Xalatan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Xalatan, 50 mikrograma/ml, kapi za oči, rastvor
INN: latanoprost
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora sadrži 50 mikrograma latanoprosta.
Jedna kap rastvora sadrži približno 1,5 mikrograma latanoprosta.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
50% rastvor benzalkonijum hlorida kao konzervans 0,2 mg/ml;
Natrijum dihidrogen fosfat monohidrat 4,60 mg/ml;
Natrijum hidrogen fosfat, bezvodni 4,74 mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, rastvor.
Rastvor je bistra, bezbojna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sniženje povišenog intraokularnog pritiska kod pacijenata sa glaukomom
otvorenog ugla i očnom hipertenzijom kod odraslih (uključujući i starije
pacijente).
Sniženje povišenog intraokularnog pritiska kod pedijatrijskih pacijenata
sa povišenim intraokularnim pritiskom i pedijatrijskim glaukomom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli (uključujući i starije pacijente)
Preporučena doza je jedna kap koja se ukapava u oboljelo oko (oči)
jednom dnevno. Optimalni efekat se postiže primjenom lijeka Xalatan
uveče.
Doziranje lijeka Xalatan ne smije biti češće od jednom dnevno, jer je
pokazano da pri češćoj primjeni opada njegov efekat na smanjenje
intraokularnog pritiska.
Ukoliko se jedna doza propusti, liječenje treba nastaviti primjenom
sljedeće doze, kao što je propisano.
Pedijatrijska populacija
Lijek Xalatan kapi za oči mogu se primjenjivati kod pedijatrijskih
pacijenata u istim dozama koje se preporučuju kod odraslih. Nijesu
dostupni podaci o primjeni kod prijevremeno rođene djece (kod koje je
gestaciono doba manje od 36 nedjelja). Podaci o primjeni u starosnom
dobu < 1 godine (4 pacijenta) su veoma ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Kao i kod primjene bilo kojih kapi za oči, u cilju smanjenja moguće
sistemske resorpcije lijeka, preporuka je da se suzna kesica pritisne
prstom u nivou medijalnog kantusa tokom jednog minuta. To bi trebalo
učiniti svaki put neposredno poslije ukapavanja kapi.
Prije ukapavanja kapi u oko, kontaktna sočiva treba skinuti, a mogu se
ponovo staviti 15 minuta nakon primjene kapi.
Ako se u terapiji koristi više od jednog oftalmološkog lijeka za lokalnu
primjenu, treba ih primjenjivati u razmaku od najmanje pet minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na latanoprost ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Xalatan može postepeno da promijeni boju oka povećavajući količinu
smeđeg pigmenta u irisu. Prije započinjanja terapije, pacijenta treba
upoznati sa mogućnošću trajne promjene boje oka. Unilateralna terapija
može da rezultuje trajnom heterohromijom.
Ova promjena u boji očiju predominantno se viđa kod pacijenta sa
miješanom bojom irisa, npr. plavo-smeđa, sivo-smeđa, žuto-smeđa i
zeleno-smeđa. U studijama sa latanoprostom, promjena obično nastupa u
prvih osam mjeseci terapije, rijetko za vrijeme druge ili treće godine i
ne viđa se poslije četvrte godine liječenja. Stepen progresije
pigmentacije irisa opada sa vremenom i postojan je pet godina. Efekat
povećanja pigmentacije poslije pet godina nije praćen. U otvorenoj
petogodišnjoj studiji bezbjednosti primjene latanoprosta, kod 33%
pacijenata prijavljena je pojava pigmentacije irisa (vidjeti dio 4.8). U
većini slučajeva promjena boje irisa bila je blaga i često nije bila
klinički primijećena. Učestalost ove promjene kod pacijenta sa miješanom
bojom irisa kreće se u rasponu od 7-85%, s tim da se sa najvećom
učestalošću javlja kod irisa žuto-smeđe boje. Kod pacijenta sa homogeno
plavom bojom očiju nijesu primijećene ove promjene, dok se kod onih sa
homogeno sivom, zelenom ili smeđom bojom očiju ove promjene javljaju
izuzetno rijetko.
Opisana promjena boje nastaje zbog povećanog sadržaja melanina u
stromalnim melanocitima irisa, a ne zbog povećanog broja melanocita.
Tipično, smeđa pigmentacija se koncentrično širi oko zjenice prema
periferiji tretiranog oka; ali cio iris ili njegovi djelovi mogu postati
braonkasto obojeni. Dalje povećanje smeđe pigmentacije irisa nije
primijećeno poslije prekida terapije. U dosadašnjim kliničkim
ispitivanjima, ovo se nije moglo dovesti u vezu sa bilo kojim simptomom
ili patološkim stanjem.
Terapija ovim lijekom ne utiče na mladeže, niti na pjege na irisu.
Akumulacija pigmenta u trabekularnoj mreži ili u drugim djelovima
prednje komore oka nije uočena u kliničkim ispitivanjima. Na osnovu
petogodišnjeg kliničkog iskustva može se zaključiti da povećana
pigmentacija irisa ne dovodi do negativnih kliničkih sekvela i da se sa
primjenom lijeka Xalatan može nastaviti, uprkos pojavi pigmentacije
irisa. Međutim, pacijente treba redovno pratiti i, u slučaju pogoršanja
kliničkog stanja, terapiju lijekom Xalatan treba obustaviti.
Postoje ograničena iskustva sa primjenom lijeka Xalatan kod pacijenta sa
hroničnim glaukomom zatvorenog ugla, pseudofakičnih pacijenta sa
glaukomom otvorenog ugla i kod pacijenata sa pigmentarnim glaukomom.
Iskustvo ne postoji u slučaju inflamatornog i neovaskularnog glaukoma
ili inflamatornih stanja oka. Lijek Xalatan nema ili ima veoma mali
efekat na zjenicu, ali ne postoji iskustvo sa njegovom primjenom u
akutnom napadu glaukoma zatvorenog ugla. Zbog toga se, dok se ne stekne
više iskustva, preporučuje oprezna primjena lijeka Xalatan u tim
stanjima.
Postoje ograničeni podaci iz studija o perioperativnoj upotrebi lijeka
Xalatan tokom hirurškog tretmana katarakte, pa lijek Xalatan treba sa
oprezom koristiti kod takvih pacijenata.
Lijek Xalatan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa podacima
o herpetičkom keratitisu u anamnezi, a njegovu primjenu treba
izbjegavati u slučajevima aktivnog herpes simplex keratitisa, kao i kod
pacijenata sa istorijom rekurentnog herpetičkog keratitisa specifično
povezanog sa primjenom analoga prostaglandina.
Prijavljeni edemi makule se javljaju uglavnom kod pacijenata sa afakijom
(vidjeti dio 4.8), kod pacijenata sa pseudofakijom sa oštećenom zadnjom
kapsulom sočiva ili prednjom komorom sočiva ili kod pacijenata sa
poznatim rizikom za razvoj cistoidnog makularnog edema (kao što su
dijabetična retinopatija i okluzija vene retine). Lijek Xalatan treba da
se koristi sa oprezom kod pacijenata sa afakijom i pseudofakijom sa
oštećenom zadnjom kapsulom sočiva ili prednjom komorom sočiva ili kod
pacijenata sa faktorima rizika za razvoj cistoidnog makularnog edema.
Kod pacijenata sa poznatim predisponirajućim faktorima rizika za
iritis/uveitis lijek Xalatan se mora koristiti sa oprezom.
Postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Xalatan kod pacijenata
sa astmom, a u postmarketinškom periodu postoje prijavljeni slučajevi
pogoršanja astme i/ili dispneje. Takvim pacijentima lijek treba
primjenjivati sa oprezom, dok se ne stekne više iskustva; vidjeti takođe
dio 4.8.
Zapažena je diskoloracija periorbitalne kože, ali većina izvještaja se
odnosila na pacijente japanskog porijekla. Dosadašnja iskustva pokazuju
da ova promjena nije trajna i u pojedinim slučajevima se povukla tokom
dalje primjene lijeka Xalatan.
Latanoprost može postepeno da izazove promjenu trepavica, i velus dlaka
u okolini tretiranog oka. Ove promjene uključuju povećanje dužine,
debljine, pigmentacije i broja trepavica i velus dlaka, kao i nepravilan
pravac rasta trepavica. Promjene na trepavicama su reverzibilne i
povlače se nakon prestanka terapije.
Konzervans
Lijek Xalatan sadrži benzalkonijum hlorid, koji se uobičajeno koristi
kao konzervans u oftalmološkim preparatima. Iz ograničenih dostupnih
podataka nema razlike u profilu neželjenih dejstava kod djece u
poređenju sa odraslim osobama. Međutim, dječje oči uopšteno pokazuju
jaču reakciju na određeni stimulans od očiju odraslih osoba. Iritacija
može imati uticaj na pridržavanje liječenja kod djece. Benzakonijum
hlorid može da izazove iritaciju oka, simptome suvih očiju i može
uticati na suzni film i površinu rožnjače. Lijek Xalatan treba koristiti
sa oprezom kod pacijenata sa suvim okom i kod stanja gdje je rožnjača
možda oštećena. Pacijente treba pratiti u slučaju produžene upotrebe.
Kontaktna sočiva
Kontaktna sočiva mogu apsorbovati benzalkonijum hlorid, pa je potrebno
prije stavljanja kapi skinuti kontaktna sočiva i ponovo ih staviti nakon
15 minuta. (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti u uzrasnom dobu mlađem od 1 godine
(4 pacijenta) su veoma ograničeni (vidjeti dio 5.1). nijesu dostupni
podaci o primjeni kod prijevremeno rođene djece (kod koje je gestaciono
doba bilo manje od 36 nedjelja).
Kod djece uzrasta od 0 do manje od 3 godine koja boluju od primarnog
kongenitalnog glaukoma, prva linija terapije je hirurška intervencija
(npr. trabekulotomija/goniotomija).
Još uvek nije ustanovljena dugoročna bezbjednost primjene kod djece.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Definitivni podaci o interakcijama lijeka nijesu raspoloživi.
Postoje prijavljeni slučajevi paradoksalnog povišenja intraokularnog
pritiska koji se javlja poslije istovremene okularne primjene dva
prostaglandinska analoga. Zbog toga se ne preporučuje istovremena
primjena dva ili više prostaglandina, njihovih analoga ili derivata.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U studijama na životinjama nije utvrđeno da latanoprost ima bilo kakav
uticaj na fertilitet mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3 Pretklinički
podaci o bezbjednosti lijeka).
Trudnoća
Bezbjednost ovog lijeka za primjenu u humanoj trudnoći nije utvrđena. On
posjeduje farmakološke efekte koji mogu da budu potencijalno opasni za
tok trudnoće, fetus ili novorođenče. Prema tome, lijek Xalatan se ne bi
trebao koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Latanoprost i njegovi metaboliti mogu da pređu u majčino mlijeko, pa
zbog toga dojilje ne treba da koriste lijek Xalatan, odnosno, ako ga
koriste, tada treba da prekinu sa dojenjem.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Xalatan ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Generalno, kod svih oftalmoloških preparata,
ukapavanje kapi za oči može da prouzrokuje prolazno zamućenje vida.
Pacijent ne treba da upravlja motornim vozilom niti da rukuje mašinama
dok se zamućenje vida ne povuče.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Većina uočenih neželjenih reakcija odnosi se na okularni sistem. U
otvorenoj petogodišnjoj studiji bezbjednosti, kod 33% pacijenata razvila
se pigmentacija irisa (vidjeti dio 4.4). Druge okularne neželjene
reakcije su uglavnom prolazne i javljaju se nakon primjene doze lijeka.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti na sljedeći način:
veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100,
< 1/10), povremene (≥ 1/1000, < 1/100), rijetke (≥ 1/10000, < 1/1000),
veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate (učestalost se ne može procijeniti
iz raspoloživih podataka).
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Klasa organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| sistema | | | | | |
| | ≥1/10 | ≥1/100 do <1/10 | ≥1/1000 do | ≥1/10000 do | <1/10000 |
| | | | | | |
| | | | <1/100 | <1/1000 | |
+=====================+===================+=================+==============+=================+================+
| Infekcije i | | | | Keratitis | |
| infestacije | | | | izazvan virusom | |
| | | | | herpesa*§ | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | | | Glavobolja*; | | |
| sistema | | | vrtoglavica* | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Hiperpigmentacija | Tačkasti | Edem očnog | Iritis*; edem | Periorbitalne |
| | dužice; blaga do | keratitis, | kapka; | rožnjače*; | i promjene |
| | umjerena | uglavnom bez | suvoća | erozija | očnog kapka |
| | hiperemija | simptoma; | očiju, | rožnjače; | koje dovode do |
| | konjunktive; | blefaritis, bol | keratitis*; | periorbitalni | produbljivanja |
| | iritacija oka | u oku; | zamućen vid; | edem; | sulkusa očnog |
| | (osjećaj žarenja | fotofobija; | makularni | trihijaza*; | kapka |
| | i grebanja u oku, | konjunktivitis* | edem | distihijaza; | |
| | svrab, bockanje, | | uključujući | cista na | |
| | osjećaj | | cistoidni | dužici*§; | |
| | postojanja | | makularni | lokalizovana | |
| | stranog tijela u | | edem*; | kožna reakcija | |
| | oku); promjena | | uveitis*. | na očnim | |
| | trepavica i finih | | | kapcima; | |
| | dlačica očnog | | | tamnjenje | |
| | kapka (povećanje | | | palpebralne | |
| | dužine, debljine, | | | kože očnih | |
| | pigmentacije i | | | kapaka; | |
| | broja trepavica) | | | pseudopemfigoid | |
| | | | | konjunktive | |
| | | | | oka*§ | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Srčani poremećaji | | | Angina | | Nestabilna |
| | | | pectoris; | | angina |
| | | | palpitacije* | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | Astma*; | Pogoršanje | |
| torakalni i | | | dispneja* | astme | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Gastrointestina-lni | | | Mučnina*; | | |
| poremećaji | | | Povraćanje* | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | | Osip | Pruritus | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | | Mijalgija*; | | |
| mišićno-kostnog | | | artralgija | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | | | Bol u | | |
| stanja na mjestu | | | grudima* | | |
| primjene | | | | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
*Neželjena reakcija identifikovana u postmarketinškom periodu
§Učestalost neželjene reakcije procijenjena pomoću „trojnog pravila“
Kod nekih pacijenata sa značajno oštećenom rožnjačom, veoma rijetko su
prijavljeni slučajevi kalcifikacije rožnjače koji se dovode u vezu sa
primjenom kapi za oči koje sadrže fosfate.
c. Opis pojedinih neželjenih reakcija
Informacije nijesu date.
d. Pedijatrijska populacija
U dva kratkotrajna klinička ispitivanja (≤ 12 nedjelja), koja su
obuhvatila 93 (25 i 68) pedijatrijska pacijenta, bezbjednosni profil je
bio sličan kao kod odraslih i nijesu identifikovani novi neželjeni
događaji. Kratkoročni bezbjednosni profili u različitim podgrupama
pedijatrijskih pacijenata takođe su bili slični (vidjeti dio 5.1)
Neželjena dejstva koji su se češće javljali u pedijatrijskoj populaciji
u poređenju sa odraslima bili su: nazofaringitis i pireksija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Izuzev iritacije oka i konjunktivalne hiperemije, drugi neželjeni efekti
nijesu opisani kod predoziranja lijekom Xalatan.
Liječenje
Ako dođe do slučajne ingestije lijeka Xalatan, sljedeće informacije mogu
da budu od koristi: jedna bočica sadrži 125 mikrograma latanoprosta.
Više od 90% lijeka se metaboliše za vrijeme prvog prolaska kroz jetru.
Intravenska infuzija 3 mikrograma/kg kod zdravih dobrovoljaca kojom se
postiže koncentracija u plazmi 200 puta veća od one koja se postiže u
kliničkoj praksi nije izazvala simptome, ali je doza od 5,5-10
mikrograma/kg prouzrokovala mučninu, abdominalni bol, vrtoglavicu, umor,
napade vrućine i znojenje. U eksperimentu na majmunima, latanoprost je
primijenjen intravenskom infuzijom u dozama do 500 mikrograma/kg bez
značajnijih efekata na kardiovskularni sistem.
Intravenska primjena latanoprosta kod majmuna bila je propraćena
prolaznom bronhokonstrikcijom. Međutim, kod pacijenata sa umjerenim
oblikom bronhijalne astme, nije došlo do razvoja bronhokonstrikcije kada
je latanoprost aplikovan lokalno na oko u dozi koja je bila sedam puta
veća od doze lijeka Xalatan koja se primjenjuje u kliničkoj praksi.
Ako dođe do predoziranja lijekom Xalatan, terapija je simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analozi prostaglandina
ATC kod: S01EE01
Aktivna supstanca latanoprost, analog prostaglandina F2α, je selektivni
agonista prostanoidnog FP receptora koji dovodi do smanjenja
intraokularnog pritiska tako što povećava oticanje očne vodice.
Smanjenje intraokularnog pritiska kod ljudi počinje oko 3-4 sata poslije
primjene, a maksimalni efekat se postiže poslije 8-12 sati. Smanjenje
pritiska se održava tokom najmanje 24 sata.
Studije sprovedene na životinjama i ljudima ukazuju na to da je glavni
mehanizam dejstva povećano uveoskleralno oticanje očne vodice, premda je
kod čovjeka pokazano da dolazi do olakšanog oticanja (smanjenje otpora
oticanju).
Pivotalne kliničke studije su pokazale da je lijek Xalatan efikasan kao
monoterapija. Dodatno su sprovedene i kliničke studije u kojima je
ispitivana kombinovana upotreba lijeka Xalatan. Te studije uključuju i
one u kojima je pokazano da je latanoprost efikasan u kombinaciji sa
beta-adrenergičkim antagonistima (timolol). Kratkotrajne studije (u
trajanju od 1-2 nedjelje) ukazuju da se kombinacijom latanoprosta sa
adrenergičkim agonistima (dipivalil-epinefrin) i oralnim inhibitorima
karboanhidraze (acetazolamid) postiže aditivan efekat, a sa
holinergičkim agonistima (pilokarpin) barem djelimično aditivan efekat.
Klinička ispitivanja su pokazala da latanoprost nema značajan efekat na
produkciju očne vodice. Takođe nije utvrđeno da latanoprost ima bilo
kakav efekat na barijeru krv-očna vodica.
Latanoprost nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na intraokularnu
cirkulaciju kada se koristi u terapijskim dozama, što je pokazano u
studijama na majmunima. Ipak, tokom lokalne primjene moguća je pojava
blage do umjerene konjunktivalne ili episkleralne hiperemije.
Hronični tretman oka majmuna latanoprostom, koji su bili podvrgnuti
ekstrakapsularnoj ekstrakciji sočiva, nije uticao na krvne sudove retine
što je potvrđeno fluoresceinskom angiografijom.
Latanoprost nije indukovao isticanje fluoresceina u zadnji segment
pseudoafakičnog ljudskog oka tokom kratkotrajne primjene.
Nije utvrđeno da latanoprost primijenjen u kliničkim dozama ima značajne
farmakološke efekte na kardiovaskularni ili respiratorni sistem.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost lijeka Xalatan kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18
godina pokazana je u 12-nedjeljnom, dvostruko-maskiranom kliničkom
ispitivanju primjene latanoprosta u poređenju sa timololom kod 107
pacijenata kojima je dijagnostikovana okularna hipertenzija i
pedijatrijski glaukom. U ispitivanje su uključena samo novorođenčad koja
su dostigla najmanje 36 nedjelja gestacione starosti. Pacijenti su
primali ili latanoprost 0,005% jednom dnevno ili timolol 0,5% (odnosno
0,25% kod ispitanika mlađih od 3 godine) dva puta dnevno. Primarni
parametar efikasnosti bilo je srednje smanjenje intraokularnog pritiska
12. nedjelje studije u odnosu na početnu vrijednost. Srednje smanjenje
intraokularnog pritiska u grupi koja je primala latanoprost bilo je
slično kao u grupi koja je primala timolol. U svim uzrastima (0 do <3
godine, 3 do <12 godina i 12 do 18 godina), srednje smanjenje
intraokularnog pritiska 12. nedjelje u latanoprost grupi bilo je slično
kao u timolol grupi. Ipak, podaci o efikasnosti u uzrastu 0 do < 3
godine zasnivali su se na samo 13 pacijenata koji su primali
latanoprost. Nije pokazana relevantna efikasnost kod 4 pacijenta koja su
činila starosnu grupu 0 do < 1 godine u kliničkoj studiji na
pedijatrijskim pacijentima. Podaci kod prijevremeno rođene djece
(gestaciono doba manje od 36 nedjelja) nijesu dostupni.
Smanjenje intraokularnog pritiska kod ispitanika u podgrupi sa primarnim
kongenitalnim/infantilnim glaukomom (primary congenital glaucoma - PCG
podgrupa) bilo je slično u latanoprost i timolol grupi. U non-PCG
podgrupi pacijenata (sa npr. juvenilnim glaukomom otvorenog ugla,
glaukomom kod pacijanata sa afakijom) pokazani su slični rezultati kao u
PCG podgrupi.
Efekat smanjenja intraokularnog pritiska primijećen je nakon prve
nedjelje terapije (vidjeti tabelu) i održavao se tokom
dvanaestonedjeljnog perioda studije, kao i kod odraslih.
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela: Smanjenje intraokularnog pritiska (mmHg) 12. nedjelje prema aktivnoj terapijskoj grupi i |
| početnoj dijagnozi |
+--------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Latanoprost | Timolol |
| | N=53 | N=54 |
+--------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Srednja početna | 27,3 (0,75) | 27,8 (0,84) |
| vrijednost (SE) | | |
+--------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Promjena u 12. nedjelji | -7,18 (0,81) | -5,72 (0,81) |
| u odnosu na srednju | | |
| početnu | | |
| vrijednost^(†)(SE) | | |
+--------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost u odnosu na | 0.2056 |
| timolol | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | PCG | Non-PCG | PCG | Non-PCG |
| | N=28 | | | N=28 |
| | | N=25 | N=26 | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednja početna | 26,5 (0,72) | 28,2 (1,37) | 26,3 (0,95) | 29,1 (1,33) |
| vrijednost (SE) | | | | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u 12. nedjelji | -5,90 (0,98) | -8,66 (1,25) | -5,34 (1,02) | -6,02 (1,18) |
| u odnosu na srednju | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(†)(SE) | | | | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost u odnosu na | 0,6957 | 0,1317 | | |
| timolol | | | | |
+==========================+===================+===================+===================+===================+
SE: standardna greška.
^(†)Procjena podešena na osnovu modela analize kovarijanse (ANCOVA).
PCG- primarni kongenitalni glaukom (prema engl. primary congenital
glaucoma)
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Latanoprost (relativna molekulska masa 432,58) je pro-lijek u formi
izopropil estra koji sam po sebi nije aktivan, ali poslije hidrolize u
kisjelinu latanoprosta, postaje biološki aktivan.
Pro-lijek se dobro resorbuje kroz rožnjaču i sav lijek koji pređe u očnu
vodicu hidrolizuje tokom prolaza kroz rožnjaču.
Distribucija
Studije na ljudima pokazuju da se makismalna koncentracija lijeka u
očnoj vodici postiže za oko dva sata od topikalne primjene latanoprosta.
poslije topikalne primjene kod majmuna, latanoprost se raspodjeljuje
primarno u prednji segment oka, konjunktive (vežnjače) i očne kapke.
Samo neznatne količine lijeka prelaze u zadnji segment oka.
Biotransformacija i eliminacija
Praktično ne dolazi do metabolizma kisjeline latanoprosta u oku. Glavni
metabolizam lijeka odvija se u jetri. Poluvrijeme eliminacije lijeka iz
plazme iznosi 17 minuta kod ljudi. Glavni metaboliti, 1,2-dinor i
1,2,3,4-tetranor metaboliti, u studijama na životinjama nijesu pokazali
bilo kakvu biološku aktivnost ili su ispoljili samo blagu biološku
aktivnost. Izlučuju se primarno urinom.
Pedijatrijska populacija
Otvorena farmakokinetička studija praćenja koncentracije kisjeline
latanoprosta u plazmi sprovedena je na 22 odrasla i 25 pedijatrijskih
pacijenata (od rođenja do < 18 godina starosti) sa očnom hipertenzijom i
glaukomom. Sve uzrasne grupe su primale latanoprost 0,005%, po jednu kap
dnevno u oba oka tokom najmanje 2 nedjelje. Sistemska izloženost
kisjelini latanoprosta bila je približno dva puta veća kod pacijenata
uzrasta 3 do <12 godina i šest puta veća kod djece uzrasta <3 godine u
poređenju sa odraslima, ali je margina bezbjednosti za pojavu sistemskih
neželjenih reakcija ostala široka (vidjeti dio 4.9). Medijana vremena za
koje se postižu maksimalne koncentracije u plazmi nakon primjene lijeka
iznosila je 5 minuta u svim starosnim grupama. Medijana poluvremena
eliminacije iz plazme bila je kratka (<20 minuta), slično kod
pedijatrijskih i odraslih pacijenata, i nije dolazilo do akumulacije
kisjeline latanoprosta u sistemskoj cirkulaciji u stanju ravnoteže.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost latanoprosta nakon sistemske i okularne primjene ispitivana
je kod nekoliko životinjskih vrsta. Latanoprost se generalno dobro
podnosi sa marginom bezbjednosti između kliničke okularne doze i doze
koja dovodi do sistemske toksičnosti od najmanje 1000 puta. Pokazano je
da visoke doze latanoprosta, približno 100 puta veće od terapijske doze
po kilogramu tjelesne mase, primijenjene intravenski neanestetisanim
majmunima, povećavaju stepen respiracije, vjerovatno refleksno zbog
kratkotrajne bronhokonstrikcije. U studijama na životinjama nije
utvrđeno da latanoprost posjeduje senzibilišuća svojstva.
Kod kunića ili majmuna nijesu uočeni toksični efekti latanoprosta na oko
kada se primjeni u dozama do 100 mikrograma/oko/dan (terapijska doza je
približno 1,5 mikrograma/oko/dan). Kod majmuna, međutim, pokazano je da
latanoprost indukuje povećanu pigmentaciju irisa.
Mehanizam koji dovodi do povećane pigmentacije najverovatnije je
stimulacija produkcije melanina u melanocitima irisa, bez uočenih
proliferativnih promjena. Promjene u boji irisa mogu da budu trajne.
U ispitivanju hronične toksičnosti na oko, pokazano je da primjena
latanoprosta u dozi od
6 mikrograma/oko/dan indukuje povećanje palpebralne fisure. Ovaj efekat
je reverzibilan i javlja se pri dozama većim od onih koje se koriste u
kliničkoj praksi. Ovaj efekat nije bio primijećen kod ljudi.
Latanoprost je ispoljio negativan efekat u testovima reverzne mutacije
na bakterijama, genske mutacije kod mišjeg limfoma i u mikronukleusnom
testu kod miša. Hromozomskle aberacije su uočene in vitro u kulturama
humanih limfocita. Slični efekti su uočeni i sa prostaglandinom F_(2α),
koji se prirodno nalazi u organizmu, što pokazuje da se radi o klasnom
efektu prostaglandina.
Dodatne studije mutagenosti na modelu tzv. in vitro/in vivo nespecifične
sinteze DNA (unscheduled DNA synthesis) kod pacova dale su negativne
rezultate, što potvrđuje da latanoprost nema mutageni potencijal.
Studije kancerogenosti kod miševa i pacova, takođe su dale negativne
rezultate.
U studijama na životinjama nije utvrđeno da latanoprost ima bilo kakav
efekat na fertilitet mužjaka i ženki. U ispitivanjima embriotoksičnosti
kod pacova nije uočena embriotoksičnost lijeka primijenjenog intravenski
u dozama od 5, 50 i 250 mikrograma/kg/dan. Međutim, latanoprost indukuje
embrioletalne efekte kod kunića pri dozama od 5 mikrograma/kg/dan i
većim.
Doza od 5 mikrograma/kg/dan (približno 100 puta veća od kliničke doze)
prouzrokuje značajnu embrofetalnu toksičnost koja se karakteriše
povećanom incidencom kasne resorpcije i abortusa i smanjenom masom
fetusa.
Nije utvrđen teratogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum hlorid;
benzalkonijum hlorid, 50% rastvor;
natrijum dihidrogen fosfat monohidrat;
natrijum hidrogen fosfat, bezvodni;
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
In vitro studije su pokazale da dolazi do precipitacije kada se kapi za
oči koje sadrže tiomersal miješaju sa lijekom Xalatan. Ako se
upotrebljavaju takvi preparati, kapi za oči treba ukapavati u razmaku od
najmanje pet minuta.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
Poslije prvog otvaranja bočice sa kapaljkom, lijek je hemijski i fizički
stabilan u roku od 28 dana na temperaturi do 25°C, u originalnom
pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
U cilju očuvanja mikrobiološke ispravnosti, rok upotrebe lijeka poslije
prvog otvaranja bočice sa kapaljkom ne smije biti duži od 28 dana
ukoliko se čuva u originalnom pakovanju.
Isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe lijeka i uslovi čuvanja
koji su ostvareni prije primjene lijeka.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorenu bočicu sa kapaljkom čuvati u frižideru (na temperaturi između
2ºC i 8ºC), u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Poslije prvog otvaranja bočicu čuvati na temperaturi do 25ºC, u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja poslije prvog otvaranja pogledajte dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica sa kapaljkom (prozirna, bijela plastika),
zapremine 5 ml, od polietilena niske gustine (LDPE) i zatvaračem sa
navojem (bijela plastika) od polietilena visoke gustine (HDPE) i LDPE
zaštitnom kapicom (prozirna, bijela plastika).
Spoljno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu
od 2,5 ml rastvora kapi za oči i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Zaštitnu kapicu treba ukloniti prije upotrebe.
Ne treba dodirivati oko, očni kapak, okolna tkiva niti bilo koje druge
površine vrhom bočice.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6462 - 1667
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 03.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Xalatan, 50 mikrograma/ml, kapi za oči, rastvor
INN: latanoprost
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora sadrži 50 mikrograma latanoprosta.
Jedna kap rastvora sadrži približno 1,5 mikrograma latanoprosta.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
50% rastvor benzalkonijum hlorida kao konzervans 0,2 mg/ml;
Natrijum dihidrogen fosfat monohidrat 4,60 mg/ml;
Natrijum hidrogen fosfat, bezvodni 4,74 mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapi za oči, rastvor.
Rastvor je bistra, bezbojna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sniženje povišenog intraokularnog pritiska kod pacijenata sa glaukomom
otvorenog ugla i očnom hipertenzijom kod odraslih (uključujući i starije
pacijente).
Sniženje povišenog intraokularnog pritiska kod pedijatrijskih pacijenata
sa povišenim intraokularnim pritiskom i pedijatrijskim glaukomom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli (uključujući i starije pacijente)
Preporučena doza je jedna kap koja se ukapava u oboljelo oko (oči)
jednom dnevno. Optimalni efekat se postiže primjenom lijeka Xalatan
uveče.
Doziranje lijeka Xalatan ne smije biti češće od jednom dnevno, jer je
pokazano da pri češćoj primjeni opada njegov efekat na smanjenje
intraokularnog pritiska.
Ukoliko se jedna doza propusti, liječenje treba nastaviti primjenom
sljedeće doze, kao što je propisano.
Pedijatrijska populacija
Lijek Xalatan kapi za oči mogu se primjenjivati kod pedijatrijskih
pacijenata u istim dozama koje se preporučuju kod odraslih. Nijesu
dostupni podaci o primjeni kod prijevremeno rođene djece (kod koje je
gestaciono doba manje od 36 nedjelja). Podaci o primjeni u starosnom
dobu < 1 godine (4 pacijenta) su veoma ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Kao i kod primjene bilo kojih kapi za oči, u cilju smanjenja moguće
sistemske resorpcije lijeka, preporuka je da se suzna kesica pritisne
prstom u nivou medijalnog kantusa tokom jednog minuta. To bi trebalo
učiniti svaki put neposredno poslije ukapavanja kapi.
Prije ukapavanja kapi u oko, kontaktna sočiva treba skinuti, a mogu se
ponovo staviti 15 minuta nakon primjene kapi.
Ako se u terapiji koristi više od jednog oftalmološkog lijeka za lokalnu
primjenu, treba ih primjenjivati u razmaku od najmanje pet minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na latanoprost ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Xalatan može postepeno da promijeni boju oka povećavajući količinu
smeđeg pigmenta u irisu. Prije započinjanja terapije, pacijenta treba
upoznati sa mogućnošću trajne promjene boje oka. Unilateralna terapija
može da rezultuje trajnom heterohromijom.
Ova promjena u boji očiju predominantno se viđa kod pacijenta sa
miješanom bojom irisa, npr. plavo-smeđa, sivo-smeđa, žuto-smeđa i
zeleno-smeđa. U studijama sa latanoprostom, promjena obično nastupa u
prvih osam mjeseci terapije, rijetko za vrijeme druge ili treće godine i
ne viđa se poslije četvrte godine liječenja. Stepen progresije
pigmentacije irisa opada sa vremenom i postojan je pet godina. Efekat
povećanja pigmentacije poslije pet godina nije praćen. U otvorenoj
petogodišnjoj studiji bezbjednosti primjene latanoprosta, kod 33%
pacijenata prijavljena je pojava pigmentacije irisa (vidjeti dio 4.8). U
većini slučajeva promjena boje irisa bila je blaga i često nije bila
klinički primijećena. Učestalost ove promjene kod pacijenta sa miješanom
bojom irisa kreće se u rasponu od 7-85%, s tim da se sa najvećom
učestalošću javlja kod irisa žuto-smeđe boje. Kod pacijenta sa homogeno
plavom bojom očiju nijesu primijećene ove promjene, dok se kod onih sa
homogeno sivom, zelenom ili smeđom bojom očiju ove promjene javljaju
izuzetno rijetko.
Opisana promjena boje nastaje zbog povećanog sadržaja melanina u
stromalnim melanocitima irisa, a ne zbog povećanog broja melanocita.
Tipično, smeđa pigmentacija se koncentrično širi oko zjenice prema
periferiji tretiranog oka; ali cio iris ili njegovi djelovi mogu postati
braonkasto obojeni. Dalje povećanje smeđe pigmentacije irisa nije
primijećeno poslije prekida terapije. U dosadašnjim kliničkim
ispitivanjima, ovo se nije moglo dovesti u vezu sa bilo kojim simptomom
ili patološkim stanjem.
Terapija ovim lijekom ne utiče na mladeže, niti na pjege na irisu.
Akumulacija pigmenta u trabekularnoj mreži ili u drugim djelovima
prednje komore oka nije uočena u kliničkim ispitivanjima. Na osnovu
petogodišnjeg kliničkog iskustva može se zaključiti da povećana
pigmentacija irisa ne dovodi do negativnih kliničkih sekvela i da se sa
primjenom lijeka Xalatan može nastaviti, uprkos pojavi pigmentacije
irisa. Međutim, pacijente treba redovno pratiti i, u slučaju pogoršanja
kliničkog stanja, terapiju lijekom Xalatan treba obustaviti.
Postoje ograničena iskustva sa primjenom lijeka Xalatan kod pacijenta sa
hroničnim glaukomom zatvorenog ugla, pseudofakičnih pacijenta sa
glaukomom otvorenog ugla i kod pacijenata sa pigmentarnim glaukomom.
Iskustvo ne postoji u slučaju inflamatornog i neovaskularnog glaukoma
ili inflamatornih stanja oka. Lijek Xalatan nema ili ima veoma mali
efekat na zjenicu, ali ne postoji iskustvo sa njegovom primjenom u
akutnom napadu glaukoma zatvorenog ugla. Zbog toga se, dok se ne stekne
više iskustva, preporučuje oprezna primjena lijeka Xalatan u tim
stanjima.
Postoje ograničeni podaci iz studija o perioperativnoj upotrebi lijeka
Xalatan tokom hirurškog tretmana katarakte, pa lijek Xalatan treba sa
oprezom koristiti kod takvih pacijenata.
Lijek Xalatan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa podacima
o herpetičkom keratitisu u anamnezi, a njegovu primjenu treba
izbjegavati u slučajevima aktivnog herpes simplex keratitisa, kao i kod
pacijenata sa istorijom rekurentnog herpetičkog keratitisa specifično
povezanog sa primjenom analoga prostaglandina.
Prijavljeni edemi makule se javljaju uglavnom kod pacijenata sa afakijom
(vidjeti dio 4.8), kod pacijenata sa pseudofakijom sa oštećenom zadnjom
kapsulom sočiva ili prednjom komorom sočiva ili kod pacijenata sa
poznatim rizikom za razvoj cistoidnog makularnog edema (kao što su
dijabetična retinopatija i okluzija vene retine). Lijek Xalatan treba da
se koristi sa oprezom kod pacijenata sa afakijom i pseudofakijom sa
oštećenom zadnjom kapsulom sočiva ili prednjom komorom sočiva ili kod
pacijenata sa faktorima rizika za razvoj cistoidnog makularnog edema.
Kod pacijenata sa poznatim predisponirajućim faktorima rizika za
iritis/uveitis lijek Xalatan se mora koristiti sa oprezom.
Postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Xalatan kod pacijenata
sa astmom, a u postmarketinškom periodu postoje prijavljeni slučajevi
pogoršanja astme i/ili dispneje. Takvim pacijentima lijek treba
primjenjivati sa oprezom, dok se ne stekne više iskustva; vidjeti takođe
dio 4.8.
Zapažena je diskoloracija periorbitalne kože, ali većina izvještaja se
odnosila na pacijente japanskog porijekla. Dosadašnja iskustva pokazuju
da ova promjena nije trajna i u pojedinim slučajevima se povukla tokom
dalje primjene lijeka Xalatan.
Latanoprost može postepeno da izazove promjenu trepavica, i velus dlaka
u okolini tretiranog oka. Ove promjene uključuju povećanje dužine,
debljine, pigmentacije i broja trepavica i velus dlaka, kao i nepravilan
pravac rasta trepavica. Promjene na trepavicama su reverzibilne i
povlače se nakon prestanka terapije.
Konzervans
Lijek Xalatan sadrži benzalkonijum hlorid, koji se uobičajeno koristi
kao konzervans u oftalmološkim preparatima. Iz ograničenih dostupnih
podataka nema razlike u profilu neželjenih dejstava kod djece u
poređenju sa odraslim osobama. Međutim, dječje oči uopšteno pokazuju
jaču reakciju na određeni stimulans od očiju odraslih osoba. Iritacija
može imati uticaj na pridržavanje liječenja kod djece. Benzakonijum
hlorid može da izazove iritaciju oka, simptome suvih očiju i može
uticati na suzni film i površinu rožnjače. Lijek Xalatan treba koristiti
sa oprezom kod pacijenata sa suvim okom i kod stanja gdje je rožnjača
možda oštećena. Pacijente treba pratiti u slučaju produžene upotrebe.
Kontaktna sočiva
Kontaktna sočiva mogu apsorbovati benzalkonijum hlorid, pa je potrebno
prije stavljanja kapi skinuti kontaktna sočiva i ponovo ih staviti nakon
15 minuta. (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Podaci o efikasnosti i bezbjednosti u uzrasnom dobu mlađem od 1 godine
(4 pacijenta) su veoma ograničeni (vidjeti dio 5.1). nijesu dostupni
podaci o primjeni kod prijevremeno rođene djece (kod koje je gestaciono
doba bilo manje od 36 nedjelja).
Kod djece uzrasta od 0 do manje od 3 godine koja boluju od primarnog
kongenitalnog glaukoma, prva linija terapije je hirurška intervencija
(npr. trabekulotomija/goniotomija).
Još uvek nije ustanovljena dugoročna bezbjednost primjene kod djece.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Definitivni podaci o interakcijama lijeka nijesu raspoloživi.
Postoje prijavljeni slučajevi paradoksalnog povišenja intraokularnog
pritiska koji se javlja poslije istovremene okularne primjene dva
prostaglandinska analoga. Zbog toga se ne preporučuje istovremena
primjena dva ili više prostaglandina, njihovih analoga ili derivata.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U studijama na životinjama nije utvrđeno da latanoprost ima bilo kakav
uticaj na fertilitet mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3 Pretklinički
podaci o bezbjednosti lijeka).
Trudnoća
Bezbjednost ovog lijeka za primjenu u humanoj trudnoći nije utvrđena. On
posjeduje farmakološke efekte koji mogu da budu potencijalno opasni za
tok trudnoće, fetus ili novorođenče. Prema tome, lijek Xalatan se ne bi
trebao koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Latanoprost i njegovi metaboliti mogu da pređu u majčino mlijeko, pa
zbog toga dojilje ne treba da koriste lijek Xalatan, odnosno, ako ga
koriste, tada treba da prekinu sa dojenjem.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Xalatan ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Generalno, kod svih oftalmoloških preparata,
ukapavanje kapi za oči može da prouzrokuje prolazno zamućenje vida.
Pacijent ne treba da upravlja motornim vozilom niti da rukuje mašinama
dok se zamućenje vida ne povuče.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Većina uočenih neželjenih reakcija odnosi se na okularni sistem. U
otvorenoj petogodišnjoj studiji bezbjednosti, kod 33% pacijenata razvila
se pigmentacija irisa (vidjeti dio 4.4). Druge okularne neželjene
reakcije su uglavnom prolazne i javljaju se nakon primjene doze lijeka.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti na sljedeći način:
veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100,
< 1/10), povremene (≥ 1/1000, < 1/100), rijetke (≥ 1/10000, < 1/1000),
veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate (učestalost se ne može procijeniti
iz raspoloživih podataka).
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Klasa organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| sistema | | | | | |
| | ≥1/10 | ≥1/100 do <1/10 | ≥1/1000 do | ≥1/10000 do | <1/10000 |
| | | | | | |
| | | | <1/100 | <1/1000 | |
+=====================+===================+=================+==============+=================+================+
| Infekcije i | | | | Keratitis | |
| infestacije | | | | izazvan virusom | |
| | | | | herpesa*§ | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | | | Glavobolja*; | | |
| sistema | | | vrtoglavica* | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Hiperpigmentacija | Tačkasti | Edem očnog | Iritis*; edem | Periorbitalne |
| | dužice; blaga do | keratitis, | kapka; | rožnjače*; | i promjene |
| | umjerena | uglavnom bez | suvoća | erozija | očnog kapka |
| | hiperemija | simptoma; | očiju, | rožnjače; | koje dovode do |
| | konjunktive; | blefaritis, bol | keratitis*; | periorbitalni | produbljivanja |
| | iritacija oka | u oku; | zamućen vid; | edem; | sulkusa očnog |
| | (osjećaj žarenja | fotofobija; | makularni | trihijaza*; | kapka |
| | i grebanja u oku, | konjunktivitis* | edem | distihijaza; | |
| | svrab, bockanje, | | uključujući | cista na | |
| | osjećaj | | cistoidni | dužici*§; | |
| | postojanja | | makularni | lokalizovana | |
| | stranog tijela u | | edem*; | kožna reakcija | |
| | oku); promjena | | uveitis*. | na očnim | |
| | trepavica i finih | | | kapcima; | |
| | dlačica očnog | | | tamnjenje | |
| | kapka (povećanje | | | palpebralne | |
| | dužine, debljine, | | | kože očnih | |
| | pigmentacije i | | | kapaka; | |
| | broja trepavica) | | | pseudopemfigoid | |
| | | | | konjunktive | |
| | | | | oka*§ | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Srčani poremećaji | | | Angina | | Nestabilna |
| | | | pectoris; | | angina |
| | | | palpitacije* | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | Astma*; | Pogoršanje | |
| torakalni i | | | dispneja* | astme | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Gastrointestina-lni | | | Mučnina*; | | |
| poremećaji | | | Povraćanje* | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | | Osip | Pruritus | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | | Mijalgija*; | | |
| mišićno-kostnog | | | artralgija | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | | | Bol u | | |
| stanja na mjestu | | | grudima* | | |
| primjene | | | | | |
+---------------------+-------------------+-----------------+--------------+-----------------+----------------+
*Neželjena reakcija identifikovana u postmarketinškom periodu
§Učestalost neželjene reakcije procijenjena pomoću „trojnog pravila“
Kod nekih pacijenata sa značajno oštećenom rožnjačom, veoma rijetko su
prijavljeni slučajevi kalcifikacije rožnjače koji se dovode u vezu sa
primjenom kapi za oči koje sadrže fosfate.
c. Opis pojedinih neželjenih reakcija
Informacije nijesu date.
d. Pedijatrijska populacija
U dva kratkotrajna klinička ispitivanja (≤ 12 nedjelja), koja su
obuhvatila 93 (25 i 68) pedijatrijska pacijenta, bezbjednosni profil je
bio sličan kao kod odraslih i nijesu identifikovani novi neželjeni
događaji. Kratkoročni bezbjednosni profili u različitim podgrupama
pedijatrijskih pacijenata takođe su bili slični (vidjeti dio 5.1)
Neželjena dejstva koji su se češće javljali u pedijatrijskoj populaciji
u poređenju sa odraslima bili su: nazofaringitis i pireksija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Izuzev iritacije oka i konjunktivalne hiperemije, drugi neželjeni efekti
nijesu opisani kod predoziranja lijekom Xalatan.
Liječenje
Ako dođe do slučajne ingestije lijeka Xalatan, sljedeće informacije mogu
da budu od koristi: jedna bočica sadrži 125 mikrograma latanoprosta.
Više od 90% lijeka se metaboliše za vrijeme prvog prolaska kroz jetru.
Intravenska infuzija 3 mikrograma/kg kod zdravih dobrovoljaca kojom se
postiže koncentracija u plazmi 200 puta veća od one koja se postiže u
kliničkoj praksi nije izazvala simptome, ali je doza od 5,5-10
mikrograma/kg prouzrokovala mučninu, abdominalni bol, vrtoglavicu, umor,
napade vrućine i znojenje. U eksperimentu na majmunima, latanoprost je
primijenjen intravenskom infuzijom u dozama do 500 mikrograma/kg bez
značajnijih efekata na kardiovskularni sistem.
Intravenska primjena latanoprosta kod majmuna bila je propraćena
prolaznom bronhokonstrikcijom. Međutim, kod pacijenata sa umjerenim
oblikom bronhijalne astme, nije došlo do razvoja bronhokonstrikcije kada
je latanoprost aplikovan lokalno na oko u dozi koja je bila sedam puta
veća od doze lijeka Xalatan koja se primjenjuje u kliničkoj praksi.
Ako dođe do predoziranja lijekom Xalatan, terapija je simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analozi prostaglandina
ATC kod: S01EE01
Aktivna supstanca latanoprost, analog prostaglandina F2α, je selektivni
agonista prostanoidnog FP receptora koji dovodi do smanjenja
intraokularnog pritiska tako što povećava oticanje očne vodice.
Smanjenje intraokularnog pritiska kod ljudi počinje oko 3-4 sata poslije
primjene, a maksimalni efekat se postiže poslije 8-12 sati. Smanjenje
pritiska se održava tokom najmanje 24 sata.
Studije sprovedene na životinjama i ljudima ukazuju na to da je glavni
mehanizam dejstva povećano uveoskleralno oticanje očne vodice, premda je
kod čovjeka pokazano da dolazi do olakšanog oticanja (smanjenje otpora
oticanju).
Pivotalne kliničke studije su pokazale da je lijek Xalatan efikasan kao
monoterapija. Dodatno su sprovedene i kliničke studije u kojima je
ispitivana kombinovana upotreba lijeka Xalatan. Te studije uključuju i
one u kojima je pokazano da je latanoprost efikasan u kombinaciji sa
beta-adrenergičkim antagonistima (timolol). Kratkotrajne studije (u
trajanju od 1-2 nedjelje) ukazuju da se kombinacijom latanoprosta sa
adrenergičkim agonistima (dipivalil-epinefrin) i oralnim inhibitorima
karboanhidraze (acetazolamid) postiže aditivan efekat, a sa
holinergičkim agonistima (pilokarpin) barem djelimično aditivan efekat.
Klinička ispitivanja su pokazala da latanoprost nema značajan efekat na
produkciju očne vodice. Takođe nije utvrđeno da latanoprost ima bilo
kakav efekat na barijeru krv-očna vodica.
Latanoprost nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na intraokularnu
cirkulaciju kada se koristi u terapijskim dozama, što je pokazano u
studijama na majmunima. Ipak, tokom lokalne primjene moguća je pojava
blage do umjerene konjunktivalne ili episkleralne hiperemije.
Hronični tretman oka majmuna latanoprostom, koji su bili podvrgnuti
ekstrakapsularnoj ekstrakciji sočiva, nije uticao na krvne sudove retine
što je potvrđeno fluoresceinskom angiografijom.
Latanoprost nije indukovao isticanje fluoresceina u zadnji segment
pseudoafakičnog ljudskog oka tokom kratkotrajne primjene.
Nije utvrđeno da latanoprost primijenjen u kliničkim dozama ima značajne
farmakološke efekte na kardiovaskularni ili respiratorni sistem.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost lijeka Xalatan kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18
godina pokazana je u 12-nedjeljnom, dvostruko-maskiranom kliničkom
ispitivanju primjene latanoprosta u poređenju sa timololom kod 107
pacijenata kojima je dijagnostikovana okularna hipertenzija i
pedijatrijski glaukom. U ispitivanje su uključena samo novorođenčad koja
su dostigla najmanje 36 nedjelja gestacione starosti. Pacijenti su
primali ili latanoprost 0,005% jednom dnevno ili timolol 0,5% (odnosno
0,25% kod ispitanika mlađih od 3 godine) dva puta dnevno. Primarni
parametar efikasnosti bilo je srednje smanjenje intraokularnog pritiska
12. nedjelje studije u odnosu na početnu vrijednost. Srednje smanjenje
intraokularnog pritiska u grupi koja je primala latanoprost bilo je
slično kao u grupi koja je primala timolol. U svim uzrastima (0 do <3
godine, 3 do <12 godina i 12 do 18 godina), srednje smanjenje
intraokularnog pritiska 12. nedjelje u latanoprost grupi bilo je slično
kao u timolol grupi. Ipak, podaci o efikasnosti u uzrastu 0 do < 3
godine zasnivali su se na samo 13 pacijenata koji su primali
latanoprost. Nije pokazana relevantna efikasnost kod 4 pacijenta koja su
činila starosnu grupu 0 do < 1 godine u kliničkoj studiji na
pedijatrijskim pacijentima. Podaci kod prijevremeno rođene djece
(gestaciono doba manje od 36 nedjelja) nijesu dostupni.
Smanjenje intraokularnog pritiska kod ispitanika u podgrupi sa primarnim
kongenitalnim/infantilnim glaukomom (primary congenital glaucoma - PCG
podgrupa) bilo je slično u latanoprost i timolol grupi. U non-PCG
podgrupi pacijenata (sa npr. juvenilnim glaukomom otvorenog ugla,
glaukomom kod pacijanata sa afakijom) pokazani su slični rezultati kao u
PCG podgrupi.
Efekat smanjenja intraokularnog pritiska primijećen je nakon prve
nedjelje terapije (vidjeti tabelu) i održavao se tokom
dvanaestonedjeljnog perioda studije, kao i kod odraslih.
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela: Smanjenje intraokularnog pritiska (mmHg) 12. nedjelje prema aktivnoj terapijskoj grupi i |
| početnoj dijagnozi |
+--------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Latanoprost | Timolol |
| | N=53 | N=54 |
+--------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Srednja početna | 27,3 (0,75) | 27,8 (0,84) |
| vrijednost (SE) | | |
+--------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Promjena u 12. nedjelji | -7,18 (0,81) | -5,72 (0,81) |
| u odnosu na srednju | | |
| početnu | | |
| vrijednost^(†)(SE) | | |
+--------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost u odnosu na | 0.2056 |
| timolol | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | PCG | Non-PCG | PCG | Non-PCG |
| | N=28 | | | N=28 |
| | | N=25 | N=26 | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednja početna | 26,5 (0,72) | 28,2 (1,37) | 26,3 (0,95) | 29,1 (1,33) |
| vrijednost (SE) | | | | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u 12. nedjelji | -5,90 (0,98) | -8,66 (1,25) | -5,34 (1,02) | -6,02 (1,18) |
| u odnosu na srednju | | | | |
| početnu | | | | |
| vrijednost^(†)(SE) | | | | |
+--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost u odnosu na | 0,6957 | 0,1317 | | |
| timolol | | | | |
+==========================+===================+===================+===================+===================+
SE: standardna greška.
^(†)Procjena podešena na osnovu modela analize kovarijanse (ANCOVA).
PCG- primarni kongenitalni glaukom (prema engl. primary congenital
glaucoma)
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Latanoprost (relativna molekulska masa 432,58) je pro-lijek u formi
izopropil estra koji sam po sebi nije aktivan, ali poslije hidrolize u
kisjelinu latanoprosta, postaje biološki aktivan.
Pro-lijek se dobro resorbuje kroz rožnjaču i sav lijek koji pređe u očnu
vodicu hidrolizuje tokom prolaza kroz rožnjaču.
Distribucija
Studije na ljudima pokazuju da se makismalna koncentracija lijeka u
očnoj vodici postiže za oko dva sata od topikalne primjene latanoprosta.
poslije topikalne primjene kod majmuna, latanoprost se raspodjeljuje
primarno u prednji segment oka, konjunktive (vežnjače) i očne kapke.
Samo neznatne količine lijeka prelaze u zadnji segment oka.
Biotransformacija i eliminacija
Praktično ne dolazi do metabolizma kisjeline latanoprosta u oku. Glavni
metabolizam lijeka odvija se u jetri. Poluvrijeme eliminacije lijeka iz
plazme iznosi 17 minuta kod ljudi. Glavni metaboliti, 1,2-dinor i
1,2,3,4-tetranor metaboliti, u studijama na životinjama nijesu pokazali
bilo kakvu biološku aktivnost ili su ispoljili samo blagu biološku
aktivnost. Izlučuju se primarno urinom.
Pedijatrijska populacija
Otvorena farmakokinetička studija praćenja koncentracije kisjeline
latanoprosta u plazmi sprovedena je na 22 odrasla i 25 pedijatrijskih
pacijenata (od rođenja do < 18 godina starosti) sa očnom hipertenzijom i
glaukomom. Sve uzrasne grupe su primale latanoprost 0,005%, po jednu kap
dnevno u oba oka tokom najmanje 2 nedjelje. Sistemska izloženost
kisjelini latanoprosta bila je približno dva puta veća kod pacijenata
uzrasta 3 do <12 godina i šest puta veća kod djece uzrasta <3 godine u
poređenju sa odraslima, ali je margina bezbjednosti za pojavu sistemskih
neželjenih reakcija ostala široka (vidjeti dio 4.9). Medijana vremena za
koje se postižu maksimalne koncentracije u plazmi nakon primjene lijeka
iznosila je 5 minuta u svim starosnim grupama. Medijana poluvremena
eliminacije iz plazme bila je kratka (<20 minuta), slično kod
pedijatrijskih i odraslih pacijenata, i nije dolazilo do akumulacije
kisjeline latanoprosta u sistemskoj cirkulaciji u stanju ravnoteže.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost latanoprosta nakon sistemske i okularne primjene ispitivana
je kod nekoliko životinjskih vrsta. Latanoprost se generalno dobro
podnosi sa marginom bezbjednosti između kliničke okularne doze i doze
koja dovodi do sistemske toksičnosti od najmanje 1000 puta. Pokazano je
da visoke doze latanoprosta, približno 100 puta veće od terapijske doze
po kilogramu tjelesne mase, primijenjene intravenski neanestetisanim
majmunima, povećavaju stepen respiracije, vjerovatno refleksno zbog
kratkotrajne bronhokonstrikcije. U studijama na životinjama nije
utvrđeno da latanoprost posjeduje senzibilišuća svojstva.
Kod kunića ili majmuna nijesu uočeni toksični efekti latanoprosta na oko
kada se primjeni u dozama do 100 mikrograma/oko/dan (terapijska doza je
približno 1,5 mikrograma/oko/dan). Kod majmuna, međutim, pokazano je da
latanoprost indukuje povećanu pigmentaciju irisa.
Mehanizam koji dovodi do povećane pigmentacije najverovatnije je
stimulacija produkcije melanina u melanocitima irisa, bez uočenih
proliferativnih promjena. Promjene u boji irisa mogu da budu trajne.
U ispitivanju hronične toksičnosti na oko, pokazano je da primjena
latanoprosta u dozi od
6 mikrograma/oko/dan indukuje povećanje palpebralne fisure. Ovaj efekat
je reverzibilan i javlja se pri dozama većim od onih koje se koriste u
kliničkoj praksi. Ovaj efekat nije bio primijećen kod ljudi.
Latanoprost je ispoljio negativan efekat u testovima reverzne mutacije
na bakterijama, genske mutacije kod mišjeg limfoma i u mikronukleusnom
testu kod miša. Hromozomskle aberacije su uočene in vitro u kulturama
humanih limfocita. Slični efekti su uočeni i sa prostaglandinom F_(2α),
koji se prirodno nalazi u organizmu, što pokazuje da se radi o klasnom
efektu prostaglandina.
Dodatne studije mutagenosti na modelu tzv. in vitro/in vivo nespecifične
sinteze DNA (unscheduled DNA synthesis) kod pacova dale su negativne
rezultate, što potvrđuje da latanoprost nema mutageni potencijal.
Studije kancerogenosti kod miševa i pacova, takođe su dale negativne
rezultate.
U studijama na životinjama nije utvrđeno da latanoprost ima bilo kakav
efekat na fertilitet mužjaka i ženki. U ispitivanjima embriotoksičnosti
kod pacova nije uočena embriotoksičnost lijeka primijenjenog intravenski
u dozama od 5, 50 i 250 mikrograma/kg/dan. Međutim, latanoprost indukuje
embrioletalne efekte kod kunića pri dozama od 5 mikrograma/kg/dan i
većim.
Doza od 5 mikrograma/kg/dan (približno 100 puta veća od kliničke doze)
prouzrokuje značajnu embrofetalnu toksičnost koja se karakteriše
povećanom incidencom kasne resorpcije i abortusa i smanjenom masom
fetusa.
Nije utvrđen teratogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum hlorid;
benzalkonijum hlorid, 50% rastvor;
natrijum dihidrogen fosfat monohidrat;
natrijum hidrogen fosfat, bezvodni;
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
In vitro studije su pokazale da dolazi do precipitacije kada se kapi za
oči koje sadrže tiomersal miješaju sa lijekom Xalatan. Ako se
upotrebljavaju takvi preparati, kapi za oči treba ukapavati u razmaku od
najmanje pet minuta.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
Poslije prvog otvaranja bočice sa kapaljkom, lijek je hemijski i fizički
stabilan u roku od 28 dana na temperaturi do 25°C, u originalnom
pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
U cilju očuvanja mikrobiološke ispravnosti, rok upotrebe lijeka poslije
prvog otvaranja bočice sa kapaljkom ne smije biti duži od 28 dana
ukoliko se čuva u originalnom pakovanju.
Isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe lijeka i uslovi čuvanja
koji su ostvareni prije primjene lijeka.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorenu bočicu sa kapaljkom čuvati u frižideru (na temperaturi između
2ºC i 8ºC), u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Poslije prvog otvaranja bočicu čuvati na temperaturi do 25ºC, u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja poslije prvog otvaranja pogledajte dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica sa kapaljkom (prozirna, bijela plastika),
zapremine 5 ml, od polietilena niske gustine (LDPE) i zatvaračem sa
navojem (bijela plastika) od polietilena visoke gustine (HDPE) i LDPE
zaštitnom kapicom (prozirna, bijela plastika).
Spoljno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu
od 2,5 ml rastvora kapi za oči i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Zaštitnu kapicu treba ukloniti prije upotrebe.
Ne treba dodirivati oko, očni kapak, okolna tkiva niti bilo koje druge
površine vrhom bočice.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6462 - 1667
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 03.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine