Xarelto uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Xarelto, 15 mg, film tableta

Xarelto, 20 mg, film tableta

INN: rivaroksaban

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Xarelto, 15 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Svaka film tableta sadrži 24,13 mg laktoze, u obliku laktoza
monohidrata, vidjeti dio 4.4.

Xarelto, 20 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Svaka film tableta sadrži 21,76 mg laktoze, u obliku laktoza
monohidrata, vidjeti dio 4.4.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Xarelto, 15 mg, film tableta:

Crvena, okrugla, bikonveksna film tableta (prečnika 6 mm, poluprečnika
zakrivljenja 9 mm) sa unakrsno utisnutom oznakom „BAYER“ sa jedne
strane, i oznakama „15“ i trougao sa druge strane tablete.

Xarelto, 20 mg, film tableta:

Smeđe-crvena, okrugla, bikonveksna film tableta (prečnika 6 mm,
poluprečnika zakrivljenja 9 mm) sa unakrsno utisnutom oznakom „BAYER“ sa
jedne strane, i oznakama „20“ i trougao sa druge strane tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju jedan ili više
faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije,
starosne dobi ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog
udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba. (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski
nestabilne pacijente sa PE).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod
djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina i tjelesne mase od 30
kg do 50 kg, nakon najmanje 5 dana inicijalnog liječenja parenteralnim
antikoagulansom.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza.

Terapiju lijekom Xarelto treba nastaviti u dužem periodu ako je korist
prevencije moždanog udara i sistemske embolije veća od rizika od
krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Xarelto i da
nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno.
Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se
nadoknadila propuštena tableta.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno
za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su provocirane većim prolaznim faktorom
rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

- provocirane TDV ili PE, koja nije provocirana većim prolaznim faktorom
rizika,

- neprovocirane TDV ili PE ili

- pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano,
izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili
PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom
dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili
PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima
ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom
dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE.

Trajanje terapije i izbor doze treba da bude individualno, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(pogledati dio 4.4).

+--------------------+------------+----------------+------------------+
| | Vremenski | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | period | | doza |
+:===================+:==========:+:==============:+:================:+
| Terapija i | 1.-21. dan | 15 mg dva puta | 30mg |
| prevencijaja | | dnevno | |
| rekurentne TDV i | | | |
| PE | | | |
+--------------------+------------+----------------+------------------+
| | od 22.dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+--------------------+------------+----------------+------------------+
| Prevencija | Nakon | 10 mg jednom | 10 mg ili 20 mg |
| rekurentne | završetka | dnevno ili 20 | |
| | terapije | mg jednom | |
| TDV I PE | TDV ili | dnevno | |
| | | | |
| | PE koja je | | |
| | trajala | | |
| | najmanje 6 | | |
| | mjeseci | | |
+--------------------+------------+----------------+------------------+

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno
(1. – 21. dan), pacijent mora odmah da uzme lijek Xarelto da bi
obezbijedio unos od 30 mg lijeka Xarelto dnevno. U ovom slučaju se dvije
tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent mora da nastavi sa
redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je
preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lijek treba da se koristi,
jednom dnevno pacijent mora odmah da uzme lijek Xarelto i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba
uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila
propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata

Terapiju lijekom Xarelto kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18
godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja
parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne mase:

- Tjelesna masa od 30 kg do 50 kg:

Preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je
maksimalna dnevna doza.

- Tjelesna masa od 50 kg ili više:

Preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je
maksimalan dnevna doza.

- Za pacijente tjelesne mase manje od 30 kg namijenjene su granule za
oralnu suspenziju.

Potrebno je redovno pratiti tjelesnu masu djeteta i revidirati dozu.
Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Prilagođavanje doze
treba uraditi samo na osnovu promjena tjelesne mase.

Kod djece i adolescenata potrebno je primjenjivati terapiju najmanje 3
mjeseca. Liječenje se može produžiti do 12 mjeseci kada je to klinički
potrebno. Kod primjene kod pedijatrijske populacije, nema dostupnih
podataka o smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. Potrebno je
procijeniti odnos koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno
nakon 3 mjeseca kontinuirane terapije, uzimajući u obzir rizik od
rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je prije
moguće, ali samo u toku istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da
pacijent preskoči dozu i nastavi sa uzimanjem sljedeće doze kako je
propisano. Pacijent ne smije uzeti dvije doze kako bi nadoknadio
propuštenu dozu.

Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xarelto

Prevencija moždanog udara i sistemskog embolizma:

- Terapija antagonistima vitamina K (VKA) mora da bude prekinuta i
liječenje lijekom Xarelto započeto kada je međunarodni normalizovani
odnos (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 3,0.

- Terapija tromboze dubokih vena, plućne embolije i prevencija rekurence
kod odraslih i terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod
pedijatrijskih pacijenata:

Mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamin K i započeti liječenje
lijekom Xarelto kada je INR ≤ 2,5.

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju
sa VKA moraju da prekinu, a terapiju lijekom Xarelto treba da započnu
kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Xarelto, INR vrijednosti će nakon
unosa lijeka Xarelto biti lažno povišene. INR nije validan za mjerenje
antikoagulantne aktivnosti lijeka Xarelto i stoga ga ne treba koristiti
(vidjeti dio 4.5).

Prelaz sa lijek Xarelta na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa lijeka
Xarelto na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba
osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da
Xarelto može doprinijeti povišenom INR.

Ako pacijenti prelaze sa lijeka Xarelto na VKA, oba lijeka treba davati
istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana
perioda prelaza, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA,
nakon čega slijedi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su
pacijenti i na lijeku Xarelto i na VKA, INR se ne smije određivati
ranije od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije
sljedeće doze lijeka Xarelto. Kada se primjena lijeka Xarelto prekine,
INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze
(vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Potrebno je da djeca i adolescenti, koji prelaze s lijeka Xarelto na
antagonist vitamina K, nastave da uzimaju lijek Xarelto još 48 sati
nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene
primjene, potrebno je odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane
doze lijeka Xarelto. Savjetuje se nastavak terapije, istovremenom
primjenom lijeka Xarelto i antagonistom vitamina K sve dok INR ne bude ≥
2,0. Nakon prestanka uzimanja lijeka Xarelto, INR se može pouzdano
odrediti 24 sata od posljednje uzete doze (vidjeti prethodni tekst i dio
4.5).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Xarelto

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju
parenteralne antikoagulanse, mora se prekinuti primjena parenteralnih
antikoagulanasa i započeti primjena lijeka Xarelto 0 do 2 sata prije
vremena za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni
heparin (LMWH)) po rasporedu ili u vrijeme ukidanja kontinuirano
primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionisani
heparin).

Prelaz sa lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Potrebno je prekinuti uzimanje lijeka Xarelto i dati prvu dozu
parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza
lijeka Xarelto.

Specifične grupe pacijenata

Insuficijencija bubrega

Odrasli

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina 15 ‑ 29 ml/min) ukazuju da su koncentracije
rivaroksabana u krvi značajno povišene, stoga kod ovih pacijenata lijek
Xarelto treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i
5.2).

Kod pacijenata sa umjerenom (klirens kreatinina 30 ‑ 49 ml/min) ili
ozbiljnom (klirens kreatinina 15 ‑ 29 ml/min) insuficijencijom bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg
jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE:
Pacijente treba tretirati sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno,
smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba
uzeti u obzir ukoliko se procijeni da rizik od krvarenja prevazilazi
rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je
na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim
okolnostima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2)

- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija:

- Djeca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije 50 – 80 ml/min/1,73 m²): nije potrebno
prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih
podataka kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

- Djeca i adolescenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m²): lijek
Xarelto se ne preporučuje, jer nema dostupnih kliničkih podataka
(vidjeti dio 4.4).

Insuficijencija jetre

Lijek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child- Pugh stadijuma B i C
(vidjeti djelove 4.3 i 5.2). Nema dostupnih kliničkih podataka za
primjenu lijeka Xarelto kod djece i adolescenata sa oštećenom funkcijom
jetre.

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle pacijente (vidjeti dio 5.2).

Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu tjelesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primjena lijeka Xarelto može početi ili biti nastavljena kod pacijenata
čije stanje može da zahtijeva kardioverziju. Kod transezofagealnim
ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji
prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lijekom
Xarelto treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se
osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Za sve
pacijente, prije izvođenja kardioverzije mora se tražiti potvrda da je
pacijent uzimao lijek Xarelto kako mu je propisano. Odluku o sprovođenju
i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa važećim smjernicama za
antikoagulantnu terapiju pacijenta koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI (perkutana koronarna intervencija) sa postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze lijeka Xarelto, 15 mg
jednom dnevno (odnosno 10 mg lijeka Xarelto jednom dnevno kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49
ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna
antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem
stenta (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto kod djece uzrasta od 0 do < 18
godina nisu utvrđene u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema
dostupnih podataka. U skladu s tim, ne preporučuje se primjena kod djece
mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE i
prevencije rekurentne VTE.

Način primjene

Odrasli

Za oralnu upotrebu.

Tablete lijeka Xarelto 15 mg i 20 mg se moraju uzimati sa hranom
(pogledati dio 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Xarelto može da se usitni i pomiješa sa vodom ili sokom od jabuke,
neposredno prije primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene film tablete
lijeka Xarelto od 15 mg ili 20 mg, odmah treba unijeti hranu.

Usitnjena tableta lijeka takođe može biti primijenjena kroz gastričnu
sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno. Usitnjena
tableta treba da bude primijenjena sa malom količinom vode kroz
gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Nakon primjene
usitnjene film tablete lijeka Xarelto od 15 mg ili 20 mg, odmah treba
primijeniti enteralnu ishranu (pogledati dio 5.2 i 6.6).

Djeca i adolescenti tjelesne mase od 30 kg do 50 kg

Lijek Xarelto je namijenjen za oralnu primjenu.

Pacijenta je potrebno posavjetovati da tabletu proguta sa tečnošću.
Takođe, potrebno je tabletu uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete je
potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati unutar 30 minuta
nakon uzimanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako pacijent
povrati nakon što je od uzimanja doze prošlo više od 30 minuta, doza se
ne smije ponovo primijeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti prema
rasporedu.

Tableta se ne smije dijeliti, da bi se obezbijedio dio doze iz tablete.

Usitnjavanje tableta

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, potrebno je
primijeniti Xarelto granule za oralnu suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije odmah dostupna, a propisane doze
rivaroksabana su od 15 mg ili 20 mg, doza se može dati tako da se
tableta od 15 mg ili 20 mg usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od
jabuke neposredno prije uzimanja i primjeni oralno.

Usitnjena tableta se može dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za
hranjenje (vidjeti djelove 5.2 i 6.6)

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi sastojak
preparata koji su navedeni u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom od velikih krvarenja kao što su
prisutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih
neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili
kičmene moždine, hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili
oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija,
poznati variksi ezofagusa ili sumnja na njih, arterio-venske
malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne odnosno
intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova na primjer
nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin,
dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.) oralni
antikoagulansi (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban itd.) osim u
određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju
(pogledati dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog
katetera prohodnim (pogledati dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B
i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje
tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake
krvarenja kod pacijenta koji koriste lijek Xarelto. Preporučuje se oprez
prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu
lijeka Xarelto treba obustaviti ako se pojavi teško krvarenje (pogledati
dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno
vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom.
Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog
krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se
to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata
ima povišen rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te
pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi
komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog pada nivoa hemoglobina ili krvnog pritiska
potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring
ekspozicije lijeka, nivoi rivaroksabana mjereni kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u
izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može
pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (pogledati
djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci kod djece i adolescenata sa trombozom moždane
vene i tromboze venskih sinusa koja imaju infekciju CNS-a (vidjeti dio
5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije ili tokom
terapije rivaroksabanom.

Insuficijencija bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min) nivoi rivaroksabana u plazmi mogu se značajno
povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Xarelto treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).

Xarelto treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju
koncentraciju rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).

Ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto kod djece i adolescenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne
filtracije < 50 ml/min/1.73 m²), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (poput
ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore
HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i
CYP3A4 i P‑gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije
rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka o
istovremenoj primjeni sistemske terapije snažnim inhibitorima CYP 3A4 i
P-gp kod pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije
trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i
selektivnih inhibitora preuzimanja noradrenalina (SNRI).

Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja
može se primijeniti odgovarajuća profilaktička terapija (pogledati
dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena
rivaroksabana pacijentima sa povećanim rizikom od krvarenja kao što su
pacijenti sa:

- kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;

- teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;

- drugim gastrointestinalnim bolestima bez aktivne ulceracije koje
potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni
refluks)

- vaskularnom retinopatijom;

- bronhiektazijama ili prethodnim pulmonarnim krvarenjem.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati i povećan rizik
od krvarenja i tromboza. Kod pacijenata sa aktivnim kancerom korist
antitrombotske terapije u odnosu na rizik od krvarenja treba razmotriti
kod svakog pacijenta posebno, zavisno od lokaliteta tumora,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji se nalaze u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, povezuju se sa povećanim
rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom za krvarenja,
upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa vještačkim zaliscima

Rivaroksaban ne bi trebalo koristiti u profilaksi kod pacijenata su
nedavno imali transkatetersku zamjenu aortnog zaliska (engl. TAVR).
Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata
sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da
lijek Xarelto obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji
pacijenata. Terapija lijekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih
pacijenata.

Pacijenti sa antifisfolipidnim sindromom

Primjena direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući
rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju
trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se
ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri
antifosfolipidna testa (lupus antiokoagulans, antikardiolipinska
antititijela i anti-beta 2 glikoprotein I antitijela), kod kojih bi
terapija direktnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom
stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti
PCI sa postavljanjem stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio utvrđivanje bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.
Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove
4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju
moždani udar/TIA u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje kao alternativa
nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su
hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili
pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto
nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitromboticima u
cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, su pod rizikom od
stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do
dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati
kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili ljekova
koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske
ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata
treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja
(npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaje funkcije crijeva
ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj,
neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije
neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i
rizika kod pacijenata koji dobija antikoagulanse, odnosno pacijenata
koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog
iskustva sa upotrebom lijeka Xarelto 15 mg i 20 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa
istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne
(epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti
farmakokinetički profil rivaroksabana. Zamjenu ili uklanjanje
epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je
procijenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak. Tačno
vrijeme kada se postiže dovoljno niska antikoagulantna aktivnost kod
svakog pacijenta nije poznato i potrebno ga je procijeniti u odnosu na
hitnost dijagnostičkog postupka.

Bazirano na PK karakteristikama i najmanje dvostrukog poluvremena
eliminacije rivaroksabana, od posljednje primjene rivaroksabana kod
mlađih pacijenata vađenja epiduralnog katetera mora proći najmanje 18
sati, dok kod starijih pacijenata, vrijeme koja mora da prođe između
posljednje primjene rivaroksabana i vađenja epiduralnog katetera iznosi
26 sati. (vidjeti dio 5.2.) Nakon uklanjanja katetera, mora proći
najmanje 6 sati do sljedeće primjene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba
odložiti za 24 časa.

Nema dostupnih podataka o tačnom vremenskom periodu kada djeci treba
postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lijekom
Xarelto. U takvim slučajevima, potrebno je razmotriti prekid terapije
rivaroksabanom i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog
antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurških
intervencija

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju lijekom Xarelto 15/20 mg, ako je moguće, treba
prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano
na kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može odložiti, treba
procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost
intervencije.

Terapiju lijekom Xarelto treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija
dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od
strane ljekara (pogledati dio 5.2).

Starija populacija

Sa porastom starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti
dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne
reakcije, uključujući Steven-Johnson sindrom/Toksična epidermalna
nekroliza povezane sa primjenom rivaroksabana. (pogledati dio 4.8)
Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem
broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja
terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi
ozbiljnog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog
se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti
povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o ostalim sastojcima

Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima
intolerancije galaktoze, totalne deficijencije laktaze ili malapsorpcije
glukoze i galaktoze, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, suštinski
je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nije poznato u kom se obimu dešavaju interakcije u pedijatrijskoj
populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir
podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, koje su navedene u
nastavku teksta, kao i upozorenja navedena u dijelu 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je za
2,6 puta/ 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a za 1,7 puta /
1,6 puta srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim
povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje
rizika od krvarenja. Stoga se lijek Xarelto ne preporučuje pacijentima
koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu
kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili
inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori
kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u
manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.
Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra
da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera,
povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max)
rivaroksabana 1,4 puta. Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim kod
većine pacijenata, ali može biti klinički značajan kod visoko-rizičnih
pacijenata. (za pacijente sa insuficijencijom bubrega: vidjeti dio 4.4)

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i C_(max) vrijednost
rivaroksabana 1,3 puta. Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim kod
većine pacijenata, ali može biti klinički značajan kod visoko-rizičnih
pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka
eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta
C_(max) vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom
funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom
bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK
vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta povećanja od 1,6 puta
vrijednosti C_(max) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom
bubrega. Efekat eritriomicina se povećava ukoliko je bubrežna
insuficijencija. (vidjeti dio 4.4.)

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4,
povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji C_(max) 1,3 puta.
Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim kod većine pacijenata, ali
može biti klinički značajan kod visoko-rizičnih pacijenata.(Za pacijente
sa insuficijencijom bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg jedna doza) zapažen je aditivni efekat na
potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na
testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na
farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena
krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik
od krvarenja

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti
izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene
rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih ljekova na
trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u
kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa ozbiljnih
ili klinički relevantnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao
ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prebacivanje pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do
3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin
(INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin)
više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12 ),
dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni
trombinski potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i
Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon
posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju
aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za C_(trough) rivaroksabana
(24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana), jer rivaroksaban
minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili
kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi.
Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba
izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog
moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom
(inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do
inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTV, HepTest) mijenjaju se, kako se i
očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Kod ljudi nijesu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom
radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti kod
mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nijesu ustanovljeni kod
trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog
rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz
placentu, Xarelto je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nijesu ustanovljeni kod dojilja.
Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko.
Stoga, Xarelto je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora
da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti
prekid/pauza u terapiji.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Xarelto ima manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene
(vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene
reakcije ne treba da upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene rivaroksabana je ocijenjena u trinaest pivotalnih
studija faze III (pogledati tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488
pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i dvije studije faze
III primilo je rivaroksaban (vidjeti tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije kod odraslih u pedijatrijskoj populaciji u studijama
Faze III

+--------------------------+-------------+---------------+------------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+:=========================+:============+:==============+:=================+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| se podvrgavaju | | | |
| elektivnom hirurškom | | | |
| zahvatu zamjene kuka ili | | | |
| koljena | | | |
+--------------------------+-------------+---------------+------------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+--------------------------+-------------+---------------+------------------+
| Terapija TDV, PE i | 6790 | 1.‑21. Dan: | 21 mjesec |
| prevencija njihovih | | 30 mg | |
| recidiva | | | |
| | | 22. dan i | |
| | | dalje: 20 mg | |
| | | | |
| | | Poslije | |
| | | najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 | |
| | | mg ili 20 mg | |
+--------------------------+-------------+---------------+------------------+
| Terapija VTE i | 329 | Doza | 12 mjeseci |
| prevencija rekurentne | | prilagođena | |
| VTE kod novorođenčadi | | tjelesnoj | |
| rođene u terminu i djece | | masi da bi se | |
| uzrasta ispod 18 godina | | postigla | |
| nakon inicijalnog | | izloženost | |
| standardnog | | slična onoj | |
| antikoagulantnog | | zapaženoj kod | |
| liječenja | | odraslih na | |
| | | terapiji TDV | |
| | | primjenom | |
| | | rivaroksabana | |
| | | od 20 mg | |
| | | jednom dnevno | |
+--------------------------+-------------+---------------+------------------+

+--------------------------+----------+------------------+--------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i sistemske | | | |
| embolije kod pacijenata | | | |
| sa nevalvularnom | | | |
| atrijalnom fibrilacijom | | | |
+:=========================+:=========+:=================+:=============+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 mg | 31 mjesec |
| aterotrombotičnih | | pojedinačno | |
| događaja kod pacijenata | | primijenjeni | |
| nakon akutnog koronarnog | | istovremeno samo | |
| sindroma (AKS) | | sa | |
| | | acetilsalicilnom | |
| | | kiselinom ili | |
| | | acetilsalicilnom | |
| | | kiselinom i | |
| | | klopidogrelom | |
| | | ili tiklopidinom | |
+--------------------------+----------+------------------+--------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih | | primijenjeno uz | |
| događaja kod pacijenata | | acetilsalicilnu | |
| sa oboljenjem koronarnih | | kiselinu ili | |
| arterija | | samo Xarelto 10 | |
| (BKA)/oboljenjem | | mg | |
| perifernih arterija | | | |
| (BPA) | | | |
| +----------+------------------+--------------+
| | 3256** | 5 mg | 42 mjeseca |
| | | primijenjenih | |
| | | istovremeno s | |
| | | ASK | |
+--------------------------+----------+------------------+--------------+

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji
rivaroksabanom su se odnosila na krvarenja (vidjeti dio 4.4. i “Opis
odabranih neželjenih dejstava “) (tabela 2). Najčešće prijavljena
krvarenja (≥ 4%) su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u
gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijske
populacije

+-------------------------------+-------------------+-----------------+
| Indikacija | Krvarenje | Anemija |
+:==============================+:==================+:================+
| Prevencija venske | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| tromboembolije (VTE) kod | | |
| odraslih pacijenta | | |
| podvrgnutih elektivnoj ili | | |
| operaciji zamjene kuka ili | | |
| kolena | | |
+-------------------------------+-------------------+-----------------+
| Prevencija venske | 12,6% pacijenata | 2,1% pacijenata |
| tromboembolije kod | | |
| hospitalizovanih hroničnih | | |
| pacijenata | | |
+-------------------------------+-------------------+-----------------+
| Terapija TDV, PE i prevencija | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| recidiva | | |
+-------------------------------+-------------------+-----------------+
| Terapija VTE i prevencija | 39,5% pacijenata | 4,6% pacijenata |
| rekurentne VTE kod | | |
| novorođenčadi rođene u | | |
| terminu i djece uzrasta ispod | | |
| 18 godina nakon inicijalnog | | |
| standardnog antikoagulantnog | | |
| liječenja | | |
+-------------------------------+-------------------+-----------------+
| Prevencija moždanog udara i | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| sistemske embolije kod | pacijent- godina | pacijent- |
| pacijenata sa nevalvularnom | | godina |
| atrijalnom fibrilacijom | | |
+-------------------------------+-------------------+-----------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| događaja kod pacijenata | pacijent- godina | pacijent- |
| poslije AKS | | godina |
+-------------------------------+-------------------+-----------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| događaja kod pacijenata sa | pacijent - godina | pacijent |
| BKA/BPA | | godina** |
| +-------------------+-----------------+
| | 8,38 na 100 | 0,74 na 100 |
| | pacijent – | pacijent – |
| | godina^(#) | godina***^(#) |
+-------------------------------+-------------------+-----------------+

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog
načina prikupljanja neželjenih događaja

*** Primijenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja

^(#) Iz VOYAGER PAD ispitivanja

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija za Xarelto prijavljenih kod odraslih i
kod pedijatrijske populacije je prikazana u tabeli 3 prema klasi sistema
organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često: ( ≥ 1/10)

Često: ( ≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno: (≥ 1/1.000 do < 1/100)

Rijetko: (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

Veoma rijetko: (< 1/10000)

Incidenca nepoznata: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata
uključenih u faze III studija i tokom postarketinškog praćenja * i u
dvije studije faze II i u dvije studije faze III kod pedijatrijskih
pacijenata

+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Incidenca |
| | | | | nepoznata |
+:===================:+:==============:+:==============:+:===================:+:================:+:================:+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Anemija | Trombocitoza (uključujući | | | |
| (uključujući | povećan broj trombocita)^(A) | | | |
| odgovarajuće | | | | |
| laboratorijske | Trombocitope-nija | | | |
| parametre) | | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Imunološki poremećaji |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| | Alergijske reakcije, alergijski | | Anafilaktička | |
| | dermatitis, | | reakcija, | |
| | | | uključujući | |
| | angioedem i alergijski edem | | anafilaktički | |
| | | | šok | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Ošamućenost, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja, | intrakranijalnokrvarenje, | | | |
| | | | | |
| | Sinkopa | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Epistakse, | | | Eozinofilna | |
| | | | pneumonija | |
| hemoptize | | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Krvarenje gingive. | Suva usta | | | |
| Krvarenje | | | | |
| gastrointestinalnog | | | | |
| trakta (rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| zatvor^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Povišene | Oštećenje funkcije jetre, | Žutica, povišen | | |
| transaminaze | | konjugovani | | |
| | povišen bilirubin, povišena | bilirubin (sa ili | | |
| | alkalna fosfataza u krvi^(A), | bez istovremenog | | |
| | povišen GGT^(A) | porasta ALT-a), | | |
| | | holestaza, | | |
| | | hepatitis | | |
| | | (uključujući | | |
| | | hepatocelularno | | |
| | | oštećenje) | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Steven-Johnson | |
| (uključujući | | | sindrom/Toksična | |
| neuobičajene | | | epidermalna | |
| slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ehimoza, kutano i | | | | |
| subkutano krvarenje | | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | sindrom nakon |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Krvarenje | | | | Otkazivanje |
| urogenitalnog | | | | bubrega /akutno |
| trakta (uključujući | | | | otkazivanje |
| hematuriju i | | | | bubrega nakon |
| menoragiju^(B)) | | | | krvarenja koje |
| | | | | je dovoljno da |
| Insuficijencija | | | | izazove |
| bubrega | | | | hipoperfuziju, |
| (uključujući | | | | Nefropatija |
| povišenje | | | | povezana sa |
| kreatinina u krvi, | | | | antikoagulansima |
| povišenje uree u | | | | |
| krvi) | | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Groznica^(A), | Opšte loše stanje (uključujući | Lokalizovan | | |
| periferni edem, | slabost), | edem^(A) | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući zamor | | | | |
| i asteniju) | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+---------------------+------------------+------------------+
| | Laboratorijska ispitivanja |
+---------------------+----------------+----------------+---------------------+------------------+------------------+
| | Povišen LDH^(A), | | | |
| | | | | |
| | povišena lipaza^(A), povišena | | | |
| | amilaza^(A), | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Povrede, trovanja i hirurške i medicinske procedure |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(c) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+---------------------------------+---------------------+------------------+------------------+

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka
ili koljena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma
često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotičnih događaja kod
pacijenata nakon AKS (poslije perkutanih koronarnih intervencija).

* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen
selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon
analize tih ispitivanja incidenca neželjenih reakcija nije se povećala i
nije identifikovana nikakva nova neželjena reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena lijeka Xarelto može
biti povezana sa povišenim rizikom skrivenog ili primjetnog krvarenja iz
bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije.
Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati
prema lokaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti
dio 4.9 Postupak u slučaju krvarenja). U kliničkim ispitivanjima
krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno,
genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno
krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije
rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog
kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita
bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja kao i za
određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procjeni
adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povišen kod nekih grupa
pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom
hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu
(vidjeti Rizik od krvarenja u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može
biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu
manifestovati kao slabost, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja ili
neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao
posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u
grudima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon
ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma, insuficijencije bubrega
usljed hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima. Prema
tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom
evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a

Procjena bezbjednosti primjene kod djece i adolescenata zasniva se na
podacima o bezbjednosti iz dvije studije faze II i jedne otvorene
studije faze III sa aktivnom kontrolom, kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od rođenja do manje od 18 godina.

Podaci o bezbjednosti u pogledu primjene rivaroksabana i komparatora
bili su generalno slični kod pedijatrijske populacije različitih
starosnih grupa. Sveobuhvatno, bezbjednosni profil rivaroksabana kod 412
djece i adolescenata bio je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih i
konzistentan kod svih starosnih podgrupa, iako je procjena ograničena
malim brojem pacijenata.

U poređenju sa odraslima, sljedeće reakcije su prijavljene sa većom
učestalošću kod pedijatrijske populacije: glavobolja (veoma često
16,7%), groznica (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%),
povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povišene
vrijednosti bilirubina (često, 1,5%) i povišene vrijednosti konjugovanog
bilirubina (povremeno, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je
zapažena u 6,6 % slučajeva (često), kod adolescenata ženskog pola nakon
menarhe. Trombocitopenija, kakva je zapažena kod odrasle populacije
nakon stavljanja lijeka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim
kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije lijeka kod pedijatrijskih
pacijenata su uglavnom bile blage do umjerene težine.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Kod odraslih su prijavljeni rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija
usljed krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. (vidjeti dio „Postupak
u slučaju krvarenja“). Za primjenu kod pedijatrijske populacije dostupni
su ograničeni podaci. Kod odraslih, usljed ograničene resorpcije očekuje
se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme pri
dozama iznad terapijskih od 50 mg rivaroksabana ili višim. Međutim, kod
pedijatrijske populacije nema dostupnih podataka za primjenu doza koje
su veće od terapijskih.

Dostupan je specifičan agens za reverziju (andeksanet alfa) koji
antagonizuje farmakodinamski efekat rivarokabana za primjenu kod
odraslih, ali nije ustanovljena primjena kod pedijatrijske populacije
(pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti, već kako je odgovarajuće. Kod odraslih, rivaroksaban
ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati. Kod pedijatrijske
populacije prema procjeni korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog
(popPK) modeliranja, poluvrijeme eliminacije je kraće (pogledati dio
5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu
sa ozbiljnošću i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti
odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod
ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole
krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju,
primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma,
u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, mora se
razmotriti primjena specifičnog, reverznog sredstva, inhibitora faktora
Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte
rivaroksabana ili primjenu specifičnog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombin kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog
protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa).
Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma
ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda kod odraslih i
kod pedijatrijske populacije. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim
pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se
mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja
krvarenja. (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa (traneksamičnom
kiselinom, dok sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom nema iskustva)
kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema iskustava sa primjenom ovih
agenasa kod pedijatrijske populacije koja uzima rivaroksaban. Nema ni
naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih
hemostatika (dezmopresin,) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne
očekuje se da je rivaroksaban dijalizabilan zbog toga što se u visokom
stepenu vezuje za proteine plazme.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivni direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade
koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje
tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu
pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (Prothrombin
Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi
0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati
drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR
(International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne
može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i
prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplasin)
2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog
efekta) za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za 20
mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. U periodu 8-16 sati nakon
unosa tablete 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon
od 14 do 24 s, a za 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete)
od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) sa dozom od 20 mg jednom dnevno
se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom
bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. U periodu od
16 do 36 sati nakon unosa tablete 5/95 percentila kod pacijenata na
terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega na terapiji sa 15 mg
jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3
faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (Faktori II, VII, IX i
X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom
za približno 1.0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od
približno 3.5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno
tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na
reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4
faktora. (vidjeti dio 4.9)

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano nivo
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (sa kalibrisanim
kvantitativnim testom) kod djece pokazuju usku korelaciju s
koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u
plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna
odstupanja prema višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u odnosu na
odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem
parametara koagulacije tokom kliničkog liječenja rivaroksabanom.
Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da
se izmjere kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u μg/l
(za raspone zapaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece
vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za
kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece, mora se
uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za
efikasnost ili bezbjednost primjene.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U glavnoj
dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14.264 pacijenta
od koji su neki primali rivaroksaban 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom
dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min)
ili varfarin titriran do ciljnog vrijednosti INR od 2,5 (terapijske
vrijednosti 2,0 do 3,0). Prosječno vrijeme trajanja terapije je bilo 19
mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjesec. 34,9%
pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od
antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Xarelto se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin kod postizanja
primarnog zbirnog parametra praćenja kod moždanog udara i ne‑CNS
sistemske embolije. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po
protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod
188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu
(2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za
neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su
analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na
rivaroksabanu (2,12% po godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini)
(HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za
superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja prema testu po
hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u tabeli 4.

Među pacijentima u varfarin grupi, INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog raspona (2,0 do 3,0), a prosjek za 55% vremena (medijana,
58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Uticaj rivaroksabana se nije
razlikovao unakrsno preko nivoa centra TTR (Time in Target INR Range od
2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju).
Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (glavni ili ostali
klinički relevantni događaji krvarenja) su bile slične za obije
terapijske grupe (vidjeti tabelu 5).

+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III ROCKET AF |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------+
| Populacija | ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnomm |
| uključena u | fibrilacijom^(a) |
| ispitivanje | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Terapijska doza | rivaroksaban | Varfarin | Odnos rizika |
| | 20 mg jednom dnevno | titriran do ciljnog INR | (95% CI) |
| | (15 mg jednom dnevno | od 2,5 (terapijski | p-vrijednost, |
| | kod pacijenata sa | raspon od 2,0 do 3,0) | test |
| | umjerenom bubrežnom | | superiornosti |
| | insuficijencijom) | | |
| | | Stopa događanja | |
| | Stopa događanja | (100 pacijent-godina) | |
| | (100 pacijent-godina) | | |
+:===================+:=======================:+:=======================:+:==================:+
| Moždani udar i | 269 | 306 | 0,88 |
| ne‑CNS sistemska | (2,12) | (2,42) | (0,74 ‑ 1,03) |
| embolija | | | 0,117 |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Moždani udar, | 572 | 609 | 0,94 |
| ne‑CNS sistemska | (4,51) | (4,81) | (0,84 ‑ 1,05) |
| embolija i | | | 0,265 |
| vaskularna smrt | | | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+

+-------------------+----------------+----------------+---------------+
| Moždani udar, | 659 | 709 | 0,93 |
| ne‑CNS sistemska | (5,24) | (5,65) | (0,83 |
| embolija, | | | ‑ 1,03) |
| vaskularna smrt i | | | 0,158 |
| infarkt miokarda | | | |
+:==================+:==============:+:==============:+:=============:+
| Moždani udar | 253 | 281 | 0,90 |
| | (1,99) | (2,22) | (0,76 |
| | | | ‑ 1,07) |
| | | | 0,221 |
+-------------------+----------------+----------------+---------------+
| Ne‑CNS | 20 | 27 | 0,74 |
| sistemska | (0,16) | (0,21) | (0,42 |
| embolija | | | ‑ 1,32) |
| | | | 0,308 |
+-------------------+----------------+----------------+---------------+
| Infarkt miokarda | 130 | 142 | 0,91 |
| | (1,02) | (1,11) | (0,72 ‑ 1,16) |
| | | | 0,464 |
+-------------------+----------------+----------------+---------------+

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz Faze III ROCKET AF

+--------------------+------------------------------------------------------------------------+
| Populacija | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom^(a) |
| uključena u | |
| studiju | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Terapija, doza | rivaroksaban | Varfarin | Odnos rizika |
| | jednom dnevno 20 mg | titriran do ciljnog | (95% CI) |
| | (15 mg jednom dnevno | INR od 2,5 | p-vrijednost |
| | kod pacijenata sa | (terapijski raspon od | |
| | umjerenom bubrežnom | 2,0 do 3,0) | |
| | insuficijencijom) | | |
| | | Stopa događanja | |
| | Stopa događanja | (100 pacijent-godina) | |
| | (100 pacijent-godina) | | |
+:===================+:=======================:+:=======================:+:==================:+
| Ozbiljna krvarenja | 1,475 | 1,449 | 1,03 |
| ili klinički | (14,91) | (14,52) | (0,96 ‑ 1,11) |
| relevantna | | | 0,442 |
| krvarenja koja | | | |
| nisu klasifikovana | | | |
| kao ozbiljna | | | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 395 | 386 | 1,04 |
| | (3,60) | (3,45) | (0,90 ‑ 1,20) |
| | | | 0,576 |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Smrt usljed | 27 | 55 | 0,50 |
| krvarenja* | (0,24) | (0,48) | (0,31 ‑ 0,79) |
| | | | 0,003 |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Krvarenje iz | 91 | 133 | 0,69 |
| kritičnog | (0,82) | (1,18) | (0,53 ‑ 0,91) |
| | | | 0,007 |
| organa* | | | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 | 0,67 |
| krvarenje* | (0,49) | (0,74) | (0,47 ‑ 0,93) |
| | | | 0,019 |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Pad hemoglobina* | 305 | 254 | 1,22 |
| | (2,77) | (2,26) | (1,03 ‑ 1,44) |
| | | | 0,019 |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Transfuzija 2 ili | 183 | 149 | 1,25 |
| više jedinica | (1,65) | (1,32) | (1,01 ‑ 1,55) |
| koncentrata | | | 0,044 |
| | | | |
| eritrocita ili | | | |
| pune krvi* | | | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Klinički | 1,185 | 1,151 | 1,04 |
| relevantna | (11,80) | (11,37) | (0,96 ‑ 1,13) |
| krvarenja koja | | | 0,345 |
| nisu klasifikovana | | | |
| kao ozbiljna | | | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| Smrtnost usljed | 208 | 250 | 0,85 |
| svih uzroka | (1,87) | (2,21) | (0,70 ‑ 1,02) |
| | | | 0,073 |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------+
| a) Populacija na kojoj se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji |
| |
| * Nominalno značajno |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom
ishoda koji su uključivali troboembolijske događaje i ozbiljna
krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije van
CNS u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrijednost CHADS₂
skora bila je 1,9, a HAS-BLED skora je bila 2.0 u odnosu na ROCKET AF
studiju, gdje je srednja vrijednost za CHADS₂ skor bila 3.5, dok je
srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2.8. ozbiljna krvarenja su se
javila kod 2.1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je
prijavljeno kod 0.2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krarenje
kod 0.4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija van
CNS su zabilježeni kod 0.8 na 100 pacijent-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet,
rivaroksaban je primjenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom kod
više od 162000 pacijenata u 4 zemlje. Stopa događaja za ishemijski
moždani udar bila je 0,74 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacijent-godina.
Stope događaja na 100 pacijent-godina za događaje krvarenja koje su
zahtijevale hospitalizaciju bile su 0,43 (95% CI 0,31-0,53) za
intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65-1,66) za gastrointestinalno
krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95%
CI 0,25-0,65) za ostala krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična eksplorativna
studija sa zaslijepljenom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na
1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.
Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana)
ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-tretmana).
Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0.5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1.0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0.50; 95% CI 0.15-1.73;
modifikovana ITT populacija). Glavni ishod ispitivanja bezbjednosti
(velika krvarenja) pojavio se kod 6 (0.6%) i 4 (0.8%) pacijenta na
rivaroksabanu (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0.76; 95% CI
0.21-2.67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između grupa liječenih
rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je
sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom,
koji su se podvrgli PCI sa postavljanjem stenta kod primarne
ateroskleroze, u cilju poređenja bezbjednosti dva terapijska režima sa
rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u
odnosu 1:1:1 za cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim
udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan
kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) uz P2Y12
inhibitor. Grupa 2 je dobijala 2.5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz
DAPT (dvojna antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili
alternativni P2Y12 inhibitor] uz niskodoznu acetilsalicilnu kiselinu
[ASK] tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban
u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina
od 30-49 ml/min) jednom dnevno uz niskodoznu ASK. Grupa 3 je dobijala
prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega
su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz niskodoznu
ASK.

Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja,
su se javila redom kod 109 (15.7%), 117 (16.6%), odnosno kod 167 (24.0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0.59; 95% CI 0.47-0.76; p<0,001 i HR
0,63; 95%CI 0,50-0,80, p<0,001, redom). Sekundarni ishod (zbir
kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio redom
kod 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 1, grupe 2 i
grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno
smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim
režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji
su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti.
Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj
populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost
ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i
u prevenciji rekurence.

U ispitivanje je uključeno preko 12.800 pacijenata u četiri
randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT,
Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je
sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein
PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do
21 mjesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3.449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina
terapije je bila 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva
puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiji je uključeno 4.832 pacijenta sa akutnom PE koji su
bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije
bila je 3,6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta
dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obije studije, Einstein DTV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija
se sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji
sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je PT/INR bio u terapijskom
opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K
prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog
opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji uključeno je 1.197 pacijenata sa TDV ili PE
radi prevencije rekurentne TDV i PE.

Dužina prevencije dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke
procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do
12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Rivaroksaban 20 mg
jednom dnevno je upoređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentne TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod
efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, ne-fatalne PE i
mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3.396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju fatalne PE ili
ne-fatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa
indikacijom za nastavak terapije u terapijskim dozama bili su
isključeni iz studije. Dužina prevencije trajala je do 12 meseci, u
zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dana).
Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg
primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline
primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih DVT ili fatalnih ili ne-fatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (vidjeti tabelu  6), pokazano je da
rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni
ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); odnos rizika:
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed
specifikovana klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus veća
krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95),
nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3%
vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i
62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3‑, 6‑, i 12
mjeseci, redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa
između nivoa prosječnog centralnog TTR-a centra (Time in Target INR
Range 2.0 – 3.0) u jednako velikim trećinama i sa učestalošću
rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema
centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69
(95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao
i za sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) su bile slične
za obije terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja
Einstein DVT

+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 3.449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| studiju | trombozom dubokih vena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Terapijska doza i | rivaroksaban^(a) | Enoksaparin/VKA^(b) |
| dužina primjene | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=1.731 | N=1.718 |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Simptomatska rekurentna | 36 | 51 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska rekurentna | 20 | 18 |
| PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska rekurentna | 14 | 28 |
| TDV | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatski PE i TDV | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Fatalna PE/smrt gdje se | 4 | 6 |
| ne može isključiti PE | | |
| | (0,2%) | (0,3%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna krvarenja ili | 139 | 138 |
| klinički relevantna | | |
| krvarenja koja nisu | (8,1%) | (8,1%) |
| klasifikovana kao | | |
| ozbiljna | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje nakon čega slijedi |
| 20 mg jednom dnevno |
| |
| b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana nakon čega slijedi VKA |
| |
| * p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); |
| odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost) |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| U Einstain PE studiji (vidjeti tabelu 7) rivaroksaban se pokazao |
| neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti |
| (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). |
| Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika |
| krvarenja) zabilježila je odnos rizika 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139) |
| nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog |
| opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od 215 dana i |
| 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3‑, 6‑, |
| i 12‑mjeseci, respektivno. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa |
| između nivoa prosječnog centralnog TTR centra (Time in Target INR Range |
| 2.0 – 3.0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE |
| (P=0,082 za interakciju). Unutar najviše trećine prema centru, odnos rizika |
| sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI : 0,277 – 1,484). |
| |
| Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili |
| klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bio je |
| neznatno niži u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u |
| enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog |
| ishoda bezbjednosti (veća krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi |
| (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz odnos |
| rizika 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)). |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III Einstein PE

+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 4.832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE |
| studiji | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Terapijska doza i | rivaroksaban^(a) | Enoksaparin/VKA^(b) |
| dužina primjene | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2.419 | N=2.413 |
+:========================+:=====================:+:=====================:+
| Simptomatska rekurentna | 50 | 44 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 23 | 20 |
| PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 18 | 17 |
| TDV | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Fatalna PE/smrt gdje se | 11 | 7 |
| PE ne može isključiti | | |
| | (0,5%) | (0,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljna krvarenja ili | 249 | 274 |
| klinički relevantna | | |
| krvarenja koja nisu | (10,3%) | (11,4%) |
| klasifikovana kao | | |
| ozbiljna | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
DVT i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 8.281 pacijenata sa akutnom simptomatskom TDV |
| studiju | ili PE |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Terapijska doza i | rivaroksaban^(a) | Enoksaparin/VKA^(b) |
| dužina primjene | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=4.150 | N=4.131 |
+:========================+:=====================:+:=====================:+
| Simptomatska rekurentna | 86 | 95 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 43 | 38 |
| PE | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 32 | 45 |
| TDV | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Fatalna PE/smrt gdje se | 15 | 13 |
| PE ne može isključiti | | |
| | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljna krvarenja ili | 388 | 412 |
| klinički relevantna | | |
| krvarenja koja nisu | (9,4%) | (10,0%) |
| klasifikovana kao | | |
| ozbiljna | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, a potom 20 mg
jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)

Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus
ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika
0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti tabelu 9), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (glavni događaji krvarenja)
postojala je nesignifikantna brojno veća stopa učestalosti za pacijente
na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom.
Sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički
relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) su pokazali
više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u
poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti Einstein Extension
studije faze III

+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 1.197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Terapijska doza i | rivaroksaban^(a) | Placebo |
| dužina primjene | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Simptomatska rekurentna | 8 | 42 |
| VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska rekurentna | 2 | 13 |
| PE | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska rekurentna | 5 | 31 |
| TDV | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Fatalna PE/smrt gdje se | 1 | 1 |
| PE ne može isključiti | | |
| | (0,2%) | (0,2%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički relevantna | 32 | 7 |
| krvarenja koja nijesu | | |
| klasifikovana kao | (5,4%) | (1,2%) |
| ozbiljna | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno |
| |
| * p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393) |
+-----------------------------------------------------------------------------+

U Einstein Choice studiji (vidjeti tabelu 10) rivaroksaban 20 mg i
rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda
efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod
bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lijekom
rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod
pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice
studije faze III

+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Populacija u studiji | 3.396 pacijenata koji su nastavili |
| | terapiju i prevenciju rekurentne |
| | venske tromboembolije |
+:=================+:=================+:==================+:==================+
| Terapijska doza | rivaroksban 20 | rivaroksaban 10 | ASK 100 mg od |
| | mg od N=1.107 | mg od N=1.127 | N=1.131 |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| terapije mediana | dana | dana | dana |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalna PE/smrt | 2 | 0 | 2 |
| gdje se PE ne | | | |
| može isključiti | (0,2%) | (0,0%) | (0,2%) |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| miokarda, | | | |
| moždani udar ili | | | |
| sistemska | | | |
| embolija koja ne | | | |
| obuhvata CNS | | | |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Ozbiljna | 6 | 5 | 3 |
| krvarenja | | | |
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički | 30 | 22 | 20 |
| relevantna | | | |
| krvarenja koja | (2.7%) | (2.0%) | (1.8%) |
| nijesu | | | |
| klasifikovana | | | |
| kao ozbiljna | | | |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE | | | |
| ili ozbiljna | (2,1%)+ | (1,5%)++ | (4,7%) |
| krvarenja (net | | | |
| clinical | | | |
| benefit) | | | |
+------------------+------------------+-------------------+-------------------+

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg od vs. ASK 100 mg od; HR=0,34
(0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg od vs. ASK 100 mg od;
HR=0,26 (0,14-0,47)

⁺rivaroksaban 20 mg od vs. ASK 100 mg od; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009
(nominalno)

⁺⁺ rivaroksaban 20 mg od vs. ASK 100 mg od; HR=0,32 (0,18-0,55),
p=0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna
krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 bolesnika sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban u
kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila
0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika
u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak
i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena propensity
score stratificirana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim
početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual
confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi
rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili
su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0.40-1.50), za ponovljene VTE 0,91
(95% CI 0.54-1.54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI
0.24-1.07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa
ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet,
rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju TDV i PE kod više
od 40000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi. Stopa događaja na 100
pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske
događaje koji su doveli do hospitalizacije, bila je u rasponu od 0,64
(95% CI 0,40-0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,22-2,51) u
Njemačkoj. Stopa događaja na 100 pacijent-godina koja se odnosila na
hospitalizaciju usljed krvarenja iznosila je 0,31 (95% CI 0,23-0,74) za
intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) za gastrointestinalna
krvarenja, 0,44 (95% CI 0,26-0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95%
CI 0,31-0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je
ukupno 727 djece s potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primilo
rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenta u uzrastu
od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću
rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata
s TDV liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je
potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano,
otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim
komparatorom, sa 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do <
18 godina) s potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do
< 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 djece uzrasta od
2 do < 6 godina i 54 djeteta uzrasta< 2 godine.

Prvi VTE bio je kategorizovan ili kao VTE povezan s centralnim venskim
kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala
rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator),
tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenta u grupi
koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenta u grupi koja je primala
komparator) ili kao svi drugi, uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335
pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenta u
grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze
kod djece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to kod 211
(76,4%) djeteta; kod djece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6
godina to je bio CVST i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a
kod djece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, kod njih 37 (68,5%).
U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci s
CVST-om. 22 pacijenta s CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog
sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9
pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bio provociran perzistentnim, tranzitornim ili i perzistentnim i
tranzitornim faktorima rizika kod 438 (87,6%) djeteta.

Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina
(engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl.
low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinom tokom najmanje 5
dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala
rivaroksaban u dozama prilagođenim tjelesnoj masi ili grupu koja je
primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu
ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta < 2 godine
s CVC-VTE-om). Na kraju glavnog perioda ispitivanog liječenja ponovljeno
je dijagnostičko ispitivanje, urađeno na početku ispitivanja, ako je to
bilo klinički moguće. Ispitivano liječenje moglo se zaustaviti u tom
trenutku ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12
mjeseci (za djecu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE-om do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE. Primarni
ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od
ozbiljnog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije
klasifikovano kao ozbiljno (engl. clinically relevant non-major
bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbjednosti primjene
procijenila je centralna nezavisna komisija koja nije imala podataka o
dodijeljenom liječenju. Rezultati za efikasnost i bezbjednost primjene
prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentna VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4 od
335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165
pacijenata. Kompozitna mjera sastavljena od ozbiljnog krvarenja i
CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih
rivaroksabanom i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) liječenih komparatorom.
Neto klinička korist (simptomatska rekurentna VTE plus događaji
ozbiljnog krvarenja) prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod
4 od 335 pacijenata i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165
pacijenata. Normalizacija tromba na ponovljenim dijagnostičkim
ispitivanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata liječenih
rivaroksabanom i kod 43 od 165 pacijenata liječenih komparatorom. Ti
rezultati bili su uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119
(36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi
koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala
komparator.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti primjene na kraju glavnog perioda
liječenja

+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=335* | N=165* |
+:======================+:===================:+:=====================:+
| Rekurentna VTE | 4 | 5 |
| (primarni ishod | | |
| efikasnosti) | (1,2%, 95%CI | (3,0%, 95%CI |
| | | |
| | 0,4%-3,0%) | 1,2%-6,6%) |
+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Kompozitni ishod: | 5 | 6 |
| simptomatska | | |
| rekurentna VTE + | (1,5%, 95% CI | (3,6%, 95% CI |
| asimptomatsko | | |
| pogoršanje na | 0,6%-3,4%) | 1,6%-7,6%) |
| ponovljenom | | |
| dijagnostičkom | | |
| ispitivanju | | |
+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Kompozitni ishod: | 21 | 19 |
| simptomatska | | |
| rekurentna VTE + bez | (6,3%, 95% CI | 11,5%, 95% CI |
| promjene na | | |
| ponovljenom | 4,0%-9,2%) | (7,3%-17,4%) |
| dijagnostičkom | | |
| ispitivanju | | |
+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Normalizacija na | 128 | 43 |
| ponovljenom | | |
| dijagnostičkom | (38,2%, 95%CI | (26,1%, 95% CI, |
| ispitivanju | | |
| | (33,0%-43,5%) | (19,8%-33,0%) |
+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Kompozitni ishod: | 4 | 7 |
| simptomatska | | |
| rekurentna VTE + | (1,2%, 95% CI | (4,2%, 95% CI) |
| ozbiljno krvarenje | | |
| (neto klinička | (0,4%-3,0%) | (2,0%-8,4%) |
| korist) | | |
+-----------------------+---------------------+-----------------------+
| Plućna embolija sa | 1 | 1 |
| smrtnim ishodom ili | | |
| bez smrtnog ishoda | (0,3%, 95% CI | (0,6%, 95% CI) |
| | | |
| | (0,0%-1,6%) | (0,0%-3,1%) |
+-----------------------+---------------------+-----------------------+

*FAS (engl. full analysis test) = potpuni skup podataka za analizu, sva
djeca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati bezbjednosti primjene na kraju glavnog perioda
liječenja

+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=335* | N=165* |
+:======================+:=====================:+:=====================:+
| Kompozitni ishod: | 10 | 3 |
| ozbiljno krvarenje+ | | |
| CRNMB (primarni ishod | (3,0%, 95%CI | (1,9%, 95%CI |
| bezbjednosti | | |
| primjene) | 1,6%-5,5%) | 0,5%-5,3%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljno krvarenje | 0 | 2 |
| | | |
| | (0,0%, 95% CI | (1,2%, 95% CI |
| | | |
| | 0,0%-1,1%) | 0,2%-4,3%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Bilo koje krvarenje | 119 (36,2%) | 42 (27,8%) |
| nastalo tokom | | |
| liječenja | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+

- *SAF (engl.Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu
bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila
najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka

Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana kod
pedijatrijskih pacijenata s VTE bio je uglavnom sličan onom kod odraslih
pacijenata s DVT/PE, međutim, odnos ispitanika s bilo kojim krvarenjem
bio je viši u pedijatrijskoj populaciji s VTE, u poređenju sa odraslom
populacijom s DVT/PE.

Visoko rizični pacijenti, kod kojih su pozitivna sva tri testa na
antifosfolipidni sindrom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od
strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, primjena
rivaroksabana je poređena sa primjenom varfarina kod pacijenata koji u
anamnezi imaju trombozu sa dijagnostikovanim antifosfolipidnim sindromom
i visokim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivna sva 3
antifosfolipidna testa: lupus antoagulans, antikardiolipinska antitijela
i anti-beta-2-glikoproteinska I antitijela). Nakon uključivanja 120
pacijenata, ispitivanje je završeno prije vremena, zbog velikog broja
događaja u grupi pacijenata koja je primala rivaroksaban. Srednje
vrijeme praćenja je bilo 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg
rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa
klirensom kreatinina (CrCl) < 50ml/min), a u grupu koja je primala
varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se
javili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod
pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo
događaja. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 4 pacijenta (7%) u grupi
koja je primala rivaroksaban i kod 2 pacijenta (3%) u grupi koja je
primala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
u prevenciji tromboembolijskih događaja. (vidjeti dio 4.2 za informacije
o upotrebi u pedijatriji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Informacije navedene u nastavku teksta dobijene su na osnovu podataka o
upotrebi lijeka kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 časa nakon unosa tablete. Oralna resorpcija
rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika
(80-100%) za dozu od 2.5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan /pun
želudac. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili C_(max)
rivaroksabana u dozi od 2.5 i 10 mg.

Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima gladovanja. Kada
se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je
povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa unosom
tableta u uslovima gladovanja, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i
visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba uzimati
sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom
dnevno u uslovima gladovanja. Sa unosom hrane rivaroksaban 10 mg, 15 mg
i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi. U većim dozama,
resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete,
smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem
doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa
interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od
30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti i C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u
distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga,
primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to
vodi smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.

Bioraspoloživost (PIK i Cmax) je ispitivana sa 20 mg rivaroksabana
primijenjenog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa sokom od jabuke
ili suspendovan u vodi i uzet pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet
tečni obrok, u odnosu na cijelu tabletu. Oslanjajući se na
dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati
bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze
rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su uzimala rivaroksaban tablete ili suspenziju za oralnu primjenu
tokom ili neposredno nakon hranjenja ili uzimanja hrane i sa
odgovarajućom količinom tečnosti kako bi se osiguralo pouzdano
doziranje.

Kao i kod odraslih, rivaroksaban se resorbuje brzo nakon oralne primjene
tableta ili granula za oralnu suspenziju kada se primjenjuje kod djece.
Nije uočena razlika u stepenu ili obimu resorpcije između tableta i
granula za oralnu suspenziju. Nisu dostupni podaci o farmakokinetici
nakon intravenske primjene kod djece, tako da apsolutna bioraspoloživost
rivaroksabana kod djece nije poznata. Pronađeno je smanjenje relativne
bioraspoloživosti usljed povećanja doza (po mg/kg tjelesne mase), što
upućuje na to da za više doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad
se uzimaju s hranom.

Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti tokom hranjenja ili
uzimanja hrane (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno
92-95% sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen
distribucije je srednje veličine sa V_(SS) od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

In vitro podaci ne ukazuju na relevantne razlike u vezivanju
rivaroksabana za proteine plazme između djece različitog uzrasta, kao i
u odnosu na odrasle. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon
intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena V_(ss)
korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece
(raspon godina od 0 do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana
zavisi od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz
prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji kod odraslih, a zatim se polovina nastalih metabolita
eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala 1/3 unijete
doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom
aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica
tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer
resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifično za djecu. Nema
dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene
rivaroksabana kod djece. Procjena CL korišćenjem populacijskog
farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon godina od 0 do < 18
godina) nakon oralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i
može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za
ispitanike tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti
poluvremena (t_(½)) dispozicije procijenjene korišćenjem populacijskog
farmakokinetičkog modeliranja smanjuje se kako se smanjuje uzrast, i to
u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta
od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta os 0,5 do < 2
godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između odraslih pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza
nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između
dječaka i djevojčica.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega
zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno
bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%) kod odraslih
pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod djece se rivaroksaban dozira osnovu tjelesne mase. Eksplorativna
analiza nije pokazala relevantan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na
izloženost rivarksabanu kod djece.

Međurasne razlike

Nema klinički značajnih međurasnih razlika između bijelih,
afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u
pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana kod odraslih
pacijenata.

Eksplorativna analiza nije pokazala značajne međuetničke razlike u
izloženosti rivaroksabanu kod japanske, kineske ili azijske djece izvan
Japana i Kine, u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom
populacijom.

Insuficijencija jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (Child Pugh
stepena A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (PIK
rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je skoro u rasponu
vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata sa cirozom sa srednje teškom insuficijencijom (Child Pugh B),
srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3
puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK
slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila
je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata
sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente
sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa
srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Insuficijencija bubrega

Kod odraslih pacijenata, ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji
sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa
kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min),
umjerenom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina
15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u
plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući
porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa
blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija
aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom,
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u
sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa
klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u
visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine i
starije sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m²).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji
akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) od 2 ‑ 4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja
maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio
215 (22 ‑ 535) i 32 (6 ‑ 239) μg/l, tim redom.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali dozu
rivaroksabana prilagođenu prema tjelesnoj masi, koja je dovela do
izloženosti sličnoj onoj kod odraslih pacijenata sa DVT koji su uzimali
dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrijednosti
koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzorka, koje približno
predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom intervala doziranja,
sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja
vrijednost (90%)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u stanju
dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| Vremenski | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| intervali | | | | | | | | |
+:==========+:====+:============+:====+:============+:===+:============+:===+:===================+
| o.d. | N | 12-<18 | N | 6-<12 | | | | |
| | | godina | | godina | | | | |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| 2,5-4h | 171 | 241,5 | 24 | 229,7 | | | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (105-484) | | (91,5-777) | | | | |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| 20-24h | 151 | 20,6 | 24 | 15,9 | | | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (5,69-66,5) | | (3,42-45,5) | | | | |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| b.i.d | N | 6-<12 | N | 2-<6 godina | N | 0,5-<2 | | |
| | | godina | | | | godine | | |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| 2,5-4h | 36 | 145,4 | 38 | 171,8 | 2 | n.c | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (46,0-343) | | (70,7-438) | | | | |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| 10-16h | 33 | 26,0 | 37 | 22,2 | 3 | 10,7 | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (7,99-94,9) | | (0,25-127) | | (n.c-n.c) | | |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| t.i.d | N | 2-<6 godina | N | rođenje-<2 | N | 0,5-<2 | N | Rođenje-<0,5godina |
| | | | | godina | | godine | | |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| 0,5-3h | 5 | 164,7 | 25 | 111,2 | 13 | 114,3 | 12 | 108,0 |
| post | | | | | | | | |
| | | (108-283) | | (22,9-320) | | (22,9-346) | | (19,2-320) |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+
| 7-8h post | 3 | 33,2 | 23 | 18,7 | 12 | 21,4 | 11 | 16,1 |
| | | | | | | | | |
| | | (18,7-99,7) | | (10,1-36,5) | | (10,5-65,6) | | (1,03-33,6) |
+-----------+-----+-------------+-----+-------------+----+-------------+----+--------------------+

o.d = jednom dnevno, b.i.d = dva puta dnevno, t.i.d = tri puta dnevno,
n.c = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl.lower limit of
quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima ½ LLOQ za
izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između
koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni
model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od
toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT,
početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100
mg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u
skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i
efikasnost. u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemskog
embolizma kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci nijesu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu
standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija akutne
toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala
i reproduktivne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama subakutne i hronične toksičnosti uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi na klinički značajnim
nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost.
Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon
implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na
jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na
placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u
plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena
je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile
toksične za majke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od
4.postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje
krvarenja u periinzularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu
primjećeni znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro film tablete:

celuloza, mikrokristalna;

kroskarmeloza natrijum;

laktoza monohidrat;

hipromeloza 2910;

natrijum laurilsulfat;

magnezijum stearat.

Omotač film tablete:

makrogol 3350;

hipromeloza 2910;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Aluminijumski blister, koji sadrži 14
film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i
Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 ml vode i
primijeniti kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon
potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je
potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta
oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbjegavati primjenu
rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultirati smanjenom
resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci.
Neposredno nakon primjene usitnjenih tableta rivaroksabana od 15 mg i 20
mg mora uslijediti enteralna ishrana.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Xarelto, film tableta, 15 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/24/5499 – 2682

Xarelto, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/24/5502 – 2684

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 18.09.2015. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 22.10.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2024. godine