Xalvobin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Xalvobin^(®), 150 mg, film tableta
Xalvobin^(®), 500 mg, film tableta
INN: kapecitabin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Xalvobin^(®) 150 mg: Jedna film tableta sadrži 150 mg kapecitabina.
Xalvobin^(®) 500 mg: Jedna film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Xalvobin, film tablete, 60 x 150 mg: ovalne film tablete, svetlo
ružičaste boje (svijetla boja breskve) sa utisnutom oznakom ‘’150’’ na
jednoj strani, dimenzija 11,4mm x 5,9mm.
Xalvobin, film tablete, 120 x 500 mg: duguljaste film tablete, oblika
kapsule, ružičaste boje (boje breskve) sa utisnutom oznakom ‘’500’’ na
jednoj strani, dimenzija 17,1mm x 8,1mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Xalvobin je indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata nakon
operacije stadijuma III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona (vidjeti
poglavlje 5.1).
Lijek Xalvobin je indikovan za terapiju metastatskog kolorektalnog
karcinoma (vidjeti poglavlje 5.1).
Lijek Xalvobin je indikovan za prvu liniju terapije uznapredovalog
karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine
(vidjeti poglavlje 5.1).
Lijek Xalvobin u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti poglavlje 5.1) je
indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije.
Prethodna terapija bi trebalo da je uključivala antraciklin.
Lijek Xalvobin je takođe indikovan kao monoterapija za terapiju
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke
nakon neuspjeha terapije taksanima i hemoterapijskog režima koji sadrži
antracikline ili za koje dalja terapija antraciklinima nije indikovana.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Xalvobin treba da propisuje ljekar specijalista koji ima
iskustva u korišćenju antineoplastičnih ljekova. Preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenata tokom prvog ciklusa liječenja.
Terapiju treba prekinuti ako se uoči progresija bolesti ili
nepodnošljiva toksičnost.
Izračunavanja standardne doze i smanjene doze na osnovu površine
tijela prikazana su u Tabeli 1. za početnu dozu lijeka Xalvobin od
1250 mg/m² i u Tabeli 2. za početnu dozu od 1000 mg/m².
Preporučeni režim doziranja (vidjeti poglavlje 5.1):
Monoterapija
Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke
Kada se primjenjuje kao monoterapija, preporučena početna doza lijeka
Xalvobin u adjuvantnoj terapiji karcinoma kolona, liječenju
metastatskog kolorektalnog karcinoma ili lokalno uznapredovalog ili
metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m² i primjenjuje se dva puta
dnevno (ujutru i uveče, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500
mg/m²) tokom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze. Adjuvantna
terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona u III stadijumu se
preporučuje u ukupnom trajanju od 6 mjeseci.
Kombinovana terapija
Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca
U kombinovanoj terapiji, preporučena početna doza lijeka Xalvobin
treba da se smanji na 800-1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana,
nakon čega slijedi pauza od 7 dana, ili na 625 mg/m² dva puta dnevno u
kontinuitetu (vidjeti poglavlje 5.1). Kada se primjenjuje u
kombinaciji sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dva
puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi sedam dana pauze,
kombinovano sa irinotekanom u dozi od 200 mg/m² prvog dana.
Uključivanje bevacizumaba u kombinovani režim nema uticaja na početnu
dozu lijeka Xalvobin. Premedikaciju treba započeti prije davanja
cisplatina kod pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i
cisplatina, da bi se održala adekvatna hidratacija i spriječilo
povraćanje, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za cisplatin.
Kod pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i
oksaliplatina, preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa
Sažetkom karakteristika lijeka za oksaliplatin. Kod pacijenata sa
karcinomom kolona, adjuvantna terapija u III stadijumu se preporučuje
u trajanju od 6 mjeseci.
Karcinom dojke
U kombinaciji sa docetakselom, preporučena početna doza lijeka
Xalvobin u liječenju metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m² dva
puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi pauza od 7 dana, u
kombinaciji sa 75 mg/m² docetaksela u vidu jednočasovne intravenske
infuzije na svake 3 nedjelje. Premedikacija oralnim kortikosteroidima
kao što je deksametazon, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za
docetaksel, treba da se započne prije primjene docetaksela kod
pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i docetaksela.
Izračunavanje doze lijeka Xalvobin:
Tabela 1.: Izračunavanje standardne i redukovane doze lijeka Xalvobin na
osnovu površine tijela, za početnu dozu od 1250 mg/m²
+-----------+--------------------------------------------------------------------------+
| | Dozni nivo 1250 mg/m² (dva puta dnevno) |
+:==========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+
| | Puna doza | Broj tableta od 150 mg | Smanjena | Smanjena |
| | | i/ili 500 mg po svakom | doza (75%) | doza (50%) |
| | 1250 mg/m² | uzimanju lijeka (uzima se | | |
| | | ujutru i uveče) | 950 mg/m² | 625 mg/m² |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Površina | Doza po | 150 mg | 500 mg | Doza po | Doza po |
| tijela | jednom | | | jednom | jednom |
| (m²) | uzimanju | | | uzimanju | uzimanju |
| | (mg) | | | (mg) | (mg) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≤1,26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,27-1,38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,39-1,52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,53-1,66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,67-1,78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,79-1,92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,93-2,06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 2,07-2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≥2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Tabela 2.: Izračunavanje standardne i smanjene doze lijeka Xalvobin na
osnovu površine tijela, za početnu dozu od 1000 mg/m²
+-----------+--------------------------------------------------------------------------+
| | Dozni nivo 1000 mg/m² (dva puta dnevno) |
+:==========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+
| | Puna doza | Broj tableta od 150 mg | Smanjena | Smanjena |
| | | i/ili 500 mg po svakom | doza (75%) | doza (50%) |
| | 1000 mg/m² | uzimanju lijeka (uzima se | | |
| | | ujutru i uveče) | 750 mg/m² | 500 mg/m² |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Površina | Doza po | 150 mg | 500 mg | Doza po | Doza po |
| tijela | jednom | | | jednom | jednom |
| (m²) | uzimanju | | | uzimanju | uzimanju |
| | (mg) | | | (mg) | (mg) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,27-1,38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,39-1,52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,53-1,66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,67-1,78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,79-1,92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,93-2,06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 2,07-2,18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≥2,19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Podešavanje doze tokom terapije:
Opšti principi
Toksičnost usljed primjene lijeka Xalvobin može da se reguliše
simptomatskom terapijom i/ili promjenom doze (prekid terapije ili
smanjenje doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba
povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ljekar smatra da je
malo vjerovatno da će postati ozbiljne ili životno ugrožavajuće, npr.
alopecija, izmijenjen osjećaj ukusa, promjene na noktima, liječenje se
može nastaviti u istoj dozi bez smanjenja doze ili prekida terapije.
Pacijenti koji uzimaju lijek Xalvobin treba da budu informisani o
potrebi da se odmah prekine terapija ako dođe do pojave umjerene ili
teže toksičnosti. Doze lijeka Xalvobin preskočene usljed toksičnosti
se ne nadoknađuju. U nastavku su preporučene izmjene doze zbog
toksičnosti:
Tabela 3.: Šema smanjenja doze lijeka Xalvobin (tronedjeljni ciklus
ili kontinuirana terapija)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen toksičnosti* | Promjene doze tokom | Prilagođavanje doze za |
| | terapijskog ciklusa | naredni ciklus/dozu (% |
| | | početne doze) |
+=========================+:========================+:========================+
| - Gradus 1 | Održati nivo doze | Održati nivo doze |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Gradus 2 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| prvo pojavljivanje | Prekinuti dok se ne | 100% |
| | vrati na gradus 0-1 | |
+-------------------------+ +-------------------------+
| drugo pojavljivanje | | 75% |
+-------------------------+ +-------------------------+
| treće pojavljivanje | | 50% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| četvrto pojavljivanje | Trajno prekinuti | Nije primjenljivo |
| | terapiju | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Gradus 3 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| prvo pojavljivanje | Prekinuti dok se ne | 75% |
| | vrati na gradus 0-1 | |
+-------------------------+ +-------------------------+
| drugo pojavljivanje | | 50% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| treće pojavljivanje | Trajno prekinuti | Nije primjenljivo |
| | terapiju | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Gradus 4 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| prvo pojavljivanje | Trajno prekinuti | 50% |
| | terapiju | |
| | | |
| | ili | |
| | | |
| | Ako ljekar smatra da je | |
| | u najboljem interesu | |
| | pacijenta da nastavi, | |
| | prekinuti dok se ne | |
| | vrati na gradus 0-1 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| drugo pojavljivanje | Trajno prekinuti | Nije primjenljivo |
| | terapiju | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
* Prema Grupi za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za
karcinom (NCIC CTG), korišćeni su uobičajeni kriterijumi toksičnosti
(verzija 1) ili Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene
događaje (CTCAE) Programa procjene terapije karcinoma Američkog
nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo
i hiperbilirubinemiju, vidjeti poglavlje 4.4.
Hematologija
Pacijenti kod kojih je broj neutrofila prije uključivanja terapije <1,5
x 10⁹/L, i/ili sa brojem trombocita <100 x 10⁹/L, ne treba da uzimaju
lijek Xalvobin. Ako vanredni laboratorijski testovi tokom terapijskog
ciklusa pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 10⁹/L, ili pad broja
trombocita ispod 75 x 10⁹/L, terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti.
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje u
tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim ljekovima:
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje u
tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u
skladu sa Tabelom 3. (gore) za lijek Xalvobin i u skladu sa
odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge
ljekove).
Na početku terapijskog ciklusa, ako je indikovano odlaganje liječenja
bilo lijekom Xalvobin ili drugim lijekom (drugim ljekovima), primjenu
kombinovane terapije treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za
započinjanje terapije svim ljekovima.
Tokom terapijskog ciklusa, za one toksičnosti za koje ljekar ne smatra
da su povezane sa lijekom Xalvobin, davanje lijeka Xalvobin treba
nastaviti, a dozu drugog lijeka prilagoditi u skladu sa odgovarajućim
Uputstvima za propisivanje lijeka.
Ako druge ljekove treba trajno ukinuti, terapija lijekom Xalvobin se
može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje lijeka
Xalvobin.
Ovaj savjet važi za sve indikacije i sve posebne grupe pacijenata.
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje
kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima:
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje
kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa
Tabelom 3 (gore) za lijek Xalvobin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom
karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).
Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata:
Oštećenje jetre
Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka kod
pacijenata sa oštećenjem jetre da bi se mogle dati preporuke za
prilagođavanje doze. Nema dostupnih informacija o oštećenju jetre usljed
ciroze ili hepatitisa.
Oštećenje bubrega
Lijek Xalvobin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min [Cockcroft-Gault] na početku
liječenja). Incidenca pojave neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50
ml/min na početku liječenja) je veća u odnosu na ukupnu populaciju. Kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega na početku liječenja,
preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m². Kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega na početku liječenja, nije
potrebno smanjenje doze kada je početna doza 1000 mg/m². Kod pacijenata
sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 51-80 ml/min na početku
liječenja) ne preporučuje se prilagođavanje početne doze. Ukoliko tokom
terapije dođe do pojave neželjenih reakcija gradusa 2, 3 ili 4,
preporučuje se pažljivo praćenje i brz prekid terapije, a nakon toga
prilagođavanje doze kako je navedeno u Tabeli 3. (gore). Ako se
izračunate vrijednosti klirensa kreatinina tokom terapije smanje na
vrijednost ispod 30 ml/min, terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti.
Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega se odnose i na monoterapiju i na kombinovanu terapiju (vidjeti i
poglavlje „Pacijenti starijeg životnog doba“ ispod).
Pacijenti starijeg životnog doba
Tokom monoterapije lijekom Xalvobin, nije potrebno prilagođavanje
početne doze. Ipak, neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 povezane sa
terapijom, češće se javljaju kod pacijenata ≥60 godina starosti, u
odnosu na mlađe pacijente.
Kada se lijek Xalvobin primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima,
kod starijih pacijenata (≥65 godina) se, u odnosu na mlađe pacijente,
javlja više neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, uključujući i one koje
dovode do prekida terapije. Savjetuje se pažljivo praćenje pacijenata
starijih od 60 godina.
- U kombinaciji sa docetakselom: uočena je povećana incidenca neželjenih
reakcija gradusa 3 ili 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa
terapijom kod pacijenata ≥60 godina starosti (vidjeti poglavlje 5.1).
Kod pacijenata ≥60 godina starosti, preporučuje se smanjenje početne
doze na 75% (950 mg/m² dva puta dnevno). Ako se ne uoči nikakva
toksičnost kod ovih pacijenata koji uzimaju smanjenu početnu dozu lijeka
Xalvobin u kombinaciji sa docetakselom, doza lijeka se može oprezno
povećavati do 1250 mg/m² dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Nema iskustava sa primjenom lijeka u pedijatrijskoj populaciji u
terapiji karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i
dojke.
Način primjene
Film tabletu treba progutati sa malo vode, do 30 minuta nakon obroka.
Film tableta ne treba mrviti niti lomiti.
4.3. Kontraindikacije
- teške i neočekivane reakcije na terapiju fluoropirimidinom u anamnezi;
- preosjetljivost na kapecitabin, na bilo koji od pomoćnih sastojaka
lijeka ili na fluorouracil;
- kod pacijenata sa poznatom deficijencijom dihidropirimidin
dehidrogenaze (DPD) (vidjeti poglavlje 4.4);
- tokom trudnoće i dojenja;
- kod pacijenata sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili
trombocitopenijom;
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre;
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod
30 ml/min);
- terapija sorivudinom ili hemijski srodnim analozima, kao što je
brivudin (vidjeti poglavlje 4.5);
- ako postoje kontraindikacije za bilo koji od ljekova koji se
primjenjuju u kombinovanom režimu, taj lijek se ne smije uzimati.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u abdomenu,
mučnina, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo,
palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je
reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid terapije, iako se može desiti
da treba prekinuti doziranje za neko vrijeme ili smanjiti dozu.
Dijareja: Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i davati
im tečnosti i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna
terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja gradusa 2 po NCIC
CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili noćne
stolice, a dijareja gradusa 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili
inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja gradusa 4 je povećanje na ≥10
stolica dnevno ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom
podrškom. Dozu treba smanjivati po potrebi (vidjeti poglavlje 4.2).
Dehidracija: Dehidraciju treba spriječiti ili korigovati na samom
početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili
dijarejom lako mogu da dehidriraju. Dehidracija može dovesti do akutne
bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenata sa preegzistirajućim
poremećajem bubrežne funkcije ili kada se kapecitabin daje istovremeno
sa nefrotoksičnim ljekovima. Akutna bubrežna insuficijencija, zbog
sekundarne dehidracije može biti fatalna. Ako dođe do dehidratacije
gradusa 2 (ili teže), terapiju lijekom Xalvobin treba odmah prekinuti i
korigovati dehidraciju. Terapija se ne smije ponovo započinjati dok se
pacijent ne rehidrira i svi uzročnici koriguju ili kontrolišu. Ukoliko
je potrebno, dozu treba prilagoditi nastaloj neželjenoj reakciji kako je
navedeno (vidjeti poglavlje 4.2).
Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao reakcija šaka-stopalo ili
palmarno-plantarna eritrodizestezija ili hemoterapijski izazvan akralni
eritem): Sindrom šaka-stopalo gradusa 1 definiše se kao utrnulost,
dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili
stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u
njegovom svakodnevnom životu.
Sindrom šaka-stopalo gradusa 2 definiše se kao bolni otok ili eritem
šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta
u njegovom svakodnevnom životu.
Sidrom šaka-stopalo gradusa 3 je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava
plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili teža neprijatnost koja
pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom
životu. Uporni i teški šaka-stopalo sindrom (gradusa 2 ili višeg) može
dovesti do gubitka otiska prsta, što može ugroziti identifikaciju
pacijenta. Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo gradusa 2 ili 3,
terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti dok se tegobe ne otklone ili
dok ne dođe do smanjenja intenziteta do gradusa 1. Po pojavi sindroma
šaka-stopalo gradusa 3, naredne doze lijeka Xalvobin treba smanjiti.
Kada se lijek Xalvobin i cisplatin daju u kombinaciji, primjena vitamina
B6 (piridoksin) se ne savjetuje za simptomatsku ili sekundarnu
profilaktičku terapiju sindroma šaka-stopalo, zbog objavljenih
izvještaja da to može da smanji efikasnost cisplatina. Postoje dokazi o
efikasnosti primjene dekspantenola u profilaksi sindroma šaka-stopalo
kod pacijenata koji primjenjuju kapecitabin.
Kardiotoksičnost: Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom
fluoropirimidinom i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris,
disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske
promjene (uključujući i veoma rijetke slučajeve produženja QT
intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću u anamnezi. Kod pacijenata koji uzimaju
lijek Xalvobin, zabilježena je pojava srčanih aritmija (uključujući
ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju), angine
pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije.
Potreban je oprez kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana
oboljenja, aritmije i anginu pektoris (vidjeti poglavlje 4.8).
Hipo-ili hiperkalcijemija: Hipo- ili hiperkalcijemija su zabilježene
tokom terapije kapecitabinom. Potreban je oprez kod pacijenata koji su
već imali hipo- ili hiperkalcijemiju (vidjeti poglavlje 4.8).
Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema: Potreban je oprez
kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema,
npr. sa metastazama na mozgu ili neuropatijom (vidjeti poglavlje 4.8).
Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita: Potreban je oprez kod
pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajima elektrolita, jer se
oni mogu pogoršati tokom terapije lijekom Xalvobin.
Kumarinski antikoagulansi: U jednom ispitivanju interakcije ljekova sa
primjenom pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja
srednje vrijednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na
interakciju, vjerovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450
2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju
lijek Xalvobin i oralne kumarinske antikoagulanse, treba pažljivo
pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i po
tome prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti poglavlje 4.5).
Brivudin: Brivudin se ne smije davati istovremeno sa kapecitabinom.
Prijavljeni su fatalni slučajevi usljed ove interakcije ljekova. Mora
postojati period od najmanje 4 nedjelje pauze između završetka tretmana
brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Liječenje brivudinom se
može početi 24 sata poslije posljednje doze kapecitabina (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.5). U slučaju akcidentalne primjene brivudina
pacijentima koji se liječe kapecitabinom, treba preduzeti efikasne mjere
za smanjenje toksičnosti kapecitabina. Preporučuje se hitna
hospitalizacija. Treba preduzeti sve mjere da se spriječe sistemske
infekcije i dehidratacija.
Oštećenje jetre: U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod
pacijenata sa oštećenjem jetre, liječenje lijekom Xalvobin treba
pažljivo pratiti kod pacijenata s blagom do umjerenom disfunkcijom
jetre, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primjenu
lijeka Xalvobin treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog
povećanja nivoa bilirubina od >3,0 x GGN (gornje granice normale) ili
terapijom izazvanog povećanja hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST)
od > 2,5 x GGN. Monoterapija lijekom Xalvobin može se ponovo započeti
kada bilirubin padne na ≤3 x GGN, ili hepatičke aminotransferaze padnu
na ≤2,5 x GGN.
Oštećenje bubrega: Incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50
ml/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti
poglavlja 4.2 i 4.3).
Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD): Rijetko, neočekivana,
teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, inflamacija sluznice,
neutropenija i neurotoksičnost) udružena sa fluorouracilom (5-FU)
doprinosi smanjenju DPD aktivnosti.
Pacijenti sa niskom ili potpuno odsutnom aktivnošću DPD enzima (enzima
uključenog u degradaciju fluorouracila) su u povećanom riziku od
ozbiljnih, životno ugrožavajućih ili čak fatalnih neželjenih reakcija
izazvanih fluorouracilom. Iako se nedostatak DPD enzima ne može precizno
definisati, poznato je da pacijenti sa mutacijama na određenim
homozigotima ili komponentama određenih heterozigota u DPYD genu (npr.
DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante), koje mogu
izazvati potpuni ili skoro potpuni nedostatak DPD enzimske aktivnosti
(što se može odrediti laboratorijskim analizama), imaju najveći rizik od
životno ugrožavajuće ili fatalne toksičnosti i ne treba ih liječiti
kapecitabinom (vidjeti poglavlje 4.3.) Nijedna doza se nije pokazala
bezbjednom za pacijente sa potpuno odsutnom DPD aktivnošću.
Uočeno je da pacijenti sa određenim heterozigotnim DPYD varijantama
(uključujući DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante)
imaju povećan rizik od teške toksičnosti tokom terapije kapecitabinom.
Učestalost heterozigotnog DPYD*2A genotipa u DPYD genu kod pacijenata
bijele rase iznosi oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za
c.1236G>A/HapB3 varijante i 0,07 do 0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se
određivanje genotipa za ove alele kako bi se identifikovali pacijenti sa
povećanim rizikom od teške toksičnosti. Podaci o učestalosti ovih DPYD
varijanti kod ostalih rasa su ograničeni. Ne može se isključiti moguća
povezanost ostalih rijetkih varijanti sa povećanim rizikom od teške
toksičnosti.
Pacijente sa parcijalnim nedostatkom DPD enzima (npr. sa heterozigotnim
mutacijama u DPYD genu) i kod kojih korist primjene kapecitabina
premašuje rizik (razmatrajući pritom alternativni nefluoropirimidinski
hemoterapijski režim) treba liječiti sa izuzetnim oprezom i pažljivo ih
pratiti, uz prilagođavanje doze prema toksičnosti. Kod ovih pacijenata
može se razmotriti smanjenje početne doze, kako bi se izbjegla ozbiljna
toksičnost. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila posebna doza kod
pacijenata sa parcijalnom aktivnošću DPD enzima, izmjerene specifičnim
testovima. Prijavljeno je da DPYD*2A, c.1679T>G varijante dovode do
većeg smanjenja enzimske aktivnosti u odnosu na ostale varijante sa
povećanim rizikom od neželjenih dejstava. Trenutno nijesu poznate
posljedice smanjenja doze na efikasnost. Usljed toga, ukoliko ne postoji
ozbiljna toksičnost, doza se može povećati uz pažljivo praćenje
pacijenta.
Pacijenti koji su bili negativni na testu za gore pomenute alele mogu i
dalje biti pod rizikom od teških neželjenih događaja.
Kod pacijenata liječenih kapecitabinom kod kojih nije prepoznat
nedostatak DPD, kao i kod pacijenata koji su negativni na specifične
DPYD varijante, može doći do pojave životno ugrožavajuće toksičnosti,
koja se manifestuje kao akutno predoziranje (vidjeti poglavlje 4.9). U
slučaju pojave akutne toksičnosti gradusa 2-4, liječenje treba odmah
prekinuti. Trajni prekid terapije može se razmotriti na osnovu kliničke
procjene pojave, trajanja i ozbiljnosti neželjenih reakcija.
Oftalmološke komplikacije: Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog
moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja
rožnjače, posebno ako imaju prethodnu istoriju očnih poremećaja.
Terapiju očnih poremećaja bi trebalo započeti prema kliničkim
preporukama.
Teške kožne reakcije: Kapecitabin može da izazove teške kožne reakcije,
kao što su Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
Primjenu lijeka Xalvobin potrebno je potpuno prekinuti kod pacijenata
kod kojih se tokom liječenja pojavi teška kožna reakcija.
Laktoza: S obzirom na to da ovaj lijek sadrži bezvodnu laktozu kao
pomoćnu supstancu, pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili
malapsorpcije gluko-galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.
Interakcije sa drugim ljekovima
Brivudin: opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i
fluoropirimidina (npr. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur), kao
rezultat inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane brivudina.
Ova interakcija, koja dovodi do povećane toksičnost fluoropirimidina,
potencijalno je fatalna. Stoga, brivudin se ne smije primjenjivati
istovremeno sa kapecitabinom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). Mora
postojati period od najmanje 4 nedjelje pauze između završetka tretmana
brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Liječenje brivudinom se
može početi 24 sata nakon posljednje doze kapecitabina.
Supstrati citohroma P-450 2C9: sem interakcija sa varfarinom, nije bilo
zvaničnih studija o interakcijama ljekova pri istovremenoj upotrebi
kapecitabina i ostalih supstrata CYP2C9. Istovremenu primjenu
kapecitabina i 2C9 substrata (npr. fenitoin) treba pažljivo pratiti.
Vidjeti takođe interakcije sa kumarinskim antikoagulansima ispod i
poglavlje 4.4.
Kumarinski antikoagulansi: kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
kapecitabin i kumarinske antikoagulanse kao što su varfarin i
fenprokumon, zabilježeni su izmijenjeni parametri koagulacije i/ili
krvarenje. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana ili do nekoliko
mjeseci nakon započinjanja terapije kapecitabinom i, u nekim
slučajevima, u roku od mjesec dana po prestanku terapije ovim lijekom. U
kliničkoj farmakokinetičkoj studiji interakcija, nakon pojedinačne doze
varfarina od 20 mg, primjena kapecitabina dovodi do povećanja PIK
vrijednosti S-varfarina za 57% i vrijednosti INR za 91%. Budući da nema
uticaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati ukazuju na to da
kapecitabin usporava djelovanje izoenzima 2C9, ali nema dejstva na
izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse
istovremeno sa kapecitabinom, treba pažljivo pratiti da se identifikuju
izmjene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR), i u skladu sa
tim prilagoditi dozu antikoagulansa.
Fenitoin: tokom istovremene primjene kapecitabina i fenitoina,
zabilježene su povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje u
pojedinim slučajevima dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom.
Pacijente koji uzimaju fenitoin istovremeno sa kapecitabinom, treba
redovno pratiti da bi se identifikovale povećane koncentracije fenitoina
u plazmi.
Folinska/Folna kiselina: ispitivanje kombinovane terapije kapecitabina i
folinske kiseline ukazuje na to da folinska kiselina nema većeg uticaja
na farmakokinetiku kapecitabina i njegove metabolite. Međutim, folinska
kiselina utiče na farmakodinamiku kapecitabina i može pojačati njegovu
toksičnost: maksimalna tolerisana doza (MTD) kapecitabina u monoterapiji
kada se primjenjuje intermitentni režim je 3000 mg/m² dnevno, dok je
samo 2000 mg/m² dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa folinskom
kiselinom (30 mg oralno, dva puta dnevno). Povećana toksičnost može se
javiti pri prelazu sa 5-FU/LV na kapecitabin. Takođe se može javiti pri
suplementaciji folnom kiselinom, zbog sličnosti između folinske i folne
kiseline.
Antacidi: Ispitivano je dejstvo antacida koji sadrži aluminijum
hidroksid i magnezijum hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina.
Zabilježeno je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog
metabolita (5'- DFCR) u plazmi; nije bilo uticaja na tri glavna
metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).
Alopurinol: Zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa
mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu alopurinola sa kapecitabinom.
Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m² dnevno kada je
kombinovan sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m² dnevno), u poređenju sa
3000 mg/m² dnevno kada se koristio u monoterapiji.
Radioterapija: MTD kapecitabina kada se primjenjuje kao monoterapija u
intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m² dnevno, dok u kombinaciji sa
radioterapijom rektalnog karcinoma, MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m²
dnevno kada se primjenjuje bilo kao kontinuirana šema ili svakodnevno od
ponedjeljka do petka tokom šestonedjeljnog ciklusa radioterapije.
Oksaliplatin: Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti
kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj
platini kada je kapecitabin primjenjivan u kombinaciji sa oksaliplatinom
ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.
Bevacizumab: Nije bilo klinički značajnog uticaja bevacizumaba na
farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u
prisustvu oksaliplatina.
Interakcije sa hranom
U svim kliničkim ispitivanjima, pacijentima je savjetovano da
kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta nakon obroka. Budući da su
postojeći podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa
hranom, preporučuje se da se lijek Xalvobin uzima sa hranom. Uzimanje
lijeka sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina (vidjeti
poglavlje 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću
dok su na terapiji lijekom Xalvobin. Ako pacijentkinja zatrudni tokom
terapije lijekom Xalvobin, moraju joj se objasniti potencijalne
opasnosti po fetus. Tokom liječenja se savjetuje primjena efikasne
kontracepcije i tokom 6 mjeseci nakon posljednje doze kapecitabina.
Na osnovu nalaza genetske toksičnosti, pacijenti muškog pola sa
partnerkama u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu
kontracepciju tokom liječenja i tokom 3 mjeseca poslije posljednje doze
kapecitabina.
Trudnoća
Nijesu sprovedene studije primjene kapecitabina kod trudnica; ipak,
pretpostavlja se da kapecitabin može da šteti fetusu ako se daje
trudnicama. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama,
primjena kapecitabina je dovela do embrioletalnosti i teratogenosti. Ovi
nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina.
Lijek Xalvobin je kontraindikovan tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mlijeko. Nisu
sprovedene studije procjene uticaja kapecitabina na laktaciju ili
njegovog prisustva u ljudskom mlijeku. Kod ženki miševa su u mlijeku
nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. S obzirom na
to da je nepoznat potencijal za štetan uticaj kod odojčeta,
pacijentkinje treba da prestanu da doje dok su na terapiji lijekom
Xalvobin i tokom 2 nedjelje poslije posljednje doze.
Plodnost
Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa
kapecitabinom uključivale su samo pacijentkinje u reproduktivnom
periodu i pacijente muškog pola koji su prihvatili metod kontrole
rađanja da bi se izbjegla trudnoća tokom trajanja studija i u razumnom
roku nakon toga. U studijama na životinjama uočeni su uticaji lijeka
na plodnost (vidjeti poglavlje 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Xalvobin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Primjena ovog lijeka može da
izazove vrtoglavicu, zamor i mučninu.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan bezbjednosni profil kapecitabina zasnovan je na podacima od preko
3000 pacijenata liječenih ovim lijekom kao monoterapijom, ili u
kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim
indikacijama. Bezbjednosni profili monoterapije kapecitabinom za
populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim
kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi.
Vidjeti poglavlje 5.1 za detalje velikih studija, uključujući dizajn
studija i glavne rezultate efikasnosti.
Najčešće prijavljene i/ili klinički značajne neželjene reakcije povezane
sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja,
mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo
(palmarno-plantarna eritrodizestezija), zamor, astenija, anoreksija,
kardiotoksičnost, pojačana disfunkcija bubrega kod pacijenata sa već
postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom i tromboza/embolija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da mogu biti, ili su
vjerovatno povezane sa primjenom kapecitabina prikazane su u Tabeli 4. u
slučaju kada se ovaj lijek daje kao monoterapija i u Tabeli 5. kada se
kapecitabin primjenjuje u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim
režimima u različitim indikacijama. Neželjene reakcije su podijeljene po
učestalosti na sljedeći način: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do
<1/10), povremene (≥1/1000, <1/100), rijetke (≥ 1/10,000 do < 1/1,000),
veoma rijetke (< 1/10,000). U okviru svake podjele po učestalosti,
neželjene reakcije su prikazane od najozbiljnijih do manje ozbiljnih.
Monoterapija:
U Tabeli 4. su prikazane neželjene reakcije povezane sa monoterapijom
kapecitabinom na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz tri
velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001,
SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu
učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.
Tabela 4. Rezime neželjenih reakcija zabilježenih kod pacijenata
liječenih monoterapijom kapecitabinom
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko/Veoma |
| | | | | rijetko |
| | Svi gradusi | Svi gradusi | Teške i/ili | (postmarketinško |
| | | | životno-ugrožavajuće | iskustvo) |
| | | | (gradus 3-4) ili koje | |
| | | | se smatraju | |
| | | | medicinski značajnim | |
+====================+:====================+======================+=======================+:====================+
| Infekcije i | - | virusne herpes | sepsa, infekcije | |
| infestacije | | infekcije, | urinarnog trakta, | |
| | | nazofaringitis, | celulitis, | |
| | | | tonzilitis, | |
| | | infekcije donjeg | faringitis, oralna | |
| | | respiratornog trakta | kandidijaza, grip, | |
| | | | gastroenteritis, | |
| | | | | |
| | | | gljivična infekcija, | |
| | | | | |
| | | | infekcija, apsces | |
| | | | zuba | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Benigne, maligne i | - | - | lipom | |
| nespecifične | | | | |
| neoplazme | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i | - | neutropenija, | febrilna | |
| limfnog sistema | | | neutropenija, | |
| | | anemija | | |
| | | | pancitopenija, | |
| | | | | |
| | | | granulocitopenija, | |
| | | | | |
| | | | trombocitopenija, | |
| | | | | |
| | | | leukopenija, | |
| | | | | |
| | | | hemolitička anemija, | |
| | | | | |
| | | | povećanje INR | |
| | | | | |
| | | | (International | |
| | | | | |
| | | | Normalised Ratio) | |
| | | | | |
| | | | /produženje | |
| | | | | |
| | | | protrombinskog | |
| | | | | |
| | | | vremena | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Imunološki | - | - | preosjetljivost | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji | anoreksija | dehidratacija, | dijabetes, | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | smanjenje tjelesne | hipokalijemija, | |
| | | mase | | |
| | | | poremećaj apetita, | |
| | | | | |
| | | | neuhranjenost, | |
| | | | | |
| | | | hipertrigliceridemija | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | - | nesanica, | stanje konfuzije, | |
| poremećaji | | | | |
| | | depresija | napadi panike, | |
| | | | | |
| | | | depresivno | |
| | | | raspoloženje, | |
| | | | | |
| | | | smanjen libido | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | - | glavobolja, | afazija, poremećaj | toksična |
| sistema | | letargija, | pamćenja, ataksija, | leukoencefalopatija |
| | | | | (veoma rijetko) |
| | | vrtoglavica, | sinkopa, poremećaj | |
| | | parestezija, | ravnoteže, senzorni | |
| | | | poremećaj, periferna | |
| | | disgeuzija | neuropatija | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji oka | - | pojačano suzenje, | smanjena oštrina | stenoza suznog |
| | | | vida, | kanala (rijetko), |
| | | konjunktivitis, | | poremećaji rožnjače |
| | | | diplopija | (rijetko), |
| | | iritacija oka | | keratitis |
| | | | | (rijetko), tačkasti |
| | | | | keratitis (rijetko) |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji uha i | - | - | vertigo, | |
| labirinta | | | | |
| | | | bol u ušima | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Kardiološki | - | - | nestabilna angina, | ventrikularna |
| poremećaji | | | | fibrilacija |
| | | | angina pektoris, | (rijetko), |
| | | | | produženje QT |
| | | | ishemija | intervala |
| | | | miokarda/infarkt, | (rijetko), Torsade |
| | | | | de pointes |
| | | | atrijalna | (rijetko), |
| | | | fibrilacija, | bradikardija |
| | | | | (rijetko), |
| | | | aritmija, | vazospazam |
| | | | tahikardija, | (rijetko) |
| | | | | |
| | | | sinusna tahikardija, | |
| | | | | |
| | | | palpitacije | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Vaskularni | - | tromboflebitis | duboka venska | |
| poremećaji | | | tromboza, | |
| | | | | |
| | | | hipertenzija, | |
| | | | petehije, | |
| | | | | |
| | | | hipotenzija, naleti | |
| | | | vrućine, hladnoća | |
| | | | perifernih djelova | |
| | | | tijela | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Respiratorni, | - | dispneja, epistaksa | plućna embolija, | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | kašalj, rinoreja | pneumotoraks, | |
| poremećaji | | | | |
| | | | hemoptiza, astma, | |
| | | | | |
| | | | dispneja pri naporu | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | gastrointestinalna | opstrukcija crijeva, | |
| poremećaji | povraćanje, | | | |
| | | hemoragija, | ascites, enteritis, | |
| | mučnina, | opstipacija, | | |
| | stomatitis, | | gastritis, disfagija, | |
| | | bol u gornjem dijelu | | |
| | bol u abdomenu | | bol u donjem dijelu | |
| | | abdomena, | | |
| | | dispepsija, | abdomena, ezofagitis, | |
| | | | | |
| | | flatulencija, suvoća | nelagodnost u | |
| | | usta | abdomenu, | |
| | | | | |
| | | | gastroezofagealni | |
| | | | | |
| | | | refluks, kolitis, | |
| | | | | |
| | | | krv u stolici | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | - | hiperbilirubinemija, | žutica | insuficijencija |
| poremećaji | | | | jetre (rijetko); |
| | | vrijednosti | | holestatski |
| | | funkcionalnih | | hepatitis (rijetko) |
| | | testova jetre | | |
| | | različite od | | |
| | | normalnih | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | sindrom | osip, alopecija, | plikovi, ulceracije | kožni lupus |
| potkožnog tkiva | palmarno-plantarne | eritem, | kože, osip, | erythematosus |
| | eritrodizestezije** | | | (rijetko), teške |
| | | suva koža, pruritus, | urtikarija, reakcija | neželjene reakcije |
| | | | osjetljivosti na | na koži kao što su |
| | | hiperpigmentacija | svjetlost, | Stevens-Johnson |
| | | kože, | | Syndrome i toksična |
| | | | eritem dlana, otok | epidermalna |
| | | makularni osip, | lica, | nekroliza (veoma |
| | | deskvamacija kože, | | rijetko) (vidjeti |
| | | | purpura, sindrom | poglavlje 4.4.) |
| | | dermatitis, | nakon obustave | |
| | | poremećaj | zračenja | |
| | | pigmentacije, | | |
| | | poremećaj noktiju | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji | - | bol u | otečeni zglobovi, | |
| mišićno-skeletnog | | ekstremitetima, | | |
| i vezivnog tkiva | | | bol u kostima, bol | |
| | | bol u leđima, | lica, | |
| | | artralgija | | |
| | | | koštano-mišićna | |
| | | | ukočenost, mišićna | |
| | | | slabost | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega | - | - | hidronefroza, | |
| i urinarnog | | | urinarna | |
| sistema | | | | |
| | | | inkontinencija, | |
| | | | | |
| | | | hematurija, | |
| | | | nokturija, | |
| | | | | |
| | | | porast kreatinina u | |
| | | | krvi | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji | - | - | vaginalna hemoragija | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | zamor, astenija | pireksija, | edem, jeza, simptomi | |
| reakcije na mjestu | | | slični gripu, rigor, | |
| primjene | | periferni edem, | | |
| | | malaksalost, bol u | povišena tjelesna | |
| | | grudima | temperatura | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
**Na osnovu postmarketinškog iskustva, uporni ili teški sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije može dovesti do gubitka otiska
prsta (vidjeti poglavlje 4.4.)
Kombinovana terapija:
U Tabeli 5. prikazane su neželjene reakcije povezane sa primjenom
kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u
različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od
preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije su svrstane u odgovarajuće
grupe po učestalosti ispoljavanja (veoma česte ili česte) na osnovu
najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija
i dodate su jedino ukoliko se javljaju pored onih koje se viđaju sa
kapecitabinom kao monoterapijom, ili se viđaju sa većom učestalošću nego
kada se kapecitabin koristi kao monoterapija (vidjeti Tabelu 4.).
Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primjeni kapecitabina u
kombinovanoj terapiji su u saglasnosti sa neželjenim reakcijama
prijavljenim kod monoterapije kapecitabinom, ili prijavljenim kod
monoterapije drugim lijekom koji je u kombinaciji (u literaturi i/ili
odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka).
Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek
sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa
docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa
bevacizumabom); ipak, egzacerbacija primjenom kapecitabina ne može se
isključiti.
Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija prijavljenih kod pacijenata
liječenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji koje se javljaju pored
onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom, ili se viđaju sa
većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Rijetko/Veoma |
| | | | rijetko |
| | Svi gradusi | Svi gradusi | (postmarketinško |
| | | | iskustvo) |
+====================+:=================+=====================+:=================+
| Infekcije i | - | herpes zoster, | |
| infestacije | | infekcije urinarnog | |
| | | trakta, oralna | |
| | | kandidijaza, | |
| | | | |
| | | infekcije gornjeg | |
| | | respiratornog | |
| | | trakta, rinitis, | |
| | | grip, ⁺infekcija, | |
| | | oralni herpes | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | ⁺neutropenija, | depresija koštane | |
| limfnog sistema | ⁺leukopenija, | srži, ⁺febrilna | |
| | | neutropenija | |
| | ⁺anemija, | | |
| | ⁺neutropenijska | | |
| | groznica, | | |
| | trombocitopenija | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Imunološki | - | preosjetljivost | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | smanjenje | hipokalijemija, | |
| metabolizma i | apetita | hiponatrijemija, | |
| ishrane | | | |
| | | hipomagnezijemija, | |
| | | hipokalcijemija, | |
| | | | |
| | | hiperglikemija | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Psihijatrijski | - | poremećaj | |
| poremećaji | | | |
| | | spavanja, | |
| | | anksioznost | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | parestezija, | neurotoksičnost, | |
| sistema | dizestezija, | tremor, neuralgija, | |
| | | | |
| | periferna | reakcija | |
| | neuropatija, | preosjetljivosti, | |
| | | hipoestezija | |
| | periferna | | |
| | senzorna | | |
| | neuropatija, | | |
| | | | |
| | disgeuzija, | | |
| | glavobolja | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji oka | pojačano suzenje | poremećaji vida, | |
| | | suvoća oka, bol u | |
| | | oku, oštećenje | |
| | | vida, zamagljen vid | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | - | tinitus, | |
| labirinta | | hipoakuzija | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Kardiološki | - | atrijalna | |
| poremećaji | | fibrilacija, srčana | |
| | | ishemija/infarkt | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Vaskularni | edem donjih | crvenilo, | |
| poremećaji | ekstremiteta, | hipotenzija, | |
| | | hipertenzivna | |
| | hipertenzija, | kriza, naleti | |
| | ⁺embolija i | vrućine, flebitis | |
| | tromboza | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Respiratorni, | bolovi u grlu, | štucanje, | |
| torakalni i | dizestezija | faringolaringealni | |
| medijastinalni | ždrijela | bol, | |
| poremećaji | | | |
| | | disfonija | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | opstipacija, | hemoragija u | |
| poremećaji | dispepsija | gornjem dijelu | |
| | | | |
| | | gastrointestinalnog | |
| | | trakta, | |
| | | | |
| | | ulceracija usta, | |
| | | gastritis, | |
| | | | |
| | | abdominalna | |
| | | distenzija, | |
| | | gastroezofagealni | |
| | | refluks, | |
| | | | |
| | | bol u ustima, | |
| | | disfagija, | |
| | | | |
| | | rektalna | |
| | | hemoragija, bol u | |
| | | donjem | |
| | | | |
| | | dijelu abdomena, | |
| | | oralna dizestezija, | |
| | | | |
| | | oralna parestezija, | |
| | | oralna | |
| | | hipoestezija, | |
| | | | |
| | | osjećaj | |
| | | nelagodnosti u | |
| | | abdomenu | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | - | poremećaj funkcije | |
| poremećaji | | jetre | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija, | hiperhidroza, | |
| potkožnog tkiva | poremećaj | eritematozni osip, | |
| | noktiju | | |
| | | urtikarija, noćno | |
| | | znojenje | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | mialgija, | bol u vilici, | |
| mišićno-skeletnog | artralgija, bol | grčevi u mišićima, | |
| i vezivnog tkiva | u ekstremitetima | | |
| | | trizmus, slabost | |
| | | mišića | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | - | hematurija, | akutna bubrežna |
| i urinarnog | | proteinurija, | insuficijencija |
| sistema | | smanjenje renalnog | kao posljedica |
| | | klirensa | dehidratacije |
| | | kreatinina, | (rijetko) |
| | | disurija | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija, | upala sluznice, bol | |
| reakcije na mjestu | slabost, | u ekstremitetima, | |
| primjene | ⁺letargija, | | |
| | | bol, jeza, bol u | |
| | nepodnošenje | grudima, simptomi | |
| | temperature | slični | |
| | | gripu,⁺groznica, | |
| | | reakcija na mjestu | |
| | | primjene infuzije, | |
| | | reakcija na mjestu | |
| | | primjene injekcije, | |
| | | bol na mjestu | |
| | | primjene infuzije, | |
| | | bol na mjestu | |
| | | primjene injekcije | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Povrede, trovanje | - | kontuzija | |
| i proceduralne | | | |
| komplikacije | | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
⁺Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu
prijavljenih neželjenih reakcija svih gradusa. Za poremećaje označene sa
“⁺”, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija
gradusa 3-4. Neželjene reakcije bilježene su na osnovu najviše incidence
prijavljene u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Sindrom šaka-stopalo (vidjeti poglavlje 4.4):
Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m² dva puta dnevno od prvog
do 14. dana svake 3 nedjelje, učestalost od 53% do 60% sindroma
šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je u kliničkim studijama
monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije
karcinoma kolona, liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i
karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke liječenih kombinovanom terapijom
kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m²
dva puta dnevno od prvog do 14. dana svake 3 nedjelje, učestalost od 22%
do 30% sindroma šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je pri primjeni
kapecitabina u kombinovanoj terapiji.
Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata
liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa
različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom
kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da se sindrom
šaka-stopalo (svih gradusa) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon
srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije
kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sljedeći parametri bili su
statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma
šaka-stopalo: povećanje početne doza kapecitabina (gram), smanjenje
kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne
doze tokom prvih šest nedjelja, produženo trajanje liječenja u studiji
(nedjelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina), ženski pol,
dobar ECOG status na početku studije (0 prema ≥1).
Dijareja (vidjeti poglavlje 4.4):
Primjena kapecitabina može da izazove pojavu dijareje, koja je
zabilježena kod najviše 50% pacijenata.
Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700
pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim
studijama sljedeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim
rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina
(gram), produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje
godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sljedeći parametri bili
su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka
dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje
intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja.
Kardiotoksičnost (vidjeti poglavlje 4.4):
Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4. i 5., sljedeće neželjene
reakcije sa incidencom manjom od 0.1% se povezuju sa kapecitabin
monoterapijom, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj
bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke
studije faze III i 5 studija faze II metastatskog kolorektalnog i
metastatskog karcinoma dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija,
iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.
Encefalopatija:
Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4. i 5., a na osnovu gore
navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih
studija, encefalopatija se takođe povezuje sa monoterapijom
kapecitabinom sa incidencom manjom od 0.1%.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti (vidjeti poglavlje 4.2):
Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti ≥60 godina
liječenih kapecitabin monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata
lječenih kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela pokazala je
povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, i
ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima <60
godina. Pacijenti ≥60 godina liječeni kombinovanom terapijom
kapecitabina i docetaksela imali su takođe i više ranijih prekida
terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti
<60 godina.
Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700
pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim
studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički
značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo
i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.
Pol
Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700
pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim
studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim
rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim
rizikom od nastanka neutropenije.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti poglavlja 4.2, 4.4 i 5.2):
Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih monoterapijom
kapecitabinom (kolorektalni karcinom), koji su imali oštećenje bubrega
na uključenju, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih
reakcija na terapiju gradusa 3 i 4, u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom bubrega (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrega
n=268, u odnosu na 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54%
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti poglavlje 5.2).
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrega ispoljili su povećan stepen
smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez, ili sa
blagim oštećenjem bubrega, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida
terapije (21% prekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i
8% kod pacijenata bez, ili sa blagim oštećenjem bubrega.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje,
dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, i
depresiju kostne srži. Liječenje predoziranja treba da obuhvati
uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije, sa ciljem da
se koriguju kliničke manifestacije i spriječe njihove eventualne
komplikacije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Citostatici (Antimetaboliti), analozi
pirimidina
ATC kod: L01BC06
Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat, koji funkcioniše
kao oralno primijenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU).
Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti
poglavlje 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju do 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u
normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog
karcinoma, kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa
docetakselom, što može biti posljedica ushodne regulacije timidin
fosforilaze docetakselom.
Postoje dokazi da metabolizam 5-FU u anaboličkom putu blokira
metilacionu reakciju dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu,
na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK).
Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući
da su DNK i RNK veoma važne za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može
da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i
smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim
ćelijama koje brže proliferišu i koje brže metabolizuju 5-FU.
Karcinom kolona i kolorektalni karcinom
Adjuvantna monoterapija kapecitabinom kod karcinoma kolona
Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke
studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C)
karcinoma kolona podržavaju primjenu kapecitabina kao adjuvantne
terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (studija XACT;
M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je randomizovano u grupe,
jednu koja je primala kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno u trajanju
od 2 nedjelje, poslije čega slijedi nedjelju dana pauze, što se u vidu
tronedjeljnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedjelje), ili drugu, koja je
primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m² leukovorina IV
praćeno sa 425 mg/m² IV bolusa 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28
dana u trajanju od 24 nedjelje). Primjena kapecitabina je bila bar
ekvivalentna učinku IV 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u
populacijama u ovom protokolu (koeficijent rizika 0,92; 95% CI
0,80-1,06). Kod ukupne randomizovane populacije, testiranje za razliku
između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti
i ukupnom preživljavanju pokazalo je koeficijent rizika od 0,88 (95% CI
0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p=0,060).
Prosječno trajanje praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U
prethodno planiranoj multivarijantnoj Koks analizi, pokazana je
superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Za
uključivanje u ovaj model, sljedeći faktori su bili prethodno određeni
za statističku analizu: godine starosti, vrijeme od operacije do
randomizacije, pol, nivoi CEA na početku terapije (bazalni nivo), limfni
čvorovi na početku terapije, i država. Kod ukupne randomizovane
populacije pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se
radi o preživljavanju bez bolesti (koeficijent rizika 0,849; 95% CI
0,739 – 0,976; p=0,0212), kao i za ukupno preživljavanje (koeficijent
rizika 0,828; 95% CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].
Kombinovana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona
Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke
studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C)
karcinoma kolona podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa
oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom liječenju pacijenata sa karcinomom
kolona (studija NO16968). U ovom ispitivanju, 944 pacijenta je
randomizovano u grupu koja je primala kapecitabin u tronedjeljnim
ciklusima tokom 24 nedjelje (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 2
nedjelje, nakon čega slijedi jednonedjeljna pauza) u kombinaciji sa
oksaliplatinom (130 mg/m² putem intravenske infuzije u trajanju od 2
sata, prvog dana, na svake 3 nedjelje); 942 pacijenta su randomizovana u
grupu koja je dobijala bolus 5-FU i leukovorin. U primarnoj analizi
preživljavanja bez bolesti, kod populacije pacijenata predviđenih za
liječenje (ITT populacije), pokazano je da je kombinacija
kapecitabin+oksaliplatin superiornija od 5-FU/LV (koeficijent rizika
0,80, 95% CI=[ 0,69; 0,93]; p=0,0045).
Trogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti je iznosila 71% u grupi
koja je dobijala kombinaciju kapecitabin+ oksaliplatin, u odnosu na 67%
u grupi koja je dobijala 5-FU/LV. Analiza sekundarnog parametra
preživljavanja bez relapsa RFS (relapse free survival) podržava ove
rezultate sa koeficijentom rizika od 0,78 (95 % CI=[0,67;
0,92];p=0,0024) za kombinaciju kapecitabin + oksaliplatin u odnosu na
5-FU/LV. Kombinacija kapecitabin+oksaliplatin se pokazala superiornijom
u pogledu ukupnog preživljavanja sa koeficijentom rizika od 0,87 (95%
CI=[0,72;1,05]; p=0,1486), što predstavlja 13% smanjenja rizika od
smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja je iznosila 78% za
kombinaciju kapecitabin+ oksaliplatin u odnosu na 74% za 5-FU/LV. Podaci
o efikasnosti se zasnivaju na prosječnom vremenu posmatranja od 59
mjeseci po pitanju ukupnog preživljavanja i 57 mjeseci preživljavanja
bez bolesti. Stopa prekida terapije usljed neželjenih reakcija je bila
veća u grupi koja je dobijala kombinaciju kapecitabin+oksaliplatin
(21%), u odnosu na grupu koja je dobijala 5-FU/LV monoterapiju (9%) kod
ITT populacije.
Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog
karcinoma
Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane,
kontrolisane kliničke studije faze III (SO14695; SO14796) podržavaju
primjenu kapecitabina kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog
karcinoma. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su randomizovana u grupu
da primaju terapiju kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 2
nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna pauza, u ciklusima od tri
nedjelje), a 604 pacijenta u grupu koja je dobijala 5-FU i leukovorin
(režim klinike Mejo: 20 mg/m² leukovorina IV praćeno sa 425 mg/m² IV
bolusa 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupne objektivne
stope odgovora u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena
istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike
Mejo); p<0,0002. Srednje vrijeme do progresije iznosilo je 140 dana
(kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje
preživljavanje iznosilo je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim
klinike Mejo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji
kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim
režimom kao terapijom prvog reda.
Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog
karcinoma
Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke
studije faze III (NO16966) podržavaju primjenu kapecitabina u
kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i
bevacizumabom kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog
karcinoma. Ova studija je imala dva dijela: prvi dio sa dvije grupe, u
kome je 634 pacijenata randomizovano u dvije različite terapijske grupe,
uključujući kombinaciju kapecitabin+oksaliplatin (XELOX) ili FOLFOX-4, i
potom faktorski dio 2x2 u kome je 1401 pacijenata randomizovano u četiri
različite terapijske grupe, uključujući kombinaciju XELOX+placebo,
FOLFOX-4 + placebo, kombinaciju XELOX + bevacizumab, i FOLFOX-4
+bevacizumab. Terapijski režimi su prikazani u Tabeli 6.
Tabela 6. Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Terapija | Početna doza | Režim |
+:===================+:===================+====================+====================+
| FOLFOX-4 | oksaliplatin | 85 mg/m² IV 2 h | oksaliplatin prvog |
| | | | dana, svake 2 |
| ili | leukovorin | 200 mg/m² IV 2 h | nedjelje |
| | | | |
| FOLFOX-4+ | 5-fluorouracil | 400 mg/m² IV | leukovorin prvog i |
| | | bolus, nakon čega | drugog dana, svake |
| bevacizumab | | slijedi 600 mg/m² | 2 nedjelje |
| | | IV 22 h | |
| | | | 5-fluorouracil IV |
| | | | bolus/infuzija, |
| | | | oba i prvog i |
| | | | drugog dana, svake |
| | | | dvije nedjelje |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | placebo ili | 5 mg/kg IV 30-90 | prvog dana, pred |
| | | | FOLFOX-4, na |
| | bevacizumab | min | |
| | | | svake 2 nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| XELOX | oksaliplatin | 130 mg/m² IV 2 h | oksaliplatin prvog |
| | | | dana na svake 3 |
| ili | kapecitabin | 1000 mg/m² oralno, | nedjelje |
| | | | |
| XELOX + | | dva puta dnevno | kapecitabin |
| | | | oralno, dva puta |
| bevacizumab | | | dnevno tokom 2 |
| | | | nedjelje, poslije |
| | | | čega slijedi 1 |
| | | | nedjelja bez |
| | | | terapije |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | placebo ili | 7,5 mg/kg IV 30-90 | prvog dana, prije |
| | | | primjene XELOX, na |
| | bevacizumab | min | svake 3 nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 5-fluorouracil: IV bolus injekcija odmah nakon leukovorina |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji
su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazana je u smislu
preživljavanja bez progresije kod pacijenata koji su ispunjavali
kriterijume i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 7.). Rezultati pokazuju
ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja
(vidjeti Tabelu 7.). Poređenje XELOX+ bevacizumab sa jedne strane i
FOLFOX-4 +bevacizumab sa druge strane bila je prethodno definisana
eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa,
XELOX+bevacizumab je bila slična kombinaciji FOLFOX-4+bevacizumab u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti (koeficijent rizika 1,01;
97,5% CI 0,84-1,22). Srednje trajanje praćenja u trenutku primarne
analize u ITT populaciji iznosilo je 1,5 godina; podaci iz analiza
poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7.
Međutim analiza preživljavanja bez progresije (PFS) tokom terapije nije
potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije i
ukupnog preživljavanja: koeficijent rizika za XELOX u poređenju sa
terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24, gdje je 97,5% CI: 1,07- 1,44. Iako
analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu
procjene karcinoma imaju uticaja na analizu PFS tokom terapije, nije
nađeno puno objašnjenje ovog rezultata.
Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi
neinferiornosti u studiji NO 16966
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| PRIMARNA ANALIZA |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| XELOX / | FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV |
| | |
| XELOX+P/ | (EPP*: N = 937; ITT**: N=1017) |
| | |
| XELOX+BV | |
| | |
| (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Populacija | Srednje vrijeme do događaja (u danima) | Koeficijent rizika |
| | | |
| | | (97,5% CI) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar: Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EPP | 241 | 259 | 1,05 (0,94; 1,18) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 244 | 259 | 1,04 (0,93; 1,16) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar: Ukupno preživljavanje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EPP | 577 | 549 | 0,97 (0,84; 1,14) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 581 | 553 | 0,96 (0,83; 1,12) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DODATNA GODINA PRAĆENJA |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Populacija | Srednje vrijeme do događaja (u danima) | Koeficijent rizika |
| | | |
| | | (97,5% CI) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar: Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EPP | 242 | 259 | 1,02 (0,92; 1,14) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 244 | 259 | 1,01 (0,91; 1,12) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar: Ukupno preživljavanje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EPP | 600 | 594 | 1,00 (0,88; 1,13) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 602 | 596 | 0,99 (0,88; 1,12) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT =
populacija pacijenata koji su predviđeni za liječenje
U randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze III (CAIRO) proučavan je
efekat upotrebe kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m² tokom 2
nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj
liniji liječenja pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.
Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju
(n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se
sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta na
dan tokom 14 dana), druge linije terapije irinotekanom (350 mg/m² prvog
dana), i treće linije kombinacije kapecitabina (1000 mg/m² dva puta na
dan tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² prvog dana). Kombinovana
terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m²
dva puta na dan tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m²
prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m²
dva puta na dan tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² prvog dana).
Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedjelje. U prvoj
liniji terapije medijana preživljavanja bez progresije u populaciji
predviđenoj za liječenje iznosila je 5,8 mjeseci (95% CI, 5,1 -6,2
mjeseci) za kapecitabin monoterapiju i 7,8 mjeseci (95% CI, 7,0-8,3
mjeseci; p=0,0002) za XELIRI. Međutim, to je bilo povezano sa povećanom
incidencom nastanka gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom
prve linije terapije sa XELIRI (26% i 11% za XELIRI i prvu liniju
terapije kapecitabinom, redom).
XELIRI je upoređivan sa terapijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) u tri
randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim
karcinomom. XELIRI režim doziranja je uključivao kapecitabin 1000 mg/m²
dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedjeljnog ciklusa u kombinaciji sa
irinotekanom 250 mg/m² prvog dana. U najvećoj studiji (BICC-C),
pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI
(n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI (n=141) i dodatno su
randomizovani da primaju ili dvostruko slijepu terapiju celekoksibom ili
placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6
mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa
FOLFIRI), i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog
preživljavanja iznosila je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL
(p=0,09), i 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata tretiranih
sa XELIRI javila se previsoka gastrointestinalna toksičnost u poređenju
sa pacijentima tretiranim sa FOLFIRI (dijareja 48% i 14% za XELIRI i
FOLFIRI, redom).
U EORTC studiji, pacijenti su bili randomizovani da primaju ili otvorenu
terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) i dodatno randomizovani ili na
duplo slijepu terapiju celekoksibom ili na placebo. Medijana
preživljavanja bez progresije bolesti i medijana ukupnog preživljavanja
je bila kraća za XELIRI u poređenju sa FOLFIRI (preživljavanje bez
progresije 5,9 mjeseci u poređenju sa 9,6 mjeseci, i ukupno
preživljavanje 14,8 mjeseci u poređenju sa 19,9 mjeseci), i pritom je
prijavljen prekomjeran stepen pojave dijareje kod pacijenata koji su
primali XELIRI terapiju (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
U studiji koju su objavili Skof i saradnici, pacijenti su randomizovani
da primaju ili FOLFIRI ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora iznosila je
49% u grani koja je primala XELIRI, i 48% u grani koja je primala
FOLFIRI (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata iz grane koja je
primala XELIRI i 26% pacijenata iz grane koja je primala FOLFIRI je bilo
bez prisustva bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila
slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod
pacijenata koji su primali FOLFIRI.
Montanjani i saradnici su iskoristili rezultate tri gore pomenute
studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje
porede FOLFIRI i XELIRI terapijske režime u liječenju metastatskog
kolorektalnog karcinoma. Značajno smanjenje rizika od progresije
povezano je sa primjenom FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P<0,01),
djelimično usljed slabe tolerancije na korišćeni XELIRI režim.
Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i saradnici, 2012.)
koja poredi FOLFIRI + bevacizumab sa XELIRI + bevacizumab nisu pokazali
značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom
preživljavanju između ovih terapija. Pacijenti su randomizovani da
primaju ili FOLFIRI plus bevacizumab (grana-A, n=167) ili XELIRI plus
bevacizumab (grana-B, n=166). U grani B, XELIRI režim koristi
kapecitabin 1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana + irinotekan 250
mg/m² prvog dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti
iznosila je 10,0 i 8,9 mjeseci; p=0,64, ukupno preživljavanje 25,7 i
27,5 mjeseci; p=0,55 i stopa odgovora 45,5 i 39,8%; p=0,32 za
FOLFIRI-bevacizumab i XELIRI-bevacizumab, redom. Pacijenti na terapiji
XELIRI + bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu pojave
dijareje, febrilne neutropenije i šaka-stopalo kožnih reakcija, nego
pacijenti na terapiji FOLFIRI + bevacizumab, sa značajno povećanim
odlaganjima terapije, smanjenjima doze i prekidima terapije.
Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II
(AIO KRK 0604) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800
mg/m² tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom
i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom. 120 pacijenata je randomizovano da prima
izmijenjeni XELIRI režim sa kapecitabinom (800 mg/m² dva puta na dan
tokom dve nedjelje, poslije čega slijedi period odmora od 7 dana ),
irinotekanom (200 mg/m² u vidu 30-minutne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje), i bevacizumabom (7,5 mg/kg u vidu 30- do 90-minutne infuzije
prvog dana svake 3 nedjelje); 127 pacijenata randomizovano je da prima
kapecitabin (1000 mg/m² dva puta na dan tokom dvije nedjelje, poslije
čega slijedi period odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m² u vidu
dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5
mg/kg u vidu 30- do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje). Po
završetku praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2
mjeseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u tabeli
ispod:
Tabela 8. Ključni rezultati efikasnosti AIO KRK studije
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| | XELOX + bevacizumab | Izmijenjeni XELIRI+ | Koeficijent |
| | | | -rizika |
| | (ITT: N=127) | bevacizumab | |
| | | | 95% CI |
| | | (ITT: N= 120) | |
| | | | P vrijednost |
+:===================+:====================+:====================+:===================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| ITT | 76% | 84% | - |
| | | | |
| 95% CI | 69 - 84% | 77 - 90% | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Medijana preživljavanja bez progresije bolesti |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| ITT | 10,4 mjeseci | 12,1 mjeseci | 0,93 |
| | | | |
| 95% CI | 9,0 - 12,0 | 10,8 - 13,2 | 0,82 - 1,07 |
| | | | |
| | | | P=0,30 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Medijana ukupnog preživljavanja |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| ITT | 24,4 mjeseci | 25,5 mjeseci | 0,90 |
| | | | |
| 95% CI | 19,3 - 30,7 | 21,0 - 31,0 | 0,68 - 1,19 |
| | | | |
| | | | P=0,45 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Kombinovana terapija u drugoj liniji metastatskog kolorektalnog
karcinoma
Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane kontrolisane studije faze
III (NO16967) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa
oksaliplatinom u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog
karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom koji su prethodno primali irinotekan u
kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao terapiju prvog reda
randomizovani su da primaju XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6. prikazani su
terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili
bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferiornija u odnosu na
FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije u populaciji po
protokolu i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 9.). Rezultati pokazuju da
je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja
(vidjeti Tabelu 9). Srednje praćenje u trenutku primarne analize u ITT
populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza poslije dodatnih 6
mjeseci praćenja uključeni su u Tabelu 9.
Tabela 9. Ključni rezultati efikasnosti u analizi neinferiornosti u
studiji NO 16967
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| PRIMARNA ANALIZA |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| XELOX | FOLFOX-4 |
| | |
| (PPP*: N=251; ITT**:N=313) | (PPP*: N = 252; ITT**: N=314) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Populacija | Srednje vrijeme do događaja (u danima) | Koeficijent rizika |
| | | |
| | | HR (95% CI) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar: Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPP | 154 | 168 | 1,03 (0,87; 1,24) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 144 | 146 | 0,97 (0,83; 1,14) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar: Ukupno preživljavanje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPP | 388 | 401 | 1,07 (0,88; 1,31) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 363 | 382 | 1,03 (0,87; 1,23) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DODATNIH 6 MJESECI PRAĆENJA |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Populacija | Srednje vrijeme do događaja (u danima) | Koeficijent rizika |
| | | |
| | | HR (95% CI) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar: Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPP | 154 | 166 | 1,04 (0,87; 1,24) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 143 | 146 | 0,97 (0,83; 1,14) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar: Ukupno preživljavanje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPP | 393 | 402 | 1,05 (0,88; 1,27) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 363 | 382 | 1,02 (0,86; 1,21) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
*PPP=populacija po protokolu; **ITT= pacijenti predviđeni za liječenje
Uznapredovali karcinom želuca
Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog
kliničkog ispitivanja faze III kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina kao terapije prve
linije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju,
160 pacijenata je randomizovano da prima terapiju kapecitabin (1000
mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi sedmodnevna
pauza) i cisplatin (80 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije svake tri
nedjelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU
(800 mg/m² dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake
tri nedjelje) i cisplatin (80 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog
dana svake tri nedjelje). Kombinacija kapecitabin+cisplatin nije bila
inferiornija od kombinacije 5-FU+ cisplatin u smislu preživljavanja bez
progresije bolesti u analizi po protokolu (koeficijent rizika 0,81; 95%
CI 0,63-1,04). Srednje preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je
5,6 mjeseci (kapecitabin+cisplatin) u poređenju sa 5,0 mjeseci (5-FU+
cisplatin). Koeficijent rizika za trajanje preživljavanja (ukupno
preživljavanje) bio je sličan koeficijentu rizika za preživljavanje bez
progresije bolesti (koeficijent rizika 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Srednje
trajanje preživljavanja iznosilo je 10,5 mjeseci (kapecitabin+cisplatin)
u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU+cisplatin).
Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije faze III u kojoj
je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu
kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca
(REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u 2x2
faktorskom dizajnu u jednu od sljedeće četiri grupe:
- ECF: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje),
cisplatin (60 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje) i 5-FU (200 mg/m² dnevno u kontinuiranoj infuziji preko
centralne linije),
- ECX: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje),
cisplatin (60 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m² dva puta dnevno, kontinuirano),
- EOF: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje),
oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje) i 5-FU (200 mg/m² dnevno u kontinuiranoj infuziji preko
centralne linije),
- EOX: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje),
oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m² dva puta dnevno, kontinuirano).
Primarne analize efikasnosti u populaciji po protokolu pokazale su da u
ukupnom preživljavanju nijesu inferiorniji režimi bazirani na
kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (koeficijent rizika 0,86; 95% CI 0,8
-0,99), kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa
cisplatinom (koeficijent rizika 0,92; 95% CI 0,80 -1,1). Srednje ukupno
preživljavanje iznosilo je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na
kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima baziranim na 5-FU. Srednje ukupno
preživljavanje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na
cisplatinu, a 10,4 mjeseci u režimima baziranim na oksaliplatinu.
Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje
uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabin monoterapijom
ukazuju na to da kapecitabin ima dejstvo kod uznapredovalog karcinoma
želuca.
Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca:
meta-analiza
Jedna meta-analiza šest kliničkih ispitivanja (studije SO14695, SO14796,
M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u
monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih karcinoma. Ova
objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su primali režime
koji sadrže kapecitabin i 3074 pacijenata koji su primali režime koji
sadrže 5-FU. Srednje ukupno vrijeme preživljavanja iznosilo je 703 dana
(95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže
kapecitabin, odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji su
primali režime koji sadrže 5-FU. Koeficijent rizika za ukupno
preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što
govori da su režimi koji sadrže kapecitabin nisu inferiorni u odnosu na
one koji sadrže 5-FU.
Karcinom dojke:
Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno
uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke
Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke
studije faze III podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa
docetakselom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije,
uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata je
randomizovano da prima kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno u
trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna pauza i
docetaksel 75 mg/m² kao jednočasovna intravenska infuzija svake tri
nedjelje), a 256 pacijenata je randomizovano da prima samo docetaksel
(100 mg/m² kao jednočasovnu intravensku infuziju svake tri nedjelje).
Preživljavanje je superiornije u grupi koja je primala kombinaciju
kapecitabin+docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljavanje iznosilo je
442 dana (kapecitabin + docetaksel) u odnosu na 352 dana (samo
docetaksel). Ukupne objektivne stope preživljavanja u cjelokupnoj
randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 41,6%
(kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058.
Vrijeme do progresije bolesti je bilo superiornije u grupi koja je
primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme
do progresije iznosilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 128
dana (samo docetaksel).
Monoterapija kapecitabinom poslije neuspjeha terapije taksanima,
hemoterapije koja sadrži antraciklin, i kod pacijenata kod kojih
antraciklinska terapija nije indikovana
Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije faze II podržavaju
primjenu kapecitabin monoterapije za liječenje pacijenata nakon
neuspjeha taksana i hemoterapije koja sadrži antraciklin ili za koje
dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima,
ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m² dva puta
dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna
pauza). Ukupne objektivne stope preživljavanja (procjena istraživača)
iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Srednje vrijeme do
progresije bolesti iznosilo je 93, odnosno 98 dana. Srednje
preživljavanje iznosilo je 384 i 373 dana.
Sve indikacije
Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima preko 4700 pacijenata
liječenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim
hemoterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona,
kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da pacijenti liječeni
kapecitabinom koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno
preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom
šaka-stopalo: srednje ukupno preživljavanje 1100 dana (95% CI 1007;1200)
u odnosu na 691 dan (95% CI 638; 754) uz koeficijent rizika od 0,61 (95%
CI 0,56; 0,66).
Pedijatrijska populacija:
Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze da se sprovedu
studije sa kapecitabinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i karcinomom
dojke (vidjeti poglavlje 4.2 za informacije o primjeni kod pedijatrijske
populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu od 502 –
3514 mg/m² dnevno. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina
(5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mjereni 1. i 14. dana
bili su slični. PIK vrijednost 5-FU bila je 30-35% veća 14.-og dana.
Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego
srazmjerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog
metabolita.
Resorpcija:
Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i u velikoj mjeri resorbuje,
poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i
5'-DFUR. Primjena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali
to ima samo malo dejstvo na PIK vrijednost 5'-DFUR, kao i na PIK
narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m² 14. dana po unosu
hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max) u µg/ml) kapecitabina,
5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95,
odnosno 5,46. Vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max) u
satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 sati.
Vrijednosti PIK₀-͚ u µgh/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno
36,3.
Distribucija:
In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin,
5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno
10%, i to uglavnom za albumin.
Biotransformacija:
Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR
koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja je uglavnom
locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR
se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su
uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u
normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska
biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u
tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih karcinoma, generisanje 5-FU
je izgleda u velikoj mjeri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama.
Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom,
odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom karcinomu i onoga u okolnom
tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU
u karcinomu i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je
odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8,
n=8). Aktivnost timidin fosforilaze je mjerena i pokazala se 4 puta
većom u primarnom kolorektalnom karcinomu nego u okolnom normalnom
tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin
fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim
ćelijama.
5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD)
u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH₂).
Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten i dobija se
5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno,
beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji
se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je
korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD može da dovede do
pojačane toksičnosti kapecitabina (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4).
Eliminacija:
Poluvrijeme eliminacije (t_(½) u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR,
5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23. Kapecitabin i
njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% unijete doze
kapecitabina izluči se urinom. Izlučivanje putem fecesa je minimalno
(2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, koji čini 57%
unijete doze. Oko 3% unijete doze se izlučuje urinom u nepromijenjenom
obliku.
Kombinovana terapija:
Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo kapecitabina na
farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obrnuto, nijesu pokazala
dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela
(C_(max) i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na
farmakokinetiku 5'-DFUR.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata:
Populaciona farmakokinetička analiza obavljena je nakon terapije
kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom u dozi od
1250 mg/m² dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza na
jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni
bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nijesu imali statistički
značajno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.
Pacijenti sa oštećenjem jetre zbog metastaza na jetri: Na osnovu
farmakokinetičkih studija kod pacijenata oboljelih od karcinoma sa
blagim do umjerenim oštećenjem jetre zbog metastaza na jetri, pokazalo
se da se bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu povećati u
poređenju sa pacijentima koji nemaju oštećenje jetre. Nema
farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega: Na osnovu farmakokinetičkih studija kod
pacijenata oboljelih od karcinoma sa umjerenim do teškim oštećenjem
bubrega, nema dokaza o uticaju klirensa kreatinina na farmakokinetiku
intaktnog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na
sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK vrijednosti kada se
klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK vrijednosti
kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez
antiproliferativnog dejstva.
Pacijenti starijeg životnog doba: Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize koja je uključila pacijente različite starosti (od 27 do 86
godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥65 godina, starosno doba nema
uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK vrijednost FBAL povećava
se sa starenjem (20% povećanje starosnog doba dovodi do 15% povećanja
PIK vrijednosti FBAL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama
bubrežne funkcije.
Etnički faktori: nakon oralne primjene 825 mg/m² kapecitabina dva puta
dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36%
niži C_(max) i 24% nižu PIK vrijednost za kapecitabin od pacijenata
bijele rase (n=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži C_(max) i
34% nižu PIK vrijednost za FBAL od pacijenata bijele rase. Klinički
značaj ovih razlika nije poznat. U izloženosti drugim metabolitima
(5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU) nema značajnih razlika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti nakon ponovljenih doza, dnevna oralna
primjena kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovela je do
toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfoidini i hematopoetski
sistem, tipično za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile
reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje
degenerativnim/regresivnim promjenama, zabilježena je pri primjeni
kapecitabina. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS.
Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR- i QT) bila je
uočena kod cinomolgus majmuna nakon intravenske primjene (100 mg/kg),
ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m² dnevno).
Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve
dokaze o karcinogenosti kapecitabina.
Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primijećena je
smanjena fertilnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim,
ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon perioda bez primanja lijeka.
Pored toga, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedjelja, atrofične i
degenerativne promjene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka
miševa. Međutim, ovi efekti su bili reverzibilni nakon perioda bez
primanja lijeka (vidjeti poglavlje 4.6.).
U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa,
primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i
teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabilježeni su
pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.
Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test)
ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka).
Međutim, slično drugim analozima nukleozida (t.j. 5-FU), kapecitabin je
imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan
trend je zabilježen i u mikronukleusnom testu kostne srži kod miševa (in
vivo).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
U sastavu jezgra tablete:
Kroskarmeloza natrijum;
Celuloza, mikrokristalna;
Hipromeloza;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
U sastavu film omotača:
Hipromeloza;
Titan dioksid (E171);
Talk;
Makrogol 400;
Gvožđe oksid, crveni (E172);
Gvožđe oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznata.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Xalvobin 150 mg
Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Aluminijumski ili
PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 6 blistera
Xalvobin 500 mg
Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Aluminijumski ili
PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 12 blistera
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se odlaže i uništava u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice - d.s.d. u Podgorici
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xalvobin^(®), film tableta, 150 mg, blister, 60 film tableta:
2030/19/349 - 6694
Xalvobin^(®), film tableta, 500 mg, blister, 120 film tableta:
2030/19/350 - 6693
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xalvobin^(®), film tableta, 150mg, blister, 60 film tableta: 30.08.2019.
godine
Xalvobin^(®), film tableta, 500mg, blister, 120 film tableta:
30.08.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2019. godine.
1. NAZIV LIJEKA
Xalvobin^(®), 150 mg, film tableta
Xalvobin^(®), 500 mg, film tableta
INN: kapecitabin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Xalvobin^(®) 150 mg: Jedna film tableta sadrži 150 mg kapecitabina.
Xalvobin^(®) 500 mg: Jedna film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Xalvobin, film tablete, 60 x 150 mg: ovalne film tablete, svetlo
ružičaste boje (svijetla boja breskve) sa utisnutom oznakom ‘’150’’ na
jednoj strani, dimenzija 11,4mm x 5,9mm.
Xalvobin, film tablete, 120 x 500 mg: duguljaste film tablete, oblika
kapsule, ružičaste boje (boje breskve) sa utisnutom oznakom ‘’500’’ na
jednoj strani, dimenzija 17,1mm x 8,1mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Xalvobin je indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata nakon
operacije stadijuma III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona (vidjeti
poglavlje 5.1).
Lijek Xalvobin je indikovan za terapiju metastatskog kolorektalnog
karcinoma (vidjeti poglavlje 5.1).
Lijek Xalvobin je indikovan za prvu liniju terapije uznapredovalog
karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine
(vidjeti poglavlje 5.1).
Lijek Xalvobin u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti poglavlje 5.1) je
indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije.
Prethodna terapija bi trebalo da je uključivala antraciklin.
Lijek Xalvobin je takođe indikovan kao monoterapija za terapiju
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke
nakon neuspjeha terapije taksanima i hemoterapijskog režima koji sadrži
antracikline ili za koje dalja terapija antraciklinima nije indikovana.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Xalvobin treba da propisuje ljekar specijalista koji ima
iskustva u korišćenju antineoplastičnih ljekova. Preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenata tokom prvog ciklusa liječenja.
Terapiju treba prekinuti ako se uoči progresija bolesti ili
nepodnošljiva toksičnost.
Izračunavanja standardne doze i smanjene doze na osnovu površine
tijela prikazana su u Tabeli 1. za početnu dozu lijeka Xalvobin od
1250 mg/m² i u Tabeli 2. za početnu dozu od 1000 mg/m².
Preporučeni režim doziranja (vidjeti poglavlje 5.1):
Monoterapija
Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke
Kada se primjenjuje kao monoterapija, preporučena početna doza lijeka
Xalvobin u adjuvantnoj terapiji karcinoma kolona, liječenju
metastatskog kolorektalnog karcinoma ili lokalno uznapredovalog ili
metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m² i primjenjuje se dva puta
dnevno (ujutru i uveče, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500
mg/m²) tokom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze. Adjuvantna
terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona u III stadijumu se
preporučuje u ukupnom trajanju od 6 mjeseci.
Kombinovana terapija
Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca
U kombinovanoj terapiji, preporučena početna doza lijeka Xalvobin
treba da se smanji na 800-1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana,
nakon čega slijedi pauza od 7 dana, ili na 625 mg/m² dva puta dnevno u
kontinuitetu (vidjeti poglavlje 5.1). Kada se primjenjuje u
kombinaciji sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dva
puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi sedam dana pauze,
kombinovano sa irinotekanom u dozi od 200 mg/m² prvog dana.
Uključivanje bevacizumaba u kombinovani režim nema uticaja na početnu
dozu lijeka Xalvobin. Premedikaciju treba započeti prije davanja
cisplatina kod pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i
cisplatina, da bi se održala adekvatna hidratacija i spriječilo
povraćanje, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za cisplatin.
Kod pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i
oksaliplatina, preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa
Sažetkom karakteristika lijeka za oksaliplatin. Kod pacijenata sa
karcinomom kolona, adjuvantna terapija u III stadijumu se preporučuje
u trajanju od 6 mjeseci.
Karcinom dojke
U kombinaciji sa docetakselom, preporučena početna doza lijeka
Xalvobin u liječenju metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m² dva
puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi pauza od 7 dana, u
kombinaciji sa 75 mg/m² docetaksela u vidu jednočasovne intravenske
infuzije na svake 3 nedjelje. Premedikacija oralnim kortikosteroidima
kao što je deksametazon, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za
docetaksel, treba da se započne prije primjene docetaksela kod
pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i docetaksela.
Izračunavanje doze lijeka Xalvobin:
Tabela 1.: Izračunavanje standardne i redukovane doze lijeka Xalvobin na
osnovu površine tijela, za početnu dozu od 1250 mg/m²
+-----------+--------------------------------------------------------------------------+
| | Dozni nivo 1250 mg/m² (dva puta dnevno) |
+:==========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+
| | Puna doza | Broj tableta od 150 mg | Smanjena | Smanjena |
| | | i/ili 500 mg po svakom | doza (75%) | doza (50%) |
| | 1250 mg/m² | uzimanju lijeka (uzima se | | |
| | | ujutru i uveče) | 950 mg/m² | 625 mg/m² |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Površina | Doza po | 150 mg | 500 mg | Doza po | Doza po |
| tijela | jednom | | | jednom | jednom |
| (m²) | uzimanju | | | uzimanju | uzimanju |
| | (mg) | | | (mg) | (mg) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≤1,26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,27-1,38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,39-1,52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,53-1,66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,67-1,78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,79-1,92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,93-2,06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 2,07-2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≥2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Tabela 2.: Izračunavanje standardne i smanjene doze lijeka Xalvobin na
osnovu površine tijela, za početnu dozu od 1000 mg/m²
+-----------+--------------------------------------------------------------------------+
| | Dozni nivo 1000 mg/m² (dva puta dnevno) |
+:==========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+
| | Puna doza | Broj tableta od 150 mg | Smanjena | Smanjena |
| | | i/ili 500 mg po svakom | doza (75%) | doza (50%) |
| | 1000 mg/m² | uzimanju lijeka (uzima se | | |
| | | ujutru i uveče) | 750 mg/m² | 500 mg/m² |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Površina | Doza po | 150 mg | 500 mg | Doza po | Doza po |
| tijela | jednom | | | jednom | jednom |
| (m²) | uzimanju | | | uzimanju | uzimanju |
| | (mg) | | | (mg) | (mg) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,27-1,38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,39-1,52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,53-1,66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,67-1,78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,79-1,92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,93-2,06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 2,07-2,18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≥2,19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Podešavanje doze tokom terapije:
Opšti principi
Toksičnost usljed primjene lijeka Xalvobin može da se reguliše
simptomatskom terapijom i/ili promjenom doze (prekid terapije ili
smanjenje doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba
povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ljekar smatra da je
malo vjerovatno da će postati ozbiljne ili životno ugrožavajuće, npr.
alopecija, izmijenjen osjećaj ukusa, promjene na noktima, liječenje se
može nastaviti u istoj dozi bez smanjenja doze ili prekida terapije.
Pacijenti koji uzimaju lijek Xalvobin treba da budu informisani o
potrebi da se odmah prekine terapija ako dođe do pojave umjerene ili
teže toksičnosti. Doze lijeka Xalvobin preskočene usljed toksičnosti
se ne nadoknađuju. U nastavku su preporučene izmjene doze zbog
toksičnosti:
Tabela 3.: Šema smanjenja doze lijeka Xalvobin (tronedjeljni ciklus
ili kontinuirana terapija)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stepen toksičnosti* | Promjene doze tokom | Prilagođavanje doze za |
| | terapijskog ciklusa | naredni ciklus/dozu (% |
| | | početne doze) |
+=========================+:========================+:========================+
| - Gradus 1 | Održati nivo doze | Održati nivo doze |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Gradus 2 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| prvo pojavljivanje | Prekinuti dok se ne | 100% |
| | vrati na gradus 0-1 | |
+-------------------------+ +-------------------------+
| drugo pojavljivanje | | 75% |
+-------------------------+ +-------------------------+
| treće pojavljivanje | | 50% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| četvrto pojavljivanje | Trajno prekinuti | Nije primjenljivo |
| | terapiju | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Gradus 3 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| prvo pojavljivanje | Prekinuti dok se ne | 75% |
| | vrati na gradus 0-1 | |
+-------------------------+ +-------------------------+
| drugo pojavljivanje | | 50% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| treće pojavljivanje | Trajno prekinuti | Nije primjenljivo |
| | terapiju | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Gradus 4 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| prvo pojavljivanje | Trajno prekinuti | 50% |
| | terapiju | |
| | | |
| | ili | |
| | | |
| | Ako ljekar smatra da je | |
| | u najboljem interesu | |
| | pacijenta da nastavi, | |
| | prekinuti dok se ne | |
| | vrati na gradus 0-1 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| drugo pojavljivanje | Trajno prekinuti | Nije primjenljivo |
| | terapiju | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
* Prema Grupi za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za
karcinom (NCIC CTG), korišćeni su uobičajeni kriterijumi toksičnosti
(verzija 1) ili Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene
događaje (CTCAE) Programa procjene terapije karcinoma Američkog
nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo
i hiperbilirubinemiju, vidjeti poglavlje 4.4.
Hematologija
Pacijenti kod kojih je broj neutrofila prije uključivanja terapije <1,5
x 10⁹/L, i/ili sa brojem trombocita <100 x 10⁹/L, ne treba da uzimaju
lijek Xalvobin. Ako vanredni laboratorijski testovi tokom terapijskog
ciklusa pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 10⁹/L, ili pad broja
trombocita ispod 75 x 10⁹/L, terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti.
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje u
tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim ljekovima:
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje u
tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u
skladu sa Tabelom 3. (gore) za lijek Xalvobin i u skladu sa
odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge
ljekove).
Na početku terapijskog ciklusa, ako je indikovano odlaganje liječenja
bilo lijekom Xalvobin ili drugim lijekom (drugim ljekovima), primjenu
kombinovane terapije treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za
započinjanje terapije svim ljekovima.
Tokom terapijskog ciklusa, za one toksičnosti za koje ljekar ne smatra
da su povezane sa lijekom Xalvobin, davanje lijeka Xalvobin treba
nastaviti, a dozu drugog lijeka prilagoditi u skladu sa odgovarajućim
Uputstvima za propisivanje lijeka.
Ako druge ljekove treba trajno ukinuti, terapija lijekom Xalvobin se
može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje lijeka
Xalvobin.
Ovaj savjet važi za sve indikacije i sve posebne grupe pacijenata.
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje
kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima:
Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje
kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa
Tabelom 3 (gore) za lijek Xalvobin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom
karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).
Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata:
Oštećenje jetre
Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka kod
pacijenata sa oštećenjem jetre da bi se mogle dati preporuke za
prilagođavanje doze. Nema dostupnih informacija o oštećenju jetre usljed
ciroze ili hepatitisa.
Oštećenje bubrega
Lijek Xalvobin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min [Cockcroft-Gault] na početku
liječenja). Incidenca pojave neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50
ml/min na početku liječenja) je veća u odnosu na ukupnu populaciju. Kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega na početku liječenja,
preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m². Kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega na početku liječenja, nije
potrebno smanjenje doze kada je početna doza 1000 mg/m². Kod pacijenata
sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 51-80 ml/min na početku
liječenja) ne preporučuje se prilagođavanje početne doze. Ukoliko tokom
terapije dođe do pojave neželjenih reakcija gradusa 2, 3 ili 4,
preporučuje se pažljivo praćenje i brz prekid terapije, a nakon toga
prilagođavanje doze kako je navedeno u Tabeli 3. (gore). Ako se
izračunate vrijednosti klirensa kreatinina tokom terapije smanje na
vrijednost ispod 30 ml/min, terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti.
Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega se odnose i na monoterapiju i na kombinovanu terapiju (vidjeti i
poglavlje „Pacijenti starijeg životnog doba“ ispod).
Pacijenti starijeg životnog doba
Tokom monoterapije lijekom Xalvobin, nije potrebno prilagođavanje
početne doze. Ipak, neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 povezane sa
terapijom, češće se javljaju kod pacijenata ≥60 godina starosti, u
odnosu na mlađe pacijente.
Kada se lijek Xalvobin primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima,
kod starijih pacijenata (≥65 godina) se, u odnosu na mlađe pacijente,
javlja više neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, uključujući i one koje
dovode do prekida terapije. Savjetuje se pažljivo praćenje pacijenata
starijih od 60 godina.
- U kombinaciji sa docetakselom: uočena je povećana incidenca neželjenih
reakcija gradusa 3 ili 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa
terapijom kod pacijenata ≥60 godina starosti (vidjeti poglavlje 5.1).
Kod pacijenata ≥60 godina starosti, preporučuje se smanjenje početne
doze na 75% (950 mg/m² dva puta dnevno). Ako se ne uoči nikakva
toksičnost kod ovih pacijenata koji uzimaju smanjenu početnu dozu lijeka
Xalvobin u kombinaciji sa docetakselom, doza lijeka se može oprezno
povećavati do 1250 mg/m² dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Nema iskustava sa primjenom lijeka u pedijatrijskoj populaciji u
terapiji karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i
dojke.
Način primjene
Film tabletu treba progutati sa malo vode, do 30 minuta nakon obroka.
Film tableta ne treba mrviti niti lomiti.
4.3. Kontraindikacije
- teške i neočekivane reakcije na terapiju fluoropirimidinom u anamnezi;
- preosjetljivost na kapecitabin, na bilo koji od pomoćnih sastojaka
lijeka ili na fluorouracil;
- kod pacijenata sa poznatom deficijencijom dihidropirimidin
dehidrogenaze (DPD) (vidjeti poglavlje 4.4);
- tokom trudnoće i dojenja;
- kod pacijenata sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili
trombocitopenijom;
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre;
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod
30 ml/min);
- terapija sorivudinom ili hemijski srodnim analozima, kao što je
brivudin (vidjeti poglavlje 4.5);
- ako postoje kontraindikacije za bilo koji od ljekova koji se
primjenjuju u kombinovanom režimu, taj lijek se ne smije uzimati.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u abdomenu,
mučnina, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo,
palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je
reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid terapije, iako se može desiti
da treba prekinuti doziranje za neko vrijeme ili smanjiti dozu.
Dijareja: Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i davati
im tečnosti i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna
terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja gradusa 2 po NCIC
CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili noćne
stolice, a dijareja gradusa 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili
inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja gradusa 4 je povećanje na ≥10
stolica dnevno ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom
podrškom. Dozu treba smanjivati po potrebi (vidjeti poglavlje 4.2).
Dehidracija: Dehidraciju treba spriječiti ili korigovati na samom
početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili
dijarejom lako mogu da dehidriraju. Dehidracija može dovesti do akutne
bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenata sa preegzistirajućim
poremećajem bubrežne funkcije ili kada se kapecitabin daje istovremeno
sa nefrotoksičnim ljekovima. Akutna bubrežna insuficijencija, zbog
sekundarne dehidracije može biti fatalna. Ako dođe do dehidratacije
gradusa 2 (ili teže), terapiju lijekom Xalvobin treba odmah prekinuti i
korigovati dehidraciju. Terapija se ne smije ponovo započinjati dok se
pacijent ne rehidrira i svi uzročnici koriguju ili kontrolišu. Ukoliko
je potrebno, dozu treba prilagoditi nastaloj neželjenoj reakciji kako je
navedeno (vidjeti poglavlje 4.2).
Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao reakcija šaka-stopalo ili
palmarno-plantarna eritrodizestezija ili hemoterapijski izazvan akralni
eritem): Sindrom šaka-stopalo gradusa 1 definiše se kao utrnulost,
dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili
stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u
njegovom svakodnevnom životu.
Sindrom šaka-stopalo gradusa 2 definiše se kao bolni otok ili eritem
šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta
u njegovom svakodnevnom životu.
Sidrom šaka-stopalo gradusa 3 je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava
plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili teža neprijatnost koja
pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom
životu. Uporni i teški šaka-stopalo sindrom (gradusa 2 ili višeg) može
dovesti do gubitka otiska prsta, što može ugroziti identifikaciju
pacijenta. Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo gradusa 2 ili 3,
terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti dok se tegobe ne otklone ili
dok ne dođe do smanjenja intenziteta do gradusa 1. Po pojavi sindroma
šaka-stopalo gradusa 3, naredne doze lijeka Xalvobin treba smanjiti.
Kada se lijek Xalvobin i cisplatin daju u kombinaciji, primjena vitamina
B6 (piridoksin) se ne savjetuje za simptomatsku ili sekundarnu
profilaktičku terapiju sindroma šaka-stopalo, zbog objavljenih
izvještaja da to može da smanji efikasnost cisplatina. Postoje dokazi o
efikasnosti primjene dekspantenola u profilaksi sindroma šaka-stopalo
kod pacijenata koji primjenjuju kapecitabin.
Kardiotoksičnost: Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom
fluoropirimidinom i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris,
disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske
promjene (uključujući i veoma rijetke slučajeve produženja QT
intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću u anamnezi. Kod pacijenata koji uzimaju
lijek Xalvobin, zabilježena je pojava srčanih aritmija (uključujući
ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju), angine
pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije.
Potreban je oprez kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana
oboljenja, aritmije i anginu pektoris (vidjeti poglavlje 4.8).
Hipo-ili hiperkalcijemija: Hipo- ili hiperkalcijemija su zabilježene
tokom terapije kapecitabinom. Potreban je oprez kod pacijenata koji su
već imali hipo- ili hiperkalcijemiju (vidjeti poglavlje 4.8).
Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema: Potreban je oprez
kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema,
npr. sa metastazama na mozgu ili neuropatijom (vidjeti poglavlje 4.8).
Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita: Potreban je oprez kod
pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajima elektrolita, jer se
oni mogu pogoršati tokom terapije lijekom Xalvobin.
Kumarinski antikoagulansi: U jednom ispitivanju interakcije ljekova sa
primjenom pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja
srednje vrijednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na
interakciju, vjerovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450
2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju
lijek Xalvobin i oralne kumarinske antikoagulanse, treba pažljivo
pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i po
tome prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti poglavlje 4.5).
Brivudin: Brivudin se ne smije davati istovremeno sa kapecitabinom.
Prijavljeni su fatalni slučajevi usljed ove interakcije ljekova. Mora
postojati period od najmanje 4 nedjelje pauze između završetka tretmana
brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Liječenje brivudinom se
može početi 24 sata poslije posljednje doze kapecitabina (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.5). U slučaju akcidentalne primjene brivudina
pacijentima koji se liječe kapecitabinom, treba preduzeti efikasne mjere
za smanjenje toksičnosti kapecitabina. Preporučuje se hitna
hospitalizacija. Treba preduzeti sve mjere da se spriječe sistemske
infekcije i dehidratacija.
Oštećenje jetre: U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod
pacijenata sa oštećenjem jetre, liječenje lijekom Xalvobin treba
pažljivo pratiti kod pacijenata s blagom do umjerenom disfunkcijom
jetre, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primjenu
lijeka Xalvobin treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog
povećanja nivoa bilirubina od >3,0 x GGN (gornje granice normale) ili
terapijom izazvanog povećanja hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST)
od > 2,5 x GGN. Monoterapija lijekom Xalvobin može se ponovo započeti
kada bilirubin padne na ≤3 x GGN, ili hepatičke aminotransferaze padnu
na ≤2,5 x GGN.
Oštećenje bubrega: Incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50
ml/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti
poglavlja 4.2 i 4.3).
Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD): Rijetko, neočekivana,
teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, inflamacija sluznice,
neutropenija i neurotoksičnost) udružena sa fluorouracilom (5-FU)
doprinosi smanjenju DPD aktivnosti.
Pacijenti sa niskom ili potpuno odsutnom aktivnošću DPD enzima (enzima
uključenog u degradaciju fluorouracila) su u povećanom riziku od
ozbiljnih, životno ugrožavajućih ili čak fatalnih neželjenih reakcija
izazvanih fluorouracilom. Iako se nedostatak DPD enzima ne može precizno
definisati, poznato je da pacijenti sa mutacijama na određenim
homozigotima ili komponentama određenih heterozigota u DPYD genu (npr.
DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante), koje mogu
izazvati potpuni ili skoro potpuni nedostatak DPD enzimske aktivnosti
(što se može odrediti laboratorijskim analizama), imaju najveći rizik od
životno ugrožavajuće ili fatalne toksičnosti i ne treba ih liječiti
kapecitabinom (vidjeti poglavlje 4.3.) Nijedna doza se nije pokazala
bezbjednom za pacijente sa potpuno odsutnom DPD aktivnošću.
Uočeno je da pacijenti sa određenim heterozigotnim DPYD varijantama
(uključujući DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante)
imaju povećan rizik od teške toksičnosti tokom terapije kapecitabinom.
Učestalost heterozigotnog DPYD*2A genotipa u DPYD genu kod pacijenata
bijele rase iznosi oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za
c.1236G>A/HapB3 varijante i 0,07 do 0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se
određivanje genotipa za ove alele kako bi se identifikovali pacijenti sa
povećanim rizikom od teške toksičnosti. Podaci o učestalosti ovih DPYD
varijanti kod ostalih rasa su ograničeni. Ne može se isključiti moguća
povezanost ostalih rijetkih varijanti sa povećanim rizikom od teške
toksičnosti.
Pacijente sa parcijalnim nedostatkom DPD enzima (npr. sa heterozigotnim
mutacijama u DPYD genu) i kod kojih korist primjene kapecitabina
premašuje rizik (razmatrajući pritom alternativni nefluoropirimidinski
hemoterapijski režim) treba liječiti sa izuzetnim oprezom i pažljivo ih
pratiti, uz prilagođavanje doze prema toksičnosti. Kod ovih pacijenata
može se razmotriti smanjenje početne doze, kako bi se izbjegla ozbiljna
toksičnost. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila posebna doza kod
pacijenata sa parcijalnom aktivnošću DPD enzima, izmjerene specifičnim
testovima. Prijavljeno je da DPYD*2A, c.1679T>G varijante dovode do
većeg smanjenja enzimske aktivnosti u odnosu na ostale varijante sa
povećanim rizikom od neželjenih dejstava. Trenutno nijesu poznate
posljedice smanjenja doze na efikasnost. Usljed toga, ukoliko ne postoji
ozbiljna toksičnost, doza se može povećati uz pažljivo praćenje
pacijenta.
Pacijenti koji su bili negativni na testu za gore pomenute alele mogu i
dalje biti pod rizikom od teških neželjenih događaja.
Kod pacijenata liječenih kapecitabinom kod kojih nije prepoznat
nedostatak DPD, kao i kod pacijenata koji su negativni na specifične
DPYD varijante, može doći do pojave životno ugrožavajuće toksičnosti,
koja se manifestuje kao akutno predoziranje (vidjeti poglavlje 4.9). U
slučaju pojave akutne toksičnosti gradusa 2-4, liječenje treba odmah
prekinuti. Trajni prekid terapije može se razmotriti na osnovu kliničke
procjene pojave, trajanja i ozbiljnosti neželjenih reakcija.
Oftalmološke komplikacije: Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog
moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja
rožnjače, posebno ako imaju prethodnu istoriju očnih poremećaja.
Terapiju očnih poremećaja bi trebalo započeti prema kliničkim
preporukama.
Teške kožne reakcije: Kapecitabin može da izazove teške kožne reakcije,
kao što su Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
Primjenu lijeka Xalvobin potrebno je potpuno prekinuti kod pacijenata
kod kojih se tokom liječenja pojavi teška kožna reakcija.
Laktoza: S obzirom na to da ovaj lijek sadrži bezvodnu laktozu kao
pomoćnu supstancu, pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili
malapsorpcije gluko-galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.
Interakcije sa drugim ljekovima
Brivudin: opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i
fluoropirimidina (npr. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur), kao
rezultat inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane brivudina.
Ova interakcija, koja dovodi do povećane toksičnost fluoropirimidina,
potencijalno je fatalna. Stoga, brivudin se ne smije primjenjivati
istovremeno sa kapecitabinom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). Mora
postojati period od najmanje 4 nedjelje pauze između završetka tretmana
brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Liječenje brivudinom se
može početi 24 sata nakon posljednje doze kapecitabina.
Supstrati citohroma P-450 2C9: sem interakcija sa varfarinom, nije bilo
zvaničnih studija o interakcijama ljekova pri istovremenoj upotrebi
kapecitabina i ostalih supstrata CYP2C9. Istovremenu primjenu
kapecitabina i 2C9 substrata (npr. fenitoin) treba pažljivo pratiti.
Vidjeti takođe interakcije sa kumarinskim antikoagulansima ispod i
poglavlje 4.4.
Kumarinski antikoagulansi: kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
kapecitabin i kumarinske antikoagulanse kao što su varfarin i
fenprokumon, zabilježeni su izmijenjeni parametri koagulacije i/ili
krvarenje. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana ili do nekoliko
mjeseci nakon započinjanja terapije kapecitabinom i, u nekim
slučajevima, u roku od mjesec dana po prestanku terapije ovim lijekom. U
kliničkoj farmakokinetičkoj studiji interakcija, nakon pojedinačne doze
varfarina od 20 mg, primjena kapecitabina dovodi do povećanja PIK
vrijednosti S-varfarina za 57% i vrijednosti INR za 91%. Budući da nema
uticaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati ukazuju na to da
kapecitabin usporava djelovanje izoenzima 2C9, ali nema dejstva na
izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse
istovremeno sa kapecitabinom, treba pažljivo pratiti da se identifikuju
izmjene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR), i u skladu sa
tim prilagoditi dozu antikoagulansa.
Fenitoin: tokom istovremene primjene kapecitabina i fenitoina,
zabilježene su povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje u
pojedinim slučajevima dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom.
Pacijente koji uzimaju fenitoin istovremeno sa kapecitabinom, treba
redovno pratiti da bi se identifikovale povećane koncentracije fenitoina
u plazmi.
Folinska/Folna kiselina: ispitivanje kombinovane terapije kapecitabina i
folinske kiseline ukazuje na to da folinska kiselina nema većeg uticaja
na farmakokinetiku kapecitabina i njegove metabolite. Međutim, folinska
kiselina utiče na farmakodinamiku kapecitabina i može pojačati njegovu
toksičnost: maksimalna tolerisana doza (MTD) kapecitabina u monoterapiji
kada se primjenjuje intermitentni režim je 3000 mg/m² dnevno, dok je
samo 2000 mg/m² dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa folinskom
kiselinom (30 mg oralno, dva puta dnevno). Povećana toksičnost može se
javiti pri prelazu sa 5-FU/LV na kapecitabin. Takođe se može javiti pri
suplementaciji folnom kiselinom, zbog sličnosti između folinske i folne
kiseline.
Antacidi: Ispitivano je dejstvo antacida koji sadrži aluminijum
hidroksid i magnezijum hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina.
Zabilježeno je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog
metabolita (5'- DFCR) u plazmi; nije bilo uticaja na tri glavna
metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).
Alopurinol: Zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa
mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu alopurinola sa kapecitabinom.
Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m² dnevno kada je
kombinovan sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m² dnevno), u poređenju sa
3000 mg/m² dnevno kada se koristio u monoterapiji.
Radioterapija: MTD kapecitabina kada se primjenjuje kao monoterapija u
intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m² dnevno, dok u kombinaciji sa
radioterapijom rektalnog karcinoma, MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m²
dnevno kada se primjenjuje bilo kao kontinuirana šema ili svakodnevno od
ponedjeljka do petka tokom šestonedjeljnog ciklusa radioterapije.
Oksaliplatin: Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti
kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj
platini kada je kapecitabin primjenjivan u kombinaciji sa oksaliplatinom
ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.
Bevacizumab: Nije bilo klinički značajnog uticaja bevacizumaba na
farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u
prisustvu oksaliplatina.
Interakcije sa hranom
U svim kliničkim ispitivanjima, pacijentima je savjetovano da
kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta nakon obroka. Budući da su
postojeći podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa
hranom, preporučuje se da se lijek Xalvobin uzima sa hranom. Uzimanje
lijeka sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina (vidjeti
poglavlje 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću
dok su na terapiji lijekom Xalvobin. Ako pacijentkinja zatrudni tokom
terapije lijekom Xalvobin, moraju joj se objasniti potencijalne
opasnosti po fetus. Tokom liječenja se savjetuje primjena efikasne
kontracepcije i tokom 6 mjeseci nakon posljednje doze kapecitabina.
Na osnovu nalaza genetske toksičnosti, pacijenti muškog pola sa
partnerkama u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu
kontracepciju tokom liječenja i tokom 3 mjeseca poslije posljednje doze
kapecitabina.
Trudnoća
Nijesu sprovedene studije primjene kapecitabina kod trudnica; ipak,
pretpostavlja se da kapecitabin može da šteti fetusu ako se daje
trudnicama. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama,
primjena kapecitabina je dovela do embrioletalnosti i teratogenosti. Ovi
nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina.
Lijek Xalvobin je kontraindikovan tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mlijeko. Nisu
sprovedene studije procjene uticaja kapecitabina na laktaciju ili
njegovog prisustva u ljudskom mlijeku. Kod ženki miševa su u mlijeku
nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. S obzirom na
to da je nepoznat potencijal za štetan uticaj kod odojčeta,
pacijentkinje treba da prestanu da doje dok su na terapiji lijekom
Xalvobin i tokom 2 nedjelje poslije posljednje doze.
Plodnost
Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa
kapecitabinom uključivale su samo pacijentkinje u reproduktivnom
periodu i pacijente muškog pola koji su prihvatili metod kontrole
rađanja da bi se izbjegla trudnoća tokom trajanja studija i u razumnom
roku nakon toga. U studijama na životinjama uočeni su uticaji lijeka
na plodnost (vidjeti poglavlje 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Xalvobin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Primjena ovog lijeka može da
izazove vrtoglavicu, zamor i mučninu.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan bezbjednosni profil kapecitabina zasnovan je na podacima od preko
3000 pacijenata liječenih ovim lijekom kao monoterapijom, ili u
kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim
indikacijama. Bezbjednosni profili monoterapije kapecitabinom za
populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim
kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi.
Vidjeti poglavlje 5.1 za detalje velikih studija, uključujući dizajn
studija i glavne rezultate efikasnosti.
Najčešće prijavljene i/ili klinički značajne neželjene reakcije povezane
sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja,
mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo
(palmarno-plantarna eritrodizestezija), zamor, astenija, anoreksija,
kardiotoksičnost, pojačana disfunkcija bubrega kod pacijenata sa već
postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom i tromboza/embolija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da mogu biti, ili su
vjerovatno povezane sa primjenom kapecitabina prikazane su u Tabeli 4. u
slučaju kada se ovaj lijek daje kao monoterapija i u Tabeli 5. kada se
kapecitabin primjenjuje u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim
režimima u različitim indikacijama. Neželjene reakcije su podijeljene po
učestalosti na sljedeći način: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do
<1/10), povremene (≥1/1000, <1/100), rijetke (≥ 1/10,000 do < 1/1,000),
veoma rijetke (< 1/10,000). U okviru svake podjele po učestalosti,
neželjene reakcije su prikazane od najozbiljnijih do manje ozbiljnih.
Monoterapija:
U Tabeli 4. su prikazane neželjene reakcije povezane sa monoterapijom
kapecitabinom na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz tri
velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001,
SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu
učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.
Tabela 4. Rezime neželjenih reakcija zabilježenih kod pacijenata
liječenih monoterapijom kapecitabinom
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko/Veoma |
| | | | | rijetko |
| | Svi gradusi | Svi gradusi | Teške i/ili | (postmarketinško |
| | | | životno-ugrožavajuće | iskustvo) |
| | | | (gradus 3-4) ili koje | |
| | | | se smatraju | |
| | | | medicinski značajnim | |
+====================+:====================+======================+=======================+:====================+
| Infekcije i | - | virusne herpes | sepsa, infekcije | |
| infestacije | | infekcije, | urinarnog trakta, | |
| | | nazofaringitis, | celulitis, | |
| | | | tonzilitis, | |
| | | infekcije donjeg | faringitis, oralna | |
| | | respiratornog trakta | kandidijaza, grip, | |
| | | | gastroenteritis, | |
| | | | | |
| | | | gljivična infekcija, | |
| | | | | |
| | | | infekcija, apsces | |
| | | | zuba | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Benigne, maligne i | - | - | lipom | |
| nespecifične | | | | |
| neoplazme | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i | - | neutropenija, | febrilna | |
| limfnog sistema | | | neutropenija, | |
| | | anemija | | |
| | | | pancitopenija, | |
| | | | | |
| | | | granulocitopenija, | |
| | | | | |
| | | | trombocitopenija, | |
| | | | | |
| | | | leukopenija, | |
| | | | | |
| | | | hemolitička anemija, | |
| | | | | |
| | | | povećanje INR | |
| | | | | |
| | | | (International | |
| | | | | |
| | | | Normalised Ratio) | |
| | | | | |
| | | | /produženje | |
| | | | | |
| | | | protrombinskog | |
| | | | | |
| | | | vremena | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Imunološki | - | - | preosjetljivost | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji | anoreksija | dehidratacija, | dijabetes, | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | smanjenje tjelesne | hipokalijemija, | |
| | | mase | | |
| | | | poremećaj apetita, | |
| | | | | |
| | | | neuhranjenost, | |
| | | | | |
| | | | hipertrigliceridemija | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | - | nesanica, | stanje konfuzije, | |
| poremećaji | | | | |
| | | depresija | napadi panike, | |
| | | | | |
| | | | depresivno | |
| | | | raspoloženje, | |
| | | | | |
| | | | smanjen libido | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | - | glavobolja, | afazija, poremećaj | toksična |
| sistema | | letargija, | pamćenja, ataksija, | leukoencefalopatija |
| | | | | (veoma rijetko) |
| | | vrtoglavica, | sinkopa, poremećaj | |
| | | parestezija, | ravnoteže, senzorni | |
| | | | poremećaj, periferna | |
| | | disgeuzija | neuropatija | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji oka | - | pojačano suzenje, | smanjena oštrina | stenoza suznog |
| | | | vida, | kanala (rijetko), |
| | | konjunktivitis, | | poremećaji rožnjače |
| | | | diplopija | (rijetko), |
| | | iritacija oka | | keratitis |
| | | | | (rijetko), tačkasti |
| | | | | keratitis (rijetko) |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji uha i | - | - | vertigo, | |
| labirinta | | | | |
| | | | bol u ušima | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Kardiološki | - | - | nestabilna angina, | ventrikularna |
| poremećaji | | | | fibrilacija |
| | | | angina pektoris, | (rijetko), |
| | | | | produženje QT |
| | | | ishemija | intervala |
| | | | miokarda/infarkt, | (rijetko), Torsade |
| | | | | de pointes |
| | | | atrijalna | (rijetko), |
| | | | fibrilacija, | bradikardija |
| | | | | (rijetko), |
| | | | aritmija, | vazospazam |
| | | | tahikardija, | (rijetko) |
| | | | | |
| | | | sinusna tahikardija, | |
| | | | | |
| | | | palpitacije | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Vaskularni | - | tromboflebitis | duboka venska | |
| poremećaji | | | tromboza, | |
| | | | | |
| | | | hipertenzija, | |
| | | | petehije, | |
| | | | | |
| | | | hipotenzija, naleti | |
| | | | vrućine, hladnoća | |
| | | | perifernih djelova | |
| | | | tijela | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Respiratorni, | - | dispneja, epistaksa | plućna embolija, | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | kašalj, rinoreja | pneumotoraks, | |
| poremećaji | | | | |
| | | | hemoptiza, astma, | |
| | | | | |
| | | | dispneja pri naporu | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | gastrointestinalna | opstrukcija crijeva, | |
| poremećaji | povraćanje, | | | |
| | | hemoragija, | ascites, enteritis, | |
| | mučnina, | opstipacija, | | |
| | stomatitis, | | gastritis, disfagija, | |
| | | bol u gornjem dijelu | | |
| | bol u abdomenu | | bol u donjem dijelu | |
| | | abdomena, | | |
| | | dispepsija, | abdomena, ezofagitis, | |
| | | | | |
| | | flatulencija, suvoća | nelagodnost u | |
| | | usta | abdomenu, | |
| | | | | |
| | | | gastroezofagealni | |
| | | | | |
| | | | refluks, kolitis, | |
| | | | | |
| | | | krv u stolici | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | - | hiperbilirubinemija, | žutica | insuficijencija |
| poremećaji | | | | jetre (rijetko); |
| | | vrijednosti | | holestatski |
| | | funkcionalnih | | hepatitis (rijetko) |
| | | testova jetre | | |
| | | različite od | | |
| | | normalnih | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | sindrom | osip, alopecija, | plikovi, ulceracije | kožni lupus |
| potkožnog tkiva | palmarno-plantarne | eritem, | kože, osip, | erythematosus |
| | eritrodizestezije** | | | (rijetko), teške |
| | | suva koža, pruritus, | urtikarija, reakcija | neželjene reakcije |
| | | | osjetljivosti na | na koži kao što su |
| | | hiperpigmentacija | svjetlost, | Stevens-Johnson |
| | | kože, | | Syndrome i toksična |
| | | | eritem dlana, otok | epidermalna |
| | | makularni osip, | lica, | nekroliza (veoma |
| | | deskvamacija kože, | | rijetko) (vidjeti |
| | | | purpura, sindrom | poglavlje 4.4.) |
| | | dermatitis, | nakon obustave | |
| | | poremećaj | zračenja | |
| | | pigmentacije, | | |
| | | poremećaj noktiju | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji | - | bol u | otečeni zglobovi, | |
| mišićno-skeletnog | | ekstremitetima, | | |
| i vezivnog tkiva | | | bol u kostima, bol | |
| | | bol u leđima, | lica, | |
| | | artralgija | | |
| | | | koštano-mišićna | |
| | | | ukočenost, mišićna | |
| | | | slabost | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega | - | - | hidronefroza, | |
| i urinarnog | | | urinarna | |
| sistema | | | | |
| | | | inkontinencija, | |
| | | | | |
| | | | hematurija, | |
| | | | nokturija, | |
| | | | | |
| | | | porast kreatinina u | |
| | | | krvi | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji | - | - | vaginalna hemoragija | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | zamor, astenija | pireksija, | edem, jeza, simptomi | |
| reakcije na mjestu | | | slični gripu, rigor, | |
| primjene | | periferni edem, | | |
| | | malaksalost, bol u | povišena tjelesna | |
| | | grudima | temperatura | |
+--------------------+---------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+
**Na osnovu postmarketinškog iskustva, uporni ili teški sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije može dovesti do gubitka otiska
prsta (vidjeti poglavlje 4.4.)
Kombinovana terapija:
U Tabeli 5. prikazane su neželjene reakcije povezane sa primjenom
kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u
različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od
preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije su svrstane u odgovarajuće
grupe po učestalosti ispoljavanja (veoma česte ili česte) na osnovu
najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija
i dodate su jedino ukoliko se javljaju pored onih koje se viđaju sa
kapecitabinom kao monoterapijom, ili se viđaju sa većom učestalošću nego
kada se kapecitabin koristi kao monoterapija (vidjeti Tabelu 4.).
Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primjeni kapecitabina u
kombinovanoj terapiji su u saglasnosti sa neželjenim reakcijama
prijavljenim kod monoterapije kapecitabinom, ili prijavljenim kod
monoterapije drugim lijekom koji je u kombinaciji (u literaturi i/ili
odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka).
Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek
sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa
docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa
bevacizumabom); ipak, egzacerbacija primjenom kapecitabina ne može se
isključiti.
Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija prijavljenih kod pacijenata
liječenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji koje se javljaju pored
onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom, ili se viđaju sa
većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Rijetko/Veoma |
| | | | rijetko |
| | Svi gradusi | Svi gradusi | (postmarketinško |
| | | | iskustvo) |
+====================+:=================+=====================+:=================+
| Infekcije i | - | herpes zoster, | |
| infestacije | | infekcije urinarnog | |
| | | trakta, oralna | |
| | | kandidijaza, | |
| | | | |
| | | infekcije gornjeg | |
| | | respiratornog | |
| | | trakta, rinitis, | |
| | | grip, ⁺infekcija, | |
| | | oralni herpes | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | ⁺neutropenija, | depresija koštane | |
| limfnog sistema | ⁺leukopenija, | srži, ⁺febrilna | |
| | | neutropenija | |
| | ⁺anemija, | | |
| | ⁺neutropenijska | | |
| | groznica, | | |
| | trombocitopenija | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Imunološki | - | preosjetljivost | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | smanjenje | hipokalijemija, | |
| metabolizma i | apetita | hiponatrijemija, | |
| ishrane | | | |
| | | hipomagnezijemija, | |
| | | hipokalcijemija, | |
| | | | |
| | | hiperglikemija | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Psihijatrijski | - | poremećaj | |
| poremećaji | | | |
| | | spavanja, | |
| | | anksioznost | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | parestezija, | neurotoksičnost, | |
| sistema | dizestezija, | tremor, neuralgija, | |
| | | | |
| | periferna | reakcija | |
| | neuropatija, | preosjetljivosti, | |
| | | hipoestezija | |
| | periferna | | |
| | senzorna | | |
| | neuropatija, | | |
| | | | |
| | disgeuzija, | | |
| | glavobolja | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji oka | pojačano suzenje | poremećaji vida, | |
| | | suvoća oka, bol u | |
| | | oku, oštećenje | |
| | | vida, zamagljen vid | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | - | tinitus, | |
| labirinta | | hipoakuzija | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Kardiološki | - | atrijalna | |
| poremećaji | | fibrilacija, srčana | |
| | | ishemija/infarkt | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Vaskularni | edem donjih | crvenilo, | |
| poremećaji | ekstremiteta, | hipotenzija, | |
| | | hipertenzivna | |
| | hipertenzija, | kriza, naleti | |
| | ⁺embolija i | vrućine, flebitis | |
| | tromboza | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Respiratorni, | bolovi u grlu, | štucanje, | |
| torakalni i | dizestezija | faringolaringealni | |
| medijastinalni | ždrijela | bol, | |
| poremećaji | | | |
| | | disfonija | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | opstipacija, | hemoragija u | |
| poremećaji | dispepsija | gornjem dijelu | |
| | | | |
| | | gastrointestinalnog | |
| | | trakta, | |
| | | | |
| | | ulceracija usta, | |
| | | gastritis, | |
| | | | |
| | | abdominalna | |
| | | distenzija, | |
| | | gastroezofagealni | |
| | | refluks, | |
| | | | |
| | | bol u ustima, | |
| | | disfagija, | |
| | | | |
| | | rektalna | |
| | | hemoragija, bol u | |
| | | donjem | |
| | | | |
| | | dijelu abdomena, | |
| | | oralna dizestezija, | |
| | | | |
| | | oralna parestezija, | |
| | | oralna | |
| | | hipoestezija, | |
| | | | |
| | | osjećaj | |
| | | nelagodnosti u | |
| | | abdomenu | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | - | poremećaj funkcije | |
| poremećaji | | jetre | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija, | hiperhidroza, | |
| potkožnog tkiva | poremećaj | eritematozni osip, | |
| | noktiju | | |
| | | urtikarija, noćno | |
| | | znojenje | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | mialgija, | bol u vilici, | |
| mišićno-skeletnog | artralgija, bol | grčevi u mišićima, | |
| i vezivnog tkiva | u ekstremitetima | | |
| | | trizmus, slabost | |
| | | mišića | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | - | hematurija, | akutna bubrežna |
| i urinarnog | | proteinurija, | insuficijencija |
| sistema | | smanjenje renalnog | kao posljedica |
| | | klirensa | dehidratacije |
| | | kreatinina, | (rijetko) |
| | | disurija | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija, | upala sluznice, bol | |
| reakcije na mjestu | slabost, | u ekstremitetima, | |
| primjene | ⁺letargija, | | |
| | | bol, jeza, bol u | |
| | nepodnošenje | grudima, simptomi | |
| | temperature | slični | |
| | | gripu,⁺groznica, | |
| | | reakcija na mjestu | |
| | | primjene infuzije, | |
| | | reakcija na mjestu | |
| | | primjene injekcije, | |
| | | bol na mjestu | |
| | | primjene infuzije, | |
| | | bol na mjestu | |
| | | primjene injekcije | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
| Povrede, trovanje | - | kontuzija | |
| i proceduralne | | | |
| komplikacije | | | |
+--------------------+------------------+---------------------+------------------+
⁺Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu
prijavljenih neželjenih reakcija svih gradusa. Za poremećaje označene sa
“⁺”, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija
gradusa 3-4. Neželjene reakcije bilježene su na osnovu najviše incidence
prijavljene u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Sindrom šaka-stopalo (vidjeti poglavlje 4.4):
Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m² dva puta dnevno od prvog
do 14. dana svake 3 nedjelje, učestalost od 53% do 60% sindroma
šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je u kliničkim studijama
monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije
karcinoma kolona, liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i
karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke liječenih kombinovanom terapijom
kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m²
dva puta dnevno od prvog do 14. dana svake 3 nedjelje, učestalost od 22%
do 30% sindroma šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je pri primjeni
kapecitabina u kombinovanoj terapiji.
Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata
liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa
različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom
kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da se sindrom
šaka-stopalo (svih gradusa) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon
srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije
kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sljedeći parametri bili su
statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma
šaka-stopalo: povećanje početne doza kapecitabina (gram), smanjenje
kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne
doze tokom prvih šest nedjelja, produženo trajanje liječenja u studiji
(nedjelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina), ženski pol,
dobar ECOG status na početku studije (0 prema ≥1).
Dijareja (vidjeti poglavlje 4.4):
Primjena kapecitabina može da izazove pojavu dijareje, koja je
zabilježena kod najviše 50% pacijenata.
Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700
pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim
studijama sljedeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim
rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina
(gram), produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje
godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sljedeći parametri bili
su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka
dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje
intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja.
Kardiotoksičnost (vidjeti poglavlje 4.4):
Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4. i 5., sljedeće neželjene
reakcije sa incidencom manjom od 0.1% se povezuju sa kapecitabin
monoterapijom, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj
bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke
studije faze III i 5 studija faze II metastatskog kolorektalnog i
metastatskog karcinoma dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija,
iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.
Encefalopatija:
Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4. i 5., a na osnovu gore
navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih
studija, encefalopatija se takođe povezuje sa monoterapijom
kapecitabinom sa incidencom manjom od 0.1%.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti (vidjeti poglavlje 4.2):
Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti ≥60 godina
liječenih kapecitabin monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata
lječenih kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela pokazala je
povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, i
ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima <60
godina. Pacijenti ≥60 godina liječeni kombinovanom terapijom
kapecitabina i docetaksela imali su takođe i više ranijih prekida
terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti
<60 godina.
Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700
pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim
studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički
značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo
i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.
Pol
Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700
pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim
studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim
rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim
rizikom od nastanka neutropenije.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti poglavlja 4.2, 4.4 i 5.2):
Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih monoterapijom
kapecitabinom (kolorektalni karcinom), koji su imali oštećenje bubrega
na uključenju, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih
reakcija na terapiju gradusa 3 i 4, u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom bubrega (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrega
n=268, u odnosu na 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54%
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti poglavlje 5.2).
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrega ispoljili su povećan stepen
smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez, ili sa
blagim oštećenjem bubrega, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida
terapije (21% prekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i
8% kod pacijenata bez, ili sa blagim oštećenjem bubrega.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje,
dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, i
depresiju kostne srži. Liječenje predoziranja treba da obuhvati
uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije, sa ciljem da
se koriguju kliničke manifestacije i spriječe njihove eventualne
komplikacije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Citostatici (Antimetaboliti), analozi
pirimidina
ATC kod: L01BC06
Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat, koji funkcioniše
kao oralno primijenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU).
Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti
poglavlje 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju do 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u
normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog
karcinoma, kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa
docetakselom, što može biti posljedica ushodne regulacije timidin
fosforilaze docetakselom.
Postoje dokazi da metabolizam 5-FU u anaboličkom putu blokira
metilacionu reakciju dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu,
na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK).
Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući
da su DNK i RNK veoma važne za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može
da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i
smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim
ćelijama koje brže proliferišu i koje brže metabolizuju 5-FU.
Karcinom kolona i kolorektalni karcinom
Adjuvantna monoterapija kapecitabinom kod karcinoma kolona
Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke
studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C)
karcinoma kolona podržavaju primjenu kapecitabina kao adjuvantne
terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (studija XACT;
M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je randomizovano u grupe,
jednu koja je primala kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno u trajanju
od 2 nedjelje, poslije čega slijedi nedjelju dana pauze, što se u vidu
tronedjeljnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedjelje), ili drugu, koja je
primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m² leukovorina IV
praćeno sa 425 mg/m² IV bolusa 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28
dana u trajanju od 24 nedjelje). Primjena kapecitabina je bila bar
ekvivalentna učinku IV 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u
populacijama u ovom protokolu (koeficijent rizika 0,92; 95% CI
0,80-1,06). Kod ukupne randomizovane populacije, testiranje za razliku
između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti
i ukupnom preživljavanju pokazalo je koeficijent rizika od 0,88 (95% CI
0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p=0,060).
Prosječno trajanje praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U
prethodno planiranoj multivarijantnoj Koks analizi, pokazana je
superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Za
uključivanje u ovaj model, sljedeći faktori su bili prethodno određeni
za statističku analizu: godine starosti, vrijeme od operacije do
randomizacije, pol, nivoi CEA na početku terapije (bazalni nivo), limfni
čvorovi na početku terapije, i država. Kod ukupne randomizovane
populacije pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se
radi o preživljavanju bez bolesti (koeficijent rizika 0,849; 95% CI
0,739 – 0,976; p=0,0212), kao i za ukupno preživljavanje (koeficijent
rizika 0,828; 95% CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].
Kombinovana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona
Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke
studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C)
karcinoma kolona podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa
oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom liječenju pacijenata sa karcinomom
kolona (studija NO16968). U ovom ispitivanju, 944 pacijenta je
randomizovano u grupu koja je primala kapecitabin u tronedjeljnim
ciklusima tokom 24 nedjelje (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 2
nedjelje, nakon čega slijedi jednonedjeljna pauza) u kombinaciji sa
oksaliplatinom (130 mg/m² putem intravenske infuzije u trajanju od 2
sata, prvog dana, na svake 3 nedjelje); 942 pacijenta su randomizovana u
grupu koja je dobijala bolus 5-FU i leukovorin. U primarnoj analizi
preživljavanja bez bolesti, kod populacije pacijenata predviđenih za
liječenje (ITT populacije), pokazano je da je kombinacija
kapecitabin+oksaliplatin superiornija od 5-FU/LV (koeficijent rizika
0,80, 95% CI=[ 0,69; 0,93]; p=0,0045).
Trogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti je iznosila 71% u grupi
koja je dobijala kombinaciju kapecitabin+ oksaliplatin, u odnosu na 67%
u grupi koja je dobijala 5-FU/LV. Analiza sekundarnog parametra
preživljavanja bez relapsa RFS (relapse free survival) podržava ove
rezultate sa koeficijentom rizika od 0,78 (95 % CI=[0,67;
0,92];p=0,0024) za kombinaciju kapecitabin + oksaliplatin u odnosu na
5-FU/LV. Kombinacija kapecitabin+oksaliplatin se pokazala superiornijom
u pogledu ukupnog preživljavanja sa koeficijentom rizika od 0,87 (95%
CI=[0,72;1,05]; p=0,1486), što predstavlja 13% smanjenja rizika od
smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja je iznosila 78% za
kombinaciju kapecitabin+ oksaliplatin u odnosu na 74% za 5-FU/LV. Podaci
o efikasnosti se zasnivaju na prosječnom vremenu posmatranja od 59
mjeseci po pitanju ukupnog preživljavanja i 57 mjeseci preživljavanja
bez bolesti. Stopa prekida terapije usljed neželjenih reakcija je bila
veća u grupi koja je dobijala kombinaciju kapecitabin+oksaliplatin
(21%), u odnosu na grupu koja je dobijala 5-FU/LV monoterapiju (9%) kod
ITT populacije.
Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog
karcinoma
Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane,
kontrolisane kliničke studije faze III (SO14695; SO14796) podržavaju
primjenu kapecitabina kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog
karcinoma. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su randomizovana u grupu
da primaju terapiju kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 2
nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna pauza, u ciklusima od tri
nedjelje), a 604 pacijenta u grupu koja je dobijala 5-FU i leukovorin
(režim klinike Mejo: 20 mg/m² leukovorina IV praćeno sa 425 mg/m² IV
bolusa 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupne objektivne
stope odgovora u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena
istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike
Mejo); p<0,0002. Srednje vrijeme do progresije iznosilo je 140 dana
(kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje
preživljavanje iznosilo je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim
klinike Mejo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji
kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim
režimom kao terapijom prvog reda.
Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog
karcinoma
Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke
studije faze III (NO16966) podržavaju primjenu kapecitabina u
kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i
bevacizumabom kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog
karcinoma. Ova studija je imala dva dijela: prvi dio sa dvije grupe, u
kome je 634 pacijenata randomizovano u dvije različite terapijske grupe,
uključujući kombinaciju kapecitabin+oksaliplatin (XELOX) ili FOLFOX-4, i
potom faktorski dio 2x2 u kome je 1401 pacijenata randomizovano u četiri
različite terapijske grupe, uključujući kombinaciju XELOX+placebo,
FOLFOX-4 + placebo, kombinaciju XELOX + bevacizumab, i FOLFOX-4
+bevacizumab. Terapijski režimi su prikazani u Tabeli 6.
Tabela 6. Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Terapija | Početna doza | Režim |
+:===================+:===================+====================+====================+
| FOLFOX-4 | oksaliplatin | 85 mg/m² IV 2 h | oksaliplatin prvog |
| | | | dana, svake 2 |
| ili | leukovorin | 200 mg/m² IV 2 h | nedjelje |
| | | | |
| FOLFOX-4+ | 5-fluorouracil | 400 mg/m² IV | leukovorin prvog i |
| | | bolus, nakon čega | drugog dana, svake |
| bevacizumab | | slijedi 600 mg/m² | 2 nedjelje |
| | | IV 22 h | |
| | | | 5-fluorouracil IV |
| | | | bolus/infuzija, |
| | | | oba i prvog i |
| | | | drugog dana, svake |
| | | | dvije nedjelje |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | placebo ili | 5 mg/kg IV 30-90 | prvog dana, pred |
| | | | FOLFOX-4, na |
| | bevacizumab | min | |
| | | | svake 2 nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| XELOX | oksaliplatin | 130 mg/m² IV 2 h | oksaliplatin prvog |
| | | | dana na svake 3 |
| ili | kapecitabin | 1000 mg/m² oralno, | nedjelje |
| | | | |
| XELOX + | | dva puta dnevno | kapecitabin |
| | | | oralno, dva puta |
| bevacizumab | | | dnevno tokom 2 |
| | | | nedjelje, poslije |
| | | | čega slijedi 1 |
| | | | nedjelja bez |
| | | | terapije |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | placebo ili | 7,5 mg/kg IV 30-90 | prvog dana, prije |
| | | | primjene XELOX, na |
| | bevacizumab | min | svake 3 nedjelje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 5-fluorouracil: IV bolus injekcija odmah nakon leukovorina |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji
su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazana je u smislu
preživljavanja bez progresije kod pacijenata koji su ispunjavali
kriterijume i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 7.). Rezultati pokazuju
ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja
(vidjeti Tabelu 7.). Poređenje XELOX+ bevacizumab sa jedne strane i
FOLFOX-4 +bevacizumab sa druge strane bila je prethodno definisana
eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa,
XELOX+bevacizumab je bila slična kombinaciji FOLFOX-4+bevacizumab u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti (koeficijent rizika 1,01;
97,5% CI 0,84-1,22). Srednje trajanje praćenja u trenutku primarne
analize u ITT populaciji iznosilo je 1,5 godina; podaci iz analiza
poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7.
Međutim analiza preživljavanja bez progresije (PFS) tokom terapije nije
potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije i
ukupnog preživljavanja: koeficijent rizika za XELOX u poređenju sa
terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24, gdje je 97,5% CI: 1,07- 1,44. Iako
analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu
procjene karcinoma imaju uticaja na analizu PFS tokom terapije, nije
nađeno puno objašnjenje ovog rezultata.
Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi
neinferiornosti u studiji NO 16966
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| PRIMARNA ANALIZA |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| XELOX / | FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV |
| | |
| XELOX+P/ | (EPP*: N = 937; ITT**: N=1017) |
| | |
| XELOX+BV | |
| | |
| (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Populacija | Srednje vrijeme do događaja (u danima) | Koeficijent rizika |
| | | |
| | | (97,5% CI) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar: Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EPP | 241 | 259 | 1,05 (0,94; 1,18) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 244 | 259 | 1,04 (0,93; 1,16) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar: Ukupno preživljavanje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EPP | 577 | 549 | 0,97 (0,84; 1,14) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 581 | 553 | 0,96 (0,83; 1,12) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DODATNA GODINA PRAĆENJA |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Populacija | Srednje vrijeme do događaja (u danima) | Koeficijent rizika |
| | | |
| | | (97,5% CI) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar: Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EPP | 242 | 259 | 1,02 (0,92; 1,14) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 244 | 259 | 1,01 (0,91; 1,12) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar: Ukupno preživljavanje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EPP | 600 | 594 | 1,00 (0,88; 1,13) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 602 | 596 | 0,99 (0,88; 1,12) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT =
populacija pacijenata koji su predviđeni za liječenje
U randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze III (CAIRO) proučavan je
efekat upotrebe kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m² tokom 2
nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj
liniji liječenja pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.
Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju
(n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se
sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta na
dan tokom 14 dana), druge linije terapije irinotekanom (350 mg/m² prvog
dana), i treće linije kombinacije kapecitabina (1000 mg/m² dva puta na
dan tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² prvog dana). Kombinovana
terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m²
dva puta na dan tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m²
prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m²
dva puta na dan tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² prvog dana).
Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedjelje. U prvoj
liniji terapije medijana preživljavanja bez progresije u populaciji
predviđenoj za liječenje iznosila je 5,8 mjeseci (95% CI, 5,1 -6,2
mjeseci) za kapecitabin monoterapiju i 7,8 mjeseci (95% CI, 7,0-8,3
mjeseci; p=0,0002) za XELIRI. Međutim, to je bilo povezano sa povećanom
incidencom nastanka gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom
prve linije terapije sa XELIRI (26% i 11% za XELIRI i prvu liniju
terapije kapecitabinom, redom).
XELIRI je upoređivan sa terapijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) u tri
randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim
karcinomom. XELIRI režim doziranja je uključivao kapecitabin 1000 mg/m²
dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedjeljnog ciklusa u kombinaciji sa
irinotekanom 250 mg/m² prvog dana. U najvećoj studiji (BICC-C),
pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI
(n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI (n=141) i dodatno su
randomizovani da primaju ili dvostruko slijepu terapiju celekoksibom ili
placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6
mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa
FOLFIRI), i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog
preživljavanja iznosila je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL
(p=0,09), i 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata tretiranih
sa XELIRI javila se previsoka gastrointestinalna toksičnost u poređenju
sa pacijentima tretiranim sa FOLFIRI (dijareja 48% i 14% za XELIRI i
FOLFIRI, redom).
U EORTC studiji, pacijenti su bili randomizovani da primaju ili otvorenu
terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) i dodatno randomizovani ili na
duplo slijepu terapiju celekoksibom ili na placebo. Medijana
preživljavanja bez progresije bolesti i medijana ukupnog preživljavanja
je bila kraća za XELIRI u poređenju sa FOLFIRI (preživljavanje bez
progresije 5,9 mjeseci u poređenju sa 9,6 mjeseci, i ukupno
preživljavanje 14,8 mjeseci u poređenju sa 19,9 mjeseci), i pritom je
prijavljen prekomjeran stepen pojave dijareje kod pacijenata koji su
primali XELIRI terapiju (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
U studiji koju su objavili Skof i saradnici, pacijenti su randomizovani
da primaju ili FOLFIRI ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora iznosila je
49% u grani koja je primala XELIRI, i 48% u grani koja je primala
FOLFIRI (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata iz grane koja je
primala XELIRI i 26% pacijenata iz grane koja je primala FOLFIRI je bilo
bez prisustva bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila
slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod
pacijenata koji su primali FOLFIRI.
Montanjani i saradnici su iskoristili rezultate tri gore pomenute
studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje
porede FOLFIRI i XELIRI terapijske režime u liječenju metastatskog
kolorektalnog karcinoma. Značajno smanjenje rizika od progresije
povezano je sa primjenom FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P<0,01),
djelimično usljed slabe tolerancije na korišćeni XELIRI režim.
Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i saradnici, 2012.)
koja poredi FOLFIRI + bevacizumab sa XELIRI + bevacizumab nisu pokazali
značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom
preživljavanju između ovih terapija. Pacijenti su randomizovani da
primaju ili FOLFIRI plus bevacizumab (grana-A, n=167) ili XELIRI plus
bevacizumab (grana-B, n=166). U grani B, XELIRI režim koristi
kapecitabin 1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana + irinotekan 250
mg/m² prvog dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti
iznosila je 10,0 i 8,9 mjeseci; p=0,64, ukupno preživljavanje 25,7 i
27,5 mjeseci; p=0,55 i stopa odgovora 45,5 i 39,8%; p=0,32 za
FOLFIRI-bevacizumab i XELIRI-bevacizumab, redom. Pacijenti na terapiji
XELIRI + bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu pojave
dijareje, febrilne neutropenije i šaka-stopalo kožnih reakcija, nego
pacijenti na terapiji FOLFIRI + bevacizumab, sa značajno povećanim
odlaganjima terapije, smanjenjima doze i prekidima terapije.
Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II
(AIO KRK 0604) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800
mg/m² tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom
i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom. 120 pacijenata je randomizovano da prima
izmijenjeni XELIRI režim sa kapecitabinom (800 mg/m² dva puta na dan
tokom dve nedjelje, poslije čega slijedi period odmora od 7 dana ),
irinotekanom (200 mg/m² u vidu 30-minutne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje), i bevacizumabom (7,5 mg/kg u vidu 30- do 90-minutne infuzije
prvog dana svake 3 nedjelje); 127 pacijenata randomizovano je da prima
kapecitabin (1000 mg/m² dva puta na dan tokom dvije nedjelje, poslije
čega slijedi period odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m² u vidu
dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5
mg/kg u vidu 30- do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje). Po
završetku praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2
mjeseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u tabeli
ispod:
Tabela 8. Ključni rezultati efikasnosti AIO KRK studije
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| | XELOX + bevacizumab | Izmijenjeni XELIRI+ | Koeficijent |
| | | | -rizika |
| | (ITT: N=127) | bevacizumab | |
| | | | 95% CI |
| | | (ITT: N= 120) | |
| | | | P vrijednost |
+:===================+:====================+:====================+:===================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| ITT | 76% | 84% | - |
| | | | |
| 95% CI | 69 - 84% | 77 - 90% | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Medijana preživljavanja bez progresije bolesti |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| ITT | 10,4 mjeseci | 12,1 mjeseci | 0,93 |
| | | | |
| 95% CI | 9,0 - 12,0 | 10,8 - 13,2 | 0,82 - 1,07 |
| | | | |
| | | | P=0,30 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Medijana ukupnog preživljavanja |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| ITT | 24,4 mjeseci | 25,5 mjeseci | 0,90 |
| | | | |
| 95% CI | 19,3 - 30,7 | 21,0 - 31,0 | 0,68 - 1,19 |
| | | | |
| | | | P=0,45 |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Kombinovana terapija u drugoj liniji metastatskog kolorektalnog
karcinoma
Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane kontrolisane studije faze
III (NO16967) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa
oksaliplatinom u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog
karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom koji su prethodno primali irinotekan u
kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao terapiju prvog reda
randomizovani su da primaju XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6. prikazani su
terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili
bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferiornija u odnosu na
FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije u populaciji po
protokolu i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 9.). Rezultati pokazuju da
je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja
(vidjeti Tabelu 9). Srednje praćenje u trenutku primarne analize u ITT
populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza poslije dodatnih 6
mjeseci praćenja uključeni su u Tabelu 9.
Tabela 9. Ključni rezultati efikasnosti u analizi neinferiornosti u
studiji NO 16967
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| PRIMARNA ANALIZA |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| XELOX | FOLFOX-4 |
| | |
| (PPP*: N=251; ITT**:N=313) | (PPP*: N = 252; ITT**: N=314) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Populacija | Srednje vrijeme do događaja (u danima) | Koeficijent rizika |
| | | |
| | | HR (95% CI) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar: Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPP | 154 | 168 | 1,03 (0,87; 1,24) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 144 | 146 | 0,97 (0,83; 1,14) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar: Ukupno preživljavanje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPP | 388 | 401 | 1,07 (0,88; 1,31) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 363 | 382 | 1,03 (0,87; 1,23) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DODATNIH 6 MJESECI PRAĆENJA |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Populacija | Srednje vrijeme do događaja (u danima) | Koeficijent rizika |
| | | |
| | | HR (95% CI) |
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar: Preživljavanje bez progresije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPP | 154 | 166 | 1,04 (0,87; 1,24) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 143 | 146 | 0,97 (0,83; 1,14) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar: Ukupno preživljavanje |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPP | 393 | 402 | 1,05 (0,88; 1,27) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ITT | 363 | 382 | 1,02 (0,86; 1,21) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
*PPP=populacija po protokolu; **ITT= pacijenti predviđeni za liječenje
Uznapredovali karcinom želuca
Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog
kliničkog ispitivanja faze III kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina kao terapije prve
linije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju,
160 pacijenata je randomizovano da prima terapiju kapecitabin (1000
mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi sedmodnevna
pauza) i cisplatin (80 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije svake tri
nedjelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU
(800 mg/m² dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake
tri nedjelje) i cisplatin (80 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog
dana svake tri nedjelje). Kombinacija kapecitabin+cisplatin nije bila
inferiornija od kombinacije 5-FU+ cisplatin u smislu preživljavanja bez
progresije bolesti u analizi po protokolu (koeficijent rizika 0,81; 95%
CI 0,63-1,04). Srednje preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je
5,6 mjeseci (kapecitabin+cisplatin) u poređenju sa 5,0 mjeseci (5-FU+
cisplatin). Koeficijent rizika za trajanje preživljavanja (ukupno
preživljavanje) bio je sličan koeficijentu rizika za preživljavanje bez
progresije bolesti (koeficijent rizika 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Srednje
trajanje preživljavanja iznosilo je 10,5 mjeseci (kapecitabin+cisplatin)
u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU+cisplatin).
Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije faze III u kojoj
je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu
kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca
(REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u 2x2
faktorskom dizajnu u jednu od sljedeće četiri grupe:
- ECF: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje),
cisplatin (60 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje) i 5-FU (200 mg/m² dnevno u kontinuiranoj infuziji preko
centralne linije),
- ECX: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje),
cisplatin (60 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m² dva puta dnevno, kontinuirano),
- EOF: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje),
oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje) i 5-FU (200 mg/m² dnevno u kontinuiranoj infuziji preko
centralne linije),
- EOX: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje),
oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3
nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m² dva puta dnevno, kontinuirano).
Primarne analize efikasnosti u populaciji po protokolu pokazale su da u
ukupnom preživljavanju nijesu inferiorniji režimi bazirani na
kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (koeficijent rizika 0,86; 95% CI 0,8
-0,99), kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa
cisplatinom (koeficijent rizika 0,92; 95% CI 0,80 -1,1). Srednje ukupno
preživljavanje iznosilo je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na
kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima baziranim na 5-FU. Srednje ukupno
preživljavanje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na
cisplatinu, a 10,4 mjeseci u režimima baziranim na oksaliplatinu.
Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje
uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabin monoterapijom
ukazuju na to da kapecitabin ima dejstvo kod uznapredovalog karcinoma
želuca.
Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca:
meta-analiza
Jedna meta-analiza šest kliničkih ispitivanja (studije SO14695, SO14796,
M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u
monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih karcinoma. Ova
objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su primali režime
koji sadrže kapecitabin i 3074 pacijenata koji su primali režime koji
sadrže 5-FU. Srednje ukupno vrijeme preživljavanja iznosilo je 703 dana
(95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže
kapecitabin, odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji su
primali režime koji sadrže 5-FU. Koeficijent rizika za ukupno
preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što
govori da su režimi koji sadrže kapecitabin nisu inferiorni u odnosu na
one koji sadrže 5-FU.
Karcinom dojke:
Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno
uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke
Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke
studije faze III podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa
docetakselom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije,
uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata je
randomizovano da prima kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno u
trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna pauza i
docetaksel 75 mg/m² kao jednočasovna intravenska infuzija svake tri
nedjelje), a 256 pacijenata je randomizovano da prima samo docetaksel
(100 mg/m² kao jednočasovnu intravensku infuziju svake tri nedjelje).
Preživljavanje je superiornije u grupi koja je primala kombinaciju
kapecitabin+docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljavanje iznosilo je
442 dana (kapecitabin + docetaksel) u odnosu na 352 dana (samo
docetaksel). Ukupne objektivne stope preživljavanja u cjelokupnoj
randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 41,6%
(kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058.
Vrijeme do progresije bolesti je bilo superiornije u grupi koja je
primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme
do progresije iznosilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 128
dana (samo docetaksel).
Monoterapija kapecitabinom poslije neuspjeha terapije taksanima,
hemoterapije koja sadrži antraciklin, i kod pacijenata kod kojih
antraciklinska terapija nije indikovana
Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije faze II podržavaju
primjenu kapecitabin monoterapije za liječenje pacijenata nakon
neuspjeha taksana i hemoterapije koja sadrži antraciklin ili za koje
dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima,
ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m² dva puta
dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna
pauza). Ukupne objektivne stope preživljavanja (procjena istraživača)
iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Srednje vrijeme do
progresije bolesti iznosilo je 93, odnosno 98 dana. Srednje
preživljavanje iznosilo je 384 i 373 dana.
Sve indikacije
Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima preko 4700 pacijenata
liječenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim
hemoterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona,
kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da pacijenti liječeni
kapecitabinom koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno
preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom
šaka-stopalo: srednje ukupno preživljavanje 1100 dana (95% CI 1007;1200)
u odnosu na 691 dan (95% CI 638; 754) uz koeficijent rizika od 0,61 (95%
CI 0,56; 0,66).
Pedijatrijska populacija:
Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze da se sprovedu
studije sa kapecitabinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i karcinomom
dojke (vidjeti poglavlje 4.2 za informacije o primjeni kod pedijatrijske
populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu od 502 –
3514 mg/m² dnevno. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina
(5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mjereni 1. i 14. dana
bili su slični. PIK vrijednost 5-FU bila je 30-35% veća 14.-og dana.
Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego
srazmjerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog
metabolita.
Resorpcija:
Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i u velikoj mjeri resorbuje,
poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i
5'-DFUR. Primjena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali
to ima samo malo dejstvo na PIK vrijednost 5'-DFUR, kao i na PIK
narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m² 14. dana po unosu
hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max) u µg/ml) kapecitabina,
5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95,
odnosno 5,46. Vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max) u
satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 sati.
Vrijednosti PIK₀-͚ u µgh/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno
36,3.
Distribucija:
In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin,
5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno
10%, i to uglavnom za albumin.
Biotransformacija:
Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR
koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja je uglavnom
locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR
se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su
uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u
normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska
biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u
tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih karcinoma, generisanje 5-FU
je izgleda u velikoj mjeri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama.
Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom,
odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom karcinomu i onoga u okolnom
tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU
u karcinomu i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je
odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8,
n=8). Aktivnost timidin fosforilaze je mjerena i pokazala se 4 puta
većom u primarnom kolorektalnom karcinomu nego u okolnom normalnom
tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin
fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim
ćelijama.
5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD)
u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH₂).
Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten i dobija se
5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno,
beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji
se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je
korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD može da dovede do
pojačane toksičnosti kapecitabina (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4).
Eliminacija:
Poluvrijeme eliminacije (t_(½) u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR,
5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23. Kapecitabin i
njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% unijete doze
kapecitabina izluči se urinom. Izlučivanje putem fecesa je minimalno
(2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, koji čini 57%
unijete doze. Oko 3% unijete doze se izlučuje urinom u nepromijenjenom
obliku.
Kombinovana terapija:
Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo kapecitabina na
farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obrnuto, nijesu pokazala
dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela
(C_(max) i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na
farmakokinetiku 5'-DFUR.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata:
Populaciona farmakokinetička analiza obavljena je nakon terapije
kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom u dozi od
1250 mg/m² dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza na
jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni
bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nijesu imali statistički
značajno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.
Pacijenti sa oštećenjem jetre zbog metastaza na jetri: Na osnovu
farmakokinetičkih studija kod pacijenata oboljelih od karcinoma sa
blagim do umjerenim oštećenjem jetre zbog metastaza na jetri, pokazalo
se da se bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu povećati u
poređenju sa pacijentima koji nemaju oštećenje jetre. Nema
farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega: Na osnovu farmakokinetičkih studija kod
pacijenata oboljelih od karcinoma sa umjerenim do teškim oštećenjem
bubrega, nema dokaza o uticaju klirensa kreatinina na farmakokinetiku
intaktnog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na
sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK vrijednosti kada se
klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK vrijednosti
kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez
antiproliferativnog dejstva.
Pacijenti starijeg životnog doba: Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize koja je uključila pacijente različite starosti (od 27 do 86
godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥65 godina, starosno doba nema
uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK vrijednost FBAL povećava
se sa starenjem (20% povećanje starosnog doba dovodi do 15% povećanja
PIK vrijednosti FBAL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama
bubrežne funkcije.
Etnički faktori: nakon oralne primjene 825 mg/m² kapecitabina dva puta
dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36%
niži C_(max) i 24% nižu PIK vrijednost za kapecitabin od pacijenata
bijele rase (n=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži C_(max) i
34% nižu PIK vrijednost za FBAL od pacijenata bijele rase. Klinički
značaj ovih razlika nije poznat. U izloženosti drugim metabolitima
(5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU) nema značajnih razlika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti nakon ponovljenih doza, dnevna oralna
primjena kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovela je do
toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfoidini i hematopoetski
sistem, tipično za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile
reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje
degenerativnim/regresivnim promjenama, zabilježena je pri primjeni
kapecitabina. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS.
Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR- i QT) bila je
uočena kod cinomolgus majmuna nakon intravenske primjene (100 mg/kg),
ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m² dnevno).
Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve
dokaze o karcinogenosti kapecitabina.
Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primijećena je
smanjena fertilnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim,
ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon perioda bez primanja lijeka.
Pored toga, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedjelja, atrofične i
degenerativne promjene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka
miševa. Međutim, ovi efekti su bili reverzibilni nakon perioda bez
primanja lijeka (vidjeti poglavlje 4.6.).
U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa,
primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i
teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabilježeni su
pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.
Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test)
ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka).
Međutim, slično drugim analozima nukleozida (t.j. 5-FU), kapecitabin je
imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan
trend je zabilježen i u mikronukleusnom testu kostne srži kod miševa (in
vivo).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
U sastavu jezgra tablete:
Kroskarmeloza natrijum;
Celuloza, mikrokristalna;
Hipromeloza;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat.
U sastavu film omotača:
Hipromeloza;
Titan dioksid (E171);
Talk;
Makrogol 400;
Gvožđe oksid, crveni (E172);
Gvožđe oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznata.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Xalvobin 150 mg
Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Aluminijumski ili
PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 6 blistera
Xalvobin 500 mg
Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Aluminijumski ili
PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 12 blistera
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se odlaže i uništava u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice - d.s.d. u Podgorici
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xalvobin^(®), film tableta, 150 mg, blister, 60 film tableta:
2030/19/349 - 6694
Xalvobin^(®), film tableta, 500 mg, blister, 120 film tableta:
2030/19/350 - 6693
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xalvobin^(®), film tableta, 150mg, blister, 60 film tableta: 30.08.2019.
godine
Xalvobin^(®), film tableta, 500mg, blister, 120 film tableta:
30.08.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2019. godine.