Wamlox uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Wamlox, 5 mg + 80 mg, film tableta
Wamlox, 5 mg + 160 mg, film tableta
Wamlox, 10 mg + 160 mg, film tableta
INN: amlodipin, valsartan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
5 mg + 80 mg film tableta:
Svaka film tableta sadrži 5 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata i
80 mg valsartana.
5 mg + 160 mg film tableta:
Svaka film tableta sadrži 5 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata i
160 mg valsartana.
10 mg + 160 mg film tableta:
Svaka film tableta sadrži 10 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata i
160 mg valsartana.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
5 mg + 80 mg film tableta:
Braonkastožute, okrugle, blago bikonveksne, film tablete zakošenih ivica
sa mogućim tamnim mrljama.
5 mg + 160 mg film tableta:
Braonkastožute, ovalne, bikonveksne, film tablete zakošenih ivica sa
mogućim tamnim mrljama.
10 mg + 160 mg film tableta:
Blijedo braonkastožute, ovalne, bikonveksne, film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Lijek Wamlox je indikovan kod odraslih pacijenata čiji se krvni pritisak
ne može adekvatno kontrolisati monoterapijom valsartanom ili
amlodipinom.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Wamlox je jedna tableta na dan.
Lijek Wamlox 5 mg + 80 mg se može primjenjivati kod pacijenata čiji
krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan samo amlodipinom 5 mg ili
valsartanom 80 mg.
Lijek Wamlox 5 mg + 160 mg se može primjenjivati kod pacijenata čiji
krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan samo amlodipinom 5 mg ili
valsartanom 160 mg.
Lijek Wamlox 10 mg + 160 mg se može primjenjivati kod pacijenata čiji
krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan samo amlodipinom 10 mg ili
valsartanom 160 mg ili lijekom Wamlox 5 mg + 160 mg.
Lijek Wamlox se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza, preporučuje se individualno
titriranje doze sa pojedinačnim komponenatama lijeka (tj. amlodipinom i
valsartanom). Kada je klinički opravdano, može se uzeti u obzir direktni
prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju doza.
Pacijenti koji primaju valsartan i amlodipin u odvojenim
tabletama/kapsulama, mogu se radi jednostavnosti prebaciti na lijek
Wamlox koji sadrži iste doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Nema dostupnih kliničkih podataka za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem
funkcije bubrega. Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Savjetuje se praćenje
koncentracije kalijuma i kreatinina kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Wamlox je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Potreban je oprez kod primjene lijeka Wamlox pacijentima sa oštećenjem
funkcije jetre ili opstruktivnim bolestima bilijarnog sistema (vidjeti
odjeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
jetre, bez holestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg.
Preporučeno doziranje amlodipina nije utvrđeno kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Prilikom prebacivanja
hipertenzivnih pacijenata koji ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti
odjeljak 4.1) sa oštećenjem funkcije jetre na amlodipin ili na lijek
Wamlox, treba da se koristi najniža dostupna doza amlodipina u
monoterapiji ili amlodipina kao komponente.
Starije osobe (starosti 65 godina ili više)
Kod starijih pacijenata je potreban oprez prilikom povećavanja doze.
Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih pacijenata koji
ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti odjeljak 4.1) na amlodipin ili
na lijek Wamlox, treba da se koristi najniža dostupna doza amlodipina u
monoterapiji ili amlodipina kao komponente.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Wamlox kod djece mlađe od 18 godina
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna primjena.
Preporučuje se uzimanje lijeka Wamlox sa nešto vode.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina ili na
neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza ili holestaza.
- Istovremena primjena lijeka Wamlox sa ljekovima koji sadrže aliskiren
je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili
oštećenje funkcije bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti odjeljke
4.5 i 5.1).
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Teška hipotenzija.
- Šok (uključujući kardiogeni šok).
- Opstrukcija protoka iz lijeve komore (npr. hipertrofična opstruktivna
kardiomiopatija i aortalna stenoza visokog stepena).
- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu
utvrđene.
Trudnoća
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA – engl. angiotensin
II receptor antagonists) ne smije da se započne tokom trudnoće. Ukoliko
nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja
koja imaju utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se
trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti, i ako je
prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa sniženom koncentracijom natrijuma i/ili smanjenim volumenom
tjelesne tečnosti
U placebo kontrolisanim studijama, kod 0,4% pacijenata sa
nekomplikovanom hipertenzijom liječenih kombinacijom
amlodipina/valsartana viđena je izražena hipotenzija. Kod pacijenata sa
aktiviranim renin-angiotenzinskim sistemom (poput pacijenata sa
smanjenim volumenom tjelesne tečnosti i/ili sniženom koncentracijom
natrijuma na visokim dozama diuretika) koji primaju blokatore
angiotenzinskih receptora, može doći do simptomatske hipotenzije.
Preporučuje se korigovanje ovog stanja prije primjene kombinacije
amlodipina/valsartana ili pažljiv ljekarski nadzor na početku liječenja.
Ako se uz kombinaciju amlodipina/valsartana pojavi hipotenzija,
pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i po potrebi mu dati
intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Liječenje se može nastaviti
kada se stabilizuje krvni pritisak.
Hiperkalijemija
Pri istovremenoj primjeni sa suplementima kalijuma, diureticima koji
štede kalijum, zamjenama za soli koje sadrže kalijum, ili drugim
ljekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.),
potreban je oprez i često praćenje koncentracije kalijuma.
Stenoza bubrežne arterije
Kombinacija amlodipin/valsartan treba da se primjenjuje sa oprezom u
liječenju hipertenzije kod pacijenata sa jednostranom ili obostranom
stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja
samo jednog bubrega, budući da se kod ovih pacijenata može povećati
vrijednost uree u krvi i serumski kreatinin.
Transplantacija bubrega
Do danas ne postoji iskustvo o bezbjednoj primjeni kombinacije
amlodipina/valsartana kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran
bubreg.
Oštećenje funkcije jetre
Valsartan se najvećim dijelom eliminiše nepromijenjen putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, i vrijednosti PIK su
više kod pacijenata sa oštećenom funckijom jetre; preporuke za doziranje
nijesu utvrđene. Potreban je poseban oprez kod primjene kombinacije
amlodipina/valsartana pacijentima sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre ili opstruktivnim poremećajima bilijarnog sistema.
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, bez
holestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega
(GFR >30 ml/min/1,73 m²), doziranje kombinacije amlodipina/valsartana
nije potrebno prilagođavati. Savjetuje se praćenje koncentracije
kalijuma i kreatinina kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba da se liječe
antagonistom angiotenzina II valsartanom, jer njihova primarna bolest
utiče na sistem renin-angiotenzin.
Angioedem
Kod pacijenata koji su liječeni valsartanom, prijavljena je pojava
angioedema, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji uzrokuje
opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, ždrijela i/ili
jezika. Neki od tih pacijenata imali su angioedem i ranije, sa drugim
ljekovima, uključujući i ACE inhibitore. Pacijenti kod kojih se razvije
angioedem treba odmah da prekinu primjenu kombinacije
amlodipina/valsartana i više je ne smiju ponovo uzimati.
Srčana insuficijencija/stanje poslije infarkta miokarda
Kod podložnih pojedinaca, mogu se očekivati promjene bubrežne funkcije
kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema. Kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom srca čija funkcija bubrega može da
zavisi od aktivnosti sistem renin-angiotenzin-aldosteron, liječenje ACE
inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina bilo je povezano sa
oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (rijetko) sa akutnom
insuficijencijom bubrega i/ili smrću. Slični ishodi prijavljeni su za
valsartan. Evaluacija pacijenata sa insuficijencijom srca ili poslije
infarkta miokarda uvijek mora uključivati i procjenu funkcije bubrega.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) primjene
amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca ne-ishemijske
etiologije III i IV prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart
Association Classification), amlodipin je bio povezan sa povećanim
brojem izvještaja o plućnom edemu, uprkos beznačajnoj razlici u
incidenciji pogoršanja insuficijencije srca u poređenju sa placebom.
Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijumskih kanala,
uključujući amlodipin, kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom
srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i
mortaliteta.
Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska
Kao i sa svim drugim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod
pacijenata koji boluju od mitralne stenoze ili značajne stenoze aorte
koja nije visokog stepena.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili
aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene
bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega).
Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova
ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra neophodnom, smije da se
sprovodi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne
funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i ARB-ovi ne
smiju da se primjenjuju istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.
Lijek Wamlox nije ispitivan u bilo kojoj drugoj populaciji pacijenata,
osim kod pacijenata sa hipertenzijom.
Lijek Wamlox sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje su česte kod ove kombinacije
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije kombinacije
amlodipina/valsartana sa drugim ljekovima.
Treba uzeti u obzir kod istovremene primjene
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Često primjenjivani antihipertenzivni ljekovi (npr. alfa-blokatori,
diuretici) i drugi ljekovi koji mogu uzrokovati hipotenzivna neželjena
dejstva (npr. triciklički antidepresivi, alfa-blokatori za liječenje
benigne hiperplazije prostate) mogu povećati antihipertenzivni efekat
ove kombinacije.
Interakcije povezane sa amlodipinom
Istovremena primjena nije preporučena
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer bi kod nekih pacijenata moglo doći do povećanja
bioraspoloživosti, što dovodi do pojačanog dejstva na snižavanje krvnog
pritiska.
Oprez potreban kod istovremene primjene
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima
CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao
eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu izazvati
značajno povećanje izloženosti amlodipinu. Klinički značaj takvih
farmakokinetičkih varijacija može biti izraženiji kod starijih osoba.
Stoga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.
CYP3A4 induktori (antikonvulzivni ljekovi [npr. karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, kantarion
[Hypericum perforatum])
Pri istovremenoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija
amlodipina u plazmi može varirati. Stoga je potrebno pratiti krvni
pritisak i razmotriti regulisanje doze tokom i nakon istovremenog
liječenja, posebno sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin,
kantarion [Hypericum perforatum]).
Simvastatin
Istovremena primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg
simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77%, u
poređenju sa samim simvastatinom. Preporučuje se ograničenje doze
simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata na amlodipinu.
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja su zabilježeni letalna ventrikularna fibrilacija i
kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon primjene
verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije,
preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene blokatora kalcijumskih
kanala, kao što je amlodipin, kod pacijenata podložnih malignoj
hipertermiji i u liječenju maligne hipertermije.
Treba uzeti u obzir kod istovremene primjene
Drugo
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.
Interakcije povezane sa valsartanom
Istovremena primjena nije preporučena
Litijum
Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i
toksičnost tokom istovremene primjene litijuma sa inhibitorima
angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora
angiotenzina II, uključujući valsartan. Stoga se tokom istovremene
primjene preporučuje pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Ako se koristi i diuretik, rizik od toksičnosti litijuma vjerovatno se
može povećati i više sa kombinacijom amlodipina/valsartana.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamjene za soli koje
sadrže kalijum, i ostale supstance koje mogu povećati koncentraciju
kalijuma
Ako se u kombinaciji sa valsartanom propisuje lijek koji utiče na
koncentraciju kalijuma, savjetuje se praćenje koncentracije kalijuma u
plazmi.
Oprez potreban kod istovremene primjene
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne
COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne
NSAIL-e
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istovremeno sa NSAIL,
može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Osim toga,
istovremena primjena antagonista angiotenzina II i NSAIL-a može dovesti
do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije i do povećanja
kalijuma u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na
početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija pacijenata.
Inhibitori transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili
efluksnog transportera (ritonavir)
Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskom tkivu jetre pokazuju da je
valsartan supstrat transportera hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i
hepatičkog efluksnog transportera MRP2. Istovremena primjena inhibitora
transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog
transportera (ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu.
Dvostruka blokada RAAS s ARB-ovima, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS
kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja, kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega), u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Drugi
Kod monoterapije valsartanom nisu nađene klinički značajne interakcije
sa sljedećim ljekovima: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin,
atenolol, indometacin, hidrohlorotiazid, amlodipin, glibenklamid.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Amlodipin
Bezbjednost amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U
ispitivanjima na životinjama, zabilježena je reproduktivna toksičnost
pri visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Primjena u trudnoći
preporučuje se samo kad ne postoji bezbjednija alternativa i kad sama
bolest nosi veći rizik za majku i fetus.
Valsartan
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) se ne preporučuje
tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena AIIRA je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nije ubjedljiv; međutim,
mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontrolisanih
epidemioloških podataka o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina
II (AIIRA), slični rizici mogu postojati i za ovu klasu ljekova. Ako
nastavak terapije AIIRA nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja
koja imaju utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se
trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA treba odmah prekinuti te, ako je
odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji AIIRA tokom drugog i trećeg trimestra
kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega,
oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu
toksičnost (insufijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju)
(vidjeti odjeljak 5.3).
Ako je do izloženosti AIIRA došlo od drugog trimestra trudnoće,
preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale AIIRA treba pažljivo pratiti zbog
hipotenzije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio
majčine doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon iznosio
je od 3 – 7 %, uz maksimum od 15 %. Efekat amlodipina na odojčad nije
poznat. Budući da nisu dostupne informacije o primjeni kombinacije
amlodipina/valsartana tokom dojenja, kombinacija amlodipin/valsartan se
tokom dojenja ne preporučuje, te se savjetuje alternativno liječenje sa
bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom tokom dojenja, posebno kod
dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja kombinacije
amlodipina/valsartana na fertilitet.
Valsartan
Valsartan nije imao neželjenih dejstava na reprodukciju mužjaka ili
ženki pacova pri oralnim dozama od najviše 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6
puta veća od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m² (u
izračunima je korištena pretpostavka da je oralna doza 320 mg/dan i da
je tjelesna težina pacijenta 60 kg).
Amlodipin
Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida prijavljene su
kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala. Nema
dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U
jednom ispitivanju na pacovima, nađena su neželjena dejstva na plodnost
mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijenti koji uzimaju kombinaciju amlodipina/valsartana i upravljaju
vozilima ili rukuju mašinama treba da imaju na umu da se povremeno mogu
javiti vrtoglavica ili malaksalost.
Amlodipin može blago ili umjereno uticati na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanjem mašinama. Ako pacijenti koji uzimaju amlodipin
pate od vrtoglavice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova sposobnost
reagovanja može biti umanjena.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost kombinacije amlodipin/valsartan je ispitivana u pet
kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa 5175 pacijenata, od kojih je 2613
primalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom. Sljedeće neželjene
reakcije su nađene kao najučestalije ili kao najznačajnije ili teške:
nazofaringitis, influenca, preosjetljivost, glavobolja, sinkopa,
ortostatska hipotenzija, edem, tjestasti edem, facijalni edem, periferni
edem, umor, crvenilo uz osjećaj vrućine, astenija i valunzi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva su podijeljena prema učestalosti koja se definiše kao:
veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000);
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podatka).
+--------------------+--------------------+-------------------------------------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| Klasifikacija | | |
| organskih sistema | | |
| | +---------------------+----------------+----------------+
| | | amlodipin/valsartan | amlodipin | valsartan |
+====================+====================+:====================+:===============+:===============+
| Infekcije i | Nazofaringitis | Često | - | - |
| infestacije | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Influenca | Često | - | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Snižene | - | - | Nepoznato |
| | vrijednosti | | | |
| limfnog sistema | hemoglobina i | | | |
| | hematokrita | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Leukopenija | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Neutropenija | - | - | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Thrombocitopenija, | - | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | nekada sa purpurom | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | Povremeno | - | - |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperkalcemija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperglikemija | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperlipidemija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperurikemija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hipokalemija | Često | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiponatremija | Povremeno | - | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | Depresija | - | Povremeno | - |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Anksioznost | Rijetko | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Nesanica/ | - | Povremeno | - |
| | poremećaji | | | |
| | spavanja | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Promjene | - | Povremeno | - |
| | raspoloženja | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Konfuzija | - | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Poremećaj | Povremeno | - | - |
| sistema | koordinacije | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Vrtoglavica | Povremeno | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Posturalna | Povremeno | - | - |
| | vrtoglavica | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Disgeuzija | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ekstrapiramidalni | - | Nepoznato | - |
| | sindrom | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Glavobolja | Često | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hipertonija | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Parestezija | Povremeno | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Periferna | - | Veoma rijetko | - |
| | neuropatija, | | | |
| | neuropatija | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Somnolencija | Povremeno | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Sinkopa | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Tremor | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hipoestezija | - | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj vida | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Oslabljen vid | Povremeno | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Rijetko | Povremeno | - |
| | | | | |
| centra za | | | | |
| | | | | |
| ravnotežu | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Vertigo | Povremeno | - | Povremeno |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremeno | Često | - |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Sinkopa | Rijetko | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Tahikardija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Aritmije | - | Veoma rijetko | - |
| | (uključujući | | | |
| | bradikardiju, | | | |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju i | | | |
| | atrijalnu | | | |
| | fibrilaciju) | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Infarkt miokarda | - | Veoma rijetko | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Crvenilo uz | - | Često | - |
| poremećaji | osjećaj vrućine | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hipotenzija | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ortostatska | Povremeno | - | - |
| | hipotenzija | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Vaskulitis | - | Veoma rijetko | Nepoznato |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Povremeno | Veoma rijetko | Povremeno |
| | | | | |
| torakalni i | | | | |
| | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Dispneja | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Faringolaringealna | Povremeno | - | - |
| | bol | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Rinitis | - | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Nelagoda u | Povremeno | Često | Povremeno |
| | abdomenu, bol u | | | |
| poremećaji | gornjem abdomenu | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Promijenjene | - | Povremeno | - |
| | navike pražnjenja | | | |
| | crijeva | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Konstipacija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Dijareja | Povremeno | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Suha usta | Povremeno | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Dispepsija | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Gastritis | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperplazija | - | Veoma rijetko | - |
| | gingive | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Mučnina | Povremeno | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Pankreatitis | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Povraćanje | - | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni | Povećanje | - | Veoma rijetko* | Nepoznato |
| | vrijednosti | | | |
| poremećaji | | | | |
| | enzima jetre, | | | |
| | | | | |
| | uključujući | | | |
| | | | | |
| | povećanje | | | |
| | bilirubina | | | |
| | | | | |
| | u serumu | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hepatitis | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Intrahepatična | - | Veoma rijetko | - |
| | holestaza, žutica | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Alopecija | - | Povremeno | - |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Angioedem | - | Veoma rijetko | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Bulozni dermatitis | - | - | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Eritem | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Multiformni eritem | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Egzantem | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperhidroza | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Fotosenzitivna | - | Povremeno | - |
| | reakcija | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Pruritus | Rijetko | Povremeno | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Purpura | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Osip | Povremeno | Povremeno | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Promjena boje kože | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Urtikarija i druge | - | Veoma rijetko | - |
| | vrste osipa | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Eksfolijativni | - | Veoma rijetko | - |
| | dermatitis | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Stevens-Johnsonov | - | Veoma rijetko | - |
| | sindrom | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Kvinkeov edem | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Toksična | - | Nepoznato | - |
| | epidermalna | | | |
| | nekroliza | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Artralgija | Povremeno | Povremeno | - |
| | | | | |
| mišićnoskeletnog, | | | | |
| | | | | |
| vezivnog i | | | | |
| | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Bol u leđima | Povremeno | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Oticanje zglobova | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Spazam mišića | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Mijalgija | - | Povremeno | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Oticanje gležnjeva | - | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Osjećaj težine | Rijetko | - | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | Povišen kreatinin | - | - | Nepoznato |
| i | u krvi | | | |
| | | | | |
| urinarnog | | | | |
| | | | | |
| sistema | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Poremećaj mokrenja | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Nokturija | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Polakiurija | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Poliurija | Rijetko | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Insuficijencija i | - | - | Nepoznato |
| | oštećenje bubrega | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Impotencija | - | Povremeno | - |
| | | | | |
| reproduktivnog | | | | |
| | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Erektilna | Rijetko | - | - |
| | disfunkcija | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ginekomastija | - | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji | Astenija | Često | Povremeno | - |
| | | | | |
| i reakcije na | | | | |
| | | | | |
| mjestu primjene | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Nelagoda, | - | Povremeno | - |
| | malaksalost | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Umor | Često | Često | Povremeno |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Facijalni edem | Često | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Crvenilo uz | Često | - | - |
| | osjećaj vrućine, | | | |
| | valunzi | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Bol u prsima koja | - | Povremeno | - |
| | nije povezana sa | | | |
| | srcem | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Edem | Često | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Periferni edemi | Često | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Bol | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Tjestasti edemi | Često | - | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Laboratorijska | Povišen kalijum u | - | - | Nepoznato |
| | krvi | | | |
| ispitivanja | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Povećanje tjelesne | - | Povremeno | - |
| | težine | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjenje tjelesne | - | Povremeno | - |
| | težine | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
* uglavnom upućuje na holestazu
Dodatne informacije o kombinaciji
Periferni edem, kao poznato neželjeno dejstvo amlodipina, uopšteno je
zapažen sa nižom incidencom kod pacijenata koji su primali kombinaciju
amlodipin/valsartan, nego kod onih koji su primali samo amlodipin. U
dvostruko slijepim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima incidenca
perifernih edema po dozi bila je sljedeća:
+-----------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| % pacijenata koji su | Valsartan (mg) |
| imali periferni edem | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 0 | 40 | 80 | 160 | 320 |
+:==========+:==========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+
| Amlodipin | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,90 |
| (mg) | | | | | | |
| +-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 |
| +-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 |
| +-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 10 | 10,3 | NA | NA | 9,0 | 9,5 |
+-----------+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Srednja vrijednost incidencije perifernog edema ravnomjerno raspoređena
po svim dozama bila je 5,1% kod kombinacije amlodipin/valsartan.
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama
Neželjena dejstva koja su ranije prijavljena sa jednom od pojedinačnih
komponenti (amlodipinom ili valsartanom) mogu biti i potencijalna
neželjena dejstva kombinacije amlodipin/valsartan, iako nisu uočena u
kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Amlodipin |
+:====================================+:============================================================+
| Često | Somnolencija, vrtoglavica, palpitacije, bol u abdomenu, |
| | mučnina, oticanje gležnjeva. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Nesanica, promjene raspoloženja (uključujući anksioznost), |
| | depresija, tremor, disgeuzija, sinkopa, hipoestezija, |
| | poremećaj vida (uključujući diplopiju), tinitus, |
| | hipotenzija, dispneja, rinitis, povraćanje, dispepsija, |
| | alopecija, purpura, promjena boje kože, hiperhidroza, |
| | pruritus, egzantem, mijalgija, grčevi u mišićima, bol, |
| | poremećaj mokrenja, povećana učestalost mokrenja, |
| | impotencija, ginekomastija, bol u prsima, malaksalost, |
| | povećanje tjelesne težine, smanjenje tjelesne težine. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Rijetko | Konfuzija. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Leukocitopenija, trombocitopenija, alergijske reakcije, |
| | hiperglikemija, hipertonija, periferna neuropatija, infarkt |
| | miokarda, aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu |
| | tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju), vaskulitis, |
| | pankreatitis, gastritis, hiperplazija gingive, hepatitis, |
| | žutica, povišeni enzimi jetre*, angioedem, multiformni |
| | eritem, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, |
| | Stevens-Johnsonov sindrom, Quinckeov edem, |
| | fotosenzitivnost. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Toksična epidermalna nekroliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| * uglavnom upućuje na holestazu |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljeni su izolovani slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Valsartan |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Sniženje hemoglobina, sniženje hematokrita, neutropenija, |
| | trombocitopenija, povišen kalijum u serumu, povišene |
| | vrijednosti jetrenih funkcija uključujući povišenje |
| | bilirubina u serumu, insuficijencija i oštećenje bubrega, |
| | povišen kreatinin u serumu, angioedem, mialgija, |
| | vaskulitis, preosjetljivost, uključujući serumsku bolest. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Nema iskustva sa predoziranjem kombinacijom amlodipin/valsartan. Glavni
simptom predoziranja valsartanom vjerovatno je izrazita hipotenzija sa
vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može dovesti do izrazite
periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je
izražena i potencijalno produžena sistemska hipotenzija, uključujući šok
sa smrtnim ishodom.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati
odloženim početkom simptoma (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu potporu. Rano uvedene mjere reanimacije (uključujući
preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena
srca mogu biti precipitirajući faktori.
Liječenje
Ako je lijek uzet nedavno, u obzir dolazi izazivanje povraćanja ili
ispiranje želuca. Pokazano je da primjena aktivnog uglja zdravim
dobrovoljcima odmah ili do dva sata nakon ingestije amlodipina značajno
smanjuje resorpciju amlodipina. Klinički značajna hipotenzija zbog
predoziranja kombinacijom amlodipina/valsartana zahtijeva aktivnu
kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena
cirkulišuće tečnosti i mokrenja. Vazokonstriktor može pomoći u ponovnom
uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema
kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski kalcijum glukonat može
pomoći u poništavanju dejstva blokade kalcijumskih kanala.
I valsartan i amlodipin se najvjerovatnije ne mogu ukloniti
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; antagonisti angiotenzina II, kombinacije; antagonisti
angiotenzina II, i blokatori kalcijumovih kanala
ATC kod: C09DB01
Amlodipin/valsartan predstavlja kombinaciju dva antihipertenzivna
sastojka sa komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod
pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi
kalcijumskih antagonista, dok valsartan pripada grupi antagonista
angiotenzina II. Kombinacija ovih ljekova ima dodatni antihipertenzivni
efekat, čime u većoj mjeri snižava krvni pritisak nego svaka od
pojedinih komponenti samostalno.
Amlodipin/valsartan
Kombinacija amlodipina i valsartana dovodi do dodatnog sniženja krvnog
pritiska povezanog sa dozom unutar terapijskog raspona doze.
Antihipertenzivni efekat jednokratne doze kombinacije održan je tokom 24
sata.
Placebo kontrolisana ispitivanja
Više od 1400 hipertenzivnih pacijenata primalo je kombinaciju
amlodipin/valsartan jednom dnevno u dva placebo kontrolisana klinička
ispitivanja. Odrasle osobe sa blagom do umjerenom nekomplikovanom
esencijalnom hipertenzijom (srednja vrijednost dijastolnog krvnog
pritiska u sjedećem položaju ≥95 i <110 mmHg) bile su uključene u
ispitivanje. Pacijenti sa visokim kardiovaskularnim rizicima –
insufijencija srca, dijabetes tip I i loše kontrolisani tip II, kao i sa
infarktom miokarda ili moždanim udarom unutar godinu dana u anamnezi –
bili su isključeni iz ispitivanja.
Aktivno kontrolisana ispitivanja kod pacijenata koji nisu odgovarali na
monoterapiju
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolisano
ispitivanje paralelnih grupa je kod pacijenata, koji nisu bili
odgovarajuće kontrolisani valsartanom 160 mg, pokazalo normalizaciju
krvnog pritiska (donja vrijednost dijastolnog krvnog pritiska u sjedećem
položaju <90 mmHg na kraju ispitivanja) kod 75% pacijenata liječenih
kombinacijom amlodipina/valsartana 10 mg/160 mg, i 62% pacijenata
liječenih kombinacijom amlodipina/valsartana 5 mg/160 mg, u poređenju sa
53% pacijenata koji su ostali na valsartanu 160 mg. Dodatak amlodipina
10 mg i 5 mg doveo je do dodatnog sniženja sistolnog/dijastolnog krvnog
pritiska za 6,0/4,8 mmHg, odnosno 3,9/2,9 mmHg, u poređenju sa
pacijentima koji su ostali samo na valsartanu 160 mg.
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolisano
ispitivanje paralelnih grupa je kod pacijenata, koji nisu bili
odgovarajuće kontrolisani amlodipinom 10 mg, pokazalo normalizaciju
krvnog pritiska (donja vrijednost dijastolnog krvnog pritiska u sjedećem
položaju <90 mmHg na kraju ispitivanja) kod 78% pacijenata liječenih
kombinacijom amlodipina/valsartana 10 mg/160 mg, u poređenju sa 67%
pacijenata koji su ostali na amlodipinu 10 mg. Dodatak valsartana 160 mg
doveo je do dodatnog sniženja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska za
2,9/2,1 mmHg, u poređenju sa pacijentima koji su ostali samo na
amlodipinu 10 mg.
Kombinacija amlodipin/valsartan je ispitivana i u aktivno kontrolisanom
kliničkom ispitivanju sa 130 hipertenzivnih pacijenata sa srednjom
vrijednošću dijastolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju ≥110 mmHg i
<120 mmHg. U tom ispitivanju (početni krvni pritisak 171/113 mmHg),
liječenje kombinacijom amlodipina/valsartana 5 mg/160 mg titriranim do
10 mg/160 mg snizilo je krvni pritisak u sjedećem položaju za
36/29 mmHg, u poređenju sa 32/28 mmHg kod liječenja kombinacijom
lizinoprila/hidrohlorotiazida 10 mg/12,5 mg titriranim do 20 mg/12,5 mg.
U dva dugotrajna ispitivanja praćenja, dejstvo kombinacije
amlodipina/valsartana bilo je održano tokom više od jedne godine. Nagli
prekid primjene kombinacije amlodipina/valsartana nije bio povezan sa
naglim povišenjem krvnog pritiska.
Starost, pol, rasa ili indeks tjelesne mase (≥30 kg/m², <30 kg/m²)
nijesu uticali na odgovor na amlodipin/valsartan.
Kombinacija amlodipina/valsartana nije ispitivana ni u jednoj drugoj
populaciji pacijenata, osim kod pacijenata sa hipertenzijom. Valsartan
je ispitivan kod pacijenata nakon infarkta miokarda i kod pacijenata sa
insuficijencijom srca. Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa
hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski
dokumentovanom bolešću koronarnih arterija.
Amlodipin
Amlodipinska komponenta kombinacije amlodipina/valsartana inhibira
transmembranski ulaz jona kalcijuma u srčani mišić i glatki mišić krvnih
sudova. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je zbog
direktnog relaksirajućeg dejstva na glatki mišić krvnih sudova, što
uzrokuje smanjenje periferne vaskularne rezistencije i krvnog pritiska.
Eksperimentalni podaci pokazuju da se amlodipin veže i na
dihidropiridinska i na nedihidropiridinska vezna mjesta. Kontraktilni
procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih sudova zavise od kretanja
ekstracelularnih jona kalcijuma u ove ćelije kroz specifične jonske
kanale.
Nakon primjene terapijskih doza pacijentima sa hipertenzijom, amlodipin
dovodi do vazodilatacije, što dovodi do sniženja krvnog pritiska u
ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog pritiska nijesu praćena
značajnim promjenama srčane frekvencije ili koncentracije kateholamina u
plazmi kod hroničnog doziranja.
Koncentracije u plazmi koreliraju sa postignutim efektom i kod mladih i
kod starijih pacijenata.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom,
terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja bubrežne vaskularne
rezistencije i do povećanja brzine glomerularne filtracije i efektivnog
protoka plazme kroz bubreg, bez promjene filtracijske frakcije ili
proteinurije.
Kao i kod drugih blokatora kalcijumskih kanala, hemodinamska mjerenja
srčane funkcije u mirovanju i tokom opterećenja (ili tempiranog hoda)
kod pacijenata sa normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom
pokazala su generalno mali porast srčanog indeksa bez značajnog uticaja
na dP/dt ili na krajnji dijastolni pritisak lijevog ventrikula ili
volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin
nije bio povezan sa negativnim inotropnim efektom kada se primjenjivao u
rasponu terapijskih doza zdravim životinjama i ljudima, čak i kada se
kod ljudi primjenjivao istovremeno sa beta-blokatorima.
Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijalnog čvora ili
atrioventrikularnu provodljivost kod zdravih životinja ili ljudi. U
kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji
sa beta-blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom, nisu
zabilježena neželjena dejstva vezana za elektrokardiografske parametre.
Primjena kod pacijenata sa hipertenzijom
Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje morbiditeta-mortaliteta pod
nazivom Antihipertenzivno i antilipidno liječenje u cilju sprječavanja
srčanog udara (ALLHAT) sprovedeno je da bi se uporedile novije terapije:
amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril
10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije, sa terapijom
tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, u blagoj do
umjerenoj hipertenziji.
Ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti od 55 godina ili
starijih randomizovano je u terapijske grupe i praćeno u prosjeku 4,9
godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za
koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili
moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili
dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti
(ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće -
holesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog
ventrikula dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom
(20,9%), aktivni status pušača (21,9%).
Primarni ishod bio je sastavljen od koronarne bolesti srca sa smrtnim
ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne
razlike u primarnom ishodu između terapije temeljene na amlodipinu i
terapije temeljene na hlortalidonu: odnos rizika (OR) 0,98 95% CI
(0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim ishodima, incidencija
insuficijencije srca (sastavni dio kombinovanog kardiovaskularnog
ishoda) bila je značajno viša u grupi na amlodipinu u poređenjui sa
grupom koja je uzimala hlortalidon (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI
[1,25-1,52] p<0,001). Međutim, kad je riječ o smrtnosti od svih uzroka,
između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na
hlortalidonu nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02]
p=0,20.
Valsartan
Valsartan je aktivan, potentan i specifičan antagonist angiotenzin II
receptora pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na podtip receptora
AT₁, odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II. Povećana
koncentracija angiotenzina II u plazmi, nakon blokade AT₁ receptora
valsartanom, mogu stimulisati neblokirani podtip AT₂ receptora, što,
čini se, djeluje kao protivteža dejstvu AT₁ receptora. Valsartan ne
ispoljava parcijalnu agonističku aktivnost na AT₁ receptor i ima znatno
veći afinitet za AT₁ receptor (oko 20000 puta) nego za AT₂ receptor.
Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji pretvara
angiotenzin I u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Budući da nema
efekta na ACE, ne pojačava djelovanje bradikinina i supstance P,
antagonisti angiotenzina II vrlo vjerovatno ne mogu biti povezani sa
kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan upoređivao sa
ACE inhibitorom, incidencija suvog kašlja bila je značajno (p <0,05)
niža kod pacijenata liječenih valsartanom, nego kod onih liječenih ACE
inhibitorom (2,6% naspram 7,9%). U kliničkom ispitivanju pacijenata sa
anamnezom suvog kašlja tokom terapije ACE inhibitorom, kašalj se javio u
19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19,0% ispitanika koji su
primali tiazidni diuretik, u odnosu na 68,5% ispitanika liječenih ACE
inhibitorom (p <0,05). Valsartan se ne veže i ne blokira druge hormonske
receptore ili jonske kanale, za koje se zna da su važni u
kardiovaskularnoj regulaciji.
Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja
krvnog pritiska bez uticaja na brzinu pulsa.
Kod većine pacijenata, nastup antihipertenzivne aktivnosti počinje
unutar 2 sata nakon primjene jednokratne oralne doze, a maksimalni pad
krvnog pritiska postiže se unutar 4-6 sati. Antihipertenzivno dejstvo
traje više od 24 sata nakon primjene. Tokom ponovljene primjene,
maksimalno sniženje krvnog pritiska sa bilo kojom dozom se generalno
postiže unutar 2-4 nedjelje i održava se tokom dugotrajne terapije.
Nagli prekid liječenja valsartanom nije bio povezan sa pojavom povratne
hipertenzije ili drugih klinički neželjenih dejstava.
Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema
(RAAS)
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET [eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes]) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa ARB.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa
dijabetes melitusom tip 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ova ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE
inhibitore i ARB.
ACE inhibitori i ARB se stoga ne smiju istovremeno primjenjivati kod
pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom (vidjeti odjeljak 4.4).
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili ARB kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i
hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje.
Ispitivanje je bilo ranije prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih
ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili
učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala
placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije
zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je
primala placebo.
5.2 Farmakokinetički podaci
Linearnost
Amlodipin i valsartan pokazuju linearnu farmakokinetiku.
Amlodipin/valsartan
Nakon oralne primjene kombinacije amlodipina/valsartana, maksimalne
koncentracije amlodipina i valsartana u plazmi postižu se za 3 odnosno
6–8 sati. Brzina i stepen resorpcije kombinacije amlodipina/valsartana
jednaki su bioraspoloživosti valsartana i amlodipina kada se primjenjuju
kao pojedinačne tablete.
Amlodipin
Resorpcija: Nakon oralne primjene terapijskih doza samo amlodipina,
maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se za 6–12 sati.
Apsolutna bioraspoloživost je izračunata između 64% i 80%. Unos hrane ne
utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija: Volumen distribucije je otprilike 21 l/kg. In vitro
ispitivanja sa amlodipinom pokazala su da se otprilike 97,5%
cirkulišućeg lijeka veže za proteine plazme.
Biotransformacija: Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%)
metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita.
Eliminacija: Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa
poluvremenom eliminacije od otprilike 30 do 50 sati. Stanje dinamičke
ravnoteže koncentracije lijeka u plazmi postiže se nakon kontinuirane
primjene tokom 7–8 dana. Urinom se izlučuje deset posto nepromijenjenog
amlodipina i 60% metabolita amlodipina.
Valsartan
Resorpcija: Nakon oralne primjene samo valsartana, maksimalne
koncentracije valsartana u plazmi postižu se za 2–4 sata. Srednja
vrijednost apsolutne bioraspoloživosti je 23%. Hrana smanjuje izloženost
(mjereno pomoću PIK) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u
plazmi (C_(max)) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi
oko 8 h nakon doziranja slične u grupi koja je uzimala hranu i grupi
koja je bila natašte. Međutim, to smanjenje PIK nije praćeno klinički
značajnim smanjenjem terapijskog dejstva, te se stoga valsartan može
davati sa hranom ili bez nje.
Distribucija: Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke
ravnoteže nakon intravenske primjene je oko 17 litara, što ukazuje na to
da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u
velikoj mjeri veže za serumske proteine (94–97%), uglavnom na serumski
albumin.
Biotransformacija: Valsartan se ne transformiše u većoj mjeri, budući da
se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je
identifikovan hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10%
PIK valsartana). Taj metabolit nije farmakološki aktivan.
Eliminacija: Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku
eliminacije (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminiše
putem fecesa (oko 83% doze) i urina (oko 13% doze), uglavnom kao
nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz
plazme je oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30%
ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6 sati.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji.
Starije osobe (65 godina ili više)
Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi
slično je kod mladih i starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata
postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina, što uzrokuje povećanja
površine ispod krive (PIK) i poluvremena eliminacije. Srednja sistemska
vrijednost PIK valsartana viša je za 70% kod starijih osoba nego kod
mladih osoba, i stoga je potreban oprez pri povećavanju doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega ne utiče u značajnoj mjeri na farmakokinetiku
amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubrežni klirens iznosi
samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija između
funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem
funkcije jetre imaju smanjeni klirens amlodipina sa posljedičnim
povećanjem PIK za otprilike 40–60%. Kod pacijenata sa blagom do
umjerenom hroničnom bolešću jetre, izloženost (mjereno PIK
vrijednostima) valsartanu u prosjeku je dva puta veća od one kod zdravih
dobrovoljaca (odgovarajuće upoređenim sa obzirom na starost, pol i
težinu). Kod pacijenata sa bolešću jetre je potreban oprez (vidjeti
odjeljak 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Amlodipin/valsartan
Neželjene reakcije primijećene u ispitivanjima na životinjama, sa
mogućim kliničkim značajem, bile su sljedeće:
Histopatološki znaci zapaljenja žlijezda želuca viđeni su kod mužjaka
pacova pri izloženosti od oko 1,9 (valsartan) i 2,6 (amlodipin) puta
većima od izloženosti kliničkom dozom od 160 mg valsartana i 10 mg
amlodipina. Pri većim izloženostima, nastale su ulceracije i erozije
sluznice želuca i kod ženki i kod mužjaka. Slične promjene su takođe
viđene u grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 8,5–11,0 puta
veća od izloženosti kliničkom dozom od 160 mg valsartana).
Nađena je povećana incidencija i težina bazofilije/hijalinizacije
bubrežnih tubula, dilatacija i cilindra, kao i intersticijska limfocitna
upala i medijalna hipertrofija arteriola pri izloženosti 8–13
(valsartan) i 7–8 (amlodipin) puta višim od izloženosti kliničkim dozama
od 160 mg valsartana i 10 mg amlodipina. Slične promjene su nađene i u
grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 8,5–11,0 puta viša od
izloženosti kliničkoj dozi od 160 mg valsartana).
U ispitivanju embriofetalnog razvoja pacova, primijećene su povećane
incidencije dilatacije uretera, malformacija grudne kosti i
neosificiranih falangi prednjih šapa pri izloženosti oko 12 (valsartan)
i 10 (amlodipin) puta višoj od izloženosti kliničkim dozama od 160 mg
valsartana i 10 mg amlodipina. Dilatirani ureteri takođe su nađeni u
grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 12 puta veća od
izloženosti kliničkom dozom od 160 mg valsartana). U ovom su ispitivanju
nađeni tek skromni znaci toksičnosti po majku (umjereno smanjenje
tjelesne težine). Nivo bez uočenih efekata na razvojne poremećaje
opažena je kod 3- (valsartan) i 4- (amlodipin) puta veće izloženosti od
kliničke izloženosti (na temelju PIK-a).
Nije bilo dokaza mutagenosti, klastogenosti ni karcinogenosti
pojedinačnih komponenti.
Amlodipin
Reproduktivna toksikologija
Ispitivanja uticaja na reprodukciju pacova i miševa, pokazala su
odlaganje dana okota, produženo trajanje porođaja i smanjeno
preživljavanje mladunčadi, pri dozama koje su otprilike 50 puta veće od
najviše preporučene doze za ljude, izražene u mg/kg.
Poremećaj fertiliteta
Nije bilo dejstva na fertilitet pacova koji su primali amlodipin
(mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama od najviše
10 mg/kg/dan (8 puta* više od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg
izražene u mg/m²). U drugom ispitivanju sa pacovima u kojem su mužjaci
30 dana primali amlodipin besilat u dozi uporedivoj sa dozom za ljude
izraženoj u mg/kg, nađeni su sniženi folikulostimulišući hormon i
testosteron u plazmi, kao i smanjenja gustoće sperme te smanjeni broj
zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Pacovi i miševi koji su dvije godine primali amlodipin sa hranom u
koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale nivo dnevnog
doziranja od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu pokazali nikakav dokaz
karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za pacove jednaka
dvostrukoj,* najvišoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg izraženoj u
mg/m²) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za
štakore.
Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakve efekte povezane sa lijekom
ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.
* Na osnovu tjelesne težine pacijenta od 50 kg
Valsartan
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala,
reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Kod pacova su doze pri kojima se javlja toksičnost po majku
(600 mg/kg/dan) u posljednjim danima gestacije i laktacije dovele do
manjeg preživljavanja, manjeg dobijanja na težini i kašnjenja u razvoju
(odvajanje ušne školjke i otvaranje slušnog kanala) kod mladunčadi
(vidjeti odjeljak 4.6). Takve su doze kod pacova (600 mg/kg/dan)
otprilike 18 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene
u mg/m² (u izračunima je korištena pretpostavka da je oralna doza
320 mg/dan i da je tjelesna težina pacijenta 60 kg).
U pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti, visoke doze valsartana (200
do 600 mg/kg tjelesne težine) su kod pacova uzrokovale sniženje
parametara crvenih krvnih ćelija (eritrocita, hemoglobina, hematokrita)
i dokazale promjene u hemodinamici bubrega (blago povišen azot iz uree u
krvi i bubrežna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Takve
doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dan) otprilike su 6 i 18 puta veće od
najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m² (u izračunima je
korištena pretpostavka da je oralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna
težina pacijenta 60 kg).
Kod marmozet majmuna su pri sličnim dozama promjene bile slične iako
teže, posebno u bubrezima, gdje su se promjene razvile u nefropatiju,
uključujući povišen azot iz uree u krvi i kreatinin.
Hipertrofija jukstaglomerularnih bubrežnih ćelija takođe je viđena u
obije vrste. Za sve se promjene smatralo da ih je uzrokovalo
farmakološko djelovanje valsartana koji stvara produženu hipotenziju,
posebno kod marmozet majmuna. Kod terapijskih doza valsartana kod ljudi,
čini se da hipertrofija jukstaglomerularnih bubrežnih ćelija nema
nikakav značaj.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna
Manitol
Magnezijum stearat
Kroskarmeloza natrijum
Povidon K25
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Natrijum laurilsulfat
Obloga (film) tablete:
Polivinil alkohol
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3000
Talk
Gvožđe oksid, žuti (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC-Al folija): 30 (3 x10) film tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Wamlox, film tableta, 5 mg + 80 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/20/248 - 3986
Wamlox, film tableta, 5 mg + 160 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/20/249 - 3987
Wamlox, film tableta, 10 mg + 160 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/20/250 - 3988
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Wamlox, film tableta, 5 mg + 80 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
19.03.2020. godine
Wamlox, film tableta, 5 mg + 160 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
19.03.2020. godine
Wamlox, film tableta, 10 mg + 160 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
19.03.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Wamlox, 5 mg + 80 mg, film tableta
Wamlox, 5 mg + 160 mg, film tableta
Wamlox, 10 mg + 160 mg, film tableta
INN: amlodipin, valsartan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
5 mg + 80 mg film tableta:
Svaka film tableta sadrži 5 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata i
80 mg valsartana.
5 mg + 160 mg film tableta:
Svaka film tableta sadrži 5 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata i
160 mg valsartana.
10 mg + 160 mg film tableta:
Svaka film tableta sadrži 10 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata i
160 mg valsartana.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
5 mg + 80 mg film tableta:
Braonkastožute, okrugle, blago bikonveksne, film tablete zakošenih ivica
sa mogućim tamnim mrljama.
5 mg + 160 mg film tableta:
Braonkastožute, ovalne, bikonveksne, film tablete zakošenih ivica sa
mogućim tamnim mrljama.
10 mg + 160 mg film tableta:
Blijedo braonkastožute, ovalne, bikonveksne, film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Lijek Wamlox je indikovan kod odraslih pacijenata čiji se krvni pritisak
ne može adekvatno kontrolisati monoterapijom valsartanom ili
amlodipinom.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Wamlox je jedna tableta na dan.
Lijek Wamlox 5 mg + 80 mg se može primjenjivati kod pacijenata čiji
krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan samo amlodipinom 5 mg ili
valsartanom 80 mg.
Lijek Wamlox 5 mg + 160 mg se može primjenjivati kod pacijenata čiji
krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan samo amlodipinom 5 mg ili
valsartanom 160 mg.
Lijek Wamlox 10 mg + 160 mg se može primjenjivati kod pacijenata čiji
krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan samo amlodipinom 10 mg ili
valsartanom 160 mg ili lijekom Wamlox 5 mg + 160 mg.
Lijek Wamlox se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza, preporučuje se individualno
titriranje doze sa pojedinačnim komponenatama lijeka (tj. amlodipinom i
valsartanom). Kada je klinički opravdano, može se uzeti u obzir direktni
prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju doza.
Pacijenti koji primaju valsartan i amlodipin u odvojenim
tabletama/kapsulama, mogu se radi jednostavnosti prebaciti na lijek
Wamlox koji sadrži iste doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Nema dostupnih kliničkih podataka za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem
funkcije bubrega. Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Savjetuje se praćenje
koncentracije kalijuma i kreatinina kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Wamlox je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Potreban je oprez kod primjene lijeka Wamlox pacijentima sa oštećenjem
funkcije jetre ili opstruktivnim bolestima bilijarnog sistema (vidjeti
odjeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
jetre, bez holestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg.
Preporučeno doziranje amlodipina nije utvrđeno kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Prilikom prebacivanja
hipertenzivnih pacijenata koji ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti
odjeljak 4.1) sa oštećenjem funkcije jetre na amlodipin ili na lijek
Wamlox, treba da se koristi najniža dostupna doza amlodipina u
monoterapiji ili amlodipina kao komponente.
Starije osobe (starosti 65 godina ili više)
Kod starijih pacijenata je potreban oprez prilikom povećavanja doze.
Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih pacijenata koji
ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti odjeljak 4.1) na amlodipin ili
na lijek Wamlox, treba da se koristi najniža dostupna doza amlodipina u
monoterapiji ili amlodipina kao komponente.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Wamlox kod djece mlađe od 18 godina
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna primjena.
Preporučuje se uzimanje lijeka Wamlox sa nešto vode.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina ili na
neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza ili holestaza.
- Istovremena primjena lijeka Wamlox sa ljekovima koji sadrže aliskiren
je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili
oštećenje funkcije bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti odjeljke
4.5 i 5.1).
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Teška hipotenzija.
- Šok (uključujući kardiogeni šok).
- Opstrukcija protoka iz lijeve komore (npr. hipertrofična opstruktivna
kardiomiopatija i aortalna stenoza visokog stepena).
- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu
utvrđene.
Trudnoća
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA – engl. angiotensin
II receptor antagonists) ne smije da se započne tokom trudnoće. Ukoliko
nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja
koja imaju utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se
trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti, i ako je
prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa sniženom koncentracijom natrijuma i/ili smanjenim volumenom
tjelesne tečnosti
U placebo kontrolisanim studijama, kod 0,4% pacijenata sa
nekomplikovanom hipertenzijom liječenih kombinacijom
amlodipina/valsartana viđena je izražena hipotenzija. Kod pacijenata sa
aktiviranim renin-angiotenzinskim sistemom (poput pacijenata sa
smanjenim volumenom tjelesne tečnosti i/ili sniženom koncentracijom
natrijuma na visokim dozama diuretika) koji primaju blokatore
angiotenzinskih receptora, može doći do simptomatske hipotenzije.
Preporučuje se korigovanje ovog stanja prije primjene kombinacije
amlodipina/valsartana ili pažljiv ljekarski nadzor na početku liječenja.
Ako se uz kombinaciju amlodipina/valsartana pojavi hipotenzija,
pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i po potrebi mu dati
intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Liječenje se može nastaviti
kada se stabilizuje krvni pritisak.
Hiperkalijemija
Pri istovremenoj primjeni sa suplementima kalijuma, diureticima koji
štede kalijum, zamjenama za soli koje sadrže kalijum, ili drugim
ljekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.),
potreban je oprez i često praćenje koncentracije kalijuma.
Stenoza bubrežne arterije
Kombinacija amlodipin/valsartan treba da se primjenjuje sa oprezom u
liječenju hipertenzije kod pacijenata sa jednostranom ili obostranom
stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja
samo jednog bubrega, budući da se kod ovih pacijenata može povećati
vrijednost uree u krvi i serumski kreatinin.
Transplantacija bubrega
Do danas ne postoji iskustvo o bezbjednoj primjeni kombinacije
amlodipina/valsartana kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran
bubreg.
Oštećenje funkcije jetre
Valsartan se najvećim dijelom eliminiše nepromijenjen putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, i vrijednosti PIK su
više kod pacijenata sa oštećenom funckijom jetre; preporuke za doziranje
nijesu utvrđene. Potreban je poseban oprez kod primjene kombinacije
amlodipina/valsartana pacijentima sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre ili opstruktivnim poremećajima bilijarnog sistema.
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, bez
holestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega
(GFR >30 ml/min/1,73 m²), doziranje kombinacije amlodipina/valsartana
nije potrebno prilagođavati. Savjetuje se praćenje koncentracije
kalijuma i kreatinina kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba da se liječe
antagonistom angiotenzina II valsartanom, jer njihova primarna bolest
utiče na sistem renin-angiotenzin.
Angioedem
Kod pacijenata koji su liječeni valsartanom, prijavljena je pojava
angioedema, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji uzrokuje
opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, ždrijela i/ili
jezika. Neki od tih pacijenata imali su angioedem i ranije, sa drugim
ljekovima, uključujući i ACE inhibitore. Pacijenti kod kojih se razvije
angioedem treba odmah da prekinu primjenu kombinacije
amlodipina/valsartana i više je ne smiju ponovo uzimati.
Srčana insuficijencija/stanje poslije infarkta miokarda
Kod podložnih pojedinaca, mogu se očekivati promjene bubrežne funkcije
kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema. Kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom srca čija funkcija bubrega može da
zavisi od aktivnosti sistem renin-angiotenzin-aldosteron, liječenje ACE
inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina bilo je povezano sa
oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (rijetko) sa akutnom
insuficijencijom bubrega i/ili smrću. Slični ishodi prijavljeni su za
valsartan. Evaluacija pacijenata sa insuficijencijom srca ili poslije
infarkta miokarda uvijek mora uključivati i procjenu funkcije bubrega.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) primjene
amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca ne-ishemijske
etiologije III i IV prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart
Association Classification), amlodipin je bio povezan sa povećanim
brojem izvještaja o plućnom edemu, uprkos beznačajnoj razlici u
incidenciji pogoršanja insuficijencije srca u poređenju sa placebom.
Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijumskih kanala,
uključujući amlodipin, kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom
srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i
mortaliteta.
Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska
Kao i sa svim drugim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod
pacijenata koji boluju od mitralne stenoze ili značajne stenoze aorte
koja nije visokog stepena.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili
aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene
bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega).
Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova
ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra neophodnom, smije da se
sprovodi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne
funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i ARB-ovi ne
smiju da se primjenjuju istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.
Lijek Wamlox nije ispitivan u bilo kojoj drugoj populaciji pacijenata,
osim kod pacijenata sa hipertenzijom.
Lijek Wamlox sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje su česte kod ove kombinacije
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije kombinacije
amlodipina/valsartana sa drugim ljekovima.
Treba uzeti u obzir kod istovremene primjene
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Često primjenjivani antihipertenzivni ljekovi (npr. alfa-blokatori,
diuretici) i drugi ljekovi koji mogu uzrokovati hipotenzivna neželjena
dejstva (npr. triciklički antidepresivi, alfa-blokatori za liječenje
benigne hiperplazije prostate) mogu povećati antihipertenzivni efekat
ove kombinacije.
Interakcije povezane sa amlodipinom
Istovremena primjena nije preporučena
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer bi kod nekih pacijenata moglo doći do povećanja
bioraspoloživosti, što dovodi do pojačanog dejstva na snižavanje krvnog
pritiska.
Oprez potreban kod istovremene primjene
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima
CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao
eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu izazvati
značajno povećanje izloženosti amlodipinu. Klinički značaj takvih
farmakokinetičkih varijacija može biti izraženiji kod starijih osoba.
Stoga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.
CYP3A4 induktori (antikonvulzivni ljekovi [npr. karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, kantarion
[Hypericum perforatum])
Pri istovremenoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija
amlodipina u plazmi može varirati. Stoga je potrebno pratiti krvni
pritisak i razmotriti regulisanje doze tokom i nakon istovremenog
liječenja, posebno sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin,
kantarion [Hypericum perforatum]).
Simvastatin
Istovremena primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg
simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77%, u
poređenju sa samim simvastatinom. Preporučuje se ograničenje doze
simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata na amlodipinu.
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja su zabilježeni letalna ventrikularna fibrilacija i
kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon primjene
verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije,
preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene blokatora kalcijumskih
kanala, kao što je amlodipin, kod pacijenata podložnih malignoj
hipertermiji i u liječenju maligne hipertermije.
Treba uzeti u obzir kod istovremene primjene
Drugo
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.
Interakcije povezane sa valsartanom
Istovremena primjena nije preporučena
Litijum
Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i
toksičnost tokom istovremene primjene litijuma sa inhibitorima
angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora
angiotenzina II, uključujući valsartan. Stoga se tokom istovremene
primjene preporučuje pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Ako se koristi i diuretik, rizik od toksičnosti litijuma vjerovatno se
može povećati i više sa kombinacijom amlodipina/valsartana.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamjene za soli koje
sadrže kalijum, i ostale supstance koje mogu povećati koncentraciju
kalijuma
Ako se u kombinaciji sa valsartanom propisuje lijek koji utiče na
koncentraciju kalijuma, savjetuje se praćenje koncentracije kalijuma u
plazmi.
Oprez potreban kod istovremene primjene
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne
COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne
NSAIL-e
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istovremeno sa NSAIL,
može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Osim toga,
istovremena primjena antagonista angiotenzina II i NSAIL-a može dovesti
do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije i do povećanja
kalijuma u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na
početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija pacijenata.
Inhibitori transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili
efluksnog transportera (ritonavir)
Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskom tkivu jetre pokazuju da je
valsartan supstrat transportera hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i
hepatičkog efluksnog transportera MRP2. Istovremena primjena inhibitora
transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog
transportera (ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu.
Dvostruka blokada RAAS s ARB-ovima, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS
kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja, kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega), u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Drugi
Kod monoterapije valsartanom nisu nađene klinički značajne interakcije
sa sljedećim ljekovima: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin,
atenolol, indometacin, hidrohlorotiazid, amlodipin, glibenklamid.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Amlodipin
Bezbjednost amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U
ispitivanjima na životinjama, zabilježena je reproduktivna toksičnost
pri visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Primjena u trudnoći
preporučuje se samo kad ne postoji bezbjednija alternativa i kad sama
bolest nosi veći rizik za majku i fetus.
Valsartan
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) se ne preporučuje
tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena AIIRA je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nije ubjedljiv; međutim,
mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontrolisanih
epidemioloških podataka o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina
II (AIIRA), slični rizici mogu postojati i za ovu klasu ljekova. Ako
nastavak terapije AIIRA nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja
koja imaju utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se
trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA treba odmah prekinuti te, ako je
odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji AIIRA tokom drugog i trećeg trimestra
kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega,
oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu
toksičnost (insufijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju)
(vidjeti odjeljak 5.3).
Ako je do izloženosti AIIRA došlo od drugog trimestra trudnoće,
preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale AIIRA treba pažljivo pratiti zbog
hipotenzije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio
majčine doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon iznosio
je od 3 – 7 %, uz maksimum od 15 %. Efekat amlodipina na odojčad nije
poznat. Budući da nisu dostupne informacije o primjeni kombinacije
amlodipina/valsartana tokom dojenja, kombinacija amlodipin/valsartan se
tokom dojenja ne preporučuje, te se savjetuje alternativno liječenje sa
bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom tokom dojenja, posebno kod
dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja kombinacije
amlodipina/valsartana na fertilitet.
Valsartan
Valsartan nije imao neželjenih dejstava na reprodukciju mužjaka ili
ženki pacova pri oralnim dozama od najviše 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6
puta veća od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m² (u
izračunima je korištena pretpostavka da je oralna doza 320 mg/dan i da
je tjelesna težina pacijenta 60 kg).
Amlodipin
Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida prijavljene su
kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala. Nema
dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U
jednom ispitivanju na pacovima, nađena su neželjena dejstva na plodnost
mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijenti koji uzimaju kombinaciju amlodipina/valsartana i upravljaju
vozilima ili rukuju mašinama treba da imaju na umu da se povremeno mogu
javiti vrtoglavica ili malaksalost.
Amlodipin može blago ili umjereno uticati na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanjem mašinama. Ako pacijenti koji uzimaju amlodipin
pate od vrtoglavice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova sposobnost
reagovanja može biti umanjena.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost kombinacije amlodipin/valsartan je ispitivana u pet
kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa 5175 pacijenata, od kojih je 2613
primalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom. Sljedeće neželjene
reakcije su nađene kao najučestalije ili kao najznačajnije ili teške:
nazofaringitis, influenca, preosjetljivost, glavobolja, sinkopa,
ortostatska hipotenzija, edem, tjestasti edem, facijalni edem, periferni
edem, umor, crvenilo uz osjećaj vrućine, astenija i valunzi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva su podijeljena prema učestalosti koja se definiše kao:
veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000);
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podatka).
+--------------------+--------------------+-------------------------------------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| Klasifikacija | | |
| organskih sistema | | |
| | +---------------------+----------------+----------------+
| | | amlodipin/valsartan | amlodipin | valsartan |
+====================+====================+:====================+:===============+:===============+
| Infekcije i | Nazofaringitis | Često | - | - |
| infestacije | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Influenca | Često | - | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Snižene | - | - | Nepoznato |
| | vrijednosti | | | |
| limfnog sistema | hemoglobina i | | | |
| | hematokrita | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Leukopenija | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Neutropenija | - | - | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Thrombocitopenija, | - | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | nekada sa purpurom | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | Povremeno | - | - |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperkalcemija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperglikemija | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperlipidemija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperurikemija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hipokalemija | Često | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiponatremija | Povremeno | - | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | Depresija | - | Povremeno | - |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Anksioznost | Rijetko | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Nesanica/ | - | Povremeno | - |
| | poremećaji | | | |
| | spavanja | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Promjene | - | Povremeno | - |
| | raspoloženja | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Konfuzija | - | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Poremećaj | Povremeno | - | - |
| sistema | koordinacije | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Vrtoglavica | Povremeno | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Posturalna | Povremeno | - | - |
| | vrtoglavica | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Disgeuzija | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ekstrapiramidalni | - | Nepoznato | - |
| | sindrom | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Glavobolja | Često | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hipertonija | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Parestezija | Povremeno | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Periferna | - | Veoma rijetko | - |
| | neuropatija, | | | |
| | neuropatija | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Somnolencija | Povremeno | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Sinkopa | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Tremor | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hipoestezija | - | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj vida | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Oslabljen vid | Povremeno | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Rijetko | Povremeno | - |
| | | | | |
| centra za | | | | |
| | | | | |
| ravnotežu | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Vertigo | Povremeno | - | Povremeno |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremeno | Često | - |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Sinkopa | Rijetko | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Tahikardija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Aritmije | - | Veoma rijetko | - |
| | (uključujući | | | |
| | bradikardiju, | | | |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju i | | | |
| | atrijalnu | | | |
| | fibrilaciju) | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Infarkt miokarda | - | Veoma rijetko | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Crvenilo uz | - | Često | - |
| poremećaji | osjećaj vrućine | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hipotenzija | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ortostatska | Povremeno | - | - |
| | hipotenzija | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Vaskulitis | - | Veoma rijetko | Nepoznato |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Povremeno | Veoma rijetko | Povremeno |
| | | | | |
| torakalni i | | | | |
| | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Dispneja | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Faringolaringealna | Povremeno | - | - |
| | bol | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Rinitis | - | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Nelagoda u | Povremeno | Često | Povremeno |
| | abdomenu, bol u | | | |
| poremećaji | gornjem abdomenu | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Promijenjene | - | Povremeno | - |
| | navike pražnjenja | | | |
| | crijeva | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Konstipacija | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Dijareja | Povremeno | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Suha usta | Povremeno | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Dispepsija | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Gastritis | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperplazija | - | Veoma rijetko | - |
| | gingive | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Mučnina | Povremeno | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Pankreatitis | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Povraćanje | - | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni | Povećanje | - | Veoma rijetko* | Nepoznato |
| | vrijednosti | | | |
| poremećaji | | | | |
| | enzima jetre, | | | |
| | | | | |
| | uključujući | | | |
| | | | | |
| | povećanje | | | |
| | bilirubina | | | |
| | | | | |
| | u serumu | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hepatitis | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Intrahepatična | - | Veoma rijetko | - |
| | holestaza, žutica | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Alopecija | - | Povremeno | - |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Angioedem | - | Veoma rijetko | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Bulozni dermatitis | - | - | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Eritem | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Multiformni eritem | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Egzantem | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Hiperhidroza | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Fotosenzitivna | - | Povremeno | - |
| | reakcija | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Pruritus | Rijetko | Povremeno | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Purpura | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Osip | Povremeno | Povremeno | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Promjena boje kože | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Urtikarija i druge | - | Veoma rijetko | - |
| | vrste osipa | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Eksfolijativni | - | Veoma rijetko | - |
| | dermatitis | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Stevens-Johnsonov | - | Veoma rijetko | - |
| | sindrom | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Kvinkeov edem | - | Veoma rijetko | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Toksična | - | Nepoznato | - |
| | epidermalna | | | |
| | nekroliza | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Artralgija | Povremeno | Povremeno | - |
| | | | | |
| mišićnoskeletnog, | | | | |
| | | | | |
| vezivnog i | | | | |
| | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Bol u leđima | Povremeno | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Oticanje zglobova | Povremeno | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Spazam mišića | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Mijalgija | - | Povremeno | Nepoznato |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Oticanje gležnjeva | - | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Osjećaj težine | Rijetko | - | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | Povišen kreatinin | - | - | Nepoznato |
| i | u krvi | | | |
| | | | | |
| urinarnog | | | | |
| | | | | |
| sistema | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Poremećaj mokrenja | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Nokturija | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Polakiurija | Rijetko | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Poliurija | Rijetko | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Insuficijencija i | - | - | Nepoznato |
| | oštećenje bubrega | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Impotencija | - | Povremeno | - |
| | | | | |
| reproduktivnog | | | | |
| | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Erektilna | Rijetko | - | - |
| | disfunkcija | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Ginekomastija | - | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji | Astenija | Često | Povremeno | - |
| | | | | |
| i reakcije na | | | | |
| | | | | |
| mjestu primjene | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Nelagoda, | - | Povremeno | - |
| | malaksalost | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Umor | Često | Često | Povremeno |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Facijalni edem | Često | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Crvenilo uz | Često | - | - |
| | osjećaj vrućine, | | | |
| | valunzi | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Bol u prsima koja | - | Povremeno | - |
| | nije povezana sa | | | |
| | srcem | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Edem | Često | Često | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Periferni edemi | Često | - | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Bol | - | Povremeno | - |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Tjestasti edemi | Često | - | - |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| Laboratorijska | Povišen kalijum u | - | - | Nepoznato |
| | krvi | | | |
| ispitivanja | | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Povećanje tjelesne | - | Povremeno | - |
| | težine | | | |
| +--------------------+---------------------+----------------+----------------+
| | Smanjenje tjelesne | - | Povremeno | - |
| | težine | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+----------------+----------------+
* uglavnom upućuje na holestazu
Dodatne informacije o kombinaciji
Periferni edem, kao poznato neželjeno dejstvo amlodipina, uopšteno je
zapažen sa nižom incidencom kod pacijenata koji su primali kombinaciju
amlodipin/valsartan, nego kod onih koji su primali samo amlodipin. U
dvostruko slijepim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima incidenca
perifernih edema po dozi bila je sljedeća:
+-----------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| % pacijenata koji su | Valsartan (mg) |
| imali periferni edem | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 0 | 40 | 80 | 160 | 320 |
+:==========+:==========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+
| Amlodipin | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,90 |
| (mg) | | | | | | |
| +-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 |
| +-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 |
| +-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 10 | 10,3 | NA | NA | 9,0 | 9,5 |
+-----------+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Srednja vrijednost incidencije perifernog edema ravnomjerno raspoređena
po svim dozama bila je 5,1% kod kombinacije amlodipin/valsartan.
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama
Neželjena dejstva koja su ranije prijavljena sa jednom od pojedinačnih
komponenti (amlodipinom ili valsartanom) mogu biti i potencijalna
neželjena dejstva kombinacije amlodipin/valsartan, iako nisu uočena u
kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Amlodipin |
+:====================================+:============================================================+
| Često | Somnolencija, vrtoglavica, palpitacije, bol u abdomenu, |
| | mučnina, oticanje gležnjeva. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Nesanica, promjene raspoloženja (uključujući anksioznost), |
| | depresija, tremor, disgeuzija, sinkopa, hipoestezija, |
| | poremećaj vida (uključujući diplopiju), tinitus, |
| | hipotenzija, dispneja, rinitis, povraćanje, dispepsija, |
| | alopecija, purpura, promjena boje kože, hiperhidroza, |
| | pruritus, egzantem, mijalgija, grčevi u mišićima, bol, |
| | poremećaj mokrenja, povećana učestalost mokrenja, |
| | impotencija, ginekomastija, bol u prsima, malaksalost, |
| | povećanje tjelesne težine, smanjenje tjelesne težine. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Rijetko | Konfuzija. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Leukocitopenija, trombocitopenija, alergijske reakcije, |
| | hiperglikemija, hipertonija, periferna neuropatija, infarkt |
| | miokarda, aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu |
| | tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju), vaskulitis, |
| | pankreatitis, gastritis, hiperplazija gingive, hepatitis, |
| | žutica, povišeni enzimi jetre*, angioedem, multiformni |
| | eritem, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, |
| | Stevens-Johnsonov sindrom, Quinckeov edem, |
| | fotosenzitivnost. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Toksična epidermalna nekroliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| * uglavnom upućuje na holestazu |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljeni su izolovani slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Valsartan |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Sniženje hemoglobina, sniženje hematokrita, neutropenija, |
| | trombocitopenija, povišen kalijum u serumu, povišene |
| | vrijednosti jetrenih funkcija uključujući povišenje |
| | bilirubina u serumu, insuficijencija i oštećenje bubrega, |
| | povišen kreatinin u serumu, angioedem, mialgija, |
| | vaskulitis, preosjetljivost, uključujući serumsku bolest. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Nema iskustva sa predoziranjem kombinacijom amlodipin/valsartan. Glavni
simptom predoziranja valsartanom vjerovatno je izrazita hipotenzija sa
vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može dovesti do izrazite
periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je
izražena i potencijalno produžena sistemska hipotenzija, uključujući šok
sa smrtnim ishodom.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati
odloženim početkom simptoma (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu potporu. Rano uvedene mjere reanimacije (uključujući
preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena
srca mogu biti precipitirajući faktori.
Liječenje
Ako je lijek uzet nedavno, u obzir dolazi izazivanje povraćanja ili
ispiranje želuca. Pokazano je da primjena aktivnog uglja zdravim
dobrovoljcima odmah ili do dva sata nakon ingestije amlodipina značajno
smanjuje resorpciju amlodipina. Klinički značajna hipotenzija zbog
predoziranja kombinacijom amlodipina/valsartana zahtijeva aktivnu
kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena
cirkulišuće tečnosti i mokrenja. Vazokonstriktor može pomoći u ponovnom
uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema
kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski kalcijum glukonat može
pomoći u poništavanju dejstva blokade kalcijumskih kanala.
I valsartan i amlodipin se najvjerovatnije ne mogu ukloniti
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; antagonisti angiotenzina II, kombinacije; antagonisti
angiotenzina II, i blokatori kalcijumovih kanala
ATC kod: C09DB01
Amlodipin/valsartan predstavlja kombinaciju dva antihipertenzivna
sastojka sa komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod
pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi
kalcijumskih antagonista, dok valsartan pripada grupi antagonista
angiotenzina II. Kombinacija ovih ljekova ima dodatni antihipertenzivni
efekat, čime u većoj mjeri snižava krvni pritisak nego svaka od
pojedinih komponenti samostalno.
Amlodipin/valsartan
Kombinacija amlodipina i valsartana dovodi do dodatnog sniženja krvnog
pritiska povezanog sa dozom unutar terapijskog raspona doze.
Antihipertenzivni efekat jednokratne doze kombinacije održan je tokom 24
sata.
Placebo kontrolisana ispitivanja
Više od 1400 hipertenzivnih pacijenata primalo je kombinaciju
amlodipin/valsartan jednom dnevno u dva placebo kontrolisana klinička
ispitivanja. Odrasle osobe sa blagom do umjerenom nekomplikovanom
esencijalnom hipertenzijom (srednja vrijednost dijastolnog krvnog
pritiska u sjedećem položaju ≥95 i <110 mmHg) bile su uključene u
ispitivanje. Pacijenti sa visokim kardiovaskularnim rizicima –
insufijencija srca, dijabetes tip I i loše kontrolisani tip II, kao i sa
infarktom miokarda ili moždanim udarom unutar godinu dana u anamnezi –
bili su isključeni iz ispitivanja.
Aktivno kontrolisana ispitivanja kod pacijenata koji nisu odgovarali na
monoterapiju
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolisano
ispitivanje paralelnih grupa je kod pacijenata, koji nisu bili
odgovarajuće kontrolisani valsartanom 160 mg, pokazalo normalizaciju
krvnog pritiska (donja vrijednost dijastolnog krvnog pritiska u sjedećem
položaju <90 mmHg na kraju ispitivanja) kod 75% pacijenata liječenih
kombinacijom amlodipina/valsartana 10 mg/160 mg, i 62% pacijenata
liječenih kombinacijom amlodipina/valsartana 5 mg/160 mg, u poređenju sa
53% pacijenata koji su ostali na valsartanu 160 mg. Dodatak amlodipina
10 mg i 5 mg doveo je do dodatnog sniženja sistolnog/dijastolnog krvnog
pritiska za 6,0/4,8 mmHg, odnosno 3,9/2,9 mmHg, u poređenju sa
pacijentima koji su ostali samo na valsartanu 160 mg.
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolisano
ispitivanje paralelnih grupa je kod pacijenata, koji nisu bili
odgovarajuće kontrolisani amlodipinom 10 mg, pokazalo normalizaciju
krvnog pritiska (donja vrijednost dijastolnog krvnog pritiska u sjedećem
položaju <90 mmHg na kraju ispitivanja) kod 78% pacijenata liječenih
kombinacijom amlodipina/valsartana 10 mg/160 mg, u poređenju sa 67%
pacijenata koji su ostali na amlodipinu 10 mg. Dodatak valsartana 160 mg
doveo je do dodatnog sniženja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska za
2,9/2,1 mmHg, u poređenju sa pacijentima koji su ostali samo na
amlodipinu 10 mg.
Kombinacija amlodipin/valsartan je ispitivana i u aktivno kontrolisanom
kliničkom ispitivanju sa 130 hipertenzivnih pacijenata sa srednjom
vrijednošću dijastolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju ≥110 mmHg i
<120 mmHg. U tom ispitivanju (početni krvni pritisak 171/113 mmHg),
liječenje kombinacijom amlodipina/valsartana 5 mg/160 mg titriranim do
10 mg/160 mg snizilo je krvni pritisak u sjedećem položaju za
36/29 mmHg, u poređenju sa 32/28 mmHg kod liječenja kombinacijom
lizinoprila/hidrohlorotiazida 10 mg/12,5 mg titriranim do 20 mg/12,5 mg.
U dva dugotrajna ispitivanja praćenja, dejstvo kombinacije
amlodipina/valsartana bilo je održano tokom više od jedne godine. Nagli
prekid primjene kombinacije amlodipina/valsartana nije bio povezan sa
naglim povišenjem krvnog pritiska.
Starost, pol, rasa ili indeks tjelesne mase (≥30 kg/m², <30 kg/m²)
nijesu uticali na odgovor na amlodipin/valsartan.
Kombinacija amlodipina/valsartana nije ispitivana ni u jednoj drugoj
populaciji pacijenata, osim kod pacijenata sa hipertenzijom. Valsartan
je ispitivan kod pacijenata nakon infarkta miokarda i kod pacijenata sa
insuficijencijom srca. Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa
hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski
dokumentovanom bolešću koronarnih arterija.
Amlodipin
Amlodipinska komponenta kombinacije amlodipina/valsartana inhibira
transmembranski ulaz jona kalcijuma u srčani mišić i glatki mišić krvnih
sudova. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je zbog
direktnog relaksirajućeg dejstva na glatki mišić krvnih sudova, što
uzrokuje smanjenje periferne vaskularne rezistencije i krvnog pritiska.
Eksperimentalni podaci pokazuju da se amlodipin veže i na
dihidropiridinska i na nedihidropiridinska vezna mjesta. Kontraktilni
procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih sudova zavise od kretanja
ekstracelularnih jona kalcijuma u ove ćelije kroz specifične jonske
kanale.
Nakon primjene terapijskih doza pacijentima sa hipertenzijom, amlodipin
dovodi do vazodilatacije, što dovodi do sniženja krvnog pritiska u
ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog pritiska nijesu praćena
značajnim promjenama srčane frekvencije ili koncentracije kateholamina u
plazmi kod hroničnog doziranja.
Koncentracije u plazmi koreliraju sa postignutim efektom i kod mladih i
kod starijih pacijenata.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom,
terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja bubrežne vaskularne
rezistencije i do povećanja brzine glomerularne filtracije i efektivnog
protoka plazme kroz bubreg, bez promjene filtracijske frakcije ili
proteinurije.
Kao i kod drugih blokatora kalcijumskih kanala, hemodinamska mjerenja
srčane funkcije u mirovanju i tokom opterećenja (ili tempiranog hoda)
kod pacijenata sa normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom
pokazala su generalno mali porast srčanog indeksa bez značajnog uticaja
na dP/dt ili na krajnji dijastolni pritisak lijevog ventrikula ili
volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin
nije bio povezan sa negativnim inotropnim efektom kada se primjenjivao u
rasponu terapijskih doza zdravim životinjama i ljudima, čak i kada se
kod ljudi primjenjivao istovremeno sa beta-blokatorima.
Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijalnog čvora ili
atrioventrikularnu provodljivost kod zdravih životinja ili ljudi. U
kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji
sa beta-blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom, nisu
zabilježena neželjena dejstva vezana za elektrokardiografske parametre.
Primjena kod pacijenata sa hipertenzijom
Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje morbiditeta-mortaliteta pod
nazivom Antihipertenzivno i antilipidno liječenje u cilju sprječavanja
srčanog udara (ALLHAT) sprovedeno je da bi se uporedile novije terapije:
amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril
10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije, sa terapijom
tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, u blagoj do
umjerenoj hipertenziji.
Ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti od 55 godina ili
starijih randomizovano je u terapijske grupe i praćeno u prosjeku 4,9
godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za
koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili
moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili
dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti
(ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće -
holesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog
ventrikula dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom
(20,9%), aktivni status pušača (21,9%).
Primarni ishod bio je sastavljen od koronarne bolesti srca sa smrtnim
ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne
razlike u primarnom ishodu između terapije temeljene na amlodipinu i
terapije temeljene na hlortalidonu: odnos rizika (OR) 0,98 95% CI
(0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim ishodima, incidencija
insuficijencije srca (sastavni dio kombinovanog kardiovaskularnog
ishoda) bila je značajno viša u grupi na amlodipinu u poređenjui sa
grupom koja je uzimala hlortalidon (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI
[1,25-1,52] p<0,001). Međutim, kad je riječ o smrtnosti od svih uzroka,
između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na
hlortalidonu nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02]
p=0,20.
Valsartan
Valsartan je aktivan, potentan i specifičan antagonist angiotenzin II
receptora pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na podtip receptora
AT₁, odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II. Povećana
koncentracija angiotenzina II u plazmi, nakon blokade AT₁ receptora
valsartanom, mogu stimulisati neblokirani podtip AT₂ receptora, što,
čini se, djeluje kao protivteža dejstvu AT₁ receptora. Valsartan ne
ispoljava parcijalnu agonističku aktivnost na AT₁ receptor i ima znatno
veći afinitet za AT₁ receptor (oko 20000 puta) nego za AT₂ receptor.
Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji pretvara
angiotenzin I u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Budući da nema
efekta na ACE, ne pojačava djelovanje bradikinina i supstance P,
antagonisti angiotenzina II vrlo vjerovatno ne mogu biti povezani sa
kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan upoređivao sa
ACE inhibitorom, incidencija suvog kašlja bila je značajno (p <0,05)
niža kod pacijenata liječenih valsartanom, nego kod onih liječenih ACE
inhibitorom (2,6% naspram 7,9%). U kliničkom ispitivanju pacijenata sa
anamnezom suvog kašlja tokom terapije ACE inhibitorom, kašalj se javio u
19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19,0% ispitanika koji su
primali tiazidni diuretik, u odnosu na 68,5% ispitanika liječenih ACE
inhibitorom (p <0,05). Valsartan se ne veže i ne blokira druge hormonske
receptore ili jonske kanale, za koje se zna da su važni u
kardiovaskularnoj regulaciji.
Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja
krvnog pritiska bez uticaja na brzinu pulsa.
Kod većine pacijenata, nastup antihipertenzivne aktivnosti počinje
unutar 2 sata nakon primjene jednokratne oralne doze, a maksimalni pad
krvnog pritiska postiže se unutar 4-6 sati. Antihipertenzivno dejstvo
traje više od 24 sata nakon primjene. Tokom ponovljene primjene,
maksimalno sniženje krvnog pritiska sa bilo kojom dozom se generalno
postiže unutar 2-4 nedjelje i održava se tokom dugotrajne terapije.
Nagli prekid liječenja valsartanom nije bio povezan sa pojavom povratne
hipertenzije ili drugih klinički neželjenih dejstava.
Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema
(RAAS)
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET [eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes]) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa ARB.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa
dijabetes melitusom tip 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ova ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE
inhibitore i ARB.
ACE inhibitori i ARB se stoga ne smiju istovremeno primjenjivati kod
pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom (vidjeti odjeljak 4.4).
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili ARB kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i
hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje.
Ispitivanje je bilo ranije prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih
ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili
učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala
placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije
zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je
primala placebo.
5.2 Farmakokinetički podaci
Linearnost
Amlodipin i valsartan pokazuju linearnu farmakokinetiku.
Amlodipin/valsartan
Nakon oralne primjene kombinacije amlodipina/valsartana, maksimalne
koncentracije amlodipina i valsartana u plazmi postižu se za 3 odnosno
6–8 sati. Brzina i stepen resorpcije kombinacije amlodipina/valsartana
jednaki su bioraspoloživosti valsartana i amlodipina kada se primjenjuju
kao pojedinačne tablete.
Amlodipin
Resorpcija: Nakon oralne primjene terapijskih doza samo amlodipina,
maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se za 6–12 sati.
Apsolutna bioraspoloživost je izračunata između 64% i 80%. Unos hrane ne
utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija: Volumen distribucije je otprilike 21 l/kg. In vitro
ispitivanja sa amlodipinom pokazala su da se otprilike 97,5%
cirkulišućeg lijeka veže za proteine plazme.
Biotransformacija: Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%)
metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita.
Eliminacija: Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa
poluvremenom eliminacije od otprilike 30 do 50 sati. Stanje dinamičke
ravnoteže koncentracije lijeka u plazmi postiže se nakon kontinuirane
primjene tokom 7–8 dana. Urinom se izlučuje deset posto nepromijenjenog
amlodipina i 60% metabolita amlodipina.
Valsartan
Resorpcija: Nakon oralne primjene samo valsartana, maksimalne
koncentracije valsartana u plazmi postižu se za 2–4 sata. Srednja
vrijednost apsolutne bioraspoloživosti je 23%. Hrana smanjuje izloženost
(mjereno pomoću PIK) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u
plazmi (C_(max)) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi
oko 8 h nakon doziranja slične u grupi koja je uzimala hranu i grupi
koja je bila natašte. Međutim, to smanjenje PIK nije praćeno klinički
značajnim smanjenjem terapijskog dejstva, te se stoga valsartan može
davati sa hranom ili bez nje.
Distribucija: Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke
ravnoteže nakon intravenske primjene je oko 17 litara, što ukazuje na to
da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u
velikoj mjeri veže za serumske proteine (94–97%), uglavnom na serumski
albumin.
Biotransformacija: Valsartan se ne transformiše u većoj mjeri, budući da
se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je
identifikovan hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10%
PIK valsartana). Taj metabolit nije farmakološki aktivan.
Eliminacija: Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku
eliminacije (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminiše
putem fecesa (oko 83% doze) i urina (oko 13% doze), uglavnom kao
nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz
plazme je oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30%
ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6 sati.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji.
Starije osobe (65 godina ili više)
Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi
slično je kod mladih i starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata
postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina, što uzrokuje povećanja
površine ispod krive (PIK) i poluvremena eliminacije. Srednja sistemska
vrijednost PIK valsartana viša je za 70% kod starijih osoba nego kod
mladih osoba, i stoga je potreban oprez pri povećavanju doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega ne utiče u značajnoj mjeri na farmakokinetiku
amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubrežni klirens iznosi
samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija između
funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem
funkcije jetre imaju smanjeni klirens amlodipina sa posljedičnim
povećanjem PIK za otprilike 40–60%. Kod pacijenata sa blagom do
umjerenom hroničnom bolešću jetre, izloženost (mjereno PIK
vrijednostima) valsartanu u prosjeku je dva puta veća od one kod zdravih
dobrovoljaca (odgovarajuće upoređenim sa obzirom na starost, pol i
težinu). Kod pacijenata sa bolešću jetre je potreban oprez (vidjeti
odjeljak 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Amlodipin/valsartan
Neželjene reakcije primijećene u ispitivanjima na životinjama, sa
mogućim kliničkim značajem, bile su sljedeće:
Histopatološki znaci zapaljenja žlijezda želuca viđeni su kod mužjaka
pacova pri izloženosti od oko 1,9 (valsartan) i 2,6 (amlodipin) puta
većima od izloženosti kliničkom dozom od 160 mg valsartana i 10 mg
amlodipina. Pri većim izloženostima, nastale su ulceracije i erozije
sluznice želuca i kod ženki i kod mužjaka. Slične promjene su takođe
viđene u grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 8,5–11,0 puta
veća od izloženosti kliničkom dozom od 160 mg valsartana).
Nađena je povećana incidencija i težina bazofilije/hijalinizacije
bubrežnih tubula, dilatacija i cilindra, kao i intersticijska limfocitna
upala i medijalna hipertrofija arteriola pri izloženosti 8–13
(valsartan) i 7–8 (amlodipin) puta višim od izloženosti kliničkim dozama
od 160 mg valsartana i 10 mg amlodipina. Slične promjene su nađene i u
grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 8,5–11,0 puta viša od
izloženosti kliničkoj dozi od 160 mg valsartana).
U ispitivanju embriofetalnog razvoja pacova, primijećene su povećane
incidencije dilatacije uretera, malformacija grudne kosti i
neosificiranih falangi prednjih šapa pri izloženosti oko 12 (valsartan)
i 10 (amlodipin) puta višoj od izloženosti kliničkim dozama od 160 mg
valsartana i 10 mg amlodipina. Dilatirani ureteri takođe su nađeni u
grupi koja je bila samo na valsartanu (izloženost 12 puta veća od
izloženosti kliničkom dozom od 160 mg valsartana). U ovom su ispitivanju
nađeni tek skromni znaci toksičnosti po majku (umjereno smanjenje
tjelesne težine). Nivo bez uočenih efekata na razvojne poremećaje
opažena je kod 3- (valsartan) i 4- (amlodipin) puta veće izloženosti od
kliničke izloženosti (na temelju PIK-a).
Nije bilo dokaza mutagenosti, klastogenosti ni karcinogenosti
pojedinačnih komponenti.
Amlodipin
Reproduktivna toksikologija
Ispitivanja uticaja na reprodukciju pacova i miševa, pokazala su
odlaganje dana okota, produženo trajanje porođaja i smanjeno
preživljavanje mladunčadi, pri dozama koje su otprilike 50 puta veće od
najviše preporučene doze za ljude, izražene u mg/kg.
Poremećaj fertiliteta
Nije bilo dejstva na fertilitet pacova koji su primali amlodipin
(mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama od najviše
10 mg/kg/dan (8 puta* više od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg
izražene u mg/m²). U drugom ispitivanju sa pacovima u kojem su mužjaci
30 dana primali amlodipin besilat u dozi uporedivoj sa dozom za ljude
izraženoj u mg/kg, nađeni su sniženi folikulostimulišući hormon i
testosteron u plazmi, kao i smanjenja gustoće sperme te smanjeni broj
zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Pacovi i miševi koji su dvije godine primali amlodipin sa hranom u
koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale nivo dnevnog
doziranja od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu pokazali nikakav dokaz
karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za pacove jednaka
dvostrukoj,* najvišoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg izraženoj u
mg/m²) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za
štakore.
Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakve efekte povezane sa lijekom
ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.
* Na osnovu tjelesne težine pacijenta od 50 kg
Valsartan
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala,
reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Kod pacova su doze pri kojima se javlja toksičnost po majku
(600 mg/kg/dan) u posljednjim danima gestacije i laktacije dovele do
manjeg preživljavanja, manjeg dobijanja na težini i kašnjenja u razvoju
(odvajanje ušne školjke i otvaranje slušnog kanala) kod mladunčadi
(vidjeti odjeljak 4.6). Takve su doze kod pacova (600 mg/kg/dan)
otprilike 18 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene
u mg/m² (u izračunima je korištena pretpostavka da je oralna doza
320 mg/dan i da je tjelesna težina pacijenta 60 kg).
U pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti, visoke doze valsartana (200
do 600 mg/kg tjelesne težine) su kod pacova uzrokovale sniženje
parametara crvenih krvnih ćelija (eritrocita, hemoglobina, hematokrita)
i dokazale promjene u hemodinamici bubrega (blago povišen azot iz uree u
krvi i bubrežna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Takve
doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dan) otprilike su 6 i 18 puta veće od
najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m² (u izračunima je
korištena pretpostavka da je oralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna
težina pacijenta 60 kg).
Kod marmozet majmuna su pri sličnim dozama promjene bile slične iako
teže, posebno u bubrezima, gdje su se promjene razvile u nefropatiju,
uključujući povišen azot iz uree u krvi i kreatinin.
Hipertrofija jukstaglomerularnih bubrežnih ćelija takođe je viđena u
obije vrste. Za sve se promjene smatralo da ih je uzrokovalo
farmakološko djelovanje valsartana koji stvara produženu hipotenziju,
posebno kod marmozet majmuna. Kod terapijskih doza valsartana kod ljudi,
čini se da hipertrofija jukstaglomerularnih bubrežnih ćelija nema
nikakav značaj.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Celuloza, mikrokristalna
Manitol
Magnezijum stearat
Kroskarmeloza natrijum
Povidon K25
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Natrijum laurilsulfat
Obloga (film) tablete:
Polivinil alkohol
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3000
Talk
Gvožđe oksid, žuti (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC-Al folija): 30 (3 x10) film tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Wamlox, film tableta, 5 mg + 80 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/20/248 - 3986
Wamlox, film tableta, 5 mg + 160 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/20/249 - 3987
Wamlox, film tableta, 10 mg + 160 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/20/250 - 3988
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Wamlox, film tableta, 5 mg + 80 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
19.03.2020. godine
Wamlox, film tableta, 5 mg + 160 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
19.03.2020. godine
Wamlox, film tableta, 10 mg + 160 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
19.03.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine