Vyndaqel uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Vyndaqel, 61 mg, kapsula, meka
INN: tafamidis
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, meka sadrži 61 mg mikronizovanog tafamidisa.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna kapsula, meka sadrži najviše 44 mg sorbitola (E 420).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, meka.
Crvenkasto smeđa, neprozirna, duguljasta (približno 21 mm) kapsula, meka
sa odštampanim natpisom „VYN 61“ u bijeloj boji.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Vyndaqel je namijenjen za liječenje transtiretinske amiloidoze divljeg
ili nasljednog tipa kod odraslih pacijenata sa kardiomiopatijom
(ATTR-CM).
Doziranje i način primjene
Liječenje bi trebalo započeti pod nadzorom ljekara koji je upoznat sa
liječenjem pacijenata sa amiloidozom ili kardiomiopatijom.
Kada postoji sumnja kod pacijenata koji imaju specifičnu istoriju
bolesti ili znakove srčane insuficijencije ili kardiomiopatije, ljekar
koji je upoznat sa liječenjem amiloidoze ili kardiomiopatije mora da
uradi etiološku dijagnozu kako bi se potvrdio ATTR-CM i isključila AL
amiloidoza prije nego što počne terapija tafamidisom, pomoću
odgovarajućih alata za procjenu kao što su: scintigrafija kostiju i
procjena krvi/urina i/ili histološka procjena biopsijom i genotipizacija
transtiretina (TTR) kako bi se okarakterisala kao divlji ili nasljedni
tip.
Doziranje
Preporučena doza je jedna Vyndaqel kapsula od 61 mg (tafamidis) oralno
jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).
Vyndaqel 61 mg (tafamidis) odgovara 80 mg tafamidis meglumina. Tafamidis
i tafamidis meglumin se ne mogu zamijeniti na osnovu mg (vidjeti dio
5.2).
Lijek Vyndaqel bi trebalo početi davati što je ranije moguće u toku
bolesti kada bi mogla biti očiglednija klinička korist od progresije
bolesti. Suprotno od toga, kada je oštećenje srca povezano sa amiloidom
naprednije, na primjer NYHA klase III, odluku o započinjanju ili
održavanju liječenja bi trebalo donijeti prema nahođenju ljekara koji je
upoznat sa liječenjem pacijenata sa amiloidozom ili kardiomiopatijom
(vidjeti dio 5.1). Postoje ograničeni klinički podaci kod pacijenata sa
NYHA oštećenjem srca klase IV.
Ako nakon doziranja dođe do povraćanja i ako se identifikuje netaknuta
kapsula lijeka Vyndaqel, onda bi trebalo, ako je moguće, primijeniti
dodatnu dozu lijeka Vyndaqel. Ako se kapsula ne identifikuje, dodatna
doza nije potrebna, i doziranje bi trebalo nastaviti sljedećeg dana kao
i obično.
Posebne populacije
Starije osobe
Prilagođavanje doze za starije pacijente nije potrebno (≥ 65 godina)
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre i bubrega
Za pacijente sa oštećenjem bubrega ili blagim i umjerenim oštećenjem
jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Dostupni su ograničeni podaci
kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji
ili jednak 30 mL/min). Tafamidis nije proučavan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre i preporučuje se da postupate sa oprezom (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka tafamidis kod pedijatrijske populacije.
Način primjene
Oralna upotreba.
Meke kapsule bi trebalo progutati u cjelini i ne bi ih trebalo mrviti
ili sjeći. Lijek Vyndaqel se može uzimati sa hranom ili bez hrane.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste odgovarajuću
kontracepcijsku terapiju prilikom uzimanja lijeka tafamidis i trebalo bi
da nastave da koriste odgovarajuću kontracepcijsku terapiju 1 mjesec
nakon prekida terapije lijekom tafamidis (vidjeti dio 4.6).
Lijek tafamidis bi trebalo dodati u standard njege za liječenje
pacijenata sa transtiretinskom amiloidozom. Ljekari bi trebalo da
nadgledaju pacijente i da nastave da procjenjuju potrebu za drugom
terapijom, uključujući potrebu za transplantacijom organa, kao dio ovog
standarda njege. Zbog toga što ne postoje dostupni podaci o upotrebi
lijeka tafamidis u transplantaciji organa, lijek tafamidis bi trebalo
prekinuti davati pacijentima koji su podvrgnuti transplantaciji organa.
Može doći do povećanja vrijednosti testova funkcije jetre i smanjenja
tiroksina (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Ovaj lijek ne sadrži više od 44 mg sorbitola u svakoj kapsuli. Sorbitol
je izvor fruktoze.
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istovremeno primijenjenih proizvoda
koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze)
hranom.
Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu primjenu može uticati na
bioraspoloživost drugih ljekova za oralnu primjenu koji se primjenjuju
istovremeno.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kliničkoj studiji na zdravim dobrovoljcima, 20 mg lijeka tafamidis
meglumina nije indukovalo niti inhibiralo enzim citohroma P450 CYP3A4.
In vitro tafamidis inhibira efluksni transporter BCRP (protein otporan
na rak dojke) u dozi tafamidisa od 61 mg/dnevno sa IC50=1,16 µM i može
da izazove interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama sa
supstratima ovog transportera (npr. metotreksat, rosuvastatin,
imatinib). U kliničkoj studiji na zdravim učesnicima, izloženost BCRP
rosuvastatin supstratu se povećala za oko 2 puta nakon više doza
tafamidisa od 61 mg dnevno.
Slično tome, tafamidis inhibira transportere za unos OAT1 i OAT3
(transporteri organskih anjona) pri IC50=2,9 µM, odnosno IC50=2,36 µM, i
može izazvati interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama
sa supstratima ovih transportera (npr. nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir,
tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Na
osnovu in vitro podataka utvrđeno je da su maksimalne predviđene
promjene AUC vrijednosti za supstrate transportera OAT1 i OAT3 manje od
1,25 po dozi tafamidisa od 61 mg, iz tog razloga se ne očekuje da će
inhibicija OAT1 ili OAT3 transportera tafamidisom dovesti do klinički
značajnih interakcija.
Nijesu sprovedene studije interakcije koje bi mogle procijeniti efekat
drugih ljekova na tafamidis.
Abnormalnost laboratorijskih testova
Tafamidis može da smanji koncentraciju ukupnog tiroksina u serumu, bez
dodatne promjene u slobodnom tiroksinu (T4) ili hormonu koji stimuliše
štitnu žlijezdu (TSH). Ovo zapažanje o vrijednostima ukupnog tiroksina
može biti rezultat smanjenog vezivanja tiroksina za TTR ili njegovog
oslobađanja sa TTR-a zbog visokog afiniteta vezivanja tafamidisa za TTR
receptor tiroksina. Nijesu primijećeni odgovarajući klinički nalazi koji
su dosljedni disfunkciji štitne žlijezde.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Kontracepcijske mjere treba da koriste žene u reproduktivnom periodu
tokom liječenja tafamidisom i mjesec dana nakon prekida terapije, zbog
produženog poluživota.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka tafamidis kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena
lijeka tafamidis se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u
reproduktivnim periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Dostupni podaci kod životinja pokazuju izlučivanje tafamidisa u mlijeko.
Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Tafamidis se ne smije
koristiti tokom dojenja.
Plodnost
U nekliničkim studijama nije primijećeno oštećenje plodnosti (vidjeti
dio 5.3).
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Na osnovu farmakodinamičkog i farmakokinetičkog profila, smatra se da
lijek tafamidis nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni podaci pokazuju izlaganje 176 pacijenata ATTR-CM tafamidis
megluminu od 80 mg (primijenjeno kao 4 x 20 mg) dnevno u 30-mjesečnom
ispitivanju kontrolisanom placebom kod pacijenata sa ATTR-CM dijagnozom
(vidjeti dio 5.1).
Učestalost neželjenih događaja kod pacijenata liječenih lijekom
tafamidis meglumin od 80 mg bila je generalno slična i uporediva sa
placebom.
Sljedeći neželjeni događaji su češće prijavljivani kod pacijenata
liječenih lijekom tafamidis meglumin od 80 mg u poređenju sa placebom:
nadutost [8 pacijenata (4,5%) naspram 3 pacijenta (1,7%)] i povećan test
funkcije jetre [6 pacijenata (3,4%) u odnosu na 2 pacijenata (1,1%)].
Nije utvrđena uzročno-posljedična veza.
Bezbjednosni podaci za lijek tafamidis od 61 mg su dostupni iz
dugoročnog produžetka otvorene studije.
Tabelarna lista neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su navedena u nastavku prema MedDRA klasama sistema
organa (SOC) i kategorijama učestalosti uz primjenu standardne
konvencije: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i rijetko (≥
1/1.000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva
su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjena dejstva navedena u
tabeli u nastavku su dobijena iz kumulativnih kliničkih podataka od
učesnika sa ATTR-CM.
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistemskog organa | Često |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Osip |
| tkiva | |
| | Pruritus |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
Predoziranje
Simptomi
Postoji minimalno kliničko iskustvo sa predoziranjem. Tokom kliničkih
ispitivanja, dva pacijenta sa ATTR-CM dijagnozom slučajno su progutala
jednu dozu lijeka tafamidis meglumin od 160 mg bez pojave bilo kakvih
povezanih neželjenih događaja. Najviša doza lijeka tafamidis meglumin
data zdravim dobrovoljcima u kliničkom ispitivanju bila je 480 mg kao
pojedinačna doza. Prijavljen je jedan neželjeni događaj vezan za
liječenje blagog hordeoluma pri ovoj dozi.
Upravljanje
U slučaju predoziranja, po potrebi bi trebalo uvesti standardne mjere
podrške.
FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Drugi ljekovi za nervni sistem.
ATC kod: N07XX08
Mehanizam djelovanja
Tafamidis je selektivni stabilizator TTR. Tafamidis se vezuje za TTR na
mjestima vezivanja tiroksina, stabilizujući tetramer i istovremeno
usporavajući disocijaciju na monomere, korak koji ograničava brzinu u
amiloidogenom procesu.
Farmakodinamski efekti
Transtiretinska amiloidoza je ozbiljno stanje iscrpljenosti izazvano
akumulacijom različitih nerastvorljivih fibrilarnih proteina ili
amiloida unutar tkiva u količinama dovoljnim da naruše normalnu
funkciju. Disocijacija tetramera transtiretina na monomere je korak koji
ograničava brzinu u patogenezi transtiretinske amiloidoze. Savijeni
monomeri podliježu djelimičnoj denaturaciji stvarajući alternativno
savijene monomerne amiloidogene intermedijere. Ovi intermedijeri se
zatim pogrešno sklapaju u rastvorljive oligomere, profilamente,
filamente i amiloidne fibrile. Tafamidis se vezuje negativnom
kooperativnošću za dva mjesta vezivanja tiroksina na nativnom
tetramernom obliku transtiretina sprečavajući disocijaciju na monomere.
Inhibicija disocijacije TTR tetramera čini obrazloženje za upotrebu
tafamidisa kod pacijenata sa ATTR-CM.
Test stabilizacije TTR je korišćen kao farmakodinamički marker i
procijenjena je stabilnost TTR tetramera.
Tafamidis je stabilizovao i divlji tip TTR tetramera i tetramere 14 TTR
varijanti koje su klinički testirane, nakon doziranja tafamidisa jednom
dnevno. Tafamidis je takođe stabilizovao TTR tetramer u 25 ex vivo
testiranih varijanti, čime je demonstrirao TTR stabilizaciju 40
amiloidogenih TTR genotipova.
U multicentričnoj, međunarodnoj, dvostruko slijepoj randomizovanoj
studiji kontrolisanoj placebom (vidjeti dio Klinička efikasnost i
bezbjednost), stabilizacija TTR je primijećena u 1. mjesecu i održavana
je do 30. mjeseca.
Biomarkeri povezani sa srčanom insuficijencijom (NT-proBNP i Troponin I)
favorizovali su lijek Vyndaqel u odnosu na placebo.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost je dokazana u multicentričnoj, međunarodnoj, dvostruko
slijepoj randomizovanoj studiji kontrolisanoj placebom sa 3 grupe na 441
pacijentu sa divljim ili nasljednim ATTR-CM.
Pacijenti su nasumično raspoređeni za primanje lijeka tafamidis meglumin
od 20 mg (n=88) ili od 80 mg [primijenjene kao četiri tafamidis meglumin
kapsule od 20 mg] (n=176) ili odgovarajući placebo (n=177) jednom
dnevno, pored standardne njege (na primjer diuretici) tokom 30 mjeseci.
Dodjeljivanje liječenja je stratifikovano prisustvom ili odsustvom
varijantnog TTR genotipa, kao i početnom težinom bolesti (NYHA klasa).
Tabela 1 opisuje demografiju pacijenata i početne karakteristike.
Tabela 1: Demografija pacijenata i početne karakteristike
+-------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Karakteristika | Objedinjeni podaci | Placebo N=177 |
| | grupa liječenih | |
| | tafamidisom N=264 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dob — godina |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 74,5 (7,2) | 74,1 (6,7) |
| (standardno odstupanje) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijan (minimum, | 75 (46; 88) | 74 (51; 89) |
| maksimum) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol — broj (%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Muški | 241 (91,3) | 157 (88,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ženski | 23 (8,7) | 20 (11,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| TTR genotip — broj (%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ATTRm | 63 (23,9) | 43 (24,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ATTRwt | 201 (76,1) | 134 (75,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NYHA klasa — broj (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NYHA klasa I | 24 (9,1) | 13 (7,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NYHA klasa II | 162 (61,4) | 101 (57,1) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NYHA klasa III | 78 (29,5) | 63 (35,6) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Skraćenice: ATTRm = transtiretin amiloid varijante, ATTRvt =
transtiretin amiloid divljeg tipa, NYHA = Njujorško kardiološko društvo
(New York Heart Association).
Primarna analiza koristila je hijerarhijsku kombinaciju primjenom metode
Finkelštajnt-Šoenfeld (F-S) mortaliteta od svih uzroka i učestalost
hospitalizacija vezanih za kardiovaskularne bolesti, što je definisano
kao broj hospitalizacija ispitanika (tj. prijema u bolnicu) zbog
kardiovaskularnog morbiditeta. Metoda je poredila svakog pacijenta sa
svakim drugim pacijentom u okviru svakog sloja uparivanjem koje se
odvija na hijerarhijski način, korišćenjem mortaliteta od svih uzroka
ili učestalosti hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim sistemom
ako se pacijenti ne mogu razlikovati na osnovu mortaliteta.
Ova analiza je demonstrirala značajno smanjenje (p=0,0006) mortaliteta
od svih uzroka i učestalosti hospitalizacije povezane sa
kardiovaskularnim bolestima u objedinjenim grupama liječenim tafamidisom
u dozama od 20 mg i 80 mg u odnosu na placebo (Tabela 2).
Tabela 2: Primarna analiza pomoću Finkelštajn-Šoenfeld (F-S) metode mortaliteta od svih uzroka i učestalosti hospitalizacije povezane sa kardiovaskularnim bolestima
+----------------------------------------+:--------------:+:--------------:+
| Primarna analiza | Objedinjeni | Placebo |
| | | |
| | podaci grupa | N=177 |
| | | |
| | liječenih | |
| | tafamidisom | |
| | | |
| | N=264 | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Broj (%) živih subjekata* u 30. | 186 (70,5) | 101 (57,1) |
| mjesecu | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Prosječne hospitalizacije vezane za | 0,297 | 0,455 |
| kardiovaskularne bolesti tokom 30 | | |
| mjeseci (po pacijentu godišnje) među | | |
| onima koji su živi u 30. mjesecu† | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost iz F-S metode | 0,0006 |
+----------------------------------------+---------------------------------+
* Transplantacija srca i implantacija uređaja za mehaničku pomoć za srce
se smatraju pokazateljima približavanja završnoj fazi. Kao takvi, ovi
ispitanici se tokom analize tretiraju kao ekvivalentni smrti. Iz tog
razloga takvi ispitanici nijesu uključeni u „Broj ispitanika koji su
živi u 30. mjesecu“ čak i ako su takvi ispitanici živi na osnovu
procjene praćenja vitalnog statusa od 30 mjeseci.
† Opisna srednja vrijednost među onima koji su preživjeli 30 mjeseci.
Analiza pojedinačnih komponenti primarne analize (mortalitet od svih
uzroka i hospitalizacija vezana za kardiovaskularne bolesti) je takođe
pokazala značajno smanjenje za tafamidis u odnosu na placebo.
Odnos rizika za mortalitet od svih uzroka, iz Koksovog modela
proporcionalnog rizika, za objedinjene grupe liječene tafamidisom je bio
0,698 (95% CI 0,508, 0,958), što ukazuje na smanjenje rizika od smrti od
30,2% u odnosu na placebo grupu (p=0,0259). Kaplan-Majerov dijagram
vremena do pojave mortaliteta od svih uzroka predstavljen je na Slici 1.
Slika 1: Smrtnost od svih uzroka*
[]
* Transplantacije srca i uređaji za mehaničku pomoć za srce su tretirani
kao smrt. Odnos opasnosti iz Koksovog modela proporcionalnih opasnosti
sa tretmanom, TTR genotip (varijanta i divlji tip) i početna
klasifikacija New York Heart Association (NYHA) (NYHA klase I i II
kombinovano i NYHA klase III) su uzeti kao faktori.
Bilo je značajno manje slučajeva hospitalizacije vezanih za
kardiovaskularne bolesti sa tafamidisom u poređenju sa placebom sa
smanjenjem rizika od 32,4% (Tabela 3).
Tabela 3: Učestalost hospitalizacije veze za kardiovaskularni sistem
+:-----------------------------------:+-----------------+-----------------+
| _Objedinjeni podaci grupa liječenih | Placebo N=177 | |
| tafamidisom | | |
| | | |
| N=264 | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ukupan (%) broj hospitalizacija | 138 (52,3) | 107 (60,5) |
| ispitanika vezanih za | | |
| kardiovaskularne bolesti | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Kardiovaskularne hospitalizacije na | 0,4750 | 0,7025 |
| godišnjem nivou* | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Razlika u objedinjenim podacima iz | 0,6761 |
| grupa koje su uzimale tafamidis u | |
| odnosu na grupu koja je uzimala | |
| placebo (relativni odnos rizika)* | |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
Skraćenica: NYHA= Njujorško kardiološko društvo (New York Heart
Association).
* Ova analiza zasnivala se na sljedećim faktorima: Poisonovom modelu
regresije sa liječenjem, TTR genotipu (varijanta i divlji tip), početnoj
klasifikaciji (NYHA klase I i II kombinovano i NYHA klase III) prema
njujorškom kardiološkom društvu (NYHA), interakciji liječenja prema
genotipu TTR-a i uslovima interakcije liječenja prema početnoj
klasifikaciji NYHA-e.
Efekat liječenja tafamidisom na funkcionalnu sposobnost i zdravstveno
stanje procijenjen je testom hodanja od 6 minuta (6MWT) odnosno
rezultatom ukupnog sažetka upitnika za kardiomiopatiju Kansas Cityja
(KCCQ-OS) (sastoji se od sljedećih oblasti: ukupni simptomi, fizičko
ograničenje, kvalitet života i društveno ograničenje). Značajan efekat
liječenja koji daje prednost tafamidisu je prvi put primijećen u 6.
mjesecu i ostao je postojan do 30. mjeseca, kako kod udaljenosti
izmjerene testom 6MWT tako i kod rezultata KCCQ-OS (tabela 4).
Tabela 4: Rezultati 6MWT, KCCQ-OS i sastavnih oblasti
+-----------+:-----------:+:--------:+:-----------:+:---------:+:----------:+------------+
| Parametri | Početna srednja | Promjena od početne | Razlika u | p- |
| praćenja | vrijednost (SD) | vrijednosti do 30. | liječenju | vrijednost |
| | | mjeseca, srednja | od placeba | |
| | | vrijednost LS (SE) | | |
| | | | srednja | |
| | | | vrijednost | |
| | | | LS (95% | |
| | | | CI) | |
| +-------------+----------+-------------+-----------+ | |
| | Objedinjeni | Placebo | Objedinjeni | Placebo | | |
| | podaci | N=177 | podaci | | | |
| | grupa | | grupa | | | |
| | liječenih | | liječenih | | | |
| | tafamidisom | | tafamidiso | | | |
| | | | m | | | |
| | N=264 | | | | | |
+-----------+-------------+----------+-------------+-----------+------------+------------+
| 6MWT* (u | 350,55 | 353,26 | -54,87 | -130,55 | 75,68 | p< 0.0001 |
+-----------+-------------+----------+-------------+-----------+------------+ |
| metrima) | (121,30) | (125,98) | (5,07) | (9,80) | (57,56; | |
| | | | | | 93,80) | |
+-----------+-------------+----------+-------------+-----------+------------+------------+
| KCCQ-OS* | 67,27 | 65,90 | -7,16 | -20,81 | 13,65 | p< 0.0001 |
| +-------------+----------+-------------+-----------+------------+ |
| | (21,36) | (21,74) | (1,42) | (1,97) | (9,48; | |
| | | | | | 17,83) | |
+-----------+-------------+----------+-------------+-----------+------------+------------+
* Više vrijednosti ukazuju na bolje zdravstveno stanje.
Skraćenice: 6MWT=test hodanja od 6 minuta; KCCQ-OS= Ukupan sažetak
upitnika za kardiomiopatiju Kansas Cityja (Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire-Overall Summary); LS=najmanjih kvadrata; CI=interval
povjerenja.
Rezultati F-S metode predstavljeni odnosom uspjeha za kombinovani
parametar praćenja i njegove komponente (mortalitet od svih uzroka i
učestalost hospitalizacije vezane za kardiovaskularni sistem), dosljedno
su favorizirali tafamidis u odnosu na placebo po dozi i u okviru svake
podgrupe (divlji tip, varijanta i NYHA klasa I i II kombinovano i klasa
III) osim za učestalost hospitalizacije vezanu za kardiovaskularni
sistem u NYHA klasi III (Slika 2) koja je veća u grupi koja je primala
tafamidis u poređenju sa grupom koja je primala placebo (vidjeti dio
4.2). 6MWT i KCCQ-OS analize su takođe favorizovale tafamidis u odnosu
na placebo u okviru svake podgrupe.
Slika 2: Rezultati F-S metode i komponente po podgrupama i dozama
[]
Skraćenice: ATTRm=transtiretin amiloid varijante, ATTRvt=transtiretin
amiloid divljeg tipa, F- S=Finkelštajn-Šoenfild, CI=interval
pouzdanosti.
* Rezultati F-S metode prikazani pomoću odnosa uspjeha (zasnovano na
mortalitetu od svih uzroka i učestalosti kardiovaskularne
hospitalizacije). Odnos uspjeha je broj parova uspješno liječenih
pacijenata podijeljen brojem uspješno liječenih parova koji su dobijali
placebo.
Transplantacije srca i uređaji za mehaničku pomoć za srce su tretirani
kao smrt.
Ako se F-S metoda primijeni na svaku grupu doziranja pojedinačno,
tafamidis je smanjio kombinaciju mortaliteta od svih uzroka i učestalost
hospitalizacije vezanu za kardiovaskularne bolesti za doze od 80 mg i 20
mg u poređenju sa placebom (p=0,0030 i p=0,0048, tim redosledom).
Rezultati primarne analize, 6MWT u 30. mjesecu i KCCQ-OS u 30. mjesecu
su bili statistički značajni za obje doze lijeka tafamidis meglumin od
80 mg i 20 mg u odnosu na placebo, sa sličnim rezultatima za obje doze.
Podaci efikasnosti za lijek tafamidis od 61 mg nijesu dostupni jer ova
formulacija nije procijenjena u dvostruko slijepoj randomizovanoj
studiji 3. faze kontrolisane placebom. Relativna bioraspoloživost lijeka
tafamidis od 61 mg je slična lijeku tafamidis meglumin od 80 mg u stanju
dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2).
Supraterapeutska, pojedinačna, oralna doza od 400 mg rastvora lijeka
tafamidis meglumin kod zdravih dobrovoljaca nije pokazala produženje QTc
intervala.
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka tafamidis u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod transtiretinske amiloidoze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon oralne primjene meka kapsule jednom dnevno, maksimalni vrhunac
koncentracije (Cmax) se postiže u srednjem vremenu (tmax) od 4 sata za
lijek tafamidis od 61 mg i 2 sata za lijek tafamidis meglumin od 80 mg
(4 x 20 mg) nakon doziranja na prazan stomak. Istovremena primjena
obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija promijenila je brzinu
apsorpcije, ali ne i obim apsorpcije. Ovi rezultati podržavaju primjenu
lijeka tafamidis sa ili bez hrane.
Distribucija
Lijek tafamidis se visoko vezuje za proteine (> 99%) u plazmi. Prividna
zapremina distribucije u stabilnom stanju je 18,5 litara.
Stepen vezivanja lijeka tafamidis za proteine plazme je procijenjen
pomoću životinjske i ljudske plazme. Afinitet lijeka tafamidis za TTR je
veći nego za albumin. Stoga će se lijek tafamidis u plazmi vjerovatno
vezati prvenstveno za TTR uprkos značajno višoj koncentraciji albumina
(600 mM) u odnosu na TTR (3,6 mM).
Biotransformacija i eliminacija
Nema eksplicitnih dokaza o bilijarnom izlučivanju tafamidisa kod ljudi.
Pretklinički podaci sugerišu se da se tafamidis metaboliše
glukuronidacijom i da se izlučuje putem žuči. Ovaj put biotransformacije
je vjerovatan kod ljudi zbog toga što se približno 59% ukupne
primijenjene doze nalazi u fekalijama, a približno 22% u urinu. Na
osnovu populacionih farmakokinetičkih rezultata, prividni oralni klirens
tafamidisa je 0,263 L/sat, a srednji poluživot populacije je približno
49 sati.
Linearnost doze i vremena
Izloženost pri doziranju lijeka tafamidis meglumin jednom dnevno se
povećavala sa povećanjem pojedinačne doze do 480 mg i višestrukih doza
do 80 mg/dan. Uopšteno, povećanja su bila proporcionalna ili skoro
proporcionalna dozi, a klirens lijeka tafamidis je tokom vremena bio
stacionaran.
Relativna bioraspoloživost lijeka tafamidis od 61 mg je slična lijeku
tafamidis meglumin od 80 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Tafamidis i
tafamidis meglumin se ne mogu zamijeniti na osnovu mg.
Farmakokinetički parametri su bili slični nakon jednokratne i ponovljene
primjene lijeka tafamidis meglumin u dozi od 20 mg, što ukazuje na
nedostatak indukcije ili inhibicije metabolizma tafamidisa.
Rezultati doziranja jednom dnevno sa 15 mg do 60 mg oralnog rastvora
lijeka tafamidis meglumin tokom 14 dana pokazali su da je stanje
ravnoteže postignuto do 14. dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički podaci pokazuju smanjenu sistemsku izloženost
(približno 40%) i povećan ukupni klirens (0,52 L/sat naspram 0,31 L/sat)
tafamidis meglumina kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre
(Čajld-Pju ocjena – eng. Child-Pugh Score, od/uključujući 7
do/uključujući 9) u poređenju sa zdravim ispitanicima, zbog veće
nevezane frakcije tafamidisa. Kako pacijenti sa umjerenim oštećenjem
jetre imaju niže nivoe TTR od zdravih ispitanika, prilagođavanje doze
nije neophodno jer bi stehiometrija tafamidisa sa TTR ciljnim proteinom
bila dovoljna za stabilizaciju TTR tetramera. Izloženost tafamidisu kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre nije poznata.
Oštećenje funkcije bubrega
Tafamidis nije posebno procijenjen u namjenskoj studiji pacijenata sa
oštećenjem bubrega. Uticaj klirensa kreatinina na farmakokinetiku
tafamidisa je procijenjen u farmakokinetičkoj analizi populacije kod
pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 18 mL/min. Farmakokinetičke
procjene su pokazale da nema razlike u očiglednom oralnom klirensu
tafamidisa kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 80 mL/min u
poređenju sa onima sa klirensom kreatinina većim ili jednakim 80 mL/min.
Smatra se da kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze.
Starije osobe
Na osnovu farmakokinetičkih rezultata populacije, ispitanici stariji od
65 godina su u prosjeku imali 15% nižu procjenu prividnog oralnog
klirensa u stanju dinamičke ravnoteže u poređenju sa ispitanicima mlađim
od 65 godina. Međutim, razlika u klirensu dovodi do < 20% povećanja
srednje vrijednosti Cmax i AUC u poređenju sa mlađim ispitanicima i nije
klinički značajna.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
In vitro podaci pokazuju da lijek tafamidis značajno ne inhibira enzime
citohroma PP450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
i CYP2D6. Ne očekuje se da tafamidis izazove klinički relevantne
interakcije ljekova zbog indukcije CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.
In vitro studije sugerišu da tafamidis vjerovatno neće sistemski
izazvati interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama sa
supstratima UDP glukuronoziltransferaze (UGT). Tafamidis može da
inhibira crevne aktivnosti UGT1A1.
Tafamidis je pokazao nizak potencijal da inhibira protein otporan na
više ljekova (MDR1) (takođe poznat kao P-glikoprotein; P-gp) sistemski i
u gastrointestinalnom (GI) traktu, transporter organskih katjona 2
(OCT2), transporter za više ljekova i ekstruziju toksina 1 (MATE1) i
MATE2K, polipeptid za transport organskog anjona 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3
u klinički relevantnim koncentracijama.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci nijesu pokazali poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, plodnosti i ranog
embrionalnog razvoja, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Jetra
se u studijama toksičnosti ponovljenih doza i kancerogenosti pojavila
kao ciljni organ za toksičnost kod različitih vrsta koje su testirane.
Efekti na jetru su primijećeni pri izlaganjima koja su približno jednaka
AUC kod ljudi u stanju dinamičke ravnoteže pri kliničkoj dozi tafamidisa
od 61 mg.
U studiji razvojne toksičnosti kod zečeva je primijećeno blago povećanje
skeletnih malformacija i varijacija, abortusi kod nekoliko ženki,
smanjeno preživljavanje embriona i fetusa i smanjenje težine fetusa
prilikom izlaganja približno ≥ 2,1 puta AUC kod ljudi u stanju ravnoteže
sa kliničkom dozom tafamidisa od 61 mg.
U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova sa tafamidisom,
zabilježeno je smanjeno preživljavanje mladunčadi i smanjena težina
mladunčadi nakon primjene doze kod majke tokom trudnoće i dojenja pri
dozama od 15 i 30 mg/kg/dan. Smanjena težina mužjaka mladunčadi bila je
povezana sa odloženim polnim sazrijevanjem (prepucijalno odvajanje) pri
dozi od 15 mg/kg/dan. Smanjenje performansi u testu učenja i pamćenja u
vodenom lavirintu primijećeno je pri dozi od 15 mg/kg/dan. NOAEL za
održivost i rast potomaka F1 generacije nakon primjene doze kod majke
tokom trudnoće i dojenja sa tafamidisom je bio 5 mg/kg/dan (ekvivalentna
doza tafamidisa kod ljudi = 0,8 mg/kg/dan), približno jednaka kliničkoj
dozi tafamidisa od 61 mg.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav (omotača) kapsule
Želatin (E 441)
Glicerol (E 422)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Sorbitan
Sorbitol (E 420)
Manitol (E 421)
Voda, prečišćena
Sadržaj kapsule
Makrogol 400 (E 1521)
Polisorbat 20 (E 432)
Povidon (K-vrijednost 90)
Butil hidroksitoluen (E 321)
Mastilo za štampanje (Opacode white)
Etil alkohol
Izopropil alkohol
Voda, prečišćena
Makrogol 400 (E 1521)
Polivinil acetat ftalat
Propilen glikol (E 1520)
Titanijum dioksid (E 171)
Amonijum hidroksid (E 527) 28%
Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
2 godine
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PA/alu/PVC-alu perforirani blister djeljiv
na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
djeljiva na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih (ukupno 30 kapsula,
mekih) i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ(EVI) DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3457 - 9641
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.05.2023. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.06.2024. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Vyndaqel, 61 mg, kapsula, meka
INN: tafamidis
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, meka sadrži 61 mg mikronizovanog tafamidisa.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna kapsula, meka sadrži najviše 44 mg sorbitola (E 420).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, meka.
Crvenkasto smeđa, neprozirna, duguljasta (približno 21 mm) kapsula, meka
sa odštampanim natpisom „VYN 61“ u bijeloj boji.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Vyndaqel je namijenjen za liječenje transtiretinske amiloidoze divljeg
ili nasljednog tipa kod odraslih pacijenata sa kardiomiopatijom
(ATTR-CM).
Doziranje i način primjene
Liječenje bi trebalo započeti pod nadzorom ljekara koji je upoznat sa
liječenjem pacijenata sa amiloidozom ili kardiomiopatijom.
Kada postoji sumnja kod pacijenata koji imaju specifičnu istoriju
bolesti ili znakove srčane insuficijencije ili kardiomiopatije, ljekar
koji je upoznat sa liječenjem amiloidoze ili kardiomiopatije mora da
uradi etiološku dijagnozu kako bi se potvrdio ATTR-CM i isključila AL
amiloidoza prije nego što počne terapija tafamidisom, pomoću
odgovarajućih alata za procjenu kao što su: scintigrafija kostiju i
procjena krvi/urina i/ili histološka procjena biopsijom i genotipizacija
transtiretina (TTR) kako bi se okarakterisala kao divlji ili nasljedni
tip.
Doziranje
Preporučena doza je jedna Vyndaqel kapsula od 61 mg (tafamidis) oralno
jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).
Vyndaqel 61 mg (tafamidis) odgovara 80 mg tafamidis meglumina. Tafamidis
i tafamidis meglumin se ne mogu zamijeniti na osnovu mg (vidjeti dio
5.2).
Lijek Vyndaqel bi trebalo početi davati što je ranije moguće u toku
bolesti kada bi mogla biti očiglednija klinička korist od progresije
bolesti. Suprotno od toga, kada je oštećenje srca povezano sa amiloidom
naprednije, na primjer NYHA klase III, odluku o započinjanju ili
održavanju liječenja bi trebalo donijeti prema nahođenju ljekara koji je
upoznat sa liječenjem pacijenata sa amiloidozom ili kardiomiopatijom
(vidjeti dio 5.1). Postoje ograničeni klinički podaci kod pacijenata sa
NYHA oštećenjem srca klase IV.
Ako nakon doziranja dođe do povraćanja i ako se identifikuje netaknuta
kapsula lijeka Vyndaqel, onda bi trebalo, ako je moguće, primijeniti
dodatnu dozu lijeka Vyndaqel. Ako se kapsula ne identifikuje, dodatna
doza nije potrebna, i doziranje bi trebalo nastaviti sljedećeg dana kao
i obično.
Posebne populacije
Starije osobe
Prilagođavanje doze za starije pacijente nije potrebno (≥ 65 godina)
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre i bubrega
Za pacijente sa oštećenjem bubrega ili blagim i umjerenim oštećenjem
jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Dostupni su ograničeni podaci
kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji
ili jednak 30 mL/min). Tafamidis nije proučavan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre i preporučuje se da postupate sa oprezom (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka tafamidis kod pedijatrijske populacije.
Način primjene
Oralna upotreba.
Meke kapsule bi trebalo progutati u cjelini i ne bi ih trebalo mrviti
ili sjeći. Lijek Vyndaqel se može uzimati sa hranom ili bez hrane.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste odgovarajuću
kontracepcijsku terapiju prilikom uzimanja lijeka tafamidis i trebalo bi
da nastave da koriste odgovarajuću kontracepcijsku terapiju 1 mjesec
nakon prekida terapije lijekom tafamidis (vidjeti dio 4.6).
Lijek tafamidis bi trebalo dodati u standard njege za liječenje
pacijenata sa transtiretinskom amiloidozom. Ljekari bi trebalo da
nadgledaju pacijente i da nastave da procjenjuju potrebu za drugom
terapijom, uključujući potrebu za transplantacijom organa, kao dio ovog
standarda njege. Zbog toga što ne postoje dostupni podaci o upotrebi
lijeka tafamidis u transplantaciji organa, lijek tafamidis bi trebalo
prekinuti davati pacijentima koji su podvrgnuti transplantaciji organa.
Može doći do povećanja vrijednosti testova funkcije jetre i smanjenja
tiroksina (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Ovaj lijek ne sadrži više od 44 mg sorbitola u svakoj kapsuli. Sorbitol
je izvor fruktoze.
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istovremeno primijenjenih proizvoda
koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze)
hranom.
Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu primjenu može uticati na
bioraspoloživost drugih ljekova za oralnu primjenu koji se primjenjuju
istovremeno.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U kliničkoj studiji na zdravim dobrovoljcima, 20 mg lijeka tafamidis
meglumina nije indukovalo niti inhibiralo enzim citohroma P450 CYP3A4.
In vitro tafamidis inhibira efluksni transporter BCRP (protein otporan
na rak dojke) u dozi tafamidisa od 61 mg/dnevno sa IC50=1,16 µM i može
da izazove interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama sa
supstratima ovog transportera (npr. metotreksat, rosuvastatin,
imatinib). U kliničkoj studiji na zdravim učesnicima, izloženost BCRP
rosuvastatin supstratu se povećala za oko 2 puta nakon više doza
tafamidisa od 61 mg dnevno.
Slično tome, tafamidis inhibira transportere za unos OAT1 i OAT3
(transporteri organskih anjona) pri IC50=2,9 µM, odnosno IC50=2,36 µM, i
može izazvati interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama
sa supstratima ovih transportera (npr. nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir,
tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Na
osnovu in vitro podataka utvrđeno je da su maksimalne predviđene
promjene AUC vrijednosti za supstrate transportera OAT1 i OAT3 manje od
1,25 po dozi tafamidisa od 61 mg, iz tog razloga se ne očekuje da će
inhibicija OAT1 ili OAT3 transportera tafamidisom dovesti do klinički
značajnih interakcija.
Nijesu sprovedene studije interakcije koje bi mogle procijeniti efekat
drugih ljekova na tafamidis.
Abnormalnost laboratorijskih testova
Tafamidis može da smanji koncentraciju ukupnog tiroksina u serumu, bez
dodatne promjene u slobodnom tiroksinu (T4) ili hormonu koji stimuliše
štitnu žlijezdu (TSH). Ovo zapažanje o vrijednostima ukupnog tiroksina
može biti rezultat smanjenog vezivanja tiroksina za TTR ili njegovog
oslobađanja sa TTR-a zbog visokog afiniteta vezivanja tafamidisa za TTR
receptor tiroksina. Nijesu primijećeni odgovarajući klinički nalazi koji
su dosljedni disfunkciji štitne žlijezde.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Kontracepcijske mjere treba da koriste žene u reproduktivnom periodu
tokom liječenja tafamidisom i mjesec dana nakon prekida terapije, zbog
produženog poluživota.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka tafamidis kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena
lijeka tafamidis se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u
reproduktivnim periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Dostupni podaci kod životinja pokazuju izlučivanje tafamidisa u mlijeko.
Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Tafamidis se ne smije
koristiti tokom dojenja.
Plodnost
U nekliničkim studijama nije primijećeno oštećenje plodnosti (vidjeti
dio 5.3).
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Na osnovu farmakodinamičkog i farmakokinetičkog profila, smatra se da
lijek tafamidis nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni podaci pokazuju izlaganje 176 pacijenata ATTR-CM tafamidis
megluminu od 80 mg (primijenjeno kao 4 x 20 mg) dnevno u 30-mjesečnom
ispitivanju kontrolisanom placebom kod pacijenata sa ATTR-CM dijagnozom
(vidjeti dio 5.1).
Učestalost neželjenih događaja kod pacijenata liječenih lijekom
tafamidis meglumin od 80 mg bila je generalno slična i uporediva sa
placebom.
Sljedeći neželjeni događaji su češće prijavljivani kod pacijenata
liječenih lijekom tafamidis meglumin od 80 mg u poređenju sa placebom:
nadutost [8 pacijenata (4,5%) naspram 3 pacijenta (1,7%)] i povećan test
funkcije jetre [6 pacijenata (3,4%) u odnosu na 2 pacijenata (1,1%)].
Nije utvrđena uzročno-posljedična veza.
Bezbjednosni podaci za lijek tafamidis od 61 mg su dostupni iz
dugoročnog produžetka otvorene studije.
Tabelarna lista neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su navedena u nastavku prema MedDRA klasama sistema
organa (SOC) i kategorijama učestalosti uz primjenu standardne
konvencije: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i rijetko (≥
1/1.000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva
su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjena dejstva navedena u
tabeli u nastavku su dobijena iz kumulativnih kliničkih podataka od
učesnika sa ATTR-CM.
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistemskog organa | Često |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Osip |
| tkiva | |
| | Pruritus |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
Predoziranje
Simptomi
Postoji minimalno kliničko iskustvo sa predoziranjem. Tokom kliničkih
ispitivanja, dva pacijenta sa ATTR-CM dijagnozom slučajno su progutala
jednu dozu lijeka tafamidis meglumin od 160 mg bez pojave bilo kakvih
povezanih neželjenih događaja. Najviša doza lijeka tafamidis meglumin
data zdravim dobrovoljcima u kliničkom ispitivanju bila je 480 mg kao
pojedinačna doza. Prijavljen je jedan neželjeni događaj vezan za
liječenje blagog hordeoluma pri ovoj dozi.
Upravljanje
U slučaju predoziranja, po potrebi bi trebalo uvesti standardne mjere
podrške.
FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Drugi ljekovi za nervni sistem.
ATC kod: N07XX08
Mehanizam djelovanja
Tafamidis je selektivni stabilizator TTR. Tafamidis se vezuje za TTR na
mjestima vezivanja tiroksina, stabilizujući tetramer i istovremeno
usporavajući disocijaciju na monomere, korak koji ograničava brzinu u
amiloidogenom procesu.
Farmakodinamski efekti
Transtiretinska amiloidoza je ozbiljno stanje iscrpljenosti izazvano
akumulacijom različitih nerastvorljivih fibrilarnih proteina ili
amiloida unutar tkiva u količinama dovoljnim da naruše normalnu
funkciju. Disocijacija tetramera transtiretina na monomere je korak koji
ograničava brzinu u patogenezi transtiretinske amiloidoze. Savijeni
monomeri podliježu djelimičnoj denaturaciji stvarajući alternativno
savijene monomerne amiloidogene intermedijere. Ovi intermedijeri se
zatim pogrešno sklapaju u rastvorljive oligomere, profilamente,
filamente i amiloidne fibrile. Tafamidis se vezuje negativnom
kooperativnošću za dva mjesta vezivanja tiroksina na nativnom
tetramernom obliku transtiretina sprečavajući disocijaciju na monomere.
Inhibicija disocijacije TTR tetramera čini obrazloženje za upotrebu
tafamidisa kod pacijenata sa ATTR-CM.
Test stabilizacije TTR je korišćen kao farmakodinamički marker i
procijenjena je stabilnost TTR tetramera.
Tafamidis je stabilizovao i divlji tip TTR tetramera i tetramere 14 TTR
varijanti koje su klinički testirane, nakon doziranja tafamidisa jednom
dnevno. Tafamidis je takođe stabilizovao TTR tetramer u 25 ex vivo
testiranih varijanti, čime je demonstrirao TTR stabilizaciju 40
amiloidogenih TTR genotipova.
U multicentričnoj, međunarodnoj, dvostruko slijepoj randomizovanoj
studiji kontrolisanoj placebom (vidjeti dio Klinička efikasnost i
bezbjednost), stabilizacija TTR je primijećena u 1. mjesecu i održavana
je do 30. mjeseca.
Biomarkeri povezani sa srčanom insuficijencijom (NT-proBNP i Troponin I)
favorizovali su lijek Vyndaqel u odnosu na placebo.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost je dokazana u multicentričnoj, međunarodnoj, dvostruko
slijepoj randomizovanoj studiji kontrolisanoj placebom sa 3 grupe na 441
pacijentu sa divljim ili nasljednim ATTR-CM.
Pacijenti su nasumično raspoređeni za primanje lijeka tafamidis meglumin
od 20 mg (n=88) ili od 80 mg [primijenjene kao četiri tafamidis meglumin
kapsule od 20 mg] (n=176) ili odgovarajući placebo (n=177) jednom
dnevno, pored standardne njege (na primjer diuretici) tokom 30 mjeseci.
Dodjeljivanje liječenja je stratifikovano prisustvom ili odsustvom
varijantnog TTR genotipa, kao i početnom težinom bolesti (NYHA klasa).
Tabela 1 opisuje demografiju pacijenata i početne karakteristike.
Tabela 1: Demografija pacijenata i početne karakteristike
+-------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Karakteristika | Objedinjeni podaci | Placebo N=177 |
| | grupa liječenih | |
| | tafamidisom N=264 | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dob — godina |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 74,5 (7,2) | 74,1 (6,7) |
| (standardno odstupanje) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijan (minimum, | 75 (46; 88) | 74 (51; 89) |
| maksimum) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol — broj (%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Muški | 241 (91,3) | 157 (88,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ženski | 23 (8,7) | 20 (11,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| TTR genotip — broj (%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ATTRm | 63 (23,9) | 43 (24,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ATTRwt | 201 (76,1) | 134 (75,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NYHA klasa — broj (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NYHA klasa I | 24 (9,1) | 13 (7,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NYHA klasa II | 162 (61,4) | 101 (57,1) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NYHA klasa III | 78 (29,5) | 63 (35,6) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Skraćenice: ATTRm = transtiretin amiloid varijante, ATTRvt =
transtiretin amiloid divljeg tipa, NYHA = Njujorško kardiološko društvo
(New York Heart Association).
Primarna analiza koristila je hijerarhijsku kombinaciju primjenom metode
Finkelštajnt-Šoenfeld (F-S) mortaliteta od svih uzroka i učestalost
hospitalizacija vezanih za kardiovaskularne bolesti, što je definisano
kao broj hospitalizacija ispitanika (tj. prijema u bolnicu) zbog
kardiovaskularnog morbiditeta. Metoda je poredila svakog pacijenta sa
svakim drugim pacijentom u okviru svakog sloja uparivanjem koje se
odvija na hijerarhijski način, korišćenjem mortaliteta od svih uzroka
ili učestalosti hospitalizacija povezanih sa kardiovaskularnim sistemom
ako se pacijenti ne mogu razlikovati na osnovu mortaliteta.
Ova analiza je demonstrirala značajno smanjenje (p=0,0006) mortaliteta
od svih uzroka i učestalosti hospitalizacije povezane sa
kardiovaskularnim bolestima u objedinjenim grupama liječenim tafamidisom
u dozama od 20 mg i 80 mg u odnosu na placebo (Tabela 2).
Tabela 2: Primarna analiza pomoću Finkelštajn-Šoenfeld (F-S) metode mortaliteta od svih uzroka i učestalosti hospitalizacije povezane sa kardiovaskularnim bolestima
+----------------------------------------+:--------------:+:--------------:+
| Primarna analiza | Objedinjeni | Placebo |
| | | |
| | podaci grupa | N=177 |
| | | |
| | liječenih | |
| | tafamidisom | |
| | | |
| | N=264 | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Broj (%) živih subjekata* u 30. | 186 (70,5) | 101 (57,1) |
| mjesecu | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Prosječne hospitalizacije vezane za | 0,297 | 0,455 |
| kardiovaskularne bolesti tokom 30 | | |
| mjeseci (po pacijentu godišnje) među | | |
| onima koji su živi u 30. mjesecu† | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost iz F-S metode | 0,0006 |
+----------------------------------------+---------------------------------+
* Transplantacija srca i implantacija uređaja za mehaničku pomoć za srce
se smatraju pokazateljima približavanja završnoj fazi. Kao takvi, ovi
ispitanici se tokom analize tretiraju kao ekvivalentni smrti. Iz tog
razloga takvi ispitanici nijesu uključeni u „Broj ispitanika koji su
živi u 30. mjesecu“ čak i ako su takvi ispitanici živi na osnovu
procjene praćenja vitalnog statusa od 30 mjeseci.
† Opisna srednja vrijednost među onima koji su preživjeli 30 mjeseci.
Analiza pojedinačnih komponenti primarne analize (mortalitet od svih
uzroka i hospitalizacija vezana za kardiovaskularne bolesti) je takođe
pokazala značajno smanjenje za tafamidis u odnosu na placebo.
Odnos rizika za mortalitet od svih uzroka, iz Koksovog modela
proporcionalnog rizika, za objedinjene grupe liječene tafamidisom je bio
0,698 (95% CI 0,508, 0,958), što ukazuje na smanjenje rizika od smrti od
30,2% u odnosu na placebo grupu (p=0,0259). Kaplan-Majerov dijagram
vremena do pojave mortaliteta od svih uzroka predstavljen je na Slici 1.
Slika 1: Smrtnost od svih uzroka*
[]
* Transplantacije srca i uređaji za mehaničku pomoć za srce su tretirani
kao smrt. Odnos opasnosti iz Koksovog modela proporcionalnih opasnosti
sa tretmanom, TTR genotip (varijanta i divlji tip) i početna
klasifikacija New York Heart Association (NYHA) (NYHA klase I i II
kombinovano i NYHA klase III) su uzeti kao faktori.
Bilo je značajno manje slučajeva hospitalizacije vezanih za
kardiovaskularne bolesti sa tafamidisom u poređenju sa placebom sa
smanjenjem rizika od 32,4% (Tabela 3).
Tabela 3: Učestalost hospitalizacije veze za kardiovaskularni sistem
+:-----------------------------------:+-----------------+-----------------+
| _Objedinjeni podaci grupa liječenih | Placebo N=177 | |
| tafamidisom | | |
| | | |
| N=264 | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ukupan (%) broj hospitalizacija | 138 (52,3) | 107 (60,5) |
| ispitanika vezanih za | | |
| kardiovaskularne bolesti | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Kardiovaskularne hospitalizacije na | 0,4750 | 0,7025 |
| godišnjem nivou* | | |
+-------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Razlika u objedinjenim podacima iz | 0,6761 |
| grupa koje su uzimale tafamidis u | |
| odnosu na grupu koja je uzimala | |
| placebo (relativni odnos rizika)* | |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+-------------------------------------+-----------------------------------+
Skraćenica: NYHA= Njujorško kardiološko društvo (New York Heart
Association).
* Ova analiza zasnivala se na sljedećim faktorima: Poisonovom modelu
regresije sa liječenjem, TTR genotipu (varijanta i divlji tip), početnoj
klasifikaciji (NYHA klase I i II kombinovano i NYHA klase III) prema
njujorškom kardiološkom društvu (NYHA), interakciji liječenja prema
genotipu TTR-a i uslovima interakcije liječenja prema početnoj
klasifikaciji NYHA-e.
Efekat liječenja tafamidisom na funkcionalnu sposobnost i zdravstveno
stanje procijenjen je testom hodanja od 6 minuta (6MWT) odnosno
rezultatom ukupnog sažetka upitnika za kardiomiopatiju Kansas Cityja
(KCCQ-OS) (sastoji se od sljedećih oblasti: ukupni simptomi, fizičko
ograničenje, kvalitet života i društveno ograničenje). Značajan efekat
liječenja koji daje prednost tafamidisu je prvi put primijećen u 6.
mjesecu i ostao je postojan do 30. mjeseca, kako kod udaljenosti
izmjerene testom 6MWT tako i kod rezultata KCCQ-OS (tabela 4).
Tabela 4: Rezultati 6MWT, KCCQ-OS i sastavnih oblasti
+-----------+:-----------:+:--------:+:-----------:+:---------:+:----------:+------------+
| Parametri | Početna srednja | Promjena od početne | Razlika u | p- |
| praćenja | vrijednost (SD) | vrijednosti do 30. | liječenju | vrijednost |
| | | mjeseca, srednja | od placeba | |
| | | vrijednost LS (SE) | | |
| | | | srednja | |
| | | | vrijednost | |
| | | | LS (95% | |
| | | | CI) | |
| +-------------+----------+-------------+-----------+ | |
| | Objedinjeni | Placebo | Objedinjeni | Placebo | | |
| | podaci | N=177 | podaci | | | |
| | grupa | | grupa | | | |
| | liječenih | | liječenih | | | |
| | tafamidisom | | tafamidiso | | | |
| | | | m | | | |
| | N=264 | | | | | |
+-----------+-------------+----------+-------------+-----------+------------+------------+
| 6MWT* (u | 350,55 | 353,26 | -54,87 | -130,55 | 75,68 | p< 0.0001 |
+-----------+-------------+----------+-------------+-----------+------------+ |
| metrima) | (121,30) | (125,98) | (5,07) | (9,80) | (57,56; | |
| | | | | | 93,80) | |
+-----------+-------------+----------+-------------+-----------+------------+------------+
| KCCQ-OS* | 67,27 | 65,90 | -7,16 | -20,81 | 13,65 | p< 0.0001 |
| +-------------+----------+-------------+-----------+------------+ |
| | (21,36) | (21,74) | (1,42) | (1,97) | (9,48; | |
| | | | | | 17,83) | |
+-----------+-------------+----------+-------------+-----------+------------+------------+
* Više vrijednosti ukazuju na bolje zdravstveno stanje.
Skraćenice: 6MWT=test hodanja od 6 minuta; KCCQ-OS= Ukupan sažetak
upitnika za kardiomiopatiju Kansas Cityja (Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire-Overall Summary); LS=najmanjih kvadrata; CI=interval
povjerenja.
Rezultati F-S metode predstavljeni odnosom uspjeha za kombinovani
parametar praćenja i njegove komponente (mortalitet od svih uzroka i
učestalost hospitalizacije vezane za kardiovaskularni sistem), dosljedno
su favorizirali tafamidis u odnosu na placebo po dozi i u okviru svake
podgrupe (divlji tip, varijanta i NYHA klasa I i II kombinovano i klasa
III) osim za učestalost hospitalizacije vezanu za kardiovaskularni
sistem u NYHA klasi III (Slika 2) koja je veća u grupi koja je primala
tafamidis u poređenju sa grupom koja je primala placebo (vidjeti dio
4.2). 6MWT i KCCQ-OS analize su takođe favorizovale tafamidis u odnosu
na placebo u okviru svake podgrupe.
Slika 2: Rezultati F-S metode i komponente po podgrupama i dozama
[]
Skraćenice: ATTRm=transtiretin amiloid varijante, ATTRvt=transtiretin
amiloid divljeg tipa, F- S=Finkelštajn-Šoenfild, CI=interval
pouzdanosti.
* Rezultati F-S metode prikazani pomoću odnosa uspjeha (zasnovano na
mortalitetu od svih uzroka i učestalosti kardiovaskularne
hospitalizacije). Odnos uspjeha je broj parova uspješno liječenih
pacijenata podijeljen brojem uspješno liječenih parova koji su dobijali
placebo.
Transplantacije srca i uređaji za mehaničku pomoć za srce su tretirani
kao smrt.
Ako se F-S metoda primijeni na svaku grupu doziranja pojedinačno,
tafamidis je smanjio kombinaciju mortaliteta od svih uzroka i učestalost
hospitalizacije vezanu za kardiovaskularne bolesti za doze od 80 mg i 20
mg u poređenju sa placebom (p=0,0030 i p=0,0048, tim redosledom).
Rezultati primarne analize, 6MWT u 30. mjesecu i KCCQ-OS u 30. mjesecu
su bili statistički značajni za obje doze lijeka tafamidis meglumin od
80 mg i 20 mg u odnosu na placebo, sa sličnim rezultatima za obje doze.
Podaci efikasnosti za lijek tafamidis od 61 mg nijesu dostupni jer ova
formulacija nije procijenjena u dvostruko slijepoj randomizovanoj
studiji 3. faze kontrolisane placebom. Relativna bioraspoloživost lijeka
tafamidis od 61 mg je slična lijeku tafamidis meglumin od 80 mg u stanju
dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2).
Supraterapeutska, pojedinačna, oralna doza od 400 mg rastvora lijeka
tafamidis meglumin kod zdravih dobrovoljaca nije pokazala produženje QTc
intervala.
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka tafamidis u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod transtiretinske amiloidoze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon oralne primjene meka kapsule jednom dnevno, maksimalni vrhunac
koncentracije (Cmax) se postiže u srednjem vremenu (tmax) od 4 sata za
lijek tafamidis od 61 mg i 2 sata za lijek tafamidis meglumin od 80 mg
(4 x 20 mg) nakon doziranja na prazan stomak. Istovremena primjena
obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija promijenila je brzinu
apsorpcije, ali ne i obim apsorpcije. Ovi rezultati podržavaju primjenu
lijeka tafamidis sa ili bez hrane.
Distribucija
Lijek tafamidis se visoko vezuje za proteine (> 99%) u plazmi. Prividna
zapremina distribucije u stabilnom stanju je 18,5 litara.
Stepen vezivanja lijeka tafamidis za proteine plazme je procijenjen
pomoću životinjske i ljudske plazme. Afinitet lijeka tafamidis za TTR je
veći nego za albumin. Stoga će se lijek tafamidis u plazmi vjerovatno
vezati prvenstveno za TTR uprkos značajno višoj koncentraciji albumina
(600 mM) u odnosu na TTR (3,6 mM).
Biotransformacija i eliminacija
Nema eksplicitnih dokaza o bilijarnom izlučivanju tafamidisa kod ljudi.
Pretklinički podaci sugerišu se da se tafamidis metaboliše
glukuronidacijom i da se izlučuje putem žuči. Ovaj put biotransformacije
je vjerovatan kod ljudi zbog toga što se približno 59% ukupne
primijenjene doze nalazi u fekalijama, a približno 22% u urinu. Na
osnovu populacionih farmakokinetičkih rezultata, prividni oralni klirens
tafamidisa je 0,263 L/sat, a srednji poluživot populacije je približno
49 sati.
Linearnost doze i vremena
Izloženost pri doziranju lijeka tafamidis meglumin jednom dnevno se
povećavala sa povećanjem pojedinačne doze do 480 mg i višestrukih doza
do 80 mg/dan. Uopšteno, povećanja su bila proporcionalna ili skoro
proporcionalna dozi, a klirens lijeka tafamidis je tokom vremena bio
stacionaran.
Relativna bioraspoloživost lijeka tafamidis od 61 mg je slična lijeku
tafamidis meglumin od 80 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Tafamidis i
tafamidis meglumin se ne mogu zamijeniti na osnovu mg.
Farmakokinetički parametri su bili slični nakon jednokratne i ponovljene
primjene lijeka tafamidis meglumin u dozi od 20 mg, što ukazuje na
nedostatak indukcije ili inhibicije metabolizma tafamidisa.
Rezultati doziranja jednom dnevno sa 15 mg do 60 mg oralnog rastvora
lijeka tafamidis meglumin tokom 14 dana pokazali su da je stanje
ravnoteže postignuto do 14. dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički podaci pokazuju smanjenu sistemsku izloženost
(približno 40%) i povećan ukupni klirens (0,52 L/sat naspram 0,31 L/sat)
tafamidis meglumina kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre
(Čajld-Pju ocjena – eng. Child-Pugh Score, od/uključujući 7
do/uključujući 9) u poređenju sa zdravim ispitanicima, zbog veće
nevezane frakcije tafamidisa. Kako pacijenti sa umjerenim oštećenjem
jetre imaju niže nivoe TTR od zdravih ispitanika, prilagođavanje doze
nije neophodno jer bi stehiometrija tafamidisa sa TTR ciljnim proteinom
bila dovoljna za stabilizaciju TTR tetramera. Izloženost tafamidisu kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre nije poznata.
Oštećenje funkcije bubrega
Tafamidis nije posebno procijenjen u namjenskoj studiji pacijenata sa
oštećenjem bubrega. Uticaj klirensa kreatinina na farmakokinetiku
tafamidisa je procijenjen u farmakokinetičkoj analizi populacije kod
pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 18 mL/min. Farmakokinetičke
procjene su pokazale da nema razlike u očiglednom oralnom klirensu
tafamidisa kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 80 mL/min u
poređenju sa onima sa klirensom kreatinina većim ili jednakim 80 mL/min.
Smatra se da kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze.
Starije osobe
Na osnovu farmakokinetičkih rezultata populacije, ispitanici stariji od
65 godina su u prosjeku imali 15% nižu procjenu prividnog oralnog
klirensa u stanju dinamičke ravnoteže u poređenju sa ispitanicima mlađim
od 65 godina. Međutim, razlika u klirensu dovodi do < 20% povećanja
srednje vrijednosti Cmax i AUC u poređenju sa mlađim ispitanicima i nije
klinički značajna.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
In vitro podaci pokazuju da lijek tafamidis značajno ne inhibira enzime
citohroma PP450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
i CYP2D6. Ne očekuje se da tafamidis izazove klinički relevantne
interakcije ljekova zbog indukcije CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.
In vitro studije sugerišu da tafamidis vjerovatno neće sistemski
izazvati interakcije ljekova u klinički relevantnim koncentracijama sa
supstratima UDP glukuronoziltransferaze (UGT). Tafamidis može da
inhibira crevne aktivnosti UGT1A1.
Tafamidis je pokazao nizak potencijal da inhibira protein otporan na
više ljekova (MDR1) (takođe poznat kao P-glikoprotein; P-gp) sistemski i
u gastrointestinalnom (GI) traktu, transporter organskih katjona 2
(OCT2), transporter za više ljekova i ekstruziju toksina 1 (MATE1) i
MATE2K, polipeptid za transport organskog anjona 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3
u klinički relevantnim koncentracijama.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci nijesu pokazali poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, plodnosti i ranog
embrionalnog razvoja, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Jetra
se u studijama toksičnosti ponovljenih doza i kancerogenosti pojavila
kao ciljni organ za toksičnost kod različitih vrsta koje su testirane.
Efekti na jetru su primijećeni pri izlaganjima koja su približno jednaka
AUC kod ljudi u stanju dinamičke ravnoteže pri kliničkoj dozi tafamidisa
od 61 mg.
U studiji razvojne toksičnosti kod zečeva je primijećeno blago povećanje
skeletnih malformacija i varijacija, abortusi kod nekoliko ženki,
smanjeno preživljavanje embriona i fetusa i smanjenje težine fetusa
prilikom izlaganja približno ≥ 2,1 puta AUC kod ljudi u stanju ravnoteže
sa kliničkom dozom tafamidisa od 61 mg.
U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova sa tafamidisom,
zabilježeno je smanjeno preživljavanje mladunčadi i smanjena težina
mladunčadi nakon primjene doze kod majke tokom trudnoće i dojenja pri
dozama od 15 i 30 mg/kg/dan. Smanjena težina mužjaka mladunčadi bila je
povezana sa odloženim polnim sazrijevanjem (prepucijalno odvajanje) pri
dozi od 15 mg/kg/dan. Smanjenje performansi u testu učenja i pamćenja u
vodenom lavirintu primijećeno je pri dozi od 15 mg/kg/dan. NOAEL za
održivost i rast potomaka F1 generacije nakon primjene doze kod majke
tokom trudnoće i dojenja sa tafamidisom je bio 5 mg/kg/dan (ekvivalentna
doza tafamidisa kod ljudi = 0,8 mg/kg/dan), približno jednaka kliničkoj
dozi tafamidisa od 61 mg.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav (omotača) kapsule
Želatin (E 441)
Glicerol (E 422)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Sorbitan
Sorbitol (E 420)
Manitol (E 421)
Voda, prečišćena
Sadržaj kapsule
Makrogol 400 (E 1521)
Polisorbat 20 (E 432)
Povidon (K-vrijednost 90)
Butil hidroksitoluen (E 321)
Mastilo za štampanje (Opacode white)
Etil alkohol
Izopropil alkohol
Voda, prečišćena
Makrogol 400 (E 1521)
Polivinil acetat ftalat
Propilen glikol (E 1520)
Titanijum dioksid (E 171)
Amonijum hidroksid (E 527) 28%
Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
2 godine
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PA/alu/PVC-alu perforirani blister djeljiv
na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
djeljiva na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih (ukupno 30 kapsula,
mekih) i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ(EVI) DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3457 - 9641
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.05.2023. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.06.2024. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine