Xalkori uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda
XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda
INN: krizotinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg krizotiniba.
XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 250 mg krizotiniba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda
Bijele neprozirne i ružičaste neprozirne tvrde kapsule, sa odštampanom
oznakom "Pfizer" na kapici i "CRZ 200" na tijelu.
XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda
Ružičaste neprozirne tvrde kapsule, sa odštampanom oznakom “Pfizer” na
kapici i “CRZ 250” na tijelu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek XALKORI kao monoterapija je indikovan za:
- prvu liniju terapije kod odraslih osoba sa ALK (anaplastična limfomska
kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC),
- terapiju odraslih osoba sa prethodno liječenim, ALK (anaplastična
limfomska kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim
karcinomom pluća (NSCLC),
- terapiju odraslih osoba sa ROS1-pozitivnim, uznapredovalim
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC),
- terapiju pedijatrijskih pacijenata (starosti ≥6 do <18 godina) s
relapsnim ili refraktornim sistemskim ALK (anaplastična limfomska
kinaza) pozitivnim anaplastičnim limfomom velikih ćelija (ALCL),
- terapiju pedijatrijskih pacijenata (starosti ≥6 do <18 godina) s
rekurentnim ili refraktornim ALK (anaplastična limfomska kinaza)
pozitivnim neresektabilnim inflamatornim miofibroblastičnim tumorom
(IMT).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom XALKORI treba započeti i sprovoditi pod nadzorom
ljekara sa iskustvom u primjeni antikarcinomskih ljekova.
Analiza ALK i ROS1
Precizna i validirana metoda za ALK ili ROS1-pozitivan status je
neophodna za odabir pacijenata koji su pogodni za liječenje lijekom
XALKORI (vidjeti dio 5.1 za informacije o analizama koje su korišćene u
kliničkim studijama).
ALK-pozitivni NSCLC, ROS1-pozitivni NSCLC, ALK-pozitivni ALCL ili
ALK-pozitivni IMT status treba utvrditi prije početka terapije
krizotinibom. Utvrđivanje se mora vršiti u specijalizovanim
laboratorijama sa dokazanim poznavanjem specifične tehnologije koja se
primjenjuje (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Odrasli pacijenti sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC
Preporučeni režim doziranja lijeka krizotinib je 250 mg dva puta dnevno
(500 mg dnevno) i uzima se kontinuirano.
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT
Preporučena doza krizotiniba za pedijatrijske pacijente sa ALCL ili IMT
je 280 mg/m² oralno dva puta dnevno do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Preporučeni raspored početne doze
krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata na osnovu površine tijela
(BSA) dat je u Tabeli 1. Ako je potrebno, postignite željenu dozu
kombinacijom različitih jačina kapsula krizotiniba. Pedijatrijske
pacijente treba procijeniti na njihovu sposobnost da progutaju cijele
kapsule prije propisivanja krizotiniba. Primjena krizotiniba kod
pedijatrijskih pacijenata mora biti pod nadzorom odrasle osobe.
Tabela 1 daje pedijatrijsko doziranje krizotiniba za pacijente koji mogu
progutati cijele kapsule.
Tabela 1. Pedijatrijski pacijenti: početna doza krizotiniba
+-------------------------+:-------------------------------:+:-----------------------:+
| Površina tijela (BSA)* | Doza (dva puta dnevno) | Ukupna dnevna doza |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| 0,60 – 0,80 m² | 200 mg | 400 mg |
| | | |
| | (1×200 mg kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| 0,81 – 1,16 m² | 250 mg | 500 mg |
| | | |
| | (1×250 mg kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| 1,17– 1,51 m² | 400 mg | 800 mg |
| | | |
| | (2×200 mg kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| 1,52 – 1,69 m² | 450 mg | 900 mg |
| | | |
| | (1×200 mg kapsula + 1×250 mg | |
| | kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| ≥1,70 m² | 500 mg | 1000 mg |
| | | |
| | (2×250 mg kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| * Preporučena doza za pacijente sa BSA manjim od 0,60 m² nije utvrđena. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Prilagođavanje doze
Prekid primjene i/ili smanjenje doze može biti potrebno u zavisnosti od
individualne bezbjednosti i podnošljvosti.
Odrasli pacijenti sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC
Kod 1722 odrasla pacijenta u kliničkim ispitivanjima sa utvrđenim ili
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC koji su liječeni krizotinibom,
najčešće neželjene reakcije (≥3%) koje su povezane sa prekidom terapije
su neutropenija, povećanje vrijednosti transaminaza, povraćanje i
mučnina. Najčešće neželjene reakcije (≥3%) koje su povezane sa
smanjenjem doze su povećanje vrijednosti transaminaza i neutropenija.
Ukoliko je smanjenje doze neophodno kod pacijenata liječenih peroralnom
dozom od 250 mg krizotiniba dva puta dnevno, tada dozu krizotiniba treba
smanjiti kao što je navedeno u nastavku.
- Prvo smanjenje doze: XALKORI 200 mg primijenjen peroralno dva puta
dnevno
- Drugo smanjenje doze: XALKORI 250 mg primijenjen peroralno jednom
dnevno
- Trajno obustavite primjenu lijeka ako pacijent ne podnosi peroralnu
dozu lijeka XALKORI od 250 mg jednom dnevno
Smjernice za smanjenje doze kod pojave hematološke i nehematološke
toksičnosti date su u Tabelama 2 i 3. Shodno tome, kod pacijenata
liječenih nižom dozom krizotiniba od 250 mg dva puta dnevno, slijedite
smjernice za smanjenje doze date u tabelama 2 i 3.
Tabela 2. Odrasli pacijenti: prilagođavanje doze lijeka XALKORI –
hematološka toksičnost ^(a, b)
----------------------------- -----------------------------------------
Gradus CTCAE^(c) Liječenje lijekom XALKORI
Gradus 3 Obustaviti do oporavka na gradus ≤2,
potom nastaviti po istom režimu doziranja
Gradus 4 Obustaviti do oporavka na gradus ≤2,
potom nastaviti sa sljedećom nižom
dozom^(d,e)
----------------------------- -----------------------------------------
^(a) Izuzimajući limfopeniju (osim ukoliko nije povezana sa kliničkim
događajima npr. oportunističke infekcije).
^(b) Kod pacijenata kod kojih se pojavila neutropenija i leukopenija,
vidjeti djelove 4.4 i 4.8.
^(c) Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (Common
Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Nacionalnog instituta
za karcinom (National Cancer Institute - NCI).
^(d) U slučaju ponovne pojave, obustaviti primjenu do oporavka na gradus
≤ 2, potom nastaviti sa doziranjem od 250 mg jednom dnevno. Neophodno je
trajno obustaviti primjenu lijeka XALKORI u slučaju ponovne pojave
toksičnosti gradusa 4.
^(e) Kod pacijenata liječenih dozom od 250 mg jednom dnevno ili kod onih
čija je doza smanjena na 250 mg jednom dnevno, prekinuti primjenu lijeka
tokom procjene.
Tabela 3. Odrasli pacijenti: prilagođavanje doze lijeka XALKORI –
nehematološka toksičnost
+:----------------------------+:---------------------------------------+
| Gradus CTCAE^(a) | Liječenje lijekom XALKORI |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Obustaviti do oporavka na gradus ≤1 |
| Alanin aminotransferaze | ili do početnih vrijednosti, potom |
| (ALT) ili Aspartat | nastaviti sa 250 mg jednom dnevno i |
| aminotransferaze (AST) | povećati na 200 mg dva puta dnevno |
| gradusa 3 ili 4 sa ukupnim | ukoliko je to klinički podnošljivo |
| bilirubinom gradusa ≤ 1 | ^(b,c) |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Povećanje vrijednosti ALT | Trajno obustaviti primjenu lijeka |
| ili AST gradusa 2, 3 ili 4 | |
| sa istovremenim povećanjem | |
| ukupnog bilirubina gradusa | |
| 2, 3 ili 4 (u odsustvu | |
| holestaze ili hemolize) | |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Intersticijalna bolest | Obustaviti primjenu lijeka ukoliko se |
| pluća/pneumonitis bilo kog | sumnja na intersticijalnu bolest |
| gradusa | pluća/pneumonitis, i trajno obustaviti |
| | terapiju ukoliko se dijagnostikuje |
| | intersticijalna bolest |
| | pluća/pneumonitis povezan sa |
| | liječenjem^(d) |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Produženje QTc intervala | Obustaviti do oporavka na gradus ≤1, |
| gradusa 3 | provjeriti i ukoliko je neophodno |
| | korigovati status elektrolita, potom |
| | nastaviti sa sljedećom nižom |
| | dozom^(b,c) |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Produženje QTc intervala | Trajno obustaviti primjenu lijeka |
| gradusa 4 | |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Bradikardija gradusa 2 i 3 | Obustaviti do oporavka na gradus ≤1 |
| ^(d, e) | ili do pulsa od 60 ili više otkucaja. |
| | |
| Simptomatska, može biti | Procijeniti istovremenu primjenu |
| teška i klinički značajna, | ljekova za koje je poznato da |
| indikovana je medicinska | izazivaju bradikardiju, kao i |
| intervencija | antihipertenzivnih ljekova. |
| | |
| | Ukoliko je identifikovan i obustavljen |
| | istovremeno primijenjeni lijek koji |
| | doprinosi bradikardiji, ili je njegova |
| | doza prilagođena, nastaviti sa |
| | prethodnom dozom do oporavka na gradus |
| | ≤1 ili do pulsa od 60 ili više |
| | otkucaja. |
| | |
| | Ukoliko nije identifikovan i |
| | obustavljen istovremeno primijenjeni |
| | lijek koji doprinosi bradikardiji, ili |
| | njegova doza nije prilagođena, |
| | nastaviti sa smanjenom dozom^(c) do |
| | oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od |
| | 60 ili više otkucaja |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Bradikardija gradusa 4 | Trajno obustaviti primjenu lijeka |
| ^(d, e, f) | ukoliko nije identifikovan istovremeno |
| | primijenjeni lijek koji doprinosi |
| Životno ugrožavajuće | bradikardiji. |
| posljedice, indikovana je | |
| hitna medicinska | Ukoliko je identifikovan i obustavljen |
| intervencija | istovremeno primijenjeni lijek koji |
| | doprinosi bradikardiji, ili je njegova |
| | doza prilagođena, nastaviti sa 250 mg |
| | jednom dnevno^(c) do oporavka na |
| | gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više |
| | otkucaja, uz česte kontrole |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji vida gradusa 4 | Obustaviti primjenu lijeka ukoliko se |
| (Gubitak vida) | procijeni ozbiljan gubitak vida |
+-----------------------------+----------------------------------------+
^(a) Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (Common
Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Nacionalnog instituta
za karcinom (National Cancer Institute - NCI)
^(b) Neophodno je trajno obustaviti primjenu lijeka XALKORI u slučaju
ponovne pojave toksičnosti gradusa ≥3. Vidjeti djelove 4.4 i 4.8.
^(c)Kod pacijenata liječenih dozom od 250 mg jednom dnevno ili kod onih
čija je doza smanjena na 250 mg jednom dnevno, obustaviti primjenu
lijeka tokom procjene.
^(d)Vidjeti djelove 4.4 i 4.8.
^(e) Puls manji od 60 otkucaja u minuti.
^(f) Trajno obustaviti primjenu lijeka u slučaju ponovne pojave
toksičnosti
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT
Ako je potrebno smanjenje doze za pacijente koji se liječe preporučenom
početnom dozom, tada dozu lijeka XALKORI treba smanjiti kao što je
prikazano u Tabeli 4.
Tabela 4. Pedijatrijski pacijenti: preporučena smanjenja doze lijeka
XALKORI
+-------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Površina tijela | Prvo smanjenje doze | Drugo smanjenje doze |
| (BSA) | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Doza | Ukupna dnevna | Doza | Ukupna dnevna |
| | | doza | | doza |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 0,60 – 0,80 m² | 250 mg | 250 mg | Trajno prekinuti |
| | | | |
| | Jednom dnevno | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 0,81 – 1,16 m² | 200 mg | 400 mg | 250 mg | 250 mg |
| | | | | |
| | Dva puta dnevno | | Jednom dnevno* | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1,17 – 1,51 m² | 250 mg | 500 mg | 200 mg | 400 mg |
| | | | | |
| | Dva puta dnevno | | Dva puta dnevno * | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥1,52 m² | 400 mg | 800 mg | 250 mg | 500 mg |
| | | | | |
| | Dva puta dnevno | | Dva puta dnevno * | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Trajno prekinuti terapiju kod pacijenata koji ne mogu da podnesu krizotinib nakon 2 smanjenja |
| doze. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Preporučene modifikacije doze za hematološke i nehematološke neželjene
reakcije za pedijatrijske pacijente sa ALK-pozitivnim ALCL ili
ALK-pozitivnim IMT date su u tabelama 5 i 6, respektivno.
Tabela 5. Pedijatrijski pacijenti: prilagođavanje doze lijeka XALKORI za
hematološke neželjene reakcije
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| CTCAE^(a) gradus | Doziranje lijeka XALKORI |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Apsolutni broj neutrofila (ANC) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Smanjen broj neutrofila gradusa 4 | Prva pojava: Obustaviti do oporavka na |
| | gradus ≤2, potom nastaviti sa sljedećom |
| | nižom dozom. |
| | |
| | Druga pojava: |
| | |
| | - Trajno prekinuti terapiju zbog recidiva |
| | komplikovanog febrilnom neutropenijom ili |
| | infekcijom. |
| | |
| | - Za nekomplikovanu neutropeniju gradusa 4, |
| | ili trajno prekinuti, ili obustaviti do |
| | oporavka na gradus ≤2, potom nastaviti sa |
| | sljedećom nižom dozom.^(b) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Broj trombocita |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Smanjen broj trombocita gradusa 3 | Obustaviti do oporavka do gradusa ≤2, potom |
| (s istovremenim krvarenjem) | nastaviti sa istom dozom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Smanjen broj trombocita gradusa 4 | Obustaviti do oporavka na gradus ≤2, potom |
| | nastaviti sa sljedećom nižom dozom. Trajno |
| | prekinuti zbog recidiva. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Anemija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Gradus 3 | Obustaviti do oporavka na gradus ≤2, potom |
| | nastaviti sa istom dozom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Gradus 4 | Obustaviti do oporavka na gradus ≤2, potom |
| | nastaviti sa sljedećom nižom dozom. Trajno |
| | prekinuti zbog recidiva. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
a. Gradus zasnovan na zajedničkim terminološkim kriterijima Nacionalnog
instituta za karcinom (NCI) za neželjene događaje (CTCAE), verzija 4.0.
b. Trajno prekinuti kod pacijenata koji ne mogu da podnesu lijek XALKORI
nakon 2 smanjenja doze, osim ako nije drugačije naznačeno u Tabeli 4.
Preporučuje se praćenje kompletne krvne slike, uključujući
diferencijalnu sliku, jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca terapije, a
zatim najmanje jednom mjesečno, uz češće praćenje ako dođe do
abnormalnosti gradusa 3 ili 4, groznice ili infekcije.
Tabela 6. Pedijatrijski pacijenti: prilagođavanje doze lijeka XALKORI ze
nehematološke neželjene reakcije
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| CTCAE^(a) gradus | Doziranje lijeka XALKORI |
+=====================================+=====================================+
| Povišenje ALT ili AST gradusa 3 ili | Obustaviti do oporavka na gradus |
| 4 sa ukupnim bilirubinom gradusa ≤1 | ≤1, potom nastaviti sa sljedećom |
| | nižom dozom. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povišenje ALT ili AST gradusa 2, 3 | Trajno prekinuti. |
| ili 4 uz istovremeno povećanje | |
| ukupnog bilirubina gradusa 2, 3 ili | |
| 4 (u odsustvu kolestaze ili | |
| hemolize) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalna bolest | Trajno prekinuti. |
| pluća/pneumonitis bilo kojeg | |
| gradusa povezana s ljekovima | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produženje QTc intervala gradusa 3 | Obustaviti do oporavka na početne |
| | vrijednosti ili na QTc manji od 481 |
| | ms, potom nastaviti sa sljedećom |
| | nižom dozom. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produženje QTc intervala gradusa 4 | Trajno prekinuti. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bradikardija^(b) gradusa 2, 3 | Obustaviti do oporavka na broj |
| | otkucaja srca u mirovanju prema |
| Simptomatska, može biti teška i | starosti pacijenta (na osnovu 2,5 |
| medicinski značajna, indikovana je | percentila po starosnim normama) |
| medicinska intervencija | kako slijedi: |
| | |
| | • 1 do <2 godine: 91 otkucaja u |
| | minuti ili više |
| | |
| | • 2 do 3 godine: 82 otkucaja u |
| | minuti ili više |
| | |
| | • 4 do 5 godina: 72 otkucaja u |
| | minuti ili više |
| | |
| | • 6 do 8 godina: 64 otkucaja u |
| | minuti ili više |
| | |
| | • >8 godina: 60 otkucaja u minuti |
| | ili više |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bradikardija^(bc) gradusa 4 | Trajno prekinuti ako se ne |
| | identifikuje nijedan istovremeno |
| Posljedice opasne po život, ukazana | primijenjeni lijek. |
| hitna intervencija | |
| | Ako se identifikuje i prekine |
| | davanje istovremenog lijeka, ili se |
| | njegova doza prilagodi, nastaviti s |
| | drugim nivoom smanjenja doze u |
| | Tabeli 4^(c) nakon oporavka na |
| | gradus ≤1 ili na kriterijume srčane |
| | frekvencije navedene za terapiju |
| | simptomatske ili teške, medicinski |
| | značajne bradikardije, sa čestim |
| | praćenjem. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina gradusa 3 | Gradus 3 (uprkos maksimalnoj |
| | medicinskoj terapiji): obustaviti |
| Neadekvatan oralni unos duže od 3 | dok se ne povuče, potom nastaviti |
| dana, potrebna je medicinska | sa sljedećim nižim nivoom doze.^(d) |
| intervencija | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje gradusa 3, 4 | Gradus 3 ili 4 (uprkos maksimalnoj |
| | medicinskoj terapiji): obustaviti |
| Više od 6 epizoda u 24 sata duže od | dok se ne povuče, potom nastaviti |
| 3 dana, potrebna je medicinska | sa sljedećim nižim nivoom doze.^(d) |
| intervencija, tj. hranjenje na | |
| sondu ili hospitalizacija; | |
| posljedice opasne po život, ukazano | |
| je na hitnu intervenciju | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja gradusa 3, 4 | Gradus 3 ili 4 (uprkos maksimalnoj |
| | medicinskoj terapiji): Obustaviti |
| Povećanje stolice za 7 ili više | dok se ne povuče, potom nastaviti |
| stolica dnevno u odnosu na početnu | sa sljedećim nižim nivoom doze.^(d) |
| vrijednost, inkontinencija, | |
| indikovana hospitalizacija; | |
| posljedice opasne po život, | |
| indikovana je hitna intervencija | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 1 (blagi simptomi), 2 | Gradus 1 ili 2: Pratiti simptome i |
| (umjereni simptomi koji utiču na | prijaviti sve simptome specijalisti |
| sposobnost obavljanja svakodnevnih | za bolesti oka. Razmisliti o |
| aktivnosti prilagođenih uzrastu) | smanjenju doze za poremećaje vida |
| | gradusa 2. |
| Očni poremećaj | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Očni poremećaj gradusa 3, 4 | Gradus 3 ili 4: Obustaviti do |
| (gubitak vida, značajno smanjenje | procjene ozbiljnog gubitka vida. |
| vida) | Trajno prekinuti, ako se prilikom |
| | evaluacije ne pronađe drugi razlog. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| a. Ocjena zasnovana na zajedničkim terminološkim kriterijima Nacionalnog |
| instituta za karcinom (NCI) za neželjene događaje (CTCAE), verzija 4.0. |
| |
| b. Srčana frekvenca u mirovanju manja od 2,5 percentila po starosnim |
| normama. |
| |
| c. Trajno prekinuti zbog recidiva. |
| |
| d. Trajno prekinuti terapiju kod pacijenata koji ne mogu da podnose |
| krizotinib nakon 2 smanjenja doze, osim ako nije drugačije naznačeno u |
| Tabeli 4. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Krizotinib se intezivno metaboliše u jetri. Terapiju krizotinibom treba
sprovoditi sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
(vidjeti Tabele 3 i 6 i djelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Prilagođavanja za odrasle pacijente sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
Na osnovu klasifikacije Nacionalnog Instituta za karcinom (engl.
National Cancer Institute - NCI) nije potrebno prilagođavanje početne
doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vrijednost AST
viša u odnosu na gornju granicu referentne vrijednosti (engl. upper
limit of normal – ULN) i ukupni bilirubin ≤ u odnosu na ULN ili bilo
koja vrijednost AST i ukupni bilirubin viši u odnosu na ULN, ali ≤ 1,5
puta u odnosu na ULN). Preporučeno je da početna doza krizotiniba kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost
AST i ukupni bilirubin 1,5 put viši u odnosu na ULN, ali ≤ 3 puta u
odnosu na ULN) bude 200 mg dva puta dnevno. Preporučeno je da početna
doza krizotiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(bilo koja vrijednost AST i ukupni bilirubin viši 3 puta u odnosu na
ULN) bude 250 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Podešavanje doze
krizotiniba na osnovu Child Pugh klasifikacije nije proučavano kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Prilagođavanja za pedijatrijske pacijente sa ALK-pozitivnim ALCL ili
ALK-pozitivnim IMT
Prilagođavanja za pedijatrijske pacijente su zasnovane na kliničkoj
studiji sprovedenoj kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Ne
preporučuje se prilagođavanje početne doze krizotiniba za pacijente sa
blagim oštećenjem jetre (ili AST >ULN i ukupni bilirubin ≤ULN ili bilo
koji AST i ukupni bilirubin >ULN ali ≤1,5 × ULN). Preporučena početna
doza krizotiniba kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (bilo koji
AST i ukupni bilirubin >1,5 × ULN i ≤3 × ULN) je prvo smanjenje doze na
osnovu BSA kao što je prikazano u Tabeli 4. Preporučena početna doza
krizotiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (bilo koji AST i
ukupni bilirubin >3 × ULN) je drugo smanjenje doze na osnovu BSA kao što
je prikazano u Tabeli 4.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanja za odrasle pacijente sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
Kod pacijenata sa blagim (60 ml/min ≤ klirens kreatinina [CL_(cr)] <90
ml/min) ili umjerenim (30 ml/min ≤ CL_(cr) <60 ml/min) oštećenjem
funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje početne doze, s obzirom na
to da kod tih pacijenata populaciona farmakokinetička analiza nije
pokazala klinički značajne promjene u izloženosti krizotinibu u stanju
ravnoteže. Koncentracije krizotiniba u plazmi mogu biti povećane kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(cr) <30 ml/min).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koja ne zahtijeva
peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, početnu dozu krizotiniba treba
smanjiti na 250 mg jednom dnevno, primijenjeno oralno. Poslije najmanje
4 nedjelje terapije, doza se može povećati na 200 mg dva puta dnevno u
zavisnosti od individualne bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Prilagođavanja za pedijatrijske pacijente sa ALK-pozitivnim ALCL ili
ALK-pozitivnim IMT
Prilagođavanja za pedijatrijske pacijente su zasnovane na informacijama
kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavanje
početne doze za pacijente sa blagim (60 ≤ klirens
kreatinina [CL_(cr)] <90 ml/min) ili umjerenim (30 ≤ CL_(cr) <60 ml/min)
oštećenjem funkcije bubrega izračunatim pomoću Schwartzove jednačine.
Preporučena početna doza krizotiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) <30 ml/min) kojima nije potrebna dijaliza je
drugo smanjenje doze na osnovu BSA kao što je prikazano u Tabeli 4. Doza
se može povećati do prvog smanjenja doze na osnovu BSA kao što je
prikazano u Tabeli 4 i individualne bezbjednosti i podnošljivosti nakon
najmanje 4 nedjelje terapije.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje početne doze (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC nije ustanovljen. Nema
dostupnih podataka.
Bezbjednost i efikasnost krizotiniba utvrđene su kod pedijatrijskih
pacijenata s relapsiranim ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim
ALCL u uzrastu od 3 do < 18 godina ili s neresektabilnim, rekurentnim
ili refrakternim ALK-pozitivnim IMT od 2 do < 18 godina. Nema dostupnih
podataka o bezbjednosti ili efikasnosti terapije krizotinibom kod
ALK-pozitivnih ALCL pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine ili
ALK-pozitivnih IMT pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Pedijatrijske pacijente treba procijeniti na njihovu sposobnost da
progutaju cijele kapsule prije propisivanja krizotiniba. Pedijatrijski
pacijenti (uzrast od ≥ 6 do < 18 godina) koji mogu progutati cijele
kapsule krizotiniba mogu se liječiti krizotinibom.
Način primjene
Kapsule treba progutati cijele, najbolje sa vodom, i ne smiju se mrviti,
rastvarati ili otvarati. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje. Treba
izbjegavati grejpfrut ili sok od grejpfruta jer može povećati
koncentraciju krizotiniba u plazmi, kao i kantarion, jer može smanjiti
koncentraciju krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Ako se doza propusti, onda je treba uzeti čim se pacijent ili
njegovatelj sjeti, osim ako je do sljedeće doze ostalo manje od 6 sati,
u kom slučaju pacijent ne bi trebao uzeti propuštenu dozu. Pacijenti ne
bi trebalo da uzimaju 2 doze u isto vrijeme kako bi nadoknadili
propuštenu dozu.
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT
Upotreba antiemetika prije i tokom terapije krizotinibom preporučuje se
za sprječavanje mučnine i povraćanja kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT. Preporučuju se standardni
antiemetički i antidijaroični ljekovi za kontrolu gastrointestinalne
toksičnosti. Suportivna njega kao što je intravenska ili oralna
hidratacija, suplementacija elektrolita i nutritivna podrška se
preporučuju prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.4).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na krizotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena ALK ili ROS1 statusa
Prilikom procjene ili ALK ili ROS1 statusa pacijenta, važno je da se
odabere validirana i robustna metoda kako bi se izbjegli lažno negativni
ili lažno pozitivni rezultati.
Hepatotoksičnost
Prijavljivana je pojava lijekom izazvane hepatotoksičnosti (uključujući
slučajeve sa smrtnim ishodom kod odraslih pacijenata) kod pacijenata
koji su liječeni krizotinibom u kliničkim studijama (vidjeti dio 4.8).
Analize parametara funkcije jetre koje obuhvataju ALT, AST i ukupni
bilirubin potrebno je sprovoditi jednom nedjeljno tokom prva 2 mjeseca
terapije, a nakon toga jednom mjesečno i kada je to klinički indikovano,
osim kada se javi povećanje gradusa 2, 3 i 4 što zahtijeva učestalije
praćenje. Za pacijente kod kojih dođe do povećanja vrijednosti
transaminaza, vidjeti dio 4.2.
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Teška, životno ugrožavajuća ili fatalna intersticijalna bolest
pluća/pneumonitis mogu se javiti kod pacijenata koji su liječeni
krizotinibom. Pacijente sa pulmonarnim simptomima koji ukazuju na
intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis treba pratiti. Ukoliko se
sumnja na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, primjenu krizotiniba
treba privremeno prekinuti. Intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis
izazvan lijekom treba uzeti u obzir pri razmatranju diferencijalne
dijagnoze kod pacijenata sa stanjima sličnim intersticijalnoj bolesti
pluća kao što su: pneumonitis, radijacijski pneumonitis, alergijski
pneumonitis, intersticijalni pneumonitis, plućna fibroza, akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis, infiltracija pluća,
pneumonija, edem pluća, hronična opstruktivna bolest pluća, pleuralna
efuzija, aspiraciona pneumonija, bronhitis, obliterativni bronhiolitis i
bronhiektazije. Druge potencijalne uzroke intersticijalne bolesti
pluća/pneumonitisa treba isključiti, a terapiju krizotinibom treba
trajno obustaviti, ukoliko se dijagnostikuje intersticijalna bolest
pluća/pneumonitis povezan sa liječenjem ovim lijekom (vidjeti odjeljke
4.2 i 4.8).
Produženje QT intervala
U kliničkim studijama kod pacijenata koji su liječeni krizotinibom,
uočeno je produženje QTc intervala (vidjeti djelove 4.8 i 5.2), koje
može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr.
torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Potrebno je razmotriti koristi
i potencijalne rizike primjene krizotiniba prije započinjanja terapije
kod pacijenata sa postojećom bradikardijom, sa anamnezom ili
predispozicijom za produženje QTc intervala, koji istovremeno primaju
antiaritmike ili druge ljekove za koje je poznato da produžavaju QT
interval i kod pacijenata sa značajnim već postojećim srčanim oboljenjem
i/ili poremećajima elektrolita. Krizotinib treba oprezno primjenjivati
kod ovih pacijenata uz periodično praćenje EKG zapisa, elektrolita i
funkcije bubrega. Prilikom primjene krizotiniba, rezultate EKG-a i
elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum) treba uraditi
neposredno prije primjene prve doze, a preporučuje se i periodično
praćenje EKG zapisa i elektrolita, posebno na početku liječenja u
slučaju povraćanja, dijareje, dehidratacije ili poremećaja funkcije
bubrega. Elektrolite korigovati po potrebi. Ako se QTc interval produži
za 60 msec ili više u odnosu na početnu vrijednost, ali ne prelazi 500
msec, treba privremeno obustaviti primjenu krizotiniba i potražiti
savjet kardiologa. Ako se QTc interval produži na 500 msec ili više,
mora se odmah potražiti savjet kardiologa. Za pacijente kod kojih dođe
do produženja QTc intervala, vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2.
Bradikardija
Bradikardija usljed svih uzroka, zabilježena je u kliničkim
ispitivanjima kod 13% odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim NSCLC i u 17% pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT liječenih krizotinibom.
Simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija) može
da se javi kod pacijenata koji primaju krizotinib. Maksimalan efekat
krizotiniba na usporavanje pulsa može se ispoljiti tek nakon nekoliko
nedjelja od početka liječenja. Treba izbjegavati primjenu krizotiniba u
kombinaciji sa drugim ljekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. beta
blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala, kao što su
verapamil i diltiazem, klonidin, digoksin) kada god je to moguće, zbog
povećanog rizika od simptomatske bradikardije. Treba redovno pratiti
puls i krvni pritisak. Nije potrebno prilagođavanje doze u slučajevima
asimptomatske bradikardije. Za liječenje pacijenata kod kojih se razvije
simptomatska bradikardija, pogledati Prilagođavanje doze i Neželjena
dejstva (vidjeti djelove 4.2 i 4.8)
Insuficijencija srca
U kliničkim ispitivanjima krizotiniba, kao i tokom postmarketinške
primjene kod odraslih pacijenata, prijavljeni su slučajevi teške i
životno ugrožavajuće insuficijencije srca, kao i slučajevi
insuficijencije srca sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Pacijente sa ili bez postojećeg srčanog oboljenja koji su na terapiji
krizotinibom, potrebno je pratiti radi uočavanja znakova i simptoma
insuficijencije srca (dispnea, edemi, ubrzani porast tjelesne mase
usljed retencije tečnosti). U slučaju pojave ovih simptoma, treba
razmotriti izostavljanje doze, smanjenje doze ili prestanak uzimanja
krizotiniba.
Neutropenija i leukopenija
U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom kod odraslih pacijenata ili sa
ALK ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om, neutropenija gradusa 3 ili 4 je veoma
često prijavljivana (12%). U kliničkim studijama sa krizotinibom kod
pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT,
vrlo često je prijavljivana neutropenija gradusa 3 ili 4 (68%).
Leukopenija gradusa 3 ili 4 je često prijavljena (3%) kod pacijenata sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC i vrlo često (24%) kod
pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim
IMT-om (vidjeti dio 4.8). Manje od 0,5% odraslih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC ispoljilo je febrilnu
neutropeniju u kliničkim studijama sa krizotinibom. Kod pedijatrijskih
pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT-om, febrilna
neutropenija je obično prijavljena kod jednog pacijenta (2,4%).
Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu leukocitarnu
formulu, treba pratiti kada je to klinički indikovano, uz češće analize
ukoliko se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko dođe do groznice
ili infekcije (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalna perforacija
U kliničkim studijama sa krizotinibom, prijavljeni su slučajevi
gastrointestinalne perforacije. Tokom postmarketinške primjene
krizotiniba, zabilježeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije sa
smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Krizotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa rizikom od
pojave gastrointestinalne perforacije (npr. divertikulitis u anamnezi,
metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena primjena ljekova sa
poznatim rizikom za pojavu gastrointestinalnih perforacija).
Primjenu krizotiniba treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije
gastrointestinalna perforacija. Pacijente treba informisati o prvim
znacima gastrointestinalne perforacije i savjetovati ih da se u slučaju
njihove pojave hitno jave ljekaru.
Dejstvo na bubrege
U kliničkim ispitivanjima krizotiniba uočen je porast vrijednosti
kreatinina u krvi i smanjen klirens kreatinina. Insuficijencija bubrega
i akutna insuficijencija bubrega su prijavljene kod pacijenata koji su
liječeni krizotinibom u kliničkim studijama, kao i poslije stavljanja
lijeka u promet. Slučajevi sa smrtnim ishodom, slučajevi koji
zahtijevaju hemodijalizu i slučajevi hiperkalijemije gradusa 4 su takođe
uočeni kod odraslih pacijenata. Preporučuje se praćenje funkcije bubrega
kod pacijenata na početku i tokom terapije krizotinibom, uz poseban
oprez kod pacijenata koji imaju faktore rizika ili prethodnu anamnezu
oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Ukoliko pacijenti imaju teško oštećenje funkcije bubrega koje ne
zahtijeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, potrebno je
prilagoditi dozu krizotiniba (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Uticaj na čulo vida
U kliničkim ispitivanjima krizotiniba kod odraslih pacijenata sa ili ALK
ili ROS1-pozitivnim NSCLC (N=1722) prijavljeni su poremećaji vidnog
polja gradusa 4 praćeni gubitkom vida kod 4 (0,2%) pacijenta. Optička
atrofija i poremećaji optičkog nerva su prijavljeni kao potencijalni
uzročnici gubitka vida.
U kliničkim studijama sa krizotinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK pozitivnim ALCL ili ALK pozitivnim IMT, poremećaji vida su se javili
kod 25 od 41 (61%) pedijatrijskog pacijenta (vidjeti dio 4.8).
Za pedijatrijske pacijente sa ALCL ili IMT, osnovni oftalmološki pregled
treba obaviti prije početka terapije krizotinibom. Kontrolni
oftalmološki pregled, uključujući pregled mrežnjače, preporučuje se u
roku od 1 mjeseca od početka primjene krizotiniba, svaka 3 mjeseca nakon
toga, te nakon bilo kakvih novih simptoma povezanih sa vidom.
Zdravstveni radnici trebaju obavijestiti pacijente i njegovatelje o
simptomima očne toksičnosti i potencijalnom riziku od gubitka vida. Za
poremećaje vida gradusa 2, simptome treba pratiti i prijaviti očnom
specijalisti uz razmatranje smanjenja doze. Krizotinib treba obustaviti
do procjene za bilo koji očni poremećaj gradusa 3 ili 4, a krizotinib
treba trajno prekinuti kod ozbiljnog gubitka vida gradusa 3 ili 4 osim
ako se ne utvrdi drugi uzrok (vidjeti dio 4.2, Tabela 6).
Kod svakog pacijenta sa novodijagnostikovanim teškim gubitkom vida
(najbolja korigovana vidna oštrina manja od 6/60 na jednom ili na oba
oka) potrebno je prekinuti terapiju krizotinibom (vidjeti dio 4.2).
Treba izvršiti oftalmološku procjenu koja se sastoji od određivanja
najbolje korigovane vidne oštrine, fotografisanja mrežnjače, određivanja
vidnih polja, optičke koherentne tomografije (OCT) i drugih
odgovarajućih pregleda kod novodijagnostikovanog gubitka vida i za druge
simptome povezane sa vidom kao što je klinički opravdano (vidjeti
dijelove 4.2 i 4.8 ). Nema dovoljno informacija da bi se dala procjena
rizika od nastavka terapije krizotinibom kod pacijenata koji razviju
simptome povezane sa vidom ili gubitak vida. Prilikom donošenja odluke o
nastavku terapije krizotinibom treba uzeti u obzir potencijalnu korist u
odnosu na rizike za pacijenta.
Preporučuje se oftalmološka procjena ukoliko poremećaj vida duže traje
ili se pogoršava (vidjeti dio 4.8).
Fotoosjetljivost
Prijavljena je fotoosjetljivost kod pacijenata liječenih ljekom Xalkori
(vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno
izlaganje suncu dok uzimaju lijek Xalkori i da dok borave na otvorenom,
preduzmu zaštitne mjere (npr. koriste zaštitnu odjeću i/ili sredstva za
zaštitu od sunca).
Interakcije sa drugim ljekovima
Istovremenu primjenu krizotiniba sa snažnim CYP3A4 inhibitorima ili sa
snažnim ili umjerenim CYP3A4 induktorima treba izbjegavati (vidjeti dio
4.5).
Istovremenu primjenu krizotiniba sa CYP3A4 supstratima sa uskim
terapijskim indeksom treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Treba
izbjegavati primjenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim ljekovima koji
izazivaju bradikardiju, ljekovima za koje se zna da produžavaju QT
interval i/ili sa antiaritmicima (vidjeti dio 4.4 Produženje QT
intervala, Bradikardija i dio 4.5).
Interakcija lijeka sa hranom
Grejpfrut i sok od grejpfruta treba izbjegavati tokom liječenja
krizotinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Histologija neadenokarcinomskog tipa
Ograničene informacije su dostupne o pacijentima sa ALK i ROS1
pozitivnim NSCLC sa histologijom neadenokarcinomskog tipa, uključujući
karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC) (vidjeti
dio 5.1).
Dijetetski natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli od 200 mg
ili 250 mg, što znači da je suštinski bez natrijuma.
Pedijatrijska populacija
Gastrointestinalna toksičnost
Krizotinib može izazvati ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti kod
pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim
IMT-om. Kod pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili
ALK-pozitivnim IMT-om, povraćanje i dijareja su se javili u 95% odnosno
85%.
Preporučuje se upotreba antiemetika prije i tokom terapije krizotinibom
kako bi se spriječila mučnina i povraćanje. Preporučuju se standardni
antiemetički i antidijaroični ljekovi za kontrolu gastrointestinalne
toksičnosti. Ako pedijatrijski pacijenti razviju mučninu gradusa 3 koja
traje 3 dana ili dijareju ili povraćanje gradusa 3 ili 4 uprkos
maksimalnoj medicinskoj terapiji, preporučuje se obustavljanje terapije
krizotinibom dok se ne povuče, a zatim nastavak primjene krizotiniba u
sljedećoj nižoj dozi. Preporučuju se potporna njega kao što je
hidratacija, dodatak elektrolita i nutritivna podrška prema kliničkim
indikacijama (vidjeti dio 4.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Ljekovi koji mogu povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi
Istovremena primjena krizotiniba i snažnih CYP3A inhibitora može dovesti
do povećanja koncentracije krizotiniba u plazmi. Istovremena primjena
pojedinačne oralne doze od 150 mg krizotiniba u prisustvu ketokonazola
(200 mg dva puta dnevno), snažnog CYP3A inhibitora, dovela je do
povećanja sistemske izloženosti krizotinibu, gdje su površina ispod
krive zavisnosti koncentracije lijeka u plazmi od vremena koje teži od
nule do beskonačno (PIK_(inf)) i maksimalna koncentracija u plazmi
(C_(max)) krizotiniba bile približno 3,2 puta, odnosno 1,4 puta veće od
onih koje su zabilježene kada je krizotinib primjenjivan sam.
Istovremena primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg jednom dnevno)
sa ponovljenim dozama itrakonazola (200 mg jednom dnevno), snažnog CYP3A
inhibitora, rezultirala je povećanjima vrijednosti PIK_(tau) i C_(max)
krizotiniba u stanju ravnoteže, koje su bile približno 1,6 puta odnosno
1,3 puta veće od vrijednosti zabilježenih kada se krizotinib
primjenjivao samostalno.
Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora
(uključujući, ali se ne ograničavajući na atazanavir, ritonavir,
kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol,
klaritromicin, telitromicin i eritromicin), osim u slučaju da
potencijalna korist za pacijenta nadmašuje rizik, pri čemu pacijente
treba pažljivo pratiti radi moguće pojave neželjenih dejstava povezanih
sa primjenom krizotiniba (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke simulacije zasnovane na fiziologiji (engl.
physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) predviđaju 17%-tno
povećanje PIK krizotiniba u stanju ravnoteže nakon liječenja umjerenim
inhibitorima CYP3A, diltiazemom ili verapamilom. Zbog toga se
preporučuje oprez u slučaju istovremene primjene krizotiniba sa
umjerenim CYP3A inhibitorima.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta isto tako mogu dovesti do povećanja
koncentracije krizotiniba u plazmi i potrebno ih je izbegavati (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Ljekovi koji mogu smanjiti koncentraciju krizotiniba u plazmi
Istovremena primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg dva puta
dnevno) sa ponovljenim dozama rifampicina (600 mg jednom dnevno),
snažnim CYP3A4 induktorom, dovela je do smanjenja PIK_(tau) i C_(max)
krizotiniba u stanju ravnoteže za 84% odnosno za 79%, u poređenju sa
vrijednostima kada je krizotinib primijenjen sam. Istovremenu primjenu
snažnih CYP3A induktora, uključujući (ali ne samo) karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin, rifampicin i kantarion, treba izbjegavati
(vidjeti dio 4.4).
Dejstvo umjerenih induktora, uključujući između ostalog efavirenz ili
rifabutin, nije jasno utvrđeno, stoga njihovu primjenu sa krizotinibom
treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa ljekovima koji povećavaju pH želuca
Rastvorljivost krizotiniba u vodi zavisi od vrijednosti pH, pri čemu
niska (kisela) pH vrijednost dovodi do veće rastvorljivosti. Primjena
pojedinačne doze od 250 mg krizotiniba nakon liječenja esomeprazolom od
40 mg jednom dnevno tokom 5 dana dovela je do smanjenja od približno 10%
u ukupnoj izloženosti krizotinibu (PIK_(inf)), a nije bilo promjene u
maksimalnoj izloženosti (C_(max)); obim ove promjene u ukupnoj
izloženosti nije bio klinički značajan. Iz tog razloga nije potrebno
prilagođavati početnu dozu kod istovremene primjene krizotiniba sa
ljekovima koji povećavaju pH želuca (kao što su inhibitori protonske
pumpe, H2 blokatori ili antacidi).
Ljekovi čije se koncentracije u plazmi mogu promijeniti pod dejstvom
krizotiniba
Nakon 28 dana primjene krizotiniba u dozi od 250 mg dva puta dnevno kod
pacijenata sa karcinomom, PIK_(inf) oralno primijenjenog midazolama bila
je 3,7 puta veća u odnosu na vrijednost kada je midazolam primijenjen u
monoterapiji, što ukazuje na to da je krizotinib umjereni inhibitor
CYP3A. Iz tog razloga potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu
krizotiniba i CYP3A supstrata sa uskim terapijskim indeksom, uključujući
ali se ne ograničavajući na alfentanil, cisaprid, ciklosporin, ergot
derivate, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus (vidjeti
dio 4.4). Ukoliko je istovremena primjena neophodna, treba je sprovesti
uz intenzivan klinički nadzor.
In vitro ispitivanja su ukazala da je krizotinib inhibitor enzima
CYP2B6. Iz tog razloga krizotinib može potencijalno da poveća
koncentracije u plazmi istovremeno primijenjenih ljekova koji se
metabolišu preko CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz).
In vitro ispitivanja humanih hepatocita ukazala su na to da krizotinib
može indukovati enzime koje regulišu pregnan-X-receptor (PXR) i
konstitutivni androstan receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, UGT1A1). Međutim, nije uočena indukcija in vivo kada je
krizotinib primijenjen istovremeno sa CYP3A probnim supstratom
midazolamom. Potreban je oprez prilikom primjene krizotiniba u
kombinaciji sa ljekovima koji se najvećim dijelom metabolišu preko ovih
enzima. Potrebno je napomenuti da efikasnost oralnih kontraceptiva pri
istovremenoj primjeni sa krizotinibom može biti smanjena.
In vitro ispitivanja su pokazala da je krizotinib slab inhibitor uridin
difosfat glukuronozil transferaze (UGT)1A1 i UGT2B7. Iz tog razloga
krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi
istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu prvenstveno preko
UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ili UGT2B7 (npr. morfin,
nalokson).
Na osnovu in vitro ispitivanja, očekuje se da krizotinib inhibira
crijevne P-gp. Iz tog razloga primjena krizotiniba sa ljekovima koji su
supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) može
povećati njihovo terapijsko dejstvo, kao i neželjene reakcije.
Preporučuje se intenzivan klinički nadzor kada se krizotinib primjenjuje
istovremeno sa ovim ljekovima.
Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 u in vitro uslovima. Iz tog razloga,
krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi
istovremeno primijenjenih ljekova koji su OCT1 i OCT2 supstrati (npr.
metformin, prokainamid).
Farmakodinamske interakcije
U kliničkim studijama, produženje QT intervala zabilježeno je prilikom
primjene krizotiniba. Iz tog razloga se mora sa oprezom razmotriti
istovremena primjena krizotiniba sa ljekovima za koje je poznato da
produžuju QT interval ili ljekovima koji mogu izazvati torsades de
pointes (npr. antiaritmici klase IA [hinidin, dizopiramid] ili klase III
[npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid,
moksifloksacin, antipsihotici itd.). Praćenje QT intervala je neophodno
u slučaju istovremene primjene ovih ljekova (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Bradikardija je zabilježena tokom kliničkih studija; zbog rizika od
pojave izražene bradikardije, krizotinib treba oprezno primjenjivati u
kombinaciji sa drugim ljekovima koji izazivaju bradikardiju (npr.
nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala, kao što su verapamil
i diltiazem, beta blokatori, klonidin, guanfacin, digoksin, meflohin,
antagonisti holinesteraze, pilokarpin) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju
trudnoću tokom terapije lijekom XALKORI.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Potrebno je primjenjivati adekvatne metode kontracepcije tokom liječenja
i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Lijek XALKORI može uzrokovati oštećenja fetusa ako se primjenjuje u
trudnoći. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne postoje podaci o primjeni krizotiniba kod trudnica. Ovaj lijek ne
treba koristiti tokom trudnoće osim kada kliničko stanje majke zahtijeva
liječenje. Trudnice ili pacijentkinje koje zatrudne dok su na terapiji
krizotinibom ili liječeni muškarci čije su partnerke trudne, moraju biti
informisani o potencijalnoj opasnosti po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se krizotinib i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko kod ljudi. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majkama se
savjetuje da izbjegavaju dojenje tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti
dio 5.3).
Plodnost
Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbjednosti, plodnost muškaraca i
žena može biti ugrožena tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti dio
5.3). I muškarci i žene prije započinjanja liječenja treba da zatraže
savjet kada je riječ o očuvanju plodnosti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek XALKORI ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Potreban je oprez prilikom upravljanja motornim
vozilima ili rukovanja mašinama, jer se kod pacijenata mogu javiti
simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija),
poremećaji vida ili zamor tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila kod odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim
ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
Podaci opisani u daljem tekstu se odnose na 1669 pacijenata sa
ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su učestvovali u 2
randomizovane studije faze 3 (Studije 1007 i 1014), u 2 studije sa po
jednom grupom (Studije 1001 i 1005) i kod 53 pacijenta sa ROS-1
pozitivnim NSCLC koji su učestvovali u studiji sa jednom grupom, Studija
1001, sa ukupno 1722 pacijenta (vidjeti dio 5.1). Ti pacijenti su
kontinuirano primali početnu dozu od 250 mg, uzimanu oralno dva puta
dnevno. U Studiji 1014, medijana trajanja liječenja je bila 47 nedjelja
za pacijente u grupi koja je primala krziotinib (N=171); medijana
trajanja liječenja je bila 23 nedjelje kod grupe koja je prebačena sa
hemioterapije na terapiju krizotinibom (N=109). U Studiji 1007, medijana
trajanja liječenja je bila 48 nedjelja za grupu pacijenata koji su
liječeni krizotinibom (N=172). Kod ALK-pozitivnih pacijenata u Studijama
1001 (N=154) i 1005 (N=1063), medijana trajanja liječenja je iznosila 57
odnosno 45 nedjelja. Kod ROS1-pozitivnih pacijenata u Studiji 1001
(N=53), medijana trajanja liječenja iznosila je 101 nedjelju.
Najozbiljnije neželjene reakcije kod 1722 pacijenata sa ili
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC su
hepatotoksičnost, intersticijalna bolest pluća/pneumonitis, neutropenija
i produženje QT intervala (vidjeti dio 4.4). Najčešće neželjene reakcije
(≥ 25%) kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC
bile su poremećaj vida, mučnina, dijareja, povraćanje, edem,
konstipacija, povećanje vrijednosti transaminaza, zamor, smanjenje
apetita, vrtoglavica i neuropatija.
Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% učestalost bilo kog uzroka) koje su
povezane sa prekidom primjene lijeka bile su neutropenija (11%),
povećanje vrijednosti transaminaza (7%), povraćanje (5%) i mučnina (4%).
Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% učestalost bilo kog uzroka) koje su
povezane sa smanjenjem doze bile su povećanje vrijednosti transaminaza
(4%) i neutropenija (3%). Neželjene reakcije bilo kog uzroka koje su
povezane sa trajnim obustavljanjem primjene lijeka, javile su se kod 302
(18%) pacijenta od kojih najčešće (≥ 1%) su bile intersticijalna bolest
pluća (1%) i povećanje vrijednosti transaminaza (1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 7 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod 1722
pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC koji su primali krizotinib u 2 randomizovane studije faze 3 (1007
i 1014) i 2 studije sa po jednom grupom (1001 i 1005) (vidjeti dio 5.1).
Neželjene reakcije navedene u Tabeli 7 prikazane su prema klasifikaciji
sistema organa i kategorijama učestalosti, definisanih prema sljedećoj
konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno
(≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko
(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 7. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama (N=1722)
+:--------------------+:-----------------+:----------------+:-------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno |
| sistema organa | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija^(a) | | |
| limfnog sistema | (22%) | | |
| | | | |
| | Anemija^(b) | | |
| | (15%) | | |
| | | | |
| | Leukopenija^(c) | | |
| | (15%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | Smanjenje | Hipofosfatemija | |
| metabolizma i | apetita (30%) | (6%) | |
| ishrane | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Neuropatija^(d) | | |
| sistema | (25%) | | |
| | | | |
| | Disgeuzija (21%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj | | |
| | vida^(e) (63%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Kardiološki | Vrtoglavica^(f) | Insuficijencija | |
| poremećaji | (26%) | srca^(h) (1%) | |
| | | | |
| | Bradikardija^(g) | Produženje QT | |
| | (13%) | intervala na | |
| | | EKG-u (4%) | |
| | | | |
| | | Sinkopa (3%) | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Respiratorni, | | Intersticijalna | |
| torakalni i | | bolest | |
| medijastinalni | | pluća^(i) (3%) | |
| poremećaji | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje (51%) | Ezofagitis^(k) | Gastrointestinalna |
| poremećaji | | (2%) | perforacija^(l) |
| | Dijareja (54%) | | (<1%) |
| | | Dispepsija (8%) | |
| | Mučnina (57%) | | |
| | | | |
| | Konstipacija | | |
| | (43%) | | |
| | | | |
| | Bol u | | |
| | abdomenu^(j) | | |
| | (21%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Povišene | Povišene | Insuficijencija |
| poremećaji | vrijednosti | vrijednosti | jetre (<1%) |
| | transaminaza^(m) | alkalne | |
| | (32%) | fosfataze u | |
| | | krvi (7%) | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Osip (13%) | | Fotoosjetljivost |
| potkožnog tkiva | | | (<1%)* |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Bubrežna | Akutna |
| i urinarnog sistema | | cista^(n) (3%) | insuficijencija |
| | | | bubrega (<1%), |
| | | Povišene | |
| | | vrijednosti | Insuficijencija |
| | | kreatinina u | bubrega (<1%) |
| | | krvi^(o) (8%) | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Edem^(p) (47%) | | |
| reakcije na mjestu | Zamor (30%) | | |
| primjene | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Snižene | Povećane |
| | | vrijednosti | vrijednosti |
| | | testosterona u | kreatinin |
| | | krvi^(q) (2%) | fosfokinaze u krvi |
| | | | (<1%) |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
Nazivi/termini događaja koji predstavljaju isti medicinski koncept
bolesti ili stanje su grupisani i prijavljeni kao pojedinačna
neželjena reakcija na lijek u Tabeli 7. Termini koji su prijavljeni u
studijama do datuma zaključenja i čine grupu relevantih neželjenih
reakcija na lijek su navedeni u zagradama, u nastavku teksta:
* Kreatinin fosfokinaza nije bila standardni laboratorijski test u
kliničkim ispitivanjima krizotiniba.
^(a) Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj
neutrofila).
^(b) Anemija (anemija, smanjena koncentracija hemoglobina, hipohromna
anemija).
^(c) Leukopenija (leukopenija, smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca).
^(d) Neuropatija (osjećaj peckanja, dizestezija, osjećaj mravinjanja,
poremećaji hoda, hiperestezija, hipoestezija, hipotonija, motorna
disfunkcija, atrofija mišića, slabost mišića, neuralgija, neuritis,
periferna neuropatija, neurotoksičnost, parestezije, periferna motorna
neuropatija, periferna senzomotorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija, paraliza peronealnog nerva, polineuropatija, senzorni
poremećaji, osjećaj peckanja na koži).
^(e) Poremećaj vida (diplopija, vid sa oreolom (haloi), fotofobija,
fotopsija, zamućen vid, smanjena oštrina vida, vizuelna svjetlina,
oštećenje vida, vizuelna perseveracija, plutajuće čestice (floater) u
staklastom tijelu).
^(f) Vrtoglavica (poremećaj ravnoteže, vrtoglavica, posturalna
vrtoglavica, presinkopa).
^(g) Bradikardija (bradikardija, smanjenje pulsa, sinusna
bradikardija).
^(h) Insuficijencija srca (srčana insuficijencija, kongestivna srčana
insuficijencija, smanjenje ejekcione frakcije, insuficijencija lijeve
komore, plućni edem). U kliničkim ispitivanjima (N=1722), ukupno je 19
(1,1%) pacijenata liječenih krizotinibom imalo insuficijenciju srca
bilo kog gradusa, od kojih je 8 (0,5%) pacijenata imalo
insuficijenciju srca gradusa 3 ili 4, dok je kod 3 (0,2%) pacijenta
došlo i do smrtnog ishoda.
^(i) Intersticijalna bolest pluća (akutni respiratorni distres
sindrom, alveolitis, intersticijalna bolest pluća, pneumonitis).
^(j) Bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u abdomenu, bol u
donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost
abdomena).
^(k) Ezofagitis (ezofagitis, ezofagealni ulkus).
^(l) Gastrointestinalna perforacija (gastrointestinalna perforacija,
intestinalna perforacija, perforacija debelog crijeva)
^(m) Povišene vrijednosti transaminaza (povišene vrijednosti
alanin-aminotransferaze, povišene vrijednosti
aspartat-aminotransferaze, povišene vrijednosti
gama-glutamiltransferaze, povišene vrijednosti enzima jetre,
izmijenjena funkcija jetre, izmijenjeni rezultati testova funkcije
jetre, povišene vrijednosti transaminaza).
^(n) Bubrežna cista (bubrežni apsces, bubrežna cista, krvarenje iz
bubrežne ciste, infekcija bubrežne ciste).
^(o) Povišene vrijednosti kreatinina u krvi (povišene vrijednosti
kreatinina u krvi, smanjenje renalnog klirensa kreatinina).
^(p) Edem (edem lica, generalizovani edem, lokalni otok, lokalizovani
edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem).
^(q) Snižene vrijednosti testosterona u krvi (smanjene vrijednosti
testosterona u krvi, hipogonadizam, sekundarni hipogonadizam).
Sažetak bezbjednosnog profila kod pedijatrijskih pacijenata
Populacija bezbjednosne analize za 110 pedijatrijskih pacijenata sa
svim tipovima tumora (uzrasta od 1 do <18 godina), koja je uključivala
41 pacijenta s relapsiranim ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim
ALCL-om ili s neresektabilnim, rekurentnim ili refraktornim
ALK-pozitivnim IMT-om, temelji se na pacijentima. koji su primali
krizotinib iz 2 studije sa jednom grupom, Studija 0912 (n=36) i
Studija 1013 (n=5). U Studiji 0912, pacijenti su primali krizotinib u
početnoj dozi od 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m²
ili 365 mg/m² dva puta dnevno. U Studiji 1013, krizotinib je davan u
početnoj dozi od 250 mg dva puta dnevno. Postojala je ukupna
populacija od 25 pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL od 3
do <18 godina i 16 pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim IMT od
2 do <18 godina. Iskustvo o upotrebi krizotiniba kod pedijatrijskih
pacijenata u različitim podgrupama (starost, pol i rasa) je ograničeno
i ne dozvoljava donošenje konačnih zaključaka. Bezbjednosni profili su
bili konzistentni u podgrupama starosti, pola i rase, iako su
postojale male razlike u učestalosti neželjenih reakcija unutar svake
podgrupe. Najčešće neželjene reakcije (≥80%) prijavljene u svim
podgrupama (starost, pol i rasa) bile su povišene transaminaze,
povraćanje, neutropenija, mučnina, dijareja i leukopenija. Najčešća
ozbiljna neželjena reakcija (90%) bila je neutropenija.
Medijana trajanja terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa svim
tipovima tumora bila je 2,8 mjeseci. Trajni prekid terapije zbog
neželjenog događaja dogodio se kod 11 (10%) pacijenata. Prekidi
doziranja i smanjenja doze dogodili su se kod 47 (43%) odnosno 15
(14%) pacijenata. Najčešće neželjene reakcije (>60%) bile su povišene
transaminaze, povraćanje, neutropenija, mučnina, dijareja i
leukopenija. Najčešća neželjena reakcija gradusa 3 ili 4 (≥40%) bila
je neutropenija.
Medijana trajanja terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL iznosila je 5,1 mjesec. Trajni prekid terapije
zbog neželjenog događaja dogodio se kod 1 pacijenta (4%). Jedanaest od
25 (44%) pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL trajno je prekinulo
terapiju krizotinibom zbog naknadne transplantacije hematopoetskih
matičnih ćelija (HSCT). Prekidi doziranja i smanjenja doze dogodili su
se kod 17 (68%) i 4 (16%) pacijenata, respektivno. Najčešće neželjene
reakcije (≥80%) bile su dijareja, povraćanje, povišene transaminaze,
neutropenija, leukopenija i mučnina. Najčešće neželjene reakcije
gradusa 3 ili 4 (≥40%) bile su neutropenija, leukopenija i
limfopenija.
Medijana trajanja terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim IMT bila je 21,8 mjeseci. Trajni prekid terapije zbog
neželjenog događaja dogodio se kod 4 (25%) pacijenta. Prekidi
doziranja i smanjenja doze dogodili su se kod 12 (75%) odnosno 4 (25%)
pacijenta. Najčešće neželjene reakcije (≥80%) bile su neutropenija,
mučnina i povraćanje. Najčešća neželjena reakcija gradusa 3 ili 4
(≥40%) bila je neutropenija.
Bezbjednosni profil krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL ili sa ALK-pozitivnim IMT generalno je bio
konzistentan sa onim koji je prethodno ustanovljen kod odraslih sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC, sa nekim
varijacijama u učestalosti. Neželjene reakcije neutropenije,
leukopenije i dijareje gradusa 3 ili 4 prijavljene su s većom
učestalošću (razlika od ≥10%) kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT nego kod odraslih
pacijenata sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC. Starost,
komorbiditeti i osnovna stanja su različiti u ove 2 populacije, što bi
moglo objasniti razlike u učestalosti.
Neželjene reakcije za pedijatrijske pacijente svih tipova tumora
navedenih u Tabeli 8 prikazane su prema klasi organskih sistema i
kategorijama učestalosti, definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do
<1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000),
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 8. Neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata
(N=110)
+----------------------+---------------------------------------------------+
| | Svi tipovi tumora |
| | |
| | (N=110) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često |
| sistema organa | | |
+:=====================+=========================+=========================+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija^(a) (71%) | |
| limfnog sistema | | |
| | Leukopenija^(b) (63%) | |
| | | |
| | Anemija^(c) (52%) | |
| | | |
| | Trombocitopenija^(d) | |
| | (21%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Hipofosfatemija (30%) | |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjen apetit (39%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Neuropatija^(e) (26%) | |
| sistema | | |
| | Disgeuzija (10%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj vida^(f) | |
| | (44%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki | Bradikardija^(g) (14%) | Produženi QT na |
| poremećaji | | elektrokardiogramu (4%) |
| | Vrtoglavica (16%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje (77%) | Ezofagitis (4%) |
| poremećaji | | |
| | Dijareja (69%) | |
| | | |
| | Mučnina (71%) | |
| | | |
| | Zatvor (31%) | |
| | | |
| | Dispepsija (10%) | |
| | | |
| | Abdominalni bol^(h) | |
| | (43%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Povišene vrijednosti | |
| poremećaji | transaminaza^(i) (87%) | |
| | | |
| | Povišene vrijednosti | |
| | alkalne fosfataze u | |
| | krvi (19%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip (3%) |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povišen kreatinin u | |
| urinarnog sistema | krvi (45%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Edem^(j) (20%) | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Zamor (46%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
Datum presjeka podataka: 03. septembar 2019.
Termini događaja koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje
grupisani su i prijavljeni kao pojedinačna neželjena reakcija na lijek
u Tabeli 8. Termini koji su stvarno prijavljeni u studiji do datuma
presjeka podataka i čine grupu neželjenih reakcija na lijek su
navedeni u zagradama, u nastavku teksta.
a. Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj
neutrofila)
b. Leukopenija (leukopenija, smanjen broj bijelih krvnih zrnaca)
c. Anemija (anemija, makrocitna anemija, megaloblastična anemija,
hemoglobin, smanjen hemoglobin, hiperhromna anemija, hipohromna
anemija, hipoplastična anemija, mikrocitna anemija, normohromna
normocitna anemija)
d. Trombocitopenija (smanjen broj trombocita, trombocitopenija)
e. Neuropatija (osjećaj peckanja, poremećaj hoda, slabost mišića,
parestezija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija)
f. Poremećaj vida (fotofobija, fotopsija, zamagljen vid, smanjena
oštrina vida, oštećenje vida, plutajuće čestice (floater) u staklastom
tijelu)
g. Bradikardija (bradikardija, sinusna bradikardija)
h. Bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u abdomenu, bol u
donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost
abdomena)
i. Povišene vrijednosti transaminaza (povišene vrijednosti
alanin-aminotransferaze, povišene vrijednosti
aspartataminotransferaze, povišene vrijednosti
gama-glutamiltransferaze)
j. Edem (edem lica, lokalizovani edem, periferni edem, periorbitalni
edem)
Iako nijesu sve neželjene reakcije identifikovane u odrasloj populaciji
uočene u kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskim pacijentima, iste
neželjene reakcije za odrasle pacijente treba uzeti u obzir i za
pedijatrijske pacijente. Ista upozorenja i mjere opreza za odrasle
pacijente treba uzeti u obzir i za pedijatrijske pacijente.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hepatotoksičnost
Pacijente treba pratiti zbog hepatotoksičnosti i liječiti u skladu sa
preporukama datim u djelovima 4.2 i 4.4.
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Zabilježena je pojava lijekom izazvane hepatotoksičnosti sa smrtnim
ishodom kod 0,1% od 1722 odrasla pacijenta sa NSCLC-om liječenih
krizotinibom tokom kliničkih studija. Istovremeni porast vrijednosti ALT
i/ili AST ≥ 3 puta u odnosu na gornju granicu referentne vrijednosti i
ukupnog bilirubina ≥ 2 puta u odnosu na gornju granicu referentne
vrijednosti bez značajnog porasta vrijednosti alkalne fosfataze (≤ 2
puta u odnosu na gornju granicu referentne vrijednosti) zabilježen je
kod manje od 1% pacijenata koji su liječeni krizotinibom.
Povećanje vrijednosti ALT ili AST (gradus 3 ili 4) zabilježeno je kod
187 (11%) odnosno kod 95 (6%) odraslih pacijenata. Kod sedamnaest (1%)
pacijenata bio je potreban trajni prekid terapije koji je povezan sa
povećanim vrijednostima transaminaza, što je ukazivalo da se ovi
neželjeni događaji u većini slučajeva mogu zbrinuti prilagođavanjem doze
kao što je definisano u Tabeli 3 (vidjeti dio 4.2). U randomizovanoj
Studiji 1014 faze 3 povećanje vrijednosti ALT ili AST na gradus 3 ili 4
je primijećeno kod 15% odnosno kod 8% pacijenata koji primaju krizotinib
nasuprot 2% odnosno 1% pacijenata koji primaju hemioterapiju. U
randomizovanoj Studiji 1007 faze 3 povećanje vrijednosti ALT ili AST
(gradus 3 ili 4) zabilježeno je kod 18% i kod 9% pacijenata koji su
primali krizotinib odnosno kod 5% i <1% pacijenata koji su primali
hemioterapiju.
Do povećanja vrijednosti transaminaza obično je dolazilo u prva dva
mjeseca terapije. U studijama sa krizotinibom kod ili ALK-pozitivnih ili
ROS1-pozitivnih NSCLC odraslih pacijenata medijana vremena do pojave
povećanih vrijednosti transaminaza gradusa 1 ili 2 bila je 23 dana.
Medijana vremena do pojave povećanih vrijednosti transaminaza gradusa 3
ili 4 bila je 43 dana.
Povećanja vrijednosti transaminaza na gradus 3 ili 4 obično su bila
reverzibilna nakon prekida terapije. U studijama sa krizotinibom kod ili
ALK-pozitivnih ili ROS1-pozitivnih NSCLC odraslih pacijenata (N=1722) do
smanjenja doze usljed povećanja vrijednosti transaminaza došlo je kod 76
(4%) pacijenata. Kod sedamnaest pacijenata (1%) bila je potrebna trajna
obustava liječenja.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama na 110 pedijatrijskih pacijenata sa različitim
tipovima tumora liječenih krizotinibom, 70% i 75% pacijenata imalo je
povećanje AST i ALT, s povećanjem gradusa 3 i 4 kod 7% odnosno 6%
pacijenata.
Uticaj na gastrointestinalni trakt
Podrška treba da uključuje upotrebu antiemetičkih ljekova. Za dodatnu
potpornu njegu za pedijatrijske pacijente, vidjeti dio 4.4.
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Mučnina (57%), dijareja (54%), povraćanje (51%) i konstipacija (43%)
bili su najčešće prijavljivani gastrointestinalni neželjeni događaji
usljed bilo kog uzroka kod odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim NSCLC. Većina ovih događaja bila je blage do umjerene
težine. Medijana vremena do pojave mučnine i povraćanja iznosila je 3
dana i njihova učestalost se smanjila poslije 3 nedjelje liječenja.
Medijana vremena do pojave dijareje ili konstipacije je 13 odnosno 17
dana. Suportivna terapija dijareje ili konstipacije treba da uključi
primjenu standardnih antidijaroika, odnosno laksativnih ljekova.
U kliničkim studijama odraslih pacijenata sa NSCLC liječenim sa
krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije.
Tokom primjene krizotiniba u postmarkentiškom periodu zabilježeni su
slučajevi gastrointestinalne perforacije sa smrtnim ishodom (vidjeti dio
4.4).
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim ispitivanjima, povraćanje (77%), dijareja (69%), mučnina
(71%), bol u abdomenu (43%) i konstipacija (31%) bili su najčešće
prijavljivani gastrointestinalni događaji sa svim uzrocima kod 110
pedijatrijskih pacijenata sa različitim tipovima tumora liječenih
krizotinibom. Za one pacijente sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim
IMT liječenim krizotinibom, povraćanje (95%), dijareja (85%), mučnina
(83%), bol u abdomenu (54%) i zatvor (34%) bili su najčešće
prijavljivani gastrointestinalni događaji sa svim uzrocima (vidjeti dio
4.4). Krizotinib može izazvati ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti
kod pedijatrijskih pacijenata sa ALCL ili IMT (vidjeti dio 4.4).
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala može dovesti do aritmija i predstavlja faktor
rizika od iznenadne smrti. Produženje QT intervala može se klinički
manifestovati kao bradikardija, vrtoglavica i sinkopa. Poremećaji
elektrolita, dehidratacija i bradikardija mogu dodatno da povećaju rizik
od produženja QTc intervala i zato se preporučuje povremeno praćenje
EKG-a i koncentracije elektrolita kod pacijenata sa gastrointestinalnom
toksičnošću (vidjeti dio 4.4).
Odrasli pacijenti sa NSCLC
U studijama kod odraslih pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC, QTcF (QT interval korigovan prema
Fridericia metodi) ≥500 msec zabilježen je kod 34 (2,1%) od 1619
pacijenata sa najmanje jednom EKG procjenom nakon uključenja u studiju,
a najveći porast QTcF ≥60 msec u odnosu na početnu vrijednost pri
uključenju uočen je kod 79 (5,0%) od 1585 pacijenata sa EKG procjenom na
početku ispitivanja i još najmanje jednom procjenom poslije prve
posjete. Produženi QT interval na EKG-u gradusa 3 ili 4 usljed svih
uzroka uočen je kod 27 (1,6%) od 1722 pacijenata (vidjeti djelove 4.2,
4.4, 4.5 i 5.2).
U podispitivanju EKG-a sa jednom grupom odraslih pacijenata (vidjeti dio
5.2) sprovedeno slijepim, ručnim mjerenjem EKG-a, kod 11 (21%)
pacijenata je imalo povećanje ≥30 do <60 msec u odnosu na početne
vrijednosti QTcF intervala, a kod jednog pacijenta (2%) zabilježeno je
povećanje od ≥60 msec u odnosu na početne vrijednosti QTcF intervala.
Nijedan pacijent nije imao maksimalnu vrijednost QTcF ≥480 msec. Analiza
centralne tendencije je pokazala da je najveća srednja vrijednost
promjene u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala bila 12,3 msec
(95% CI 5,1-19,5 msec, srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih
kvadrata [LS - least squares mean] iz analize varijanse [ANOVA]) i
javila se 6 sati nakon primjene doze, prvog dana 2. ciklusa. Sve gornje
granice 90% CI za srednju vrijednost promjene, koje su dobijene metodom
najmanjih kvadrata, u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala u
svim vremenskim tačkama prvog dana 2. ciklusa bile su < 20 msec.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, na elektrokardiogramu je prijavljen
produženi QT interval kod 4% pacijenata.
Bradikardija
Treba pažljivo razmotriti istovremenu primjenu ljekova povezanih sa
bradikardijom. Pacijenti kod kojih se razvije simptomatska bradikardija
treba da se liječe u skladu sa preporukama u djelovima Prilagođavanje
doze i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Odrasli pacijenti sa NSCLC
U studijama sa krizotinibom kod odraslih pacijenata ili sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, bradikardiju
sa svim uzrocima imalo je 219 (13%) od 1722 pacijenta liječenih
krizotinibom. Većina događaja je bila blage težine. Ukupno 259 (16%) od
1666 pacijenata sa najmanje jednom procjenom vitalnih znakova nakon
uključenja u studiju imalo je puls <50 otkucaja u minuti.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, bradikardija sa svim uzrocima prijavljena
je kod 14% pacijenata, uključujući bradikardiju gradusa 3 kod 1%
pacijenata.
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Pacijente sa pulmonalnim simptomima koji ukazuju na intersticijalnu
bolest pluća/pneumonitis treba pratiti. Treba isključiti druge moguće
uzroke intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa (vidjeti djelove 4.2 i
4.4).
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Teška, životno ugrožavajuća ili fatalna intersticijalna bolest
pluća/pneumonitis može se javiti kod odraslih pacijenata koji se liječe
krizotinibom. U studijama kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim NSCLC (N=1722), 50 (3%) pacijenata koji su liječeni
krizotinibom imali su intersticijalnu bolest pluća bilo kog gradusa
usljed svih uzroka, uključujući 18 (1%) pacijenata koji su imali gradus
3 ili 4, a 8 (<1%) pacijenata je imalo smrtni ishod. Prema procjeni
ALK-pozitivnih NSCLC (N=1669) pacijenata od strane nezavisnog komiteta
(IRC), 20 (1,2%) pacijenata je imalo intersticijalnu bolest
pluća/pneumonitis uključujući i 10 (<1%) pacijenta koji su doživjeli
smrtni ishod. Ovi slučajevi su se obično dešavali tokom 3 mjeseca od
početka liječenja.
Pedijatrijski pacijenti
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis prijavljen je u kliničkim
studijama sa krizotinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa različitim
tipovima tumora kod 1 pacijenta (1%), što je bio pneumonitis gradusa 1.
Uticaj na čulo vida
Oftalmološka evaluacija se preporučuje ako poremećaj vida perzistira ili
se pogoršava po težini. Za pedijatrijske pacijente treba obaviti osnovne
i naknadne oftalmološke preglede (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Odrasli pacijenti sa NSCLC
U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom kod odraslih pacijenata sa ili
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1722),
poremećaji vidnog polja gradusa 4 sa gubitkom vida prijavljeni su kod 4
(0,2%) pacijenta. Optička atrofija i poremećaji optičkog nerva su
prijavljeni kao potencijalni uzročnici gubitka vida (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji vida usljed svih uzroka, svih gradusa, od kojih su najčešći
bili oštećenje vida, fotopsija, zamućen vid i plutajuće čestice
(floater) u staklastom tijelu, ispoljili su se kod 1084 (63%) od 1722
odrasla pacijenta koji su liječeni krizotinibom. Od 1084 pacijenata koji
su imali poremećaj vida, 95% pacijenata je imalo manje ozbiljne
neželjene događaje. Kod sedam (0,4%) pacijenata privremeno je
obustavljeno liječenje, a kod 2 (0,1%) pacijenta doza lijeka je smanjena
zbog poremećaja vida. Ni kod jednog od 1722 pacijenata koji su liječeni
krizotinibom nije bilo neophodno trajno obustavljanje liječenja zbog
poremećaja vida.
Na osnovu Upitnika za procjenu vida (Visual System Assessment
Questionnaire - VSAQ-ALK), u Studiji 1007 i Studiji 1014 zabilježena je
veća incidencija poremećaja vida kod odraslih pacijenata liječenih
krizotinibom, nego kod pacijenata liječenih hemioterapijom. Poremećaji
vida obično su se javljali u prvoj nedjelji primjene lijeka. Većina
pacijenata koji su primali krizotinib u randomizovanoj Studiji 1007 i
1014 faze 3 (>50%), imala je poremećaje vida koji su se ispoljavali od
4. do 7. dana svake nedjelje, trajali do 1 minuta i imali slab ili
nikakav uticaj na svakodnevne aktivnosti (skor: 0-3, od najviše 10),
prema podacima zabilježenim u VSAQ-ALK upitniku.
Sprovedeno je dodatno oftalmološko ispitivanje uz odgovarajuće
oftalmološke procjene u određenim vremenskim periodima kod 54 odrasla
pacijenta sa NSCLC, koji su primali krizotinib u dozi od 250 mg dva puta
dnevno. Tokom liječenja, 38 (70,4%) pacijenata od ukupno 54 imalo je
neželjeni događaj (svih uzroka) iz grupe poremećaja oka prema
klasifikaciji sistema organa, od kojih je 30 pacijenata podvrgnuto
oftalmološkom pregledu. Od ovih 30, kod 14 (36,8%) pacijenata prijavljen
je oftalmološki poremećaj bilo kog tipa, a kod 16 (42,1%) nijesu
zabilježeni oftalmološki poremećaji. Najčešći nalazi odnosili su se na
biomikroskopski pregled slit lampom (21,1%), fundoskopiju (15,8%) i
oštrinu vida (13,2%). Kod većeg broja pacijenata zabilježeni su
prethodno postojeći oftalmološki poremećaji i pridružena medicinska
stanja koja mogu doprinijeti oftalmološkim nalazima, pa se nije mogla
utvrditi uzročno-posljedična veza sa krizotinibom. Nijesu zabilježeni
nalazi povezani sa brojem ćelija u očnoj vodici i procjenom
opalescencije očne vodice u prednjoj očnoj komori pri prosvjetljavanju.
Izgleda da se nijedan poremećaj vida povezan sa krizotinibom nije
odnosio na promjene u korigovanoj oštrini vida, staklastom tijelu,
mrežnjači ili optičkom nervu.
Kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim teškim gubitkom vida
gradusa 4, terapiju krizotinibom treba obustaviti zbog oftalmološke
procjene.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, poremećaj vida je prijavljen kod 48 (44%)
pacijenata. Najčešći simptomi povezani sa vidom bili su zamagljen vid
(20%) i oštećenje vida (11%).
U kliničkim studijama sa krizotinibom, kod 41 pacijenta sa
ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT, poremećaj vida je prijavljen
kod 25 (61%) pacijenata. Od ovih pedijatrijskih pacijenata koji su
iskusili poremećaje vida, jedan pacijent sa IMT je doživio poremećaj
miopijskog optičkog nerva gradusa 3, koji je bio prisutan kao gradus 1
na početku. Najčešći simptomi povezani sa vidom bili su zamagljen vid
(24%), oštećenje vida (20%), fotopsija (17%) i plutajuće čestice
(floater) u staklastom tijelu (15%). Svi su bili gradus 1 ili 2.
Uticaj na nervni sistem
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Neuropatija usljed svih uzroka, kako je definisano u Tabeli 7, javila se
kod 435 (25%) od 1722 odrasla pacijenta sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su liječeni krizotinibom.
Disgeuzija je takođe bila veoma često prijavljivana u ovim studijama i
po težini je bila gradusa 1.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, neuropatija i disgeuzija su prijavljeni
kod 26% odnosno 9% pacijenata.
Bubrežne ciste
Potrebno je razmotriti povremene kontrole koje uključuju snimanje (engl.
imaging), kao i analizu urina kod pacijenata kod kojih se razviju
bubrežne ciste.
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Kompleksne bubrežne ciste usljed bilo kog uzroka imala su 52 (3%) od
1722 odrasla pacijenta sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC liječenim krizotinibom. Kod nekih pacijenata uočena
je lokalna cistična invazija izvan bubrega.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, cista bubrega nije prijavljena.
Neutropenija i leukopenija
Kompletnu krvnu sliku uključujući i diferencijalnu leukocitarnu formulu
treba pratiti kada je to klinički indikovano, uz češće analize ukoliko
se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko dođe do groznice ili
infekcije. Za pacijente kod kojih se pojave izmijenjeni rezultati
hematoloških laboratorijskih analiza, vidjeti dio 4.2.
Odrasli pacijenti sa NSCLC
U studijama kod odraslih pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1722) neutropenija – gradusa 3
ili 4 uočena je kod 212 (12%) pacijenata liječenih krizotinibom.
Medijana vremena do pojave neutropenije bilo kog gradusa bila je 89
dana. Neutropenija je bila povezana sa smanjenjem doze ili trajnim
obustavljanjem terapije kod 3% odnosno kod <1% pacijenata. Kod manje od
0,5% pacijenata došlo je do febrilne neutropenije u kliničkim
ispitivanjima sa krizotinibom.
U studijama kod odraslih pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1722) leukopenija gradusa 3 ili
4 uočena je kod 48 (3%) pacijenata liječenih krizotinibom. Medijana
vremena do pojave leukopenije bilo kog gradusa bila je 85 dana.
Smanjenje doze usljed leukopenije zabilježeno je kod manje od 0,5%
pacijenata i leukopenija nije bila povezana sa trajnim obustavljanjem
liječenja krizotinibom ni kod jednog pacijenta.
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa krizotinibom kod
ili ALK-pozitivnog ili ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC, smanjenje
broja leukocita i neutrofila do gradusa 3 ili 4 uočena su sa učestalošću
od 4% odnosno 13%.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, neutropenija je prijavljena kod 71%
pacijenata, uključujući neutropeniju gradusa 3 ili 4 uočenu kod 58
pacijenata (53%). Febrilnu neutropeniju su imala 4 pacijenta (3,6%).
Leukopenija je prijavljena kod 63% pacijenata, uključujući leukopeniju
gradusa 3 ili 4 uočenu kod 18 pacijenata (16%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Terapija predoziranja ovim lijekom sastoji se od primjene opštih
suportivnih mjera.
Ne postoji antidot za lijek XALKORI.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali antineoplastici, inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01ED01.
Mehanizam dejstva
Krizotinib je selektivni niskomolekularni inhibitor ALK receptora
tirozin kinaze (RTK) i njegovih onkogenih varijanti (npr. ALK fuzije i
pojedine ALK mutacije). Krizotinib je pored toga i inhibitor receptora
faktora rasta hepatocita (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) i Recepteur
d’Origine Nantais (RON) RTK. U biohemijskim testovima krizotinib
pokazuje inhibiciju kinazne aktivnosti ALK, ROS1, i c-Met koja je
zavisna od koncentracije, dok u testovima na ćelijama inhibira
fosforilaciju i modulira kinaza-zavisne fenotipe. Krizotinib pokazuje
snažnu i selektivnu inhibitornu aktivnost na rast i indukuje apoptozu
ćelijskih linija tumora u kojima je prisutna ALK fuzija (uključujući
echinoderm microtubule-associated protein-like 4 [EML4]-ALK i
nukleofozmin [NPM]-ALK), ROS1 fuzija ili amplifikacija ALK ili MET
genskih lokusa. Krizotinib pokazuje efikasnost protiv tumora,
uključujući i izraženu citoreduktivnu antitumorsku aktivnost kod miševa
sa tumorskim ksenograftima koji eksprimiraju proteine ALK fuzije.
Antitumorska efikasnost krizotiniba je dozno zavisna i u korelaciji je
sa farmakodinamskom inhibicijom fosforilacije proteina ALK fuzije
(uključujući EML4-ALK i NPM-ALK) u tumorima in vivo. Krizotinib je
takođe pokazao antitumorsku aktivnost kod miševa u ksenografskim
studijama, gdje su tumori generisani pomoću NIH-3T3 ćelijskih linija
koje su napravljene da se pokažu ključne ROS1 fuzije koje su
identifikovane u tumorima kod ljudi. Antitumorska efikasnost krizotiniba
je dozno zavisna i u korelaciji je sa inhibicijom ROS1 fosforilacije in
vivo. In vitro studije u 2 ćelijske linije izvedene iz ALCL (SU-DHL-1 i
Karpas-299, obje sadrže NPM-ALK) pokazale su da je krizotinib bio u
stanju indukovati apoptozu, a u ćelijama Karpas-299, krizotinib je
inhibirao proliferaciju i ALK posredovano signalizovanje pri kliničkim
dozama. In vivo podaci dobijeni na modelu Karpas-299 pokazali su potpunu
regresiju tumora pri dozi od 100 mg/kg jednom dnevno.
Kliničke studije
Prethodno neliječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC – randomizovana
Studija 1014 faze III
Efikasnost i bezbjednost krizotiniba za liječenje pacijenata sa
ALK-pozitivnim NSCLC sa metastazama koji prethodono nijesu primali
sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest dokazana je u globalnoj,
randomizovanoj otvorenoj Studiji 1014.
Cjelokupna analizirana populacija je uključivala 343 pacijenta sa
ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji je prije randomizacije
dijagnostikovan fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH): 172
pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala krizotinib, a 171
pacijent je randomizovan u grupu koja je primala hemioterapiju
(pemetreksed+karboplatin ili cisplatin, do 6 ciklusa terapije).
Demografske karakteristike ukupne populacije u studiji bile su: 62%
žene, medijana starosti 53 godine, početni Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) performans status 0 ili 1 (95%), 51% bijelci i 46% Azijati,
4% aktivni pušači, 32% bivši pušači i 64% nikada nijesu bili pušači. U
smislu karakteristika bolesti, 98% pacijenata imalo je metastatsku
bolest, dok su kod 92% pacijenata tumori po histološkom tipu
klasifikovani kao adenokarcinomi, a 27% pacijenata je imalo metastaze na
mozgu.
Pacijenti su po odluci istraživača mogli da nastave započeto liječenje
nakon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours –
kriterijumi za procjenu odgovora kod solidnih tumora) definisane
progresije bolesti, ukoliko je uočena klinička korist za pacijenta.
Šezdeset pet od 89 (73%) pacijenata koji su liječeni krizotinibom, i 11
od 132 (8,3%) pacijenata koji su liječeni hemioterapijom, nastavili su
liječenje najmanje 3 nedjelje poslije objektivne progresije bolesti.
Pacijenti koji su randomizovani u grupi koja prima hemioterapiju mogli
su da pređu u grupu koja prima krizotinib nakon RECIST definisane
progresije bolesti koja je potvrđena nezavisnim radiološkim pregledom
(Independent Radiology Review – IRR). Sto četrdeset četiri (84%)
pacijenta u grupi koja je primala hemioterapiju je naknadno primilo
terapiju krizotinibom.
Nezavisnim radiološkim pregledom (IRR) je potvrđeno da je krizotinib
značajno produžio preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
Progression-Free Survival, PFS), što je primarni cilj studije, u
poređenju sa hemioterapijom. Korist krizotiniba u pogledu PFS-a je bila
konzistentna kroz studijske podgrupe u odnosu na osnovne karakteristike:
godine, pol, rasa, pušački status, vrijeme od postavljanja dijagnoze,
ECOG performans status, prisustvo metastaza na mozgu. Postojalo je
numeričko poboljšanje u ukupnom preživljavanju (OS) kod pacijenata
liječenih krizotinibom, mada to poboljšanje nije bilo statistički
značajno. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1014 faze III
navedeni su u Tabeli 9, Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez
progresije bolesti i ukupno preživljavanje je prikazana na Slici 1
odnosno Slici 2.
Tabela 9. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1014 faze III
(cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno
neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC*
+:------------------------------------+:---------------:+:---------------:+
| Parametar odgovora | Krizotinib | Hemioterapija |
| | N=172 | N=171 |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti | | |
| (na osnovu IRR) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj sa događajem, n (%) | 100 (58%) | 137 (80%) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana PFS u mjesecima (95% CI) | 10,9 (8,3; | 7,0^(a) (6,8; |
| | 13,9) | 8,2) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,45 (0,35; 0,60) |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | <0,0001 |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 71 (41%) | 81 (47%) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana OS u mjesecima (95% CI) | nije dostignuto | 47,5 (32,2, |
| | (45.8, nije | nije |
| | dostignuto) | dostignuto) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,76 (0,55; 1,05) |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,0489 |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| 12 mjeseci vjerovatnoća | 83,5 (77,0; | 78,4 (71,3; |
| preživljavanja^(d), | 88,3) | 83,9) |
| % (95% CI) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| 18 mjeseci vjerovatnoća | 71,5 (64,0; | 66,6 (58,8; |
| preživljavanja^(d), | 77,7) | 73,2) |
| % (95% CI) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| 48 mjeseci vjerovatnoća | 56,6 (48,3; | 49,1 (40,5; |
| preživljavanja,^(d), | 64,1) | 57,1) |
| | | |
| % (95% CI) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Stopa objektivnog odgovora (na | | |
| osnovu IRR) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Stopa objektivnog odgovora % (95% | 74% (67; 81) | 45%^(e) (37; |
| CI) | | 53) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost^(f) | <0,0001 |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
| Trajanje odgovora | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana^(g), mjeseci (95% CI) | 11,3 (8,1; | 5,3 (4,1; 5,8) |
| | 13,8) | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; IRR =
nezavisni radiološki pregled; N/n = broj pacijenata; PFS =
preživljavanje bez progresije bolesti; ORR = stopa objektivnog odgovora;
OS = ukupno preživljavanje
* Preživljavanje bez progresije bolesti, stopa objektivnog odgovora i
trajanje odgovora zasnivaju se na podacima zaključno sa datumom 30.
novembar 2013; ukupno preživljavanje se zasniva na podacima zaključno sa
datumom 30. novembar 2016, kao datumom posljednje posjete posljednjeg
pacijenta i zasniva se na medijani tokom perioda praćenja od približno
46 mjeseci.
^(a) Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 6,9
mjeseci (95% CI: 6,8; 8,3) sa pemetreksedom/cisplatinom (HR=0,49;
p<0,0001 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom/cisplatinom) i 7,0
mjeseci (95% CI: 5,9; 8,3) sa pemetreksedom/karboplatinom (HR=0,45;
p<0,0001 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom/karboplatinom).
^(b) Na osnovu Cox-ove stratifikovane analize proporcionalnog rizika.
^(c) Na osnovu stratifikovanog Log-rank testa (jednostrani).
^(d) Ažurirano na osnovu konačne analize ukupnog preživljavanja. Analiza
ukupnog preživljavanja nije prilagođena potencijalnom uticaju ometajućih
efekata usljed ukrštenog prelaska (crossover) iz jedne u drugu
terapijsku grupu (144 [84%] pacijenta u hemoterapijskoj grupi, kasnije
je liječeno krizotinibom).
^(e) Stopa objektivnog odgovora je bila 47% (95% CI: 37%; 58%) sa
pemetreksedom/cisplatinom (p<0,0001 u poređenju sa krizotinibom) i 44%
(95% CI: 32%; 55%) sa pemetreksedom/karboplatinom (p<0,0001 u poređenju
sa krizotinibom).
^(f) Na osnovu stratifikovanog Cochran-Mantel-Haenszel testa
(dvostrani).
^(g) Procijenjeno Kaplan-Meier metodom.
Slika 1. Kaplan-Meier krive za preživljavanje bez progresije bolesti (na
osnovu IRR procjene) prema terapijskoj grupi u randomizovanoj Studiji
1014 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa
prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
[]
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p =
p-vrijednost
Slika 2. Kaplan-Meier krive za ukupno preživljavanje prema terapijskoj
grupi u randomizovanoj Studiji 1014 faze III (cjelokupna analizirana
populacija) []kod pacijenata sa prethodno neliječenim ALK-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p =
p-vrijednost
Kod pacijenata sa prethodno liječenim metastazama na mozgu na početku
ispitivanja, medijana intrakranijalne progresije bolesti (IC-TTP) je
iznosila 15,7 mjeseci kod grupe koja prima krizotinib (N=39) i 12,5
mjeseci kod grupe koja prima hemioterapiju (N=40) (HR=0,45 [95% CI:
0,19; 1,07]; jednostrana p-vrijednost=0,0315). Kod pacijenata bez
metastaza na mozgu na početku ispitivanja, medijana intrakranijalne TTP
nije dostignuta u grupi koja je primala krizotinib (N=132) kao ni u
grupi koja je primala hemioterapiju (N=131) (HR=0,69 [95% CI: 0,33;
1,45]; jednostrana p-vrijednost=0,1617).
Simptomi koje su prijavljivali pacijenti i opšti kvalitet života (engl.
quality of life, QOL) su prikupljeni preko EORTC QLQ-C30 upitnika i
modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Ukupno 166 pacijenata u grupi
koja je primala krizotinib i 163 pacijenta u grupi koja je primala
hemioterapiju je popunilo EORTC QLQ-C30 i LC13 upitnike na početku
ispitivanja i još najmanje jednom poslije prve posjete. Značajno veće
poboljšanje opšteg kvaliteta života zapaženo je u grupi koja je primala
krizotinib u poređenju sa grupom koja je primala hemioterapiju (ukupna
razlika u promjeni u odnosu na početne vrijednosti 13,8; p-vrijednost
<0,0001).
Vrijeme do pogoršanja bolesti (engl. time to deterioration, TTD) je bilo
unaprijed određeno kao prvo povećanje ≥10 bodova u odnosu na početne
vrijednosti za simptome: bol u grudima, kašalj ili dispnea, kao što je
procijenjeno EORTC QLQ-LC13 upitnikom.
Krizotinib je imao povoljan efekat na simptome tako što je značajno
produžio vrijeme do pogoršanja bolesti u poređenju sa hemioterapijom
(medijana 2,1 mjeseca odnosno 0,5 mjeseci; HR=0,59; 95% CI: 0,45; 0,77;
Hochberg prilagođena log‑rank dvostrana p-vrijednost=0,0005).
Prethodno liječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC - randomizovana
Studija 1007 faze III
Efikasnost i bezbjednost krizotiniba u liječenju ALK-pozitivnih NSCLC
pacijenata sa metastazama koji su prethodno primali sistemsku terapiju
za uznapredovalu bolest su dokazani u globalnoj, randomizovanoj,
otvorenoj Studiji 1007.
Cjelokupna analizirana populacija je uključivala 347 pacijenata sa
ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji je prije randomizacije
dijagnostikovan fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH). Sto
sedamdeset tri (173) pacijenta su randomizovana u grupi koja je primala
krizotinib, a 174 pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala
hemioterapiju (pemetreksed ili docetaksel). Demografske karakteristike
ukupne populacije u studiji bile su: 56% žene, medijana starosti 50
godina, početni ECOG performans status 0 (39%) ili 1 (52%), 52% bijelci
i 45% Azijati, 4% aktivni pušači, 33% bivši pušači i 63% nikada nijesu
bili pušači, 93% pacijenata imalo je metastatsku bolest, dok su kod 93%
pacijenata tumori po histološkom tipu klasifikovani kao adenokarcinomi.
Pacijenti su po odluci istraživača mogli da nastave započeto liječenje
nakon RECIST definisane progresije bolesti, ukoliko je uočena klinička
korist za pacijenta. Pedeset osam (58) od 84 (69%) pacijenata na
terapiji krizotinibom i 17 od 119 (14%) pacijenata na hemioterapiji
nastavilo je liječenje još najmanje 3 nedjelje nakon objektivne
progresije bolesti. Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja prima
hemioterapiju mogli su da pređu u grupu koja prima krizotinib nakon
RECIST definisane progresije bolesti koja je potvrđena nezavisnim
radiološkim pregledom (IRR).
Procjenom IRR utvrđeno je da je krizotinib značajno produžio PFS, što je
primarni cilj studije, u poređenju sa hemioterapijom. Korist krizotiniba
u pogledu PFS održavala se u svim podgrupama pacijenata prema osnovnim
karakteristikama, kao što su uzrast, pol, rasa, pušački status, vrijeme
od postavljanja dijagnoze, ECOG performans status, prisustvo metastaza
na mozgu i prethodna terapija inhibitorima EGFR tirozin kinaze.
Podaci o efikasnosti iz Studije 1007 faze III navedeni su u Tabeli 10, a
Kaplan-Meier kriva za PFS i OS prikazana je na Slici 3 odnosno Slici 4.
Tabela 10. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1007 faze III
(cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno
liječenim ALK-pozitivnim NSCLC
+:-------------------------------------+:------------:+:-----------:+:-------------:+
| Parametar odgovora | Krizotinib | Hemioterapija |
| | N=173 | N=174 |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti | | |
| (na osnovu IRR) | | |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Broj sa događajem, n (%) | 100 (58%) | 127 (73%) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Vrsta događaja, n (%) | | |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Progresivna bolest | 84 (49%) | 119 (68%) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Smrt u odsustvu objektivne | 16 (9%) | 8 (5%) |
| progresije | | |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Medijana PFS u mjesecima (95% CI) | 7,7 (6,0; 8,8) | 3,0^(a) (2,6; |
| | | 4,3) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,49 (0,37; 0,64) |
+--------------------------------------+--------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | <0,0001 |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | | |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 116 (67%) | 126 (72%) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Medijana OS u mjesecima (95% CI) | 21,7 (18,9; 30,5) | 21,9 (16,8; |
| | | 26,0) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,85 (0,66; 1,10) |
+--------------------------------------+--------------------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,1145 |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| vjerovatnoća šestomjesečnog | 86,6 (80,5; | 83,8 (77,4; 88,5) |
| preživljavanja^(e), | 90,9) | |
| % (95% CI) | | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| vjerovatnoća jednogodišnjeg | 70,4 (62,9; | 66,7 (59,1; 73,2) |
| preživljavanja^(e), | 76,7) | |
| % (95% CI) | | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (na | | |
| osnovu IRR) | | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora % (95% | 65% (58; 72) | 20%^(f) (14; 26) |
| CI) | | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| p-vrijednost^(g) | <0,0001 |
+--------------------------------------+--------------------------------------------+
| Trajanje odgovora | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| Medijana^(e), mjeseci (95% CI) | 7,4 (6,1; | 5,6 (3,4; 8,3) |
| | 9,7) | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; IRR =
nezavisni radiološki pregled; N/n = broj pacijenata; PFS =
preživljavanje bez progresije bolesti; ORR = stopa objektivnog odgovora;
OS = ukupno preživljavanje
* Preživljavanje bez progresije bolesti, stopa objektivnog odgovora i
trajanje odgovora su zasnovani na podacima zaključno sa datumom 30. mart
2012; ukupno preživljavanje je zasnovano na podacima zaključno sa
datumom 31. avgust 2015.
^(a) Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 4,2
mjeseca (95% CI: 2,8; 5,7) sa pemetreksedom (HR=0,59; p-vrijednost =
0,0004 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom) i 2,6 mjeseci (95%
CI: 1,6; 4,0) sa docetakselom (HR=0,30; p-vrijednost <0,0001 za
krizotinib u poređenju sa docetakselom).
^(b) Na osnovu Cox-ove stratifikovane analize proporcionalnog rizika.
^(c) Na osnovu stratifikovanog Log-rank testa (jednostranog).
^(d) Ažurirano na osnovu finalne analize ukupnog preživljavanja.
Finalana analiza ukupnog preživljavanja nije prilagođena potencijalnom
uticaju ometajućih efekata usljed ukrštenog prelaska (crossover) iz
jedne u drugu terapijsku grupu (154 [89%] pacijenata je primalo naknadnu
terapiju krizotinibom).
^(e) Procijenjeno Kaplan-Meier metodom.
^(f) Stopa objektivnog odgovora je bila 29% (95% CI: 21; 39) sa
pemetreksedom (p-vrijednost <0,0001 u poređenju sa krizotinibom) i 7%
(95% CI: 2; 16) sa docetakselom (p-vrijednost <0,0001 u poređenju sa
krizotinibom).
^(g) Na osnovu stratifikovanog Cochran-Mantel-Haenszel testa
(dvostranog).
Slika 3. Kaplan-Meier krive za preživljavanje bez progresije bolesti (na
osnovu IRR procjene) prema terapijskoj grupi u randomizovanoj Studiji
1007 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa
prethodno liječenim ALK-pozitivnim NSCLC
[]
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p =
p-vrijednost
Slika 4. Kaplan-Meier krive za ukupno preživljavanje prema terapijskoj
grupi u randomizovanoj Studiji 1007 faze III (cjelokupna analizirana
populacija) kod pacijenata sa prethodno liječenim ALK-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC
[]
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p =
p-vrijednost
Pedeset dva (52) pacijenta koja su primala krizotinib i 57 pacijenata
koji su primali hemioterapiju, sa prethodno liječenim ili neliječenim
asimptomatskim metastazama na mozgu, uključeno je u randomizovanu
Studiju 1007 faze III. Intrakranijalna stopa kontrole bolesti poslije 12
nedjelja bila je 65% za pacijente liječene krizotinibom, odnosno 46% za
pacijente liječene hemioterapijom.
Za prikupljanje simptoma koje su prijaviljivali pacijenti i procjenu
kvaliteta života globalno, koristio se EORTC QLQ-C30 i modul za karcinom
pluća (EORTC QLQ-LC13) na početku ispitivanja (1 dan ciklusa 1) i prvog
dana svakog sljedećeg ciklusa liječenja. Ukupno 162 pacijenta u grupi
liječenoj krizotinibom i 151 pacijent u grupi liječenoj hemioterapijom
popunili su EORTC QLQ-C30 i LC-13 upitnike na početku ispitivanja i
najmanje još jednom prilikom posjete nakon početka ispitivanja.
Krizotinib je prouzrokovao poboljšanje simptoma tako što je znatno
produžio vrijeme do pogoršanja bolesti (medijana vremena 4,5 mjeseci u
odnosu na 1,4 mjeseca) odnosno simptoma koje su prijavili pacijenti: bol
u grudima, dispnea ili kašalj, u poređenju sa hemioterapijom (odnos
rizika 0,50; 95% CI: 0,37; 0,66; Hochberg prilagođena log-rank
p-vrijednost <0,0001).
Krizotinib je pokazao značajno veće poboljšanje u odnosu na početne
vrijednosti u poređenju sa hemioterapijom kod alopecije (ciklusi 2 do
15; p-vrijednost <0,05), kašlja (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,0001),
dispnee (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,0001), hemoptiza (ciklusi 2 do
20; p-vrijednost <0,05), bola u ruci ili ramenu (ciklusi 2 do 20;
p-vrijednost <0,0001), bola u grudima (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost
<0,0001) i bola u drugim djelovima tijela (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost
<0,05). Krizotinib je doveo do znatno manjeg pogoršanja u odnosu na
početnu vrijednost kod periferne neuropatije (ciklusi 6 do 20;
p-vrijednost <0,05), disfagije (ciklusi 5 do 11; p-vrijednost <0,05) i
bola u ustima (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,05) u poređenju sa
hemioterapijom.
Krizotinib je doveo do sveukupno boljeg kvaliteta života sa značajno
većim poboljšanjem u odnosu na početne vrijednosti u grupi liječenoj
krizotinibom u poređenju sa hemioterapijom (ciklusi 2 do 20;
p–vrijednost <0,05).
Ispitivanja sa po jednom grupom kod ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC
Primjena krizotinib monoterapije u liječenju ALK-pozitivnog
uznapredovalog NSCLC ispitivana je u dva multicentrična, multinacionalna
ispitivanja sa po jednom grupom (Studije 1001 i 1005). Od pacijenata
koji su učestvovali u ovim studijama, dolje opisani pacijenti su
prethodno primili sistemsku terapiju za lokalno uznapredovalo ili
metastatsko oboljenje. Primarni parametar praćenja ishoda za efikasnost
u obije studije bio je stopa objektivnog odgovora (engl. Objective
Response Rate, ORR) prema kriterijumima za procjenu odgovora kod
solidnih tumora (RECIST).
Sto četrdeset devet (149) pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC je bilo uključeno u Studiju 1001 u trenutku zaključenja podataka
za analizu preživljavanja bez progresije bolesti i analizu stope
objektivnog odgovora, uključujući 125 prethodno liječenih pacijenata sa
ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC. Demografske karakteristike i
karakteristike bolesti bile su: 50% žene, medijana starosti 51 godina,
početni ECOG performans status 0 (32%) ili 1 (55%), 61% bijelci i 30%
Azijati, manje od 1% su bili aktivni pušači, 27% bivši pušači, 72%
nikada nijesu bili pušači, 94% pacijenata imalo je metastatsku bolest i
98% tumora je histološki klasifikovano kao adenokarcinom. Medijana
trajanja terapije iznosila je 42 nedjelje.
Ukupno 934 pacijenta sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC liječeno je
krizotinibom u Studiji 1005 u vrijeme zaključenja podataka za analizu
preživljavanja bez progresije bolesti i analizu stope objektivnog
odgovora. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne
populacije studije bile su: 57% žene, medijana starosti 53 godine,
početni ECOG performans status 0/1 (82%) ili 2/3 (18%), 52% bijelci i
44% Azijati, 4% aktivni pušači, 30% bivši pušači i 66% nikada nijesu
bili pušači, 92% pacijenata imalo je metastatsku bolest i 94% tumora je
histološki klasifikovano kao adenokarcinom. Medijana trajanja liječenja
za ove pacijente bila je 23 nedjelje. Pacijenti su mogli da nastave
započeto liječenje nakon RECIST definisane progresije bolesti po odluci
istraživača. Sedamdeset sedam od 106 pacijenata (73%) nastavilo je
liječenje krizotinibom još najmanje 3 nedjelje nakon objektivne
progresije bolesti.
Podaci o efikasnosti iz Studije 1001 i 1005 su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti kod ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC
iz Studija 1001 i 1005
+:--------------------------------------+:-------------:+:------------:+
| Parametar efikasnosti | Studija 1001 | Studija 1005 |
| +---------------+--------------+
| | N=125^(a) | N=765^(a) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Stopa objektivnog odgovora^(b) [% | 60 (51; 69) | 48 (44; 51) |
| (95% CI)] | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Vrijeme do odgovora tumora [medijana | 7,9 (2,1; | 6,1 (3; 49) |
| (raspon)] u nedjeljama | 39,6) | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Trajanje odgovora^(c) [medijana (95% | 48,1 (35,7; | 47,3 (36; |
| CI)] u nedjeljama | 64,1) | 54) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Preživljavanje bez progresije^(c) | 9,2 (7,3; | 7,8 (6,9; |
| [medijana (95% CI)] u mjesecima | 12,7) | 9,5)^(c) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| | N=154^(e) | N=905^(e) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 83 (54%) | 504 (56%) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Ukupno preživljavanje^(c) [medijana | 28,9 (21,1; | 21,5 (19,3; |
| (95% CI)] u mjesecima | 40,1) | 23,6) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N/n = broj pacijenata; PFS =
preživljavanje bez progresije.
^(a) Podaci zaključno sa datumom od 1. juna 2011. (Studija 1001) i 15.
februara 2012 (Studija 1005).
^(b) Odgovor tri pacijenta nije bilo moguće procijeniti u Studiji 1001 i
odgovor 42 pacijenta nije bilo moguće procijeniti u Studiji 1005.
^(c) Procijenjeno pomoću Kaplan-Meier metode.
^(d) PFS podaci iz Studije 1005 uključivali su 807 pacijenata u analizi
bezbjednosnih podataka, utvrđenih FISH testom (datum zaključenja 15.
februar 2012.).
^(e) Podaci zaključno sa datumom od 30. novembra 2013.
ROS1- pozitivni uznapredovali NSCLC
Primjena krizotinib monoterapije u liječenju ROS1-pozitivnog
uznapredovalog NSCLC ispitivana je u multicentričnoj, multinacionalnoj
Studiji 1001 sa jednom grupom. Ukupno 53 ROS1-pozitivnih pacijenata sa
uznapredovalim NSCLC su bili uključeni u studiju u trenutku zaključenja
podataka, od toga 46 ROS1-pozitivna pacijenta sa uznapredovalim NSCLC
koji su prethodno bili liječeni, kao i ograničen broj pacijenata (N=7)
koji prethodno nijesu imali sistemsko liječenje. Primarni cilj studije
je efikasnost mjerena stopom objektivnog odgovora (ORR) prema RECIST
kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora.. Sekundarni
ciljevi studije su uključivali vrijeme do odgovora tumora (TTR),
trajanje odgovora (DoR), preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i
ukupno preživljavanje (OS). Pacijenti su primali krizotinib oralno, 250
mg dva puta dnevno.
Demografske karakteristike bile su: 57% žene, medijana starosti 55
godina, početni ECOG performans status 0 ili 1 (98%) ili 2 (2%), 57%
bijelci i 40% Azijati, 25% bivši pušači, 75% nikada nijesu bili pušači.
Karakteristike bolesti bile su: 94% pacijenata imalo je metastatsku
bolest, 96% tumora je histološki klasifikovano kao adenokarcinom, 13%
pacijenata prethodno nije imalo sistemsku terapiju za metastatsku
bolest.
Prije uključenja pacijenata u Studiju 1001, pacijenti su morali da imaju
dijagnostikovan ROS1-pozitivan uznapredovali NSCLC. Kod većine
pacijenata ROS1-pozitivan uznapredovali NSCLC je dijagnostikovan
fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH). Medijana trajanja terapije
je iznosila 22,4 mjeseca (95% CI: 15,0, 35,9). Za stopu objektivnog
odgovora (ORR) od 72% (95% CI: 58%, 83%) postignuto je 6 potpunih
odgovora i 32 parcijalna odgovora. Medijana trajanja odgovora (DoR) je
iznosila 24,7 mjeseci (95% CI: 15,2, 45,3). Postignut je 50% objektivnog
odgovora tumora tokom prvih 8 nedjelja liječenja. Medijana za
preživljavanje bez progresije (PFS) je iznosila 19,3 mjeseci (95% CI:
15,2, 39,1) u periodu zaključenja podataka. Medijana za ukupno
preživljavanje (OS) u periodu zaključenja podataka je iznosila 51,4
mjeseca (95% CI: 29,3, nije dostignuto).
Rezultati efikasnosti kod ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC
pacijenata iz Studije 1001 su predstavljeni u Tabeli 12.
Tabela 12. Rezultati efikasnosti kod ROS1-pozitivnog uznapredovalog
NSCLC iz Studije 1001
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | Studija 1001 |
| | N=53^(a) |
+:========================================+:===================================:+
| Stopa objektivnog odgovora [% (95% CI)] | 72 (58, 83) |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrijeme do odgovora tumora [medijana | 8 (4, 104) |
| (raspon)] u nedjeljama | |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(b) [medijana (95% | 24,7 (15,2, 45,3) |
| CI)] u mjesecima | |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije^(b) | 19,3 (15,2, 39,1) |
| [medijana (95% CI)] u mjesecima | |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| OS^(b) [medijana (95% CI)] u mjesecima | 51,4 (29,3, nije dostignuto) |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; OS=ukupno |
| preživljavanje. |
| |
| OS se zasniva na medijani tokom perioda praćenja od približno 63 mjeseca. |
| |
| ^(a) Podaci zaključno sa datumom od 30. juna 2018. |
| |
| ^(b) Procijenjeno pomoću Kaplan-Meier metode. |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Histologija neadenokarcinomskog tipa
Dvadeset jedan pacijent sa prethodno neliječenim i 12 pacijenata sa
prethodno liječenim uznapredovalim ALK-pozitivnim NSCLC koji je po
histologiji neadenokarcinomskog tipa uključeni su u randomizovane
Studije 1014 odnosno 1007, faze III. Podgrupe u navedenim studijama su
bile premale za donošenje pouzdanih zaključaka. Važno je napomenuti da
pacijenti sa histologijom karcinoma skvamoznih ćelija nijesu bili
uključeni u randomizovanu Studiju 1007, odnosno nijesu bili uključeni u
Studiju 1014, zbog pemetreksata koji je korišćen kao poredbeni lijek.
Informacije su dostupne samo za 45 pacijenata sa prethodno liječenim
neadenkarcinomskim NSCLC (uključujući 22 pacijenta sa karcinomom
skvamoznih ćelija) čiji je odgovor mogao da se procijeni u Studiji 1005.
Parcijalni odgovori su registrovani kod 20 od 45 pacijenata sa
neadenokarcinomskim NSCLC, uz ORR od 44%, i 9 od 22 pacijenta sa
karcinomom skvamoznih ćelija NSCLC uz ORR od 41%, što je u oba slučaja
manje nego ORR vrijednosti koje su prijavljene u Studiji 1005 (54%) za
sve pacijente.
Ponovno liječenje krizotinibom
Nijesu dostupni podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod ponovnog
liječenja krizotinibom kod pacijenata koji su dobili krizotinib u
prethodnim linijama liječenja.
Stariji pacijenti
Od 171 ALK-pozitivnih NSCLC pacijenta liječenih krizotinibom u
randomizovanoj Studiji 1014 faze III, dvadeset dva (13%) pacijenta je
imalo 65 ili više godina, i od 109 ALK-pozitivnih pacijenata koji su
liječeni krizotinibom, a prešli su iz grupe koja je liječena
hemioterapijom, 26 (24%) pacijenata je imalo 65 ili više godina. Od 172
ALK-pozitivna pacijenta liječenih krizotinibom u randomizovanoj Studiji
1007 faze III, dvadeset sedam (16%) je imalo 65 ili više godina. Od 154
i od 1063 ALK-pozitivna NSCLC pacijenta u studijama 1001 i 1005 koje su
sa po jednom grupom, 22 (14%) odnosno 173 (16%) pacijenata je imalo 65
ili više godina. Kod ALK-pozitivnih NSCLC pacijenata učestalost
neželjenih reakcija obično je bila slična kod pacijenata mlađih od 65
godina i kod pacijenata od 65 ili više godina, uz izuzetak edema i
konstipacije, koje su bile prijavljivane sa većom učestalošću (≥15%
razlike) u Studiji 1014 kod pacijenata koji su imali 65 ili više godina
i koji su liječeni krizotinibom. Nijedan pacijent u grupi koja je
primala krizotinib u randomizovanim Studijama 1007 i 1014 faze III, i u
grupi u Studiji 1005, nije imao više od 85 godina. Od 154 pacijenta u
Studiji 1001 sa jednom grupom, samo je jedan ALK-pozitivan pacijent imao
više od 85 godina (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Od 53 ROS1-pozitivna
pacijenta u Studiji 1001 sa jednom grupom, petnaest (28%) pacijenata je
imalo 65 ili više godina. Nije bilo ROS1-pozitivnih pacijenata starijih
od 85 godina u Studiji 1001.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost krizotiniba utvrđene su kod pedijatrijskih
pacijenata s relapsom ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim ALCL u
uzrastu od 3 do <18 godina ili s neresektabilnim, rekurentnim ili
refraktornim ALK-pozitivnim IMT od 2 do <18 godina (vidjeti djelove 4.2
i 4.8). Nema podataka o bezbjednosti ili efikasnosti terapije
krizotinibom kod ALK-pozitivnih ALCL pedijatrijskih pacijenata mlađih od
3 godine ili ALK-pozitivnih IMT pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2
godine. Pedijatrijske pacijente treba procijeniti na njihovu sposobnost
da progutaju cijele kapsule prije propisivanja krizotiniba.
Pedijatrijski pacijenti (uzrast od ≥6 do <18 godina) koji mogu progutati
cijele kapsule krizotiniba mogu se liječiti krizotinibom.
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL (vidjeti djelove 4.2 i
5.2)
Upotreba jednog lijeka krizotiniba u liječenju pedijatrijskih pacijenata
sa relapsom ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim ALCL ispitana je
u Studiji 0912 (n=22). Svi uključeni pacijenti primali su prethodnu
sistemsku terapiju za svoju bolest: 14 je imalo 1 prethodnu liniju
sistemske terapije, 6 je imalo 2 prethodne linije sistemske terapije, a
2 su imale više od 2 prethodne linije sistemske terapije. Od 22
pacijenta uključena u Studiju 0912, 2 pacijenta su prethodno imala
transplantaciju koštane srži. Trenutno nijesu dostupni klinički podaci o
pedijatrijskim pacijentima koji su podvrgnuti transplantaciji
hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) nakon terapije krizotinibom.
Pacijenti sa primarnim ili metastatskim tumorima centralnog nervnog
sistema (CNS) isključeni su iz studije. 22 pacijenta uključena u Studiju
0912 primala su početnu dozu krizotiniba od 280 mg/m² (16 pacijenata)
ili 165 mg/m² (6 pacijenata) dva puta dnevno. Krajnje tačke efikasnosti
iz Studije 0912 uključivale su ORR, TTR i DoR po nezavisnom pregledu.
Medijana vremena praćenja bila je 5,5 mjeseci.
Demografske karakteristike su bile 23% žena; medijana starosti 11
godina; 50% bijelci i 9% Azijati. Osnovni status performansi mjeren
Lansky Play Score (pacijenti ≤16 godina) ili Karnofsky Performance Score
(pacijenti >16 godina) bio je 100 (50% pacijenata) ili 90 (27%
pacijenata). Uključivanje pacijenata prema starosti je bilo 4 pacijenta
od 3 do <6 godina, 11 pacijenata od 6 do <12 godina i 7 pacijenata od 12
do <18 godina. Nijedan pacijent mlađi od 3 godine nije bio uključen u
studiju.
Podaci o efikasnosti procijenjeni nezavisnim pregledom dati su u Tabeli
13.
Tabela 13. Rezultati sistemske ALK-pozitivne ALCL efikasnosti iz Studije
0912
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti^(a) | N=22^(b) |
+=====================================+:===================================:+
| ORR, [% (95% CI)]^(c) | 86 (67, 95) |
| | |
| Potpuni odgovor, n (%) | 17 (77) |
| | |
| Djelimičan odgovor, n (%) | 2 (9) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| TTR^(d) | 0,9 (0,8, 2,1) |
| | |
| Medijana (raspon) mjeseci | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR^(d,e) | 3,6 (0,0, 15,0) |
| | |
| Medijana (raspon) mjeseci | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; DoR=trajanje odgovora; N/n=broj |
| pacijenata; ORR=objektivna stopa odgovora; TTR=vrijeme do odgovora |
| tumora. |
| |
| a. Kako je ocijenila Nezavisna komisija za reviziju koristeći kriterijume |
| odgovora Lugano klasifikacije. |
| |
| b. Po datumu presjeka podataka od 19. januara 2018. |
| |
| c. 95% CI zasnovan na metodi Wilson skora. |
| |
| d. Procijenjeno korišćenjem deskriptivne statistike. |
| |
| e. Deset od 19 (53%) pacijenata pristupilo je transplantaciji |
| hematopoetskih matičnih ćelija nakon pojave objektivnog odgovora. DoR za |
| pacijente koji su bili podvrgnuti transplantaciji je cenzurisan u vrijeme |
| njihove posljednje procjene tumora prije transplantacije. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim IMT (vidjeti djelove 4.2 i
5.2)
Upotreba jednog lijeka krizotiniba u liječenju pedijatrijskih pacijenata
sa neoperabilnim, rekurentnim ili refraktornim ALK-pozitivnim IMT
ispitana je u Studiji 0912 (n=14). Većina uključenih pacijenata (12 od
14) je imala operaciju (8 pacijenata) ili prethodnu sistemsku terapiju
(7 pacijenata: 5 je imalo 1 prethodnu liniju sistemske terapije, 1 je
imao 2 prethodne linije sistemske terapije, a 1 je imao više od 2
prethodne linije sistemske terapije) za njihovu bolest. Pacijenti s
primarnim ili metastatskim tumorima CNS-a bili su isključeni iz studije.
14 pacijenata uključenih u Studiju 0912 primalo je početnu dozu
krizotiniba od 280 mg/m² (12 pacijenata), 165 mg/m² (1 pacijent) ili 100
mg/m² (1 pacijent) dva puta dnevno. Krajnje tačke efikasnosti za Studiju
0912 uključivale su ORR, TTR i DoR po nezavisnom pregledu. Medijana
vremena praćenja bila je 17,6 mjeseci.
Demografske karakteristike su bile 64% žena; medijana starosti 6,5
godina; 71% bijelci. Osnovni status performansi izmjeren Lansky Play
Score (pacijenti ≤16 godina) ili Karnofsky Performance Score
(pacijenti >16 godina) bio je 100 (71% pacijenata) ili 90 (14%
pacijenata) ili 80 (14% pacijenata). Uključivanje pacijenata prema
starosti je bilo 4 pacijenta od 2 do <6 godina, 8 pacijenata od 6 do <12
godina i 2 pacijenta od 12 do <18 godina. Nijedan pacijent mlađi od 2
godine nije bio uključen u studiju.
Podaci o efikasnosti procijenjeni nezavisnim pregledom dati su u Tabeli
14.
Tabela 14. ALK-pozitivni rezultati IMT efikasnosti iz Studije 0912
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti^(a) | N=14^(b) |
+=====================================+:===================================:+
| ORR, [% (95% CI)]^(c) | 86 (60, 96) |
| | |
| Potpuni odgovor, n (%) | 5 (36) |
| | |
| Djelimičan odgovor, n (%) | 7 (50) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| TTR^(d) | 1,0 (0,8, 4,6) |
| | |
| Medijana (raspon) mjeseci | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR^(d,e) | 14,8 (2,8, 48,9) |
| | |
| Medijana (raspon) mjeseci | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; DoR=trajanje odgovora; N/n=broj |
| pacijenata; ORR=objektivna stopa odgovora; TTR=vrijeme do odgovora |
| tumora. |
| |
| a. Kako je ocijenila Nezavisna komisija za reviziju. |
| |
| b. Po datumu presjeka podataka od 19. januara 2018. |
| |
| c. 95% CI zasnovan na metodi Wilson skora. |
| |
| d. Procijenjeno korišćenjem deskriptivne statistike. |
| |
| e. Nijedan od 12 pacijenata s objektivnim tumorskim odgovorom nije pratio |
| progresiju bolesti, a njihov DoR je cenzurisan u vrijeme posljednje |
| procjene tumora. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka XALKORI u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod NSCLC (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene jedne oralne doze natašte, krizotinib se resorbuje sa
medijanom vremena do dostizanja najviših koncentracija od 4 do 6 sati.
Uz doziranje dva puta dnevno, stanje ravnoteže se dostiže u roku od 15
dana. Utvrđeno je da je apsolutna bioraspoloživost krizotiniba 43% nakon
primjene jedne oralne doze od 250 mg.
Obrok sa visokim sadržajem masti smanjio je PIK_(inf) i C_(max)
krizotiniba za približno 14% kada je zdravim dobrovoljcima data jedna
doza od 250 mg. Krizotinib se može uzimati sa hranom ili bez nje
(vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Geometrijska sredina volumena distribucije (Vss) krizotiniba iznosi 1772
litara nakon intravenske primjene doze od 50 mg, ukazujući na
ekstenzivnu distribuciju iz plazme u tkiva.
Vezivanje krizotiniba za humane proteine plazme in vitro je 91% i
nezavisno je od koncentracije lijeka. In vitro ispitivanja ukazuju na to
da je krizotinib supstrat za P-glikoprotein (P-gp).
Biotransformacija
In vitro ispitivanja pokazala su da su CYP3A4/5 najvažniji enzimi
uključeni u metabolički klirens krizotiniba. Primarni metabolički putevi
kod ljudi su oksidacija piperidinskog prstena u krizotinib laktam i
O-dealkilacija, sa daljom konjugacijom O-dealkilovanih metabolita u fazi
2.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazala su da je
krizotinib vremenski zavisan inhibitor CYP2B6 i CYP3A (vidjeti dio 4.5).
In vitro ispitivanja su ukazala na malu vjerovatnoću kliničkih
interakcija između krizotiniba i ljekova koji su supstrati za CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6, usljed krizotinibom posredovane
inhibicije.
In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib slab inhibitor UGT1A1
i UGT2B7 (vidjeti dio 4.5). Međutim, in vitro ispitivanja su ukazala na
malu vjerovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i ljekova
koji su supstrati za UGT1A4, UGT1A6 ili UGT1A9, usljed krizotinibom
posredovane inhibicije.
In vitro ispitivanja na humanim hepatocitima ukazala su na malu
vjerovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i ljekova koji su
supstrati za CYP1A2, usljed krizotinibom posredovane indukcije.
Eliminacija
Prividno poluvrijeme eliminacije krizotiniba u plazmi nakon pojedinačne
doze kod pacijenata iznosi 42 sata.
Nakon primjene jedne doze radioobilježenog krizotiniba od 250 mg kod
zdravih ispitanika, 63% primijenjene doze nađeno je u fecesu i 22% u
urinu. Nepromijenjeni krizotinib predstavljao je približno 53%
primijenjene doze u fecesu i 2,3% u urinu.
Istovremena primjena sa ljekovima koji su supstrati transportera
Krizotinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp) u in vitro uslovima. Iz
tog razloga krizotinib može povećati koncentracije istovremeno
primijenjenih ljekova u plazmi koji su supstrati P-gp (vidjeti odjeljak
4.5).
Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 u in vitro uslovima. Iz tog razloga
krizotinib može povećati koncentracije istovremeno primijenjenih ljekova
u plazmi koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (vidjeti dio 4.5).
In vitro, krizotinib nije inhibirao humane hepatične transportne
proteine preuzimanja kao što su organski anjonski transportni
polipeptidi (OATP)1B1 ili OATP1B3 ili renalne transportne proteine
preuzimanja kao što su transporteri organskih anjona (OAT)1 ili OAT3 pri
klinički značajnim koncentracijama. Iz tog razloga se kliničke
interakcije usljed inhibitornog dejstva krizotiniba na hepatičko ili
renalno preuzimanje ljekova koji su supstrati ovih transportera smatraju
malo vjerovatnim.
Efekti na druge transportne proteine
Krizotinib nije inhibitor BSEP pri klinički značajnim koncentracijama u
in vitro uslovima.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Oštećenje funkcije jetre
Krizotinib se intenzivno metaboliše u jetri. Pacijenti sa blagim (ili
vrijednost AST viša u odnosu na ULN i ukupni bilirubin ≤ u odnosu na ULN
ili bilo koja vrijednost AST i ukupni bilirubin viši u odnosu na ULN,
ali ≤ 1,5 put u odnosu na ULN), umjerenim (bilo koja vrijednost AST i
ukupni bilirubin 1,5 put viši u odnosu na ULN, ali ≤ 3 puta u odnosu na
ULN) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost AST i
ukupni bilirubin 3 puta viši u odnosu na ULN) ili sa normalnom funkcijom
jetre (vrijednost AST i ukupni bilirubin ≤ u odnosu na ULN), koji su
bili uparena kontrola za blago ili umjereno oštećenje funkcije jetre,
bili su uključeni u otvorenu, nerandomizovanu kliničku studiju (Studija
1012) na osnovu NCI klasifikacije.
Nakon primjene 250 mg krizotiniba dva puta dnevno, sistemska izloženost
krizotinibu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (N=10) bila je slična kao kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre (N=8), a srednji geometrijski odnos površine ispod krive
koncentracija u plazmi – vrijeme, kao dnevna izloženost u stanju
ravnoteže (PIK_(dnevno)) je 91,1% i za C_(max) je 91,2%. Nije potrebno
prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije
jetre.
Nakon primjene 200 mg krizotiniba dva puta dnevno, sistemska izloženost
krizotinibu kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (N=8)
bila je veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (N=9) pri
istom doziranju, a srednji geometrijski odnos PIK_(dnevno) je 150% i za
C_(max) je 144%. Međutim, sistemska izloženost krizotinibu kod pacijenta
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre pri doziranju 200 mg dva puta
dnevno bila je uporediva sa sistemskom izloženošću krizotinibu kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre pri doziranju 250 mg dva puta
dnevno, a srednji geometrijski odnos PIK_(dnevno) je 114% i za C_(max)
je 109%.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (N=6) koji primaju
krizotinib u dozi od 250 mg jednom dnevno, parametri sistemske
izloženosti krizotinibu PIK_(dnevno) i C_(max) bili su oko 64,7% i 72,6%
u odnosu na iste parametre kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre,
a koji primaju krizotinib u dozi od 250 mg dva puta dnevno.
Prilagođavanje doze krizotiniba se preporučuje kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijenati sa blagim (60 ml/min ≤ klirens kreatinina [CLcr] < 90 ml/min)
i umjerenim (30 ml/min ≤ CLcr <60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega su
bili uključeni u Studije 1001 i 1005. Funkcija bubrega je procjenjivana
mjerenjem početne vrijednosti klirensa kreatinina pri najnižim
izmjerenim koncentracijama krizotiniba u stanju ravnoteže
(C_(trough, ss)). U Studiji 1001, prilagođena geometrijska sredina
najniže ravnotežne koncentracije (C_(trough, ss)) krizotiniba u plazmi
pacijenata sa blagim (N=35) i umjerenim (N=8) oštećenjem funkcije
bubrega bila je 5,1% odnosno 11% viša nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. U Studiji 1005, prilagođena geometrijska sredina
najniže ravnotežne koncentracije (C_(trough, ss)) krizotiniba u plazmi u
grupama sa blagim (N=191) i umjerenim (N=65) oštećenjem funkcije bubrega
bila je 9,1% odnosno 15% viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega. Dodatno, populaciona farmakokinetička analiza podataka iz
Studija 1001, 1005 i 1007 pokazala je da klirens kreatinina nije imao
klinički značajan efekat na farmakokinetiku krizotiniba. Usljed malog
povećanja izloženosti krizotinibu (5-15%), ne preporučuje se
prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Nakon pojedinačne doze od 250 mg kod pacijenata sa teškim oboljenjem
bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koje ne zahtijeva peritonealnu
dijalizu ili hemodijalizu, PIK_(inf) i C_(max) krizotiniba su bile
povećane za 79% odnosno 34% u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega. Prilagođavanje doze krizotiniba se preporučuje kada
se krizotinib primjenjuje kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega
koje ne zahtijeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija za pacijente sa karcinomom
Pri režimu doziranja od 280 mg/m² dva puta dnevno (približno 2 puta od
preporučene doze za odrasle), uočena koncentracija krizotiniba pred
dozom (C_(trough)) u stanju dinamičke ravnoteže je slična bez obzira na
kvartile tjelesne težine. Uočeni srednji C_(trough) u stanju dinamičke
ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata pri dozi od 280 mg/m² dva puta
dnevno je 482 ng/ml, dok je opaženi srednji C_(trough) u stanju
ravnoteže kod odraslih pacijenata sa karcinomom pri dozi od 250 mg dva
puta dnevno u različitim kliničkim studijama u rasponu od 263 do 316
ng/ml.
Starosna dob
Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001, 1005 i
1007, starosna dob ne utiče na farmakokinetiku krizotiniba (vidjeti
djelove 4.2 i 5.1).
Tjelesna masa i pol
Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001, 1005 i
1007, tjelesna masa i pol nijesu imali klinički značajne efekte na
farmakokinetiku krizotiniba.
Etnička pripadnost
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001,
1005 i 1007, očekivana vrijednost PIK_(ss) u stanju ravnoteže (95% CI)
bila je za 23% - 37% viša kod pacijenata azijskog porijekla (N=523) nego
kod pacijenata koji ne pripadaju azijskoj rasi (N=691).
U studijama kod pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
(N=1669) sljedeće neželjene reakcije su prijavljivane sa apsolutnom
razlikom ≥10% kod pacijenata azijskog porijekla (N=753) nego kod
pacijenata koji ne pripadaju azijskoj rasi (N=916): povećanje
vrijednosti transaminaza, smanjenje apetita, neutropenija i leukopenija.
Nijedna neželjena reakcija nije prijavljena sa apsolutnom razlikom od
≥15%.
Gerijatrijska populacija
Podaci dostupni u ovoj podgrupi pacijenata su ograničeni (vidjeti
djelove 4.2 i 5.1). Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz
Studija 1001, 1005 i 1007, starosna dob ne utiče na farmakokinetiku
krizotiniba.
Elektrofiziologija srca
Potencijal krizotiniba za produženje QT intervala je procjenjivan kod
ili ALK-pozitivnih ili ROS1-pozitivnih NSCLC pacijenata koji su primali
250 mg krizotiniba dva puta dnevno. Serijski trostruki EKG zapisi su
prikupljeni nakon primjene jedne doze i u stanju ravnoteže, kako bi se
ocijenilo dejstvo krizotiniba na dužinu QT intervala. Kod 34 od 1619
pacijenata (2,1%) sa najmanje jednom EKG procjenom poslije prve posjete,
nađen je QTcF ≥ 500 msec, dok je 79 od 1585 pacijenata (5,0%) sa
početnom i najmanje još jednom EKG procjenom poslije prve posjete, imalo
povećanje u odnosu na početnu vrijednost QTcF ≥ 60 msec u automatskoj
mašinsko očitavanoj procjeni EKG zapisa (vidjeti dio 4.4).
Dodatno ispitivanje EKG je sprovedeno slijepim, ručnim mjerenjem EKG-a
kod 52 ALK-pozitivna NSCLC pacijenta koji su primali 250 mg krizotiniba
dva puta dnevno. Jedanaest (21%) pacijenata je imalo povećanje ≥30 do
<60 msec u odnosu na početne vrijednosti QTcF intervala, a kod jednog
(2%) pacijenta povećanje je iznosilo ≥60 msec u odnosu na početne
vrijednosti QTcF intervala. Nijedan pacijent nije imao maksimalnu
vrijednost QTcF ≥480 msec. Analiza centralne tendencije je pokazala da
su sve gornje granice 90% CI za srednju vrijednost promjene, koja je
dobijena metodom najmanjih kvadrata, u odnosu na početne vrijednosti
QTcF intervala u svim vremenskim tačkama prvog dana 2. ciklusa bile <20
msec. Farmakokinetička/farmakodinamska analiza ukazala je da postoji
korelacija između koncentracije krizotiniba u plazmi i QTc. Dodatno,
smanjenje srčane frekvence je dovedeno u vezu sa povećanom
koncentracijom krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.4), sa maksimalnom
srednjom vrijednosti smanjenja od 17,8 otkucaja u minuti poslije 8 sati
prvog dana 2. ciklusa.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa u
trajanju do 3 mjeseca, dejstva na primarne ciljne organe odnosila su se
na gastrointestinalni sistem (povraćanje, promjene fecesa, kongestija),
hematopoetski (hipocelularnost kostne srži), kardiovaskularni
(kombinovani blokator jonskih kanala, usporen rad srca i pad krvnog
pritiska, povećani LVEDP, QRS i PR intervali i smanjena kontraktilnost
miokarda) ili reproduktivni sistem (testikularna degeneracija
pahitenskih spermatocita, nekroza pojedinačnih ćelija folikula jajnika).
Doze bez štetnog efekta (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL)
za ove nalaze bile su ili ispod terapijskog nivoa ili do 2,6 puta veće
od kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a. Drugi
nalazi su obuhvatali dejstvo na jetru (povećanje vrijednosti
transaminaza jetre) i funkciju retine, kao i potencijal za fosfolipidozu
više organa bez povezanih toksičnosti.
Krizotinib nije pokazao mutageno dejstvo u in vitro testu bakterijske
reverzne mutacije (Amesov test). Krizotinib je bio aneugen u in vitro
analizi mikronukleusa u ćelijama jajnika kineskog hrčka i u in vitro
analizi humanih hromozomskih aberacija limfocita. Mala povećanja
strukturnih hromozomskih aberacija pri citotoksičnim koncentracijama
registrovana su u humanim limfocitima. NOAEL vrijednost za aneugenost
bila je približno 1,8 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi
zasnovane na PIK.
Ispitivanja karcinogenosti nijesu sprovedena sa krizotinibom.
Nijesu sprovedena specifična ispitivanja krizotiniba na životinjama kako
bi se procijenilo dejstvo na plodnost; međutim, smatra se da krizotinib
ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost kod ljudi, na
osnovu nalaza u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima.
Nalazi u reproduktivnom traktu mužjaka obuhvatali su testikularnu
degeneraciju pahitenskih spermatocita kod pacova kojima je davano
≥50 mg/kg/dnevno u trajanju od 28 dana (približno 1,1 puta više od
kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a). Nalazi u
reproduktivnom traktu ženki obuhvatali su nekrozu pojedinačnih ćelija
folikula jajnika kod ženki pacova kojima je davano 500 mg/kg/dnevno u
trajanju od 3 dana.
Nije se pokazalo da je krizotinib teratogen kod skotnih ženki pacova ili
kunića. Gubitak ploda nakon implantacije je povećan pri dozama ≥50
mg/kg/dnevno (približno 0,4 puta više u odnosu na PIK pri preporučenoj
dozi za ljude) kod pacova, i smanjena tjelesna masa fetusa smatrana je
neželjenim dejstvom pri dozama od 200 mg/kg/dnevno kod pacova, odnosno
60 mg/kg/dnevno kod kunića (približno 1,2 puta više od kliničke
izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a).
Usporeno formiranje dugih kostiju koje rastu primijećeno je kod polno
nezrelih pacova pri dozama od 150 mg/kg/dnevno nakon doziranja jednom
dnevno u trajanju od 28 dana (približno 3,3 puta više od kliničke
izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a). Druge toksičnosti
od potencijalnog značaja za pedijatrijske pacijente nijesu procjenjivane
kod mladunaca životinja.
Rezultati in vitro ispitivanja fototoksičnosti pokazali su da krizotinib
može imati fototoksični potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Magnezijum stearat
Sastav tijela kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav kape kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Sastav mastila na kapsuli
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Magnezijum stearat
Sastav tijela kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Sastav kape kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Sastav mastila na kapsuli
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Četiri (4) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera
(ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xalkori, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
2030/18/175 - 959
Xalkori, kapsula, tvrda, 250 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
2030/18/176 - 960
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xalkori, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
01.03.2018. godine
Xalkori, kapsula, tvrda, 250 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
01.03.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda
XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda
INN: krizotinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg krizotiniba.
XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 250 mg krizotiniba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda
Bijele neprozirne i ružičaste neprozirne tvrde kapsule, sa odštampanom
oznakom "Pfizer" na kapici i "CRZ 200" na tijelu.
XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda
Ružičaste neprozirne tvrde kapsule, sa odštampanom oznakom “Pfizer” na
kapici i “CRZ 250” na tijelu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek XALKORI kao monoterapija je indikovan za:
- prvu liniju terapije kod odraslih osoba sa ALK (anaplastična limfomska
kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC),
- terapiju odraslih osoba sa prethodno liječenim, ALK (anaplastična
limfomska kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim
karcinomom pluća (NSCLC),
- terapiju odraslih osoba sa ROS1-pozitivnim, uznapredovalim
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC),
- terapiju pedijatrijskih pacijenata (starosti ≥6 do <18 godina) s
relapsnim ili refraktornim sistemskim ALK (anaplastična limfomska
kinaza) pozitivnim anaplastičnim limfomom velikih ćelija (ALCL),
- terapiju pedijatrijskih pacijenata (starosti ≥6 do <18 godina) s
rekurentnim ili refraktornim ALK (anaplastična limfomska kinaza)
pozitivnim neresektabilnim inflamatornim miofibroblastičnim tumorom
(IMT).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom XALKORI treba započeti i sprovoditi pod nadzorom
ljekara sa iskustvom u primjeni antikarcinomskih ljekova.
Analiza ALK i ROS1
Precizna i validirana metoda za ALK ili ROS1-pozitivan status je
neophodna za odabir pacijenata koji su pogodni za liječenje lijekom
XALKORI (vidjeti dio 5.1 za informacije o analizama koje su korišćene u
kliničkim studijama).
ALK-pozitivni NSCLC, ROS1-pozitivni NSCLC, ALK-pozitivni ALCL ili
ALK-pozitivni IMT status treba utvrditi prije početka terapije
krizotinibom. Utvrđivanje se mora vršiti u specijalizovanim
laboratorijama sa dokazanim poznavanjem specifične tehnologije koja se
primjenjuje (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Odrasli pacijenti sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC
Preporučeni režim doziranja lijeka krizotinib je 250 mg dva puta dnevno
(500 mg dnevno) i uzima se kontinuirano.
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT
Preporučena doza krizotiniba za pedijatrijske pacijente sa ALCL ili IMT
je 280 mg/m² oralno dva puta dnevno do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Preporučeni raspored početne doze
krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata na osnovu površine tijela
(BSA) dat je u Tabeli 1. Ako je potrebno, postignite željenu dozu
kombinacijom različitih jačina kapsula krizotiniba. Pedijatrijske
pacijente treba procijeniti na njihovu sposobnost da progutaju cijele
kapsule prije propisivanja krizotiniba. Primjena krizotiniba kod
pedijatrijskih pacijenata mora biti pod nadzorom odrasle osobe.
Tabela 1 daje pedijatrijsko doziranje krizotiniba za pacijente koji mogu
progutati cijele kapsule.
Tabela 1. Pedijatrijski pacijenti: početna doza krizotiniba
+-------------------------+:-------------------------------:+:-----------------------:+
| Površina tijela (BSA)* | Doza (dva puta dnevno) | Ukupna dnevna doza |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| 0,60 – 0,80 m² | 200 mg | 400 mg |
| | | |
| | (1×200 mg kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| 0,81 – 1,16 m² | 250 mg | 500 mg |
| | | |
| | (1×250 mg kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| 1,17– 1,51 m² | 400 mg | 800 mg |
| | | |
| | (2×200 mg kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| 1,52 – 1,69 m² | 450 mg | 900 mg |
| | | |
| | (1×200 mg kapsula + 1×250 mg | |
| | kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| ≥1,70 m² | 500 mg | 1000 mg |
| | | |
| | (2×250 mg kapsula) | |
+-------------------------+---------------------------------+-------------------------+
| * Preporučena doza za pacijente sa BSA manjim od 0,60 m² nije utvrđena. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Prilagođavanje doze
Prekid primjene i/ili smanjenje doze može biti potrebno u zavisnosti od
individualne bezbjednosti i podnošljvosti.
Odrasli pacijenti sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC
Kod 1722 odrasla pacijenta u kliničkim ispitivanjima sa utvrđenim ili
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC koji su liječeni krizotinibom,
najčešće neželjene reakcije (≥3%) koje su povezane sa prekidom terapije
su neutropenija, povećanje vrijednosti transaminaza, povraćanje i
mučnina. Najčešće neželjene reakcije (≥3%) koje su povezane sa
smanjenjem doze su povećanje vrijednosti transaminaza i neutropenija.
Ukoliko je smanjenje doze neophodno kod pacijenata liječenih peroralnom
dozom od 250 mg krizotiniba dva puta dnevno, tada dozu krizotiniba treba
smanjiti kao što je navedeno u nastavku.
- Prvo smanjenje doze: XALKORI 200 mg primijenjen peroralno dva puta
dnevno
- Drugo smanjenje doze: XALKORI 250 mg primijenjen peroralno jednom
dnevno
- Trajno obustavite primjenu lijeka ako pacijent ne podnosi peroralnu
dozu lijeka XALKORI od 250 mg jednom dnevno
Smjernice za smanjenje doze kod pojave hematološke i nehematološke
toksičnosti date su u Tabelama 2 i 3. Shodno tome, kod pacijenata
liječenih nižom dozom krizotiniba od 250 mg dva puta dnevno, slijedite
smjernice za smanjenje doze date u tabelama 2 i 3.
Tabela 2. Odrasli pacijenti: prilagođavanje doze lijeka XALKORI –
hematološka toksičnost ^(a, b)
----------------------------- -----------------------------------------
Gradus CTCAE^(c) Liječenje lijekom XALKORI
Gradus 3 Obustaviti do oporavka na gradus ≤2,
potom nastaviti po istom režimu doziranja
Gradus 4 Obustaviti do oporavka na gradus ≤2,
potom nastaviti sa sljedećom nižom
dozom^(d,e)
----------------------------- -----------------------------------------
^(a) Izuzimajući limfopeniju (osim ukoliko nije povezana sa kliničkim
događajima npr. oportunističke infekcije).
^(b) Kod pacijenata kod kojih se pojavila neutropenija i leukopenija,
vidjeti djelove 4.4 i 4.8.
^(c) Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (Common
Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Nacionalnog instituta
za karcinom (National Cancer Institute - NCI).
^(d) U slučaju ponovne pojave, obustaviti primjenu do oporavka na gradus
≤ 2, potom nastaviti sa doziranjem od 250 mg jednom dnevno. Neophodno je
trajno obustaviti primjenu lijeka XALKORI u slučaju ponovne pojave
toksičnosti gradusa 4.
^(e) Kod pacijenata liječenih dozom od 250 mg jednom dnevno ili kod onih
čija je doza smanjena na 250 mg jednom dnevno, prekinuti primjenu lijeka
tokom procjene.
Tabela 3. Odrasli pacijenti: prilagođavanje doze lijeka XALKORI –
nehematološka toksičnost
+:----------------------------+:---------------------------------------+
| Gradus CTCAE^(a) | Liječenje lijekom XALKORI |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Obustaviti do oporavka na gradus ≤1 |
| Alanin aminotransferaze | ili do početnih vrijednosti, potom |
| (ALT) ili Aspartat | nastaviti sa 250 mg jednom dnevno i |
| aminotransferaze (AST) | povećati na 200 mg dva puta dnevno |
| gradusa 3 ili 4 sa ukupnim | ukoliko je to klinički podnošljivo |
| bilirubinom gradusa ≤ 1 | ^(b,c) |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Povećanje vrijednosti ALT | Trajno obustaviti primjenu lijeka |
| ili AST gradusa 2, 3 ili 4 | |
| sa istovremenim povećanjem | |
| ukupnog bilirubina gradusa | |
| 2, 3 ili 4 (u odsustvu | |
| holestaze ili hemolize) | |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Intersticijalna bolest | Obustaviti primjenu lijeka ukoliko se |
| pluća/pneumonitis bilo kog | sumnja na intersticijalnu bolest |
| gradusa | pluća/pneumonitis, i trajno obustaviti |
| | terapiju ukoliko se dijagnostikuje |
| | intersticijalna bolest |
| | pluća/pneumonitis povezan sa |
| | liječenjem^(d) |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Produženje QTc intervala | Obustaviti do oporavka na gradus ≤1, |
| gradusa 3 | provjeriti i ukoliko je neophodno |
| | korigovati status elektrolita, potom |
| | nastaviti sa sljedećom nižom |
| | dozom^(b,c) |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Produženje QTc intervala | Trajno obustaviti primjenu lijeka |
| gradusa 4 | |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Bradikardija gradusa 2 i 3 | Obustaviti do oporavka na gradus ≤1 |
| ^(d, e) | ili do pulsa od 60 ili više otkucaja. |
| | |
| Simptomatska, može biti | Procijeniti istovremenu primjenu |
| teška i klinički značajna, | ljekova za koje je poznato da |
| indikovana je medicinska | izazivaju bradikardiju, kao i |
| intervencija | antihipertenzivnih ljekova. |
| | |
| | Ukoliko je identifikovan i obustavljen |
| | istovremeno primijenjeni lijek koji |
| | doprinosi bradikardiji, ili je njegova |
| | doza prilagođena, nastaviti sa |
| | prethodnom dozom do oporavka na gradus |
| | ≤1 ili do pulsa od 60 ili više |
| | otkucaja. |
| | |
| | Ukoliko nije identifikovan i |
| | obustavljen istovremeno primijenjeni |
| | lijek koji doprinosi bradikardiji, ili |
| | njegova doza nije prilagođena, |
| | nastaviti sa smanjenom dozom^(c) do |
| | oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od |
| | 60 ili više otkucaja |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Bradikardija gradusa 4 | Trajno obustaviti primjenu lijeka |
| ^(d, e, f) | ukoliko nije identifikovan istovremeno |
| | primijenjeni lijek koji doprinosi |
| Životno ugrožavajuće | bradikardiji. |
| posljedice, indikovana je | |
| hitna medicinska | Ukoliko je identifikovan i obustavljen |
| intervencija | istovremeno primijenjeni lijek koji |
| | doprinosi bradikardiji, ili je njegova |
| | doza prilagođena, nastaviti sa 250 mg |
| | jednom dnevno^(c) do oporavka na |
| | gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više |
| | otkucaja, uz česte kontrole |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji vida gradusa 4 | Obustaviti primjenu lijeka ukoliko se |
| (Gubitak vida) | procijeni ozbiljan gubitak vida |
+-----------------------------+----------------------------------------+
^(a) Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (Common
Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Nacionalnog instituta
za karcinom (National Cancer Institute - NCI)
^(b) Neophodno je trajno obustaviti primjenu lijeka XALKORI u slučaju
ponovne pojave toksičnosti gradusa ≥3. Vidjeti djelove 4.4 i 4.8.
^(c)Kod pacijenata liječenih dozom od 250 mg jednom dnevno ili kod onih
čija je doza smanjena na 250 mg jednom dnevno, obustaviti primjenu
lijeka tokom procjene.
^(d)Vidjeti djelove 4.4 i 4.8.
^(e) Puls manji od 60 otkucaja u minuti.
^(f) Trajno obustaviti primjenu lijeka u slučaju ponovne pojave
toksičnosti
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT
Ako je potrebno smanjenje doze za pacijente koji se liječe preporučenom
početnom dozom, tada dozu lijeka XALKORI treba smanjiti kao što je
prikazano u Tabeli 4.
Tabela 4. Pedijatrijski pacijenti: preporučena smanjenja doze lijeka
XALKORI
+-------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Površina tijela | Prvo smanjenje doze | Drugo smanjenje doze |
| (BSA) | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Doza | Ukupna dnevna | Doza | Ukupna dnevna |
| | | doza | | doza |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 0,60 – 0,80 m² | 250 mg | 250 mg | Trajno prekinuti |
| | | | |
| | Jednom dnevno | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 0,81 – 1,16 m² | 200 mg | 400 mg | 250 mg | 250 mg |
| | | | | |
| | Dva puta dnevno | | Jednom dnevno* | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1,17 – 1,51 m² | 250 mg | 500 mg | 200 mg | 400 mg |
| | | | | |
| | Dva puta dnevno | | Dva puta dnevno * | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥1,52 m² | 400 mg | 800 mg | 250 mg | 500 mg |
| | | | | |
| | Dva puta dnevno | | Dva puta dnevno * | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Trajno prekinuti terapiju kod pacijenata koji ne mogu da podnesu krizotinib nakon 2 smanjenja |
| doze. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Preporučene modifikacije doze za hematološke i nehematološke neželjene
reakcije za pedijatrijske pacijente sa ALK-pozitivnim ALCL ili
ALK-pozitivnim IMT date su u tabelama 5 i 6, respektivno.
Tabela 5. Pedijatrijski pacijenti: prilagođavanje doze lijeka XALKORI za
hematološke neželjene reakcije
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| CTCAE^(a) gradus | Doziranje lijeka XALKORI |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Apsolutni broj neutrofila (ANC) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Smanjen broj neutrofila gradusa 4 | Prva pojava: Obustaviti do oporavka na |
| | gradus ≤2, potom nastaviti sa sljedećom |
| | nižom dozom. |
| | |
| | Druga pojava: |
| | |
| | - Trajno prekinuti terapiju zbog recidiva |
| | komplikovanog febrilnom neutropenijom ili |
| | infekcijom. |
| | |
| | - Za nekomplikovanu neutropeniju gradusa 4, |
| | ili trajno prekinuti, ili obustaviti do |
| | oporavka na gradus ≤2, potom nastaviti sa |
| | sljedećom nižom dozom.^(b) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Broj trombocita |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Smanjen broj trombocita gradusa 3 | Obustaviti do oporavka do gradusa ≤2, potom |
| (s istovremenim krvarenjem) | nastaviti sa istom dozom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Smanjen broj trombocita gradusa 4 | Obustaviti do oporavka na gradus ≤2, potom |
| | nastaviti sa sljedećom nižom dozom. Trajno |
| | prekinuti zbog recidiva. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Anemija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Gradus 3 | Obustaviti do oporavka na gradus ≤2, potom |
| | nastaviti sa istom dozom. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Gradus 4 | Obustaviti do oporavka na gradus ≤2, potom |
| | nastaviti sa sljedećom nižom dozom. Trajno |
| | prekinuti zbog recidiva. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
a. Gradus zasnovan na zajedničkim terminološkim kriterijima Nacionalnog
instituta za karcinom (NCI) za neželjene događaje (CTCAE), verzija 4.0.
b. Trajno prekinuti kod pacijenata koji ne mogu da podnesu lijek XALKORI
nakon 2 smanjenja doze, osim ako nije drugačije naznačeno u Tabeli 4.
Preporučuje se praćenje kompletne krvne slike, uključujući
diferencijalnu sliku, jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca terapije, a
zatim najmanje jednom mjesečno, uz češće praćenje ako dođe do
abnormalnosti gradusa 3 ili 4, groznice ili infekcije.
Tabela 6. Pedijatrijski pacijenti: prilagođavanje doze lijeka XALKORI ze
nehematološke neželjene reakcije
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| CTCAE^(a) gradus | Doziranje lijeka XALKORI |
+=====================================+=====================================+
| Povišenje ALT ili AST gradusa 3 ili | Obustaviti do oporavka na gradus |
| 4 sa ukupnim bilirubinom gradusa ≤1 | ≤1, potom nastaviti sa sljedećom |
| | nižom dozom. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povišenje ALT ili AST gradusa 2, 3 | Trajno prekinuti. |
| ili 4 uz istovremeno povećanje | |
| ukupnog bilirubina gradusa 2, 3 ili | |
| 4 (u odsustvu kolestaze ili | |
| hemolize) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalna bolest | Trajno prekinuti. |
| pluća/pneumonitis bilo kojeg | |
| gradusa povezana s ljekovima | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produženje QTc intervala gradusa 3 | Obustaviti do oporavka na početne |
| | vrijednosti ili na QTc manji od 481 |
| | ms, potom nastaviti sa sljedećom |
| | nižom dozom. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produženje QTc intervala gradusa 4 | Trajno prekinuti. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bradikardija^(b) gradusa 2, 3 | Obustaviti do oporavka na broj |
| | otkucaja srca u mirovanju prema |
| Simptomatska, može biti teška i | starosti pacijenta (na osnovu 2,5 |
| medicinski značajna, indikovana je | percentila po starosnim normama) |
| medicinska intervencija | kako slijedi: |
| | |
| | • 1 do <2 godine: 91 otkucaja u |
| | minuti ili više |
| | |
| | • 2 do 3 godine: 82 otkucaja u |
| | minuti ili više |
| | |
| | • 4 do 5 godina: 72 otkucaja u |
| | minuti ili više |
| | |
| | • 6 do 8 godina: 64 otkucaja u |
| | minuti ili više |
| | |
| | • >8 godina: 60 otkucaja u minuti |
| | ili više |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bradikardija^(bc) gradusa 4 | Trajno prekinuti ako se ne |
| | identifikuje nijedan istovremeno |
| Posljedice opasne po život, ukazana | primijenjeni lijek. |
| hitna intervencija | |
| | Ako se identifikuje i prekine |
| | davanje istovremenog lijeka, ili se |
| | njegova doza prilagodi, nastaviti s |
| | drugim nivoom smanjenja doze u |
| | Tabeli 4^(c) nakon oporavka na |
| | gradus ≤1 ili na kriterijume srčane |
| | frekvencije navedene za terapiju |
| | simptomatske ili teške, medicinski |
| | značajne bradikardije, sa čestim |
| | praćenjem. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina gradusa 3 | Gradus 3 (uprkos maksimalnoj |
| | medicinskoj terapiji): obustaviti |
| Neadekvatan oralni unos duže od 3 | dok se ne povuče, potom nastaviti |
| dana, potrebna je medicinska | sa sljedećim nižim nivoom doze.^(d) |
| intervencija | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje gradusa 3, 4 | Gradus 3 ili 4 (uprkos maksimalnoj |
| | medicinskoj terapiji): obustaviti |
| Više od 6 epizoda u 24 sata duže od | dok se ne povuče, potom nastaviti |
| 3 dana, potrebna je medicinska | sa sljedećim nižim nivoom doze.^(d) |
| intervencija, tj. hranjenje na | |
| sondu ili hospitalizacija; | |
| posljedice opasne po život, ukazano | |
| je na hitnu intervenciju | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja gradusa 3, 4 | Gradus 3 ili 4 (uprkos maksimalnoj |
| | medicinskoj terapiji): Obustaviti |
| Povećanje stolice za 7 ili više | dok se ne povuče, potom nastaviti |
| stolica dnevno u odnosu na početnu | sa sljedećim nižim nivoom doze.^(d) |
| vrijednost, inkontinencija, | |
| indikovana hospitalizacija; | |
| posljedice opasne po život, | |
| indikovana je hitna intervencija | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 1 (blagi simptomi), 2 | Gradus 1 ili 2: Pratiti simptome i |
| (umjereni simptomi koji utiču na | prijaviti sve simptome specijalisti |
| sposobnost obavljanja svakodnevnih | za bolesti oka. Razmisliti o |
| aktivnosti prilagođenih uzrastu) | smanjenju doze za poremećaje vida |
| | gradusa 2. |
| Očni poremećaj | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Očni poremećaj gradusa 3, 4 | Gradus 3 ili 4: Obustaviti do |
| (gubitak vida, značajno smanjenje | procjene ozbiljnog gubitka vida. |
| vida) | Trajno prekinuti, ako se prilikom |
| | evaluacije ne pronađe drugi razlog. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| a. Ocjena zasnovana na zajedničkim terminološkim kriterijima Nacionalnog |
| instituta za karcinom (NCI) za neželjene događaje (CTCAE), verzija 4.0. |
| |
| b. Srčana frekvenca u mirovanju manja od 2,5 percentila po starosnim |
| normama. |
| |
| c. Trajno prekinuti zbog recidiva. |
| |
| d. Trajno prekinuti terapiju kod pacijenata koji ne mogu da podnose |
| krizotinib nakon 2 smanjenja doze, osim ako nije drugačije naznačeno u |
| Tabeli 4. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Krizotinib se intezivno metaboliše u jetri. Terapiju krizotinibom treba
sprovoditi sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
(vidjeti Tabele 3 i 6 i djelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Prilagođavanja za odrasle pacijente sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
Na osnovu klasifikacije Nacionalnog Instituta za karcinom (engl.
National Cancer Institute - NCI) nije potrebno prilagođavanje početne
doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vrijednost AST
viša u odnosu na gornju granicu referentne vrijednosti (engl. upper
limit of normal – ULN) i ukupni bilirubin ≤ u odnosu na ULN ili bilo
koja vrijednost AST i ukupni bilirubin viši u odnosu na ULN, ali ≤ 1,5
puta u odnosu na ULN). Preporučeno je da početna doza krizotiniba kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost
AST i ukupni bilirubin 1,5 put viši u odnosu na ULN, ali ≤ 3 puta u
odnosu na ULN) bude 200 mg dva puta dnevno. Preporučeno je da početna
doza krizotiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(bilo koja vrijednost AST i ukupni bilirubin viši 3 puta u odnosu na
ULN) bude 250 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Podešavanje doze
krizotiniba na osnovu Child Pugh klasifikacije nije proučavano kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Prilagođavanja za pedijatrijske pacijente sa ALK-pozitivnim ALCL ili
ALK-pozitivnim IMT
Prilagođavanja za pedijatrijske pacijente su zasnovane na kliničkoj
studiji sprovedenoj kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Ne
preporučuje se prilagođavanje početne doze krizotiniba za pacijente sa
blagim oštećenjem jetre (ili AST >ULN i ukupni bilirubin ≤ULN ili bilo
koji AST i ukupni bilirubin >ULN ali ≤1,5 × ULN). Preporučena početna
doza krizotiniba kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (bilo koji
AST i ukupni bilirubin >1,5 × ULN i ≤3 × ULN) je prvo smanjenje doze na
osnovu BSA kao što je prikazano u Tabeli 4. Preporučena početna doza
krizotiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (bilo koji AST i
ukupni bilirubin >3 × ULN) je drugo smanjenje doze na osnovu BSA kao što
je prikazano u Tabeli 4.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanja za odrasle pacijente sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
Kod pacijenata sa blagim (60 ml/min ≤ klirens kreatinina [CL_(cr)] <90
ml/min) ili umjerenim (30 ml/min ≤ CL_(cr) <60 ml/min) oštećenjem
funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje početne doze, s obzirom na
to da kod tih pacijenata populaciona farmakokinetička analiza nije
pokazala klinički značajne promjene u izloženosti krizotinibu u stanju
ravnoteže. Koncentracije krizotiniba u plazmi mogu biti povećane kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(cr) <30 ml/min).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koja ne zahtijeva
peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, početnu dozu krizotiniba treba
smanjiti na 250 mg jednom dnevno, primijenjeno oralno. Poslije najmanje
4 nedjelje terapije, doza se može povećati na 200 mg dva puta dnevno u
zavisnosti od individualne bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Prilagođavanja za pedijatrijske pacijente sa ALK-pozitivnim ALCL ili
ALK-pozitivnim IMT
Prilagođavanja za pedijatrijske pacijente su zasnovane na informacijama
kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavanje
početne doze za pacijente sa blagim (60 ≤ klirens
kreatinina [CL_(cr)] <90 ml/min) ili umjerenim (30 ≤ CL_(cr) <60 ml/min)
oštećenjem funkcije bubrega izračunatim pomoću Schwartzove jednačine.
Preporučena početna doza krizotiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) <30 ml/min) kojima nije potrebna dijaliza je
drugo smanjenje doze na osnovu BSA kao što je prikazano u Tabeli 4. Doza
se može povećati do prvog smanjenja doze na osnovu BSA kao što je
prikazano u Tabeli 4 i individualne bezbjednosti i podnošljivosti nakon
najmanje 4 nedjelje terapije.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje početne doze (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC nije ustanovljen. Nema
dostupnih podataka.
Bezbjednost i efikasnost krizotiniba utvrđene su kod pedijatrijskih
pacijenata s relapsiranim ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim
ALCL u uzrastu od 3 do < 18 godina ili s neresektabilnim, rekurentnim
ili refrakternim ALK-pozitivnim IMT od 2 do < 18 godina. Nema dostupnih
podataka o bezbjednosti ili efikasnosti terapije krizotinibom kod
ALK-pozitivnih ALCL pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine ili
ALK-pozitivnih IMT pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Pedijatrijske pacijente treba procijeniti na njihovu sposobnost da
progutaju cijele kapsule prije propisivanja krizotiniba. Pedijatrijski
pacijenti (uzrast od ≥ 6 do < 18 godina) koji mogu progutati cijele
kapsule krizotiniba mogu se liječiti krizotinibom.
Način primjene
Kapsule treba progutati cijele, najbolje sa vodom, i ne smiju se mrviti,
rastvarati ili otvarati. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje. Treba
izbjegavati grejpfrut ili sok od grejpfruta jer može povećati
koncentraciju krizotiniba u plazmi, kao i kantarion, jer može smanjiti
koncentraciju krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Ako se doza propusti, onda je treba uzeti čim se pacijent ili
njegovatelj sjeti, osim ako je do sljedeće doze ostalo manje od 6 sati,
u kom slučaju pacijent ne bi trebao uzeti propuštenu dozu. Pacijenti ne
bi trebalo da uzimaju 2 doze u isto vrijeme kako bi nadoknadili
propuštenu dozu.
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT
Upotreba antiemetika prije i tokom terapije krizotinibom preporučuje se
za sprječavanje mučnine i povraćanja kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT. Preporučuju se standardni
antiemetički i antidijaroični ljekovi za kontrolu gastrointestinalne
toksičnosti. Suportivna njega kao što je intravenska ili oralna
hidratacija, suplementacija elektrolita i nutritivna podrška se
preporučuju prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.4).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na krizotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena ALK ili ROS1 statusa
Prilikom procjene ili ALK ili ROS1 statusa pacijenta, važno je da se
odabere validirana i robustna metoda kako bi se izbjegli lažno negativni
ili lažno pozitivni rezultati.
Hepatotoksičnost
Prijavljivana je pojava lijekom izazvane hepatotoksičnosti (uključujući
slučajeve sa smrtnim ishodom kod odraslih pacijenata) kod pacijenata
koji su liječeni krizotinibom u kliničkim studijama (vidjeti dio 4.8).
Analize parametara funkcije jetre koje obuhvataju ALT, AST i ukupni
bilirubin potrebno je sprovoditi jednom nedjeljno tokom prva 2 mjeseca
terapije, a nakon toga jednom mjesečno i kada je to klinički indikovano,
osim kada se javi povećanje gradusa 2, 3 i 4 što zahtijeva učestalije
praćenje. Za pacijente kod kojih dođe do povećanja vrijednosti
transaminaza, vidjeti dio 4.2.
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Teška, životno ugrožavajuća ili fatalna intersticijalna bolest
pluća/pneumonitis mogu se javiti kod pacijenata koji su liječeni
krizotinibom. Pacijente sa pulmonarnim simptomima koji ukazuju na
intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis treba pratiti. Ukoliko se
sumnja na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, primjenu krizotiniba
treba privremeno prekinuti. Intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis
izazvan lijekom treba uzeti u obzir pri razmatranju diferencijalne
dijagnoze kod pacijenata sa stanjima sličnim intersticijalnoj bolesti
pluća kao što su: pneumonitis, radijacijski pneumonitis, alergijski
pneumonitis, intersticijalni pneumonitis, plućna fibroza, akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis, infiltracija pluća,
pneumonija, edem pluća, hronična opstruktivna bolest pluća, pleuralna
efuzija, aspiraciona pneumonija, bronhitis, obliterativni bronhiolitis i
bronhiektazije. Druge potencijalne uzroke intersticijalne bolesti
pluća/pneumonitisa treba isključiti, a terapiju krizotinibom treba
trajno obustaviti, ukoliko se dijagnostikuje intersticijalna bolest
pluća/pneumonitis povezan sa liječenjem ovim lijekom (vidjeti odjeljke
4.2 i 4.8).
Produženje QT intervala
U kliničkim studijama kod pacijenata koji su liječeni krizotinibom,
uočeno je produženje QTc intervala (vidjeti djelove 4.8 i 5.2), koje
može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr.
torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Potrebno je razmotriti koristi
i potencijalne rizike primjene krizotiniba prije započinjanja terapije
kod pacijenata sa postojećom bradikardijom, sa anamnezom ili
predispozicijom za produženje QTc intervala, koji istovremeno primaju
antiaritmike ili druge ljekove za koje je poznato da produžavaju QT
interval i kod pacijenata sa značajnim već postojećim srčanim oboljenjem
i/ili poremećajima elektrolita. Krizotinib treba oprezno primjenjivati
kod ovih pacijenata uz periodično praćenje EKG zapisa, elektrolita i
funkcije bubrega. Prilikom primjene krizotiniba, rezultate EKG-a i
elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum) treba uraditi
neposredno prije primjene prve doze, a preporučuje se i periodično
praćenje EKG zapisa i elektrolita, posebno na početku liječenja u
slučaju povraćanja, dijareje, dehidratacije ili poremećaja funkcije
bubrega. Elektrolite korigovati po potrebi. Ako se QTc interval produži
za 60 msec ili više u odnosu na početnu vrijednost, ali ne prelazi 500
msec, treba privremeno obustaviti primjenu krizotiniba i potražiti
savjet kardiologa. Ako se QTc interval produži na 500 msec ili više,
mora se odmah potražiti savjet kardiologa. Za pacijente kod kojih dođe
do produženja QTc intervala, vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2.
Bradikardija
Bradikardija usljed svih uzroka, zabilježena je u kliničkim
ispitivanjima kod 13% odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim NSCLC i u 17% pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT liječenih krizotinibom.
Simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija) može
da se javi kod pacijenata koji primaju krizotinib. Maksimalan efekat
krizotiniba na usporavanje pulsa može se ispoljiti tek nakon nekoliko
nedjelja od početka liječenja. Treba izbjegavati primjenu krizotiniba u
kombinaciji sa drugim ljekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. beta
blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala, kao što su
verapamil i diltiazem, klonidin, digoksin) kada god je to moguće, zbog
povećanog rizika od simptomatske bradikardije. Treba redovno pratiti
puls i krvni pritisak. Nije potrebno prilagođavanje doze u slučajevima
asimptomatske bradikardije. Za liječenje pacijenata kod kojih se razvije
simptomatska bradikardija, pogledati Prilagođavanje doze i Neželjena
dejstva (vidjeti djelove 4.2 i 4.8)
Insuficijencija srca
U kliničkim ispitivanjima krizotiniba, kao i tokom postmarketinške
primjene kod odraslih pacijenata, prijavljeni su slučajevi teške i
životno ugrožavajuće insuficijencije srca, kao i slučajevi
insuficijencije srca sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Pacijente sa ili bez postojećeg srčanog oboljenja koji su na terapiji
krizotinibom, potrebno je pratiti radi uočavanja znakova i simptoma
insuficijencije srca (dispnea, edemi, ubrzani porast tjelesne mase
usljed retencije tečnosti). U slučaju pojave ovih simptoma, treba
razmotriti izostavljanje doze, smanjenje doze ili prestanak uzimanja
krizotiniba.
Neutropenija i leukopenija
U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom kod odraslih pacijenata ili sa
ALK ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om, neutropenija gradusa 3 ili 4 je veoma
često prijavljivana (12%). U kliničkim studijama sa krizotinibom kod
pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT,
vrlo često je prijavljivana neutropenija gradusa 3 ili 4 (68%).
Leukopenija gradusa 3 ili 4 je često prijavljena (3%) kod pacijenata sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC i vrlo često (24%) kod
pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim
IMT-om (vidjeti dio 4.8). Manje od 0,5% odraslih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC ispoljilo je febrilnu
neutropeniju u kliničkim studijama sa krizotinibom. Kod pedijatrijskih
pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT-om, febrilna
neutropenija je obično prijavljena kod jednog pacijenta (2,4%).
Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu leukocitarnu
formulu, treba pratiti kada je to klinički indikovano, uz češće analize
ukoliko se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko dođe do groznice
ili infekcije (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalna perforacija
U kliničkim studijama sa krizotinibom, prijavljeni su slučajevi
gastrointestinalne perforacije. Tokom postmarketinške primjene
krizotiniba, zabilježeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije sa
smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Krizotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa rizikom od
pojave gastrointestinalne perforacije (npr. divertikulitis u anamnezi,
metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena primjena ljekova sa
poznatim rizikom za pojavu gastrointestinalnih perforacija).
Primjenu krizotiniba treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije
gastrointestinalna perforacija. Pacijente treba informisati o prvim
znacima gastrointestinalne perforacije i savjetovati ih da se u slučaju
njihove pojave hitno jave ljekaru.
Dejstvo na bubrege
U kliničkim ispitivanjima krizotiniba uočen je porast vrijednosti
kreatinina u krvi i smanjen klirens kreatinina. Insuficijencija bubrega
i akutna insuficijencija bubrega su prijavljene kod pacijenata koji su
liječeni krizotinibom u kliničkim studijama, kao i poslije stavljanja
lijeka u promet. Slučajevi sa smrtnim ishodom, slučajevi koji
zahtijevaju hemodijalizu i slučajevi hiperkalijemije gradusa 4 su takođe
uočeni kod odraslih pacijenata. Preporučuje se praćenje funkcije bubrega
kod pacijenata na početku i tokom terapije krizotinibom, uz poseban
oprez kod pacijenata koji imaju faktore rizika ili prethodnu anamnezu
oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Ukoliko pacijenti imaju teško oštećenje funkcije bubrega koje ne
zahtijeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, potrebno je
prilagoditi dozu krizotiniba (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Uticaj na čulo vida
U kliničkim ispitivanjima krizotiniba kod odraslih pacijenata sa ili ALK
ili ROS1-pozitivnim NSCLC (N=1722) prijavljeni su poremećaji vidnog
polja gradusa 4 praćeni gubitkom vida kod 4 (0,2%) pacijenta. Optička
atrofija i poremećaji optičkog nerva su prijavljeni kao potencijalni
uzročnici gubitka vida.
U kliničkim studijama sa krizotinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK pozitivnim ALCL ili ALK pozitivnim IMT, poremećaji vida su se javili
kod 25 od 41 (61%) pedijatrijskog pacijenta (vidjeti dio 4.8).
Za pedijatrijske pacijente sa ALCL ili IMT, osnovni oftalmološki pregled
treba obaviti prije početka terapije krizotinibom. Kontrolni
oftalmološki pregled, uključujući pregled mrežnjače, preporučuje se u
roku od 1 mjeseca od početka primjene krizotiniba, svaka 3 mjeseca nakon
toga, te nakon bilo kakvih novih simptoma povezanih sa vidom.
Zdravstveni radnici trebaju obavijestiti pacijente i njegovatelje o
simptomima očne toksičnosti i potencijalnom riziku od gubitka vida. Za
poremećaje vida gradusa 2, simptome treba pratiti i prijaviti očnom
specijalisti uz razmatranje smanjenja doze. Krizotinib treba obustaviti
do procjene za bilo koji očni poremećaj gradusa 3 ili 4, a krizotinib
treba trajno prekinuti kod ozbiljnog gubitka vida gradusa 3 ili 4 osim
ako se ne utvrdi drugi uzrok (vidjeti dio 4.2, Tabela 6).
Kod svakog pacijenta sa novodijagnostikovanim teškim gubitkom vida
(najbolja korigovana vidna oštrina manja od 6/60 na jednom ili na oba
oka) potrebno je prekinuti terapiju krizotinibom (vidjeti dio 4.2).
Treba izvršiti oftalmološku procjenu koja se sastoji od određivanja
najbolje korigovane vidne oštrine, fotografisanja mrežnjače, određivanja
vidnih polja, optičke koherentne tomografije (OCT) i drugih
odgovarajućih pregleda kod novodijagnostikovanog gubitka vida i za druge
simptome povezane sa vidom kao što je klinički opravdano (vidjeti
dijelove 4.2 i 4.8 ). Nema dovoljno informacija da bi se dala procjena
rizika od nastavka terapije krizotinibom kod pacijenata koji razviju
simptome povezane sa vidom ili gubitak vida. Prilikom donošenja odluke o
nastavku terapije krizotinibom treba uzeti u obzir potencijalnu korist u
odnosu na rizike za pacijenta.
Preporučuje se oftalmološka procjena ukoliko poremećaj vida duže traje
ili se pogoršava (vidjeti dio 4.8).
Fotoosjetljivost
Prijavljena je fotoosjetljivost kod pacijenata liječenih ljekom Xalkori
(vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno
izlaganje suncu dok uzimaju lijek Xalkori i da dok borave na otvorenom,
preduzmu zaštitne mjere (npr. koriste zaštitnu odjeću i/ili sredstva za
zaštitu od sunca).
Interakcije sa drugim ljekovima
Istovremenu primjenu krizotiniba sa snažnim CYP3A4 inhibitorima ili sa
snažnim ili umjerenim CYP3A4 induktorima treba izbjegavati (vidjeti dio
4.5).
Istovremenu primjenu krizotiniba sa CYP3A4 supstratima sa uskim
terapijskim indeksom treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Treba
izbjegavati primjenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim ljekovima koji
izazivaju bradikardiju, ljekovima za koje se zna da produžavaju QT
interval i/ili sa antiaritmicima (vidjeti dio 4.4 Produženje QT
intervala, Bradikardija i dio 4.5).
Interakcija lijeka sa hranom
Grejpfrut i sok od grejpfruta treba izbjegavati tokom liječenja
krizotinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Histologija neadenokarcinomskog tipa
Ograničene informacije su dostupne o pacijentima sa ALK i ROS1
pozitivnim NSCLC sa histologijom neadenokarcinomskog tipa, uključujući
karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC) (vidjeti
dio 5.1).
Dijetetski natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli od 200 mg
ili 250 mg, što znači da je suštinski bez natrijuma.
Pedijatrijska populacija
Gastrointestinalna toksičnost
Krizotinib može izazvati ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti kod
pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim
IMT-om. Kod pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili
ALK-pozitivnim IMT-om, povraćanje i dijareja su se javili u 95% odnosno
85%.
Preporučuje se upotreba antiemetika prije i tokom terapije krizotinibom
kako bi se spriječila mučnina i povraćanje. Preporučuju se standardni
antiemetički i antidijaroični ljekovi za kontrolu gastrointestinalne
toksičnosti. Ako pedijatrijski pacijenti razviju mučninu gradusa 3 koja
traje 3 dana ili dijareju ili povraćanje gradusa 3 ili 4 uprkos
maksimalnoj medicinskoj terapiji, preporučuje se obustavljanje terapije
krizotinibom dok se ne povuče, a zatim nastavak primjene krizotiniba u
sljedećoj nižoj dozi. Preporučuju se potporna njega kao što je
hidratacija, dodatak elektrolita i nutritivna podrška prema kliničkim
indikacijama (vidjeti dio 4.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Ljekovi koji mogu povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi
Istovremena primjena krizotiniba i snažnih CYP3A inhibitora može dovesti
do povećanja koncentracije krizotiniba u plazmi. Istovremena primjena
pojedinačne oralne doze od 150 mg krizotiniba u prisustvu ketokonazola
(200 mg dva puta dnevno), snažnog CYP3A inhibitora, dovela je do
povećanja sistemske izloženosti krizotinibu, gdje su površina ispod
krive zavisnosti koncentracije lijeka u plazmi od vremena koje teži od
nule do beskonačno (PIK_(inf)) i maksimalna koncentracija u plazmi
(C_(max)) krizotiniba bile približno 3,2 puta, odnosno 1,4 puta veće od
onih koje su zabilježene kada je krizotinib primjenjivan sam.
Istovremena primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg jednom dnevno)
sa ponovljenim dozama itrakonazola (200 mg jednom dnevno), snažnog CYP3A
inhibitora, rezultirala je povećanjima vrijednosti PIK_(tau) i C_(max)
krizotiniba u stanju ravnoteže, koje su bile približno 1,6 puta odnosno
1,3 puta veće od vrijednosti zabilježenih kada se krizotinib
primjenjivao samostalno.
Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora
(uključujući, ali se ne ograničavajući na atazanavir, ritonavir,
kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol,
klaritromicin, telitromicin i eritromicin), osim u slučaju da
potencijalna korist za pacijenta nadmašuje rizik, pri čemu pacijente
treba pažljivo pratiti radi moguće pojave neželjenih dejstava povezanih
sa primjenom krizotiniba (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke simulacije zasnovane na fiziologiji (engl.
physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) predviđaju 17%-tno
povećanje PIK krizotiniba u stanju ravnoteže nakon liječenja umjerenim
inhibitorima CYP3A, diltiazemom ili verapamilom. Zbog toga se
preporučuje oprez u slučaju istovremene primjene krizotiniba sa
umjerenim CYP3A inhibitorima.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta isto tako mogu dovesti do povećanja
koncentracije krizotiniba u plazmi i potrebno ih je izbegavati (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Ljekovi koji mogu smanjiti koncentraciju krizotiniba u plazmi
Istovremena primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg dva puta
dnevno) sa ponovljenim dozama rifampicina (600 mg jednom dnevno),
snažnim CYP3A4 induktorom, dovela je do smanjenja PIK_(tau) i C_(max)
krizotiniba u stanju ravnoteže za 84% odnosno za 79%, u poređenju sa
vrijednostima kada je krizotinib primijenjen sam. Istovremenu primjenu
snažnih CYP3A induktora, uključujući (ali ne samo) karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin, rifampicin i kantarion, treba izbjegavati
(vidjeti dio 4.4).
Dejstvo umjerenih induktora, uključujući između ostalog efavirenz ili
rifabutin, nije jasno utvrđeno, stoga njihovu primjenu sa krizotinibom
treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa ljekovima koji povećavaju pH želuca
Rastvorljivost krizotiniba u vodi zavisi od vrijednosti pH, pri čemu
niska (kisela) pH vrijednost dovodi do veće rastvorljivosti. Primjena
pojedinačne doze od 250 mg krizotiniba nakon liječenja esomeprazolom od
40 mg jednom dnevno tokom 5 dana dovela je do smanjenja od približno 10%
u ukupnoj izloženosti krizotinibu (PIK_(inf)), a nije bilo promjene u
maksimalnoj izloženosti (C_(max)); obim ove promjene u ukupnoj
izloženosti nije bio klinički značajan. Iz tog razloga nije potrebno
prilagođavati početnu dozu kod istovremene primjene krizotiniba sa
ljekovima koji povećavaju pH želuca (kao što su inhibitori protonske
pumpe, H2 blokatori ili antacidi).
Ljekovi čije se koncentracije u plazmi mogu promijeniti pod dejstvom
krizotiniba
Nakon 28 dana primjene krizotiniba u dozi od 250 mg dva puta dnevno kod
pacijenata sa karcinomom, PIK_(inf) oralno primijenjenog midazolama bila
je 3,7 puta veća u odnosu na vrijednost kada je midazolam primijenjen u
monoterapiji, što ukazuje na to da je krizotinib umjereni inhibitor
CYP3A. Iz tog razloga potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu
krizotiniba i CYP3A supstrata sa uskim terapijskim indeksom, uključujući
ali se ne ograničavajući na alfentanil, cisaprid, ciklosporin, ergot
derivate, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus (vidjeti
dio 4.4). Ukoliko je istovremena primjena neophodna, treba je sprovesti
uz intenzivan klinički nadzor.
In vitro ispitivanja su ukazala da je krizotinib inhibitor enzima
CYP2B6. Iz tog razloga krizotinib može potencijalno da poveća
koncentracije u plazmi istovremeno primijenjenih ljekova koji se
metabolišu preko CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz).
In vitro ispitivanja humanih hepatocita ukazala su na to da krizotinib
može indukovati enzime koje regulišu pregnan-X-receptor (PXR) i
konstitutivni androstan receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, UGT1A1). Međutim, nije uočena indukcija in vivo kada je
krizotinib primijenjen istovremeno sa CYP3A probnim supstratom
midazolamom. Potreban je oprez prilikom primjene krizotiniba u
kombinaciji sa ljekovima koji se najvećim dijelom metabolišu preko ovih
enzima. Potrebno je napomenuti da efikasnost oralnih kontraceptiva pri
istovremenoj primjeni sa krizotinibom može biti smanjena.
In vitro ispitivanja su pokazala da je krizotinib slab inhibitor uridin
difosfat glukuronozil transferaze (UGT)1A1 i UGT2B7. Iz tog razloga
krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi
istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu prvenstveno preko
UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ili UGT2B7 (npr. morfin,
nalokson).
Na osnovu in vitro ispitivanja, očekuje se da krizotinib inhibira
crijevne P-gp. Iz tog razloga primjena krizotiniba sa ljekovima koji su
supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) može
povećati njihovo terapijsko dejstvo, kao i neželjene reakcije.
Preporučuje se intenzivan klinički nadzor kada se krizotinib primjenjuje
istovremeno sa ovim ljekovima.
Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 u in vitro uslovima. Iz tog razloga,
krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi
istovremeno primijenjenih ljekova koji su OCT1 i OCT2 supstrati (npr.
metformin, prokainamid).
Farmakodinamske interakcije
U kliničkim studijama, produženje QT intervala zabilježeno je prilikom
primjene krizotiniba. Iz tog razloga se mora sa oprezom razmotriti
istovremena primjena krizotiniba sa ljekovima za koje je poznato da
produžuju QT interval ili ljekovima koji mogu izazvati torsades de
pointes (npr. antiaritmici klase IA [hinidin, dizopiramid] ili klase III
[npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid,
moksifloksacin, antipsihotici itd.). Praćenje QT intervala je neophodno
u slučaju istovremene primjene ovih ljekova (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Bradikardija je zabilježena tokom kliničkih studija; zbog rizika od
pojave izražene bradikardije, krizotinib treba oprezno primjenjivati u
kombinaciji sa drugim ljekovima koji izazivaju bradikardiju (npr.
nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala, kao što su verapamil
i diltiazem, beta blokatori, klonidin, guanfacin, digoksin, meflohin,
antagonisti holinesteraze, pilokarpin) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju
trudnoću tokom terapije lijekom XALKORI.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Potrebno je primjenjivati adekvatne metode kontracepcije tokom liječenja
i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Lijek XALKORI može uzrokovati oštećenja fetusa ako se primjenjuje u
trudnoći. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne postoje podaci o primjeni krizotiniba kod trudnica. Ovaj lijek ne
treba koristiti tokom trudnoće osim kada kliničko stanje majke zahtijeva
liječenje. Trudnice ili pacijentkinje koje zatrudne dok su na terapiji
krizotinibom ili liječeni muškarci čije su partnerke trudne, moraju biti
informisani o potencijalnoj opasnosti po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se krizotinib i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko kod ljudi. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majkama se
savjetuje da izbjegavaju dojenje tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti
dio 5.3).
Plodnost
Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbjednosti, plodnost muškaraca i
žena može biti ugrožena tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti dio
5.3). I muškarci i žene prije započinjanja liječenja treba da zatraže
savjet kada je riječ o očuvanju plodnosti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek XALKORI ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Potreban je oprez prilikom upravljanja motornim
vozilima ili rukovanja mašinama, jer se kod pacijenata mogu javiti
simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija),
poremećaji vida ili zamor tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila kod odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim
ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
Podaci opisani u daljem tekstu se odnose na 1669 pacijenata sa
ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su učestvovali u 2
randomizovane studije faze 3 (Studije 1007 i 1014), u 2 studije sa po
jednom grupom (Studije 1001 i 1005) i kod 53 pacijenta sa ROS-1
pozitivnim NSCLC koji su učestvovali u studiji sa jednom grupom, Studija
1001, sa ukupno 1722 pacijenta (vidjeti dio 5.1). Ti pacijenti su
kontinuirano primali početnu dozu od 250 mg, uzimanu oralno dva puta
dnevno. U Studiji 1014, medijana trajanja liječenja je bila 47 nedjelja
za pacijente u grupi koja je primala krziotinib (N=171); medijana
trajanja liječenja je bila 23 nedjelje kod grupe koja je prebačena sa
hemioterapije na terapiju krizotinibom (N=109). U Studiji 1007, medijana
trajanja liječenja je bila 48 nedjelja za grupu pacijenata koji su
liječeni krizotinibom (N=172). Kod ALK-pozitivnih pacijenata u Studijama
1001 (N=154) i 1005 (N=1063), medijana trajanja liječenja je iznosila 57
odnosno 45 nedjelja. Kod ROS1-pozitivnih pacijenata u Studiji 1001
(N=53), medijana trajanja liječenja iznosila je 101 nedjelju.
Najozbiljnije neželjene reakcije kod 1722 pacijenata sa ili
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC su
hepatotoksičnost, intersticijalna bolest pluća/pneumonitis, neutropenija
i produženje QT intervala (vidjeti dio 4.4). Najčešće neželjene reakcije
(≥ 25%) kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC
bile su poremećaj vida, mučnina, dijareja, povraćanje, edem,
konstipacija, povećanje vrijednosti transaminaza, zamor, smanjenje
apetita, vrtoglavica i neuropatija.
Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% učestalost bilo kog uzroka) koje su
povezane sa prekidom primjene lijeka bile su neutropenija (11%),
povećanje vrijednosti transaminaza (7%), povraćanje (5%) i mučnina (4%).
Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% učestalost bilo kog uzroka) koje su
povezane sa smanjenjem doze bile su povećanje vrijednosti transaminaza
(4%) i neutropenija (3%). Neželjene reakcije bilo kog uzroka koje su
povezane sa trajnim obustavljanjem primjene lijeka, javile su se kod 302
(18%) pacijenta od kojih najčešće (≥ 1%) su bile intersticijalna bolest
pluća (1%) i povećanje vrijednosti transaminaza (1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 7 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod 1722
pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC koji su primali krizotinib u 2 randomizovane studije faze 3 (1007
i 1014) i 2 studije sa po jednom grupom (1001 i 1005) (vidjeti dio 5.1).
Neželjene reakcije navedene u Tabeli 7 prikazane su prema klasifikaciji
sistema organa i kategorijama učestalosti, definisanih prema sljedećoj
konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno
(≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko
(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 7. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama (N=1722)
+:--------------------+:-----------------+:----------------+:-------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno |
| sistema organa | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija^(a) | | |
| limfnog sistema | (22%) | | |
| | | | |
| | Anemija^(b) | | |
| | (15%) | | |
| | | | |
| | Leukopenija^(c) | | |
| | (15%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | Smanjenje | Hipofosfatemija | |
| metabolizma i | apetita (30%) | (6%) | |
| ishrane | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Neuropatija^(d) | | |
| sistema | (25%) | | |
| | | | |
| | Disgeuzija (21%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj | | |
| | vida^(e) (63%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Kardiološki | Vrtoglavica^(f) | Insuficijencija | |
| poremećaji | (26%) | srca^(h) (1%) | |
| | | | |
| | Bradikardija^(g) | Produženje QT | |
| | (13%) | intervala na | |
| | | EKG-u (4%) | |
| | | | |
| | | Sinkopa (3%) | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Respiratorni, | | Intersticijalna | |
| torakalni i | | bolest | |
| medijastinalni | | pluća^(i) (3%) | |
| poremećaji | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje (51%) | Ezofagitis^(k) | Gastrointestinalna |
| poremećaji | | (2%) | perforacija^(l) |
| | Dijareja (54%) | | (<1%) |
| | | Dispepsija (8%) | |
| | Mučnina (57%) | | |
| | | | |
| | Konstipacija | | |
| | (43%) | | |
| | | | |
| | Bol u | | |
| | abdomenu^(j) | | |
| | (21%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Povišene | Povišene | Insuficijencija |
| poremećaji | vrijednosti | vrijednosti | jetre (<1%) |
| | transaminaza^(m) | alkalne | |
| | (32%) | fosfataze u | |
| | | krvi (7%) | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Osip (13%) | | Fotoosjetljivost |
| potkožnog tkiva | | | (<1%)* |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Bubrežna | Akutna |
| i urinarnog sistema | | cista^(n) (3%) | insuficijencija |
| | | | bubrega (<1%), |
| | | Povišene | |
| | | vrijednosti | Insuficijencija |
| | | kreatinina u | bubrega (<1%) |
| | | krvi^(o) (8%) | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Edem^(p) (47%) | | |
| reakcije na mjestu | Zamor (30%) | | |
| primjene | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Snižene | Povećane |
| | | vrijednosti | vrijednosti |
| | | testosterona u | kreatinin |
| | | krvi^(q) (2%) | fosfokinaze u krvi |
| | | | (<1%) |
+---------------------+------------------+-----------------+--------------------+
Nazivi/termini događaja koji predstavljaju isti medicinski koncept
bolesti ili stanje su grupisani i prijavljeni kao pojedinačna
neželjena reakcija na lijek u Tabeli 7. Termini koji su prijavljeni u
studijama do datuma zaključenja i čine grupu relevantih neželjenih
reakcija na lijek su navedeni u zagradama, u nastavku teksta:
* Kreatinin fosfokinaza nije bila standardni laboratorijski test u
kliničkim ispitivanjima krizotiniba.
^(a) Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj
neutrofila).
^(b) Anemija (anemija, smanjena koncentracija hemoglobina, hipohromna
anemija).
^(c) Leukopenija (leukopenija, smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca).
^(d) Neuropatija (osjećaj peckanja, dizestezija, osjećaj mravinjanja,
poremećaji hoda, hiperestezija, hipoestezija, hipotonija, motorna
disfunkcija, atrofija mišića, slabost mišića, neuralgija, neuritis,
periferna neuropatija, neurotoksičnost, parestezije, periferna motorna
neuropatija, periferna senzomotorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija, paraliza peronealnog nerva, polineuropatija, senzorni
poremećaji, osjećaj peckanja na koži).
^(e) Poremećaj vida (diplopija, vid sa oreolom (haloi), fotofobija,
fotopsija, zamućen vid, smanjena oštrina vida, vizuelna svjetlina,
oštećenje vida, vizuelna perseveracija, plutajuće čestice (floater) u
staklastom tijelu).
^(f) Vrtoglavica (poremećaj ravnoteže, vrtoglavica, posturalna
vrtoglavica, presinkopa).
^(g) Bradikardija (bradikardija, smanjenje pulsa, sinusna
bradikardija).
^(h) Insuficijencija srca (srčana insuficijencija, kongestivna srčana
insuficijencija, smanjenje ejekcione frakcije, insuficijencija lijeve
komore, plućni edem). U kliničkim ispitivanjima (N=1722), ukupno je 19
(1,1%) pacijenata liječenih krizotinibom imalo insuficijenciju srca
bilo kog gradusa, od kojih je 8 (0,5%) pacijenata imalo
insuficijenciju srca gradusa 3 ili 4, dok je kod 3 (0,2%) pacijenta
došlo i do smrtnog ishoda.
^(i) Intersticijalna bolest pluća (akutni respiratorni distres
sindrom, alveolitis, intersticijalna bolest pluća, pneumonitis).
^(j) Bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u abdomenu, bol u
donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost
abdomena).
^(k) Ezofagitis (ezofagitis, ezofagealni ulkus).
^(l) Gastrointestinalna perforacija (gastrointestinalna perforacija,
intestinalna perforacija, perforacija debelog crijeva)
^(m) Povišene vrijednosti transaminaza (povišene vrijednosti
alanin-aminotransferaze, povišene vrijednosti
aspartat-aminotransferaze, povišene vrijednosti
gama-glutamiltransferaze, povišene vrijednosti enzima jetre,
izmijenjena funkcija jetre, izmijenjeni rezultati testova funkcije
jetre, povišene vrijednosti transaminaza).
^(n) Bubrežna cista (bubrežni apsces, bubrežna cista, krvarenje iz
bubrežne ciste, infekcija bubrežne ciste).
^(o) Povišene vrijednosti kreatinina u krvi (povišene vrijednosti
kreatinina u krvi, smanjenje renalnog klirensa kreatinina).
^(p) Edem (edem lica, generalizovani edem, lokalni otok, lokalizovani
edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem).
^(q) Snižene vrijednosti testosterona u krvi (smanjene vrijednosti
testosterona u krvi, hipogonadizam, sekundarni hipogonadizam).
Sažetak bezbjednosnog profila kod pedijatrijskih pacijenata
Populacija bezbjednosne analize za 110 pedijatrijskih pacijenata sa
svim tipovima tumora (uzrasta od 1 do <18 godina), koja je uključivala
41 pacijenta s relapsiranim ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim
ALCL-om ili s neresektabilnim, rekurentnim ili refraktornim
ALK-pozitivnim IMT-om, temelji se na pacijentima. koji su primali
krizotinib iz 2 studije sa jednom grupom, Studija 0912 (n=36) i
Studija 1013 (n=5). U Studiji 0912, pacijenti su primali krizotinib u
početnoj dozi od 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m²
ili 365 mg/m² dva puta dnevno. U Studiji 1013, krizotinib je davan u
početnoj dozi od 250 mg dva puta dnevno. Postojala je ukupna
populacija od 25 pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL od 3
do <18 godina i 16 pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim IMT od
2 do <18 godina. Iskustvo o upotrebi krizotiniba kod pedijatrijskih
pacijenata u različitim podgrupama (starost, pol i rasa) je ograničeno
i ne dozvoljava donošenje konačnih zaključaka. Bezbjednosni profili su
bili konzistentni u podgrupama starosti, pola i rase, iako su
postojale male razlike u učestalosti neželjenih reakcija unutar svake
podgrupe. Najčešće neželjene reakcije (≥80%) prijavljene u svim
podgrupama (starost, pol i rasa) bile su povišene transaminaze,
povraćanje, neutropenija, mučnina, dijareja i leukopenija. Najčešća
ozbiljna neželjena reakcija (90%) bila je neutropenija.
Medijana trajanja terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa svim
tipovima tumora bila je 2,8 mjeseci. Trajni prekid terapije zbog
neželjenog događaja dogodio se kod 11 (10%) pacijenata. Prekidi
doziranja i smanjenja doze dogodili su se kod 47 (43%) odnosno 15
(14%) pacijenata. Najčešće neželjene reakcije (>60%) bile su povišene
transaminaze, povraćanje, neutropenija, mučnina, dijareja i
leukopenija. Najčešća neželjena reakcija gradusa 3 ili 4 (≥40%) bila
je neutropenija.
Medijana trajanja terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL iznosila je 5,1 mjesec. Trajni prekid terapije
zbog neželjenog događaja dogodio se kod 1 pacijenta (4%). Jedanaest od
25 (44%) pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL trajno je prekinulo
terapiju krizotinibom zbog naknadne transplantacije hematopoetskih
matičnih ćelija (HSCT). Prekidi doziranja i smanjenja doze dogodili su
se kod 17 (68%) i 4 (16%) pacijenata, respektivno. Najčešće neželjene
reakcije (≥80%) bile su dijareja, povraćanje, povišene transaminaze,
neutropenija, leukopenija i mučnina. Najčešće neželjene reakcije
gradusa 3 ili 4 (≥40%) bile su neutropenija, leukopenija i
limfopenija.
Medijana trajanja terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim IMT bila je 21,8 mjeseci. Trajni prekid terapije zbog
neželjenog događaja dogodio se kod 4 (25%) pacijenta. Prekidi
doziranja i smanjenja doze dogodili su se kod 12 (75%) odnosno 4 (25%)
pacijenta. Najčešće neželjene reakcije (≥80%) bile su neutropenija,
mučnina i povraćanje. Najčešća neželjena reakcija gradusa 3 ili 4
(≥40%) bila je neutropenija.
Bezbjednosni profil krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL ili sa ALK-pozitivnim IMT generalno je bio
konzistentan sa onim koji je prethodno ustanovljen kod odraslih sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC, sa nekim
varijacijama u učestalosti. Neželjene reakcije neutropenije,
leukopenije i dijareje gradusa 3 ili 4 prijavljene su s većom
učestalošću (razlika od ≥10%) kod pedijatrijskih pacijenata sa
ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT nego kod odraslih
pacijenata sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC. Starost,
komorbiditeti i osnovna stanja su različiti u ove 2 populacije, što bi
moglo objasniti razlike u učestalosti.
Neželjene reakcije za pedijatrijske pacijente svih tipova tumora
navedenih u Tabeli 8 prikazane su prema klasi organskih sistema i
kategorijama učestalosti, definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do
<1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000),
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 8. Neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata
(N=110)
+----------------------+---------------------------------------------------+
| | Svi tipovi tumora |
| | |
| | (N=110) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često |
| sistema organa | | |
+:=====================+=========================+=========================+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija^(a) (71%) | |
| limfnog sistema | | |
| | Leukopenija^(b) (63%) | |
| | | |
| | Anemija^(c) (52%) | |
| | | |
| | Trombocitopenija^(d) | |
| | (21%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Hipofosfatemija (30%) | |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjen apetit (39%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Neuropatija^(e) (26%) | |
| sistema | | |
| | Disgeuzija (10%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj vida^(f) | |
| | (44%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki | Bradikardija^(g) (14%) | Produženi QT na |
| poremećaji | | elektrokardiogramu (4%) |
| | Vrtoglavica (16%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje (77%) | Ezofagitis (4%) |
| poremećaji | | |
| | Dijareja (69%) | |
| | | |
| | Mučnina (71%) | |
| | | |
| | Zatvor (31%) | |
| | | |
| | Dispepsija (10%) | |
| | | |
| | Abdominalni bol^(h) | |
| | (43%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Povišene vrijednosti | |
| poremećaji | transaminaza^(i) (87%) | |
| | | |
| | Povišene vrijednosti | |
| | alkalne fosfataze u | |
| | krvi (19%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip (3%) |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povišen kreatinin u | |
| urinarnog sistema | krvi (45%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Edem^(j) (20%) | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Zamor (46%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
Datum presjeka podataka: 03. septembar 2019.
Termini događaja koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje
grupisani su i prijavljeni kao pojedinačna neželjena reakcija na lijek
u Tabeli 8. Termini koji su stvarno prijavljeni u studiji do datuma
presjeka podataka i čine grupu neželjenih reakcija na lijek su
navedeni u zagradama, u nastavku teksta.
a. Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj
neutrofila)
b. Leukopenija (leukopenija, smanjen broj bijelih krvnih zrnaca)
c. Anemija (anemija, makrocitna anemija, megaloblastična anemija,
hemoglobin, smanjen hemoglobin, hiperhromna anemija, hipohromna
anemija, hipoplastična anemija, mikrocitna anemija, normohromna
normocitna anemija)
d. Trombocitopenija (smanjen broj trombocita, trombocitopenija)
e. Neuropatija (osjećaj peckanja, poremećaj hoda, slabost mišića,
parestezija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija)
f. Poremećaj vida (fotofobija, fotopsija, zamagljen vid, smanjena
oštrina vida, oštećenje vida, plutajuće čestice (floater) u staklastom
tijelu)
g. Bradikardija (bradikardija, sinusna bradikardija)
h. Bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u abdomenu, bol u
donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost
abdomena)
i. Povišene vrijednosti transaminaza (povišene vrijednosti
alanin-aminotransferaze, povišene vrijednosti
aspartataminotransferaze, povišene vrijednosti
gama-glutamiltransferaze)
j. Edem (edem lica, lokalizovani edem, periferni edem, periorbitalni
edem)
Iako nijesu sve neželjene reakcije identifikovane u odrasloj populaciji
uočene u kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskim pacijentima, iste
neželjene reakcije za odrasle pacijente treba uzeti u obzir i za
pedijatrijske pacijente. Ista upozorenja i mjere opreza za odrasle
pacijente treba uzeti u obzir i za pedijatrijske pacijente.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hepatotoksičnost
Pacijente treba pratiti zbog hepatotoksičnosti i liječiti u skladu sa
preporukama datim u djelovima 4.2 i 4.4.
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Zabilježena je pojava lijekom izazvane hepatotoksičnosti sa smrtnim
ishodom kod 0,1% od 1722 odrasla pacijenta sa NSCLC-om liječenih
krizotinibom tokom kliničkih studija. Istovremeni porast vrijednosti ALT
i/ili AST ≥ 3 puta u odnosu na gornju granicu referentne vrijednosti i
ukupnog bilirubina ≥ 2 puta u odnosu na gornju granicu referentne
vrijednosti bez značajnog porasta vrijednosti alkalne fosfataze (≤ 2
puta u odnosu na gornju granicu referentne vrijednosti) zabilježen je
kod manje od 1% pacijenata koji su liječeni krizotinibom.
Povećanje vrijednosti ALT ili AST (gradus 3 ili 4) zabilježeno je kod
187 (11%) odnosno kod 95 (6%) odraslih pacijenata. Kod sedamnaest (1%)
pacijenata bio je potreban trajni prekid terapije koji je povezan sa
povećanim vrijednostima transaminaza, što je ukazivalo da se ovi
neželjeni događaji u većini slučajeva mogu zbrinuti prilagođavanjem doze
kao što je definisano u Tabeli 3 (vidjeti dio 4.2). U randomizovanoj
Studiji 1014 faze 3 povećanje vrijednosti ALT ili AST na gradus 3 ili 4
je primijećeno kod 15% odnosno kod 8% pacijenata koji primaju krizotinib
nasuprot 2% odnosno 1% pacijenata koji primaju hemioterapiju. U
randomizovanoj Studiji 1007 faze 3 povećanje vrijednosti ALT ili AST
(gradus 3 ili 4) zabilježeno je kod 18% i kod 9% pacijenata koji su
primali krizotinib odnosno kod 5% i <1% pacijenata koji su primali
hemioterapiju.
Do povećanja vrijednosti transaminaza obično je dolazilo u prva dva
mjeseca terapije. U studijama sa krizotinibom kod ili ALK-pozitivnih ili
ROS1-pozitivnih NSCLC odraslih pacijenata medijana vremena do pojave
povećanih vrijednosti transaminaza gradusa 1 ili 2 bila je 23 dana.
Medijana vremena do pojave povećanih vrijednosti transaminaza gradusa 3
ili 4 bila je 43 dana.
Povećanja vrijednosti transaminaza na gradus 3 ili 4 obično su bila
reverzibilna nakon prekida terapije. U studijama sa krizotinibom kod ili
ALK-pozitivnih ili ROS1-pozitivnih NSCLC odraslih pacijenata (N=1722) do
smanjenja doze usljed povećanja vrijednosti transaminaza došlo je kod 76
(4%) pacijenata. Kod sedamnaest pacijenata (1%) bila je potrebna trajna
obustava liječenja.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama na 110 pedijatrijskih pacijenata sa različitim
tipovima tumora liječenih krizotinibom, 70% i 75% pacijenata imalo je
povećanje AST i ALT, s povećanjem gradusa 3 i 4 kod 7% odnosno 6%
pacijenata.
Uticaj na gastrointestinalni trakt
Podrška treba da uključuje upotrebu antiemetičkih ljekova. Za dodatnu
potpornu njegu za pedijatrijske pacijente, vidjeti dio 4.4.
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Mučnina (57%), dijareja (54%), povraćanje (51%) i konstipacija (43%)
bili su najčešće prijavljivani gastrointestinalni neželjeni događaji
usljed bilo kog uzroka kod odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim NSCLC. Većina ovih događaja bila je blage do umjerene
težine. Medijana vremena do pojave mučnine i povraćanja iznosila je 3
dana i njihova učestalost se smanjila poslije 3 nedjelje liječenja.
Medijana vremena do pojave dijareje ili konstipacije je 13 odnosno 17
dana. Suportivna terapija dijareje ili konstipacije treba da uključi
primjenu standardnih antidijaroika, odnosno laksativnih ljekova.
U kliničkim studijama odraslih pacijenata sa NSCLC liječenim sa
krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije.
Tokom primjene krizotiniba u postmarkentiškom periodu zabilježeni su
slučajevi gastrointestinalne perforacije sa smrtnim ishodom (vidjeti dio
4.4).
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim ispitivanjima, povraćanje (77%), dijareja (69%), mučnina
(71%), bol u abdomenu (43%) i konstipacija (31%) bili su najčešće
prijavljivani gastrointestinalni događaji sa svim uzrocima kod 110
pedijatrijskih pacijenata sa različitim tipovima tumora liječenih
krizotinibom. Za one pacijente sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim
IMT liječenim krizotinibom, povraćanje (95%), dijareja (85%), mučnina
(83%), bol u abdomenu (54%) i zatvor (34%) bili su najčešće
prijavljivani gastrointestinalni događaji sa svim uzrocima (vidjeti dio
4.4). Krizotinib može izazvati ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti
kod pedijatrijskih pacijenata sa ALCL ili IMT (vidjeti dio 4.4).
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala može dovesti do aritmija i predstavlja faktor
rizika od iznenadne smrti. Produženje QT intervala može se klinički
manifestovati kao bradikardija, vrtoglavica i sinkopa. Poremećaji
elektrolita, dehidratacija i bradikardija mogu dodatno da povećaju rizik
od produženja QTc intervala i zato se preporučuje povremeno praćenje
EKG-a i koncentracije elektrolita kod pacijenata sa gastrointestinalnom
toksičnošću (vidjeti dio 4.4).
Odrasli pacijenti sa NSCLC
U studijama kod odraslih pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC, QTcF (QT interval korigovan prema
Fridericia metodi) ≥500 msec zabilježen je kod 34 (2,1%) od 1619
pacijenata sa najmanje jednom EKG procjenom nakon uključenja u studiju,
a najveći porast QTcF ≥60 msec u odnosu na početnu vrijednost pri
uključenju uočen je kod 79 (5,0%) od 1585 pacijenata sa EKG procjenom na
početku ispitivanja i još najmanje jednom procjenom poslije prve
posjete. Produženi QT interval na EKG-u gradusa 3 ili 4 usljed svih
uzroka uočen je kod 27 (1,6%) od 1722 pacijenata (vidjeti djelove 4.2,
4.4, 4.5 i 5.2).
U podispitivanju EKG-a sa jednom grupom odraslih pacijenata (vidjeti dio
5.2) sprovedeno slijepim, ručnim mjerenjem EKG-a, kod 11 (21%)
pacijenata je imalo povećanje ≥30 do <60 msec u odnosu na početne
vrijednosti QTcF intervala, a kod jednog pacijenta (2%) zabilježeno je
povećanje od ≥60 msec u odnosu na početne vrijednosti QTcF intervala.
Nijedan pacijent nije imao maksimalnu vrijednost QTcF ≥480 msec. Analiza
centralne tendencije je pokazala da je najveća srednja vrijednost
promjene u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala bila 12,3 msec
(95% CI 5,1-19,5 msec, srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih
kvadrata [LS - least squares mean] iz analize varijanse [ANOVA]) i
javila se 6 sati nakon primjene doze, prvog dana 2. ciklusa. Sve gornje
granice 90% CI za srednju vrijednost promjene, koje su dobijene metodom
najmanjih kvadrata, u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala u
svim vremenskim tačkama prvog dana 2. ciklusa bile su < 20 msec.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, na elektrokardiogramu je prijavljen
produženi QT interval kod 4% pacijenata.
Bradikardija
Treba pažljivo razmotriti istovremenu primjenu ljekova povezanih sa
bradikardijom. Pacijenti kod kojih se razvije simptomatska bradikardija
treba da se liječe u skladu sa preporukama u djelovima Prilagođavanje
doze i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Odrasli pacijenti sa NSCLC
U studijama sa krizotinibom kod odraslih pacijenata ili sa
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, bradikardiju
sa svim uzrocima imalo je 219 (13%) od 1722 pacijenta liječenih
krizotinibom. Većina događaja je bila blage težine. Ukupno 259 (16%) od
1666 pacijenata sa najmanje jednom procjenom vitalnih znakova nakon
uključenja u studiju imalo je puls <50 otkucaja u minuti.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, bradikardija sa svim uzrocima prijavljena
je kod 14% pacijenata, uključujući bradikardiju gradusa 3 kod 1%
pacijenata.
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Pacijente sa pulmonalnim simptomima koji ukazuju na intersticijalnu
bolest pluća/pneumonitis treba pratiti. Treba isključiti druge moguće
uzroke intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa (vidjeti djelove 4.2 i
4.4).
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Teška, životno ugrožavajuća ili fatalna intersticijalna bolest
pluća/pneumonitis može se javiti kod odraslih pacijenata koji se liječe
krizotinibom. U studijama kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim NSCLC (N=1722), 50 (3%) pacijenata koji su liječeni
krizotinibom imali su intersticijalnu bolest pluća bilo kog gradusa
usljed svih uzroka, uključujući 18 (1%) pacijenata koji su imali gradus
3 ili 4, a 8 (<1%) pacijenata je imalo smrtni ishod. Prema procjeni
ALK-pozitivnih NSCLC (N=1669) pacijenata od strane nezavisnog komiteta
(IRC), 20 (1,2%) pacijenata je imalo intersticijalnu bolest
pluća/pneumonitis uključujući i 10 (<1%) pacijenta koji su doživjeli
smrtni ishod. Ovi slučajevi su se obično dešavali tokom 3 mjeseca od
početka liječenja.
Pedijatrijski pacijenti
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis prijavljen je u kliničkim
studijama sa krizotinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa različitim
tipovima tumora kod 1 pacijenta (1%), što je bio pneumonitis gradusa 1.
Uticaj na čulo vida
Oftalmološka evaluacija se preporučuje ako poremećaj vida perzistira ili
se pogoršava po težini. Za pedijatrijske pacijente treba obaviti osnovne
i naknadne oftalmološke preglede (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Odrasli pacijenti sa NSCLC
U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom kod odraslih pacijenata sa ili
ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1722),
poremećaji vidnog polja gradusa 4 sa gubitkom vida prijavljeni su kod 4
(0,2%) pacijenta. Optička atrofija i poremećaji optičkog nerva su
prijavljeni kao potencijalni uzročnici gubitka vida (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji vida usljed svih uzroka, svih gradusa, od kojih su najčešći
bili oštećenje vida, fotopsija, zamućen vid i plutajuće čestice
(floater) u staklastom tijelu, ispoljili su se kod 1084 (63%) od 1722
odrasla pacijenta koji su liječeni krizotinibom. Od 1084 pacijenata koji
su imali poremećaj vida, 95% pacijenata je imalo manje ozbiljne
neželjene događaje. Kod sedam (0,4%) pacijenata privremeno je
obustavljeno liječenje, a kod 2 (0,1%) pacijenta doza lijeka je smanjena
zbog poremećaja vida. Ni kod jednog od 1722 pacijenata koji su liječeni
krizotinibom nije bilo neophodno trajno obustavljanje liječenja zbog
poremećaja vida.
Na osnovu Upitnika za procjenu vida (Visual System Assessment
Questionnaire - VSAQ-ALK), u Studiji 1007 i Studiji 1014 zabilježena je
veća incidencija poremećaja vida kod odraslih pacijenata liječenih
krizotinibom, nego kod pacijenata liječenih hemioterapijom. Poremećaji
vida obično su se javljali u prvoj nedjelji primjene lijeka. Većina
pacijenata koji su primali krizotinib u randomizovanoj Studiji 1007 i
1014 faze 3 (>50%), imala je poremećaje vida koji su se ispoljavali od
4. do 7. dana svake nedjelje, trajali do 1 minuta i imali slab ili
nikakav uticaj na svakodnevne aktivnosti (skor: 0-3, od najviše 10),
prema podacima zabilježenim u VSAQ-ALK upitniku.
Sprovedeno je dodatno oftalmološko ispitivanje uz odgovarajuće
oftalmološke procjene u određenim vremenskim periodima kod 54 odrasla
pacijenta sa NSCLC, koji su primali krizotinib u dozi od 250 mg dva puta
dnevno. Tokom liječenja, 38 (70,4%) pacijenata od ukupno 54 imalo je
neželjeni događaj (svih uzroka) iz grupe poremećaja oka prema
klasifikaciji sistema organa, od kojih je 30 pacijenata podvrgnuto
oftalmološkom pregledu. Od ovih 30, kod 14 (36,8%) pacijenata prijavljen
je oftalmološki poremećaj bilo kog tipa, a kod 16 (42,1%) nijesu
zabilježeni oftalmološki poremećaji. Najčešći nalazi odnosili su se na
biomikroskopski pregled slit lampom (21,1%), fundoskopiju (15,8%) i
oštrinu vida (13,2%). Kod većeg broja pacijenata zabilježeni su
prethodno postojeći oftalmološki poremećaji i pridružena medicinska
stanja koja mogu doprinijeti oftalmološkim nalazima, pa se nije mogla
utvrditi uzročno-posljedična veza sa krizotinibom. Nijesu zabilježeni
nalazi povezani sa brojem ćelija u očnoj vodici i procjenom
opalescencije očne vodice u prednjoj očnoj komori pri prosvjetljavanju.
Izgleda da se nijedan poremećaj vida povezan sa krizotinibom nije
odnosio na promjene u korigovanoj oštrini vida, staklastom tijelu,
mrežnjači ili optičkom nervu.
Kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim teškim gubitkom vida
gradusa 4, terapiju krizotinibom treba obustaviti zbog oftalmološke
procjene.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, poremećaj vida je prijavljen kod 48 (44%)
pacijenata. Najčešći simptomi povezani sa vidom bili su zamagljen vid
(20%) i oštećenje vida (11%).
U kliničkim studijama sa krizotinibom, kod 41 pacijenta sa
ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT, poremećaj vida je prijavljen
kod 25 (61%) pacijenata. Od ovih pedijatrijskih pacijenata koji su
iskusili poremećaje vida, jedan pacijent sa IMT je doživio poremećaj
miopijskog optičkog nerva gradusa 3, koji je bio prisutan kao gradus 1
na početku. Najčešći simptomi povezani sa vidom bili su zamagljen vid
(24%), oštećenje vida (20%), fotopsija (17%) i plutajuće čestice
(floater) u staklastom tijelu (15%). Svi su bili gradus 1 ili 2.
Uticaj na nervni sistem
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Neuropatija usljed svih uzroka, kako je definisano u Tabeli 7, javila se
kod 435 (25%) od 1722 odrasla pacijenta sa ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su liječeni krizotinibom.
Disgeuzija je takođe bila veoma često prijavljivana u ovim studijama i
po težini je bila gradusa 1.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, neuropatija i disgeuzija su prijavljeni
kod 26% odnosno 9% pacijenata.
Bubrežne ciste
Potrebno je razmotriti povremene kontrole koje uključuju snimanje (engl.
imaging), kao i analizu urina kod pacijenata kod kojih se razviju
bubrežne ciste.
Odrasli pacijenti sa NSCLC
Kompleksne bubrežne ciste usljed bilo kog uzroka imala su 52 (3%) od
1722 odrasla pacijenta sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC liječenim krizotinibom. Kod nekih pacijenata uočena
je lokalna cistična invazija izvan bubrega.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, cista bubrega nije prijavljena.
Neutropenija i leukopenija
Kompletnu krvnu sliku uključujući i diferencijalnu leukocitarnu formulu
treba pratiti kada je to klinički indikovano, uz češće analize ukoliko
se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko dođe do groznice ili
infekcije. Za pacijente kod kojih se pojave izmijenjeni rezultati
hematoloških laboratorijskih analiza, vidjeti dio 4.2.
Odrasli pacijenti sa NSCLC
U studijama kod odraslih pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1722) neutropenija – gradusa 3
ili 4 uočena je kod 212 (12%) pacijenata liječenih krizotinibom.
Medijana vremena do pojave neutropenije bilo kog gradusa bila je 89
dana. Neutropenija je bila povezana sa smanjenjem doze ili trajnim
obustavljanjem terapije kod 3% odnosno kod <1% pacijenata. Kod manje od
0,5% pacijenata došlo je do febrilne neutropenije u kliničkim
ispitivanjima sa krizotinibom.
U studijama kod odraslih pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili
ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1722) leukopenija gradusa 3 ili
4 uočena je kod 48 (3%) pacijenata liječenih krizotinibom. Medijana
vremena do pojave leukopenije bilo kog gradusa bila je 85 dana.
Smanjenje doze usljed leukopenije zabilježeno je kod manje od 0,5%
pacijenata i leukopenija nije bila povezana sa trajnim obustavljanjem
liječenja krizotinibom ni kod jednog pacijenta.
U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa krizotinibom kod
ili ALK-pozitivnog ili ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC, smanjenje
broja leukocita i neutrofila do gradusa 3 ili 4 uočena su sa učestalošću
od 4% odnosno 13%.
Pedijatrijski pacijenti
U kliničkim studijama sa krizotinibom na 110 pedijatrijskih pacijenata
sa različitim tipovima tumora, neutropenija je prijavljena kod 71%
pacijenata, uključujući neutropeniju gradusa 3 ili 4 uočenu kod 58
pacijenata (53%). Febrilnu neutropeniju su imala 4 pacijenta (3,6%).
Leukopenija je prijavljena kod 63% pacijenata, uključujući leukopeniju
gradusa 3 ili 4 uočenu kod 18 pacijenata (16%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Terapija predoziranja ovim lijekom sastoji se od primjene opštih
suportivnih mjera.
Ne postoji antidot za lijek XALKORI.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali antineoplastici, inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01ED01.
Mehanizam dejstva
Krizotinib je selektivni niskomolekularni inhibitor ALK receptora
tirozin kinaze (RTK) i njegovih onkogenih varijanti (npr. ALK fuzije i
pojedine ALK mutacije). Krizotinib je pored toga i inhibitor receptora
faktora rasta hepatocita (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) i Recepteur
d’Origine Nantais (RON) RTK. U biohemijskim testovima krizotinib
pokazuje inhibiciju kinazne aktivnosti ALK, ROS1, i c-Met koja je
zavisna od koncentracije, dok u testovima na ćelijama inhibira
fosforilaciju i modulira kinaza-zavisne fenotipe. Krizotinib pokazuje
snažnu i selektivnu inhibitornu aktivnost na rast i indukuje apoptozu
ćelijskih linija tumora u kojima je prisutna ALK fuzija (uključujući
echinoderm microtubule-associated protein-like 4 [EML4]-ALK i
nukleofozmin [NPM]-ALK), ROS1 fuzija ili amplifikacija ALK ili MET
genskih lokusa. Krizotinib pokazuje efikasnost protiv tumora,
uključujući i izraženu citoreduktivnu antitumorsku aktivnost kod miševa
sa tumorskim ksenograftima koji eksprimiraju proteine ALK fuzije.
Antitumorska efikasnost krizotiniba je dozno zavisna i u korelaciji je
sa farmakodinamskom inhibicijom fosforilacije proteina ALK fuzije
(uključujući EML4-ALK i NPM-ALK) u tumorima in vivo. Krizotinib je
takođe pokazao antitumorsku aktivnost kod miševa u ksenografskim
studijama, gdje su tumori generisani pomoću NIH-3T3 ćelijskih linija
koje su napravljene da se pokažu ključne ROS1 fuzije koje su
identifikovane u tumorima kod ljudi. Antitumorska efikasnost krizotiniba
je dozno zavisna i u korelaciji je sa inhibicijom ROS1 fosforilacije in
vivo. In vitro studije u 2 ćelijske linije izvedene iz ALCL (SU-DHL-1 i
Karpas-299, obje sadrže NPM-ALK) pokazale su da je krizotinib bio u
stanju indukovati apoptozu, a u ćelijama Karpas-299, krizotinib je
inhibirao proliferaciju i ALK posredovano signalizovanje pri kliničkim
dozama. In vivo podaci dobijeni na modelu Karpas-299 pokazali su potpunu
regresiju tumora pri dozi od 100 mg/kg jednom dnevno.
Kliničke studije
Prethodno neliječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC – randomizovana
Studija 1014 faze III
Efikasnost i bezbjednost krizotiniba za liječenje pacijenata sa
ALK-pozitivnim NSCLC sa metastazama koji prethodono nijesu primali
sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest dokazana je u globalnoj,
randomizovanoj otvorenoj Studiji 1014.
Cjelokupna analizirana populacija je uključivala 343 pacijenta sa
ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji je prije randomizacije
dijagnostikovan fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH): 172
pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala krizotinib, a 171
pacijent je randomizovan u grupu koja je primala hemioterapiju
(pemetreksed+karboplatin ili cisplatin, do 6 ciklusa terapije).
Demografske karakteristike ukupne populacije u studiji bile su: 62%
žene, medijana starosti 53 godine, početni Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) performans status 0 ili 1 (95%), 51% bijelci i 46% Azijati,
4% aktivni pušači, 32% bivši pušači i 64% nikada nijesu bili pušači. U
smislu karakteristika bolesti, 98% pacijenata imalo je metastatsku
bolest, dok su kod 92% pacijenata tumori po histološkom tipu
klasifikovani kao adenokarcinomi, a 27% pacijenata je imalo metastaze na
mozgu.
Pacijenti su po odluci istraživača mogli da nastave započeto liječenje
nakon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours –
kriterijumi za procjenu odgovora kod solidnih tumora) definisane
progresije bolesti, ukoliko je uočena klinička korist za pacijenta.
Šezdeset pet od 89 (73%) pacijenata koji su liječeni krizotinibom, i 11
od 132 (8,3%) pacijenata koji su liječeni hemioterapijom, nastavili su
liječenje najmanje 3 nedjelje poslije objektivne progresije bolesti.
Pacijenti koji su randomizovani u grupi koja prima hemioterapiju mogli
su da pređu u grupu koja prima krizotinib nakon RECIST definisane
progresije bolesti koja je potvrđena nezavisnim radiološkim pregledom
(Independent Radiology Review – IRR). Sto četrdeset četiri (84%)
pacijenta u grupi koja je primala hemioterapiju je naknadno primilo
terapiju krizotinibom.
Nezavisnim radiološkim pregledom (IRR) je potvrđeno da je krizotinib
značajno produžio preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
Progression-Free Survival, PFS), što je primarni cilj studije, u
poređenju sa hemioterapijom. Korist krizotiniba u pogledu PFS-a je bila
konzistentna kroz studijske podgrupe u odnosu na osnovne karakteristike:
godine, pol, rasa, pušački status, vrijeme od postavljanja dijagnoze,
ECOG performans status, prisustvo metastaza na mozgu. Postojalo je
numeričko poboljšanje u ukupnom preživljavanju (OS) kod pacijenata
liječenih krizotinibom, mada to poboljšanje nije bilo statistički
značajno. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1014 faze III
navedeni su u Tabeli 9, Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez
progresije bolesti i ukupno preživljavanje je prikazana na Slici 1
odnosno Slici 2.
Tabela 9. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1014 faze III
(cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno
neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC*
+:------------------------------------+:---------------:+:---------------:+
| Parametar odgovora | Krizotinib | Hemioterapija |
| | N=172 | N=171 |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti | | |
| (na osnovu IRR) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj sa događajem, n (%) | 100 (58%) | 137 (80%) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana PFS u mjesecima (95% CI) | 10,9 (8,3; | 7,0^(a) (6,8; |
| | 13,9) | 8,2) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,45 (0,35; 0,60) |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | <0,0001 |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 71 (41%) | 81 (47%) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana OS u mjesecima (95% CI) | nije dostignuto | 47,5 (32,2, |
| | (45.8, nije | nije |
| | dostignuto) | dostignuto) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,76 (0,55; 1,05) |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,0489 |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| 12 mjeseci vjerovatnoća | 83,5 (77,0; | 78,4 (71,3; |
| preživljavanja^(d), | 88,3) | 83,9) |
| % (95% CI) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| 18 mjeseci vjerovatnoća | 71,5 (64,0; | 66,6 (58,8; |
| preživljavanja^(d), | 77,7) | 73,2) |
| % (95% CI) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| 48 mjeseci vjerovatnoća | 56,6 (48,3; | 49,1 (40,5; |
| preživljavanja,^(d), | 64,1) | 57,1) |
| | | |
| % (95% CI) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Stopa objektivnog odgovora (na | | |
| osnovu IRR) | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Stopa objektivnog odgovora % (95% | 74% (67; 81) | 45%^(e) (37; |
| CI) | | 53) |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost^(f) | <0,0001 |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
| Trajanje odgovora | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana^(g), mjeseci (95% CI) | 11,3 (8,1; | 5,3 (4,1; 5,8) |
| | 13,8) | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; IRR =
nezavisni radiološki pregled; N/n = broj pacijenata; PFS =
preživljavanje bez progresije bolesti; ORR = stopa objektivnog odgovora;
OS = ukupno preživljavanje
* Preživljavanje bez progresije bolesti, stopa objektivnog odgovora i
trajanje odgovora zasnivaju se na podacima zaključno sa datumom 30.
novembar 2013; ukupno preživljavanje se zasniva na podacima zaključno sa
datumom 30. novembar 2016, kao datumom posljednje posjete posljednjeg
pacijenta i zasniva se na medijani tokom perioda praćenja od približno
46 mjeseci.
^(a) Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 6,9
mjeseci (95% CI: 6,8; 8,3) sa pemetreksedom/cisplatinom (HR=0,49;
p<0,0001 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom/cisplatinom) i 7,0
mjeseci (95% CI: 5,9; 8,3) sa pemetreksedom/karboplatinom (HR=0,45;
p<0,0001 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom/karboplatinom).
^(b) Na osnovu Cox-ove stratifikovane analize proporcionalnog rizika.
^(c) Na osnovu stratifikovanog Log-rank testa (jednostrani).
^(d) Ažurirano na osnovu konačne analize ukupnog preživljavanja. Analiza
ukupnog preživljavanja nije prilagođena potencijalnom uticaju ometajućih
efekata usljed ukrštenog prelaska (crossover) iz jedne u drugu
terapijsku grupu (144 [84%] pacijenta u hemoterapijskoj grupi, kasnije
je liječeno krizotinibom).
^(e) Stopa objektivnog odgovora je bila 47% (95% CI: 37%; 58%) sa
pemetreksedom/cisplatinom (p<0,0001 u poređenju sa krizotinibom) i 44%
(95% CI: 32%; 55%) sa pemetreksedom/karboplatinom (p<0,0001 u poređenju
sa krizotinibom).
^(f) Na osnovu stratifikovanog Cochran-Mantel-Haenszel testa
(dvostrani).
^(g) Procijenjeno Kaplan-Meier metodom.
Slika 1. Kaplan-Meier krive za preživljavanje bez progresije bolesti (na
osnovu IRR procjene) prema terapijskoj grupi u randomizovanoj Studiji
1014 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa
prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
[]
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p =
p-vrijednost
Slika 2. Kaplan-Meier krive za ukupno preživljavanje prema terapijskoj
grupi u randomizovanoj Studiji 1014 faze III (cjelokupna analizirana
populacija) []kod pacijenata sa prethodno neliječenim ALK-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p =
p-vrijednost
Kod pacijenata sa prethodno liječenim metastazama na mozgu na početku
ispitivanja, medijana intrakranijalne progresije bolesti (IC-TTP) je
iznosila 15,7 mjeseci kod grupe koja prima krizotinib (N=39) i 12,5
mjeseci kod grupe koja prima hemioterapiju (N=40) (HR=0,45 [95% CI:
0,19; 1,07]; jednostrana p-vrijednost=0,0315). Kod pacijenata bez
metastaza na mozgu na početku ispitivanja, medijana intrakranijalne TTP
nije dostignuta u grupi koja je primala krizotinib (N=132) kao ni u
grupi koja je primala hemioterapiju (N=131) (HR=0,69 [95% CI: 0,33;
1,45]; jednostrana p-vrijednost=0,1617).
Simptomi koje su prijavljivali pacijenti i opšti kvalitet života (engl.
quality of life, QOL) su prikupljeni preko EORTC QLQ-C30 upitnika i
modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Ukupno 166 pacijenata u grupi
koja je primala krizotinib i 163 pacijenta u grupi koja je primala
hemioterapiju je popunilo EORTC QLQ-C30 i LC13 upitnike na početku
ispitivanja i još najmanje jednom poslije prve posjete. Značajno veće
poboljšanje opšteg kvaliteta života zapaženo je u grupi koja je primala
krizotinib u poređenju sa grupom koja je primala hemioterapiju (ukupna
razlika u promjeni u odnosu na početne vrijednosti 13,8; p-vrijednost
<0,0001).
Vrijeme do pogoršanja bolesti (engl. time to deterioration, TTD) je bilo
unaprijed određeno kao prvo povećanje ≥10 bodova u odnosu na početne
vrijednosti za simptome: bol u grudima, kašalj ili dispnea, kao što je
procijenjeno EORTC QLQ-LC13 upitnikom.
Krizotinib je imao povoljan efekat na simptome tako što je značajno
produžio vrijeme do pogoršanja bolesti u poređenju sa hemioterapijom
(medijana 2,1 mjeseca odnosno 0,5 mjeseci; HR=0,59; 95% CI: 0,45; 0,77;
Hochberg prilagođena log‑rank dvostrana p-vrijednost=0,0005).
Prethodno liječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC - randomizovana
Studija 1007 faze III
Efikasnost i bezbjednost krizotiniba u liječenju ALK-pozitivnih NSCLC
pacijenata sa metastazama koji su prethodno primali sistemsku terapiju
za uznapredovalu bolest su dokazani u globalnoj, randomizovanoj,
otvorenoj Studiji 1007.
Cjelokupna analizirana populacija je uključivala 347 pacijenata sa
ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji je prije randomizacije
dijagnostikovan fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH). Sto
sedamdeset tri (173) pacijenta su randomizovana u grupi koja je primala
krizotinib, a 174 pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala
hemioterapiju (pemetreksed ili docetaksel). Demografske karakteristike
ukupne populacije u studiji bile su: 56% žene, medijana starosti 50
godina, početni ECOG performans status 0 (39%) ili 1 (52%), 52% bijelci
i 45% Azijati, 4% aktivni pušači, 33% bivši pušači i 63% nikada nijesu
bili pušači, 93% pacijenata imalo je metastatsku bolest, dok su kod 93%
pacijenata tumori po histološkom tipu klasifikovani kao adenokarcinomi.
Pacijenti su po odluci istraživača mogli da nastave započeto liječenje
nakon RECIST definisane progresije bolesti, ukoliko je uočena klinička
korist za pacijenta. Pedeset osam (58) od 84 (69%) pacijenata na
terapiji krizotinibom i 17 od 119 (14%) pacijenata na hemioterapiji
nastavilo je liječenje još najmanje 3 nedjelje nakon objektivne
progresije bolesti. Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja prima
hemioterapiju mogli su da pređu u grupu koja prima krizotinib nakon
RECIST definisane progresije bolesti koja je potvrđena nezavisnim
radiološkim pregledom (IRR).
Procjenom IRR utvrđeno je da je krizotinib značajno produžio PFS, što je
primarni cilj studije, u poređenju sa hemioterapijom. Korist krizotiniba
u pogledu PFS održavala se u svim podgrupama pacijenata prema osnovnim
karakteristikama, kao što su uzrast, pol, rasa, pušački status, vrijeme
od postavljanja dijagnoze, ECOG performans status, prisustvo metastaza
na mozgu i prethodna terapija inhibitorima EGFR tirozin kinaze.
Podaci o efikasnosti iz Studije 1007 faze III navedeni su u Tabeli 10, a
Kaplan-Meier kriva za PFS i OS prikazana je na Slici 3 odnosno Slici 4.
Tabela 10. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1007 faze III
(cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno
liječenim ALK-pozitivnim NSCLC
+:-------------------------------------+:------------:+:-----------:+:-------------:+
| Parametar odgovora | Krizotinib | Hemioterapija |
| | N=173 | N=174 |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Preživljavanje bez progresije | | |
| bolesti | | |
| (na osnovu IRR) | | |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Broj sa događajem, n (%) | 100 (58%) | 127 (73%) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Vrsta događaja, n (%) | | |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Progresivna bolest | 84 (49%) | 119 (68%) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Smrt u odsustvu objektivne | 16 (9%) | 8 (5%) |
| progresije | | |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Medijana PFS u mjesecima (95% CI) | 7,7 (6,0; 8,8) | 3,0^(a) (2,6; |
| | | 4,3) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,49 (0,37; 0,64) |
+--------------------------------------+--------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | <0,0001 |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | | |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 116 (67%) | 126 (72%) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| Medijana OS u mjesecima (95% CI) | 21,7 (18,9; 30,5) | 21,9 (16,8; |
| | | 26,0) |
+--------------------------------------+----------------------------+---------------+
| HR (95% CI)^(b) | 0,85 (0,66; 1,10) |
+--------------------------------------+--------------------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,1145 |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| vjerovatnoća šestomjesečnog | 86,6 (80,5; | 83,8 (77,4; 88,5) |
| preživljavanja^(e), | 90,9) | |
| % (95% CI) | | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| vjerovatnoća jednogodišnjeg | 70,4 (62,9; | 66,7 (59,1; 73,2) |
| preživljavanja^(e), | 76,7) | |
| % (95% CI) | | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (na | | |
| osnovu IRR) | | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora % (95% | 65% (58; 72) | 20%^(f) (14; 26) |
| CI) | | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| p-vrijednost^(g) | <0,0001 |
+--------------------------------------+--------------------------------------------+
| Trajanje odgovora | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
| Medijana^(e), mjeseci (95% CI) | 7,4 (6,1; | 5,6 (3,4; 8,3) |
| | 9,7) | |
+--------------------------------------+--------------+-----------------------------+
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; IRR =
nezavisni radiološki pregled; N/n = broj pacijenata; PFS =
preživljavanje bez progresije bolesti; ORR = stopa objektivnog odgovora;
OS = ukupno preživljavanje
* Preživljavanje bez progresije bolesti, stopa objektivnog odgovora i
trajanje odgovora su zasnovani na podacima zaključno sa datumom 30. mart
2012; ukupno preživljavanje je zasnovano na podacima zaključno sa
datumom 31. avgust 2015.
^(a) Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 4,2
mjeseca (95% CI: 2,8; 5,7) sa pemetreksedom (HR=0,59; p-vrijednost =
0,0004 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom) i 2,6 mjeseci (95%
CI: 1,6; 4,0) sa docetakselom (HR=0,30; p-vrijednost <0,0001 za
krizotinib u poređenju sa docetakselom).
^(b) Na osnovu Cox-ove stratifikovane analize proporcionalnog rizika.
^(c) Na osnovu stratifikovanog Log-rank testa (jednostranog).
^(d) Ažurirano na osnovu finalne analize ukupnog preživljavanja.
Finalana analiza ukupnog preživljavanja nije prilagođena potencijalnom
uticaju ometajućih efekata usljed ukrštenog prelaska (crossover) iz
jedne u drugu terapijsku grupu (154 [89%] pacijenata je primalo naknadnu
terapiju krizotinibom).
^(e) Procijenjeno Kaplan-Meier metodom.
^(f) Stopa objektivnog odgovora je bila 29% (95% CI: 21; 39) sa
pemetreksedom (p-vrijednost <0,0001 u poređenju sa krizotinibom) i 7%
(95% CI: 2; 16) sa docetakselom (p-vrijednost <0,0001 u poređenju sa
krizotinibom).
^(g) Na osnovu stratifikovanog Cochran-Mantel-Haenszel testa
(dvostranog).
Slika 3. Kaplan-Meier krive za preživljavanje bez progresije bolesti (na
osnovu IRR procjene) prema terapijskoj grupi u randomizovanoj Studiji
1007 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa
prethodno liječenim ALK-pozitivnim NSCLC
[]
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p =
p-vrijednost
Slika 4. Kaplan-Meier krive za ukupno preživljavanje prema terapijskoj
grupi u randomizovanoj Studiji 1007 faze III (cjelokupna analizirana
populacija) kod pacijenata sa prethodno liječenim ALK-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC
[]
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p =
p-vrijednost
Pedeset dva (52) pacijenta koja su primala krizotinib i 57 pacijenata
koji su primali hemioterapiju, sa prethodno liječenim ili neliječenim
asimptomatskim metastazama na mozgu, uključeno je u randomizovanu
Studiju 1007 faze III. Intrakranijalna stopa kontrole bolesti poslije 12
nedjelja bila je 65% za pacijente liječene krizotinibom, odnosno 46% za
pacijente liječene hemioterapijom.
Za prikupljanje simptoma koje su prijaviljivali pacijenti i procjenu
kvaliteta života globalno, koristio se EORTC QLQ-C30 i modul za karcinom
pluća (EORTC QLQ-LC13) na početku ispitivanja (1 dan ciklusa 1) i prvog
dana svakog sljedećeg ciklusa liječenja. Ukupno 162 pacijenta u grupi
liječenoj krizotinibom i 151 pacijent u grupi liječenoj hemioterapijom
popunili su EORTC QLQ-C30 i LC-13 upitnike na početku ispitivanja i
najmanje još jednom prilikom posjete nakon početka ispitivanja.
Krizotinib je prouzrokovao poboljšanje simptoma tako što je znatno
produžio vrijeme do pogoršanja bolesti (medijana vremena 4,5 mjeseci u
odnosu na 1,4 mjeseca) odnosno simptoma koje su prijavili pacijenti: bol
u grudima, dispnea ili kašalj, u poređenju sa hemioterapijom (odnos
rizika 0,50; 95% CI: 0,37; 0,66; Hochberg prilagođena log-rank
p-vrijednost <0,0001).
Krizotinib je pokazao značajno veće poboljšanje u odnosu na početne
vrijednosti u poređenju sa hemioterapijom kod alopecije (ciklusi 2 do
15; p-vrijednost <0,05), kašlja (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,0001),
dispnee (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,0001), hemoptiza (ciklusi 2 do
20; p-vrijednost <0,05), bola u ruci ili ramenu (ciklusi 2 do 20;
p-vrijednost <0,0001), bola u grudima (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost
<0,0001) i bola u drugim djelovima tijela (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost
<0,05). Krizotinib je doveo do znatno manjeg pogoršanja u odnosu na
početnu vrijednost kod periferne neuropatije (ciklusi 6 do 20;
p-vrijednost <0,05), disfagije (ciklusi 5 do 11; p-vrijednost <0,05) i
bola u ustima (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,05) u poređenju sa
hemioterapijom.
Krizotinib je doveo do sveukupno boljeg kvaliteta života sa značajno
većim poboljšanjem u odnosu na početne vrijednosti u grupi liječenoj
krizotinibom u poređenju sa hemioterapijom (ciklusi 2 do 20;
p–vrijednost <0,05).
Ispitivanja sa po jednom grupom kod ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC
Primjena krizotinib monoterapije u liječenju ALK-pozitivnog
uznapredovalog NSCLC ispitivana je u dva multicentrična, multinacionalna
ispitivanja sa po jednom grupom (Studije 1001 i 1005). Od pacijenata
koji su učestvovali u ovim studijama, dolje opisani pacijenti su
prethodno primili sistemsku terapiju za lokalno uznapredovalo ili
metastatsko oboljenje. Primarni parametar praćenja ishoda za efikasnost
u obije studije bio je stopa objektivnog odgovora (engl. Objective
Response Rate, ORR) prema kriterijumima za procjenu odgovora kod
solidnih tumora (RECIST).
Sto četrdeset devet (149) pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC je bilo uključeno u Studiju 1001 u trenutku zaključenja podataka
za analizu preživljavanja bez progresije bolesti i analizu stope
objektivnog odgovora, uključujući 125 prethodno liječenih pacijenata sa
ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC. Demografske karakteristike i
karakteristike bolesti bile su: 50% žene, medijana starosti 51 godina,
početni ECOG performans status 0 (32%) ili 1 (55%), 61% bijelci i 30%
Azijati, manje od 1% su bili aktivni pušači, 27% bivši pušači, 72%
nikada nijesu bili pušači, 94% pacijenata imalo je metastatsku bolest i
98% tumora je histološki klasifikovano kao adenokarcinom. Medijana
trajanja terapije iznosila je 42 nedjelje.
Ukupno 934 pacijenta sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC liječeno je
krizotinibom u Studiji 1005 u vrijeme zaključenja podataka za analizu
preživljavanja bez progresije bolesti i analizu stope objektivnog
odgovora. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne
populacije studije bile su: 57% žene, medijana starosti 53 godine,
početni ECOG performans status 0/1 (82%) ili 2/3 (18%), 52% bijelci i
44% Azijati, 4% aktivni pušači, 30% bivši pušači i 66% nikada nijesu
bili pušači, 92% pacijenata imalo je metastatsku bolest i 94% tumora je
histološki klasifikovano kao adenokarcinom. Medijana trajanja liječenja
za ove pacijente bila je 23 nedjelje. Pacijenti su mogli da nastave
započeto liječenje nakon RECIST definisane progresije bolesti po odluci
istraživača. Sedamdeset sedam od 106 pacijenata (73%) nastavilo je
liječenje krizotinibom još najmanje 3 nedjelje nakon objektivne
progresije bolesti.
Podaci o efikasnosti iz Studije 1001 i 1005 su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti kod ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC
iz Studija 1001 i 1005
+:--------------------------------------+:-------------:+:------------:+
| Parametar efikasnosti | Studija 1001 | Studija 1005 |
| +---------------+--------------+
| | N=125^(a) | N=765^(a) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Stopa objektivnog odgovora^(b) [% | 60 (51; 69) | 48 (44; 51) |
| (95% CI)] | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Vrijeme do odgovora tumora [medijana | 7,9 (2,1; | 6,1 (3; 49) |
| (raspon)] u nedjeljama | 39,6) | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Trajanje odgovora^(c) [medijana (95% | 48,1 (35,7; | 47,3 (36; |
| CI)] u nedjeljama | 64,1) | 54) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Preživljavanje bez progresije^(c) | 9,2 (7,3; | 7,8 (6,9; |
| [medijana (95% CI)] u mjesecima | 12,7) | 9,5)^(c) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| | N=154^(e) | N=905^(e) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 83 (54%) | 504 (56%) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Ukupno preživljavanje^(c) [medijana | 28,9 (21,1; | 21,5 (19,3; |
| (95% CI)] u mjesecima | 40,1) | 23,6) |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N/n = broj pacijenata; PFS =
preživljavanje bez progresije.
^(a) Podaci zaključno sa datumom od 1. juna 2011. (Studija 1001) i 15.
februara 2012 (Studija 1005).
^(b) Odgovor tri pacijenta nije bilo moguće procijeniti u Studiji 1001 i
odgovor 42 pacijenta nije bilo moguće procijeniti u Studiji 1005.
^(c) Procijenjeno pomoću Kaplan-Meier metode.
^(d) PFS podaci iz Studije 1005 uključivali su 807 pacijenata u analizi
bezbjednosnih podataka, utvrđenih FISH testom (datum zaključenja 15.
februar 2012.).
^(e) Podaci zaključno sa datumom od 30. novembra 2013.
ROS1- pozitivni uznapredovali NSCLC
Primjena krizotinib monoterapije u liječenju ROS1-pozitivnog
uznapredovalog NSCLC ispitivana je u multicentričnoj, multinacionalnoj
Studiji 1001 sa jednom grupom. Ukupno 53 ROS1-pozitivnih pacijenata sa
uznapredovalim NSCLC su bili uključeni u studiju u trenutku zaključenja
podataka, od toga 46 ROS1-pozitivna pacijenta sa uznapredovalim NSCLC
koji su prethodno bili liječeni, kao i ograničen broj pacijenata (N=7)
koji prethodno nijesu imali sistemsko liječenje. Primarni cilj studije
je efikasnost mjerena stopom objektivnog odgovora (ORR) prema RECIST
kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora.. Sekundarni
ciljevi studije su uključivali vrijeme do odgovora tumora (TTR),
trajanje odgovora (DoR), preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i
ukupno preživljavanje (OS). Pacijenti su primali krizotinib oralno, 250
mg dva puta dnevno.
Demografske karakteristike bile su: 57% žene, medijana starosti 55
godina, početni ECOG performans status 0 ili 1 (98%) ili 2 (2%), 57%
bijelci i 40% Azijati, 25% bivši pušači, 75% nikada nijesu bili pušači.
Karakteristike bolesti bile su: 94% pacijenata imalo je metastatsku
bolest, 96% tumora je histološki klasifikovano kao adenokarcinom, 13%
pacijenata prethodno nije imalo sistemsku terapiju za metastatsku
bolest.
Prije uključenja pacijenata u Studiju 1001, pacijenti su morali da imaju
dijagnostikovan ROS1-pozitivan uznapredovali NSCLC. Kod većine
pacijenata ROS1-pozitivan uznapredovali NSCLC je dijagnostikovan
fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH). Medijana trajanja terapije
je iznosila 22,4 mjeseca (95% CI: 15,0, 35,9). Za stopu objektivnog
odgovora (ORR) od 72% (95% CI: 58%, 83%) postignuto je 6 potpunih
odgovora i 32 parcijalna odgovora. Medijana trajanja odgovora (DoR) je
iznosila 24,7 mjeseci (95% CI: 15,2, 45,3). Postignut je 50% objektivnog
odgovora tumora tokom prvih 8 nedjelja liječenja. Medijana za
preživljavanje bez progresije (PFS) je iznosila 19,3 mjeseci (95% CI:
15,2, 39,1) u periodu zaključenja podataka. Medijana za ukupno
preživljavanje (OS) u periodu zaključenja podataka je iznosila 51,4
mjeseca (95% CI: 29,3, nije dostignuto).
Rezultati efikasnosti kod ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC
pacijenata iz Studije 1001 su predstavljeni u Tabeli 12.
Tabela 12. Rezultati efikasnosti kod ROS1-pozitivnog uznapredovalog
NSCLC iz Studije 1001
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | Studija 1001 |
| | N=53^(a) |
+:========================================+:===================================:+
| Stopa objektivnog odgovora [% (95% CI)] | 72 (58, 83) |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrijeme do odgovora tumora [medijana | 8 (4, 104) |
| (raspon)] u nedjeljama | |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(b) [medijana (95% | 24,7 (15,2, 45,3) |
| CI)] u mjesecima | |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije^(b) | 19,3 (15,2, 39,1) |
| [medijana (95% CI)] u mjesecima | |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| OS^(b) [medijana (95% CI)] u mjesecima | 51,4 (29,3, nije dostignuto) |
+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; OS=ukupno |
| preživljavanje. |
| |
| OS se zasniva na medijani tokom perioda praćenja od približno 63 mjeseca. |
| |
| ^(a) Podaci zaključno sa datumom od 30. juna 2018. |
| |
| ^(b) Procijenjeno pomoću Kaplan-Meier metode. |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Histologija neadenokarcinomskog tipa
Dvadeset jedan pacijent sa prethodno neliječenim i 12 pacijenata sa
prethodno liječenim uznapredovalim ALK-pozitivnim NSCLC koji je po
histologiji neadenokarcinomskog tipa uključeni su u randomizovane
Studije 1014 odnosno 1007, faze III. Podgrupe u navedenim studijama su
bile premale za donošenje pouzdanih zaključaka. Važno je napomenuti da
pacijenti sa histologijom karcinoma skvamoznih ćelija nijesu bili
uključeni u randomizovanu Studiju 1007, odnosno nijesu bili uključeni u
Studiju 1014, zbog pemetreksata koji je korišćen kao poredbeni lijek.
Informacije su dostupne samo za 45 pacijenata sa prethodno liječenim
neadenkarcinomskim NSCLC (uključujući 22 pacijenta sa karcinomom
skvamoznih ćelija) čiji je odgovor mogao da se procijeni u Studiji 1005.
Parcijalni odgovori su registrovani kod 20 od 45 pacijenata sa
neadenokarcinomskim NSCLC, uz ORR od 44%, i 9 od 22 pacijenta sa
karcinomom skvamoznih ćelija NSCLC uz ORR od 41%, što je u oba slučaja
manje nego ORR vrijednosti koje su prijavljene u Studiji 1005 (54%) za
sve pacijente.
Ponovno liječenje krizotinibom
Nijesu dostupni podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod ponovnog
liječenja krizotinibom kod pacijenata koji su dobili krizotinib u
prethodnim linijama liječenja.
Stariji pacijenti
Od 171 ALK-pozitivnih NSCLC pacijenta liječenih krizotinibom u
randomizovanoj Studiji 1014 faze III, dvadeset dva (13%) pacijenta je
imalo 65 ili više godina, i od 109 ALK-pozitivnih pacijenata koji su
liječeni krizotinibom, a prešli su iz grupe koja je liječena
hemioterapijom, 26 (24%) pacijenata je imalo 65 ili više godina. Od 172
ALK-pozitivna pacijenta liječenih krizotinibom u randomizovanoj Studiji
1007 faze III, dvadeset sedam (16%) je imalo 65 ili više godina. Od 154
i od 1063 ALK-pozitivna NSCLC pacijenta u studijama 1001 i 1005 koje su
sa po jednom grupom, 22 (14%) odnosno 173 (16%) pacijenata je imalo 65
ili više godina. Kod ALK-pozitivnih NSCLC pacijenata učestalost
neželjenih reakcija obično je bila slična kod pacijenata mlađih od 65
godina i kod pacijenata od 65 ili više godina, uz izuzetak edema i
konstipacije, koje su bile prijavljivane sa većom učestalošću (≥15%
razlike) u Studiji 1014 kod pacijenata koji su imali 65 ili više godina
i koji su liječeni krizotinibom. Nijedan pacijent u grupi koja je
primala krizotinib u randomizovanim Studijama 1007 i 1014 faze III, i u
grupi u Studiji 1005, nije imao više od 85 godina. Od 154 pacijenta u
Studiji 1001 sa jednom grupom, samo je jedan ALK-pozitivan pacijent imao
više od 85 godina (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Od 53 ROS1-pozitivna
pacijenta u Studiji 1001 sa jednom grupom, petnaest (28%) pacijenata je
imalo 65 ili više godina. Nije bilo ROS1-pozitivnih pacijenata starijih
od 85 godina u Studiji 1001.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost krizotiniba utvrđene su kod pedijatrijskih
pacijenata s relapsom ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim ALCL u
uzrastu od 3 do <18 godina ili s neresektabilnim, rekurentnim ili
refraktornim ALK-pozitivnim IMT od 2 do <18 godina (vidjeti djelove 4.2
i 4.8). Nema podataka o bezbjednosti ili efikasnosti terapije
krizotinibom kod ALK-pozitivnih ALCL pedijatrijskih pacijenata mlađih od
3 godine ili ALK-pozitivnih IMT pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2
godine. Pedijatrijske pacijente treba procijeniti na njihovu sposobnost
da progutaju cijele kapsule prije propisivanja krizotiniba.
Pedijatrijski pacijenti (uzrast od ≥6 do <18 godina) koji mogu progutati
cijele kapsule krizotiniba mogu se liječiti krizotinibom.
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL (vidjeti djelove 4.2 i
5.2)
Upotreba jednog lijeka krizotiniba u liječenju pedijatrijskih pacijenata
sa relapsom ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim ALCL ispitana je
u Studiji 0912 (n=22). Svi uključeni pacijenti primali su prethodnu
sistemsku terapiju za svoju bolest: 14 je imalo 1 prethodnu liniju
sistemske terapije, 6 je imalo 2 prethodne linije sistemske terapije, a
2 su imale više od 2 prethodne linije sistemske terapije. Od 22
pacijenta uključena u Studiju 0912, 2 pacijenta su prethodno imala
transplantaciju koštane srži. Trenutno nijesu dostupni klinički podaci o
pedijatrijskim pacijentima koji su podvrgnuti transplantaciji
hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) nakon terapije krizotinibom.
Pacijenti sa primarnim ili metastatskim tumorima centralnog nervnog
sistema (CNS) isključeni su iz studije. 22 pacijenta uključena u Studiju
0912 primala su početnu dozu krizotiniba od 280 mg/m² (16 pacijenata)
ili 165 mg/m² (6 pacijenata) dva puta dnevno. Krajnje tačke efikasnosti
iz Studije 0912 uključivale su ORR, TTR i DoR po nezavisnom pregledu.
Medijana vremena praćenja bila je 5,5 mjeseci.
Demografske karakteristike su bile 23% žena; medijana starosti 11
godina; 50% bijelci i 9% Azijati. Osnovni status performansi mjeren
Lansky Play Score (pacijenti ≤16 godina) ili Karnofsky Performance Score
(pacijenti >16 godina) bio je 100 (50% pacijenata) ili 90 (27%
pacijenata). Uključivanje pacijenata prema starosti je bilo 4 pacijenta
od 3 do <6 godina, 11 pacijenata od 6 do <12 godina i 7 pacijenata od 12
do <18 godina. Nijedan pacijent mlađi od 3 godine nije bio uključen u
studiju.
Podaci o efikasnosti procijenjeni nezavisnim pregledom dati su u Tabeli
13.
Tabela 13. Rezultati sistemske ALK-pozitivne ALCL efikasnosti iz Studije
0912
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti^(a) | N=22^(b) |
+=====================================+:===================================:+
| ORR, [% (95% CI)]^(c) | 86 (67, 95) |
| | |
| Potpuni odgovor, n (%) | 17 (77) |
| | |
| Djelimičan odgovor, n (%) | 2 (9) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| TTR^(d) | 0,9 (0,8, 2,1) |
| | |
| Medijana (raspon) mjeseci | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR^(d,e) | 3,6 (0,0, 15,0) |
| | |
| Medijana (raspon) mjeseci | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; DoR=trajanje odgovora; N/n=broj |
| pacijenata; ORR=objektivna stopa odgovora; TTR=vrijeme do odgovora |
| tumora. |
| |
| a. Kako je ocijenila Nezavisna komisija za reviziju koristeći kriterijume |
| odgovora Lugano klasifikacije. |
| |
| b. Po datumu presjeka podataka od 19. januara 2018. |
| |
| c. 95% CI zasnovan na metodi Wilson skora. |
| |
| d. Procijenjeno korišćenjem deskriptivne statistike. |
| |
| e. Deset od 19 (53%) pacijenata pristupilo je transplantaciji |
| hematopoetskih matičnih ćelija nakon pojave objektivnog odgovora. DoR za |
| pacijente koji su bili podvrgnuti transplantaciji je cenzurisan u vrijeme |
| njihove posljednje procjene tumora prije transplantacije. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim IMT (vidjeti djelove 4.2 i
5.2)
Upotreba jednog lijeka krizotiniba u liječenju pedijatrijskih pacijenata
sa neoperabilnim, rekurentnim ili refraktornim ALK-pozitivnim IMT
ispitana je u Studiji 0912 (n=14). Većina uključenih pacijenata (12 od
14) je imala operaciju (8 pacijenata) ili prethodnu sistemsku terapiju
(7 pacijenata: 5 je imalo 1 prethodnu liniju sistemske terapije, 1 je
imao 2 prethodne linije sistemske terapije, a 1 je imao više od 2
prethodne linije sistemske terapije) za njihovu bolest. Pacijenti s
primarnim ili metastatskim tumorima CNS-a bili su isključeni iz studije.
14 pacijenata uključenih u Studiju 0912 primalo je početnu dozu
krizotiniba od 280 mg/m² (12 pacijenata), 165 mg/m² (1 pacijent) ili 100
mg/m² (1 pacijent) dva puta dnevno. Krajnje tačke efikasnosti za Studiju
0912 uključivale su ORR, TTR i DoR po nezavisnom pregledu. Medijana
vremena praćenja bila je 17,6 mjeseci.
Demografske karakteristike su bile 64% žena; medijana starosti 6,5
godina; 71% bijelci. Osnovni status performansi izmjeren Lansky Play
Score (pacijenti ≤16 godina) ili Karnofsky Performance Score
(pacijenti >16 godina) bio je 100 (71% pacijenata) ili 90 (14%
pacijenata) ili 80 (14% pacijenata). Uključivanje pacijenata prema
starosti je bilo 4 pacijenta od 2 do <6 godina, 8 pacijenata od 6 do <12
godina i 2 pacijenta od 12 do <18 godina. Nijedan pacijent mlađi od 2
godine nije bio uključen u studiju.
Podaci o efikasnosti procijenjeni nezavisnim pregledom dati su u Tabeli
14.
Tabela 14. ALK-pozitivni rezultati IMT efikasnosti iz Studije 0912
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti^(a) | N=14^(b) |
+=====================================+:===================================:+
| ORR, [% (95% CI)]^(c) | 86 (60, 96) |
| | |
| Potpuni odgovor, n (%) | 5 (36) |
| | |
| Djelimičan odgovor, n (%) | 7 (50) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| TTR^(d) | 1,0 (0,8, 4,6) |
| | |
| Medijana (raspon) mjeseci | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR^(d,e) | 14,8 (2,8, 48,9) |
| | |
| Medijana (raspon) mjeseci | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; DoR=trajanje odgovora; N/n=broj |
| pacijenata; ORR=objektivna stopa odgovora; TTR=vrijeme do odgovora |
| tumora. |
| |
| a. Kako je ocijenila Nezavisna komisija za reviziju. |
| |
| b. Po datumu presjeka podataka od 19. januara 2018. |
| |
| c. 95% CI zasnovan na metodi Wilson skora. |
| |
| d. Procijenjeno korišćenjem deskriptivne statistike. |
| |
| e. Nijedan od 12 pacijenata s objektivnim tumorskim odgovorom nije pratio |
| progresiju bolesti, a njihov DoR je cenzurisan u vrijeme posljednje |
| procjene tumora. |
+---------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka XALKORI u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod NSCLC (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene jedne oralne doze natašte, krizotinib se resorbuje sa
medijanom vremena do dostizanja najviših koncentracija od 4 do 6 sati.
Uz doziranje dva puta dnevno, stanje ravnoteže se dostiže u roku od 15
dana. Utvrđeno je da je apsolutna bioraspoloživost krizotiniba 43% nakon
primjene jedne oralne doze od 250 mg.
Obrok sa visokim sadržajem masti smanjio je PIK_(inf) i C_(max)
krizotiniba za približno 14% kada je zdravim dobrovoljcima data jedna
doza od 250 mg. Krizotinib se može uzimati sa hranom ili bez nje
(vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Geometrijska sredina volumena distribucije (Vss) krizotiniba iznosi 1772
litara nakon intravenske primjene doze od 50 mg, ukazujući na
ekstenzivnu distribuciju iz plazme u tkiva.
Vezivanje krizotiniba za humane proteine plazme in vitro je 91% i
nezavisno je od koncentracije lijeka. In vitro ispitivanja ukazuju na to
da je krizotinib supstrat za P-glikoprotein (P-gp).
Biotransformacija
In vitro ispitivanja pokazala su da su CYP3A4/5 najvažniji enzimi
uključeni u metabolički klirens krizotiniba. Primarni metabolički putevi
kod ljudi su oksidacija piperidinskog prstena u krizotinib laktam i
O-dealkilacija, sa daljom konjugacijom O-dealkilovanih metabolita u fazi
2.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazala su da je
krizotinib vremenski zavisan inhibitor CYP2B6 i CYP3A (vidjeti dio 4.5).
In vitro ispitivanja su ukazala na malu vjerovatnoću kliničkih
interakcija između krizotiniba i ljekova koji su supstrati za CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6, usljed krizotinibom posredovane
inhibicije.
In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib slab inhibitor UGT1A1
i UGT2B7 (vidjeti dio 4.5). Međutim, in vitro ispitivanja su ukazala na
malu vjerovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i ljekova
koji su supstrati za UGT1A4, UGT1A6 ili UGT1A9, usljed krizotinibom
posredovane inhibicije.
In vitro ispitivanja na humanim hepatocitima ukazala su na malu
vjerovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i ljekova koji su
supstrati za CYP1A2, usljed krizotinibom posredovane indukcije.
Eliminacija
Prividno poluvrijeme eliminacije krizotiniba u plazmi nakon pojedinačne
doze kod pacijenata iznosi 42 sata.
Nakon primjene jedne doze radioobilježenog krizotiniba od 250 mg kod
zdravih ispitanika, 63% primijenjene doze nađeno je u fecesu i 22% u
urinu. Nepromijenjeni krizotinib predstavljao je približno 53%
primijenjene doze u fecesu i 2,3% u urinu.
Istovremena primjena sa ljekovima koji su supstrati transportera
Krizotinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp) u in vitro uslovima. Iz
tog razloga krizotinib može povećati koncentracije istovremeno
primijenjenih ljekova u plazmi koji su supstrati P-gp (vidjeti odjeljak
4.5).
Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 u in vitro uslovima. Iz tog razloga
krizotinib može povećati koncentracije istovremeno primijenjenih ljekova
u plazmi koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (vidjeti dio 4.5).
In vitro, krizotinib nije inhibirao humane hepatične transportne
proteine preuzimanja kao što su organski anjonski transportni
polipeptidi (OATP)1B1 ili OATP1B3 ili renalne transportne proteine
preuzimanja kao što su transporteri organskih anjona (OAT)1 ili OAT3 pri
klinički značajnim koncentracijama. Iz tog razloga se kliničke
interakcije usljed inhibitornog dejstva krizotiniba na hepatičko ili
renalno preuzimanje ljekova koji su supstrati ovih transportera smatraju
malo vjerovatnim.
Efekti na druge transportne proteine
Krizotinib nije inhibitor BSEP pri klinički značajnim koncentracijama u
in vitro uslovima.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Oštećenje funkcije jetre
Krizotinib se intenzivno metaboliše u jetri. Pacijenti sa blagim (ili
vrijednost AST viša u odnosu na ULN i ukupni bilirubin ≤ u odnosu na ULN
ili bilo koja vrijednost AST i ukupni bilirubin viši u odnosu na ULN,
ali ≤ 1,5 put u odnosu na ULN), umjerenim (bilo koja vrijednost AST i
ukupni bilirubin 1,5 put viši u odnosu na ULN, ali ≤ 3 puta u odnosu na
ULN) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost AST i
ukupni bilirubin 3 puta viši u odnosu na ULN) ili sa normalnom funkcijom
jetre (vrijednost AST i ukupni bilirubin ≤ u odnosu na ULN), koji su
bili uparena kontrola za blago ili umjereno oštećenje funkcije jetre,
bili su uključeni u otvorenu, nerandomizovanu kliničku studiju (Studija
1012) na osnovu NCI klasifikacije.
Nakon primjene 250 mg krizotiniba dva puta dnevno, sistemska izloženost
krizotinibu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (N=10) bila je slična kao kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre (N=8), a srednji geometrijski odnos površine ispod krive
koncentracija u plazmi – vrijeme, kao dnevna izloženost u stanju
ravnoteže (PIK_(dnevno)) je 91,1% i za C_(max) je 91,2%. Nije potrebno
prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije
jetre.
Nakon primjene 200 mg krizotiniba dva puta dnevno, sistemska izloženost
krizotinibu kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (N=8)
bila je veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (N=9) pri
istom doziranju, a srednji geometrijski odnos PIK_(dnevno) je 150% i za
C_(max) je 144%. Međutim, sistemska izloženost krizotinibu kod pacijenta
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre pri doziranju 200 mg dva puta
dnevno bila je uporediva sa sistemskom izloženošću krizotinibu kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre pri doziranju 250 mg dva puta
dnevno, a srednji geometrijski odnos PIK_(dnevno) je 114% i za C_(max)
je 109%.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (N=6) koji primaju
krizotinib u dozi od 250 mg jednom dnevno, parametri sistemske
izloženosti krizotinibu PIK_(dnevno) i C_(max) bili su oko 64,7% i 72,6%
u odnosu na iste parametre kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre,
a koji primaju krizotinib u dozi od 250 mg dva puta dnevno.
Prilagođavanje doze krizotiniba se preporučuje kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijenati sa blagim (60 ml/min ≤ klirens kreatinina [CLcr] < 90 ml/min)
i umjerenim (30 ml/min ≤ CLcr <60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega su
bili uključeni u Studije 1001 i 1005. Funkcija bubrega je procjenjivana
mjerenjem početne vrijednosti klirensa kreatinina pri najnižim
izmjerenim koncentracijama krizotiniba u stanju ravnoteže
(C_(trough, ss)). U Studiji 1001, prilagođena geometrijska sredina
najniže ravnotežne koncentracije (C_(trough, ss)) krizotiniba u plazmi
pacijenata sa blagim (N=35) i umjerenim (N=8) oštećenjem funkcije
bubrega bila je 5,1% odnosno 11% viša nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. U Studiji 1005, prilagođena geometrijska sredina
najniže ravnotežne koncentracije (C_(trough, ss)) krizotiniba u plazmi u
grupama sa blagim (N=191) i umjerenim (N=65) oštećenjem funkcije bubrega
bila je 9,1% odnosno 15% viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega. Dodatno, populaciona farmakokinetička analiza podataka iz
Studija 1001, 1005 i 1007 pokazala je da klirens kreatinina nije imao
klinički značajan efekat na farmakokinetiku krizotiniba. Usljed malog
povećanja izloženosti krizotinibu (5-15%), ne preporučuje se
prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Nakon pojedinačne doze od 250 mg kod pacijenata sa teškim oboljenjem
bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koje ne zahtijeva peritonealnu
dijalizu ili hemodijalizu, PIK_(inf) i C_(max) krizotiniba su bile
povećane za 79% odnosno 34% u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega. Prilagođavanje doze krizotiniba se preporučuje kada
se krizotinib primjenjuje kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega
koje ne zahtijeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija za pacijente sa karcinomom
Pri režimu doziranja od 280 mg/m² dva puta dnevno (približno 2 puta od
preporučene doze za odrasle), uočena koncentracija krizotiniba pred
dozom (C_(trough)) u stanju dinamičke ravnoteže je slična bez obzira na
kvartile tjelesne težine. Uočeni srednji C_(trough) u stanju dinamičke
ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata pri dozi od 280 mg/m² dva puta
dnevno je 482 ng/ml, dok je opaženi srednji C_(trough) u stanju
ravnoteže kod odraslih pacijenata sa karcinomom pri dozi od 250 mg dva
puta dnevno u različitim kliničkim studijama u rasponu od 263 do 316
ng/ml.
Starosna dob
Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001, 1005 i
1007, starosna dob ne utiče na farmakokinetiku krizotiniba (vidjeti
djelove 4.2 i 5.1).
Tjelesna masa i pol
Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001, 1005 i
1007, tjelesna masa i pol nijesu imali klinički značajne efekte na
farmakokinetiku krizotiniba.
Etnička pripadnost
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001,
1005 i 1007, očekivana vrijednost PIK_(ss) u stanju ravnoteže (95% CI)
bila je za 23% - 37% viša kod pacijenata azijskog porijekla (N=523) nego
kod pacijenata koji ne pripadaju azijskoj rasi (N=691).
U studijama kod pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
(N=1669) sljedeće neželjene reakcije su prijavljivane sa apsolutnom
razlikom ≥10% kod pacijenata azijskog porijekla (N=753) nego kod
pacijenata koji ne pripadaju azijskoj rasi (N=916): povećanje
vrijednosti transaminaza, smanjenje apetita, neutropenija i leukopenija.
Nijedna neželjena reakcija nije prijavljena sa apsolutnom razlikom od
≥15%.
Gerijatrijska populacija
Podaci dostupni u ovoj podgrupi pacijenata su ograničeni (vidjeti
djelove 4.2 i 5.1). Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz
Studija 1001, 1005 i 1007, starosna dob ne utiče na farmakokinetiku
krizotiniba.
Elektrofiziologija srca
Potencijal krizotiniba za produženje QT intervala je procjenjivan kod
ili ALK-pozitivnih ili ROS1-pozitivnih NSCLC pacijenata koji su primali
250 mg krizotiniba dva puta dnevno. Serijski trostruki EKG zapisi su
prikupljeni nakon primjene jedne doze i u stanju ravnoteže, kako bi se
ocijenilo dejstvo krizotiniba na dužinu QT intervala. Kod 34 od 1619
pacijenata (2,1%) sa najmanje jednom EKG procjenom poslije prve posjete,
nađen je QTcF ≥ 500 msec, dok je 79 od 1585 pacijenata (5,0%) sa
početnom i najmanje još jednom EKG procjenom poslije prve posjete, imalo
povećanje u odnosu na početnu vrijednost QTcF ≥ 60 msec u automatskoj
mašinsko očitavanoj procjeni EKG zapisa (vidjeti dio 4.4).
Dodatno ispitivanje EKG je sprovedeno slijepim, ručnim mjerenjem EKG-a
kod 52 ALK-pozitivna NSCLC pacijenta koji su primali 250 mg krizotiniba
dva puta dnevno. Jedanaest (21%) pacijenata je imalo povećanje ≥30 do
<60 msec u odnosu na početne vrijednosti QTcF intervala, a kod jednog
(2%) pacijenta povećanje je iznosilo ≥60 msec u odnosu na početne
vrijednosti QTcF intervala. Nijedan pacijent nije imao maksimalnu
vrijednost QTcF ≥480 msec. Analiza centralne tendencije je pokazala da
su sve gornje granice 90% CI za srednju vrijednost promjene, koja je
dobijena metodom najmanjih kvadrata, u odnosu na početne vrijednosti
QTcF intervala u svim vremenskim tačkama prvog dana 2. ciklusa bile <20
msec. Farmakokinetička/farmakodinamska analiza ukazala je da postoji
korelacija između koncentracije krizotiniba u plazmi i QTc. Dodatno,
smanjenje srčane frekvence je dovedeno u vezu sa povećanom
koncentracijom krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.4), sa maksimalnom
srednjom vrijednosti smanjenja od 17,8 otkucaja u minuti poslije 8 sati
prvog dana 2. ciklusa.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa u
trajanju do 3 mjeseca, dejstva na primarne ciljne organe odnosila su se
na gastrointestinalni sistem (povraćanje, promjene fecesa, kongestija),
hematopoetski (hipocelularnost kostne srži), kardiovaskularni
(kombinovani blokator jonskih kanala, usporen rad srca i pad krvnog
pritiska, povećani LVEDP, QRS i PR intervali i smanjena kontraktilnost
miokarda) ili reproduktivni sistem (testikularna degeneracija
pahitenskih spermatocita, nekroza pojedinačnih ćelija folikula jajnika).
Doze bez štetnog efekta (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL)
za ove nalaze bile su ili ispod terapijskog nivoa ili do 2,6 puta veće
od kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a. Drugi
nalazi su obuhvatali dejstvo na jetru (povećanje vrijednosti
transaminaza jetre) i funkciju retine, kao i potencijal za fosfolipidozu
više organa bez povezanih toksičnosti.
Krizotinib nije pokazao mutageno dejstvo u in vitro testu bakterijske
reverzne mutacije (Amesov test). Krizotinib je bio aneugen u in vitro
analizi mikronukleusa u ćelijama jajnika kineskog hrčka i u in vitro
analizi humanih hromozomskih aberacija limfocita. Mala povećanja
strukturnih hromozomskih aberacija pri citotoksičnim koncentracijama
registrovana su u humanim limfocitima. NOAEL vrijednost za aneugenost
bila je približno 1,8 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi
zasnovane na PIK.
Ispitivanja karcinogenosti nijesu sprovedena sa krizotinibom.
Nijesu sprovedena specifična ispitivanja krizotiniba na životinjama kako
bi se procijenilo dejstvo na plodnost; međutim, smatra se da krizotinib
ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost kod ljudi, na
osnovu nalaza u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima.
Nalazi u reproduktivnom traktu mužjaka obuhvatali su testikularnu
degeneraciju pahitenskih spermatocita kod pacova kojima je davano
≥50 mg/kg/dnevno u trajanju od 28 dana (približno 1,1 puta više od
kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a). Nalazi u
reproduktivnom traktu ženki obuhvatali su nekrozu pojedinačnih ćelija
folikula jajnika kod ženki pacova kojima je davano 500 mg/kg/dnevno u
trajanju od 3 dana.
Nije se pokazalo da je krizotinib teratogen kod skotnih ženki pacova ili
kunića. Gubitak ploda nakon implantacije je povećan pri dozama ≥50
mg/kg/dnevno (približno 0,4 puta više u odnosu na PIK pri preporučenoj
dozi za ljude) kod pacova, i smanjena tjelesna masa fetusa smatrana je
neželjenim dejstvom pri dozama od 200 mg/kg/dnevno kod pacova, odnosno
60 mg/kg/dnevno kod kunića (približno 1,2 puta više od kliničke
izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a).
Usporeno formiranje dugih kostiju koje rastu primijećeno je kod polno
nezrelih pacova pri dozama od 150 mg/kg/dnevno nakon doziranja jednom
dnevno u trajanju od 28 dana (približno 3,3 puta više od kliničke
izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a). Druge toksičnosti
od potencijalnog značaja za pedijatrijske pacijente nijesu procjenjivane
kod mladunaca životinja.
Rezultati in vitro ispitivanja fototoksičnosti pokazali su da krizotinib
može imati fototoksični potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Magnezijum stearat
Sastav tijela kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Sastav kape kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Sastav mastila na kapsuli
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Magnezijum stearat
Sastav tijela kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Sastav kape kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Sastav mastila na kapsuli
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Četiri (4) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera
(ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xalkori, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
2030/18/175 - 959
Xalkori, kapsula, tvrda, 250 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
2030/18/176 - 960
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Xalkori, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
01.03.2018. godine
Xalkori, kapsula, tvrda, 250 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
01.03.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine