 3 uz
monoterapiju (0–3 mjeseca) (studija I, vidjeti dio 5.1), povećanje
vrijednosti ALT veće od 3 x ULN primijećeno je kod 1,65% pacijenata koji
su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje
vrijednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji
su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
U studiji reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0-24 mjeseca)
(studija VI, vidjeti dio 5.1), povećanje vrijednosti ALT veće od 3 x ULN
primijećeno je kod 7,1% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 3,0%
pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
kao i kod 3,0% pacijenata koji su primali Xeljanz u dozi od 10 mg dva
puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrijednosti AST veće od 3 x ULN
primijećeno je kod 3,3% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 1,6%
pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
kao i kod 1,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg
dva puta dnevno.
U kontrolisanom dijelu studije reumatoidnog artritisa faze 3 sa pratećim
DMARD ljekovima (0–3 mjeseca) (studije II–V, vidjeti dio 5.1), povećanje
vrijednosti ALT veće od 3 x ULN primijećeno je kod 0,9% pacijenata koji
su primali placebo, kod 1,24% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,14% pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje
vrijednosti AST veće od 3 x ULN primijećeno je kod 0,72% pacijenata koji
su primali placebo, kod 0,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0,31% pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa uz monoterapiju,
povećanje vrijednosti ALT veće od 3 x ULN primijećeno je kod 1,1%
pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
odnosno kod 1,4% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg
dva puta dnevno. Povećanje vrijednosti AST veće od 3 x ULN primijećeno
je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg,
odnosno 10 mg dva puta dnevno.
U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa sa pratećim
DMARD ljekovima, povećanje vrijednosti ALT veće od 3 x ULN primijećeno
je kod 1,8% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva
puta dnevno, odnosno kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrijednosti AST veće od 3 x ULN
primijećeno je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama
od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.
U velikoj (N=4362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, povećane vrijednosti ALT veće ili jednake 3 x ULN
primijećeno je kod 6,01%, 6,54% i 3,77% pacijenata koji su primali
tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta
dnevno i TNF inhibitore, tim redoslijedom. Povećane vrijednosti AST veće
ili jednake 3 x ULN primjećeno je kod 3,21%, 4,57% i 2,38% pacijenata
koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od
10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore, tim redosljedom.
Promjene u vrijednostima enzima jetre uočene tokom terapije
tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom bile su slične promjenama uočenim u kliničkim studijama kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Lipidi
Povećanje vrijednosti parametara lipida (ukupni holesterol, LDL
holesterol, HDL holesterol, trigliceridi) prvi put je procijenjeno u
prvom mjesecu nakon početka primjene tofacitiniba u dvostruko slijepim
kliničkim studijama reumatoidnog artritisa. U tom trenutku su
primijećena povećanja, a kasnije je održana stabilnost u vrijednostima
parametara.
Promjene u parametrima lipida od početka do kraja (6–24 mjeseca)
kontrolisanih kliničkih studija reumatoidnog artritisa sažeto su
prikazane u nastavku:
- Srednje vrijednosti LDL holesterola povećane su u 12. mjesecu za 15% u
grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 20% u
grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno
povećane su u 24. mjesecu za 16% u grupi koja je primala tofacitinib 5
mg dva puta dnevno i 19% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva
puta dnevno.
- Srednje vrijednosti HDL holesterola povećane su u 12. mjesecu za 17% u
grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 18% u
grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno
povećane su u 24. mjesecu za 19% u grupi koja je primala tofacitinib
5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib
10 mg dva puta dnevno.
Nakon prekida primjene tofacitiniba koncentracije lipida su se vratile
na početnu vrijednost.
Odnosi srednjih vrijednosti LDL holesterola/HDL holesterola i
apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 suštinski su nepromijenjeni kod
pacijenata koji su primali tofacitinib.
U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom povećane vrijednosti LDL holesterola i ApoB vratile su se na
početne vrijednosti kada je uvedena terapija statinima.
U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom, kod kojih je
ispitivana dugoročna bezbjednost, povećanja parametara lipida bila su u
skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama.
U velikoj (N=4362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, promjene u vrijednostima parametara lipida od početka
do 24. mjeseca sumirane su u nastavku:
- Srednje vrijednosti LDL holesterola povećale su se u 12. mjesecu
13,80%, 17,04% i 5,50% kod pacijenata koji su primali tofacitinib 5 mg
dva puta dnevno, tofacitinib 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitor,
tim redoslijedom. U 24. mjesecu, povećanje je bilo 12,71%, 18,14% i
3,64%, tim redosljedom,
- Srednje vrijednosti HDL holesterola povećale su se u 12. mjesecu
11,71%, 13,63% i 2,82% kod pacijenata koji su primali tofacitinib 5 mg
dva puta dnevno, tofacitinib 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitor,
tim redosljedom. U 24. mjesecu, povećanje je bilo 11,58%, 13,54% i
1,42%, tim redosljedom.
Promjene u vrijednostima parametara lipida uočene tokom terapije
tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom bile su slične promjenama uočenim u kliničkim studijama kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Infarkt miokarda
Reumatoidni artritis
U velikoj (N=4362) randomizovanoj sudiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, stope incidence (95% CI) za nesmrtonosni infarkt
miokarda pri uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba
od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora, iznosile su 0,37 (0,22,
0,57), 0,33 (0,19, 0,53) i 0,16 (0,07, 0,31) pacijenata sa događajima na
100 pacijent-godina, tim redosljedom. Prijavljeno je nekoliko
smrtonosnih infarkta miokarda sa stopama sličnim kod pacijenata
liječenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti djelove
4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti barem
1500 pacijenata u periodu od 3 godine.
Maligniteti sa izuzetkom nemelanomskog karcinoma kože
Reumatoidni artritis
U velikoj (N=4362) randomizovanoj sudiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, stope incidencije (95% CI) za karcinom pluća pri
uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva
puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18,
0,51) i 0,13 (0,05, 0,26) pacijenata sa događajima na
100 pacijent-godina, tim redoslijedom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). U
okviru studije je bilo neophodno pratiti barem 1500 pacijenata u periodu
od 3 godine.
Stope incidence (95% CI) za limfom kod uzimanja tofacitiniba od 5 mg dva
puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora
iznosile su 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) i 0,02 (0,00, 0,10)
pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina, tim redosljedom
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni PsA
Neželjene reakcije kod pacijenata sa JIA-om u programu kliničkog razvoja
bile su dosljedne po tipu i učestalosti sa onima koje su viđene kod
odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, osim nekih infekcija
(grip, faringitis, sinusitis, virusna infekcija) i gastrointestinalnih
ili opštih poremećaja (bolovi u stomaku, mučnina, povraćanje, pireksija,
glavobolja, kašalj), koji su bili češći kod pedijatrijske populacije
oboljele od JIA. MTX je bio najčešći istovremeno primjenjivani csDMARD
(1. dana, 156 od 157 pacijenata koji primaju csDMARD, primilo je MTX).
Nema dovoljno podataka o bezbjednosnom profilu tofacitiniba kada se
primjenjuje istovremeno sa bilo kojim drugim csDMARD-ima.
Infekcije
U dvostruko slijepom dijelu pivotalnog ispitivanja faze 3 (studija
JIA-I), infekcija je bila najčešće prijavljivana neželjena reakcija
(44,3%). Infekcije su uglavnom bile blage do umjerene težine.
U integrisanoj populaciji za analizu bezbjednosti, 7 pacijenata je imalo
ozbiljne infekcije tokom liječenja tofacitinibom u periodu izvještavanja
(do 28 dana nakon posljednje doze ispitivanog lijeka), što predstavlja
stopu incidence od 1,92 pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina:
upala pluća, epiduralni empijem (sa sinusitisom i subperiostalnim
apscesom), pilonidalna cista, upala slijepog crijeva, pijelonefritis
uzrokovan Escherichiom, apsces ekstremiteta i infekcija urinarnog
trakta.
U integrisanoj populaciji za analizu bezbjednosti, 3 pacijenta su tokom
perioda izvještavanja imali događaje herpes zostera koji nijesu bili
ozbiljni, što predstavlja stopu incidence od 0,82 pacijenata sa
događajima na 100 pacijent-godina. Jedan (1) dodatni pacijent je imao
ozbiljni slučaj herpes zostera van perioda izvještavanja.
Hepatički događaji
Pacijenti u pivotalnoj studiji JIA morali su da imaju nivo AST-a i ALT-a
koji je manji od 1,5-struke vrijednosti gornje granice normale da bi
bili podobni za uključivanje u studiju. U integrisanoj populaciji za
analizu bezbjednosti bila su 2 pacijenta sa povišenim vrijednostima
ALT-a ≥ 3-struko većim od ULN-a tokom 2 uzastopne posjete. Nijedan
događaj nije ispunio kriterijume Hyovog zakona. Oba pacijenta su bila na
pozadinskoj terapiji MTX-om, a svaki događaj se povukao nakon prekida
liječenja MTX-om i trajnog ukidanja tofacitiniba.
Laboratorijske analize
Promjene u rezultatima laboratorijskih analiza kod pacijenata sa JIA-om
u programu kliničkog razvoja bile su u skladu sa onima koje su zapažene
kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Pacijenti u
pivotalnoj studiji JIA su morali da imaju broj trombocita ≥ 100.000
ćelija/mm³ da bi bili podobni za uključivanje u studiju, pa samim tim ne
postoje dostupne informacije za pacijente oboljele od JIA sa brojem
trombocita < 100.000 ćelija/mm3 prije početka liječenja tofacitinibom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje znakova i simptoma
neželjenih reakcija. Ne postoji specifični antidot kod predoziranja
lijekom Xeljanz. Terapija treba da bude simptomatska i suportivna.
Farmakokinetički podaci dobijeni primjenom doze do 100 mg (uključujući i
pojedinačnu dozu od 100 mg) kod zdravih dobrovoljaca, ukazuju na to da
se više od 95% primijenjene doze eliminiše u roku od 24 sata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori Janus kinaze (JAK);
ATC kod: L04AF01
Mehanizam dejstva
Tofacitinib je jak selektivni inhibitor iz JAK grupe ljekova. U
enzimskim ispitivanjima, tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 i u
manjoj mjeri TyK2. S druge strane, tofacitinib ispoljava visok stepen
selektivnosti prema drugim kinazama u humanom genomu. U humanim ćelijama
tofacitinib prevashodno inhibira signale heterodimernih receptora
citokina koji se povezuju sa JAK3 i/ili JAK1 funkcionalnom selektivnošću
prema receptorima za citokine, koji šalju signale putem parova JAK2.
Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitinibom slabi signalne puteve interleukina
(IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) i interferona tipa I i tipa II, što
dovodi do modulacije imunog i zapaljenskog odgovora.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa, primjena
tofacitiniba u periodu do 6 mjeseci bila je povezana sa dozno zavisnim
smanjenjem broja cirkulišućih NK (engl. natural killer) ćelija CD16/56+,
uz procijenjeno maksimalno smanjenje koje se postiže približno
8–10 nedjelja nakon započinjanja terapije. Ove promjene obično su se
povlačile u roku od 2–6 nedjelja nakon prekida terapije. Primjena
tofacitiniba bila je povezana sa dozno zavisnim povećanjem broja
B-ćelija. Promjene u broju cirkulišućih T-limfocita i podtipovima
T‑limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nekonzistentne.
Nakon dugotrajnog liječenja (medijana trajanja terapije tofacitinibom od
približno 5 godina), medijana smanjenja broja CD4+ i CD8+ iznosila je
28%, odnosno 27% u poređenju sa početnim vrijednostima. Za razliku od
uočenog smanjenja nakon kratkotrajne terapije, medijana povećanja broja
CD16/56+ NK ćelija iznosila je 73% u odnosu na početne vrijednosti. Broj
CD19+ B-ćelija nije se dodatno povećao nakon dugotrajne terapije
tofacitinibom. Promjene broja svih podtipova limfocita vratile su se na
početnu vrijednost nakon privremenog prekida terapije. Nije bilo dokaza
o povezanosti ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpes zoster
virusa sa brojem podtipova limfocita (vidjeti dio 4.2 za praćenje
apsolutnog broja limfocita).
Promjene u ukupnim koncentracijama IgG, IgM i IgA u serumu tokom
primjene tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u
periodu od 6 mjeseci bile su male, nezavisne od doze i slične onima
uočenim kod pacijenata koji su primali placebo, što ukazuje na odsustvo
sistemske humoralne supresije.
Nakon terapije tofacitinibom kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog
artritisa, primijećeno je brzo opadanje vrijednosti C‑reaktivnog
proteina (CRP) u serumu, a ovaj efekat se održavao tokom cjelokupnog
trajanja terapije. Primijećena odstupanja u CRP vrijednostima tokom
terapije tofacitinibom ne povlače se u potpunosti u roku od 2 nedjelje
nakon prekida uzimanja lijeka, što ukazuje na duže trajanje
farmakodinamskog dejstva u poređenju sa poluvremenom eliminacije.
Ispitivanja vakcina
U kontrolisanoj kliničkoj studiji pacijenata oboljelih od reumatoidnog
artritisa koji su započeli terapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva
puta dnevno ili uzimali placebo, broj odgovora na vakcinu protiv gripa
bio je sličan u obije grupe: tofacitinib (57%) i placebo (62%). Za
pneumokoknu polisaharidnu vakcinu broj odgovora bio je sljedeći: 32% kod
pacijenata koji su primali i tofacitinib i metotreksat; 62% za
monoterapiju tofacitinibom, 62% za monoterapiju metotreksatom, i 77% za
placebo. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ali slični
rezultati su primijećeni i u posebnom ispitivanju sa vakcinom protiv
gripa i pneumokoknom polisaharidnom vakcinom kod pacijenata koji su bili
na dugotrajnoj terapiji tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
Kontrolisana studija sprovedena je kod pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa, uz primjenu metotreksata, koji su imunizovani
vakcinom sa živim atenuisanim virusom herpesa 2 do 3 nedjelje prije
započinjanja dvanaestonedjeljnog liječenja tofacitinibom u dozi od
5 mg dva puta dnevno ili uzimanja placeba. Dokaz humoralnih i ćelijski
posredovanih odgovora na VZV primijećen je i kod pacijenata koji su
uzimali tofacitinib i kod onih koji su dobijali placebo nakon
6 nedjelja. Ti odgovori bili su slični onima koji su primijećeni kod
zdravih dobrovoljaca starosti 50 i više godina. Kod pacijenta koji u
anamnezi nije imao infekciju varičelom niti prisustvo antitijela na
varičelu prije početka terapije, došlo je do diseminacije vakcinalnog
soja varičele 16 dana nakon vakcinacije. Primjena tofacitiniba je
obustavljena, a pacijent se oporavio nakon liječenja standardnim
dozama antivirusnih ljekova. Kod tog pacijenta je nakon toga došlo do
jakog, mada odloženog, humoralnog i ćelijskog odgovora na vakcinu
(vidjeti dio 4.4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Reumatoidni artritis
Efikasnost i bezbjednost film tableta tofacitiniba procjenjivana je u
6 randomizovanih, dvostruko slijepih, kontrolisanih multicentričnih
studija kod pacijenata starijih od 18 godina sa dijagnozom aktivnog
reumatoidnog artritisa prema kriterijumima Američkog koledža za
reumatologiju (engl. American College of Rheumatology - ACR). U tabeli 9
su prikazane bitne informacije u vezi sa dizajnom ispitivanja i
karakteristikama populacije.
Tabela 9: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba u dozama od 5 mg i 10 mg
dva puta dnevno kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Studija | Studija I | Studija II | Studija III | Studija IV | Studija V | Studija VI | Studija VII |
| | | | | | (ORAL Step) | (ORAL Start) | |
| | (ORAL Solo) | (ORAL Sync) | (ORAL | (ORAL Scan) | | | (ORAL Strategy) |
| | | | Standard) | | | | |
+:===============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:================+
| Populacija | DMARD-IR | DMARD-IR | MTX-IR | MTX-IR | TNFi-IR | Prva MTX | MTX-IR |
| | | | | | | terapija^(a) | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Kontrola | Placebo | Placebo | Placebo | Placebo | Placebo | MTX | MTX, |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | ADA |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Prateća | Nema^(b) | csDMARD | MTX | MTX | MTX | Nema^(b) | 3 paralelne |
| terapija | | ljekovi | | | | | grupe: |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | - monoterapija |
| | | | | | | | tofacitinibom |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | - tofacitinib + |
| | | | | | | | MTX |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | - ADA + MTX |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Osnovne | Monoterapija | Različiti | Aktivna | Rendgen | TNFi-IR | Monoterapija, | Tofacitinib sa |
| karakteristike | | csDMARD | kontrola | | | aktivni | ili bez MTX u |
| | | ljekovi | (adalimumab) | | | komparator | poređenju sa |
| | | | | | | (MTX), | ADA + MTX |
| | | | | | | Rendgen | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj liječenih | 610 | 792 | 717 | 797 | 399 | 956 | 1146 |
| pacijenata | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Ukupno | 6 mjeseci | 1 godina | 1 godina | 2 godine | 6 mjeseci | 2 godine | 1 godina |
| trajanje | | | | | | | |
| studije | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Koprimarni | 3. mjesec: | 6. mjesec: | 6. mjesec: | 6. mjesec: | 3. mjesec: | 6. mjesec: | 6. mjesec |
| parametri | | | | | | | |
| praćenja | ACR20 | ACR20 | ACR20 | ACR20 | ACR20 | mTSS | ACR 50 |
| ishoda za | | | | | | | |
| efikasnost^(c) | HAQ-DI | DAS28-4(ESR) | DAS28-4(ESR) | mTSS | HAQ-DI | ACR70 | |
| | | < 2,6 | < 2,6 | | | | |
| | DAS28-4(ESR) | | | DAS28-4(ESR) | DAS28-4(ESR) | | |
| | < 2,6 | 3. mjesec: | 3. mjesec: | < 2,6 | < 2,6 | | |
| | | | | | | | |
| | | HAQ-DI | HAQ-DI | 3. mjesec: | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | HAQ-DI | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Vrijeme | 3. mjesec | 6. mjesec (ispitanici koji su primali placebo | 3. mjesec | NP | NP |
| obaveznog | | sa < 20% poboljšanja otečenih i bolnih | | | |
| prelaska sa | | zglobova prebačeni su na tofacitinib u 3. | | | |
| placeba na | | mjesecu) | | | |
| tofacitinib u | | | | | |
| dozi od 5 ili | | | | | |
| 10 mg dva puta | | | | | |
| dnevno | | | | | |
+----------------+---------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| ^(a.) ≤ 3 nedjeljne doze (prva MTX terapija). |
| |
| ^(b.) Dozvoljeni su ljekovi za malariju. |
| |
| ^(c.) Koprimarni parametri praćenja ishoda za efikasnost su sljedeći: srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS; |
| procenat ispitanika kod kojih su postignuti ACR20 ili ACR70 odgovori; srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost HAQ-DI; |
| procenat ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija). |
| |
| mTSS = modifikovan ukupni Šarpov skor (engl. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poboljšanje ≥20% (≥70%) prema |
| kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score) za 28 |
| zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita (engl. Erythrocyte Sedimantation Rate), HAQ-DI = upitnik o zdravstvenom stanju |
| sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = antireumatski lijek koji mijenja |
| tok bolesti, IR = pacijent sa neadekvatnim odgovorom (engl. Inadequate Responder), csDMARD = konvencionalni sintetski DMARD, |
| TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora, NP = nije primjenljivo, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Klinički odgovor
ACR odgovor
Procenat pacijenata na terapiji tofacitinibom kod kojih je postignut
ACR20, ACR50 i ACR70 odgovor u studijama ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL
Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy prikazan je u
tabeli 10. U svim ispitivanjima, pacijenti koji su primali tofacitinib u
dozama od 5 ili 10 mg dva puta dnevno, imali su statistički značajne
stope odgovora na ACR20, ACR50 i ACR70 u 3. i 6. mjesecu u odnosu na
pacijente koji su primali placebo (ili metotreksat u ORAL Start
studiji).
Tokom studije ORAL Strategy, broj odgovora na primjenu tofacitiniba u
dozi od 5 mg dva puta dnevno + MTX bio je sličan broju odgovora na
primjenu adalimumaba u dozi 40 mg + MTX i u oba navedena slučaja veći od
broja odgovora na primjenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.
Terapijski efekat bio je sličan bez obzira na status reumatoidnog
faktora, starost, pol, rasu ili status bolesti. Vrijeme do ispoljavanja
terapijskog efekta bilo je brzo (već tokom 2. nedjelje u studijama ORAL
Solo, ORAL Sync i ORAL Step), a jačina odgovora se povećavala sa
trajanjem liječenja. Kao i u slučaju ukupnog ACR odgovora kod pacijenata
koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno,
svaka od komponenti ACR odgovora se poboljšavala u odnosu na početnu
vrijednost, uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova, opštu procjenu
pacijenta i ljekara, rezultate indeksa onesposobljenosti, procjenu bola
i CRP vrijednosti, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i
metotreksat ili druge DMARD ljekove, u svim studijama.
Tabela 10: Procenat (%) pacijenata sa ACR odgovorom
+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| ORAL Solo: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo | Monoterapija tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno | Monoterapija |
| praćenja | | | | tofacitinibom |
| | | N=122 | N=241 | od 10 mg dva |
| | | | | puta dnevno |
| | | | | |
| | | | | N=243 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 26 | 60*** | 65*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 69 | 71 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 12 | 31*** | 37*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 42 | 47 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 6 | 15* | 20*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 22 | 29 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo + DMARD | Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno + DMARD ljekovi | Tofacitinib |
| praćenja | | ljekovi | | 10 mg dva puta |
| | | | N=312 | dnevno + DMARD |
| | | N=158 | | ljekovi |
| | | | | |
| | | | | N=315 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 27 | 56*** | 63*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 31 | 53*** | 57*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 51 | 56 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 9 | 27*** | 33*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 13 | 34*** | 36*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 33 | 42 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 2 | 8** | 14*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 3 | 13*** | 16*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 19 | 25 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo | Tofacitinib dva puta dnevno + MTX | Adalimumab |
| praćenja | | | | 40 mg QOW + MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR20 | | N=105 | 5 mg | 10 mg | N=199 |
| | | | | | |
| | | | N=198 | N=197 | |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 3. mjesec | 26 | 59*** | 57*** | 56*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 28 | 51*** | 51*** | 46** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 48 | 49 | 48 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 7 | 33*** | 27*** | 24*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 12 | 36*** | 34*** | 27** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 36 | 36 | 33 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 2 | 12** | 15*** | 9* |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 2 | 19*** | 21*** | 9* |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 22 | 23 | 17 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ORAL Scan: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo + MTX | Tofacitinib 5 mg dva puta | Tofacitinib |
| praćenja | | | dnevno + MTX | 10 mg dva puta |
| | | N=156 | | dnevno + MTX |
| | | | N=316 | |
| | | | | N=309 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 27 | 55*** | 66*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 25 | 50*** | 62*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 47 | 55 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | NP | 40 | 50 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 8 | 28*** | 36*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 8 | 32*** | 44*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 32 | 39 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | NP | 28 | 40 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 3 | 10** | 17*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 1 | 14*** | 22*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 18 | 27 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | NP | 17 | 26 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo + MTX | Tofacitinib 5 mg dva puta | Tofacitinib |
| praćenja | | | dnevno + MTX | 10 mg dva puta |
| | | N=132 | | dnevno + MTX |
| | | | N=133 | |
| | | | | N=134 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 24 | 41* | 48*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 51 | 54 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 8 | 26*** | 28*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 37 | 30 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 2 | 14*** | 10* |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 16 | 16 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ORAL Start: Pacijenti sa prvom MTX terapijom |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | MTX | Monoterapija tofacitinibom 5 mg | Monoterapija |
| praćenja | | | dva puta dnevno | tofacitinibom |
| | | N=184 | | 10 mg dva puta |
| | | | N=370 | dnevno |
| | | | | |
| | | | | N=394 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 52 | 69*** | 77*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 51 | 71*** | 75*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 51 | 67** | 71*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | 42 | 63*** | 64*** |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 20 | 40*** | 49*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 27 | 46*** | 56*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 33 | 49** | 55*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | 28 | 48*** | 49*** |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 5 | 20*** | 26*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 12 | 25*** | 37*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 15 | 28** | 38*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | 15 | 34*** | 37*** |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ORAL Strategy: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno | Tofacitinib 5 mg dva puta | Adalimumab + |
| praćenja | | | dnevno + MTX | MTX |
| | | N=384 | | |
| | | | N=376 | N=386 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 62,50 | 70,48ǂ | 69,17 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 62,84 | 73,14ǂ | 70,98 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 61,72 | 70,21ǂ | 67,62 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 31,51 | 40,96ǂ | 37,31 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 38,28 | 46,01ǂ | 43,78 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 39,31 | 47,61ǂ | 45,85 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR 70 | 3. mjesec | 13,54 | 19,41ǂ | 14,51 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 18,23 | 25,00ǂ | 20,73 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 21,09 | 28,99ǂ | 25,91 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| *p < 0,05 |
| |
| **p < 0,001 |
| |
| ***p < 0,0001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u studiji ORAL Start) |
| |
| ǂp< 0,05 – tofacitinib u dozi od 5 mg + MTX u odnosu na tofacitinib u dozi od 5 mg u studiji ORAL Strategy (normalne |
| p-vrijednosti bez prilagođavanja za višestruko upoređivanje) |
| |
| N = broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70 = ACR ≥ 20, 50, 70% poboljšanja, NP = nije primjenljivo, MTX = metotreksat. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
DAS28-4(ESR) odgovor
Pacijenti u studijama faze 3 imali su srednju početnu vrijednost indeksa
aktivnosti bolesti (DAS28-4[ESR]) od 6,1‑6,7. Značajno smanjenje indeksa
DAS28-4(ESR) u odnosu na početne vrijednosti (srednje poboljšanje) od
1,8 do 2,0 i od 1,9 do 2,2 primijećeno je kod pacijenata liječenih
dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo (0,7–1,1) u 3. mjesecu. Procenat
pacijenata koji su postigli kliničku remisiju za DAS28 (DAS28-4(ESR)
<2,6) u studijama ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u
tabeli 11.
Tabela 11: Broj (%) ispitanika koji su postigli remisiju
DAS28-4(ESR) <2,6 u 3. i 6. mjesecu
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Vrijeme | N | % |
+:===========================+:===================+:===================+:===================+
| ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 5 mg dva | 3. mjesec | 133 | 6 |
| puta dnevno + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 10 mg dva | 3. mjesec | 134 | 8* |
| puta dnevno + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Placebo + MTX | 3. mjesec | 132 | 2 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 5 mg dva | 6. mjesec | 312 | 8* |
| puta dnevno | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 10 mg dva | 6. mjesec | 315 | 11*** |
| puta dnevno | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Placebo | 6. mjesec | 158 | 3 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 5 mg dva | 6. mjesec | 198 | 6* |
| puta dnevno + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 10 mg dva | 6. mjesec | 197 | 11*** |
| puta dnevno + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Adalimumab 40 mg SC | 6. mjesec | 199 | 6* |
| QOW + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Placebo + MTX | 6. mjesec | 105 | 1 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p < 0,05,***p < 0,0001 u odnosu na placebo, SC = supkutano, N = broj analiziranih |
| ispitanika, |
| DAS28 = indeks aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Radiološki odgovor
U studijama ORAL Scan i ORAL Start, inhibicija progresije strukturalnog
oštećenja zglobova procijenjena je radiološki i izražena je kao srednja
promjena u odnosu na početnu vrijednost u mTSS i njegovim komponentama i
rezultatu erozije i sužavanja zglobnog prostora (engl. joint space
narrowing - JSN) u 6. i 12. mjesecu.
U studiji ORAL Scan, primjena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta
dnevno sa metotreksatom dovela je do značajno veće inhibicije progresije
strukturalnog oštećenja u poređenju sa placebom i metotreksatom u 6. i
12. mjesecu. U slučaju doze od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib i
metotreksat imali su slične efekte na srednju vrijednost progresije
strukturalnog oštećenja (koja nije statistički značajna). Analiza
erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.
U grupi koja je primala placebo i metotreksat, kod 78% pacijenata nije
došlo do radiološke progresije (promjena mTSS rezultata 0,5 ili manja) u
6. mjesecu u poređenju sa 89% i 87% pacijenata koji su primali
tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom (što
je oboje značajno u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i
metotreksat).
U studiji ORAL Start, monoterapija tofacitinibom dovela je do značajno
veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa
metotreksatom u 6. i 12. mjesecu, kao što je prikazano u tabeli 12, a
ovaj efekat se održao i u 24. mjesecu. Analiza erozije i JSN rezultati
bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.
U grupi koja je primala metotreksat, kod 70% pacijenata nije došlo do
radiološke progresije u 6. mjesecu, u poređenju sa 83% i 90% pacijenata
koji su primali tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, što
je značajno u poređenju sa metotreksatom.
Tabela 12: Radiografske promjene u 6. i 12. mjesecu
+----------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| | ORAL Scan: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+:===============+:===============+:===============+:================+:===============+:================+
| | Placebo + MTX | Tofacitinib | Tofacitinib | Tofacitinib | Tofacitinib |
| | | 5 mg dva puta | 5 mg dva puta | 10 mg dva puta | 10 mg dva puta |
| | N=139 | dnevno + MTX | dnevno + MTX | dnevno + MTX | dnevno + MTX |
| | | | | | |
| | Srednja | N=277 | Razlika u | N=290 | Razlika u |
| | | | srednjoj | | srednjoj |
| | vrijednost | Srednja | vrijednosti u | Srednja | vrijednosti u |
| | (SD)^(a) | vrijednost | odnosu na | vrijednost | odnosu na |
| | | (SD)^(a) | placebo^(b) | (SD)^(a) | placebo^(b) |
| | | | (CI) | | (CI) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| mTSS^(c) | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
| | | | | | |
| Početna vr. | 0,5 (2,0) | 0,1 (1,7) | -0,3 (-0,7, | 0,1 (2,0) | -0,4 (-0,8, |
| | | | 0,0) | | 0,0) |
| 6. mjesec | 1,0 (3,9) | 0,3 (3,0) | | 0,1 (2,9) | |
| | | | -0,6 (-1,3, | | -0,9 (-1,5, |
| 12. mjesec | | | 0,0) | | -0,2) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| | ORAL Start: Prva MTX terapija |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| | MTX | Tofacitinib | Tofacitinib | Tofacitinib | Tofacitinib |
| | | 5 mg dva puta | 5 mg dva puta | 10 mg dva puta | 10 mg dva puta |
| | N=168 | dnevno | dnevno Razlika | dnevno N=368 | dnevno |
| | | | u srednjoj | | Razlika u |
| | Srednja | N=344 | vrijednosti u | Srednja | srednjoj |
| | | | odnosu na | vrijednost | vrijednosti u |
| | vrijednost | Srednja | metotreksat^(d) | (SD)^(a) | odnosu na |
| | (SD)^(a) | vrijednost | (CI) | | metotreksat^(d) |
| | | (SD)^(a) | | | (CI) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| mTSS^(c) | 16 (29) | 20 (41) | - | 19 (39) | - |
| | | | | | |
| Početna vr. | 0,9 (2,7) | 0,2 (2,3) | -0,7 (-1,0, | 0,0 (1,2) | -0,8 (-1,2, |
| | | | -0,3) | | -0,4) |
| 6. mjesec | 1,3 (3,7) | 0,4 (3,0) | | 0,0 (1,5) | |
| | | | -0,9 (-1,4, | | -1,3 (-1,8, |
| 12. mjesec | | | -0,4) | | -0,8) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| ^(a) SD = standardna devijacija |
| |
| ^(b) Razlika između srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus placebo (95%-tni CI = |
| 95%-tni interval pouzdanosti) |
| |
| ^(c) Podaci iz 6. i 12. mjeseca predstavljaju srednju promjenu u odnosu na početne vrijednosti |
| |
| ^(d) Razlika između srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus metotreksat (95%-tni CI |
| = 95%-tni interval pouzdanosti) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Odgovor povezan sa fizičkom funkcijom i ishodi u vezi sa zdravljem
Sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, tofacitinib je doprinio
poboljšanju fizičke funkcije, što je izmjereno putem upitnika o
zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI). Kod
pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg ili 10 mg dva puta
dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u odnosu
na početno stanje, u poređenju sa placebom u 3. mjesecu (studije ORAL
Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) i 6. mjesecu (studije ORAL
Sync i ORAL Standard). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5
mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja
fizičke funkcije u poređenju sa placebom već u 2. nedjelji u studijama
ORAL Solo i ORAL Sync. Promjene u odnosu na početne vrijednosti u
upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u
studijama ORAL Standard, ORAL Step i ORAL Sync prikazane su u tabeli 13.
Tabela 13: Srednja promjena najmanjih kvadrata (LS) u odnosu na početne
vrijednosti u upitniku o zdravstvenom stanju - indeks onesposobljenosti
(HAQ-DI) u 3. mjesecu
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Placebo + MTX | Tofacitinib | Tofacitinib | Adalimumab |
| | | | | |
| | | 5 mg dva puta | 10 mg dva puta | 40 mg QOW |
| | | dnevno | dnevno | |
| | | | | + MTX |
| | | + MTX | + MTX | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=96 | N=185 | N=183 | N=188 |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| -0,24 | -0,54*** | -0,61*** | -0,50*** |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=118 | N=117 | N=125 | NP |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| -0,18 | -0,43*** | -0,46*** | NP |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo + DMARD | Tofacitinib 5 mg | Tofacitinib 10 mg | |
| | dva puta dnevno + | dva puta dnevno | |
| | DMARD | | |
| | | + DMARD | |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=147 | N=292 | N=292 | NP |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| -0,21 | -0,46*** | -0,56*** | NP |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(***)p < 0,0001, tofacitinib u odnosu na placebo i metotreksat, LS = najmanji kvadrati (engl. |
| least squares – LS), N = broj pacijenata, QOW = svake druge nedjelje, NP = nije primjenljivo, |
| HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju - indeks onesposobljenosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kvalitet života u vezi sa zdravljem procijenjen je primjenom kratke
ankete o zdravlju (engl. Short FormHealth Survey, SF-36). Kod pacijenata
koji su primali 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, došlo je do
značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u poređenju
sa onima koji su primali placebo u pogledu svih 8 područja upitnika kao
i u zbirnim rezultatima Sažetka fizičkog funkcionisanja (engl. Physical
Component Summary) i Sažetka mentalnog zdravlja (engl. Mental Component
Summary) u 3. mjesecu u studijama ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step. U
studiji ORAL Scan, poboljšanje srednjeg SF-36 rezultata se održalo do
12. mjeseci kod pacijenata koji su primali tofacitinib.
Poboljšanje osjećaja zamaranja procijenjeno je putem indeksa
funkcionalne procjene terapije hronične bolesti – zamor (engl.
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‑Fatigue - FACIT-F) u 3.
mjesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib od
5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajnog smanjenja osjećaja
zamora u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom u svih
5 studija. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan, poboljšanje srednjeg
FACIT-F rezultata se održalo do 12 mjeseci kod pacijenata koji su
primali tofacitinib.
Poboljšanje sna je procijenjeno pomoću skala iz Indeksa problema sa
spavanjem I i II iz Upitnika za mjerenje kvaliteta sna (engl. Medical
Outcomes Study Sleep - MOS-Sleep) u 3. mjesecu u svim studijama. Kod
pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg ili 10 mg dva puta
dnevno, došlo je do značajng poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti
u obije skale u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u
studijama ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan. U studijama ORAL
Standard i ORAL Scan, poboljšanje srednjih vrijednosti na obije skale se
održalo do 12 mjeseci kod pacijenata koji su primali tofacitinib.
Dužina trajanja kliničkog odgovora
Dužina trajanja dejstva je procijenjena korišćenjem stopa odgovora prema
kriterijumima ACR20, ACR50 i ACR70 u studijama koje su trajale do dvije
godine. Promjene u srednjim vrijednostima HAQ-DI i DAS28-4(ESR) održale
su se u obije grupe koje su primale tofacitinib do kraja studija.
Dokaz o trajanju efikasnosti terapije tofacitinibom u periodu do
5 godina dobijen je i na osnovu podataka iz randomizovanone studije
bezbjednosti nakon odobrenja lijeka sa pacijentima oboljelim od
reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim, sa barem
jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, kao i jedne završene
dugotrajne studije praćenja otvorenog tipa od 8 godina.
Dugoročni kontrolisani podaci u vezi sa bezbjednošću
Studija ORAL Surveillance (A3921133) bila je velika (N=4362),
randomizovana, aktivno kontrolisana studija za praćenje bezbjednosti
nakon odobrenja lijeka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji
imaju 50 godina i više i koji su imali najmanje jedan dodatni
kardiovaskularni faktor rizika (KV faktori rizika definisani kao:
aktuelni pušač cigareta, dijagnoza hipertenzije, dijabetes melitus,
porodična istorija prerane koronarne bolesti srca, istorija koronarne
bolesti srca što podrazumijeva procedure revaskularizacije srca, bypass
graftove koronarnih arterija, infarkt miokarda, srčani zastoj,
nestabilnu anginu, akutni koronarni sindrom i prisustvo vanzglobnih
bolesti udruženih sa RA, npr. noduli, Sjegrenov sindrom, anemija
hronične bolesti, plućne manifestacije). Većina (više od 90%) pacijenata
sa tofacitinibom koji su sadašnji pušači ili nekadašnji pušači pušili su
duže od 10 godina, u prosjeku od 35,0 odnosno 39,0 godina. Pacijenti su
morali da budu u režimu uzimanja stabilne doze metotreksata prilikom
uključivanja u studiju. Prilagođavanje doze je bilo dozvoljeno tokom
studije.
Pacijenti su randomizovani u otvorenom dijelu studije da primaju
tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili
TNF inhibitor (TNF inhibitor je bio etanercept 50 mg jednom sedmično ili
adalimumab 40 mg svake druge sedmice) u odnosu 1:1:1. Koprimarni ishodi
bili su pridruženi maligniteti, isključujući NMSC, i pridruženi veliki
neželjeni kardiovaskularni događaji (eng. major adverse cardiovascular
events -MACE); kumulativna incidencija i statistička procjena ishoda
bila je zaslijepljena. Ova studija bila je događajima osnažena studija
za koju je potrebno najmanje 1500 pacijenata koji će se pratiti tokom 3
godine. Primjena studijske terapije tofacitinib 10 mg dva puta dnevno
bila je prekinuta i pacijenti su prebačeni na 5 mg dva puta dnevno zbog
dozno-zavisnog signala za venske tromboembolijske događaje (VTE). Kod
pacijenata koji su bili u grupi koja je primala 10 mg tofacitiniba dva
puta dnevno, podaci prikupljeni prije i nakon promjene doze bili su
analizirani u okviru njihove prvobitne randomizovane grupe liječenja.
Ova studija nije zadovoljila kriterijum neinferiornosti za primarno
upoređivanje kombinovanih doza tofacitiniba u odnosu na TNF inhibitor,
budući da je gornja granica od 95% CI za odnos hazarda prekoračila
unapred određeni kriterijum neinferiornosti od 1,8 za pridružene velike
neželjene kardiovaskularne događaje i pridružene malignitete, sa
izuzetkom nemelanomskog karcinoma kože.
Rezultati za ustanovljene MACE događaje, ustanovljene maligne bolesti
isključujući NMSC i odabrane druge događaje dati su u nastavku.
Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt
miokarda) i venska tromboembolija (VTE)
Povećanje nesmrtonosnih infarkta miokarda je zapaženo kod pacijenata
liječenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorom.
Uočeno je povećanje broja događaja VTE u zavisnosti od doze kod
pacijenata liječenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorom
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Tabela 14: Stopa incidencija i odnos hazarda za velike neželjene
kardiovaskularne događaje i infarkt miokarda i vensku tromboemboliju
+:-----------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+
| | Tofacitinib 5 mg | Tofacitinib | Ukupno za | TNF inhibitor |
| | dva puta dnevno | 10 mg dva puta | tofacitinib^(b) | (TNFi) |
| | | dnevno | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| MACE^(c) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,91 (0,67, | 1,05 (0,78, | 0,98 (0,79, | 0,73 (0,52, |
| 100 PY | 1,21) | 1,38) | 1,19) | 1,01) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 1,24 (0,81, | 1,43 (0,94, | 1,33 (0,91, | |
| odnosu na TNFi | 1,91) | 2,18) | 1,94) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Smrtonosni MI^(c) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,00 (0,00, | 0,06 (0,01, | 0,03 (0,01, | 0,06 (0,01, |
| 100 PY | 0,07) | 0,18) | 0,09) | 0,17) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 0,00 (0,00, Inf) | 1,03 (0,21, | 0,50 (0,10, | |
| odnosu na TNFi | | 5,11) | 2,49) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Nesmrtonosni MI^(c) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,37 (0,22, | 0,33 (0,19, | 0,35 (0,24, | 0,16 (0,07, |
| 100 PY | 0,57) | 0,53) | 0,48) | 0,31) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 2,32 (1,02, | 2,08 (0,89, | 2,20 (1,02, | |
| odnosu na TNFi | 5,30) | 4,86) | 4,75) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| VTE^(d) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,33 (0,19, | 0,70 (0,49, | 0,51 (0,38, | 0,20 (0,10, |
| 100 PY | 0.53) | 0,99) | 0,67) | 0,37) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 1,66 (0,76, | 3,52 (1,74, | 2,56 (1,30, | |
| odnosu na TNFi | 3,63) | 7,12) | 5,05) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| PE^(d) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,17 (0,08, | 0,50 (0,32, | 0,33 (0,23, | 0,06 (0,01, |
| 100 PY | 0,33) | 0,74) | 0,46) | 0,17) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 2,93 (0,79, | 8,26 (2,49, | 5,53 (1,70, | |
| odnosu na TNFi | 10,83) | 27,43) | 18,02) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| DVT^(d) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,21 (0.11, | 0,31 (0.17, | 0,26 (0,17, | 0,14 (0,06, |
| 100 PY | 0.38) | 0,51) | 0.38) | 0,29) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 1,54 (0,60, | 2,21 (0,90, | 1,87 (0,81, | |
| odnosu na TNFi | 3,97) | 5,43) | 4,30) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ^(a) Grupa liječenja koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno obuhvata podatke od |
| pacijenata koji su prešli sa tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno na tofacitinib 5 mg dva puta |
| dnevno uslijed modifikacije studije. |
| |
| ^(b) Kombinacija tofacitiniba 5 mg dva puta dnevno i tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno. |
| |
| ^(c) Na osnovu događaja koji su se javili u vrijeme terapije ili u roku od 60 dana od |
| obustave terapije. |
| |
| ^(d) Na osnovu događaja koji su se javili u vrijeme terapije ili u roku od 28 dana od |
| obustave terapije. |
| |
| Skraćenice: MACE = veliki neželjeni kardiovaskularni događaji, MI = infarkt miokarda, VTE = |
| venska tromboembolija PE = plućna embolija, DVT = duboka venska tromboza, TNF = faktor |
| nekroze tumora, IR = stopa incidencije, HR = odnos hazarda, CI = interval pouzdanosti, PY = |
| pacijent-godina, Inf = beskonačnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Sljedeći prediktivni faktor za razvoj (smrtonosnog i nesmrtonosnog)
infarkta miokarda su identifikovani pomoću multivarijantnog Coxovog
modela sa „backward“ modelom selekcije: uzrast ≥ 65 godina, muškog pola,
aktivni ili nekadašnji pušač, istorija dijabetesa i istorija koronarnih
arterijskih bolesti (što obuhvata infarkt miokarda, koronarne srčane
bolesti, stabilni angina pektoris ili zahvate nad koronarnim arterijama)
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Maligniteti
Povećanje maligniteta sa izuzetkom nemelanomskog karcinoma kože,
naročito karcinoma pluća , limfoma, kao i porast NMSC, zapaženi su kod
pacijenata liječenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorom.
Tabela 15: Stopa incidencija i odnos hazarda za malignitete ^(a)
+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| | Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno | Tofacitinib | Ukupno za tofacitinib^(c) | TNF inhibitor |
| | | 10 mg dva puta | | (TNFi) |
| | | dnevno^(b) | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| Maligniteti sa izuzetkom nemelanomskog karcinoma kože |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| IR (95% CI) na | 1,13 (0,87, 1,45) | 1,13 (0,86, | 1,13 (0,94, 1,35) | 0,77 (0,55, |
| 100 PY | | 1,45) | | 1,04) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| HR (95% CI) u | 1,47 (1,00, 2,18) | 1,48 (1,00, | 1,48 (1,04, 2,09) | |
| odnosu na TNFi | | 2,19) | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| Karcinom pluća |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| IR (95% CI) na | 0,23 (0,12, 0,40) | 0,32 (0,18, | 0,28 (0,19, 0,39) | 0,13 (0,05, |
| 100 PY | | 0,51) | | 0,26) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| HR (95% CI) u | 1,84 (0,74, 4,62) | 2,50 (1,04, | 2,17 (0,95, 4,93) | |
| odnosu na TNFi | | 6,02) | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| Limfom |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| IR (95% CI) na | 0,07 (0,02, 0,18) | 0,11 (0,04, | 0,09 (0,04, 0,17) | 0,02 (0,00, |
| 100 PY | | 0,24) | | 0,10) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| HR (95% CI) u | 3,99 (0,45, 35,70) | 6,24 (0,75, | 5,09 (0,65, 39,78) | |
| odnosu na TNFi | | 51,86) | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| NMSC |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| IR (95% CI) na | 0,61 (0,41, 0,86) | 0,69 (0,47, | 0,64 (0,50, 0,82) | 0,32 (0,18, |
| 100 PY | | 0,96) | | 0,52) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HR (95% CI) u | 1,90 (1,04, | 2,16 (1,19, 3,92) | 2,02 (1,17, | |
| odnosu na TNFi | 3,47) | | 3,50) | |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+
| ^(a) ^(a) Za malignitete isključujući NMSC, karcinom pluća i limfom na osnovu događaja koji su se javili u vrijeme obustave |
| terapije ili nakon obustave terapije sve do završetka studije. Za NMSC na osnovu događaja koji su se javili tokom liječenja |
| ili u roku od 28 dana od obustave terapije. |
| |
| ^(b) Grupa liječenja koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno obuhvata podatke o pacijentima koji su prešli sa |
| tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno na tofacitinib 5 mg dva puta dnevno uslijed modifikacije studije. |
| |
| ^(c) Kombinacija tofacitiniba 5 mg dva puta dnevno i tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno. |
| |
| Skraćenice: NMSC = nemelanomski karcinom kože, TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidencije, HR = odnos hazarda, CI |
| = interval pouzdanosti, PY = pacijent-godina |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Sljedeći prediktivni faktori za razvoj maligniteta sa izuzetkom
nemelanomskog karcinoma kože su identifikovani pomoću multivarijantnog
Coxovog modela sa „backward“ modelom selekcije: uzrast ≥ 65 godina i
aktivni ili nekadašnji pušač (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Mortalitet
Povećan mortalitet registrovan je kod pacijenata koji su liječeni
tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.
Mortalitet je većinom povezan sa kardiovaskularnim događajima,
infekcijama i malignitetima.
Tabela 16: Stopa incidencije i stopa hazarda za mortalitet^(a)
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| | Tofacitinib | Tofacitinib | Sve doze | TNF |
| | 5 mg dvaput | 10 mg | Tofacitiniba^(c) | inhibitor |
| | dnevno | dvaput | | |
| | | dnevno^(b) | | (TNFi) |
+:=================+:============+:============+:=================+:==========+
| Mortalitet (svi | | | | |
| uzroci) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| IR (95% CI) na | 0,50 (0,33, | 0,80 (0,57, | 0,65 (0,50, | 0,34 |
| 100 PY | 0,74) | 1,09) | 0,82) | (0,20, |
| | | | | 0,54) |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| HR (95% CI) u | 1,49 (0,81, | 2,37 (1,34, | 1,91 (1,12, | |
| odnosu na TNFi | 2,74) | 4,18) | 3,27) | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| Fatalne | | | | |
| infekcije | | | | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| IR (95% CI) na | 0,08 (0,02, | 0,18 (0,08, | 0,13 (0,07, | 0,06 |
| 100 PY | 0,20) | 0,35) | 0,22) | (0,01, |
| | | | | 0,17) |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| HR (95% CI) u | 1,30 (0,29, | 3,10 (0,84, | 2,17 (0,62, | |
| odnosu na TNFi | 5,79) | 11,45) | 7,62) | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| Fatalni | | | | |
| kardiovaskularni | | | | |
| događaji | | | | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| IR (95% CI) na | 0,25 (0,13, | 0,41 (0,25, | 0,33 (0,23, | 0,20 |
| 100 PY | 0,43) | 0,63) | 0,46) | (0,10, |
| | | | | 0,36) |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| HR (95% CI) u | 1,26 (0,55, | 2,05 (0,96, | 1,65 (0,81, | |
| odnosu na TNFi | ,.88) | 4,39) | 3,34) | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| Fatalni | | | | |
| maligniteti | | | | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| IR (95% CI) na | 0,10 (0,03, | 0,00 (0,00, | 0,05 (0,02, | 0,02 |
| 100 PY | 0,23) | 0,08) | 0,12) | (0,00, |
| | | | | 0,11) |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| HR (95% CI) u | 4,88 (0,57, | 0 (0,00, | 2,53 (0,30, | |
| odnosu na TNFi | 41,74) | Inf) | 21,64) | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
^(a) Na osnovu događaja koji su se javili u vrijeme terapije ili u roku
od 28 dana od obustave terapije.
^(b) Grupa liječena tofacitinibom od 10 mg dvaput dnevno obuhvata
podatke od pacijenata koji su prešli sa tofacitiniba 10 mg dvaput dnevno
na to tofacitinib 5 mg dvaput dnevno usljed izmjene u studiji.
^(c) Kombinovani tofacitinib 5 mg dvaput dnevno i tofacitinib 10 mg
dvaput dnevno.
Skraćenice: TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidentnosti, HR =
stopa hazarda, CI = interval pouzdanosti, PY = pacijent godina, CV =
kardiovaskularni, Inf = beskonačnost
Psorijazni artritis
Efikasnost i bezbjednost film tableta tofacitiniba procjenjivana je u
2 randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije faze 3,
kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena i
≥3 osjetljiva zgloba). Prilikom skrining posjete, pacijenti su morali da
boluju od aktivne plak psorijaze. Primarni parametri praćenja za obije
studije, bili su procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 i promjena u
HAQ-DI-u u 3. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti.
U studiji PsA-I (OPAL BROADEN) procjenjivano je 422 pacijenta koji
prethodno nijesu imali adekvatan odgovor (zbog izostanka efikasnosti ili
nepodnošenja terapije) na csDMARD (MTX za 92,7% pacijenata). 32,7%
pacijenata u ovoj studiji prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1
csDMARD ili 1 csDMARD i na ciljni sintetski DMARD (engl. targeted
synthetic DMARD – tsDMARD). U studiji OPAL BROADEN nije bilo dozvoljeno
prethodno liječenje inhibitorom TNF. Svi pacijenti su morali istovremeno
primati 1csDMARD: 83,9% pacijenata je primalo istovremeno MTX, 9,5%
pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 5,7% pacijenata je
primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti (psorijazni
artritis) bila je 3,8 godina. Prije početka terapije, 79,9% pacijenata
imalo je entezitis, a 56,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti
koji su bili randomizovani u grupu liječenu tofacitinibom, primali su
tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno
tokom 12 mjeseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu,
u 3. mjesecu studije su na slijepo prebačeni na tofacitinib 5 mg dva
puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 12. mjeseca
studije. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu liječenu
adalimumabom (aktivna kontrolna grupa), primali su 40 mg subkutano svake
2. nedjelje tokom 12 mjeseci.
U studiji PsA-II (OPAL BEYOND) procjenjivano je 394 pacijenata koji su
prekinuli primjenu TNF inhibitora zbog izostanka efikasnosti ili
nepodnošenja terapije. 36,0% pacijenata prethodno nije imala adekvatan
odgovor na >1 biološki DMARD. Svi pacijenti su morali istovremeno
primati 1 csDMARD: 71,6% pacijenata je primalo istovremeno metotreksat,
15,7% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin, i 8,6% pacijenata
je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti (psorijazni
artritis) bila je 7,5 godina. Prije početka terapije, 80,7% pacijenata
imalo je entezitis, a 49,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti
koji su bili randomizovani u grupu liječenu tofacitinibom, uzimali su
tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno
tokom 6 mjeseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu,
prebačeni u 3. mjesecu studije na slijepo na tofacitinib 5 mg dva puta
dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 6. mjeseca studije.
Znakovi i simptomi
Liječenje tofacitinibom dovelo je u 3. mjesecu do značajnih poboljšanja
nekih od znakova i simptoma psorijaznog artritisa, što je procijenjeno
na osnovu odgovora prema kriterijumu ACR20, u poređenju sa grupom koja
je primala placebo. Rezultati efikasnosti za procijenjene važne
parametre praćenja su prikazani u Tabeli 17.
Tabela 17: Procenat (%) pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su
postigli klinički odgovor i srednju vrijednost promjene u odnosu na
početnu vrijednost u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Konvencionalni sintetski DMARD | TNFi |
| | | |
| | Pacijenti koji nijesu imali adekvatan | Pacijenti koji nijesu imali |
| | odgovor^(a) (prethodno nijesu liječeni sa TNFi) | adekvatan odgovor^(b) |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | OPAL BROADEN | OPAL BEYOND^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Grupa | Placebo | Tofacitinib | Adalimumab | Placebo | Tofacitinib |
| | | 5 mg dva puta | 40 mg s.c. | | 5 mg dva puta |
| | | dnevno | svake druge | | dnevno |
| | | | nedjelje | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 105 | 107 | 106 | 131 | 131 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR20 | 33% | 50%^(d,*) | 52%^(*) | 24% | 50%^(d,***) |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | 59% | 64% | NP | 60% |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | 68% | 60% | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR50 | 10% | 28%^(e,**) | 33%^(***) | 15% | 30%^(e,*) |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | 38% | 42% | NP | 38% |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | 45% | 41% | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR70 | 5% | 17%^(e,*) | 19%^(*) | 10% | 17% |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | 18% | 30% | NP | 21% |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | 23% | 29% | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ∆LEI^(f) | -0,4 | -0,8 | -1,1^(*) | -0,5 | -1,3^(*) |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | -1,3 | -1,3 | NP | -1,5 |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | -1,7 | -1,6 | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ∆DSS^(f) | -2,0 | -3,5 | -4,0 | -1,9 | -5,2^(*) |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | -5,2 | -5,4 | NP | -6,0 |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | -7,4 | -6,1 | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI75^(g) | 15% | 43%^(d,***) | 39%^(**) | 14% | 21% |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | 46% | 55% | NP | 34% |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | 56% | 56% | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(*) Nominalni p ≤ 0,05; ^(**) Nominalni p < 0,001; ^(***) Nominalni p < 0,0001 za aktivno |
| liječenje u odnosu na placebo u 3. mjesecu. |
| |
| Skraćenice: BSA = površina tijela; ∆LEI = promjena u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu |
| entezitisa (engl. Leeds Enthesitis Index - LEI); ∆DSS = promjena u odnosu na početnu vrijednost |
| prema težini daktilitisa (engl. Dactylitis Severity Score - DSS); ACR20/50/70 = poboljšanje od |
| ≥20%, 50%, 70% prema kriterijumima ACR (engl. American College of Rheumatology); |
| csDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lijek koji mijenja tok bolesti; N = broj |
| randomizovanih i liječenih pacijenata; NP = nije primjenjivo, budući da nema podataka za liječenje |
| placebom nakon 3. mjeseca zbog prelaska sa placeba na tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili |
| tofacitinib 10 mg dva puta dnevno; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis |
| factor inhibitor); PASI = indeks zahvaćenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity |
| index - PASI); PASI75 = poboljšanje od ≥ 75% prema indeksu PASI. |
| |
| ^(a) Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 csDMARD zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog |
| nepodnošenja terapije. |
| |
| ^(b) Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 TNFi zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja |
| terapije. |
| |
| ^(c) Ispitivanje OPAL BEYOND trajalo je 6 mjeseci. |
| |
| ^(d) Globalno postignuti statistički značaj pri p ≤ 0,05 po unaprijed određenom step-down postupku |
| ispitivanja. |
| |
| ^(e) Postignut statistički značaj u ACR kategorijama (ACR50 i ACR70) pri p ≤ 0,05 po unaprijed |
| određenom step-down postupku ispitivanja. |
| |
| ^(f) Za pacijente sa početnim rezultatom od > 0. |
| |
| ^(g) Za pacijente sa početnim rezultatom BSA ≥ 3% i PASI > 0. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U 3. mjesecu su i pacijenti koji nijesu prethodno liječeni TNF
inhibitorom, kao i pacijenti koji nijesu imali adekvatan odgovor na TNF
inhibitor liječeni tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno, imali značajno
veće procente odgovora ACR20 nego pacijenti koji su primali placebo.
Ispitivanjem uzrasta, pola, rase, početne aktivnosti bolesti i podtipa
psorijaznog artritisa nije utvrđena razlika u odgovoru na tofacitinib.
Broj pacijenata sa mutilirajućim artritisom (engl. arthritis mutilans)
ili aksijalnom zahvaćenošću bio je premali da bi omogućio značajnu
procjenu. U poređenju sa placebom, statistički značajan procenat
odgovora prema kriterijumu ACR20 zabilježen je prilikom primjene
tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u obije studije već u 2.
nedjelji (prva procjena nakon početka terapije).
U 3. mjesecu u studiji OPAL BROADEN, odgovor minimalne aktivnosti
bolesti bio je postignut kod 26,2% pacijenata liječenih tofacitinibom 5
mg dva puta dnevno, kod 25,5% pacijenata liječenih adalimumabom odnosno
kod 6,7% liječenih placebom (razlika između liječenja tofacitinibom u
dozi od 5 mg dva puta dnevno i placeba iznosila je 19,5% [95% CI: 9,9;
29,1]). U studiji OPAL BEYOND, odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio
je postignut kod 22,9% pacijenata liječenih tofacitinibom u dozi od 5 mg
dva puta dnevno, i kod 14,5% pacijenata koji su primali placebo.
Međutim, nije postignuta nominalna statistička značajnost pri primjeni
tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno (razlika u liječenju u
odnosu na placebo iznosila je 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8] u 3. mjesecu).
Radiološki odgovor
U studiji OPAL BROADEN, u 12. mjesecu se radiološki procjenjivala
progresija strukturnog oštećenja zglobova prema van der Heijdeovoj
modifikaciji Šarpove bodovne skale (mTSS) i procenat pacijenata sa
radiološkom progresijom (povećanje rezultata na modifikovanoj Šarpovoj
bodovnoj skali veće od 0,5, u odnosu na početnu vrijednost). U 12.
mjesecu, kod 96% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg
dva puta dnevno, odnosno kod 98% pacijenata koji su primali 40 mg
adalimumaba svake druge nedjelje, nije zabilježena radiološka progresija
(povećanje rezultata na modifikovanoj Šarpovoj bodovnoj skali u odnosu
na početnu vrijednost manje ili jednako 0,5).
Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem
Poboljšanje fizičkih funkcija određeno je upitnikom HAQ-DI. U 3. mjesecu
kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno poboljšanje fizičkih funkcija (p ≤ 0,05) u odnosu na početne
vrijednosti bilo je veće nego kod pacijenata koji su primali placebo
(vidjeti tabelu 18).
Tabela 18: Promjena rezultata upitnika HAQ-DI u odnosu na početne
vrijednosti u studijama psorijaznog artritisa OPAL BROADEN i OPAL BEYOND
+---------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Srednja vrijednost promjena rezultata HAQ-DI u odnosu na početne vrijednosti |
| | dobijena metodom najmanjih kvadrata |
| +-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | Konvencionalni sintetski DMARD | TNFi |
| | | |
| | Pacijenti koji nijesu imali adekvatan | Pacijenti koji nijesu imali |
| | odgovor^(a) (prethodno nijesu liječeni sa | adekvatan odgovor^(b) |
| | TNFi) | |
| +-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | OPAL BROADEN | OPAL BEYOND |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Grupa | Placebo | Tofacitinib | Adalimumab | Placebo | Tofacitinib |
| | | 5 mg dva puta | 40 mg s.c. | | 5 mg dva puta |
| | | dnevno | svake druge | | dnevno |
| | | | nedjelje | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 104 | 107 | 106 | 131 | 129 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 3. mjesec | -0,18 | -0,35^(c,*) | -0,38^(*) | -0,14 | -0,39^(c,***) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 6. mjesec | NP | -0,45 | -0,43 | NP | -0,44 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 12. mjesec | NP | -0,54 | -0,45 | NP | NP |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ^(*) Nominalni p ≤ 0,05; ^(***) Nominalni p < 0,0001 za aktivno liječenje u odnosu na placebo |
| u 3. mjesecu. |
| |
| Skraćenice: DMARD = antireumatski lijek koji mijenja tok bolesti; HAQ-DI = Upitnik o |
| zdravstvenom stanju – indeks onesposobljenosti; N = ukupan broj pacijenata u statističkoj |
| analizi; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora. |
| |
| ^(a) Neadekvatan odgovor na najmanje jedan konvencionalni sintetski DMARD (csDMARD) zbog |
| izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije. |
| |
| ^(b) Neadekvatan odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor (TNFi) zbog izostanka efikasnosti |
| i/ili zbog nepodnošenja terapije. |
| |
| ^(c) Globalno postignut statistički značaj pri p ≤ 0,05 po unaprijed određenom step-down |
| postupku ispitivanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
U 3. mjesecu u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, procenat
pacijenata sa odgovorom prema upitniku HAQ-DI (odgovor je definisan kao
smanjenje od početne vrijednosti od ≥ 0,35) iznosio je 53% odnosno 50%
kod pacijenata koji su primali lijek tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno, 31% odnosno 28% kod pacijenata koji su dobijali placebo i 53%
kod pacijenata koji su primali adalimumab 40 mg subkutano jednom svake
druge nedjelje (samo u ispitivanju OPAL BROADEN).
Kvalitet života povezan sa zdravljem procijenjen je upitnikom SF-36v2, a
zamor upitnikom FACIT-F. U 3. mjesecu u studijama OPAL BROADEN i OPAL
BEYOND, poboljšanje u aspektu fizičkih funkcija u upitniku SF-36v2, u
sažetom rezultatu upitnika fizičkog funkcionisanja SF-36v2 i rezultatima
upitnika FACIT-F u odnosu na početnu vrijednost bilo je veće kod
pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno
nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤ 0,05).
Poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u upitnicima SF-36v2 i
FACIT-F, održalo se do 6. mjeseca (u studijama OPAL BROADEN i OPAL
BEYOND) i 12. mjeseca (u studiji OPAL BROADEN).
U studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, kod pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uočeno je veće poboljšanje
kod bola uzrokovanog artritisom (izmjereno vizuelno-analognom skalom od
0 do 100) u odnosu na početno stanje u 2. nedjelji (prva procjena nakon
početka terapije) sve do 3. mjeseca, nego kod pacijenata koji su
dobijali placebo (nominalni p ≤ 0,05).
Ankilozirajući spondilitis
Program kliničkog razvoja za ocjenu efikasnosti i bezbjednosti
tofacitiniba obuhvatao je jedno potvrdno ispitivanje kontrolisano
placebom (Studija AS-I). Studija AS‑I bila je randomizovana, dvostruko
slijepa, placebom kontrolisana klinička studija u trajanju od 48
nedjelja i obuhvatala je 269 odraslih pacijenata koji nijesu imali
adekvatan odgovor (neadekvatan klinički odgovor ili nepodnošenje) na
najmanje 2 nesteroidna protivupalna lijeka (NSAID). Pacijenti su bili
randomizovani i liječeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno
ili placebom u periodu od 16 nedjelja zaslijepljenog liječenja, a nakon
toga su svi prebačeni na tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno
tokom još 32 nedjelje. Pacijenti su imali aktivnu bolest definisanu
prema Bath indeksu aktivnosti za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) i ocjenu za bol u
leđima (2. pitanje u okviru BASDAI) veću od ili jednaku 4 uprkos
liječenju nesteroidnim protivupalnim ljekovima (NSAID),
kortikosteroidima ili DMARD-ovima.
Približno 7% i 21% pacijenata je istovremeno koristilo metotreksat ili
sulfasalazin, tim redoslijedom, od početka studije do 16. nedjelje.
Pacijenti su mogli da primaju stabilnu nisku dozu oralnih
kortikosteroida (primilo je njih 8,6%) i/ili nesteroidnih protivupalnih
ljekova (primilo je njih 81,8%) od početka studije do 48. nedjelje.
Dvadeset dva procenta pacijenata nije imalo adekvatan odgovor na 1 ili 2
TNF blokatora. Primarni ishod bila je procjena proporcije pacijenata
koji su postigli odgovor ASAS20 u 16. nedjelji.
Klinički odgovor
Pacijenti liječeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno postigli
su veća poboljšanja odgovora ASAS20 i ASAS40 u poređenju sa placebom u
16. nedjelji (Tabela 19). Odgovori su se održali od 16. do 48. nedjelje
kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno.
Tabela 19: Odgovori ASAS20 i ASAS40 u 16. nedjelji, studija AS-I
+----------------+---------------+---------------+---------------------+
| | Placebo | Tofacitinib u | Razlika u odnosu na |
| | | dozi od 5 mg | placebo |
| | (N=136) | dva puta | |
| | | dnevno | (95% CI) |
| | | | |
| | | (N=133) | |
+:===============+:==============+:==============+:====================+
| Odgovor | 29 | 56 | 27 (16, 38)** |
| ASAS20*, % | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------------+
| Odgovor | 13 | 41 | 28 (18, 38)** |
| ASAS40*, % | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------------+
* kontrolisano za grešku tipa I.
** p < 0.0001.
Efikasnost tofacitiniba je dokazana kod pacijenata koji prethodno nijesu
primali bDMARD ljekove i kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF
(neadekvatan odgovor)/pacijenata koji su ranije primali bDMARD ljekove
(adekvatan odgovor) (Tabela 20).
Tabela 20. Odgovori ASAS20 i ASAS40 (%) prema istoriji liječenja u 16.
nedjelji, Studija AS-I
+----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istorija | Ishod efikasnosti |
| prethodnog | |
| liječenja | |
| +--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | ASAS20 | ASAS40 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Placebo | Tofacitinib u | Razlika u | Placebo | Tofacitinib u | Razlika u |
| | | dozi od 5 mg | odnosu na | | dozi od 5 mg | odnosu na |
| | N | dva puta | placebo | N | dva puta | placebo |
| | | dnevno | | | dnevno | |
| | | | (95% CI) | | | (95% CI) |
| | | N | | | N | |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Pacijenti koji | 105 | 102 | 28 | 105 | 102 | 31 |
| prethodni | | | | | | |
| nijesu primali | | | (15, 41) | | | (19, 43) |
| bDMARD ljekove | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neadekvatan | 31 | 31 | 23 | 31 | 31 | 19 |
| odgovor na | | | | | | |
| TNFi ili | | | (1, 44) | | | (2, 37) |
| primjena | | | | | | |
| bDMARD | | | | | | |
| (adekvatan | | | | | | |
| odgovor) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ASAS20 = poboljšanje od početne vrijednosti ≥ 20% i povećanje ≥ 1 jedinice u najmanje 3 domena na skali od 0 do 10, |
| kao i bez pogoršanja ≥ 20% i ≥ 1 jedinice u preostalim domenima; ASAS40 = poboljšanje od početne vrijednosti ≥ 40% i |
| ≥ 2 jedinice i najmanje 3 domena na skali od 0 do 10, kao i bez ikakvih pogoršanja u svim preostalim domenima; |
| bDMARD = biološki antireumatski lijek koji mijenja tok bolesti; CI = interval pouzdanosti; TNFi = inhibitor faktora |
| nekroze tumora. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Poboljšanja u komponentama odgovora ASAS i drugim mjerama aktivnosti
bolesti bila su veća u 16. nedjelji u grupi koja je primala tofacitinib
u dozi od 5 dva puta dnevno u odnosu na grupu koja je primala placebo,
što je prikazano u Tabeli 21. Poboljšanja su se održala od 16. do 48.
nedjelje kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva
puta dnevno.
Tabela 21: Komponente ASAS i druge mjere aktivnosti bolesti u 16.
nedjelji, Studija AS-I
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Placebo | Tofacitinib u dozi od 5 mg dva | |
| | | puta dnevno | |
| | (N=136) | | |
| | | (N=133) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Početna | 16. nedjelja | Početna | 16. nedjelja | Razlika u |
| | vrijednost | | vrijednost | | odnosu na |
| | | (promjena | | (promjena | placebo |
| | (srednja) | LSM-a od | (srednja) | LSM-a od | |
| | | početne | | početne | (95% CI) |
| | | vrijednosti) | | vrijednosti) | |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Komponente | | | | | |
| ASAS | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - Opšta ocjena | 7,0 | -0,9 | 6,9 | -2,5 | -1,6 (‑2,07, |
| aktivnosti | | | | | ‑1,05)** |
| bolesti od | | | | | |
| strane | | | | | |
| pacijenta | | | | | |
| (0‑10)^(a,)* | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - Ukupan bol u | 6,9 | -1,0 | 6,9 | -2,6 | -1,6 (‑2,10, |
| kičmi | | | | | ‑1,14)** |
| (0-10)^(a,)* | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - BASFI | 5,9 | -0,8 | 5,8 | -2,0 | -1,2 (‑1,66, |
| | | | | | ‑0,80)** |
| (0‑10)^(b,)* | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - Upala | 6,8 | -1,0 | 6,6 | -2,7 | -1,7 (‑2,18, |
| (0‑10)^(c,)* | | | | | ‑1,25)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| BASDAI | 6,5 | -1,1 | 6,4 | -2,6 | -1,4 (‑1,88, |
| rezultat^(d) | | | | | ‑1,00)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| BASMI^(e,)* | 4,4 | -0,1 | 4,5 | -0,6 | -0,5 (‑0,67, |
| | | | | | ‑0,37)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| hsCRP^(f,)* | 1,8 | -0,1 | 1,6 | -1,1 | -1,0 (‑1,20, |
| (mg/dl) | | | | | ‑0,72)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ASDAScrp^(g,)* | 3,9 | -0,4 | 3,8 | -1,4 | -1,0 (‑1,16, |
| | | | | | ‑0,79)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| * kontrolisano za grešku tipa I. |
| |
| ** p < 0,0001. |
| |
| ^(a) Izmjereno na numeričkoj skali ocjena, na kojoj je 0 = nije aktivan ili nema bola, 10 = veoma |
| aktivan ili je prisutan najjači bol. |
| |
| ^(b) Bath funkcionalni indeks za ankilozirajući spondilitis izmjeren na numeričkoj skali ocjena, na |
| kojoj je 0 = bez smetnji i 10 = nemoguće. |
| |
| ^(c) Upala je srednja vrijednost dvije samoprocjene ukočenosti kod pacijenata u okviru BASDAI. |
| |
| ^(d) Ukupan rezultat za Bath indeks aktivnosti za ankilozirajući spondilitis. |
| |
| ^(e) Bath metrološki indeks za ankilozirajući spondilitis. |
| |
| ^(f) C-reaktivni protein visoke osjetljivosti. |
| |
| ^(g) Ocjena aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa sa C-reaktivnim proteinom. |
| |
| LSM = srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Drugi ishodi povezani sa zdravljem
U 16. nedjelji su pacijenti liječeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva
puta dnevno postigli veća poboljšanja od početnih vrijednosti u ukupnom
rezultatu upitnika o kvalitetu života sa ankilozirajućim spondilitisom
(engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (-4,0 u odnosu na
-2,0) i upitnika Funkcionalni status u liječenju hronične bolesti – umor
(engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue,
FACIT-F) (6,5 u odnosu na 3,1), u poređenju sa pacijentima koji su
liječeni placebom (p < 0,001). Pacijenti koji su liječeni tofacitinibom
u dozi od 5 mg dva puta dnevno postigli su u 16. nedjelji dosljedno veća
poboljšanja od početne vrijednosti u kratkom obliku upitnika o zdravlju
verzije 2 (SF-36v2), u domenu sažetka fizičkog funkcionisanja (engl.
Physical Component Summary, PCS), u poređenju sa pacijentima koji su
liječeni placebom.
Ulcerozni kolitis
Efikasnost i bezbjednost film tableta tofacitiniba u terapiji umjerenog
do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata
(vrijednost Mayo skora 6 do 12 sa vrijednošću endoskopskog subskora ≥ 2
i vrijednošću subskora za rektalno krvarenje ≥ 1) procjenjivana je u 3
multicentrične, dvostruko slijepe, randomizovane, placebo kontrolisane
studije: 2 identične studije sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i
OCTAVE Induction 2) koje je pratila treća studija sa dozom održavanja
(OCTAVE Sustain). Pacijenti koji su uključeni u studiju prethodno su
neuspješno liječeni najmanje jednom konvencionalnom terapijom,
uključujući kortikosteroide, imunomodulatore, i/ili TNF inhibitore.
Dozvoljena je istovremena primjena stabilne doze oralnih aminosalicilata
i kortikosteroida (prednizon ili ekvivalentan lijek u dnevnoj dozi do 25
mg) sa obaveznim uslovom da se prekine terapija korikosteroidima u roku
od 15 nedjelja od otpočinjanja studije sa dozom održavanja. Tofacitinib
je primjenjivan kao monoterapija (odnosno, bez istovremene primjene sa
biološkim ljekovima i imunosupresivima) za liječenje ulceroznog
kolitisa.
Dodatne informacije značajne s obzirom na dizajn studije i
karakteristike populacije prikazane su u Tabeli 22.
Tabela 22: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba 5 mg i 10 mg dva puta
dnevno kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | OCTAVE Induction 1 | OCTAVE Induction 2 | OCTAVE Sustain |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Grupa | Tofacitinib 10 mg | Tofacitinib 10 mg | Tofacitinib 5 mg |
| | | | |
| (odnos | dva puta dnevno | dva puta dnevno | dva puta dnevno |
| randomizacije) | | | |
| | Placebo | Placebo | Tofacitinib 10 mg |
| | | | |
| | (4:1) | (4:1) | dva puta dnevno |
| | | | |
| | | | Placebo |
| | | | |
| | | | (1:1:1) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj uključenih | 598 | 541 | 593 |
| pacijenata | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trajanje studije | 8 nedjelja | 8 nedjelja | 52 nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Primarni parameter | remisija | remisija | remisija |
| praćenja | | | |
| efikasnosti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ključni sekundarni | Poboljšanje | Poboljšanje | Poboljšanje |
| parametri praćenja | endoskopskog | endoskopskog | endoskopskog |
| efikasnosti | izgleda mukoze | izgleda mukoze | izgleda mukoze |
| | | | |
| | | | Održana remisija |
| | | | bez |
| | | | kortikosteroida |
| | | | kod pacijenata u |
| | | | remisiji prije |
| | | | početka terapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prethodna | 51,3% | 52,1% | 44,7% |
| neuspješna | | | |
| terapija | | | |
| inhibitorom TNF | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prethodna | 74,9% | 71,3% | 75,0% |
| neuspješna | | | |
| terapija | | | |
| kortikosteroidima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prethodna | 74,1% | 69,5% | 69,6% |
| neuspješna | | | |
| terapija | | | |
| imunosupresivima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Primjena | 45,5% | 46,8% | 50,3% |
| kortikosteroida | | | |
| prije početka | | | |
| terapije | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| a. Skraćenice: TNFi=inhibitor faktora nekroze tumora. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Dodatno, bezbjednost i efikasnost tofacitiniba je procjenjivana u
otvorenoj, produženoj, dugotrajnoj studiji (OCTAVE Open). Pacijenti koji
su učestvovali u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1
ili OCTAVE Induction 2), a kod kojih nije došlo do kliničkog odgovora,
ili pacijenti koji su završili učestvovanje ili su se prijevremeno
povukli usljed neuspješnog liječenja iz ispitivanja terapije održavanja
(OCTAVE Sustain), bili su kvalifikovani za učešće u studiji OCTAVE Open.
Pacijenti koji su bili uključeni u studije OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE
Induction 2, kod kojih nije postignut klinički odgovor nakon 8 nedjelja
učestvovanja u produženoj studiji OCTAVE Open, morali su da prekinu
učestvovanje u produženoj studiji OCTAVE Open. Uključivanjem u nastavak
ispitivanja OCTAVE Open bilo je potrebno i postupno smanjivanje doze
kortikosteroida.
Podaci o efikasnosti u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i
OCTAVE Induction 2)
Primarni parametar praćenja u studijama OCTAVE Induction 1 i OCTAVE
Induction 2, bio je procenat pacijenata u remisiji u 8. nedjelji, a
ključni sekundarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata kod
kojih je došlo do poboljšanja endoskopskog izgleda mukoze u 8. nedjelji.
Remisija je definisana kao klinička remisija (ukupni Mayo skor ≤ 2 bez
individualnog subskora > 1) i sa vrijednošću subskora za rektalno
krvarenja koje iznosi 0. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze
definisano je kao endoskopski subskor od 0 do 1.
Kod značajno većeg procenta pacijenata liječenih tofacitinibom u dozi od
10 mg dva puta dnevno došlo je do remisije, poboljšanja endoskopskog
izgleda mukoze i kliničkog odgovora u 8. nedjelji, u poređenju sa
placebom u obje studije, što je prikazano u Tabeli 23.
Rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu očitavanja endoskopskih nalaza
u centrima gdje se sprovodila studija bili su konzistentni rezultatima
koji su dobijeni na osnovu centralno očitanih endoskopskih nalaza.
+:---------------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+
| Tabela 23: Procenat pacijenata koji su dostigli parameter praćenja efikasnosti u 8. nedjelji |
| (OCTAVE Induction studija 1 i OCTAVE Induction studija 2) |
+----------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | OCTAVE Induction studija 1 |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+
| | centralno očitani endoskopski | lokalno očitani endoskopski nalazi |
| | nalazi | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib | Placebo | Tofacitinib |
| | | | | |
| | | 10 mg | | 10 mg |
| | | | | |
| | | dva puta dnevno | | dva puta dnevno |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | N=122 | N=476 | N=122 | N=476 |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Remisija^(a) | 8,2% | 18,5%^(‡) | 11,5% | 24,8%^(‡) |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poboljšanje | 15,6% | 31,3%^(†) | 23,0% | 42,4%* |
| endoskopskog izgleda | | | | |
| mukoze^(b) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Normalizacija | 1,6% | 6,7%^(‡) | 2,5% | 10,9%^(‡) |
| endoskopskog izgleda | | | | |
| mukoze^(c) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klinički odgovor^(d) | 32,8% | 59,9%* | 34,4% | 60,7%* |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | OCTAVE Induction studija 2 |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+
| | centralno očitani endoskopski | lokalno očitani endoskopski nalazi |
| | nalazi | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib | Placebo | Tofacitinib |
| | | | | |
| | | 10 mg | | 10 mg |
| | | | | |
| | | dva puta dnevno | | dva puta dnevno |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | N=112 | N=429 | N=112 | N=429 |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Remisija^(a) | 3,6% | 16,6%^(†) | 5,4% | 20,7%^(†) |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poboljšanje | 11,6% | 28,4%^(†) | 15,2% | 36,4%* |
| endoskopskog izgleda | | | | |
| mukoze^(b) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Normalizacija | 1,8% | 7,0%^(‡) | 0,0% | 9,1%^(‡) |
| endoskopskog izgleda | | | | |
| mukoze^(c) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klinički odgovor^(d) | 28,6% | 55,0%* | 29,5% | 58,0%* |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
* p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.
N=broj pacijenata u postavljenoj analizi.
^(a.) Primarni parameter praćenja: Remisija je definisana kao klinička
remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog subskora>1) i sa vrijednošću
subskora za rektalno krvarenje od 0.
^(b.) Ključni sekundarni parameter praćenja: Poboljšanje endoskopskog
izgleda mukoze definisano je kao Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno
stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).
^(c.) Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo
endoskopski subskor od 0.
^(d.) Klinički odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrijednosti
u Mayo skoru od ≥ 3 boda i ≥ 30%, sa udruženim smanjenjem u vrijednosti
subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 bod ili sa apsolutnom vrijednošću
subskora za rektalno krvarenje od 0 ili 1.
U obije podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno bili uspješno
ili neuspješno liječeni inhibitorom TNF, procenat pacijenata koji su
postigli remisiju i poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze u 8.
nedjelji, bio je veći u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10
mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Ova
razlika u terapiji je bila konzistentna između obje podgrupe (Tabela
24).
+:---------------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Tabela 24. Procenat pacijenata koji su dostigli primarne i ključne sekundarne parametre |
| praćenja u 8. nedjelji prikazan prema podgrupama za odgovor na terapiju TNF inhibitorima |
| (OCTAVE Induction studija 1 and OCTAVE Induction studija 2, centralno očitani endoskopski |
| nalazi) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| OCTAVE Induction studija 1 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib 10 mg |
| | | |
| | N=122 | dva puta dnevno |
| | | |
| | | N=476 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Remisija^(a) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim liječenjem | 1,6% | 11,1% |
| inhibitorom TNF | | |
| | (1/64) | (27/243) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog liječenja | 15,5% | 26,2% |
| inhibitorom TNF^(b) | | |
| | (9/58) | (61/233) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze^(c) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim liječenjem | 6,3% | 22,6% |
| inhibitorom TNF | | |
| | (4/64) | (55/243) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog liječenja | 25,9% | 40,3% |
| inhibitorom TNF^(b) | | |
| | (15/58) | (94/233) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OCTAVE Induction studija 2 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib 10 mg |
| | | |
| | N=112 | dva puta dnevno |
| | | |
| | | N=429 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Remisija^(a) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim liječenjem | 0,0% | 11,7% |
| inhibitorom TNF | | |
| | (0/60) | (26/222) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog liječenja | 7,7% | 21,7% |
| inhibitorom TNF^(b) | | |
| | (4/52) | (45/207) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze^(c) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim liječenjem | 6,7% | 21,6% |
| inhibitorom TNF | | |
| | (4/60) | (48/222) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog liječenja | 17,3% | 35,7% |
| inhibitorom TNF^(b) | | |
| | (9/52) | (74/207) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| TNF=faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u postavljenoj analizi. |
| |
| ^(a.) Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog |
| subskora > 1) i sa vrijednošću subskora za rektalno krvarenje od 0. |
| |
| ^(b.) Uključuje pacijente koji prethodno nijesu dobijali TNF inhibitore |
| |
| ^(c.) Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao Mayo endoskopski subskor |
| od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Već u 2. nedjelji, kada je bila zakazana najranija posjeta u studiji, i
pri svakoj sljedećoj posjeti, uočene su značajne razlike u promjenama od
početne vrijednosti, rektalnom krvarenju i učestalosti stolice i
parcijalno u Mayo skoru, između grupa koje su primale tofacitinib u dozi
od 10 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo.
Doza održavanja (OCTAVE Sustain)
Pacijenti koji su učestvovali 8 nedjelja u jednoj od studija sa početnom
dozom i kod kojih je postignut klinički odgovor, randomizovani su i u
studiju OCTAVE Sustain. 179 od 593 (30,2%) pacijenata je bilo u remisiji
na početku studije OCTAVE Sustain.
Primarni parametar praćenja u OCTAVE Sustain studiji bio je procenat
pacijenata u remisiji u 52. nedjelji. Među pacijentima u remisiji na
početku studije OCTAVE Sustain, 2 ključna sekudarna parametra praćenja
bila su procenat pacijenata sa poboljšanjem endoskopskog izgleda u 52.
nedjelji i procenat pacijenata sa održanom remisijom bez primjene
kortikosteroida u 24. i 52. nedjelji.
U ispitivanim grupama pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5
mg dva puta dnevno i tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno,
značajno veći procenat pacijenata je ostvario sljedeće parametre
praćenja u 52. nedjelji u poređenju sa placebom: remisiju, poboljšanje
endoskopskog izgleda mukoze, normalizaciju endoskopskog izgleda mukoze,
održavanje kliničkog odgovora, remisiju kod pacijenata koji su imali
remisiju na početku studije i održanu remisiju bez primjene
kortikosteroida u 24. i 52. nedjelji među pacijentima koji su bili u
remisiji prije početka terapije, što je prikazano u Tabeli 25.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 25: Procenat pacijenata kod kojih su postignuti parametri praćenja u 52. nedjelji (OCTAVE Sustain) |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | centralno očitani endoskopski nalazi | lokalno očitani endoskopski nalazi |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Parametar | Placebo | Tofacitinib | Tofacitinib | Placebo | Tofacitinib | Tofacitinib |
| praćenja | | | | | | |
| | N=198 | 5 mg | 10 mg | N=198 | 5 mg | 10 mg |
| | | | | | | |
| | | dva puta dnevno | dva puta dnevno | | dva puta dnevno | dva puta dnevno |
| | | | | | | |
| | | N=198 | N=197 | | N=198 | N=197 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Remisija^(a) | 11,1% | 34,3%* | 40,6%* | 13,1% | 39,4%* | 47,7%* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poboljšanje | 13,1% | 37,4%* | 45,7%* | 15,7% | 44,9%* | 53,8%* |
| endoskopskog | | | | | | |
| izgleda | | | | | | |
| mukoze^(b) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Normalizacija | 4,0% | 14,6%** | 16,8%* | 5,6% | 22,2%* | 29,4%* |
| endoskopskog | | | | | | |
| izgleda | | | | | | |
| mukoze^(c) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Održavanje | 20,2% | 51,5%* | 61,9%* | 20,7% | 51,0%* | 61,4%* |
| kliničkog | | | | | | |
| odgovora^(d) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Remisija među | 10,2% | 46,2%* | 56,4%* | 11,9% | 50,8%* | 65,5%* |
| pacijentima u | | | | | | |
| remisiji prije | | | | | | |
| početka | | | | | | |
| terapije^(a,f) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Održana | 5,1% | 35,4%* | 47,3%* | 11,9% | 47,7%* | 58,2%* |
| remisija bez | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
| kortikosteroida | | | | | | |
| u 24. i u 52. | | | | | | |
| nedjelji među | | | | | | |
| pacijentima u | | | | | | |
| remisiji prije | | | | | | |
| početka | | | | | | |
| terapije^(e,f) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Remisija bez | 10,9% | 27,7%^(†) | 27,6%^(†) | 13,9% | 32,7%^(†) | 31,0%^(†) |
| primjene | | | | | | |
| kortikosteroida | | | | | | |
| među | | | | | | |
| pacijentima | | | | | | |
| koji su uzimali | | | | | | |
| kortikosteroide | | | | | | |
| prije početka | | | | | | |
| terapije^(a,g) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
* p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 za tofacitinib u odnosu na placebo.
N= broj pacijenata u postavljenoj analizi.
^(a.) Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez
individualnog subskora > 1) i sa vrijednošću subskora za rektalno
krvarenje od 0.
^(b.) Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao Mayo
endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1
(eritem, smanjen vaskularni uzorak).
^(c.) Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo
endoskopski subskor od 0.
^(d.) Održavanje kliničkog odgovora je definisano kao smanjenje Mayo
skora od ≥ 3 boda i ≥ 30% od vrijednosti u studiji sa početnom dozom
(OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) sa udruženim smanjenjem u
vrijednosti subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 bod ili sa apsolutnom
subvrijednošću za rektalno krvarenje od 0 ili 1. Kod pacijenata je
moralo biti kliničkog odgovora na početku studije održavanja OCTAVE
Sustain.
^(e.) Održana remisija bez primjene kortikosteroida je definisana tako
da pacijenti u remisiji nijesu uzimali kortikosteroide najmanje 4
nedjelje prije posjete u 24. I 52. nedjelji.
^(f.) N=59 za placebo, N=65 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno, N=55 za tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno.
^(g.) N=101 za placebo, N=101 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno, N=87 za tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
U obje podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno uspješno ili
neuspješno liječeni inhibitorom TNF, procenat pacijenata koji su u 52.
nedjelji studije OCTAVE Sustain dostigli sljedeće parametre praćenja:
remisija, poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze ili održana remisija
bez primjene kortikosteroida u 24. i 52. nedjelji među pacijentima koji
su bili u remisiji prije početka terapije, bio je veći kod pacijenata
koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili
tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, nego kod onih koji su primali
placebo (Tabela 26). Ova razlika u liječenju u odnosu na placebo bila je
slična, u podgrupi pacijenata bez prethodno neuspješnog liječenja
inhibitorom TNF između pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od
5 mg dva puta dnevno i pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od
10 mg dva puta dnevno. Razlika u liječenju u odnosu na placebo, uočena u
podgrupi pacijenata sa prethodno neuspješnim liječenjem inhibitorom TNF,
bila je brojčano veća u grupi pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi 10 mg dva puta dnevno, nego u grupi pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno, za 9,7 do 16,7 procenata za
primarne i ključne sekundarne parametre praćenja.
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 26: Procenat pacijenata kod kojih su dostignuti primarni i ključni sekundarni |
| parametri praćenja efikasnosti u 52. nedjelji podijeljeno prema podgrupama za odgovor na |
| terapiju TNF inhibitorima (OCTAVE Sustain, centralno endoskopsko očitavanje) |
+:==============================+:===================+:===================+:===================+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib | Tofacitinib |
| | | | |
| | N=198 | 5 mg | 10 mg |
| | | | |
| | | dva puta dnevno | dva puta dnevno |
| | | | |
| | | N=198 | N=197 |
| | | | |
| | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Remisija^(a) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim | 10/89 | 20/83 | 34/93 |
| liječenjem inhibitorom TNF | | | |
| | (11,2%) | (24,1%) | (36,6%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog | 12/109 | 48/115 | 46/104 |
| liječenja inhibitorom | | | |
| TNF^(b) | (11,0%) | (41,7%) | (44,2%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze^(c) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim | 11/89 | 25/83 | 37/93 |
| liječenjem inhibitorom TNF | | | |
| | (12,4%) | (30,1%) | (39,8%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog | 15/109 | 49/115 | 53/104 |
| liječenja inhibitorom | | | |
| TNF^(b) | (13,8%) | (42,6%) | (51,0%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Održana remisija bez primjene kortikosteroida u 24. i u 52. nedjelji među pacijentima u |
| remisiji na početku studije^(d) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim | 1/21 | 4/18 | 7/18 |
| liječenjem inhibitorom TNF | | | |
| | (4,8%) | (22,2%) | (38,9%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog | 2/38 | 19/47 | 19/37 |
| liječenja inhibitorom | | | |
| TNF^(b) | (5,3%) | (40,4%) | (51,4%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| TNF= faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u postavljenoj analizi. |
| |
| ^(a.) Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog |
| subskora > 1) i sa vrijednošću subskora za rektalno krvarenje od 0. |
| |
| ^(b.) Uključuje pacijente koji prethodno nijesu dobijali TNF inhibitore |
| |
| ^(c.) Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor |
| od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak). |
| |
| ^(d.) Održana remisija bez primjene kortikosteroida je definisana tako da pacijenti u |
| remisiji nijesu uzimali kortikosteroide najmanje 4 nedjelje prije posjeta u 24. i 52. |
| nedjelji. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Procenat pacijenata sa neuspješnim liječenjem u obje grupe liječene
tofacitinibom bio je manji u odnosu na placebo u svakoj vremenskoj
odrednici već od 8. nedjelje, što je prva vremenska odrednica u kojoj je
liječenje procijenjeno kao neuspješno, kako je prikazano na slici 2.
Slika 2. Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanju doze održavanja
OCTAVE Sustain (Kaplan-Meier krive)
[]
PLACEBO
0,8
PROCENAT ISPITANIKA S DOGAĐAJEM
0,7
0,6
5 mg tofacitiniba BID
0,5
0,4
0,3
10 mg tofacitiniba BID
0,2
0,1
0,0
VRIJEME DO NEUSPJEHA LIJEČENJA (NEDJELJE)
10 mg tofacitiniba BID
placebo
5 mg tofacitiniba BID
p < 0,0001 za 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa placebom.
p < 0,0001 za 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa
placebom.
BID = dva puta dnevno.
Neuspješno liječenje se definiše kao povećanje Mayo skora od ≥ 3 bodova
od početka studije sa dozom održavanja, sa udruženim povećanjem u
vrijednosti subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 bod i povećanjem
endoskopskog subskora za ≥ 1 bod, što je rezultiralo apsolutnim
endoskopskim subskorom od ≥ 2 nakon minimalnog trajanja liječenja od 8
nedjelja u ispitivanju.
Zdravlje i kvalitet života
Primjena 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do većeg
poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja (engl. physical
component summary - PCS) i profila mentalnog zdravlja (engl. mental
component summary - MCS) u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa
placebom u pogledu svih 8 djelova upitnika SF-36 u studijama sa početnom
dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). U studiji sa dozom
održavanja (OCTAVE Sustain) primjena 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno
ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do boljeg održavanja
poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja i profila mentalnog
zdravlja u poređenju sa placebom, kao i rezultata u svih 8 djelova
upitnika SF-36 u 24. i 52. nedjelji.
U 8. nedjelji doza od 10 mg tofacitiniba primijenjenog dva puta dnevno
dovela je do većeg poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti ukupno i
u rezultatima sva 4 dijela Upitnika o inflamatornoj bolesti crijeva
(engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) (crijevnim
simptomima, sistemskoj funkciji, emocionalnoj funkciji i društvenoj
funkciji) u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE
Induction 2). U studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain) primjena 5
mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno,
dovela je do boljeg održavanja poboljšanja ukupno, kao i u rezultatima
sva 4 dijela Upitnika o inflamatornoj bolesti crijeva u 24. i 52.
nedjelji u poređenju sa placebom.
Poboljšanja su takođe uočena i u upitniku EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) i
raznim djelovima Upitnika o radnoj produktivnosti i smetnjama u radu
(engl. Work Productivity and Activity Impairment questionnaire -
WPAI-UC) u studijama sa početnom dozom i sa dozom održavanja, u
poređenju sa placebom.
Otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open)
Pacijentima koji nijesu postigli klinički odgovor u jednoj od studija sa
početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) nakon 8
nedjelja primjene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, bilo je dozvoljeno
da se uključe u otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open). Nakon 8
nedjelja primjene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u ispitivanju
OCTAVE Open, 53% (154/293) pacijenata je postiglo klinički odgovor, a
14% (42/293) pacijenata je postiglo remisiju.
Doza je bila povećana na 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u studiji
OCTAVE Open, kod pacijenata koji su klinički odgovor u jednoj od studija
sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) postigli
uz primjenu tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, ali su imali
neuspješno liječenje poslije čega je doza tofacitiba bila smanjena na 5
mg dva puta dnevno ili nakon prekida liječenja u studiji OCTAVE Sustain
(odnosno kada su bili randomizovani za primanje placeba). Nakon što su 8
nedjelja uzimali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno u studiji
OCTAVE Open, remisiju je postiglo 35% (20/58) pacijenata koji su uzimali
tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno u studiji OCTAVE Sustain, i
40% (40/99) pacijenata čija je doza lijeka bila ukinuta u studiji OCTAVE
Sustain. U 12. mjesecu u studiji OCTAVE Open, 52% (25/48), odnosno 45%
(37/83) ovih pacijenata je postiglo remisiju.
Osim toga, 74% (48/65) pacijenata, koji su postigli remisiju na kraju
studije OCTAVE Sustain uz primjenu 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili
10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, ostalo je u remisiji u 12. mjesecu
studije OCTAVE Open uz liječenje sa 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja tofacitiniba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod ostalih rjeđih tipova juvenilnog idiopatskog artritisa i
ulceroznog kolitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni PsA
Program faze 3 tofacitiniba za JIA se sastojao od jednog završenog
ispitivanja faze 3 (studija JIA-I [A3921104]) i jednog dugotrajnog
produžetka ispitivanja u toku (LTE) (A3921145). U ove studije su bile
uključene sljedeće podgrupe JIA: pacijenti sa RF+ ili RF-
poliartritisom, proširenim oligoartritisom, sistemskim JIA-om sa
aktivnim artritisom i bez trenutnih sistemskih simptoma (opisani kao
skup podataka pJIA) i dvije posebne podgrupe pacijenata sa juvenilnim
PsA-om i artritisom povezanim sa entezitisom (ERA). Međutim, populacija
za ispitivanje efikasnosti iz grupe pJIA uključuje samo podgrupe sa RF+
ili RF- poliartritisom ili proširenim oligoartritisom; nekonkluzivni
rezultati su zapaženi u podgrupi pacijenata sa sistemskim JIA-om sa
aktivnim artritisom i bez trenutnih sistemskih simptoma. Pacijenti sa
juvenilnim PsA-om su uključeni kao posebna podgrupa u ispitivanje
efikasnosti. Pacijenti sa ERA-om nijesu uključeni u analizu efikasnosti.
Svi podobni pacijenti u studiji JIA-I su učestvovali u otvorenom
liječenju tofacitinib film tabletama od 5 mg dva puta dnevno ili oralnim
rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi prema tjelesnoj težini,
primijenjenoj dva puta dnevno tokom 18 nedjelja (faza uvođenja);
pacijenti koji su postigli barem odgovor ACR30 za JIA na kraju otvorene
faze su randomizovani (1:1) ili na tofacitinib film tablete od 5 mg ili
na tofacitinib oralni rastvor sa aktivnom supstancom ili na placebo u
dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj fazi u trajanju od 26
nedjelja. Pacijenti koji nijesu postigli odgovor ACR30 za JIA na kraju
otvorene faze uvođenja ili su u bilo kom trenutku doživjeli jednu
epizodu pogoršanja bolesti isključeni su iz ispitivanja. Ukupno 225
pacijenata je bilo uključeno u otvorenu fazu uvođenja. Od toga je 173
(76,9%) pacijenata bilo podobno za randomizaciju u dvostruko slijepu
fazu na liječenje tofacitinib film tabletama od 5 mg ili oralnim
rastvorom tofacitiniba sa aktivnom supstancom u ekvivalentnoj dozi
određenoj prema tjelesnoj težini, primijenjenoj dva puta dnevno (n = 88)
ili na liječenje placebom (n = 85). Tokom dvostruko slijepe faze je bilo
58 (65,9%) pacijenata u grupi koja je primala tofacitinib i 58 (68,2%)
pacijenata u grupi koja je primala placebo i koja je uzimala MTX, što je
bilo dozvoljeno, ali nije bilo obavezno prema protokolu.
Ukupno 133 pacijenta sa pJIA-om [RF + ili RF-poliartritis i prošireni
oligoartritis] i 15 sa juvenilnim PsA-om je randomizovano u dvostruko
slijepu fazu studije i uključeni su u analize efikasnosti, koje su
opisane u nastavku.
Znakovi i simptomi
Znatno manja grupa pacijenata sa pJIA-om u studiji JIA-I, koji su
liječeni tofacitinib film tabletama od 5 mg dva puta dnevno ili oralnim
rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema tjelesnoj
težini, primijenjenoj dva puta dnevno, doživio je pogoršanje bolesti u
44. nedjelji i poređenju sa pacijentima liječenim placebom. U 44.
nedjelji je znatno više pacijenata sa pJIA-om, koji su liječeni
tofacitinib film tabletama od 5 mg ili oralnim rastvorom tofacitiniba,
ostvarilo odgovore ACR30, 50 i 70 za JIA u poređenju sa pacijentima
liječenim placebom (Tabela 27).
Pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su bili
povoljni za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom kod
RF+ poliartritisa, RF- poliartritisa, proširenog oligoartritisa i jPsA
podtipova JIA-a i bili su u skladu sa onima za cjelokupnu studijsku
populaciju. Pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su
bili povoljni za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa
placebom za pacijente sa JIA-om koji su primali tofacitinib 5 mg dva
puta dnevno uz istovremenu primjenu MTX-a 1. dana [n = 101 (76%) ] i one
koji su bili na monoterapiji tofacitinibom [n = 32 (24%)]. Pored toga,
pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su takođe bili
povoljni za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom za
pacijente sa pJIA-om koji su prethodno primali bDMARD [n = 39 (29%)] i
one koji nijesu prethodno primali bDMARD [n = 94 (71%)].
U studiji JIA-I u 2. nedjelji otvorene faze uvođenja, odgovor ACR30 za
JIA kod pacijenata sa pJIA-om bio je 45,03%.
Tabela 27: Primarne i sekundarne krajnje tačke efikasnosti kod
pacijenata sa pJIA u 44.* nedjelji u studiji JIA-I (sve
p-vrijednosti<0,05)
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Primarna krajnja | Grupa liječenja | Stopa pojave | Razlika (%) u |
| tačka | | | odnosu na placebo |
| | | | (95% CI) |
| (kontrolisana | | | |
| greška tipa I) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojava pogoršanja | Tofacitinib 5 mg | 28% | -24,7 (-40,8, |
| bolesti | dva puta dnevno | | -8,5) |
| | | | |
| | (N=67) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 53% | |
| | | | |
| | (N=66) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sekundarne krajnje | Grupa liječenja | Stopa odgovora | Razlika (%) u |
| tačke | | | odnosu na placebo |
| | | | (95% CI) |
| (kontrolisana | | | |
| greška tipa I) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| JIA ACR30 | Tofacitinib 5mg | 72% | 24,7 (8,50, 40,8) |
| | dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | (N=67) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 47% | |
| | | | |
| | (N=66) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| JIA ACR50 | Tofacitinib 5mg | 67% | 20,2 (3,72, 36,7) |
| | dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | (N=67) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 47% | |
| | | | |
| | (N=66) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| JIA ACR70 | Tofacitinib 5mg | 55% | 17,4 (0,65, 34,0) |
| | dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | (N=67) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 38% | |
| | | | |
| | (N=66) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sekundarna krajnja | Grupa liječenja | LS srednje | Razlika u odnosu |
| tačka | | vrijednosti (SEM) | na placebo (95% |
| (kontrolisana | | | CI) |
| greška tipa I) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena od | Tofacitinib 5mg | -0,11 (0,04) | -0,11 (-0,22, |
| dvostruko slijepe | dva puta dnevno | | -0,01) |
| početne faze u | | | |
| CHAQ indeksu | (N=67; n=46) | | |
| onesposobljenosti | | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 0,00 (0,04) | |
| | | | |
| | (N=66; n=31) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ACR = Američki koledž za reumatologiju; CHAQ = upitnik o zdravstvenom stanju u |
| djetinjstvu; CI = interval pouzdanosti; LS = najmanji kvadrati; n = broj |
| pacijenata sa zapažanjima prilikom posjeta; N = ukupan broj pacijenata; JIA = |
| juvenilni idiopatski artritis; SEM = standardna greška srednje vrijednosti |
| |
| * Dvostruko slijepa faza od 26 nedjelja traje od 18. do 44. nedjelje od dana |
| randomizacije i nakon njega. |
| |
| Krajnje tačke kontrolisane za grešku tipa I se ispituju ovim redoslijedom: |
| pogoršanje bolesti, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ indeks |
| onesposobljenosti.. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
U dvostruko slijepoj fazi, svaka komponenta odgovora ACR za JIA pokazala
je veće poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u otvorenoj fazi (1.
dan) u 24. i 44. nedjelji kod pacijenata sa pJIA-om, koji su liječeni
oralnim rastvorom tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili
oralnim rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema
tjelesnoj težini, primijenjenoj dva puta dnevno, u odnosu na one koji su
primali placebo u studiji JIA-I.
Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem
Promjene u fizičkoj funkciji u studiji JIA-I su mjerene indeksom
onesposobljenosti prema CHAQ-u. Prosječna promjena u odnosu na dvostruko
slijepu početnu vrijednost indeksa onesposobljenosti prema CHAQ-u kod
pacijenata sa pJIA-om bila je značajno niža kod primjene tofacitinib
film tableta od 5 mg dva puta dnevno ili oralnog rastvora tofacitiniba u
ekvivalentnoj dozi određenoj prema tjelesnoj težini, primijenjenoj dva
puta dnevno, u poređenju sa placebom u 44. nedjelji (Tabela 27).
Prosječna promjena u odnosu na dvostruko slijepu početnu vrijednost
rezultata indeksa onesposobljenosti prema CHAQ-u bila je povoljna za
tofacitinib od 5 mg, primijenjen dva puta dnevno, u poređenju sa
placebom kod RF+ poliartritisa, RF- poliartritisa, proširenog
oligoartritisa i JIA podtipova jPsA i bila je u skladu sa onima za
cjelokupnu studijsku populaciju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički profil tofacitiniba karakterišu brza resorpcija
(maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 0,5–1 sata),
brza eliminacija (poluvrijeme eliminacije od ~3 sata) i povećanje
sistemske izloženosti proporcionalno dozi. Koncentracije u stanju
ravnoteže postižu se za 24–48 sati uz zanemarljivu akumulaciju nakon
primjene dva puta dnevno.
Resorpcija i distribucija
Tofacitinib se dobro resorbuje, sa oralnom bioraspoloživošću od 74%.
Istovremena primjena tofacitiniba sa obrokom bogatim mastima ne dovodi
do promjene vrijednosti PIK, ali smanjuje C_(max) za 32%. U kliničkim
studijama tofacitinib je primjenjivan bez obzira na vrijeme obroka.
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije je 87 l. Oko 40%
cirkulišućeg tofacitiniba vezuje se za proteine plazme. Tofacitinib se
uglavnom vezuje za albumin i ne očekuje se da se vezuje za α1-kiseli
glikoprotein. Tofacitinib se podjednako raspodjeljuje između eritrocita
i plazme.
Biotransformacija i eliminacija
Klirens tofacitiniba čine približno 70% hepatički metabolizam i 30%
renalno izlučivanje nepromijenjenog lijeka. Metabolizam tofacitiniba je
uglavnom posredovan citohromom CYP3A4, uz manji doprinos citohroma
CYP2C19. U radioaktivno obilježenom ispitivanju kod ljudi, više od 65%
ukupne cirkulišuće radioaktivnosti povezuje se sa nepromijenjenom
aktivnom supstancom, a preostalih 35% sa 8 metabolita od kojih se svakom
pripisuje manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su
ispitivani na životinjama i predviđa se da imaju deset puta manji
potencijal za inhibiciju JAK1/3 od tofacitiniba. Nema dokaza o
stereokonverziji u humanim uzorcima. Farmakološka aktivnost tofacitiniba
pripisuje se osnovnom molekulu. In vitro, tofacitinib je supstrat za
MDR1, ali nije supstrat za protein rezistencije karcinoma dojke (engl.
Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1/1B3 ili OCT1/2.
Farmakokinetika kod pacijenata
Enzimska aktivnost citohroma je smanjena kod pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa zbog hroničnog zapaljenja. Kod pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa, oralni klirens tofacitiniba ne
varira tokom vremena, što ukazuje da primjena tofacitiniba ne dovodi do
normalizacije aktivnosti CYP enzima.
Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa ukazuje na to da je sistemska izloženost (PIK)
tofacitinibu u ekstremnim slučajevima tjelesne mase (40 kg, 140 kg) bila
slična (u okviru 5%) izloženosti kod pacijenta od 70 kg. Procijenjeno je
da su pacijenti stariji od 80 godina imali manje od 5% viši PIK u odnosu
na prosječnu starost od 55 godina. Procijenjeno je da su žene imale 7%
niži PIK u poređenju sa muškarcima. Dostupni podaci pokazali su i da
nema većih razlika u PIK vrijednosti tofacitiniba između pacijenata
bijele, crne i azijske rase. Primijećen je približno linearan odnos
između tjelesne mase i volumena distribucije, što dovodi do većih
maksimalnih (C_(max)) i nižih minimalnih (C_(min)) koncentracija kod
pacijenata sa manjom tjelesnom masom. Međutim, ova razlika se ne smatra
klinički relevantnom. Varijacije PIK vrijednosti tofacitiniba između
različitih ispitanika (procentualni koeficijent varijacije) procijenjene
su na približno 27%.
Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa
aktivnim psorijaznim artritisom, umjerenim do teškim ulceroznim
kolitisom ili ankilozirajućim spondilitisom bili su u skladu sa
rezultatima dobijenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitanici sa blagim (klirens kreatinina 50–80 ml/min), umjerenim
(klirens kreatinina 30‑49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina
<30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su 37%, 43%, odnosno 123%
veći PIK u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega
(vidjeti dio 4.2). Kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega
(engl. End-stage renal disease – ESRD), doprinos dijalize ukupnom
klirensu tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od
10 mg, prosječne PIK vrijednosti kod ispitanika sa ESRD na osnovu
koncentracija izmjerenih na dan kad ne primaju dijalizu, iznosile su
približno 40% (intervali pouzdanosti od 90%: 1,5–95%) više nego kod
ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničkim studijama,
primjena tofacitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa početnim
vrijednostima klirensa kreatinina manjim od 40 ml/min (procijenjenim na
osnovu Cockcroft-Gault formule) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ispitanici sa blagim (Child Pugh A) i umjerenim (Child Pugh B)
oštećenjem funkcije jetre imali su 3%, odnosno 65% veću PIK vrijednost u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. U kliničkim
studijama, primjena tofacitiniba nije ispitivana kod pojedinaca sa
teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
4.4), kao ni kod pacijenata pozitivnih na hepatitis B ili C.
Interakcije
Tofacitinib nije ni inhibitor ni induktor CYP enzima (CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nije inhibitor UGT enzima
(UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Tofacitinib nije inhibitor za
MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ili MRP pri klinički relevantnim
koncentracijama.
Poređenje (PK) tabletnih formulacija sa produženim oslobađanjem i onih
obloženih filmom
Tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno
su pokazale ekvivalentnost PK (vrijednosti PIK i Cmax) u odnosu na
tofacitinib film tablete od 5 mg dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom
Populaciona analiza PK zasnovana na rezultatima iz grupa koje su primale
tofacitinib 5 mg film tablete dva puta dnevno i tofacitinib oralni
rastvor u ekvivalentnoj dozi određenoj prema tjelesnoj težini,
primijenjenoj dva puta dnevno, ukazala je na to da su se klirens i
volumen distribucije tofacitiniba smanjivali smanjenjem tjelesne težine
kod pacijenata s JIA-om. Dostupni podaci ukazuju na to da nije bilo
klinički značajnih razlika u izloženosti tofacitinibu (AUC) na osnovu
uzrasta, rase, pola, tipa pacijenta ili početne težine bolesti.
Procijenjeno je da je varijabilnost između ispitanika (% koeficijenta
varijacije) u (AUC) približno 24%
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim ispitivanjima, uočeno je dejstvo na imuni i
hematopoetski sistem koje se pripisuje farmakološkim osobinama
(inhibiciji JAK) tofacitiniba. Pri klinički relevantnim dozama
primijećeni su sekundarni efekti koji su posljedica imunosupresije, kao
što su bakterijske i virusne infekcije i limfom. Limfom je primijećen
kod 3 od 8 odraslih majmuna pri 6, odnosno 3 puta većoj izloženosti
tofacitinibu od kliničke (PIK nevezanog tofacitiniba kod ljudi pri dozi
od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno) i kod 0 od 14 mladunaca majmuna
pri 5, odnosno 2,5 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg,
odnosno 10 mg dva puta dnevno. Izloženost kod majmuna na nivou bez
primijećenih neželjenih efekata (engl. no observed adverse effect
level - NOAEL) za limfome, bila je približno jednaka kliničkoj
izloženosti pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno polovini kliničke
izloženosti pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Drugi nalazi pri dozama
koje premašuju izloženost kod ljudi obuhvataju uticaj na hepatički i
gastrointestinalni sistem.
Tofacitinib nije mutagen niti genotoksičan na osnovu rezultata niza in
vitro i in vivo ispitivanja na mutacije gena i hromozomske aberacije.
Kancerogeni potencijal tofacitiniba procijenjen je u šestomjesečnim
ispitivanjima karcinogenosti kod rasH2 transgenskih miševa i u
dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti kod pacova. Tofacitinib nije
bio kancerogen kod miševa pri izloženosti i do 38 odnosno 19 puta većoj
u odnosu na kliničku izloženost pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta
dnevno. Kod pacova su primijećeni benigni tumori testikularnih
intersticijalnih (Lejdigovih) ćelija: benigni tumori Lejdigovih ćelija
kod pacova nijesu povezani sa rizikom od tumora Lejdigovih ćelija kod
ljudi. Hibernomi (malignitet smeđeg masnog tkiva) su primijećeni kod
ženki pacova pri izloženostima većim ili jednakim 83 ili 41 puta od
vrijednosti kliničke izloženosti pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta
dnevno. Kod ženki pacova primijećeni su benigni timomi pri 187 odnosno
94 puta većoj od izloženosti pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta
dnevno u kliničkoj primjeni.
Tofacitinib se pokazao kao teratogen kod pacova i kunića i imao je
uticaja na žensku plodnost kod pacova (smanjena stopa gravidnosti,
smanjenje broja žutih tijela, mjesta implantacije i vijabilnih fetusa, i
povećanje broja ranih resorpcija), parturiciju i peri/postnatalni
razvoj. Tofacitinib nije imao uticaja na plodnost mužjaka, pokretljivost
spermatozoida ili koncentraciju sperme. Tofacitinib se izlučivao u
mlijeko kod pacova u periodu laktacije u koncentracijama otprilike
dvostruko većim u odnosu na one u serumu 1 do 8 sati nakon primjene
doze. U studijama sprovedenim na mladim pacovima i majmunima nije bilo
dejstava tofacitiniba na razvoj kostiju kod mužjaka i ženki, pri
izlaganju sličnom onim dostignutim prilikom dozvoljenih doza kod ljudi,
Prilikom studija na mladim životinjama nijesu zapaženi nalazi povezani
sa tofacitinibom koji ukazuju na veću osjetljivost mlade populacije u
poređenju sa odraslim životinjama. U ispitivanjima plodnosti mladih
pacova nije bilo dokaza o razvojnoj toksičnosti, nije bilo uticaja na
polno sazrijevanje niti su zapaženi dokazi reproduktivne toksičnosti
(parenje i plodnost) nakon polne zrelosti. U jednomjesečnim studijama na
mladim pacovima i studijama na mladim majmunima u trajanju od 39
nedjelja, zapažena su dejstva tofacitiniba na imunološke i hematološke
parametre u skladu sa inhibicijom JAK1/3 i JAK2. Ova dejstva su bila
reverzibilna i u skladu sa onima koja su takođe opažena kod odraslih
životinja pri sličnoj izloženosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Laktoza, monohidrat
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film:
Hipromeloza 6cP (E464)
Titan dioksid (E171)
Laktoza, monohidrat
Makrogol 3350
Triacetin
Boja FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake (E132) (samo Xeljanz 10
mg)
Boja FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake (E133) (samo Xeljanz
10 mg).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Četiri (4) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Xeljanz 5 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje: film tablete su upakovane u aluminijumska
folija/PVC - aluminijum blister. Svaki blister sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa
po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Xeljanz 10 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje: film tablete su upakovane u aluminijumska
folija/PVC - aluminijum blister. Svaki blister sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa
po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xeljanz, film tableta, 5 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/23/2572 - 7685
Xeljanz, film tableta, 10 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/20/221 - 3881
9. DATUM PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:
Xeljanz, film tableta, 5 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
10.09.2018. godine
Xeljanz, film tableta, 10 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
28.02.2020. godine
Datum poslednje obnove dozvole:
Xeljanz, film tableta, 5 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
10.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Xeljanz, 5 mg, film tablete
Xeljanz, 10 mg, film tablete
INN: tofacitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Xeljanz 5 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 5 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib
citrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 59,44 mg laktoze (u obliku laktoza,
monohidrata).
Xeljanz 10 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 10 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib
citrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 118,88 mg laktoze (u obliku laktoza,
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Xeljanz 5 mg film tablete
Okrugle tablete bijele boje, prečnika 7,9 mm, sa utisnutom oznakom
„Pfizer“ na jednoj strani i „JKI 5“ na drugoj strani.
Xeljanz 10 mg film tablete
Okrugle tablete plave boje, prečnika 9,5 mm, sa utisnutom oznakom
„Pfizer“ na jednoj strani i „JKI 10“ na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za
liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa
(engl. rheumatic arthritis - RA) kod odraslih pacijenata koji nijesu
pokazali adekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih ljekova
(DMARD) (vidjeti dio 5.1) koji mijenjaju tok bolesti, ili nijesu
podnosili terapiju ovim ljekovima. Tofacitinib se može primjenjivati kao
monoterapija u slučaju nepodnošenja terapije metotreksatom ili kada
terapija metotreksatom nije odgovarajuća (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Psorijazni artritis
Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za liječenje
aktivnog psorijaznog artritisa (engl. psoriatic arthritis - PsA) kod
odraslih pacijenata koji nijesu pokazali adekvatan odgovor na
antireumatske ljekove koji mijenjaju tok bolesti (engl. disease
modifying antirheumatic drug – DMARD) ili nijesu podnosili prethodnu
terapiju ovim ljekovima (vidjeti dio 5.1).
Ankilozirajući spondilitis
Tofacitinib je indikovan za liječenje aktivnog ankilozirajućeg
spondilitisa (AS) kod odraslih pacijenata koji nijesu pokazali adekvatan
odgovor na konvencionalnu terapiju.
Ulcerozni kolitis
Tofacitinib je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa (engl. ulcerative colitis - UC) kod
odraslih pacijenata koji nijesu pokazali adekvatan odgovor na
konvencionalnu ili biološku terapiju, odnosno kod pacijenata koji su
izgubili odgovor ili nijesu podnosili terapiju ovim ljekovima (vidjeti
dio 5.1).
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Tofacitinib je indikovan za liječenje aktivnog poliartikularnog
juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis i prošireni oligoartritis
pozitivan [RF+] ili negativan [RF-] na reumatoidni faktor) i juvenilnog
psorijaznog artritisa (PsA) kod pacijenata uzrasta od 2 godine i
starijih koji nijesu imali odgovarajući odgovor na prethodnu terapiju
DMARD-ovima.
Tofacitinib se može primijeniti u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) ili
kao monoterapija u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada nije prikladan
nastavak liječenja MTX-om.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara specijaliste
sa iskustvom u dijagnostikovanju i liječenju stanja za koja je
tofacitinib indikovan.
Doziranje
Reumatoidni artritis i psorijazni artritis
Preporučena doza je 5 mg film tableta dva puta dnevno i ne treba je
prekoračivati.
Nije neophodno prilagođavati dozu kada se koristi u kombinaciji sa
metotreksatom.
U Tabeli 1 pročitajte informacije o prelasku sa korišćenja film tableta
tofacitiniba na korišćenje tableta tofacitiniba sa produženim
oslobađanjem.
Tabela 1: Prelazak sa film tableta tofacitiniba na tablete tofacitiniba
sa produženim oslobađanjem i obrnuto
+-------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Prelazak sa film tableta | Prelazak sa liječenja film tabletama |
| tofacitiniba na tablete | tofacitiniba od 5 mg primijenjenim dva puta |
| tofacitiniba sa produženim | dnevno na liječenje tabletom tofacitiniba sa |
| oslobađanjem i obrnuto ^(a) | produženim oslobađanjem od 11 mg |
| | primijenjenom jednom dnevno i obrnuto, moguće |
| | je dan nakon primjene posljednje doze bilo |
| | koje od navedenih tableta. |
+:====================================+:==============================================+
| ^(a) Vidjeti dio 5.2 za poređenje farmakokinetike formulacije sa produženim |
| oslobađanjem i formulacije film tableta. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Ankilozirajući spondilitis
Preporučena doza lijeka tofacitinib je 5 mg dva puta dnevno.
Ulcerozni kolitis
Indukciona terapija
Preporučena početna doza je 10 mg dva puta dnevno tokom 8 nedjelja.
Kod pacijenata kod kojih se do 8. nedjelje ne postigne očekivana korist
od terapije, može se nastaviti sa primjenom početne doze od 10 mg dva
puta dnevno još dodatnih 8 nedjelja (ukupno 16 nedjelja), a zatim
nastaviti sa dozom održavanja od 5 mg dva puta dnevno. Kod bilo kog
pacijenta kod koga se do 16. nedjelje ne postigne očekivana korist od
terapije, početnu terapiju tofacitinibom treba trajno prekinuti.
Terapija održavanja
Preporučena doza za terapiju održavanja je 5 mg tofacitiniba oralno, dva
puta dnevno.
Ne preporučuje se primjena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno
kao terapije održavanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom za koje
je poznato da imaju faktore rizika za vensku tromboemboliju (VTE), za
ozbiljne neželjene kardiovaskularne događaje (MACE) i za malignitet,
osim ako ne postoji druga adekvatna terapijska opcija (vidjeti dio 4.4 i
4.8).
Za pacijente sa ulceroznim kolitisom koji nemaju povećan rizik za vensku
tromboemboliju MACE i malignitet (vidjeti dio 4.4) može se razmotriti
primjena tofacitiniba oralno u dozi od 10 mg dva puta dnevno, ako kod
pacijenata dođe do smanjenja odgovora na dozu tofacitiniba od 5 mg dva
puta dnevno i kod kojih nijesu bile uspješne druge terapije za liječenje
ulceroznog kolitisa, kao što je terapija sa inhibitorom faktora nekroze
tumora (TNF inhibitor). Primjena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta
dnevno, kao terapija održavanja, treba da traje što je kraće moguće.
Treba koristiti najmanju moguću efikasnu dozu za održavanje odgovora.
Primjena kortikosteroida kod pacijenata koji su reagovali na terapiju
tofacitinibom može se smanjiti i/ili trajno prekinuti, u skladu sa
važećim terapijskim standardima.
Ponovna terapija ulceroznog kolitisa
U slučaju privremenog prekida terapije, može se razmotriti ponovno
uvođenje terapije tofacitinibom. Ako je došlo do gubitka odgovora na
terapiju, može se razmotriti ponovno uvođenje tofacitiniba u dozi od 10
mg dva puta dnevno. Period privremenog prekida terapije u kliničkim
studijama trajao je i do godinu dana. Efikasnost se može ponovo postići
tokom 8 nedjelja primjene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno
(vidjeti dio 5.1).
Poliartikularni JIA i juvenilni PsA (djeca uzrasta između 2 i 18 godina)
Tofacitinib se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa
MTX-om.
Preporučena doza kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih se
zasniva na sljedećim kategorijama tjelesne težine:
Tabela 2: Doza lijeka tofacitinib kod pacijenata sa poliartikularnim
juvenilnim idiopatskim artritisom i juvenilnim PsA uzrasta od dvije
godine i starijim
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina Režim doziranja
(kg)
--------------- -------------------------------------------------------
10 ‑ < 20 3,2 mg (3,2 ml oralnog rastvora) dva puta dnevno
20 ‑ < 40 4 mg (4 ml oralnog rastvora) dva puta dnevno
≥ 40 5 mg (5 ml oralnog rastvora ili 5 mg film tablete) dva
puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------
Pacijenti tjelesne težine ≥ 40 kg koji su liječeni oralnim rastvorom
tofacitiniba od 5 ml dva puta dnevno mogu preći na film tabletu
tofacitiniba od 5 mg koju će uzimati dva puta dnevno. Pacijenti tjelesne
težine < 40 kg ne smiju preći na oralni rastvor tofacitiniba.
Privremeni ili trajni prekid terapije kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata
Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, terapiju
tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se ne uspostavi
kontrola infekcije.
Prekid terapije može biti potreban i u slučaju pojave odstupanja u
laboratorijskim nalazima povezanih sa terapijom, uključujući
limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kao što je opisano u Tabelama 3, 4
i 5 u nastavku, preporuke za privremeni ili trajni prekid terapije date
su na osnovu stepena ozbiljnosti odstupanja u laboratorijskim nalazima
(vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim
brojem limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count – ALC) manjim od
750 ćelija/mm³.
Tabela 3: Nizak apsolutni broj limfocita
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Nizak apsolutni broj limfocita (ALC) (vidjeti dio 4.4) |
+:===================================:+:===============================================:+
| Laboratorijska vrijednost | Preporuka |
| | |
| (broj ćelija/mm³) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ALC veći ili jednak 750 | Dozu treba održavati. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ALC 500–750 | Kod perzistentnog smanjenja ALC u ovom opsegu |
| | (2 uzastopne vrijednosti u ovom opsegu pri |
| | rutinskom testiranju), dozu treba smanjiti ili |
| | privremeno prekinuti. |
| | |
| | Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi |
| | 10 mg dva puta dnevno, dozu tofacitiniba treba |
| | smanjiti na 5 mg dva puta dnevno. |
| | |
| | Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi |
| | 5 mg dva puta dnevno, primjenu treba privremeno |
| | prekinuti. |
| | |
| | Kad je ALC veći od 750, terapiju treba |
| | nastaviti prema kliničkim potrebama. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ALC manji od 500 | Ako je laboratorijska vrijednost potvrđena |
| | ponovljenim testiranjem u roku od 7 dana, |
| | terapiju treba trajno prekinuti. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
Ne preporučuje se započinjanje terapije kod odraslih pacijenata sa
apsolutnim brojem neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count - ANC)
manjim od 1000 ćelija/mm³. Ne preporučuje se započinjanje terapije kod
pedijatrijskih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (ANC) manjim
od 1200 ćelija/mm³.
Tabela 4: Nizak apsolutni broj neutrofila
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Nizak apsolutni broj neutrofila (ANC) (vidjeti dio 4.4) |
+:===================================:+:===============================================:+
| Laboratorijska vrijednost | Preporuka |
| | |
| (broj ćelija/mm³) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ANC veći od 1000 | Dozu treba održavati. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ANC 500–1000 | Kod perzistentnog smanjenja ANC u ovom opsegu |
| | (2 uzastopne vrijednosti u ovom opsegu pri |
| | rutinskom testiranju), dozu treba smanjiti ili |
| | privremeno prekinuti. |
| | |
| | Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi |
| | 10 mg dva puta dnevno, dozu tofacitiniba treba |
| | smanjiti na 5 mg dva puta dnevno. |
| | |
| | Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi |
| | 5 mg dva puta dnevno, primjenu treba privremeno |
| | prekinuti. |
| | |
| | Kad je ANC veći od 1000, terapiju treba |
| | nastaviti prema kliničkim potrebama. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ANC manji od 500 | Ako je laboratorijska vrijednost potvrđena |
| | ponovljenim testiranjem u roku od 7 dana, |
| | terapiju treba trajno prekinuti. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
Ne preporučuje se započinjanje terapije kod odraslih pacijenata kod
kojih je koncentracija hemoglobina manja od 9 g/dl. Ne preporučuje se
započinjanje terapije kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je
koncentracija hemoglobina manja od 10 g/dl.
Tabela 5: Niska koncentracija hemoglobina
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Niska koncentracija hemoglobina (vidjeti dio 4.4) |
+:===================================:+:================================================:+
| Laboratorijska vrijednost | Preporuka |
| | |
| (g/dl) | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Smanjenje koncentracije hemoglobina | Dozu treba održavati. |
| za 2 g/dl ili manje i kada je | |
| ukupna koncentracija hemoglobina | |
| veća ili jednaka 9,0 g/dl | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Smanjenje koncentracije hemoglobina | Terapiju treba privremeno prekinuti dok se |
| za više od 2 g/dl ili kada je | vrijednosti hemoglobina ne normalizuju. |
| ukupna koncentracija hemoglobina | |
| manja od 8,0 g/dl | |
| | |
| (potvrđeno ponovljenim | |
| ispitivanjem) | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
Interakcije
Ukupnu dnevnu dozu tofacitiniba treba prepoloviti kod pacijenata koji
primaju snažne inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol),
kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju jedan ili više ljekova
čija primjena dovodi do umjerene inhibicije CYP3A4, kao i do snažne
inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (vidjeti dio 4.5), odnosno:
- dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno kod pacijenata
koji inače primaju 5 mg dva puta dnevno (odrasli i pedijatrijski
pacijenti).
- dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod
pacijenata koji inače primaju 10 mg dva puta dnevno (odrasli
pacijenti).
Samo kod pedijatrijskih pacijenata: dostupni podaci ukazuju na to da je
kliničko poboljšanje zapaženo u roku od 18 nedjelja od početka terapije
tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod
pacijenata kod kojih nije došlo do kliničkog poboljšanja u ovom
vremenskom periodu.
Prekid primjene lijeka kod ankilozirajućeg spondilitisa
Dostupni podaci ukazuju na to da je kliničko poboljšanje kod
ankilozirajućeg spondilitisa zapaženo u roku od 16 nedjelja od početka
liječenja tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod
pacijenata koji u tom vremenskom periodu ne pokažu kliničko poboljšanje.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata koji imaju 65 godina i
starijih. Podaci o primjeni kod pacijenata koji imaju 75 godina i
starijih su ograničeni. Vidjeti dio 4.4 za upotrebu kod pacijenata od 65
godina i starijih.
Oštećenje funkcije jetre
Tabela 6: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije jetre
+-------------+---------------+---------------------------------------+
| Stepen | Klasifikacija | Prilagođavanje doze kod oštećenja |
| oštećenja | | funkcije jetre za tablete različitih |
| funkcije | | jačina |
| jetre | | |
+:============+:==============+:======================================+
| Blago | Child Pugh A | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
+-------------+---------------+---------------------------------------+
| Umjereno | Child Pugh B | Dozu treba smanjiti na 5 mg jednom |
| | | dnevno, kada bi u slučaju normalne |
| | | funkcije jetre propisana doza bila 5 |
| | | mg dva puta dnevno. |
| | | |
| | | Dozu treba smanjiti na 5 mg dva puta |
| | | dnevno, kada bi u slučaju normalne |
| | | funkcije jetre propisana doza bila 10 |
| | | mg dva puta dnevno (vidjeti dio 5.2). |
+-------------+---------------+---------------------------------------+
| Teško | Child Pugh C | Tofacitinib se ne smije primjenjivati |
| | | kod pacijenata sa teškim oštećenjem |
| | | funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). |
+-------------+---------------+---------------------------------------+
Oštećenje funkcije bubrega
Tabela 7: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije bubrega
+---------------+---------------+---------------------------------------+
| Oštećenje | Klirens | Prilagođavanje doze kod oštećenja |
| funkcije | kreatinina | funkcije bubrega za tablete |
| bubrega | | različitih jačina |
+:==============+:==============+:======================================+
| Blago | 50-80 ml/min | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
+---------------+---------------+---------------------------------------+
| Umjereno | 30-49 ml/min | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
+---------------+---------------+---------------------------------------+
| Teško | < 30 ml/min | Dozu treba smanjiti na 5 mg jednom |
| (uključujući | | dnevno, kada bi u slučaju normalne |
| pacijente na | | funkcije bubrega propisana doza bila |
| hemodijalizi) | | 5 mg dva puta dnevno. |
| | | |
| | | Dozu treba smanjiti na 5 mg dva puta |
| | | dnevno, kada bi u slučaju normalne |
| | | funkcije bubrega propisana doza bila |
| | | 10 mg dva puta dnevno. |
| | | |
| | | Kod pacijenata sa teškim oštećenjem |
| | | funkcije bubrega treba nastaviti sa |
| | | primjenom smanjene doze čak i nakon |
| | | hemodijalize (vidjeti dio 5.2). |
+---------------+---------------+---------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Xeljanz kod djece koja imaju manje od 2
godine i boluju od poliartikularnog JIA i juvenilnog PsA nijesu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Bezbjednost i efikasnost tofacitiniba kod djece koja imaju manje od 18
godina sa drugim indikacijama (npr. ulcerozni kolitis) nijesu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tofacitinib se uzima oralno, sa hranom ili bez nje.
Kod pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem, tofacitinib tablete
mogu da se smrve i popiju sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivna tuberkuloza (TB), teške infekcije kao što su sepsa ili
oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
- Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Tofacitinib treba koristiti samo ako nema odgovarajućih alternativa u |
| liječenju kod pacijenata: |
| |
| - od 65 godina ili starijih; |
| |
| - sa istorijom aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti ili drugih |
| kardiovaskularnih faktora rizika (kao što su aktivni ili nekadašnji |
| dugogodišnji pušači); |
| |
| - sa faktorima rizika za malignitet (npr. trenutni malignitet ili |
| istorija maligniteta) |
+-----------------------------------------------------------------------+
Upotreba kod pacijenata od 65 godina ili starijih
Imajući u vidu povišeni rizik od ozbiljnih infekcija, infarkta miokarda
maligniteta i svih uzroka smrtnosti prilikom primjene tofacitiniba kod
pacijenata od 65 godina ili starijih, tofacitinib treba primjenjivati
kod tih pacijenata samo ako nema dostupnih prikladnih terapijskih opcija
(za dodatne detalje, vidjeti djelove 4.4 i 5.1 u nastavku).
Kombinacija sa drugim ljekovima
Primjena tofacitiniba nije ispitivana u kombinaciji sa biološkim
ljekovima kao što su TNF antagonisti, antagonisti interleukina (IL)-1R,
antagonisti IL-6R, anti-CD20 monoklonska antitijela, antagonisti IL-17,
antagonisti IL-12/IL-23, anti-integrini, selektivni modulatori
kostimulacije i jaki imunosupresivi kao što su azatioprin,
6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus, pa njegovu primjenu sa ovim
ljekovima treba izbjegavati zbog mogućnosti pojačane imunosupresije i
povećanog rizika od razvoja infekcije.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
incidenci neželjenih događaja bila je povećana kada se tofacitinib
primjenjivao u kombinaciji sa metotreksatom, u odnosu na primjenu
tofacitiniba kao monoterapije.
Primjena tofacitiniba u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze 4
nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima tofacitiniba.
Venska trombolembolija (VTE)
Kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib registrovani su ozbiljni
događaji venske tromboembolije, koji podrazumijevaju plućnu emboliju
(PE), od kojih su neki imali i smrtni ishod i duboku vensku trombozu
(DVT). U randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su imali 50 godina ili više
sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, u kojoj
se upoređivao tofacitinib sa TNF inhibitorom zabilježen je povećan
dozno-zavisan rizik za nastanak venske tromboembolije (vidjeti dio 4.8 i
5.1).
U post hoc eksploratornoj analizi u okviru ove studije, kod pacijenata
sa poznatim faktorima rizika za vensku tromboemboliju, pojave naknadne
venske tromboembolije su češće primjećene kod pacijenata liječenih
tofacitinibom koji su tokom 12 mjeseci liječenja imali nivo D-dimera ≥2×
ULN (engl. upper limit of normal – ULN), u odnosu na one sa nivoom
D-dimera < 2× ULN; ovo nije bilo očigledno kod pacijenata liječenih TNF
inhibitorom. Tumačenje je ograničeno malim brojem događaja venske
tromboembolije i ograničenom dostupnošću testa D-dimera (procijenjeno
samo na početku terapije, u 12. mjesecu i na kraju studije). Kod
pacijenata koji nijesu imali vensku tromboemboliju tokom studije,
srednji nivoi D-dimera su značajno smanjeni u 12. mjesecu u odnosu na
početnu vrijednost u svim grupama liječenja. Međutim, nivoi D-dimera ≥
2× ULN u 12. mjesecu primjećeni su kod približno 30% pacijenata bez
naknadnih događaja venske tromboembolije, što ukazuje na ograničenu
specifičnost testiranja D-dimera u ovoj studiji.
Ne preporučuje se primjena tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno za
terapiju održavanja se kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji imaju
poznate faktore rizika za vensku tromboemboliju, MACE i malignitet, osim
ako ne postoji druga adekvatna terapijska opcija (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa kardiovaskularnim faktorima rizika ili faktorima
rizika za malignitet (vidjeti i dio 4.4 „Veliki neželjeni
kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda)” i „Maligniteti
i limfoproliferativna oboljenja”) tofacitinib treba koristiti samo ako
ne postoje odgovarajuće alternative liječenja.
Kod pacijenata za druge faktore rizika za vensku tromboemboliju osim
MACE ili maligniteta, tofacitinib treba primjenjivati sa oprezom. Drugi
faktori rizika za vensku tromboemboliju osim MACE ili maligniteta
podrazumijevaju prethodnu vensku tromboemboliju, pacijente kojima
predstoji velika hirurška intervencija, imobilizaciju, upotrebu
kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione
terapije, nasljedne poremećaje koagulacije. Pacijente treba periodično
reevaluirati tokom liječenja tofacinitibom, kako bi se utvrdile moguće
promjene u riziku za vensku tromboemboliju.
Za pacijente sa reumatoidnim artritisom sa poznatim faktorima rizika za
vensku tromboemboliju, razmotrite testiranje nivoa D-dimera nakon
približno 12 mjeseci liječenja. Ako je rezultat testa D-dimera ≥ 2× ULN,
potvrdite da klinička korist nadmašuje rizike prije odluke o nastavku
liječenja tofacitinibom.
Odmah procijenite pacijente sa znacima i simptomima venske
tromboembolije i prekinite primjenu tofacitiniba kod pacijenata sa
sumnjom na vensku tromboemboliju, bez obzira na dozu ili indikaciju.
Tromboza centralne vene mrežnjače
Tromboza centralne vene mrežnjače prijavljena je kod pacijenata koji su
liječeni tofacitinibom (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da
odmah zatraže ljekarsku pomoć u slučaju da imaju simptome koji ukazuju
na trombozu centralne vene mrežnjače.
Ozbiljne infekcije
Ozbiljne infekcije uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim
gljivičnim, virusnim ili drugim oportunističkim patogenima, ponekad sa
smrtnim ishodom, prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji
tofacitinibom (vidjeti dio 4.8). Rizik od oportunističkih infekcija veći
je u azijskim geografskim područjima (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa
reumatoidnim artritisom koji primaju kortikosteroide mogu biti
podložniji infekcijama.
Terapiju tofacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim
infekcijama, uključujući i lokalizovane infekcije.
Prije primjene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije
kod pacijenata:
- sa rekurentnim infekcijama,
- sa ozbiljnim ili oportunističkim infekcijama u anamnezi,
- koji su boravili u oblastima sa endemskim mikozama ili su putovali
tamo,
- koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju
za razvoj infekcije.
Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočila pojava znakova
i simptoma infekcije tokom terapije tofacitinibom, kao i nakon završetka
terapije. Liječenje treba prekinuti ako kod pacijenta dođe do razvoja
ozbiljne infekcije, oportunističke infekcije ili sepse. Kod pacijenata
kod kojih se tokom terapije tofacitinibom razvije nova infekcija, treba
hitno sprovesti kompletnu dijagnostiku za utvrđivanje
imunokompromitovanog statusa, uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju
i započeti pažljivo praćenje.
Usljed generalno povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba i
dijabetičara, potreban je oprez prilikom primjene lijeka Xeljanz kod
ovih pacijenata (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata od 65 godina ili
starijih tofacitinib treba koristiti samo ako ne postoji prikladna
terapijska opcija (vidjeti dio 5.1).
Prilikom procjene rizika od infekcije kod svakog pojedinačnog pacijenta
treba uzeti u obzir broj limfocita, jer se rizik od infekcije povećava
sa povećanjem stepena limfopenije. Kriterijumi za prekid terapije i
praćenje pacijenata sa limfopenijom prikazani su u dijelu 4.2.
Tuberkuloza
Prije primjene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije
kod pacijenata:
- koji su bili izloženi tuberkulozi,
- koji su boravili u oblastima sa endemskom tuberkulozom ili su putovali
tamo.
Pacijente treba pregledati i ispitati na latentne ili aktivne infekcije
prije započinjanja terapije tofacitinibom, kao i tokom terapije, u
skladu sa važećim smjernicama.
Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom i pozitivnim rezultatima testa
treba primijeniti standardnu antimikobakterijsku terapiju prije primjene
tofacitiniba.
Uključivanje antituberkulozne terapije prije primjene tofacitiniba treba
razmotriti i kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu, koji u
anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu za koju nije moguće
potvrditi adekvatan tok liječenja, ili kod pacijenata sa negativnim
testom na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za infekciju
tuberkulozom. Preporučuje se konsultacija sa ljekarom specijalizovanim
za liječenje tuberkuloze prilikom donošenja odluke o tome da li je
uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za određenog pacijenta.
Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočili znakovi i
simptomi tuberkuloze, uključujući i pacijente koji su bili negativni na
testu za latentnu infekciju tuberkulozom prije započinjanja terapije.
Reaktivacija virusa
Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (npr. herpes
zoster) bili su zabilježeni kod pacijenata koji su primali tofacitinib
(vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib, uočena je
povećana incidencija herpes zoster virusa kod:
- pacijenata porijeklom iz Japana i Koreje,
- pacijenata kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000
ćelija/mm³ (vidjeti dio 4.2),
- pacijenata sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno
primali dva ili više bioloških antireumatskih ljekova koji mijenjaju
tok bolesti (DMARD),
- pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
Uticaj tofacitiniba na reaktivaciju hroničnog virusnog hepatitisa nije
poznat. Pacijenti sa pozitivnim rezultatom testa na hepatitis B ili C su
bili isključeni iz kliničkih studija. Testiranje na virusni hepatitis
prije započinjanja terapije tofacitinibom treba sprovesti u skladu sa
kliničkim smjernicama.
Najmanje jedan potvrđen slučaj progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML) prijavljen je kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom koji su primali tofacitinib u postmarketinškom periodu. PML
može izazvati smrtni ishod i treba ga uzeti u obzir pri donošenju
diferencijalne dijagnoze kod imunosuprimiranih pacijenata sa novim ili
pogoršanim neurološkim simptomima.
Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt
miokarda)
Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE) su zapaženi kod
pacijenata koji primaju tofacitinib.
U randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja lijeka kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa
još barem jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zapažena je
povećana incidencija od infarkta miokarda prilikom primjene tofacitiniba
u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Kod
pacijenata od 65 godina ili starijih, pacijenata koji su aktivni ili
nekadašnji dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa istorijom
aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti ili sa ostalim
kardiovaskularnim faktorima rizika, tofacitinib treba primjenjivati samo
ako nema prikladnih terapijskih opcija (vidjeti dio 5.1).
Maligniteti i limfoproliferativna oboljenja
Postoji mogućnost da tofacitinib može da utiče na odbranu organizma od
maligniteta.
U randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja lijeka kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa
barem još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zapažena je
povećana incidencija maligniteta, naročito nemelanomskog karcinoma kože,
(engl. Non-melanoma skin cancer - NMSC) karcinoma pluća i limfoma,
prilikom primjene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
U drugim kliničkim studijama i nakon puštanja lijeka u promet
primijećeni su i NMSC i karcinomi pluća i limfomi kod pacijenata
liječenih tofacitinibom.
U kliničkim studijama i nakon puštanja lijeka u promet primijećeni su i
drugi maligniteti kod pacijenata liječenih tofacitinibom, uključujući
(između ostalih), karcinom dojke, melanom, karcinom prostate i karcinom
pankreasa.
Kod pacijenata od 65 godina ili starijih, pacijenata koji su aktivni ili
nekadašnji dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa drugim faktorima
rizika od maligniteta (npr. aktuelni malignitet ili istorija
maligniteta, s izuzetkom uspješno liječenog nemelanomskog karcinoma
kože), tofacitinib treba primjenjivati samo ako nema prikladnih
terapijskih opcija (vidjeti dio 5.1). Kod svih pacijenata posebno kod
onih sa povećanim rizikom od karcinoma kože preporučuju se povremeni
pregledi kože (vidjeti Tabelu 8 u dijelu 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Oprez se preporučuje i kod pacijenata sa hroničnim plućnim bolestima u
anamnezi, jer mogu biti podložniji infekcijama. Slučajevi
intersticijalne bolesti pluća (neki i sa smrtnim ishodom) prijavljeni su
kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni tofacitinibom
u kliničkim studijama i nakon puštanja lijeka u promet, mada uloga
inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata.
Poznato je da su oboljeli od reumatoidnog artritisa azijskog porijekla
izloženi većem riziku od razvoja intersticijalne bolesti pluća i treba
obratiti posebnu pažnju pri liječenju tih pacijenata.
Gastrointestinalne perforacije
Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim
studijama, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima
nije poznata. Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kod
kojih je rizik od gastrointestinalne perforacije povećan (npr. pacijenti
sa istorijom divertikulitisa, pacijenti koji istovremeno koriste
kortikosteroide i/ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove). Pacijente
sa novonastalim znacima i simptomima abdominalnih oboljenja treba hitno
pregledati u cilju ranog utvrđivanja gastrointestinalne perforacije.
Prelomi
Prelomi su bili primijećeni kod pacijenata liječenih tofacitinibom.
Tofacitinib treba da se oprezno koristi kod pacijenata sa poznatim
faktorom rizika za prelome, poput starijih pacijenata, žena i pacijenata
koji koriste kortikosteroide, bez obzira na indikaciju i doze.
Enzimi jetre
Terapija tofacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću porasta
vrijednosti enzima jetre kod nekih pacijenata (vidjeti dio 4.8,
Ispitivanje enzima jetre). Započinjanje terapije tofacitinibom kod
pacijenata sa povećanim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ili
aspartat aminotransferaze (AST) treba razmotriti sa oprezom, posebno u
kombinaciji sa nekim potencijalno hepatotoksičnim lijekom, kao što je
metotreksat. Nakon uvođenja terapije, preporučuje se redovno praćenje
testova funkcije jetre i hitno ispitivanje uzroka u slučaju povećanja
vrijednosti enzima jetre, kako bi se identifikovali mogući slučajevi
oštećenja jetre izazvanog lijekom. Ako se sumnja na oštećenje jetre
izazvano lijekom, primjenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ta
dijagnoza ne isključi.
Preosjetljivost
U postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti
povezani sa primjenom tofacitiniba. Alergijske reakcije su uključivale
angioedem i urtikariju; javile su se ozbiljne reakcije. U slučaju
nastanka bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije,
primjenu tofacitiniba treba odmah prekinuti.
Laboratorijski parametri
Limfociti
Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave
limfopenije u poređenju sa placebom. Broj limfocita manji od
750 ćelija/mm³ povezan je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija.
Ne preporučuje se započinjanje niti nastavak terapije tofacitinibom kod
pacijenata sa potvrđenim brojem limfocita manjim od 750 ćelija/mm³.
Limfocite treba odrediti na početku terapije i onda na svaka 3 mjeseca.
Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu broja limfocita vidjeti u
dijelu 4.2.
Neutrofili
Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave
neutropenije (manje od 2000 ćelija/mm³) u poređenju sa placebom. Ne
preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod odraslih
pacijenata sa ANC vrijednostima manjim od 1000 ćelija/mm³ i kod
pedijatrijskih pacijenata sa ANC vrijednostima manjim od 1200
ćelija/mm³. ANC treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do
8 nedjelja nakon početka liječenja i onda na svaka 3 mjeseca.
Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu broja neutrofila vidjeti u
dijelu 4.2.
Hemoglobin
Terapija tofacitinibom povezana je sa smanjenjem koncentracije
hemoglobina. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod
odraslih pacijenata sa vrijednostima hemoglobina manjim od 9 g/dl i kod
pedijatrijskih pacijenata sa vrijednostima hemoglobina manjim od 10
mg/dl. Hemoglobin treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do
8 nedjelja nakon početka liječenja i onda na svaka 3 mjeseca.
Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu vrijednosti hemoglobina
vidjeti u dijelu 4.2.
Praćenje lipida
Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanjem lipidnih parametara,
kao što su ukupni holesterol, LDL holesterol (LDL - lipoproteini male
gustine) i HDL holesterol (HDL - lipoproteini velike gustine).
Maksimalni efekti obično se primjećuju u roku od 6 nedjelja. Procjenu
lipidnih parametara treba izvršiti 8 nedjelja nakon početka terapije
tofacitinibom. Pacijente treba liječiti u skladu sa kliničkim
smjernicama za terapiju hiperlipidemije. Povećanje ukupnog i LDL
holesterola usljed primjene tofacitiniba može se primjenom statina
vratiti na vrijednosti prije započinjanja terapije lijekom Xeljanz.
Hipoglikemija kod pacijenata koji se liječe od dijabetesa
Slučajevi hipoglikemije prijavljeni su nakon početka liječenja
tofacitinibom kod pacijenata koji primaju terapiju na dijabetes.
Prilagođavanje doze antidijabetika možda će biti neophodno ukoliko se
javi hipoglikemija.
Vakcinacija
Prije započinjanja terapije tofacitinibom, preporučuje se imunizacija
svih pacijenata, naročito onih oboljelih od pJIA i jPsA, u skladu sa
važećim programom imunizacije. Ne preporučuje se istovremena primjena
tofacitiniba i vakcina koje sadrže žive viruse. Prilikom donošenja
odluke o vakcinaciji vakcinama sa živim virusima prije započinjanja
terapije tofacitinibom, kod svakog pojedinačnog pacijenta treba
razmotriti da li postoji imunosupresija.
Profilaktičku primjenu vakcine protiv herpes zoster virusa treba
razmotriti u skladu sa važećim smjernicama. Posebnu pažnju treba
obratiti na pacijente sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su
prethodno primili dva ili više bioloških DMARD ljekova. Primjenu vakcine
sa živim zoster virusom treba ograničiti isključivo na pacijente za koje
se zna da su imali varičelu ili na one koji su seropozitivni na varičela
zoster virus (VZV). Ako je istorija varičele sumnjiva ili nepouzdana,
preporučuje se određivanje antitijela na varičela zoster virus.
Vakcinaciju živim virusima treba primijeniti najmanje 2 nedjelje, ali
poželjno i 4 nedjelje prije početka primjene tofacitiniba ili u skladu
sa važećim smjernicama za imunizaciju prilikom istovremene primjene sa
imunomodulatorima. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije putem vakcina
sa živim virusima na pacijente koji primaju tofacitinib nijesu dostupni.
Sadržaj pomoćnih supstanci
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tako da
je ovaj lijek u suštini „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Mogući uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku (PK) tofacitiniba
Pošto se tofacitinib metaboliše putem CYP3A4, moguće su interakcije sa
ljekovima koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu
povećana je prilikom istovremene primjene sa snažnim inhibitorima CYP3A4
(npr. ketokonazol) ili kada primjena jednog ili više ljekova istovremeno
dovodi do umjerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr.
flukonazol) (vidjeti dio 4.2).
Izloženost tofacitinibu je smanjena prilikom istovremene primjene sa
snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin). Inhibitori samo CYP2C19 ili
P-glikoproteina najvjerovatnije nemaju značajan uticaj na
farmakokinetiku tofacitiniba.
Istovremena primjena sa ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4),
flukonazolom (umjeren inhibitor CYP3A4 i snažan inhibitor CYP2C19),
takrolimusom (slab inhibitor CYP3A4) i ciklosporinom (umjeren inhibitor
CYP3A4) dovodi do povećanja vrijednosti PIK za tofacitinib, dok primjena
rifampicina (snažnog CYP induktora) dovodi do smanjenja vrijednosti PIK
za tofacitinib. Istovremena primjena tofacitiniba sa snažnim CYP
induktorima (npr. rifampicin) može da dovede do izostanka ili smanjenja
kliničkog odgovora na terapiju (vidjeti sliku 1). Ne preporučuje se
istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4 sa tofacitinibom.
Istovremena primjena sa ketokonazolom i flukonazolom dovodi do povećanja
vrijednosti C_(max) za tofacitinib, dok primjena takrolimusa,
ciklosporina i rifampicina dovodi do smanjenja C_(max) za tofacitinib.
Istovremena primjena metotrekstata u dozi od 15–25 mg jednom nedjeljno
nije imala uticaja na farmakokinetiku tofacitiniba kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom (vidjeti sliku 1).
Slika 1. Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku tofacitiniba
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Cmax
PIK
Inhibitor CYP3A
ketokonazol
Inhibitor CYP3A i CYP2C19
flukonazol
Induktor CYP
rifampicin
metotreksat
takrolimus
ciklosporin
Smanjiti dozu^(a) tofacitiniba
Smanjiti dozu^(a) tofacitiniba
Može da smanji efikasnost
Nije potrebno prilagođavanje doze
Istovremenu primjenu tofacitiniba i
takrolimusa treba izbjegavati
Istovremenu primjenu tofacitiniba i
ciklosporina treba izbjegavati
Odnos u poređenju sa referencom
Istovremeno primijenjeni
lijek
FK
Odnos i 90% CI^(*)
Preporuka
^(*)CI=interval pouzdanosti
Napomena: Referentna grupa je primala samo tofacitinib.
^(a) Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod
pacijenata kod kojih je inače propisana doza od 10 mg dva puta dnevno.
Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno kod pacijenata
kod kojih je inače propisana doza od 5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio
4.2).
Mogući uticaj tofacitiniba na farmakokinetiku drugih ljekova
Istovremena primjena tofacitiniba nije imala uticaja na farmakokinetiku
oralnih kontraceptiva, levonorgestrela i etinil estradiola kod zdravih
dobrovoljaca ženskog pola.
Istovremena primjena tofacitiniba sa 15–25 mg metotreksata jednom
nedjeljno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom dovela je do
smanjenja PIK metotreksata za 10%, odnosno smanjenja C_(max) za 13%.
Izloženost metotreksatu je smanjena u tolikom obimu da ne zahtijeva
prilagođavanje doze metotreksata kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije su obavljene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja potencijalnog uticaja na plodnost
kod ljudi. Tofacitinib je negativno uticao na plodnost ženki, ali ne i
na plodnost mužjaka kod pacova (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije primjene tofacitiniba
kod trudnica. Pokazano je teratogeno dejstvo tofacitiniba kod pacova i
kunića, kao i njegov uticaj na porođaj i peri/postnatalni razvoj
(vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, primjena tofacitiniba tokom trudnoće je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu treba posavjetovati da koriste efikasnu
kontracepciju tokom terapije tofacitinibom i najmanje 4 nedjelje nakon
posljednje doze.
Dojenje
Nije poznato da li se tofacitinib izlučuje u majčino mlijeko. Rizik po
odojče se ne može isključiti. Tofacitinib se izlučuje u mlijeko pacova u
periodu laktacije (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, primjena
tofacitiniba tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tofacitinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Reumatoidni artritis
Najučestalije ozbiljne neželjene reakcije bile su teške infekcije
(vidjeti dio 4.4). U ispitivanju dugoročne bezbjednosti za cjelokupnu
izloženu populaciju, najučestalije teške infekcije prijavljene tokom
primjene tofacitiniba bile su pneumonija (1,7%), herpes zoster (0,6%),
infekcija urinarnog trakta (0,4%), celulitis (0,4%), divertikulitis
(0,3%) i apendicitis (0,2%). Oportunističke infekcije prijavljene tokom
primjene lijeka Xeljanz bile su tuberkuloza i druge mikobakterijske
infekcije, kriptokoke, histoplazmoza, ezofagealna kandidijaza,
multidermatomalni herpes zoster, infekcija citomegalovirusom, infekcije
BK virusom i listerioza. Neki pacijenti su imali diseminovano, a ne
lokalizovano oboljenje. Moguća je pojava i drugih teških infekcija koje
nijesu prijavljene u kliničkim studijama (npr. kokcidioidomikoza).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom prva 3 mjeseca u
kontrolisanim dvostruko slijepim kliničkim studijama sa placebom ili
MTX-om bile su glavobolja (3,9%), infekcije gornjeg respiratornog trakta
(3,8%), virusna infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,3%), dijareja
(2,9%), mučnina (2,7%) i hipertenzija (2,2%).
Procentualni odnos pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave
neželjenih reakcija tokom prva 3 mjeseca u dvostruko slijepim studijama,
kontrolisanim placebom ili metotreksatom, iznosio je 3,8% kod pacijenata
koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su dovele do
prekida terapije tokom prva 3 mjeseca u kontrolisanim kliničkim
studijama bile su herpes zoster (0,19%) i pneumonija (0,15%).
Psorijazni artritis
Bezbjednosni profil tofacitiniba zabilježen kod pacijenata sa aktivnim
psorijaznim artritisom bio je generalno u skladu sa bezbjednosnim
profilom zabilježenim kod pacijenata sa reumatoidinim artritisom.
Ankilozirajući spondilitis
Bezbjednosni profil tofacitiniba zabilježen kod pacijenata sa aktivnim
ankilozirajućim spondilitisom bio je generalno u skladu sa bezbjednosnim
profilom zabilježenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su
liječeni tofacitinibom.
Ulcerozni kolitis
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u studijama sa primjenom
početne doze tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno bile su glavobolja,
nazofaringitis, mučnina i artralgija.
Najčešće kategorije ozbiljnih neželjenih reakcija u studijama sa
primjenom početne doze, kao i doze održavanja, u svim grupama koje su
primale tofacitinib ili placebo, bile su gastrointestinalni poremećaji i
infekcije, a najčešća ozbiljna neželjena reakcija bila je pogoršanje
ulceroznog kolitisa.
Bezbjednosni profil tofacitiniba zabilježen kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom bio je generalno u skladu sa bezbjednosnim profilom
zabilježenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u Tabeli 8 zabilježene su u kliničkim
studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim
artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i ulceroznim kolitisom i
prikazane su prema klasi sistema organa i kategorijama učestalosti, koje
su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 8: Neželjene reakcije
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | <1/10000 | učestalost |
| | ≥ 1/100 do < 1/10 | ≥ 1/1000 do | ≥ 1/10000 do | | |
| | | | | | (ne može se |
| | | < 1/100 | < 1/1000 | | procijeniti na |
| | | | | | osnovu dostupnih |
| | | | | | podataka) |
+====================+:===================:+:====================:+:==================:+:===============:+:================:+
| Infekcije i | Pneumonija | Tuberkuloza | Sepsa | Tuberkuloza | |
| infestacije | | | | centralnog | |
| | Grip | Divertikulitis | Urosepsa | nervnog sistema | |
| | | | | | |
| | Herpes zoster | Pijelonefritis | Diseminovana | Kriptokokni | |
| | | | tuberkuloza | meningitis | |
| | Infekcija urinarnog | Celulitis | | | |
| | trakta | | Bakterijemija | Nekrotizirajući | |
| | | Herpes simpleks | | fasciitis | |
| | Sinuzitis | | Pneumocystis | | |
| | | Virusni | jirovecii | Encefalitis | |
| | Bronhitis | gastroenteritis | pneumonija | | |
| | Nazofaringitis | | | Stafilokokna | |
| | | Virusna infekcija | Pneumokokna | bakterijemija | |
| | Faringitis | | pneumonija | | |
| | | | | Kompleksna | |
| | | | Bakterijska | infekcija | |
| | | | pneumonija | Mycobacterium | |
| | | | | avium | |
| | | | Citomegalovirus-na | | |
| | | | infekcija | Atipična | |
| | | | | mikobakterijska | |
| | | | Bakterijski | infekcija | |
| | | | artritis | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Neoplazme - | | Karcinom pluća | Limfom | | |
| benigne, maligne i | | | | | |
| neodređene | | Nemelanomski | | | |
| (uključujući ciste | | karcinomi kože | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | Anemija | Leukopenija | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | Limfopenija | Neutropenija | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | | | | Preosjetljivost* |
| sistema | | | | | |
| | | | | | Angioedem* |
| | | | | | |
| | | | | | Urtikarija* |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji | | Dislipidemija | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | Hiperlipidemija | | | |
| | | | | | |
| | | Dehidratacija | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Parestezija | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Kardiološki | | Infarkt miokarda | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Vaskularni | Hipertenzija | Venska | | | |
| poremećaji | | tromboembolija | | | |
| | | (VTE)** | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Dispneja | | | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | Sinusna kongestija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | Povraćanje | | | | |
| | | | | | |
| | Dijareja | | | | |
| | | | | | |
| | Mučnina | | | | |
| | | | | | |
| | Gastritis | | | | |
| | | | | | |
| | Dispepsija | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | Steatoza jetre | Izmijenjeni | | |
| poremećaji | | | rezultati | | |
| | | Povećanje | ispitivanja | | |
| | | | funkcije jetre | | |
| | | vrijednosti enzima | | | |
| | | jetre | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti gama | | | |
| | | glutamil-transferaze | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Eritem | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | Akne | Svrab | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji | Artralgija | Oticanje zglobova | Mišićno-skeletni | | |
| mišićno-koštanog | | | bol | | |
| sistema i vezivnog | | Tendonitis | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Periferni edem | Pireksija | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | Zamor | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Ispitivanja | Povećanje | Povećanje | | | |
| | koncentracije | vrijednosti | | | |
| | kreatin-fosfokinaze | kreatinina u krvi | | | |
| | u krvi | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | koncentracije | | | |
| | | holesterola u krvi | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | lipoproteina male | | | |
| | | gustine Povećanje | | | |
| | | tjelesne mase | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
| Povrede, trovanja | | Istegnuće ligamenta | | | |
| i proceduralne | | | | | |
| komplikacije | | Istegnuće mišića | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------------+-----------------+------------------+
* Podaci iz spontanih prijava neželjenih reakcija
**Venska tromboembolija podrazumijeva plućnu emboliju, duboku vensku
trombozu i trombozu centralne vene mrežnjače
Opis odabranih neželjenih reakcija
Venska tromboembolija
Reumatoidni artritis
U velikoj (N=4,362), randomizovanoj studiji radi bezbjednosti nakon
odobrenja lijeka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su
imali 50 i više godina i koji su imali najmanje jedan dodatni
kardiovaskularni faktor rizika, zabilježena je povećana i dozno-zavisna
incidencija venske tromboembolije kod pacijenata liječenih tofacitinibom
u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Većina ovih događaja
je bila ozbiljna i neki su se završili smrtnim ishodom. Stope
incidencije (95% CI) plućne embolije za tofacitinib 5 mg dvaput dnevno i
tofacitinib 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore bile su 0,17
(0,08-0,33), 0,50 (0,3-0,74) i 0,06 (0,01-0,17) pacijenata sa neželjenim
događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima,
odnos hazarda (eng. Hazard ratio- HR) za plućnu emboliju bio je 2,93
(0,79 -10,83) i 8,26 (2,49, 27,43) za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i
tofacitinib 10 dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata
liječenih tofacitinibom kod kojih je zabilježena plućna embolija, većina
(97%) je imala faktore rizika za vensku tromboemboliju.
Ankilozirajući spondilitis
U randomizovanim kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinovanom fazom
2 i fazom 3, događaji venske tromboembolije nijesu zabilježeni kod 420
pacijenata (233 pacijent-godine praćenja) koji su primali tofacitinib u
periodu od najviše 48 nedjelja.
Ulcerozni kolitis (UC)
U produžecima studija za ulcerozni kolitis, koje su još u toku,
zabilježeni su slučajevi plućne embolije i duboke venske tromboze kod
pacijenata sa postojećim faktor(ima) rizika za vensku tromboemboliju
koji su koristili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno.
Infekcije
Reumatoidni artritis
U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3, stope ispoljavanja infekcija
tokom 0–3 mjeseca u grupama koje su primale monoterapiju tofacitinibom u
dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 616 pacijenata) i 10 mg dva puta
dnevno (ukupno 642 pacijenta) iznosile su 16,2% (100 pacijenata) i 17,9%
(115 pacijenata) u poređenju sa 18,9% (23 pacijenta) u grupi koja je
primala placebo (ukupno 122 pacijenta).
U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 sa pratećim DMARD ljekovima,
stope infekcija tokom 0–3 mjeseca u grupama koje su primale tofacitinib
uz DMARD ljekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 pacijenta)
i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 pacijenata), iznosile su 21,3%
(207 pacijenata) i 21,8% (211 pacijenata) u poređenju sa 18,4%
(103 pacijenta) u grupi koja je primala placebo i DMARD ljekove (ukupno
559 pacijenata).
Najčešće su prijavljivane infekcije gornjeg respiratornog trakta i
nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%).
Ukupna stopa učestalosti infekcija prilikom terapije tofacitinibom u
populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugoročna
bezbjednost (ukupno 4867 pacijenata) iznosila je 46,1 pacijenta sa
neželjenim događajima na 100 pacijent-godina (43,8 pacijenata sa
neželjenim događajima pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 47,2
pacijenta sa neželjenim događajima pri dozi od 10 mg dva puta dnevno).
Za pacijente (ukupno 1750 njih) na monoterapiji, stopa je iznosila 48,9
pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od
5 mg dva puta dnevno, odnosno 41,9 pacijenata sa neželjenim događajima
na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Za pacijente
(ukupno 3117 njih) na terapiji sa pratećim DMARD ljekovima stopa je
iznosila 41,0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina
pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 50,3 pacijenta sa neželjenim
događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno.
Ankilozirajući spondilitis
U kliničkim studijama sa kombinovanom fazom 2 i fazom 3, tokom perioda
kontrolisanog placebom u trajanju do 16 nedjelja, učestalost infekcija u
grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno
(185 pacijenata) iznosila je 27,6%, dok je učestalost u grupi koja je
primala placebo (187 pacijenata) iznosila 23,0%. U kliničkim studijama
sa kombinovanom fazom 2 i fazom 3, učestalost infekcija bila je 35,1%
među 316 pacijenata liječenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta
dnevno do najviše 48 nedjelja.
Ulcerozni kolitis
U randomizovanoj studiji faze 2/3 sa primjenom početne doze tofacitiniba
u trajanju od 8 nedjelja, procenat pacijenata kod kojih su se razvile
infekcije bio je 21,1% (198 pacijenata) u grupi koja je dobijala 10 mg
tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je
ovaj procenat iznosio 15,2% (43 pacijenta). U randomizovanoj studiji
faze 3 sa primjenom doze održavanja tofacitiniba u trajanju od 52
nedjelje, procenat pacijenata kod kojih su se razvile infekcije bio je
35,9% (71 pacijent) u grupi koja je dobijala 5 mg tofacitiniba dva puta
dnevno i 39,8% (78 pacijenata) u grupi koja je dobijala 10 mg
tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je
ovaj procenat iznosio 24,2% (48 pacijenata).
Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, najčešće
prijavljena infekcija bila je nazofaringitis, koji se javio kod 18,2%
pacijenata (211 pacijenata).
Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, ukupna stopa
pojave infekcija iznosila je 60,3 događaja na 100 pacijent-godina
(uključujući 49,4% pacijenata; ukupno 572 pacijenta).
Teške infekcije
Reumatoidni artritis
U kontrolisanim kliničkim studijama, tokom 6 mjeseci i 24 mjeseca, stopa
teških infekcija u grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u
dozi od 5 mg dva puta dnevno iznosila je 1,7 pacijenata sa neželjenim
događajima na 100 pacijent-godina. U grupi koja je primala monoterapiju
tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno, stopa je iznosila
1,6 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, stopa je
iznosila 0 neželjenih događaja na 100 pacijent-godina za grupu koja je
primala placebo i stopa je iznosila 1,9 pacijenata sa neželjenim
događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala metotreksat.
U studijama u trajanju od 6, 12 ili 24 mjeseca, stope teških infekcija u
grupama koje su primale tofacitinib i DMARD ljekove u dozama od 5 mg dva
puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno iznosile su 3,6, odnosno
3,4 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, u
poređenju sa 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na
100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD ljekove.
Kad je reč o populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je
ispitivana dugoročna bezbjednost, ukupne stope teških infekcija iznosile
su 2,4 i 3,0 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina
za grupe koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva
puta dnevno. Najčešće teške infekcije obuhvatale su pneumoniju, herpes
zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i
divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija
(vidjeti dio 4.4).
U velikoj (N=4.362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon dobijanja
odobrenja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, od 50 godina ili
starijih, sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika,
zabilježeno je povećanje ozbiljnih infekcija zavisno od doze kod
tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti dio 4.4).
Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije za tofacitinib 5 mg dva
puta dnevno odnosno 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore bile su 2,86
(2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacijenta sa
događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima,
odnos rizika (HR) za ozbiljne infekcije bio je 1,17 (0,92, 1,50) i 1,48
(1,17, 1,87) za tofacitinib 10 mg dva puta dnevno odnosno 5 mg dva puta
dnevno.
Ankilozirajući spondilitis
U kliničkim studijama sa kombinovanom fazom 2 i fazom 3, među 316
pacijenata liječenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno do
najviše 48 nedjelja, javila sa jedna ozbiljna infekcija (aseptični
meningitis), što rezultira stopom od 0,43 pacijenta sa događajima na 100
pacijent-godina.
Ulcerozni kolitis
Učestalost i vrste teških infekcija zabilježene u kliničkim studijama
kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali tofacitinib kao
monoterapiju uglavnom su bile slične onima koje su prijavljene u
kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Teške infekcije kod starijih pacijenata
Od 4271 pacijenta sa reumatoidnim artritisom koji su učestvovali u
studijama I-VI (vidjeti dio 5.1), ukupno 608 pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa imalo je 65 i više godina, uključujući
85 pacijenata od 75 i više godina. Učestalost teških infekcija među
pacijentima starosti 65 i više godina koji su primali tofacitinib bila
je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,8 na 100
pacijent-godina u odnosu na 2,4 na 100 pacijent-godina).
U velikoj (N=4.362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon dobijanja
odobrenja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, od 50 godina ili
starijih, sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika,
primijećeno je povećanje ozbiljnih infekcija kod pacijenata od 65 godina
ili starijih, za tofacitinib 10 mg dva puta dnevno u poređenju sa TNF
inhibitorima i sa tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.4).
Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije kod pacijenata ≥65
godina bile su 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30), i 3,73 (2,81, 4,85)
pacijenta sa događajima na 100 pacijent-godina, za tofacitinib 5 mg dva
puta dnevno odnosno 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore.
U poređenju sa TNF inhibitorima, odnos rizika (HR) za ozbiljne infekcije
kod pacijenata ≥ 65 godina bio je 1,08 (0,74, 1,58) i 1,55 (1,10, 2,19)
za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno odnosno 10 mg dva puta dnevno.
Teške infekcije iz neintervencijske studije bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka
Podaci koji su dobijeni iz neintervencijske studije bezbjednosti nakon
odobrenja lijeka, u okviru koje je ocijenjen tofacitinib kod pacijenata
sa reumatoidnim artritisom iz registra (US Corrona), pokazali su da je
zabilježena brojčano veća stopa incidence ozbiljne infekcije kod
primjene tablete sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno u
poređenju sa film tabletom od 5 mg, koja je primijenjena dva puta
dnevno. Opšte stope incidencije (95 % CI) (tj. neprilagođene prema
uzrastu ili polu) prema dostupnosti za svaku od formulacija u 12.
mjesecu nakon početka liječenja iznosile su 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78
(1,74; 4,21), dok su u 36. mjesecu iznosile 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79
(2,01; 3,77) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina u grupi
koja je primala tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom
dnevno, odnosno grupi koja je primala filmom obloženu tabletu od 5 mg
dva puta dnevno. Neprilagođeni odnos rizika iznosio je 1,30 (95 % CI:
0,67; 2,50) u 12. mjesecu i 1,93 (95 % CI: 1,15; 3,24) u 36. mjesecu za
tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg, koja je primijenjena jednom
dnevno, u poređenju sa film tabletom od 5 mg, koja je primijenjena dva
puta dnevno. Podaci se zasnivaju na malom broju pacijenata sa događajima
koji su zabilježeni sa relativno velikim intervalima pouzdanosti i
ograničenim vremenom praćenja.
Reaktivacija virusa
Pacijenti liječeni tofacitinibom koji su porijeklom iz Japana i Koreje,
pacijenti sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno
primali dva ili više bioloških DMARD ljekova, pacijenti kod kojih je
apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm³ ili pacijenti
koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, mogu imati
povećan rizik od infekcije herpes zoster virusom (vidjeti dio 4.4).
U velikoj (N=4362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, povećanje slučajeva herpes zostera je primjećeno kod
pacijenata liječenih tofacitinibom u poređenju sa pacijentima liječenim
TNF inhibitorima. Stopa incidence (95% CI) za herpes zoster pri uzimanju
tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta
dnevno i TNF inhibitora iznosile su 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57)
i 1,18 (0,90, 1,52) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina, tim
redosljedom.
Laboratorijski testovi
Limfociti
U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm³
zabilježeno je kod 0,3% pacijenata, dok su vrijednosti ALC između 500 i
750 ćelija/mm³ zabilježene kod 1,9% pacijenata, za kombinovane podatke o
primjeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.
U populaciji pacijenata sa reumatoidinim artritisom kod kojih je
ispitivana dugoročna bezbjednost, potvrđeno smanjenje ALC na manje od
500 ćelija/mm³ zabilježeno je kod 1,3% pacijenata, dok su vrijednosti
ALC između 500 i 750 ćelija/mm³ zabilježene kod 8,4% pacijenata, za
kombinovane podatke o primjeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva
puta dnevno.
Potvrđeno smanjenje ALC ispod 750 ćelija/mm³ povezano je sa povećanom
učestalošću teških infekcija (vidjeti dio 4.4).
Promjene u ALC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama
kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promjenama uočenim
u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Neutrofili
U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom potvrđeno smanjenje ANC na manje od 1000 ćelija/mm³
zabilježeno je kod 0,08% pacijenata, za kombinovane podatke o primjeni
doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj grupi
pacijenata nije zabilježeno potvrđeno smanjenje ANC na manje od
500 ćelija/mm³. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave
teških infekcija.
U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je
ispitivana dugoročna bezbjednost, tip i učestalost potvrđenih smanjenja
ANC bili su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim
studijama (vidjeti dio 4.4).
Promjene u ANC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama
kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promjenama uočenim
u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Trombociti
Pacijenti u kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 (reumatoidni
artritis, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis, ulcerozni
kolitis) trebalo je da imaju broj trombocita ≥ 100.000 ćelija/mm³ kako
bi zadovoljili kriterijume za uključivanje, pa samim tim nema
raspoloživih informacija za pacijente čiji je broj trombocita < 100.000
ćelija/mm³ prije početka liječenja tofacitinibom.
Ispitivanje enzima jetre
Potvrđeno povećanje vrijednosti enzima jetre veće od 3 puta u odnosu na
gornju granicu referentnih vrijednosti (engl. upper limit of normal -
ULN) (3 x ULN) zabilježeno je sa povremenom učestalošću kod pacijenata
sa RA. Povećanje vrijednosti enzima jetre se ublažilo ili normalizovalo
izmjenom režima liječenja kod ovih pacijenata, npr. smanjenjem doze
istovremeno primijenjenih DMARD ljekova, odnosno prekidom primjene ili
smanjenjem doze tofacitiniba.
U kontrolisanom dijelu studije reumatoidnog artritisa faze 3 uz
monoterapiju (0–3 mjeseca) (studija I, vidjeti dio 5.1), povećanje
vrijednosti ALT veće od 3 x ULN primijećeno je kod 1,65% pacijenata koji
su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje
vrijednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji
su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
U studiji reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0-24 mjeseca)
(studija VI, vidjeti dio 5.1), povećanje vrijednosti ALT veće od 3 x ULN
primijećeno je kod 7,1% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 3,0%
pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
kao i kod 3,0% pacijenata koji su primali Xeljanz u dozi od 10 mg dva
puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrijednosti AST veće od 3 x ULN
primijećeno je kod 3,3% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 1,6%
pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
kao i kod 1,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg
dva puta dnevno.
U kontrolisanom dijelu studije reumatoidnog artritisa faze 3 sa pratećim
DMARD ljekovima (0–3 mjeseca) (studije II–V, vidjeti dio 5.1), povećanje
vrijednosti ALT veće od 3 x ULN primijećeno je kod 0,9% pacijenata koji
su primali placebo, kod 1,24% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,14% pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje
vrijednosti AST veće od 3 x ULN primijećeno je kod 0,72% pacijenata koji
su primali placebo, kod 0,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0,31% pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa uz monoterapiju,
povećanje vrijednosti ALT veće od 3 x ULN primijećeno je kod 1,1%
pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
odnosno kod 1,4% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg
dva puta dnevno. Povećanje vrijednosti AST veće od 3 x ULN primijećeno
je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg,
odnosno 10 mg dva puta dnevno.
U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa sa pratećim
DMARD ljekovima, povećanje vrijednosti ALT veće od 3 x ULN primijećeno
je kod 1,8% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva
puta dnevno, odnosno kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrijednosti AST veće od 3 x ULN
primijećeno je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama
od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.
U velikoj (N=4362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, povećane vrijednosti ALT veće ili jednake 3 x ULN
primijećeno je kod 6,01%, 6,54% i 3,77% pacijenata koji su primali
tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta
dnevno i TNF inhibitore, tim redoslijedom. Povećane vrijednosti AST veće
ili jednake 3 x ULN primjećeno je kod 3,21%, 4,57% i 2,38% pacijenata
koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od
10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore, tim redosljedom.
Promjene u vrijednostima enzima jetre uočene tokom terapije
tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom bile su slične promjenama uočenim u kliničkim studijama kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Lipidi
Povećanje vrijednosti parametara lipida (ukupni holesterol, LDL
holesterol, HDL holesterol, trigliceridi) prvi put je procijenjeno u
prvom mjesecu nakon početka primjene tofacitiniba u dvostruko slijepim
kliničkim studijama reumatoidnog artritisa. U tom trenutku su
primijećena povećanja, a kasnije je održana stabilnost u vrijednostima
parametara.
Promjene u parametrima lipida od početka do kraja (6–24 mjeseca)
kontrolisanih kliničkih studija reumatoidnog artritisa sažeto su
prikazane u nastavku:
- Srednje vrijednosti LDL holesterola povećane su u 12. mjesecu za 15% u
grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 20% u
grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno
povećane su u 24. mjesecu za 16% u grupi koja je primala tofacitinib 5
mg dva puta dnevno i 19% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva
puta dnevno.
- Srednje vrijednosti HDL holesterola povećane su u 12. mjesecu za 17% u
grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 18% u
grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno
povećane su u 24. mjesecu za 19% u grupi koja je primala tofacitinib
5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib
10 mg dva puta dnevno.
Nakon prekida primjene tofacitiniba koncentracije lipida su se vratile
na početnu vrijednost.
Odnosi srednjih vrijednosti LDL holesterola/HDL holesterola i
apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 suštinski su nepromijenjeni kod
pacijenata koji su primali tofacitinib.
U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom povećane vrijednosti LDL holesterola i ApoB vratile su se na
početne vrijednosti kada je uvedena terapija statinima.
U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom, kod kojih je
ispitivana dugoročna bezbjednost, povećanja parametara lipida bila su u
skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama.
U velikoj (N=4362) randomizovanoj studiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, promjene u vrijednostima parametara lipida od početka
do 24. mjeseca sumirane su u nastavku:
- Srednje vrijednosti LDL holesterola povećale su se u 12. mjesecu
13,80%, 17,04% i 5,50% kod pacijenata koji su primali tofacitinib 5 mg
dva puta dnevno, tofacitinib 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitor,
tim redoslijedom. U 24. mjesecu, povećanje je bilo 12,71%, 18,14% i
3,64%, tim redosljedom,
- Srednje vrijednosti HDL holesterola povećale su se u 12. mjesecu
11,71%, 13,63% i 2,82% kod pacijenata koji su primali tofacitinib 5 mg
dva puta dnevno, tofacitinib 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitor,
tim redosljedom. U 24. mjesecu, povećanje je bilo 11,58%, 13,54% i
1,42%, tim redosljedom.
Promjene u vrijednostima parametara lipida uočene tokom terapije
tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom bile su slične promjenama uočenim u kliničkim studijama kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Infarkt miokarda
Reumatoidni artritis
U velikoj (N=4362) randomizovanoj sudiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, stope incidence (95% CI) za nesmrtonosni infarkt
miokarda pri uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba
od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora, iznosile su 0,37 (0,22,
0,57), 0,33 (0,19, 0,53) i 0,16 (0,07, 0,31) pacijenata sa događajima na
100 pacijent-godina, tim redosljedom. Prijavljeno je nekoliko
smrtonosnih infarkta miokarda sa stopama sličnim kod pacijenata
liječenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima (vidjeti djelove
4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti barem
1500 pacijenata u periodu od 3 godine.
Maligniteti sa izuzetkom nemelanomskog karcinoma kože
Reumatoidni artritis
U velikoj (N=4362) randomizovanoj sudiji bezbjednosti nakon odobrenja
lijeka sa pacijentima oboljelim od reumatoidnog artritisa starosti od
50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim
faktorom rizika, stope incidencije (95% CI) za karcinom pluća pri
uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva
puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18,
0,51) i 0,13 (0,05, 0,26) pacijenata sa događajima na
100 pacijent-godina, tim redoslijedom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). U
okviru studije je bilo neophodno pratiti barem 1500 pacijenata u periodu
od 3 godine.
Stope incidence (95% CI) za limfom kod uzimanja tofacitiniba od 5 mg dva
puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora
iznosile su 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) i 0,02 (0,00, 0,10)
pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina, tim redosljedom
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni PsA
Neželjene reakcije kod pacijenata sa JIA-om u programu kliničkog razvoja
bile su dosljedne po tipu i učestalosti sa onima koje su viđene kod
odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, osim nekih infekcija
(grip, faringitis, sinusitis, virusna infekcija) i gastrointestinalnih
ili opštih poremećaja (bolovi u stomaku, mučnina, povraćanje, pireksija,
glavobolja, kašalj), koji su bili češći kod pedijatrijske populacije
oboljele od JIA. MTX je bio najčešći istovremeno primjenjivani csDMARD
(1. dana, 156 od 157 pacijenata koji primaju csDMARD, primilo je MTX).
Nema dovoljno podataka o bezbjednosnom profilu tofacitiniba kada se
primjenjuje istovremeno sa bilo kojim drugim csDMARD-ima.
Infekcije
U dvostruko slijepom dijelu pivotalnog ispitivanja faze 3 (studija
JIA-I), infekcija je bila najčešće prijavljivana neželjena reakcija
(44,3%). Infekcije su uglavnom bile blage do umjerene težine.
U integrisanoj populaciji za analizu bezbjednosti, 7 pacijenata je imalo
ozbiljne infekcije tokom liječenja tofacitinibom u periodu izvještavanja
(do 28 dana nakon posljednje doze ispitivanog lijeka), što predstavlja
stopu incidence od 1,92 pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina:
upala pluća, epiduralni empijem (sa sinusitisom i subperiostalnim
apscesom), pilonidalna cista, upala slijepog crijeva, pijelonefritis
uzrokovan Escherichiom, apsces ekstremiteta i infekcija urinarnog
trakta.
U integrisanoj populaciji za analizu bezbjednosti, 3 pacijenta su tokom
perioda izvještavanja imali događaje herpes zostera koji nijesu bili
ozbiljni, što predstavlja stopu incidence od 0,82 pacijenata sa
događajima na 100 pacijent-godina. Jedan (1) dodatni pacijent je imao
ozbiljni slučaj herpes zostera van perioda izvještavanja.
Hepatički događaji
Pacijenti u pivotalnoj studiji JIA morali su da imaju nivo AST-a i ALT-a
koji je manji od 1,5-struke vrijednosti gornje granice normale da bi
bili podobni za uključivanje u studiju. U integrisanoj populaciji za
analizu bezbjednosti bila su 2 pacijenta sa povišenim vrijednostima
ALT-a ≥ 3-struko većim od ULN-a tokom 2 uzastopne posjete. Nijedan
događaj nije ispunio kriterijume Hyovog zakona. Oba pacijenta su bila na
pozadinskoj terapiji MTX-om, a svaki događaj se povukao nakon prekida
liječenja MTX-om i trajnog ukidanja tofacitiniba.
Laboratorijske analize
Promjene u rezultatima laboratorijskih analiza kod pacijenata sa JIA-om
u programu kliničkog razvoja bile su u skladu sa onima koje su zapažene
kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Pacijenti u
pivotalnoj studiji JIA su morali da imaju broj trombocita ≥ 100.000
ćelija/mm³ da bi bili podobni za uključivanje u studiju, pa samim tim ne
postoje dostupne informacije za pacijente oboljele od JIA sa brojem
trombocita < 100.000 ćelija/mm3 prije početka liječenja tofacitinibom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje znakova i simptoma
neželjenih reakcija. Ne postoji specifični antidot kod predoziranja
lijekom Xeljanz. Terapija treba da bude simptomatska i suportivna.
Farmakokinetički podaci dobijeni primjenom doze do 100 mg (uključujući i
pojedinačnu dozu od 100 mg) kod zdravih dobrovoljaca, ukazuju na to da
se više od 95% primijenjene doze eliminiše u roku od 24 sata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori Janus kinaze (JAK);
ATC kod: L04AF01
Mehanizam dejstva
Tofacitinib je jak selektivni inhibitor iz JAK grupe ljekova. U
enzimskim ispitivanjima, tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 i u
manjoj mjeri TyK2. S druge strane, tofacitinib ispoljava visok stepen
selektivnosti prema drugim kinazama u humanom genomu. U humanim ćelijama
tofacitinib prevashodno inhibira signale heterodimernih receptora
citokina koji se povezuju sa JAK3 i/ili JAK1 funkcionalnom selektivnošću
prema receptorima za citokine, koji šalju signale putem parova JAK2.
Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitinibom slabi signalne puteve interleukina
(IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) i interferona tipa I i tipa II, što
dovodi do modulacije imunog i zapaljenskog odgovora.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa, primjena
tofacitiniba u periodu do 6 mjeseci bila je povezana sa dozno zavisnim
smanjenjem broja cirkulišućih NK (engl. natural killer) ćelija CD16/56+,
uz procijenjeno maksimalno smanjenje koje se postiže približno
8–10 nedjelja nakon započinjanja terapije. Ove promjene obično su se
povlačile u roku od 2–6 nedjelja nakon prekida terapije. Primjena
tofacitiniba bila je povezana sa dozno zavisnim povećanjem broja
B-ćelija. Promjene u broju cirkulišućih T-limfocita i podtipovima
T‑limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nekonzistentne.
Nakon dugotrajnog liječenja (medijana trajanja terapije tofacitinibom od
približno 5 godina), medijana smanjenja broja CD4+ i CD8+ iznosila je
28%, odnosno 27% u poređenju sa početnim vrijednostima. Za razliku od
uočenog smanjenja nakon kratkotrajne terapije, medijana povećanja broja
CD16/56+ NK ćelija iznosila je 73% u odnosu na početne vrijednosti. Broj
CD19+ B-ćelija nije se dodatno povećao nakon dugotrajne terapije
tofacitinibom. Promjene broja svih podtipova limfocita vratile su se na
početnu vrijednost nakon privremenog prekida terapije. Nije bilo dokaza
o povezanosti ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpes zoster
virusa sa brojem podtipova limfocita (vidjeti dio 4.2 za praćenje
apsolutnog broja limfocita).
Promjene u ukupnim koncentracijama IgG, IgM i IgA u serumu tokom
primjene tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u
periodu od 6 mjeseci bile su male, nezavisne od doze i slične onima
uočenim kod pacijenata koji su primali placebo, što ukazuje na odsustvo
sistemske humoralne supresije.
Nakon terapije tofacitinibom kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog
artritisa, primijećeno je brzo opadanje vrijednosti C‑reaktivnog
proteina (CRP) u serumu, a ovaj efekat se održavao tokom cjelokupnog
trajanja terapije. Primijećena odstupanja u CRP vrijednostima tokom
terapije tofacitinibom ne povlače se u potpunosti u roku od 2 nedjelje
nakon prekida uzimanja lijeka, što ukazuje na duže trajanje
farmakodinamskog dejstva u poređenju sa poluvremenom eliminacije.
Ispitivanja vakcina
U kontrolisanoj kliničkoj studiji pacijenata oboljelih od reumatoidnog
artritisa koji su započeli terapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva
puta dnevno ili uzimali placebo, broj odgovora na vakcinu protiv gripa
bio je sličan u obije grupe: tofacitinib (57%) i placebo (62%). Za
pneumokoknu polisaharidnu vakcinu broj odgovora bio je sljedeći: 32% kod
pacijenata koji su primali i tofacitinib i metotreksat; 62% za
monoterapiju tofacitinibom, 62% za monoterapiju metotreksatom, i 77% za
placebo. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ali slični
rezultati su primijećeni i u posebnom ispitivanju sa vakcinom protiv
gripa i pneumokoknom polisaharidnom vakcinom kod pacijenata koji su bili
na dugotrajnoj terapiji tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
Kontrolisana studija sprovedena je kod pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa, uz primjenu metotreksata, koji su imunizovani
vakcinom sa živim atenuisanim virusom herpesa 2 do 3 nedjelje prije
započinjanja dvanaestonedjeljnog liječenja tofacitinibom u dozi od
5 mg dva puta dnevno ili uzimanja placeba. Dokaz humoralnih i ćelijski
posredovanih odgovora na VZV primijećen je i kod pacijenata koji su
uzimali tofacitinib i kod onih koji su dobijali placebo nakon
6 nedjelja. Ti odgovori bili su slični onima koji su primijećeni kod
zdravih dobrovoljaca starosti 50 i više godina. Kod pacijenta koji u
anamnezi nije imao infekciju varičelom niti prisustvo antitijela na
varičelu prije početka terapije, došlo je do diseminacije vakcinalnog
soja varičele 16 dana nakon vakcinacije. Primjena tofacitiniba je
obustavljena, a pacijent se oporavio nakon liječenja standardnim
dozama antivirusnih ljekova. Kod tog pacijenta je nakon toga došlo do
jakog, mada odloženog, humoralnog i ćelijskog odgovora na vakcinu
(vidjeti dio 4.4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Reumatoidni artritis
Efikasnost i bezbjednost film tableta tofacitiniba procjenjivana je u
6 randomizovanih, dvostruko slijepih, kontrolisanih multicentričnih
studija kod pacijenata starijih od 18 godina sa dijagnozom aktivnog
reumatoidnog artritisa prema kriterijumima Američkog koledža za
reumatologiju (engl. American College of Rheumatology - ACR). U tabeli 9
su prikazane bitne informacije u vezi sa dizajnom ispitivanja i
karakteristikama populacije.
Tabela 9: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba u dozama od 5 mg i 10 mg
dva puta dnevno kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Studija | Studija I | Studija II | Studija III | Studija IV | Studija V | Studija VI | Studija VII |
| | | | | | (ORAL Step) | (ORAL Start) | |
| | (ORAL Solo) | (ORAL Sync) | (ORAL | (ORAL Scan) | | | (ORAL Strategy) |
| | | | Standard) | | | | |
+:===============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:================+
| Populacija | DMARD-IR | DMARD-IR | MTX-IR | MTX-IR | TNFi-IR | Prva MTX | MTX-IR |
| | | | | | | terapija^(a) | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Kontrola | Placebo | Placebo | Placebo | Placebo | Placebo | MTX | MTX, |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | ADA |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Prateća | Nema^(b) | csDMARD | MTX | MTX | MTX | Nema^(b) | 3 paralelne |
| terapija | | ljekovi | | | | | grupe: |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | - monoterapija |
| | | | | | | | tofacitinibom |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | - tofacitinib + |
| | | | | | | | MTX |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | - ADA + MTX |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Osnovne | Monoterapija | Različiti | Aktivna | Rendgen | TNFi-IR | Monoterapija, | Tofacitinib sa |
| karakteristike | | csDMARD | kontrola | | | aktivni | ili bez MTX u |
| | | ljekovi | (adalimumab) | | | komparator | poređenju sa |
| | | | | | | (MTX), | ADA + MTX |
| | | | | | | Rendgen | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj liječenih | 610 | 792 | 717 | 797 | 399 | 956 | 1146 |
| pacijenata | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Ukupno | 6 mjeseci | 1 godina | 1 godina | 2 godine | 6 mjeseci | 2 godine | 1 godina |
| trajanje | | | | | | | |
| studije | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Koprimarni | 3. mjesec: | 6. mjesec: | 6. mjesec: | 6. mjesec: | 3. mjesec: | 6. mjesec: | 6. mjesec |
| parametri | | | | | | | |
| praćenja | ACR20 | ACR20 | ACR20 | ACR20 | ACR20 | mTSS | ACR 50 |
| ishoda za | | | | | | | |
| efikasnost^(c) | HAQ-DI | DAS28-4(ESR) | DAS28-4(ESR) | mTSS | HAQ-DI | ACR70 | |
| | | < 2,6 | < 2,6 | | | | |
| | DAS28-4(ESR) | | | DAS28-4(ESR) | DAS28-4(ESR) | | |
| | < 2,6 | 3. mjesec: | 3. mjesec: | < 2,6 | < 2,6 | | |
| | | | | | | | |
| | | HAQ-DI | HAQ-DI | 3. mjesec: | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | HAQ-DI | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-----------------+
| Vrijeme | 3. mjesec | 6. mjesec (ispitanici koji su primali placebo | 3. mjesec | NP | NP |
| obaveznog | | sa < 20% poboljšanja otečenih i bolnih | | | |
| prelaska sa | | zglobova prebačeni su na tofacitinib u 3. | | | |
| placeba na | | mjesecu) | | | |
| tofacitinib u | | | | | |
| dozi od 5 ili | | | | | |
| 10 mg dva puta | | | | | |
| dnevno | | | | | |
+----------------+---------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+-----------------+
| ^(a.) ≤ 3 nedjeljne doze (prva MTX terapija). |
| |
| ^(b.) Dozvoljeni su ljekovi za malariju. |
| |
| ^(c.) Koprimarni parametri praćenja ishoda za efikasnost su sljedeći: srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost mTSS; |
| procenat ispitanika kod kojih su postignuti ACR20 ili ACR70 odgovori; srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost HAQ-DI; |
| procenat ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija). |
| |
| mTSS = modifikovan ukupni Šarpov skor (engl. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poboljšanje ≥20% (≥70%) prema |
| kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score) za 28 |
| zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita (engl. Erythrocyte Sedimantation Rate), HAQ-DI = upitnik o zdravstvenom stanju |
| sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = antireumatski lijek koji mijenja |
| tok bolesti, IR = pacijent sa neadekvatnim odgovorom (engl. Inadequate Responder), csDMARD = konvencionalni sintetski DMARD, |
| TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora, NP = nije primjenljivo, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Klinički odgovor
ACR odgovor
Procenat pacijenata na terapiji tofacitinibom kod kojih je postignut
ACR20, ACR50 i ACR70 odgovor u studijama ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL
Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy prikazan je u
tabeli 10. U svim ispitivanjima, pacijenti koji su primali tofacitinib u
dozama od 5 ili 10 mg dva puta dnevno, imali su statistički značajne
stope odgovora na ACR20, ACR50 i ACR70 u 3. i 6. mjesecu u odnosu na
pacijente koji su primali placebo (ili metotreksat u ORAL Start
studiji).
Tokom studije ORAL Strategy, broj odgovora na primjenu tofacitiniba u
dozi od 5 mg dva puta dnevno + MTX bio je sličan broju odgovora na
primjenu adalimumaba u dozi 40 mg + MTX i u oba navedena slučaja veći od
broja odgovora na primjenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.
Terapijski efekat bio je sličan bez obzira na status reumatoidnog
faktora, starost, pol, rasu ili status bolesti. Vrijeme do ispoljavanja
terapijskog efekta bilo je brzo (već tokom 2. nedjelje u studijama ORAL
Solo, ORAL Sync i ORAL Step), a jačina odgovora se povećavala sa
trajanjem liječenja. Kao i u slučaju ukupnog ACR odgovora kod pacijenata
koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno,
svaka od komponenti ACR odgovora se poboljšavala u odnosu na početnu
vrijednost, uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova, opštu procjenu
pacijenta i ljekara, rezultate indeksa onesposobljenosti, procjenu bola
i CRP vrijednosti, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i
metotreksat ili druge DMARD ljekove, u svim studijama.
Tabela 10: Procenat (%) pacijenata sa ACR odgovorom
+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| ORAL Solo: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo | Monoterapija tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno | Monoterapija |
| praćenja | | | | tofacitinibom |
| | | N=122 | N=241 | od 10 mg dva |
| | | | | puta dnevno |
| | | | | |
| | | | | N=243 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 26 | 60*** | 65*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 69 | 71 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 12 | 31*** | 37*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 42 | 47 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 6 | 15* | 20*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 22 | 29 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo + DMARD | Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno + DMARD ljekovi | Tofacitinib |
| praćenja | | ljekovi | | 10 mg dva puta |
| | | | N=312 | dnevno + DMARD |
| | | N=158 | | ljekovi |
| | | | | |
| | | | | N=315 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 27 | 56*** | 63*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 31 | 53*** | 57*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 51 | 56 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 9 | 27*** | 33*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 13 | 34*** | 36*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 33 | 42 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 2 | 8** | 14*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 3 | 13*** | 16*** |
| +-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 19 | 25 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo | Tofacitinib dva puta dnevno + MTX | Adalimumab |
| praćenja | | | | 40 mg QOW + MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR20 | | N=105 | 5 mg | 10 mg | N=199 |
| | | | | | |
| | | | N=198 | N=197 | |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 3. mjesec | 26 | 59*** | 57*** | 56*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 28 | 51*** | 51*** | 46** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 48 | 49 | 48 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 7 | 33*** | 27*** | 24*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 12 | 36*** | 34*** | 27** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 36 | 36 | 33 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 2 | 12** | 15*** | 9* |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 2 | 19*** | 21*** | 9* |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 22 | 23 | 17 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ORAL Scan: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo + MTX | Tofacitinib 5 mg dva puta | Tofacitinib |
| praćenja | | | dnevno + MTX | 10 mg dva puta |
| | | N=156 | | dnevno + MTX |
| | | | N=316 | |
| | | | | N=309 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 27 | 55*** | 66*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 25 | 50*** | 62*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 47 | 55 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | NP | 40 | 50 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 8 | 28*** | 36*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 8 | 32*** | 44*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 32 | 39 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | NP | 28 | 40 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 3 | 10** | 17*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 1 | 14*** | 22*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | NP | 18 | 27 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | NP | 17 | 26 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Placebo + MTX | Tofacitinib 5 mg dva puta | Tofacitinib |
| praćenja | | | dnevno + MTX | 10 mg dva puta |
| | | N=132 | | dnevno + MTX |
| | | | N=133 | |
| | | | | N=134 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 24 | 41* | 48*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 51 | 54 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 8 | 26*** | 28*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 37 | 30 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 2 | 14*** | 10* |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | NP | 16 | 16 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ORAL Start: Pacijenti sa prvom MTX terapijom |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | MTX | Monoterapija tofacitinibom 5 mg | Monoterapija |
| praćenja | | | dva puta dnevno | tofacitinibom |
| | | N=184 | | 10 mg dva puta |
| | | | N=370 | dnevno |
| | | | | |
| | | | | N=394 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 52 | 69*** | 77*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 51 | 71*** | 75*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 51 | 67** | 71*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | 42 | 63*** | 64*** |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 20 | 40*** | 49*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 27 | 46*** | 56*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 33 | 49** | 55*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | 28 | 48*** | 49*** |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR70 | 3. mjesec | 5 | 20*** | 26*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 12 | 25*** | 37*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 15 | 28** | 38*** |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 24. mjesec | 15 | 34*** | 37*** |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ORAL Strategy: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Parametar | Vrijeme | Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno | Tofacitinib 5 mg dva puta | Adalimumab + |
| praćenja | | | dnevno + MTX | MTX |
| | | N=384 | | |
| | | | N=376 | N=386 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR20 | 3. mjesec | 62,50 | 70,48ǂ | 69,17 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 62,84 | 73,14ǂ | 70,98 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 61,72 | 70,21ǂ | 67,62 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR50 | 3. mjesec | 31,51 | 40,96ǂ | 37,31 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 38,28 | 46,01ǂ | 43,78 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 39,31 | 47,61ǂ | 45,85 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| ACR 70 | 3. mjesec | 13,54 | 19,41ǂ | 14,51 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 6. mjesec | 18,23 | 25,00ǂ | 20,73 |
| +-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | 12. mjesec | 21,09 | 28,99ǂ | 25,91 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| *p < 0,05 |
| |
| **p < 0,001 |
| |
| ***p < 0,0001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u studiji ORAL Start) |
| |
| ǂp< 0,05 – tofacitinib u dozi od 5 mg + MTX u odnosu na tofacitinib u dozi od 5 mg u studiji ORAL Strategy (normalne |
| p-vrijednosti bez prilagođavanja za višestruko upoređivanje) |
| |
| N = broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70 = ACR ≥ 20, 50, 70% poboljšanja, NP = nije primjenljivo, MTX = metotreksat. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
DAS28-4(ESR) odgovor
Pacijenti u studijama faze 3 imali su srednju početnu vrijednost indeksa
aktivnosti bolesti (DAS28-4[ESR]) od 6,1‑6,7. Značajno smanjenje indeksa
DAS28-4(ESR) u odnosu na početne vrijednosti (srednje poboljšanje) od
1,8 do 2,0 i od 1,9 do 2,2 primijećeno je kod pacijenata liječenih
dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo (0,7–1,1) u 3. mjesecu. Procenat
pacijenata koji su postigli kliničku remisiju za DAS28 (DAS28-4(ESR)
<2,6) u studijama ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u
tabeli 11.
Tabela 11: Broj (%) ispitanika koji su postigli remisiju
DAS28-4(ESR) <2,6 u 3. i 6. mjesecu
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Vrijeme | N | % |
+:===========================+:===================+:===================+:===================+
| ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 5 mg dva | 3. mjesec | 133 | 6 |
| puta dnevno + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 10 mg dva | 3. mjesec | 134 | 8* |
| puta dnevno + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Placebo + MTX | 3. mjesec | 132 | 2 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 5 mg dva | 6. mjesec | 312 | 8* |
| puta dnevno | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 10 mg dva | 6. mjesec | 315 | 11*** |
| puta dnevno | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Placebo | 6. mjesec | 158 | 3 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 5 mg dva | 6. mjesec | 198 | 6* |
| puta dnevno + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tofacitinib 10 mg dva | 6. mjesec | 197 | 11*** |
| puta dnevno + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Adalimumab 40 mg SC | 6. mjesec | 199 | 6* |
| QOW + MTX | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Placebo + MTX | 6. mjesec | 105 | 1 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p < 0,05,***p < 0,0001 u odnosu na placebo, SC = supkutano, N = broj analiziranih |
| ispitanika, |
| DAS28 = indeks aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Radiološki odgovor
U studijama ORAL Scan i ORAL Start, inhibicija progresije strukturalnog
oštećenja zglobova procijenjena je radiološki i izražena je kao srednja
promjena u odnosu na početnu vrijednost u mTSS i njegovim komponentama i
rezultatu erozije i sužavanja zglobnog prostora (engl. joint space
narrowing - JSN) u 6. i 12. mjesecu.
U studiji ORAL Scan, primjena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta
dnevno sa metotreksatom dovela je do značajno veće inhibicije progresije
strukturalnog oštećenja u poređenju sa placebom i metotreksatom u 6. i
12. mjesecu. U slučaju doze od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib i
metotreksat imali su slične efekte na srednju vrijednost progresije
strukturalnog oštećenja (koja nije statistički značajna). Analiza
erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.
U grupi koja je primala placebo i metotreksat, kod 78% pacijenata nije
došlo do radiološke progresije (promjena mTSS rezultata 0,5 ili manja) u
6. mjesecu u poređenju sa 89% i 87% pacijenata koji su primali
tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom (što
je oboje značajno u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i
metotreksat).
U studiji ORAL Start, monoterapija tofacitinibom dovela je do značajno
veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa
metotreksatom u 6. i 12. mjesecu, kao što je prikazano u tabeli 12, a
ovaj efekat se održao i u 24. mjesecu. Analiza erozije i JSN rezultati
bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.
U grupi koja je primala metotreksat, kod 70% pacijenata nije došlo do
radiološke progresije u 6. mjesecu, u poređenju sa 83% i 90% pacijenata
koji su primali tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, što
je značajno u poređenju sa metotreksatom.
Tabela 12: Radiografske promjene u 6. i 12. mjesecu
+----------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| | ORAL Scan: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+:===============+:===============+:===============+:================+:===============+:================+
| | Placebo + MTX | Tofacitinib | Tofacitinib | Tofacitinib | Tofacitinib |
| | | 5 mg dva puta | 5 mg dva puta | 10 mg dva puta | 10 mg dva puta |
| | N=139 | dnevno + MTX | dnevno + MTX | dnevno + MTX | dnevno + MTX |
| | | | | | |
| | Srednja | N=277 | Razlika u | N=290 | Razlika u |
| | | | srednjoj | | srednjoj |
| | vrijednost | Srednja | vrijednosti u | Srednja | vrijednosti u |
| | (SD)^(a) | vrijednost | odnosu na | vrijednost | odnosu na |
| | | (SD)^(a) | placebo^(b) | (SD)^(a) | placebo^(b) |
| | | | (CI) | | (CI) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| mTSS^(c) | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
| | | | | | |
| Početna vr. | 0,5 (2,0) | 0,1 (1,7) | -0,3 (-0,7, | 0,1 (2,0) | -0,4 (-0,8, |
| | | | 0,0) | | 0,0) |
| 6. mjesec | 1,0 (3,9) | 0,3 (3,0) | | 0,1 (2,9) | |
| | | | -0,6 (-1,3, | | -0,9 (-1,5, |
| 12. mjesec | | | 0,0) | | -0,2) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| | ORAL Start: Prva MTX terapija |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| | MTX | Tofacitinib | Tofacitinib | Tofacitinib | Tofacitinib |
| | | 5 mg dva puta | 5 mg dva puta | 10 mg dva puta | 10 mg dva puta |
| | N=168 | dnevno | dnevno Razlika | dnevno N=368 | dnevno |
| | | | u srednjoj | | Razlika u |
| | Srednja | N=344 | vrijednosti u | Srednja | srednjoj |
| | | | odnosu na | vrijednost | vrijednosti u |
| | vrijednost | Srednja | metotreksat^(d) | (SD)^(a) | odnosu na |
| | (SD)^(a) | vrijednost | (CI) | | metotreksat^(d) |
| | | (SD)^(a) | | | (CI) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| mTSS^(c) | 16 (29) | 20 (41) | - | 19 (39) | - |
| | | | | | |
| Početna vr. | 0,9 (2,7) | 0,2 (2,3) | -0,7 (-1,0, | 0,0 (1,2) | -0,8 (-1,2, |
| | | | -0,3) | | -0,4) |
| 6. mjesec | 1,3 (3,7) | 0,4 (3,0) | | 0,0 (1,5) | |
| | | | -0,9 (-1,4, | | -1,3 (-1,8, |
| 12. mjesec | | | -0,4) | | -0,8) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| ^(a) SD = standardna devijacija |
| |
| ^(b) Razlika između srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus placebo (95%-tni CI = |
| 95%-tni interval pouzdanosti) |
| |
| ^(c) Podaci iz 6. i 12. mjeseca predstavljaju srednju promjenu u odnosu na početne vrijednosti |
| |
| ^(d) Razlika između srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus metotreksat (95%-tni CI |
| = 95%-tni interval pouzdanosti) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Odgovor povezan sa fizičkom funkcijom i ishodi u vezi sa zdravljem
Sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, tofacitinib je doprinio
poboljšanju fizičke funkcije, što je izmjereno putem upitnika o
zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI). Kod
pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg ili 10 mg dva puta
dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u odnosu
na početno stanje, u poređenju sa placebom u 3. mjesecu (studije ORAL
Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) i 6. mjesecu (studije ORAL
Sync i ORAL Standard). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5
mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja
fizičke funkcije u poređenju sa placebom već u 2. nedjelji u studijama
ORAL Solo i ORAL Sync. Promjene u odnosu na početne vrijednosti u
upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u
studijama ORAL Standard, ORAL Step i ORAL Sync prikazane su u tabeli 13.
Tabela 13: Srednja promjena najmanjih kvadrata (LS) u odnosu na početne
vrijednosti u upitniku o zdravstvenom stanju - indeks onesposobljenosti
(HAQ-DI) u 3. mjesecu
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Placebo + MTX | Tofacitinib | Tofacitinib | Adalimumab |
| | | | | |
| | | 5 mg dva puta | 10 mg dva puta | 40 mg QOW |
| | | dnevno | dnevno | |
| | | | | + MTX |
| | | + MTX | + MTX | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=96 | N=185 | N=183 | N=188 |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| -0,24 | -0,54*** | -0,61*** | -0,50*** |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=118 | N=117 | N=125 | NP |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| -0,18 | -0,43*** | -0,46*** | NP |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo + DMARD | Tofacitinib 5 mg | Tofacitinib 10 mg | |
| | dva puta dnevno + | dva puta dnevno | |
| | DMARD | | |
| | | + DMARD | |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N=147 | N=292 | N=292 | NP |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| -0,21 | -0,46*** | -0,56*** | NP |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(***)p < 0,0001, tofacitinib u odnosu na placebo i metotreksat, LS = najmanji kvadrati (engl. |
| least squares – LS), N = broj pacijenata, QOW = svake druge nedjelje, NP = nije primjenljivo, |
| HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju - indeks onesposobljenosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kvalitet života u vezi sa zdravljem procijenjen je primjenom kratke
ankete o zdravlju (engl. Short FormHealth Survey, SF-36). Kod pacijenata
koji su primali 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, došlo je do
značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u poređenju
sa onima koji su primali placebo u pogledu svih 8 područja upitnika kao
i u zbirnim rezultatima Sažetka fizičkog funkcionisanja (engl. Physical
Component Summary) i Sažetka mentalnog zdravlja (engl. Mental Component
Summary) u 3. mjesecu u studijama ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step. U
studiji ORAL Scan, poboljšanje srednjeg SF-36 rezultata se održalo do
12. mjeseci kod pacijenata koji su primali tofacitinib.
Poboljšanje osjećaja zamaranja procijenjeno je putem indeksa
funkcionalne procjene terapije hronične bolesti – zamor (engl.
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‑Fatigue - FACIT-F) u 3.
mjesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib od
5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajnog smanjenja osjećaja
zamora u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom u svih
5 studija. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan, poboljšanje srednjeg
FACIT-F rezultata se održalo do 12 mjeseci kod pacijenata koji su
primali tofacitinib.
Poboljšanje sna je procijenjeno pomoću skala iz Indeksa problema sa
spavanjem I i II iz Upitnika za mjerenje kvaliteta sna (engl. Medical
Outcomes Study Sleep - MOS-Sleep) u 3. mjesecu u svim studijama. Kod
pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg ili 10 mg dva puta
dnevno, došlo je do značajng poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti
u obije skale u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u
studijama ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan. U studijama ORAL
Standard i ORAL Scan, poboljšanje srednjih vrijednosti na obije skale se
održalo do 12 mjeseci kod pacijenata koji su primali tofacitinib.
Dužina trajanja kliničkog odgovora
Dužina trajanja dejstva je procijenjena korišćenjem stopa odgovora prema
kriterijumima ACR20, ACR50 i ACR70 u studijama koje su trajale do dvije
godine. Promjene u srednjim vrijednostima HAQ-DI i DAS28-4(ESR) održale
su se u obije grupe koje su primale tofacitinib do kraja studija.
Dokaz o trajanju efikasnosti terapije tofacitinibom u periodu do
5 godina dobijen je i na osnovu podataka iz randomizovanone studije
bezbjednosti nakon odobrenja lijeka sa pacijentima oboljelim od
reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim, sa barem
jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, kao i jedne završene
dugotrajne studije praćenja otvorenog tipa od 8 godina.
Dugoročni kontrolisani podaci u vezi sa bezbjednošću
Studija ORAL Surveillance (A3921133) bila je velika (N=4362),
randomizovana, aktivno kontrolisana studija za praćenje bezbjednosti
nakon odobrenja lijeka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji
imaju 50 godina i više i koji su imali najmanje jedan dodatni
kardiovaskularni faktor rizika (KV faktori rizika definisani kao:
aktuelni pušač cigareta, dijagnoza hipertenzije, dijabetes melitus,
porodična istorija prerane koronarne bolesti srca, istorija koronarne
bolesti srca što podrazumijeva procedure revaskularizacije srca, bypass
graftove koronarnih arterija, infarkt miokarda, srčani zastoj,
nestabilnu anginu, akutni koronarni sindrom i prisustvo vanzglobnih
bolesti udruženih sa RA, npr. noduli, Sjegrenov sindrom, anemija
hronične bolesti, plućne manifestacije). Većina (više od 90%) pacijenata
sa tofacitinibom koji su sadašnji pušači ili nekadašnji pušači pušili su
duže od 10 godina, u prosjeku od 35,0 odnosno 39,0 godina. Pacijenti su
morali da budu u režimu uzimanja stabilne doze metotreksata prilikom
uključivanja u studiju. Prilagođavanje doze je bilo dozvoljeno tokom
studije.
Pacijenti su randomizovani u otvorenom dijelu studije da primaju
tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili
TNF inhibitor (TNF inhibitor je bio etanercept 50 mg jednom sedmično ili
adalimumab 40 mg svake druge sedmice) u odnosu 1:1:1. Koprimarni ishodi
bili su pridruženi maligniteti, isključujući NMSC, i pridruženi veliki
neželjeni kardiovaskularni događaji (eng. major adverse cardiovascular
events -MACE); kumulativna incidencija i statistička procjena ishoda
bila je zaslijepljena. Ova studija bila je događajima osnažena studija
za koju je potrebno najmanje 1500 pacijenata koji će se pratiti tokom 3
godine. Primjena studijske terapije tofacitinib 10 mg dva puta dnevno
bila je prekinuta i pacijenti su prebačeni na 5 mg dva puta dnevno zbog
dozno-zavisnog signala za venske tromboembolijske događaje (VTE). Kod
pacijenata koji su bili u grupi koja je primala 10 mg tofacitiniba dva
puta dnevno, podaci prikupljeni prije i nakon promjene doze bili su
analizirani u okviru njihove prvobitne randomizovane grupe liječenja.
Ova studija nije zadovoljila kriterijum neinferiornosti za primarno
upoređivanje kombinovanih doza tofacitiniba u odnosu na TNF inhibitor,
budući da je gornja granica od 95% CI za odnos hazarda prekoračila
unapred određeni kriterijum neinferiornosti od 1,8 za pridružene velike
neželjene kardiovaskularne događaje i pridružene malignitete, sa
izuzetkom nemelanomskog karcinoma kože.
Rezultati za ustanovljene MACE događaje, ustanovljene maligne bolesti
isključujući NMSC i odabrane druge događaje dati su u nastavku.
Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt
miokarda) i venska tromboembolija (VTE)
Povećanje nesmrtonosnih infarkta miokarda je zapaženo kod pacijenata
liječenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorom.
Uočeno je povećanje broja događaja VTE u zavisnosti od doze kod
pacijenata liječenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorom
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Tabela 14: Stopa incidencija i odnos hazarda za velike neželjene
kardiovaskularne događaje i infarkt miokarda i vensku tromboemboliju
+:-----------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+
| | Tofacitinib 5 mg | Tofacitinib | Ukupno za | TNF inhibitor |
| | dva puta dnevno | 10 mg dva puta | tofacitinib^(b) | (TNFi) |
| | | dnevno | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| MACE^(c) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,91 (0,67, | 1,05 (0,78, | 0,98 (0,79, | 0,73 (0,52, |
| 100 PY | 1,21) | 1,38) | 1,19) | 1,01) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 1,24 (0,81, | 1,43 (0,94, | 1,33 (0,91, | |
| odnosu na TNFi | 1,91) | 2,18) | 1,94) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Smrtonosni MI^(c) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,00 (0,00, | 0,06 (0,01, | 0,03 (0,01, | 0,06 (0,01, |
| 100 PY | 0,07) | 0,18) | 0,09) | 0,17) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 0,00 (0,00, Inf) | 1,03 (0,21, | 0,50 (0,10, | |
| odnosu na TNFi | | 5,11) | 2,49) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Nesmrtonosni MI^(c) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,37 (0,22, | 0,33 (0,19, | 0,35 (0,24, | 0,16 (0,07, |
| 100 PY | 0,57) | 0,53) | 0,48) | 0,31) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 2,32 (1,02, | 2,08 (0,89, | 2,20 (1,02, | |
| odnosu na TNFi | 5,30) | 4,86) | 4,75) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| VTE^(d) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,33 (0,19, | 0,70 (0,49, | 0,51 (0,38, | 0,20 (0,10, |
| 100 PY | 0.53) | 0,99) | 0,67) | 0,37) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 1,66 (0,76, | 3,52 (1,74, | 2,56 (1,30, | |
| odnosu na TNFi | 3,63) | 7,12) | 5,05) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| PE^(d) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,17 (0,08, | 0,50 (0,32, | 0,33 (0,23, | 0,06 (0,01, |
| 100 PY | 0,33) | 0,74) | 0,46) | 0,17) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 2,93 (0,79, | 8,26 (2,49, | 5,53 (1,70, | |
| odnosu na TNFi | 10,83) | 27,43) | 18,02) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| DVT^(d) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| IR (95% CI) na | 0,21 (0.11, | 0,31 (0.17, | 0,26 (0,17, | 0,14 (0,06, |
| 100 PY | 0.38) | 0,51) | 0.38) | 0,29) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) u | 1,54 (0,60, | 2,21 (0,90, | 1,87 (0,81, | |
| odnosu na TNFi | 3,97) | 5,43) | 4,30) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ^(a) Grupa liječenja koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno obuhvata podatke od |
| pacijenata koji su prešli sa tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno na tofacitinib 5 mg dva puta |
| dnevno uslijed modifikacije studije. |
| |
| ^(b) Kombinacija tofacitiniba 5 mg dva puta dnevno i tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno. |
| |
| ^(c) Na osnovu događaja koji su se javili u vrijeme terapije ili u roku od 60 dana od |
| obustave terapije. |
| |
| ^(d) Na osnovu događaja koji su se javili u vrijeme terapije ili u roku od 28 dana od |
| obustave terapije. |
| |
| Skraćenice: MACE = veliki neželjeni kardiovaskularni događaji, MI = infarkt miokarda, VTE = |
| venska tromboembolija PE = plućna embolija, DVT = duboka venska tromboza, TNF = faktor |
| nekroze tumora, IR = stopa incidencije, HR = odnos hazarda, CI = interval pouzdanosti, PY = |
| pacijent-godina, Inf = beskonačnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Sljedeći prediktivni faktor za razvoj (smrtonosnog i nesmrtonosnog)
infarkta miokarda su identifikovani pomoću multivarijantnog Coxovog
modela sa „backward“ modelom selekcije: uzrast ≥ 65 godina, muškog pola,
aktivni ili nekadašnji pušač, istorija dijabetesa i istorija koronarnih
arterijskih bolesti (što obuhvata infarkt miokarda, koronarne srčane
bolesti, stabilni angina pektoris ili zahvate nad koronarnim arterijama)
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Maligniteti
Povećanje maligniteta sa izuzetkom nemelanomskog karcinoma kože,
naročito karcinoma pluća , limfoma, kao i porast NMSC, zapaženi su kod
pacijenata liječenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorom.
Tabela 15: Stopa incidencija i odnos hazarda za malignitete ^(a)
+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| | Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno | Tofacitinib | Ukupno za tofacitinib^(c) | TNF inhibitor |
| | | 10 mg dva puta | | (TNFi) |
| | | dnevno^(b) | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| Maligniteti sa izuzetkom nemelanomskog karcinoma kože |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| IR (95% CI) na | 1,13 (0,87, 1,45) | 1,13 (0,86, | 1,13 (0,94, 1,35) | 0,77 (0,55, |
| 100 PY | | 1,45) | | 1,04) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| HR (95% CI) u | 1,47 (1,00, 2,18) | 1,48 (1,00, | 1,48 (1,04, 2,09) | |
| odnosu na TNFi | | 2,19) | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| Karcinom pluća |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| IR (95% CI) na | 0,23 (0,12, 0,40) | 0,32 (0,18, | 0,28 (0,19, 0,39) | 0,13 (0,05, |
| 100 PY | | 0,51) | | 0,26) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| HR (95% CI) u | 1,84 (0,74, 4,62) | 2,50 (1,04, | 2,17 (0,95, 4,93) | |
| odnosu na TNFi | | 6,02) | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| Limfom |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| IR (95% CI) na | 0,07 (0,02, 0,18) | 0,11 (0,04, | 0,09 (0,04, 0,17) | 0,02 (0,00, |
| 100 PY | | 0,24) | | 0,10) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| HR (95% CI) u | 3,99 (0,45, 35,70) | 6,24 (0,75, | 5,09 (0,65, 39,78) | |
| odnosu na TNFi | | 51,86) | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| NMSC |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+
| IR (95% CI) na | 0,61 (0,41, 0,86) | 0,69 (0,47, | 0,64 (0,50, 0,82) | 0,32 (0,18, |
| 100 PY | | 0,96) | | 0,52) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HR (95% CI) u | 1,90 (1,04, | 2,16 (1,19, 3,92) | 2,02 (1,17, | |
| odnosu na TNFi | 3,47) | | 3,50) | |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+
| ^(a) ^(a) Za malignitete isključujući NMSC, karcinom pluća i limfom na osnovu događaja koji su se javili u vrijeme obustave |
| terapije ili nakon obustave terapije sve do završetka studije. Za NMSC na osnovu događaja koji su se javili tokom liječenja |
| ili u roku od 28 dana od obustave terapije. |
| |
| ^(b) Grupa liječenja koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno obuhvata podatke o pacijentima koji su prešli sa |
| tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno na tofacitinib 5 mg dva puta dnevno uslijed modifikacije studije. |
| |
| ^(c) Kombinacija tofacitiniba 5 mg dva puta dnevno i tofacitiniba 10 mg dva puta dnevno. |
| |
| Skraćenice: NMSC = nemelanomski karcinom kože, TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidencije, HR = odnos hazarda, CI |
| = interval pouzdanosti, PY = pacijent-godina |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Sljedeći prediktivni faktori za razvoj maligniteta sa izuzetkom
nemelanomskog karcinoma kože su identifikovani pomoću multivarijantnog
Coxovog modela sa „backward“ modelom selekcije: uzrast ≥ 65 godina i
aktivni ili nekadašnji pušač (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Mortalitet
Povećan mortalitet registrovan je kod pacijenata koji su liječeni
tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.
Mortalitet je većinom povezan sa kardiovaskularnim događajima,
infekcijama i malignitetima.
Tabela 16: Stopa incidencije i stopa hazarda za mortalitet^(a)
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| | Tofacitinib | Tofacitinib | Sve doze | TNF |
| | 5 mg dvaput | 10 mg | Tofacitiniba^(c) | inhibitor |
| | dnevno | dvaput | | |
| | | dnevno^(b) | | (TNFi) |
+:=================+:============+:============+:=================+:==========+
| Mortalitet (svi | | | | |
| uzroci) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| IR (95% CI) na | 0,50 (0,33, | 0,80 (0,57, | 0,65 (0,50, | 0,34 |
| 100 PY | 0,74) | 1,09) | 0,82) | (0,20, |
| | | | | 0,54) |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| HR (95% CI) u | 1,49 (0,81, | 2,37 (1,34, | 1,91 (1,12, | |
| odnosu na TNFi | 2,74) | 4,18) | 3,27) | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| Fatalne | | | | |
| infekcije | | | | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| IR (95% CI) na | 0,08 (0,02, | 0,18 (0,08, | 0,13 (0,07, | 0,06 |
| 100 PY | 0,20) | 0,35) | 0,22) | (0,01, |
| | | | | 0,17) |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| HR (95% CI) u | 1,30 (0,29, | 3,10 (0,84, | 2,17 (0,62, | |
| odnosu na TNFi | 5,79) | 11,45) | 7,62) | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| Fatalni | | | | |
| kardiovaskularni | | | | |
| događaji | | | | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| IR (95% CI) na | 0,25 (0,13, | 0,41 (0,25, | 0,33 (0,23, | 0,20 |
| 100 PY | 0,43) | 0,63) | 0,46) | (0,10, |
| | | | | 0,36) |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| HR (95% CI) u | 1,26 (0,55, | 2,05 (0,96, | 1,65 (0,81, | |
| odnosu na TNFi | ,.88) | 4,39) | 3,34) | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| Fatalni | | | | |
| maligniteti | | | | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| IR (95% CI) na | 0,10 (0,03, | 0,00 (0,00, | 0,05 (0,02, | 0,02 |
| 100 PY | 0,23) | 0,08) | 0,12) | (0,00, |
| | | | | 0,11) |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
| HR (95% CI) u | 4,88 (0,57, | 0 (0,00, | 2,53 (0,30, | |
| odnosu na TNFi | 41,74) | Inf) | 21,64) | |
+------------------+-------------+-------------+------------------+-----------+
^(a) Na osnovu događaja koji su se javili u vrijeme terapije ili u roku
od 28 dana od obustave terapije.
^(b) Grupa liječena tofacitinibom od 10 mg dvaput dnevno obuhvata
podatke od pacijenata koji su prešli sa tofacitiniba 10 mg dvaput dnevno
na to tofacitinib 5 mg dvaput dnevno usljed izmjene u studiji.
^(c) Kombinovani tofacitinib 5 mg dvaput dnevno i tofacitinib 10 mg
dvaput dnevno.
Skraćenice: TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidentnosti, HR =
stopa hazarda, CI = interval pouzdanosti, PY = pacijent godina, CV =
kardiovaskularni, Inf = beskonačnost
Psorijazni artritis
Efikasnost i bezbjednost film tableta tofacitiniba procjenjivana je u
2 randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije faze 3,
kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena i
≥3 osjetljiva zgloba). Prilikom skrining posjete, pacijenti su morali da
boluju od aktivne plak psorijaze. Primarni parametri praćenja za obije
studije, bili su procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 i promjena u
HAQ-DI-u u 3. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti.
U studiji PsA-I (OPAL BROADEN) procjenjivano je 422 pacijenta koji
prethodno nijesu imali adekvatan odgovor (zbog izostanka efikasnosti ili
nepodnošenja terapije) na csDMARD (MTX za 92,7% pacijenata). 32,7%
pacijenata u ovoj studiji prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1
csDMARD ili 1 csDMARD i na ciljni sintetski DMARD (engl. targeted
synthetic DMARD – tsDMARD). U studiji OPAL BROADEN nije bilo dozvoljeno
prethodno liječenje inhibitorom TNF. Svi pacijenti su morali istovremeno
primati 1csDMARD: 83,9% pacijenata je primalo istovremeno MTX, 9,5%
pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 5,7% pacijenata je
primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti (psorijazni
artritis) bila je 3,8 godina. Prije početka terapije, 79,9% pacijenata
imalo je entezitis, a 56,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti
koji su bili randomizovani u grupu liječenu tofacitinibom, primali su
tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno
tokom 12 mjeseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu,
u 3. mjesecu studije su na slijepo prebačeni na tofacitinib 5 mg dva
puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 12. mjeseca
studije. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu liječenu
adalimumabom (aktivna kontrolna grupa), primali su 40 mg subkutano svake
2. nedjelje tokom 12 mjeseci.
U studiji PsA-II (OPAL BEYOND) procjenjivano je 394 pacijenata koji su
prekinuli primjenu TNF inhibitora zbog izostanka efikasnosti ili
nepodnošenja terapije. 36,0% pacijenata prethodno nije imala adekvatan
odgovor na >1 biološki DMARD. Svi pacijenti su morali istovremeno
primati 1 csDMARD: 71,6% pacijenata je primalo istovremeno metotreksat,
15,7% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin, i 8,6% pacijenata
je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti (psorijazni
artritis) bila je 7,5 godina. Prije početka terapije, 80,7% pacijenata
imalo je entezitis, a 49,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti
koji su bili randomizovani u grupu liječenu tofacitinibom, uzimali su
tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno
tokom 6 mjeseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu,
prebačeni u 3. mjesecu studije na slijepo na tofacitinib 5 mg dva puta
dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 6. mjeseca studije.
Znakovi i simptomi
Liječenje tofacitinibom dovelo je u 3. mjesecu do značajnih poboljšanja
nekih od znakova i simptoma psorijaznog artritisa, što je procijenjeno
na osnovu odgovora prema kriterijumu ACR20, u poređenju sa grupom koja
je primala placebo. Rezultati efikasnosti za procijenjene važne
parametre praćenja su prikazani u Tabeli 17.
Tabela 17: Procenat (%) pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su
postigli klinički odgovor i srednju vrijednost promjene u odnosu na
početnu vrijednost u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Konvencionalni sintetski DMARD | TNFi |
| | | |
| | Pacijenti koji nijesu imali adekvatan | Pacijenti koji nijesu imali |
| | odgovor^(a) (prethodno nijesu liječeni sa TNFi) | adekvatan odgovor^(b) |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | OPAL BROADEN | OPAL BEYOND^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Grupa | Placebo | Tofacitinib | Adalimumab | Placebo | Tofacitinib |
| | | 5 mg dva puta | 40 mg s.c. | | 5 mg dva puta |
| | | dnevno | svake druge | | dnevno |
| | | | nedjelje | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 105 | 107 | 106 | 131 | 131 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR20 | 33% | 50%^(d,*) | 52%^(*) | 24% | 50%^(d,***) |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | 59% | 64% | NP | 60% |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | 68% | 60% | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR50 | 10% | 28%^(e,**) | 33%^(***) | 15% | 30%^(e,*) |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | 38% | 42% | NP | 38% |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | 45% | 41% | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR70 | 5% | 17%^(e,*) | 19%^(*) | 10% | 17% |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | 18% | 30% | NP | 21% |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | 23% | 29% | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ∆LEI^(f) | -0,4 | -0,8 | -1,1^(*) | -0,5 | -1,3^(*) |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | -1,3 | -1,3 | NP | -1,5 |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | -1,7 | -1,6 | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ∆DSS^(f) | -2,0 | -3,5 | -4,0 | -1,9 | -5,2^(*) |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | -5,2 | -5,4 | NP | -6,0 |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | -7,4 | -6,1 | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI75^(g) | 15% | 43%^(d,***) | 39%^(**) | 14% | 21% |
| | | | | | |
| 3. mjesec | NP | 46% | 55% | NP | 34% |
| | | | | | |
| 6. mjesec | NP | 56% | 56% | - | - |
| | | | | | |
| 12. mjesec | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(*) Nominalni p ≤ 0,05; ^(**) Nominalni p < 0,001; ^(***) Nominalni p < 0,0001 za aktivno |
| liječenje u odnosu na placebo u 3. mjesecu. |
| |
| Skraćenice: BSA = površina tijela; ∆LEI = promjena u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu |
| entezitisa (engl. Leeds Enthesitis Index - LEI); ∆DSS = promjena u odnosu na početnu vrijednost |
| prema težini daktilitisa (engl. Dactylitis Severity Score - DSS); ACR20/50/70 = poboljšanje od |
| ≥20%, 50%, 70% prema kriterijumima ACR (engl. American College of Rheumatology); |
| csDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lijek koji mijenja tok bolesti; N = broj |
| randomizovanih i liječenih pacijenata; NP = nije primjenjivo, budući da nema podataka za liječenje |
| placebom nakon 3. mjeseca zbog prelaska sa placeba na tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili |
| tofacitinib 10 mg dva puta dnevno; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis |
| factor inhibitor); PASI = indeks zahvaćenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity |
| index - PASI); PASI75 = poboljšanje od ≥ 75% prema indeksu PASI. |
| |
| ^(a) Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 csDMARD zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog |
| nepodnošenja terapije. |
| |
| ^(b) Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 TNFi zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja |
| terapije. |
| |
| ^(c) Ispitivanje OPAL BEYOND trajalo je 6 mjeseci. |
| |
| ^(d) Globalno postignuti statistički značaj pri p ≤ 0,05 po unaprijed određenom step-down postupku |
| ispitivanja. |
| |
| ^(e) Postignut statistički značaj u ACR kategorijama (ACR50 i ACR70) pri p ≤ 0,05 po unaprijed |
| određenom step-down postupku ispitivanja. |
| |
| ^(f) Za pacijente sa početnim rezultatom od > 0. |
| |
| ^(g) Za pacijente sa početnim rezultatom BSA ≥ 3% i PASI > 0. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U 3. mjesecu su i pacijenti koji nijesu prethodno liječeni TNF
inhibitorom, kao i pacijenti koji nijesu imali adekvatan odgovor na TNF
inhibitor liječeni tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno, imali značajno
veće procente odgovora ACR20 nego pacijenti koji su primali placebo.
Ispitivanjem uzrasta, pola, rase, početne aktivnosti bolesti i podtipa
psorijaznog artritisa nije utvrđena razlika u odgovoru na tofacitinib.
Broj pacijenata sa mutilirajućim artritisom (engl. arthritis mutilans)
ili aksijalnom zahvaćenošću bio je premali da bi omogućio značajnu
procjenu. U poređenju sa placebom, statistički značajan procenat
odgovora prema kriterijumu ACR20 zabilježen je prilikom primjene
tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u obije studije već u 2.
nedjelji (prva procjena nakon početka terapije).
U 3. mjesecu u studiji OPAL BROADEN, odgovor minimalne aktivnosti
bolesti bio je postignut kod 26,2% pacijenata liječenih tofacitinibom 5
mg dva puta dnevno, kod 25,5% pacijenata liječenih adalimumabom odnosno
kod 6,7% liječenih placebom (razlika između liječenja tofacitinibom u
dozi od 5 mg dva puta dnevno i placeba iznosila je 19,5% [95% CI: 9,9;
29,1]). U studiji OPAL BEYOND, odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio
je postignut kod 22,9% pacijenata liječenih tofacitinibom u dozi od 5 mg
dva puta dnevno, i kod 14,5% pacijenata koji su primali placebo.
Međutim, nije postignuta nominalna statistička značajnost pri primjeni
tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno (razlika u liječenju u
odnosu na placebo iznosila je 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8] u 3. mjesecu).
Radiološki odgovor
U studiji OPAL BROADEN, u 12. mjesecu se radiološki procjenjivala
progresija strukturnog oštećenja zglobova prema van der Heijdeovoj
modifikaciji Šarpove bodovne skale (mTSS) i procenat pacijenata sa
radiološkom progresijom (povećanje rezultata na modifikovanoj Šarpovoj
bodovnoj skali veće od 0,5, u odnosu na početnu vrijednost). U 12.
mjesecu, kod 96% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg
dva puta dnevno, odnosno kod 98% pacijenata koji su primali 40 mg
adalimumaba svake druge nedjelje, nije zabilježena radiološka progresija
(povećanje rezultata na modifikovanoj Šarpovoj bodovnoj skali u odnosu
na početnu vrijednost manje ili jednako 0,5).
Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem
Poboljšanje fizičkih funkcija određeno je upitnikom HAQ-DI. U 3. mjesecu
kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno poboljšanje fizičkih funkcija (p ≤ 0,05) u odnosu na početne
vrijednosti bilo je veće nego kod pacijenata koji su primali placebo
(vidjeti tabelu 18).
Tabela 18: Promjena rezultata upitnika HAQ-DI u odnosu na početne
vrijednosti u studijama psorijaznog artritisa OPAL BROADEN i OPAL BEYOND
+---------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Srednja vrijednost promjena rezultata HAQ-DI u odnosu na početne vrijednosti |
| | dobijena metodom najmanjih kvadrata |
| +-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | Konvencionalni sintetski DMARD | TNFi |
| | | |
| | Pacijenti koji nijesu imali adekvatan | Pacijenti koji nijesu imali |
| | odgovor^(a) (prethodno nijesu liječeni sa | adekvatan odgovor^(b) |
| | TNFi) | |
| +-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | OPAL BROADEN | OPAL BEYOND |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Grupa | Placebo | Tofacitinib | Adalimumab | Placebo | Tofacitinib |
| | | 5 mg dva puta | 40 mg s.c. | | 5 mg dva puta |
| | | dnevno | svake druge | | dnevno |
| | | | nedjelje | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 104 | 107 | 106 | 131 | 129 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 3. mjesec | -0,18 | -0,35^(c,*) | -0,38^(*) | -0,14 | -0,39^(c,***) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 6. mjesec | NP | -0,45 | -0,43 | NP | -0,44 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 12. mjesec | NP | -0,54 | -0,45 | NP | NP |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ^(*) Nominalni p ≤ 0,05; ^(***) Nominalni p < 0,0001 za aktivno liječenje u odnosu na placebo |
| u 3. mjesecu. |
| |
| Skraćenice: DMARD = antireumatski lijek koji mijenja tok bolesti; HAQ-DI = Upitnik o |
| zdravstvenom stanju – indeks onesposobljenosti; N = ukupan broj pacijenata u statističkoj |
| analizi; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora. |
| |
| ^(a) Neadekvatan odgovor na najmanje jedan konvencionalni sintetski DMARD (csDMARD) zbog |
| izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije. |
| |
| ^(b) Neadekvatan odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor (TNFi) zbog izostanka efikasnosti |
| i/ili zbog nepodnošenja terapije. |
| |
| ^(c) Globalno postignut statistički značaj pri p ≤ 0,05 po unaprijed određenom step-down |
| postupku ispitivanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
U 3. mjesecu u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, procenat
pacijenata sa odgovorom prema upitniku HAQ-DI (odgovor je definisan kao
smanjenje od početne vrijednosti od ≥ 0,35) iznosio je 53% odnosno 50%
kod pacijenata koji su primali lijek tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno, 31% odnosno 28% kod pacijenata koji su dobijali placebo i 53%
kod pacijenata koji su primali adalimumab 40 mg subkutano jednom svake
druge nedjelje (samo u ispitivanju OPAL BROADEN).
Kvalitet života povezan sa zdravljem procijenjen je upitnikom SF-36v2, a
zamor upitnikom FACIT-F. U 3. mjesecu u studijama OPAL BROADEN i OPAL
BEYOND, poboljšanje u aspektu fizičkih funkcija u upitniku SF-36v2, u
sažetom rezultatu upitnika fizičkog funkcionisanja SF-36v2 i rezultatima
upitnika FACIT-F u odnosu na početnu vrijednost bilo je veće kod
pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno
nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤ 0,05).
Poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u upitnicima SF-36v2 i
FACIT-F, održalo se do 6. mjeseca (u studijama OPAL BROADEN i OPAL
BEYOND) i 12. mjeseca (u studiji OPAL BROADEN).
U studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, kod pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uočeno je veće poboljšanje
kod bola uzrokovanog artritisom (izmjereno vizuelno-analognom skalom od
0 do 100) u odnosu na početno stanje u 2. nedjelji (prva procjena nakon
početka terapije) sve do 3. mjeseca, nego kod pacijenata koji su
dobijali placebo (nominalni p ≤ 0,05).
Ankilozirajući spondilitis
Program kliničkog razvoja za ocjenu efikasnosti i bezbjednosti
tofacitiniba obuhvatao je jedno potvrdno ispitivanje kontrolisano
placebom (Studija AS-I). Studija AS‑I bila je randomizovana, dvostruko
slijepa, placebom kontrolisana klinička studija u trajanju od 48
nedjelja i obuhvatala je 269 odraslih pacijenata koji nijesu imali
adekvatan odgovor (neadekvatan klinički odgovor ili nepodnošenje) na
najmanje 2 nesteroidna protivupalna lijeka (NSAID). Pacijenti su bili
randomizovani i liječeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno
ili placebom u periodu od 16 nedjelja zaslijepljenog liječenja, a nakon
toga su svi prebačeni na tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno
tokom još 32 nedjelje. Pacijenti su imali aktivnu bolest definisanu
prema Bath indeksu aktivnosti za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) i ocjenu za bol u
leđima (2. pitanje u okviru BASDAI) veću od ili jednaku 4 uprkos
liječenju nesteroidnim protivupalnim ljekovima (NSAID),
kortikosteroidima ili DMARD-ovima.
Približno 7% i 21% pacijenata je istovremeno koristilo metotreksat ili
sulfasalazin, tim redoslijedom, od početka studije do 16. nedjelje.
Pacijenti su mogli da primaju stabilnu nisku dozu oralnih
kortikosteroida (primilo je njih 8,6%) i/ili nesteroidnih protivupalnih
ljekova (primilo je njih 81,8%) od početka studije do 48. nedjelje.
Dvadeset dva procenta pacijenata nije imalo adekvatan odgovor na 1 ili 2
TNF blokatora. Primarni ishod bila je procjena proporcije pacijenata
koji su postigli odgovor ASAS20 u 16. nedjelji.
Klinički odgovor
Pacijenti liječeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno postigli
su veća poboljšanja odgovora ASAS20 i ASAS40 u poređenju sa placebom u
16. nedjelji (Tabela 19). Odgovori su se održali od 16. do 48. nedjelje
kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno.
Tabela 19: Odgovori ASAS20 i ASAS40 u 16. nedjelji, studija AS-I
+----------------+---------------+---------------+---------------------+
| | Placebo | Tofacitinib u | Razlika u odnosu na |
| | | dozi od 5 mg | placebo |
| | (N=136) | dva puta | |
| | | dnevno | (95% CI) |
| | | | |
| | | (N=133) | |
+:===============+:==============+:==============+:====================+
| Odgovor | 29 | 56 | 27 (16, 38)** |
| ASAS20*, % | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------------+
| Odgovor | 13 | 41 | 28 (18, 38)** |
| ASAS40*, % | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------------+
* kontrolisano za grešku tipa I.
** p < 0.0001.
Efikasnost tofacitiniba je dokazana kod pacijenata koji prethodno nijesu
primali bDMARD ljekove i kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF
(neadekvatan odgovor)/pacijenata koji su ranije primali bDMARD ljekove
(adekvatan odgovor) (Tabela 20).
Tabela 20. Odgovori ASAS20 i ASAS40 (%) prema istoriji liječenja u 16.
nedjelji, Studija AS-I
+----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istorija | Ishod efikasnosti |
| prethodnog | |
| liječenja | |
| +--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | ASAS20 | ASAS40 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Placebo | Tofacitinib u | Razlika u | Placebo | Tofacitinib u | Razlika u |
| | | dozi od 5 mg | odnosu na | | dozi od 5 mg | odnosu na |
| | N | dva puta | placebo | N | dva puta | placebo |
| | | dnevno | | | dnevno | |
| | | | (95% CI) | | | (95% CI) |
| | | N | | | N | |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Pacijenti koji | 105 | 102 | 28 | 105 | 102 | 31 |
| prethodni | | | | | | |
| nijesu primali | | | (15, 41) | | | (19, 43) |
| bDMARD ljekove | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neadekvatan | 31 | 31 | 23 | 31 | 31 | 19 |
| odgovor na | | | | | | |
| TNFi ili | | | (1, 44) | | | (2, 37) |
| primjena | | | | | | |
| bDMARD | | | | | | |
| (adekvatan | | | | | | |
| odgovor) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ASAS20 = poboljšanje od početne vrijednosti ≥ 20% i povećanje ≥ 1 jedinice u najmanje 3 domena na skali od 0 do 10, |
| kao i bez pogoršanja ≥ 20% i ≥ 1 jedinice u preostalim domenima; ASAS40 = poboljšanje od početne vrijednosti ≥ 40% i |
| ≥ 2 jedinice i najmanje 3 domena na skali od 0 do 10, kao i bez ikakvih pogoršanja u svim preostalim domenima; |
| bDMARD = biološki antireumatski lijek koji mijenja tok bolesti; CI = interval pouzdanosti; TNFi = inhibitor faktora |
| nekroze tumora. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Poboljšanja u komponentama odgovora ASAS i drugim mjerama aktivnosti
bolesti bila su veća u 16. nedjelji u grupi koja je primala tofacitinib
u dozi od 5 dva puta dnevno u odnosu na grupu koja je primala placebo,
što je prikazano u Tabeli 21. Poboljšanja su se održala od 16. do 48.
nedjelje kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva
puta dnevno.
Tabela 21: Komponente ASAS i druge mjere aktivnosti bolesti u 16.
nedjelji, Studija AS-I
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Placebo | Tofacitinib u dozi od 5 mg dva | |
| | | puta dnevno | |
| | (N=136) | | |
| | | (N=133) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Početna | 16. nedjelja | Početna | 16. nedjelja | Razlika u |
| | vrijednost | | vrijednost | | odnosu na |
| | | (promjena | | (promjena | placebo |
| | (srednja) | LSM-a od | (srednja) | LSM-a od | |
| | | početne | | početne | (95% CI) |
| | | vrijednosti) | | vrijednosti) | |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Komponente | | | | | |
| ASAS | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - Opšta ocjena | 7,0 | -0,9 | 6,9 | -2,5 | -1,6 (‑2,07, |
| aktivnosti | | | | | ‑1,05)** |
| bolesti od | | | | | |
| strane | | | | | |
| pacijenta | | | | | |
| (0‑10)^(a,)* | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - Ukupan bol u | 6,9 | -1,0 | 6,9 | -2,6 | -1,6 (‑2,10, |
| kičmi | | | | | ‑1,14)** |
| (0-10)^(a,)* | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - BASFI | 5,9 | -0,8 | 5,8 | -2,0 | -1,2 (‑1,66, |
| | | | | | ‑0,80)** |
| (0‑10)^(b,)* | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - Upala | 6,8 | -1,0 | 6,6 | -2,7 | -1,7 (‑2,18, |
| (0‑10)^(c,)* | | | | | ‑1,25)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| BASDAI | 6,5 | -1,1 | 6,4 | -2,6 | -1,4 (‑1,88, |
| rezultat^(d) | | | | | ‑1,00)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| BASMI^(e,)* | 4,4 | -0,1 | 4,5 | -0,6 | -0,5 (‑0,67, |
| | | | | | ‑0,37)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| hsCRP^(f,)* | 1,8 | -0,1 | 1,6 | -1,1 | -1,0 (‑1,20, |
| (mg/dl) | | | | | ‑0,72)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ASDAScrp^(g,)* | 3,9 | -0,4 | 3,8 | -1,4 | -1,0 (‑1,16, |
| | | | | | ‑0,79)** |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| * kontrolisano za grešku tipa I. |
| |
| ** p < 0,0001. |
| |
| ^(a) Izmjereno na numeričkoj skali ocjena, na kojoj je 0 = nije aktivan ili nema bola, 10 = veoma |
| aktivan ili je prisutan najjači bol. |
| |
| ^(b) Bath funkcionalni indeks za ankilozirajući spondilitis izmjeren na numeričkoj skali ocjena, na |
| kojoj je 0 = bez smetnji i 10 = nemoguće. |
| |
| ^(c) Upala je srednja vrijednost dvije samoprocjene ukočenosti kod pacijenata u okviru BASDAI. |
| |
| ^(d) Ukupan rezultat za Bath indeks aktivnosti za ankilozirajući spondilitis. |
| |
| ^(e) Bath metrološki indeks za ankilozirajući spondilitis. |
| |
| ^(f) C-reaktivni protein visoke osjetljivosti. |
| |
| ^(g) Ocjena aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa sa C-reaktivnim proteinom. |
| |
| LSM = srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Drugi ishodi povezani sa zdravljem
U 16. nedjelji su pacijenti liječeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva
puta dnevno postigli veća poboljšanja od početnih vrijednosti u ukupnom
rezultatu upitnika o kvalitetu života sa ankilozirajućim spondilitisom
(engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (-4,0 u odnosu na
-2,0) i upitnika Funkcionalni status u liječenju hronične bolesti – umor
(engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue,
FACIT-F) (6,5 u odnosu na 3,1), u poređenju sa pacijentima koji su
liječeni placebom (p < 0,001). Pacijenti koji su liječeni tofacitinibom
u dozi od 5 mg dva puta dnevno postigli su u 16. nedjelji dosljedno veća
poboljšanja od početne vrijednosti u kratkom obliku upitnika o zdravlju
verzije 2 (SF-36v2), u domenu sažetka fizičkog funkcionisanja (engl.
Physical Component Summary, PCS), u poređenju sa pacijentima koji su
liječeni placebom.
Ulcerozni kolitis
Efikasnost i bezbjednost film tableta tofacitiniba u terapiji umjerenog
do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata
(vrijednost Mayo skora 6 do 12 sa vrijednošću endoskopskog subskora ≥ 2
i vrijednošću subskora za rektalno krvarenje ≥ 1) procjenjivana je u 3
multicentrične, dvostruko slijepe, randomizovane, placebo kontrolisane
studije: 2 identične studije sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i
OCTAVE Induction 2) koje je pratila treća studija sa dozom održavanja
(OCTAVE Sustain). Pacijenti koji su uključeni u studiju prethodno su
neuspješno liječeni najmanje jednom konvencionalnom terapijom,
uključujući kortikosteroide, imunomodulatore, i/ili TNF inhibitore.
Dozvoljena je istovremena primjena stabilne doze oralnih aminosalicilata
i kortikosteroida (prednizon ili ekvivalentan lijek u dnevnoj dozi do 25
mg) sa obaveznim uslovom da se prekine terapija korikosteroidima u roku
od 15 nedjelja od otpočinjanja studije sa dozom održavanja. Tofacitinib
je primjenjivan kao monoterapija (odnosno, bez istovremene primjene sa
biološkim ljekovima i imunosupresivima) za liječenje ulceroznog
kolitisa.
Dodatne informacije značajne s obzirom na dizajn studije i
karakteristike populacije prikazane su u Tabeli 22.
Tabela 22: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba 5 mg i 10 mg dva puta
dnevno kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | OCTAVE Induction 1 | OCTAVE Induction 2 | OCTAVE Sustain |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Grupa | Tofacitinib 10 mg | Tofacitinib 10 mg | Tofacitinib 5 mg |
| | | | |
| (odnos | dva puta dnevno | dva puta dnevno | dva puta dnevno |
| randomizacije) | | | |
| | Placebo | Placebo | Tofacitinib 10 mg |
| | | | |
| | (4:1) | (4:1) | dva puta dnevno |
| | | | |
| | | | Placebo |
| | | | |
| | | | (1:1:1) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj uključenih | 598 | 541 | 593 |
| pacijenata | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trajanje studije | 8 nedjelja | 8 nedjelja | 52 nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Primarni parameter | remisija | remisija | remisija |
| praćenja | | | |
| efikasnosti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ključni sekundarni | Poboljšanje | Poboljšanje | Poboljšanje |
| parametri praćenja | endoskopskog | endoskopskog | endoskopskog |
| efikasnosti | izgleda mukoze | izgleda mukoze | izgleda mukoze |
| | | | |
| | | | Održana remisija |
| | | | bez |
| | | | kortikosteroida |
| | | | kod pacijenata u |
| | | | remisiji prije |
| | | | početka terapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prethodna | 51,3% | 52,1% | 44,7% |
| neuspješna | | | |
| terapija | | | |
| inhibitorom TNF | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prethodna | 74,9% | 71,3% | 75,0% |
| neuspješna | | | |
| terapija | | | |
| kortikosteroidima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prethodna | 74,1% | 69,5% | 69,6% |
| neuspješna | | | |
| terapija | | | |
| imunosupresivima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Primjena | 45,5% | 46,8% | 50,3% |
| kortikosteroida | | | |
| prije početka | | | |
| terapije | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| a. Skraćenice: TNFi=inhibitor faktora nekroze tumora. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Dodatno, bezbjednost i efikasnost tofacitiniba je procjenjivana u
otvorenoj, produženoj, dugotrajnoj studiji (OCTAVE Open). Pacijenti koji
su učestvovali u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1
ili OCTAVE Induction 2), a kod kojih nije došlo do kliničkog odgovora,
ili pacijenti koji su završili učestvovanje ili su se prijevremeno
povukli usljed neuspješnog liječenja iz ispitivanja terapije održavanja
(OCTAVE Sustain), bili su kvalifikovani za učešće u studiji OCTAVE Open.
Pacijenti koji su bili uključeni u studije OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE
Induction 2, kod kojih nije postignut klinički odgovor nakon 8 nedjelja
učestvovanja u produženoj studiji OCTAVE Open, morali su da prekinu
učestvovanje u produženoj studiji OCTAVE Open. Uključivanjem u nastavak
ispitivanja OCTAVE Open bilo je potrebno i postupno smanjivanje doze
kortikosteroida.
Podaci o efikasnosti u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i
OCTAVE Induction 2)
Primarni parametar praćenja u studijama OCTAVE Induction 1 i OCTAVE
Induction 2, bio je procenat pacijenata u remisiji u 8. nedjelji, a
ključni sekundarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata kod
kojih je došlo do poboljšanja endoskopskog izgleda mukoze u 8. nedjelji.
Remisija je definisana kao klinička remisija (ukupni Mayo skor ≤ 2 bez
individualnog subskora > 1) i sa vrijednošću subskora za rektalno
krvarenja koje iznosi 0. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze
definisano je kao endoskopski subskor od 0 do 1.
Kod značajno većeg procenta pacijenata liječenih tofacitinibom u dozi od
10 mg dva puta dnevno došlo je do remisije, poboljšanja endoskopskog
izgleda mukoze i kliničkog odgovora u 8. nedjelji, u poređenju sa
placebom u obje studije, što je prikazano u Tabeli 23.
Rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu očitavanja endoskopskih nalaza
u centrima gdje se sprovodila studija bili su konzistentni rezultatima
koji su dobijeni na osnovu centralno očitanih endoskopskih nalaza.
+:---------------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+:-----------------+
| Tabela 23: Procenat pacijenata koji su dostigli parameter praćenja efikasnosti u 8. nedjelji |
| (OCTAVE Induction studija 1 i OCTAVE Induction studija 2) |
+----------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | OCTAVE Induction studija 1 |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+
| | centralno očitani endoskopski | lokalno očitani endoskopski nalazi |
| | nalazi | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib | Placebo | Tofacitinib |
| | | | | |
| | | 10 mg | | 10 mg |
| | | | | |
| | | dva puta dnevno | | dva puta dnevno |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | N=122 | N=476 | N=122 | N=476 |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Remisija^(a) | 8,2% | 18,5%^(‡) | 11,5% | 24,8%^(‡) |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poboljšanje | 15,6% | 31,3%^(†) | 23,0% | 42,4%* |
| endoskopskog izgleda | | | | |
| mukoze^(b) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Normalizacija | 1,6% | 6,7%^(‡) | 2,5% | 10,9%^(‡) |
| endoskopskog izgleda | | | | |
| mukoze^(c) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klinički odgovor^(d) | 32,8% | 59,9%* | 34,4% | 60,7%* |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | OCTAVE Induction studija 2 |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+
| | centralno očitani endoskopski | lokalno očitani endoskopski nalazi |
| | nalazi | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib | Placebo | Tofacitinib |
| | | | | |
| | | 10 mg | | 10 mg |
| | | | | |
| | | dva puta dnevno | | dva puta dnevno |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | N=112 | N=429 | N=112 | N=429 |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Remisija^(a) | 3,6% | 16,6%^(†) | 5,4% | 20,7%^(†) |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poboljšanje | 11,6% | 28,4%^(†) | 15,2% | 36,4%* |
| endoskopskog izgleda | | | | |
| mukoze^(b) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Normalizacija | 1,8% | 7,0%^(‡) | 0,0% | 9,1%^(‡) |
| endoskopskog izgleda | | | | |
| mukoze^(c) | | | | |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klinički odgovor^(d) | 28,6% | 55,0%* | 29,5% | 58,0%* |
+----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
* p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.
N=broj pacijenata u postavljenoj analizi.
^(a.) Primarni parameter praćenja: Remisija je definisana kao klinička
remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog subskora>1) i sa vrijednošću
subskora za rektalno krvarenje od 0.
^(b.) Ključni sekundarni parameter praćenja: Poboljšanje endoskopskog
izgleda mukoze definisano je kao Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno
stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).
^(c.) Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo
endoskopski subskor od 0.
^(d.) Klinički odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrijednosti
u Mayo skoru od ≥ 3 boda i ≥ 30%, sa udruženim smanjenjem u vrijednosti
subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 bod ili sa apsolutnom vrijednošću
subskora za rektalno krvarenje od 0 ili 1.
U obije podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno bili uspješno
ili neuspješno liječeni inhibitorom TNF, procenat pacijenata koji su
postigli remisiju i poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze u 8.
nedjelji, bio je veći u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10
mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Ova
razlika u terapiji je bila konzistentna između obje podgrupe (Tabela
24).
+:---------------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Tabela 24. Procenat pacijenata koji su dostigli primarne i ključne sekundarne parametre |
| praćenja u 8. nedjelji prikazan prema podgrupama za odgovor na terapiju TNF inhibitorima |
| (OCTAVE Induction studija 1 and OCTAVE Induction studija 2, centralno očitani endoskopski |
| nalazi) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| OCTAVE Induction studija 1 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib 10 mg |
| | | |
| | N=122 | dva puta dnevno |
| | | |
| | | N=476 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Remisija^(a) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim liječenjem | 1,6% | 11,1% |
| inhibitorom TNF | | |
| | (1/64) | (27/243) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog liječenja | 15,5% | 26,2% |
| inhibitorom TNF^(b) | | |
| | (9/58) | (61/233) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze^(c) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim liječenjem | 6,3% | 22,6% |
| inhibitorom TNF | | |
| | (4/64) | (55/243) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog liječenja | 25,9% | 40,3% |
| inhibitorom TNF^(b) | | |
| | (15/58) | (94/233) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OCTAVE Induction studija 2 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib 10 mg |
| | | |
| | N=112 | dva puta dnevno |
| | | |
| | | N=429 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Remisija^(a) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim liječenjem | 0,0% | 11,7% |
| inhibitorom TNF | | |
| | (0/60) | (26/222) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog liječenja | 7,7% | 21,7% |
| inhibitorom TNF^(b) | | |
| | (4/52) | (45/207) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze^(c) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim liječenjem | 6,7% | 21,6% |
| inhibitorom TNF | | |
| | (4/60) | (48/222) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog liječenja | 17,3% | 35,7% |
| inhibitorom TNF^(b) | | |
| | (9/52) | (74/207) |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| TNF=faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u postavljenoj analizi. |
| |
| ^(a.) Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog |
| subskora > 1) i sa vrijednošću subskora za rektalno krvarenje od 0. |
| |
| ^(b.) Uključuje pacijente koji prethodno nijesu dobijali TNF inhibitore |
| |
| ^(c.) Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao Mayo endoskopski subskor |
| od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Već u 2. nedjelji, kada je bila zakazana najranija posjeta u studiji, i
pri svakoj sljedećoj posjeti, uočene su značajne razlike u promjenama od
početne vrijednosti, rektalnom krvarenju i učestalosti stolice i
parcijalno u Mayo skoru, između grupa koje su primale tofacitinib u dozi
od 10 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo.
Doza održavanja (OCTAVE Sustain)
Pacijenti koji su učestvovali 8 nedjelja u jednoj od studija sa početnom
dozom i kod kojih je postignut klinički odgovor, randomizovani su i u
studiju OCTAVE Sustain. 179 od 593 (30,2%) pacijenata je bilo u remisiji
na početku studije OCTAVE Sustain.
Primarni parametar praćenja u OCTAVE Sustain studiji bio je procenat
pacijenata u remisiji u 52. nedjelji. Među pacijentima u remisiji na
početku studije OCTAVE Sustain, 2 ključna sekudarna parametra praćenja
bila su procenat pacijenata sa poboljšanjem endoskopskog izgleda u 52.
nedjelji i procenat pacijenata sa održanom remisijom bez primjene
kortikosteroida u 24. i 52. nedjelji.
U ispitivanim grupama pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5
mg dva puta dnevno i tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno,
značajno veći procenat pacijenata je ostvario sljedeće parametre
praćenja u 52. nedjelji u poređenju sa placebom: remisiju, poboljšanje
endoskopskog izgleda mukoze, normalizaciju endoskopskog izgleda mukoze,
održavanje kliničkog odgovora, remisiju kod pacijenata koji su imali
remisiju na početku studije i održanu remisiju bez primjene
kortikosteroida u 24. i 52. nedjelji među pacijentima koji su bili u
remisiji prije početka terapije, što je prikazano u Tabeli 25.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 25: Procenat pacijenata kod kojih su postignuti parametri praćenja u 52. nedjelji (OCTAVE Sustain) |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | centralno očitani endoskopski nalazi | lokalno očitani endoskopski nalazi |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Parametar | Placebo | Tofacitinib | Tofacitinib | Placebo | Tofacitinib | Tofacitinib |
| praćenja | | | | | | |
| | N=198 | 5 mg | 10 mg | N=198 | 5 mg | 10 mg |
| | | | | | | |
| | | dva puta dnevno | dva puta dnevno | | dva puta dnevno | dva puta dnevno |
| | | | | | | |
| | | N=198 | N=197 | | N=198 | N=197 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Remisija^(a) | 11,1% | 34,3%* | 40,6%* | 13,1% | 39,4%* | 47,7%* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poboljšanje | 13,1% | 37,4%* | 45,7%* | 15,7% | 44,9%* | 53,8%* |
| endoskopskog | | | | | | |
| izgleda | | | | | | |
| mukoze^(b) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Normalizacija | 4,0% | 14,6%** | 16,8%* | 5,6% | 22,2%* | 29,4%* |
| endoskopskog | | | | | | |
| izgleda | | | | | | |
| mukoze^(c) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Održavanje | 20,2% | 51,5%* | 61,9%* | 20,7% | 51,0%* | 61,4%* |
| kliničkog | | | | | | |
| odgovora^(d) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Remisija među | 10,2% | 46,2%* | 56,4%* | 11,9% | 50,8%* | 65,5%* |
| pacijentima u | | | | | | |
| remisiji prije | | | | | | |
| početka | | | | | | |
| terapije^(a,f) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Održana | 5,1% | 35,4%* | 47,3%* | 11,9% | 47,7%* | 58,2%* |
| remisija bez | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
| kortikosteroida | | | | | | |
| u 24. i u 52. | | | | | | |
| nedjelji među | | | | | | |
| pacijentima u | | | | | | |
| remisiji prije | | | | | | |
| početka | | | | | | |
| terapije^(e,f) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Remisija bez | 10,9% | 27,7%^(†) | 27,6%^(†) | 13,9% | 32,7%^(†) | 31,0%^(†) |
| primjene | | | | | | |
| kortikosteroida | | | | | | |
| među | | | | | | |
| pacijentima | | | | | | |
| koji su uzimali | | | | | | |
| kortikosteroide | | | | | | |
| prije početka | | | | | | |
| terapije^(a,g) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
* p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 za tofacitinib u odnosu na placebo.
N= broj pacijenata u postavljenoj analizi.
^(a.) Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez
individualnog subskora > 1) i sa vrijednošću subskora za rektalno
krvarenje od 0.
^(b.) Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao Mayo
endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1
(eritem, smanjen vaskularni uzorak).
^(c.) Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo
endoskopski subskor od 0.
^(d.) Održavanje kliničkog odgovora je definisano kao smanjenje Mayo
skora od ≥ 3 boda i ≥ 30% od vrijednosti u studiji sa početnom dozom
(OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) sa udruženim smanjenjem u
vrijednosti subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 bod ili sa apsolutnom
subvrijednošću za rektalno krvarenje od 0 ili 1. Kod pacijenata je
moralo biti kliničkog odgovora na početku studije održavanja OCTAVE
Sustain.
^(e.) Održana remisija bez primjene kortikosteroida je definisana tako
da pacijenti u remisiji nijesu uzimali kortikosteroide najmanje 4
nedjelje prije posjete u 24. I 52. nedjelji.
^(f.) N=59 za placebo, N=65 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno, N=55 za tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno.
^(g.) N=101 za placebo, N=101 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta
dnevno, N=87 za tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.
U obje podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno uspješno ili
neuspješno liječeni inhibitorom TNF, procenat pacijenata koji su u 52.
nedjelji studije OCTAVE Sustain dostigli sljedeće parametre praćenja:
remisija, poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze ili održana remisija
bez primjene kortikosteroida u 24. i 52. nedjelji među pacijentima koji
su bili u remisiji prije početka terapije, bio je veći kod pacijenata
koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili
tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, nego kod onih koji su primali
placebo (Tabela 26). Ova razlika u liječenju u odnosu na placebo bila je
slična, u podgrupi pacijenata bez prethodno neuspješnog liječenja
inhibitorom TNF između pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od
5 mg dva puta dnevno i pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od
10 mg dva puta dnevno. Razlika u liječenju u odnosu na placebo, uočena u
podgrupi pacijenata sa prethodno neuspješnim liječenjem inhibitorom TNF,
bila je brojčano veća u grupi pacijenata koji su primali tofacitinib u
dozi 10 mg dva puta dnevno, nego u grupi pacijenata koji su primali
tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno, za 9,7 do 16,7 procenata za
primarne i ključne sekundarne parametre praćenja.
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 26: Procenat pacijenata kod kojih su dostignuti primarni i ključni sekundarni |
| parametri praćenja efikasnosti u 52. nedjelji podijeljeno prema podgrupama za odgovor na |
| terapiju TNF inhibitorima (OCTAVE Sustain, centralno endoskopsko očitavanje) |
+:==============================+:===================+:===================+:===================+
| Parametar praćenja | Placebo | Tofacitinib | Tofacitinib |
| | | | |
| | N=198 | 5 mg | 10 mg |
| | | | |
| | | dva puta dnevno | dva puta dnevno |
| | | | |
| | | N=198 | N=197 |
| | | | |
| | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Remisija^(a) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim | 10/89 | 20/83 | 34/93 |
| liječenjem inhibitorom TNF | | | |
| | (11,2%) | (24,1%) | (36,6%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog | 12/109 | 48/115 | 46/104 |
| liječenja inhibitorom | | | |
| TNF^(b) | (11,0%) | (41,7%) | (44,2%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze^(c) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim | 11/89 | 25/83 | 37/93 |
| liječenjem inhibitorom TNF | | | |
| | (12,4%) | (30,1%) | (39,8%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog | 15/109 | 49/115 | 53/104 |
| liječenja inhibitorom | | | |
| TNF^(b) | (13,8%) | (42,6%) | (51,0%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Održana remisija bez primjene kortikosteroida u 24. i u 52. nedjelji među pacijentima u |
| remisiji na početku studije^(d) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa prethodnim neuspješnim | 1/21 | 4/18 | 7/18 |
| liječenjem inhibitorom TNF | | | |
| | (4,8%) | (22,2%) | (38,9%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bez prethodnog neuspješnog | 2/38 | 19/47 | 19/37 |
| liječenja inhibitorom | | | |
| TNF^(b) | (5,3%) | (40,4%) | (51,4%) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| TNF= faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u postavljenoj analizi. |
| |
| ^(a.) Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog |
| subskora > 1) i sa vrijednošću subskora za rektalno krvarenje od 0. |
| |
| ^(b.) Uključuje pacijente koji prethodno nijesu dobijali TNF inhibitore |
| |
| ^(c.) Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor |
| od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak). |
| |
| ^(d.) Održana remisija bez primjene kortikosteroida je definisana tako da pacijenti u |
| remisiji nijesu uzimali kortikosteroide najmanje 4 nedjelje prije posjeta u 24. i 52. |
| nedjelji. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Procenat pacijenata sa neuspješnim liječenjem u obje grupe liječene
tofacitinibom bio je manji u odnosu na placebo u svakoj vremenskoj
odrednici već od 8. nedjelje, što je prva vremenska odrednica u kojoj je
liječenje procijenjeno kao neuspješno, kako je prikazano na slici 2.
Slika 2. Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanju doze održavanja
OCTAVE Sustain (Kaplan-Meier krive)
[]
PLACEBO
0,8
PROCENAT ISPITANIKA S DOGAĐAJEM
0,7
0,6
5 mg tofacitiniba BID
0,5
0,4
0,3
10 mg tofacitiniba BID
0,2
0,1
0,0
VRIJEME DO NEUSPJEHA LIJEČENJA (NEDJELJE)
10 mg tofacitiniba BID
placebo
5 mg tofacitiniba BID
p < 0,0001 za 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa placebom.
p < 0,0001 za 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa
placebom.
BID = dva puta dnevno.
Neuspješno liječenje se definiše kao povećanje Mayo skora od ≥ 3 bodova
od početka studije sa dozom održavanja, sa udruženim povećanjem u
vrijednosti subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 bod i povećanjem
endoskopskog subskora za ≥ 1 bod, što je rezultiralo apsolutnim
endoskopskim subskorom od ≥ 2 nakon minimalnog trajanja liječenja od 8
nedjelja u ispitivanju.
Zdravlje i kvalitet života
Primjena 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do većeg
poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja (engl. physical
component summary - PCS) i profila mentalnog zdravlja (engl. mental
component summary - MCS) u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa
placebom u pogledu svih 8 djelova upitnika SF-36 u studijama sa početnom
dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). U studiji sa dozom
održavanja (OCTAVE Sustain) primjena 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno
ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do boljeg održavanja
poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja i profila mentalnog
zdravlja u poređenju sa placebom, kao i rezultata u svih 8 djelova
upitnika SF-36 u 24. i 52. nedjelji.
U 8. nedjelji doza od 10 mg tofacitiniba primijenjenog dva puta dnevno
dovela je do većeg poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti ukupno i
u rezultatima sva 4 dijela Upitnika o inflamatornoj bolesti crijeva
(engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) (crijevnim
simptomima, sistemskoj funkciji, emocionalnoj funkciji i društvenoj
funkciji) u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE
Induction 2). U studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain) primjena 5
mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno,
dovela je do boljeg održavanja poboljšanja ukupno, kao i u rezultatima
sva 4 dijela Upitnika o inflamatornoj bolesti crijeva u 24. i 52.
nedjelji u poređenju sa placebom.
Poboljšanja su takođe uočena i u upitniku EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) i
raznim djelovima Upitnika o radnoj produktivnosti i smetnjama u radu
(engl. Work Productivity and Activity Impairment questionnaire -
WPAI-UC) u studijama sa početnom dozom i sa dozom održavanja, u
poređenju sa placebom.
Otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open)
Pacijentima koji nijesu postigli klinički odgovor u jednoj od studija sa
početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) nakon 8
nedjelja primjene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, bilo je dozvoljeno
da se uključe u otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open). Nakon 8
nedjelja primjene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u ispitivanju
OCTAVE Open, 53% (154/293) pacijenata je postiglo klinički odgovor, a
14% (42/293) pacijenata je postiglo remisiju.
Doza je bila povećana na 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u studiji
OCTAVE Open, kod pacijenata koji su klinički odgovor u jednoj od studija
sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) postigli
uz primjenu tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, ali su imali
neuspješno liječenje poslije čega je doza tofacitiba bila smanjena na 5
mg dva puta dnevno ili nakon prekida liječenja u studiji OCTAVE Sustain
(odnosno kada su bili randomizovani za primanje placeba). Nakon što su 8
nedjelja uzimali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno u studiji
OCTAVE Open, remisiju je postiglo 35% (20/58) pacijenata koji su uzimali
tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno u studiji OCTAVE Sustain, i
40% (40/99) pacijenata čija je doza lijeka bila ukinuta u studiji OCTAVE
Sustain. U 12. mjesecu u studiji OCTAVE Open, 52% (25/48), odnosno 45%
(37/83) ovih pacijenata je postiglo remisiju.
Osim toga, 74% (48/65) pacijenata, koji su postigli remisiju na kraju
studije OCTAVE Sustain uz primjenu 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili
10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, ostalo je u remisiji u 12. mjesecu
studije OCTAVE Open uz liječenje sa 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja tofacitiniba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod ostalih rjeđih tipova juvenilnog idiopatskog artritisa i
ulceroznog kolitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni PsA
Program faze 3 tofacitiniba za JIA se sastojao od jednog završenog
ispitivanja faze 3 (studija JIA-I [A3921104]) i jednog dugotrajnog
produžetka ispitivanja u toku (LTE) (A3921145). U ove studije su bile
uključene sljedeće podgrupe JIA: pacijenti sa RF+ ili RF-
poliartritisom, proširenim oligoartritisom, sistemskim JIA-om sa
aktivnim artritisom i bez trenutnih sistemskih simptoma (opisani kao
skup podataka pJIA) i dvije posebne podgrupe pacijenata sa juvenilnim
PsA-om i artritisom povezanim sa entezitisom (ERA). Međutim, populacija
za ispitivanje efikasnosti iz grupe pJIA uključuje samo podgrupe sa RF+
ili RF- poliartritisom ili proširenim oligoartritisom; nekonkluzivni
rezultati su zapaženi u podgrupi pacijenata sa sistemskim JIA-om sa
aktivnim artritisom i bez trenutnih sistemskih simptoma. Pacijenti sa
juvenilnim PsA-om su uključeni kao posebna podgrupa u ispitivanje
efikasnosti. Pacijenti sa ERA-om nijesu uključeni u analizu efikasnosti.
Svi podobni pacijenti u studiji JIA-I su učestvovali u otvorenom
liječenju tofacitinib film tabletama od 5 mg dva puta dnevno ili oralnim
rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi prema tjelesnoj težini,
primijenjenoj dva puta dnevno tokom 18 nedjelja (faza uvođenja);
pacijenti koji su postigli barem odgovor ACR30 za JIA na kraju otvorene
faze su randomizovani (1:1) ili na tofacitinib film tablete od 5 mg ili
na tofacitinib oralni rastvor sa aktivnom supstancom ili na placebo u
dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj fazi u trajanju od 26
nedjelja. Pacijenti koji nijesu postigli odgovor ACR30 za JIA na kraju
otvorene faze uvođenja ili su u bilo kom trenutku doživjeli jednu
epizodu pogoršanja bolesti isključeni su iz ispitivanja. Ukupno 225
pacijenata je bilo uključeno u otvorenu fazu uvođenja. Od toga je 173
(76,9%) pacijenata bilo podobno za randomizaciju u dvostruko slijepu
fazu na liječenje tofacitinib film tabletama od 5 mg ili oralnim
rastvorom tofacitiniba sa aktivnom supstancom u ekvivalentnoj dozi
određenoj prema tjelesnoj težini, primijenjenoj dva puta dnevno (n = 88)
ili na liječenje placebom (n = 85). Tokom dvostruko slijepe faze je bilo
58 (65,9%) pacijenata u grupi koja je primala tofacitinib i 58 (68,2%)
pacijenata u grupi koja je primala placebo i koja je uzimala MTX, što je
bilo dozvoljeno, ali nije bilo obavezno prema protokolu.
Ukupno 133 pacijenta sa pJIA-om [RF + ili RF-poliartritis i prošireni
oligoartritis] i 15 sa juvenilnim PsA-om je randomizovano u dvostruko
slijepu fazu studije i uključeni su u analize efikasnosti, koje su
opisane u nastavku.
Znakovi i simptomi
Znatno manja grupa pacijenata sa pJIA-om u studiji JIA-I, koji su
liječeni tofacitinib film tabletama od 5 mg dva puta dnevno ili oralnim
rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema tjelesnoj
težini, primijenjenoj dva puta dnevno, doživio je pogoršanje bolesti u
44. nedjelji i poređenju sa pacijentima liječenim placebom. U 44.
nedjelji je znatno više pacijenata sa pJIA-om, koji su liječeni
tofacitinib film tabletama od 5 mg ili oralnim rastvorom tofacitiniba,
ostvarilo odgovore ACR30, 50 i 70 za JIA u poređenju sa pacijentima
liječenim placebom (Tabela 27).
Pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su bili
povoljni za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom kod
RF+ poliartritisa, RF- poliartritisa, proširenog oligoartritisa i jPsA
podtipova JIA-a i bili su u skladu sa onima za cjelokupnu studijsku
populaciju. Pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su
bili povoljni za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa
placebom za pacijente sa JIA-om koji su primali tofacitinib 5 mg dva
puta dnevno uz istovremenu primjenu MTX-a 1. dana [n = 101 (76%) ] i one
koji su bili na monoterapiji tofacitinibom [n = 32 (24%)]. Pored toga,
pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su takođe bili
povoljni za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom za
pacijente sa pJIA-om koji su prethodno primali bDMARD [n = 39 (29%)] i
one koji nijesu prethodno primali bDMARD [n = 94 (71%)].
U studiji JIA-I u 2. nedjelji otvorene faze uvođenja, odgovor ACR30 za
JIA kod pacijenata sa pJIA-om bio je 45,03%.
Tabela 27: Primarne i sekundarne krajnje tačke efikasnosti kod
pacijenata sa pJIA u 44.* nedjelji u studiji JIA-I (sve
p-vrijednosti<0,05)
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Primarna krajnja | Grupa liječenja | Stopa pojave | Razlika (%) u |
| tačka | | | odnosu na placebo |
| | | | (95% CI) |
| (kontrolisana | | | |
| greška tipa I) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pojava pogoršanja | Tofacitinib 5 mg | 28% | -24,7 (-40,8, |
| bolesti | dva puta dnevno | | -8,5) |
| | | | |
| | (N=67) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 53% | |
| | | | |
| | (N=66) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sekundarne krajnje | Grupa liječenja | Stopa odgovora | Razlika (%) u |
| tačke | | | odnosu na placebo |
| | | | (95% CI) |
| (kontrolisana | | | |
| greška tipa I) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| JIA ACR30 | Tofacitinib 5mg | 72% | 24,7 (8,50, 40,8) |
| | dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | (N=67) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 47% | |
| | | | |
| | (N=66) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| JIA ACR50 | Tofacitinib 5mg | 67% | 20,2 (3,72, 36,7) |
| | dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | (N=67) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 47% | |
| | | | |
| | (N=66) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| JIA ACR70 | Tofacitinib 5mg | 55% | 17,4 (0,65, 34,0) |
| | dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | (N=67) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 38% | |
| | | | |
| | (N=66) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sekundarna krajnja | Grupa liječenja | LS srednje | Razlika u odnosu |
| tačka | | vrijednosti (SEM) | na placebo (95% |
| (kontrolisana | | | CI) |
| greška tipa I) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena od | Tofacitinib 5mg | -0,11 (0,04) | -0,11 (-0,22, |
| dvostruko slijepe | dva puta dnevno | | -0,01) |
| početne faze u | | | |
| CHAQ indeksu | (N=67; n=46) | | |
| onesposobljenosti | | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Placebo | 0,00 (0,04) | |
| | | | |
| | (N=66; n=31) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ACR = Američki koledž za reumatologiju; CHAQ = upitnik o zdravstvenom stanju u |
| djetinjstvu; CI = interval pouzdanosti; LS = najmanji kvadrati; n = broj |
| pacijenata sa zapažanjima prilikom posjeta; N = ukupan broj pacijenata; JIA = |
| juvenilni idiopatski artritis; SEM = standardna greška srednje vrijednosti |
| |
| * Dvostruko slijepa faza od 26 nedjelja traje od 18. do 44. nedjelje od dana |
| randomizacije i nakon njega. |
| |
| Krajnje tačke kontrolisane za grešku tipa I se ispituju ovim redoslijedom: |
| pogoršanje bolesti, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ indeks |
| onesposobljenosti.. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
U dvostruko slijepoj fazi, svaka komponenta odgovora ACR za JIA pokazala
je veće poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u otvorenoj fazi (1.
dan) u 24. i 44. nedjelji kod pacijenata sa pJIA-om, koji su liječeni
oralnim rastvorom tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili
oralnim rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema
tjelesnoj težini, primijenjenoj dva puta dnevno, u odnosu na one koji su
primali placebo u studiji JIA-I.
Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem
Promjene u fizičkoj funkciji u studiji JIA-I su mjerene indeksom
onesposobljenosti prema CHAQ-u. Prosječna promjena u odnosu na dvostruko
slijepu početnu vrijednost indeksa onesposobljenosti prema CHAQ-u kod
pacijenata sa pJIA-om bila je značajno niža kod primjene tofacitinib
film tableta od 5 mg dva puta dnevno ili oralnog rastvora tofacitiniba u
ekvivalentnoj dozi određenoj prema tjelesnoj težini, primijenjenoj dva
puta dnevno, u poređenju sa placebom u 44. nedjelji (Tabela 27).
Prosječna promjena u odnosu na dvostruko slijepu početnu vrijednost
rezultata indeksa onesposobljenosti prema CHAQ-u bila je povoljna za
tofacitinib od 5 mg, primijenjen dva puta dnevno, u poređenju sa
placebom kod RF+ poliartritisa, RF- poliartritisa, proširenog
oligoartritisa i JIA podtipova jPsA i bila je u skladu sa onima za
cjelokupnu studijsku populaciju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički profil tofacitiniba karakterišu brza resorpcija
(maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 0,5–1 sata),
brza eliminacija (poluvrijeme eliminacije od ~3 sata) i povećanje
sistemske izloženosti proporcionalno dozi. Koncentracije u stanju
ravnoteže postižu se za 24–48 sati uz zanemarljivu akumulaciju nakon
primjene dva puta dnevno.
Resorpcija i distribucija
Tofacitinib se dobro resorbuje, sa oralnom bioraspoloživošću od 74%.
Istovremena primjena tofacitiniba sa obrokom bogatim mastima ne dovodi
do promjene vrijednosti PIK, ali smanjuje C_(max) za 32%. U kliničkim
studijama tofacitinib je primjenjivan bez obzira na vrijeme obroka.
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije je 87 l. Oko 40%
cirkulišućeg tofacitiniba vezuje se za proteine plazme. Tofacitinib se
uglavnom vezuje za albumin i ne očekuje se da se vezuje za α1-kiseli
glikoprotein. Tofacitinib se podjednako raspodjeljuje između eritrocita
i plazme.
Biotransformacija i eliminacija
Klirens tofacitiniba čine približno 70% hepatički metabolizam i 30%
renalno izlučivanje nepromijenjenog lijeka. Metabolizam tofacitiniba je
uglavnom posredovan citohromom CYP3A4, uz manji doprinos citohroma
CYP2C19. U radioaktivno obilježenom ispitivanju kod ljudi, više od 65%
ukupne cirkulišuće radioaktivnosti povezuje se sa nepromijenjenom
aktivnom supstancom, a preostalih 35% sa 8 metabolita od kojih se svakom
pripisuje manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su
ispitivani na životinjama i predviđa se da imaju deset puta manji
potencijal za inhibiciju JAK1/3 od tofacitiniba. Nema dokaza o
stereokonverziji u humanim uzorcima. Farmakološka aktivnost tofacitiniba
pripisuje se osnovnom molekulu. In vitro, tofacitinib je supstrat za
MDR1, ali nije supstrat za protein rezistencije karcinoma dojke (engl.
Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1/1B3 ili OCT1/2.
Farmakokinetika kod pacijenata
Enzimska aktivnost citohroma je smanjena kod pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa zbog hroničnog zapaljenja. Kod pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa, oralni klirens tofacitiniba ne
varira tokom vremena, što ukazuje da primjena tofacitiniba ne dovodi do
normalizacije aktivnosti CYP enzima.
Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa ukazuje na to da je sistemska izloženost (PIK)
tofacitinibu u ekstremnim slučajevima tjelesne mase (40 kg, 140 kg) bila
slična (u okviru 5%) izloženosti kod pacijenta od 70 kg. Procijenjeno je
da su pacijenti stariji od 80 godina imali manje od 5% viši PIK u odnosu
na prosječnu starost od 55 godina. Procijenjeno je da su žene imale 7%
niži PIK u poređenju sa muškarcima. Dostupni podaci pokazali su i da
nema većih razlika u PIK vrijednosti tofacitiniba između pacijenata
bijele, crne i azijske rase. Primijećen je približno linearan odnos
između tjelesne mase i volumena distribucije, što dovodi do većih
maksimalnih (C_(max)) i nižih minimalnih (C_(min)) koncentracija kod
pacijenata sa manjom tjelesnom masom. Međutim, ova razlika se ne smatra
klinički relevantnom. Varijacije PIK vrijednosti tofacitiniba između
različitih ispitanika (procentualni koeficijent varijacije) procijenjene
su na približno 27%.
Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa
aktivnim psorijaznim artritisom, umjerenim do teškim ulceroznim
kolitisom ili ankilozirajućim spondilitisom bili su u skladu sa
rezultatima dobijenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitanici sa blagim (klirens kreatinina 50–80 ml/min), umjerenim
(klirens kreatinina 30‑49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina
<30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su 37%, 43%, odnosno 123%
veći PIK u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega
(vidjeti dio 4.2). Kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega
(engl. End-stage renal disease – ESRD), doprinos dijalize ukupnom
klirensu tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od
10 mg, prosječne PIK vrijednosti kod ispitanika sa ESRD na osnovu
koncentracija izmjerenih na dan kad ne primaju dijalizu, iznosile su
približno 40% (intervali pouzdanosti od 90%: 1,5–95%) više nego kod
ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničkim studijama,
primjena tofacitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa početnim
vrijednostima klirensa kreatinina manjim od 40 ml/min (procijenjenim na
osnovu Cockcroft-Gault formule) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ispitanici sa blagim (Child Pugh A) i umjerenim (Child Pugh B)
oštećenjem funkcije jetre imali su 3%, odnosno 65% veću PIK vrijednost u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. U kliničkim
studijama, primjena tofacitiniba nije ispitivana kod pojedinaca sa
teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
4.4), kao ni kod pacijenata pozitivnih na hepatitis B ili C.
Interakcije
Tofacitinib nije ni inhibitor ni induktor CYP enzima (CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nije inhibitor UGT enzima
(UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Tofacitinib nije inhibitor za
MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ili MRP pri klinički relevantnim
koncentracijama.
Poređenje (PK) tabletnih formulacija sa produženim oslobađanjem i onih
obloženih filmom
Tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno
su pokazale ekvivalentnost PK (vrijednosti PIK i Cmax) u odnosu na
tofacitinib film tablete od 5 mg dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom
Populaciona analiza PK zasnovana na rezultatima iz grupa koje su primale
tofacitinib 5 mg film tablete dva puta dnevno i tofacitinib oralni
rastvor u ekvivalentnoj dozi određenoj prema tjelesnoj težini,
primijenjenoj dva puta dnevno, ukazala je na to da su se klirens i
volumen distribucije tofacitiniba smanjivali smanjenjem tjelesne težine
kod pacijenata s JIA-om. Dostupni podaci ukazuju na to da nije bilo
klinički značajnih razlika u izloženosti tofacitinibu (AUC) na osnovu
uzrasta, rase, pola, tipa pacijenta ili početne težine bolesti.
Procijenjeno je da je varijabilnost između ispitanika (% koeficijenta
varijacije) u (AUC) približno 24%
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U pretkliničkim ispitivanjima, uočeno je dejstvo na imuni i
hematopoetski sistem koje se pripisuje farmakološkim osobinama
(inhibiciji JAK) tofacitiniba. Pri klinički relevantnim dozama
primijećeni su sekundarni efekti koji su posljedica imunosupresije, kao
što su bakterijske i virusne infekcije i limfom. Limfom je primijećen
kod 3 od 8 odraslih majmuna pri 6, odnosno 3 puta većoj izloženosti
tofacitinibu od kliničke (PIK nevezanog tofacitiniba kod ljudi pri dozi
od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno) i kod 0 od 14 mladunaca majmuna
pri 5, odnosno 2,5 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg,
odnosno 10 mg dva puta dnevno. Izloženost kod majmuna na nivou bez
primijećenih neželjenih efekata (engl. no observed adverse effect
level - NOAEL) za limfome, bila je približno jednaka kliničkoj
izloženosti pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno polovini kliničke
izloženosti pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Drugi nalazi pri dozama
koje premašuju izloženost kod ljudi obuhvataju uticaj na hepatički i
gastrointestinalni sistem.
Tofacitinib nije mutagen niti genotoksičan na osnovu rezultata niza in
vitro i in vivo ispitivanja na mutacije gena i hromozomske aberacije.
Kancerogeni potencijal tofacitiniba procijenjen je u šestomjesečnim
ispitivanjima karcinogenosti kod rasH2 transgenskih miševa i u
dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti kod pacova. Tofacitinib nije
bio kancerogen kod miševa pri izloženosti i do 38 odnosno 19 puta većoj
u odnosu na kliničku izloženost pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta
dnevno. Kod pacova su primijećeni benigni tumori testikularnih
intersticijalnih (Lejdigovih) ćelija: benigni tumori Lejdigovih ćelija
kod pacova nijesu povezani sa rizikom od tumora Lejdigovih ćelija kod
ljudi. Hibernomi (malignitet smeđeg masnog tkiva) su primijećeni kod
ženki pacova pri izloženostima većim ili jednakim 83 ili 41 puta od
vrijednosti kliničke izloženosti pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta
dnevno. Kod ženki pacova primijećeni su benigni timomi pri 187 odnosno
94 puta većoj od izloženosti pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta
dnevno u kliničkoj primjeni.
Tofacitinib se pokazao kao teratogen kod pacova i kunića i imao je
uticaja na žensku plodnost kod pacova (smanjena stopa gravidnosti,
smanjenje broja žutih tijela, mjesta implantacije i vijabilnih fetusa, i
povećanje broja ranih resorpcija), parturiciju i peri/postnatalni
razvoj. Tofacitinib nije imao uticaja na plodnost mužjaka, pokretljivost
spermatozoida ili koncentraciju sperme. Tofacitinib se izlučivao u
mlijeko kod pacova u periodu laktacije u koncentracijama otprilike
dvostruko većim u odnosu na one u serumu 1 do 8 sati nakon primjene
doze. U studijama sprovedenim na mladim pacovima i majmunima nije bilo
dejstava tofacitiniba na razvoj kostiju kod mužjaka i ženki, pri
izlaganju sličnom onim dostignutim prilikom dozvoljenih doza kod ljudi,
Prilikom studija na mladim životinjama nijesu zapaženi nalazi povezani
sa tofacitinibom koji ukazuju na veću osjetljivost mlade populacije u
poređenju sa odraslim životinjama. U ispitivanjima plodnosti mladih
pacova nije bilo dokaza o razvojnoj toksičnosti, nije bilo uticaja na
polno sazrijevanje niti su zapaženi dokazi reproduktivne toksičnosti
(parenje i plodnost) nakon polne zrelosti. U jednomjesečnim studijama na
mladim pacovima i studijama na mladim majmunima u trajanju od 39
nedjelja, zapažena su dejstva tofacitiniba na imunološke i hematološke
parametre u skladu sa inhibicijom JAK1/3 i JAK2. Ova dejstva su bila
reverzibilna i u skladu sa onima koja su takođe opažena kod odraslih
životinja pri sličnoj izloženosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Laktoza, monohidrat
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film:
Hipromeloza 6cP (E464)
Titan dioksid (E171)
Laktoza, monohidrat
Makrogol 3350
Triacetin
Boja FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake (E132) (samo Xeljanz 10
mg)
Boja FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake (E133) (samo Xeljanz
10 mg).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Četiri (4) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Xeljanz 5 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje: film tablete su upakovane u aluminijumska
folija/PVC - aluminijum blister. Svaki blister sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa
po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Xeljanz 10 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje: film tablete su upakovane u aluminijumska
folija/PVC - aluminijum blister. Svaki blister sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa
po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xeljanz, film tableta, 5 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/23/2572 - 7685
Xeljanz, film tableta, 10 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
2030/20/221 - 3881
9. DATUM PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:
Xeljanz, film tableta, 5 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
10.09.2018. godine
Xeljanz, film tableta, 10 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
28.02.2020. godine
Datum poslednje obnove dozvole:
Xeljanz, film tableta, 5 mg, blister, 56 (4x14) film tableta:
10.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine