Vydura uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[BT_1000x858px]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava pogledajte dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
VYDURA 75 mg oralni liofilizat
INN: rimegepant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan oralni liofilizat sadrži rimegepant sulfat, što je ekvivalentno
75 mg rimegepanta.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Oralni liofilizat
Oralni liofilizat je bijele do skoro bijele boje, okrugao, prečnika
14 mm i sa utisnutim simbolom [].
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek VYDURA je indikovan za:
- akutno liječenje migrene sa ili bez aure kod odraslih,
- preventivno liječenje epizodične migrene kod odraslih koji imaju
najmanje 4 napada migrene mjesečno.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Akutno liječenje migrene
Preporučena doza je 75 mg rimegepanta jednom dnevno, po potrebi.
Profilaksa migrene
Preporučena doza je 75 mg rimegepanta svaki drugi dan.
Maksimalna dnevna doza je 75 mg rimegepanta.
Lijek VYDURA se može uzimati uz obrok ili bez obroka.
Ljekovi koji se uzimaju istovremeno
Drugu dozu rimegepanta treba izbjegavati u roku od 48 sati kada se
primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili sa jakim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) (pogledajte dio 4.5).
Posebne populacije
Starije osobe (od 65 i više godina)
Kod pacijenata u dobi od 65 godina ili starijih, postoji ograničeno
iskustvo sa rimegepantom. Nije potrebno prilagođavanje doze jer na
farmakokinetiku rimegepanta ne utiče starost (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega. Teško oštećenje bubrega je dovelo
do > 2-strukog povećanja nevezanog AUC-a, ali manje od 50% povećanja
ukupnog AUC-a (pogledajte dio 5.2). Treba biti oprezan prilikom česte
upotrebe kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega. Rimegepant nije
ispitan kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega i
pacijenata koji su na dijalizi. Treba izbjegavati upotrebu rimegepanta
kod pacijenata sa završnom stadijumom bolesti bubrega
(CLcr < 15 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child Pugh
A) ili umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. Koncentracije
u plazmi (nevezani AUC) rimegepanta bile su značajno veće kod osoba sa
teškim (Child-Pugh C) oštećenjem jetre (pogledajte dio 5.2).
Izbjegavajte upotrebu rimegepanta kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka VYDURA nijesu utvrđene kod
pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek VYDURA je namijenjen za oralnu upotrebu.
Oralni liofilizat treba staviti na jezik ili ispod jezika. U ustima će
se rastvoriti pa se može uzimati bez tečnosti.
Pacijente treba savjetovati da suvim rukama otvaraju blister i da
pročitaju kompletna uputstva u uputstvu za lijek.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
(ekscipijenasa) navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti, uključujući dispneju i osip, javile su se kod
manje od 1% pacijenata liječenih rimegepantom u kliničkim studijama
(pogledajte dio 4.8). Reakcije preosjetljivosti, uključujući ozbiljnu
preosjetljivost, mogu se javiti nekoliko dana nakon primjene. Ako se
javi reakcija preosjetljivosti, prekinite primjenu rimegepanta i
započnite odgovarajuću terapiju.
VYDURA se ne preporučuje:
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledajte dio
4.2;
- kod pacijenata sa završnom stadijumom bolesti bubrega
(CLcr < 15 ml/min) (pogledajte dio 4.2);
- u istovremenoj primjeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (pogledajte dio
4.5);
- u istovremenoj primjeni sa jakim ili umjerenim induktorima CYP3A4
(pogledajte dio 4.5).
Glavobolja zbog prekomjerne upotrebe ljekova (engl. Medication overuse
headache, MOH)
Prekomjerna upotreba bilo koje vrste ljekova protiv glavobolje može ih
pogoršati. Ako dođe do takve situacije ili se na nju sumnja, potražite
savjet ljekara i prekinite liječenje. Na dijagnozu MOH treba posumnjati
kod pacijenata koji imaju česte ili svakodnevne glavobolje uprkos (ili
zbog) redovne upotrebe ljekova za akutnu glavobolju.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rimegepant je supstrat efluksnih transportera CYP3A4, P-glikoproteina
(P‑gp) i proteina otpornosti ćelija raka dojke (engl. Breast cancer
resistance protein, BCRP) (pogledajte dio 5.2).
Inhibitori CYP3A4
Inhibitori CYP3A4 povećavaju koncentraciju rimegepanta u plazmi. Ne
preporučuje se istovremena primjena rimegepanta sa jakim inhibitorima
CYP3A4 (npr. klaritromicin, itrakonazol, ritonavir) (pogledajte dio
4.4). Istovremena primjena rimegepanta sa itrakonazolom dovela je do
značajnog povećanja izloženosti rimegepantu (AUC za 4 puta i C_(max) za
1,5 puta).
Istovremena primjena rimegepanta sa ljekovima koji umjereno inhibiraju
CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol) može povećati
izloženost rimegepantu. Istovremena primjena rimegepanta sa flukonazolom
dovela je do povećane izloženosti rimegepantu (AUC za 1,8 puta) bez
relevantnog efekta na C_(max). Izbjegavajte drugu dozu rimegepanta u
roku od 48 sati kada se primjenjuje istovremeno sa umjerenim
inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazolom) (pogledajte dio 4.2).
Induktori CYP3A4
Induktori CYP3A4 smanjuju koncentraciju rimegepanta u plazmi. Ne
preporučuje se istovremena primjena lijeka VYDURA sa jakim induktorima
CYP3A4 (npr. fenobarbital, rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum))
ili umjerenim induktorima CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, modafinil)
(pogledajte dio 4.4). Efekat indukcije CYP3A4 može da traje do
2 nedjelje nakon prestanka uzimanja jakog ili umjerenog induktora
CYP3A4. Istovremena primjena rimegepanta sa rifampicinom je dovela do
značajnog smanjenja (AUC smanjen za 80% i C_(max) za 64%) izloženosti
rimegepantu, što može dovesti do gubitka efikasnosti.
Samo inhibitori P-glikoproteina (P-gp) i BCRP-a
Inhibitori efluksnog transportera P‑gp-a i BCRP-a mogu povećati
koncentraciju rimegepanta u plazmi. Treba izbjegavati drugu dozu lijeka
VYDURA u roku od 48 sati kada se primjenjuje istovremeno sa jakim
inhibitorima P‑gp-a (npr. ciklosporin, verapamil, kinidin) (pogledajte
dio 4.2). Istovremena primjena rimegepanta sa ciklosporinom (jak
inhibitor P‑gp-a i BCRP-a) ili sa kinidinom (selektivni inhibitor
P‑gp-a) dovela je do značajnog povećanja slične vrijednosti u
izloženosti rimegepantu (AUC i C_(max) za > 50%, ali manje od dva puta).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni rimegepanta kod trudnica. Studije
na životinjama pokazuju da rimegepant nije embriocidan i da nije
primijećen teratogeni potencijal pri klinički relevantnim izlaganjima.
Neželjeni efekti na embrio-fetalni razvoj (smanjena tjelesna težina
fetusa i povećane varijacije skeleta kod pacova) primijećeni su samo pri
nivoima izloženosti povezanim sa toksičnošću za majku (približno
200 puta većim od kliničke izloženosti) nakon primjene rimegepanta tokom
trudnoće (pogledajte dio 5.3). Kao mjera predostrožnosti, poželjno je
izbjegavati upotrebu lijeka VYDURA tokom trudnoće.
Dojenje
U studiji u jednom centru kod 12 dojilja liječenih jednom dozom
rimegepanta od 75 mg, primijećene su minimalne koncentracije rimegepanta
u majčinom mlijeku. Relativni procenat doze za majku za koju se
procjenjuje da dospije do novorođenčeta je manji od 1%. Ne postoje
podaci o dejstvu na stvaranje mlijeka kod dojilja. Razvojne i
zdravstvene prednosti dojenja treba uzeti u obzir zajedno sa kliničkom
potrebom majke za lijekom VYDURA i svim potencijalnim neželjenim
dejstvima na dojenče od rimegepanta ili osnovnog stanja majke.
Plodnost
Studije na životinjama nisu pokazale klinički relevantan uticaj na
plodnost žena i muškaraca (pogledajte dio 5.3)
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek VYDURA ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena reakcija bila je mučnina prilikom liječenja akutnih
stanja (1,2%) i za profilaksu migrene (1,4%). Većina reakcija bile su
blage do umjerene težine. Preosjetljivost, uključujući dispneju i
intenzivan osip, javila se kod manje od 1% liječenih pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji organa MedDRA u
tabeli 1. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku reakciju na lijek
je zasnovana na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥ 1/10);
često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥
1/10.000 do < 1/1.000); veoma rijetko (< 1/10.000).
Tabela 1 Lista neželjenih reakcija
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija sistema | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organa | | |
+=========================+=====================================+=========================+
| Liječenje akutnog stanja |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Preosjetljivost, uključujući | Povremeno |
| sistema | dispneju i intenzivan osip | |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Često |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Profilaksa |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Često |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
Dugoročna bezbjednost
Dugoročna bezbjednost rimegepanta je procijenjena u dva otvorena
produženja u trajanju od jedne godine; 1662 pacijenta su primala
rimegepant najmanje 6 mjeseci, a 740 pacijenata je primalo rimegepant
tokom 12 mjeseci za liječenje akutnog stanja ili za profilaktičko
liječenje.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije preosjetljivosti
Preosjetljivost, uključujući dispneju i intenzivan osip, javila se kod
manje od 1% pacijenata liječenih u kliničkim studijama. Reakcije
preosjetljivosti mogu se javiti u roku od nekoliko dana nakon primjene,
a javila se i ozbiljna odložena preosjetljivost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Postoji ograničeno kliničko iskustvo sa predoziranjem rimegepantom. Nisu
prijavljeni simptomi predoziranja. Liječenje predoziranja rimegepantom
treba da se sastoji od opštih mjera podrške uključujući praćenje
vitalnih znakova i posmatranje kliničkog statusa pacijenta. Ne postoji
specifičan antidot za liječenje predoziranja rimegepantom. Malo je
vjerovatno da će se rimegepant značajno ukloniti dijalizom zbog visokog
vezivanja za proteine u serumu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, antagonisti peptida povezanih sa
genom kalcitonina (engl. Calcitonin gene-related peptide, CGRP)
ATC kod: N02CD06
Mehanizam djelovanja
Rimegepant se selektivno vezuje sa visokim afinitetom za receptor
peptida povezanog sa ljudskim genom kalcitonina (CGRP) i antagonizuje
funkciju receptora CGRP-a.
Veza između farmakodinamičke aktivnosti i mehaniz(a)ma pomoću kojeg(ih)
rimegepant ispoljava svoje kliničke efekte nije poznata.
Klinička efikasnost: liječenje akutnog stanja
Efikasnost lijeka VYDURA u liječenju akutnog stanja migrene sa i bez
aure kod odraslih proučavana je u tri randomizovana, dvostruko slijepa,
placebom kontrolisana ispitivanja (Studije 1-3). Pacijentima je naloženo
da liječe migrenu umjerenog do jakog intenziteta glavobolje.
Simptomatski ljekovi (tj. NSAIL, paracetamol i/ili antiemetik) su
dozvoljeni 2 sata nakon početne terapije. Drugi oblici simptomatskih
ljekova, kao što su triptani, nisu bili dozvoljeni u roku od 48 sati od
početne terapije. Približno 14% pacijenata je na početku uzimalo
preventivne ljekove za migrenu. Nijedan od pacijenata u Studiji 1 nije
istovremeno uzimao preventivne ljekove koji djeluju na put peptida
povezanog sa genom kalcitonina.
Primarne analize efikasnosti su sprovedene kod pacijenata koji su
liječili migrenu sa umjerenim do jakim bolom. Uklanjanje bola je
definisano kao smanjenje umjerenog ili jakog bola od glavobolje do
stanja bez glavobolje, a uklanjanje najneugodnijeg simptoma (engl. Most
bothersome symptom, MBS) definisano je kao odsustvo samoidentifikovanog
MBS-a (tj. fotofobija, fonofobija ili mučnina). Među pacijentima koji su
odabrali MBS, najčešće odabrani simptom je bila fotofobija (54%), zatim
mučnina (28%) i fonofobija (15%).
U Studiji 1, procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje glavobolje
i uklanjanje MBS-a 2 sata nakon jedne doze bio je statistički značajno
veći kod pacijenata koji su primali lijek VYDURA u poređenju sa onima
koji su primali placebo (Tabela 2). Pored toga, statistički značajna
dejstva lijeka VYDURA u poređenju sa placebom su pokazana na dodatnim
krajnjim tačkama efikasnosti za ublažavanje bola nakon 2 sata, trajno
uklanjanje bola od 2 do 48 sati, upotrebu simptomatskih ljekova u roku
od 24 sata i sposobnost normalnog funkcionisanja 2 sata nakon uzimanja
doze. Ublažavanje bola je definisano kao smanjenje bola migrene od
umjerenog ili jakog do blagog ili nikakvog. Ključne, dvostruko slijepe,
placebom kontrolisane studije 2 i 3 sprovedene su kod pacijenata sa
migrenom koji su primili jedan bioekvivalentni dozni oblik od 75 mg
rimegepanta.
Tabela 2: Krajnje tačke efikasnosti migrene za studije liječenja akutnog
stanja
+----------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Studija 1. | Studija 2. | Studija 3. |
+================+:=======:+:========:+:==========:+:========:+:==========:+:========:+
| | VYDURA | Placebo | Rimegepant | Placebo | Rimegepant | Placebo |
| | 75 mg | | 75 mg | | 75 mg | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Bez bolova za | | | | | | |
| 2 sata | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| n/N* | 142/669 | 74/682 | 105/537 | 64/535 | 104/543 | 77/541 |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| % osoba koje | 21,2 | 10,9 | 19,6 | 12,0 | 19,2 | 14,2 |
| reaguju na | | | | | | |
| terapiju | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Razlika u | 10,3 | | 7,6 | | 4,9 | |
| poređenju sa | | | | | | |
| placebom (%) | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| p-vrijednost | | < 0,0001 | | 0,0006 | | 0,0298 |
| | | ^(a) | | ^(a) | | ^(a) |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Uklanjanje | | | | | | |
| MBS-a za 2 | | | | | | |
| sata | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| n/N* | 235/669 | 183/682 | 202/537 | 135/535 | 199/543 | 150/541 |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| % osoba koje | 35,1 | 26,8 | 37,6 | 25,2 | 36,6 | 27,7 |
| reaguju na | | | | | | |
| terapiju | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Razlika u | 8,3 | | 12,4 | | 8,9 | |
| poređenju sa | | | | | | |
| placebom (%) | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| p-vrijednost | | 0,0009 | | < 0,0001 | | 0,0016 |
| | | ^(a) | | ^(a) | | ^(a) |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Ublažavanje | | | | | | |
| bolova za | | | | | | |
| 2 sata | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| n/N* | 397/669 | 295/682 | 312/537 | 229/535 | 304/543 | 247/541 |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| % osoba koje | 59,3 | 43,3 | 58,1 | 42,8 | 56,0 | 45,7 |
| reaguju na | | | | | | |
| terapiju | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Razlika u | 16,1 | | 15,3 | | 10,3 | |
| poređenju sa | | | | | | |
| placebom | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| p-vrijednost | | < 0,0001 | | < 0,0001 | | 0,0006 |
| | | ^(a) | | ^(a) | | ^(a) |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Trajno | | | | | | |
| uklanjanje | | | | | | |
| bola od 2 do | | | | | | |
| 48 sati | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| n/N* | 90/669 | 37/682 | 53/537 | 32/535 | 63/543 | 39/541 |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| % osoba koje | 13,5 | 5,4 | 9,9 | 6,0 | 11,6 | 7,2 |
| reaguju na | | | | | | |
| terapiju | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Razlika u | 8,0 | | 3,9 | | 4,4 | |
| poređenju sa | | | | | | |
| placebom (%) | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| p-vrijednost | | < 0,0001 | | 0,0181 | | 0,0130 |
| | | ^(a) | | ^(b) | | ^(b) |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
*n=broj onih koji su reagovali na terapiju/N=broj pacijenata u toj
terapijskoj grupi
^(a) Značajna p-vrijednost u hijerarhijskom testiranju
^(b) Nominalna p-vrijednost u hijerarhijskom testiranju
MBS: najneugodniji simptom
Slika 1 predstavlja procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje
migrene u roku od 2 sata nakon terapije u Studiji 1.
Slika 1: Procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje bola u roku od
2 sata u Studiji 1
[Diagram Description automatically generated]
Procenat postizanja uklanjanja bola
VYDURA 75 mg
Placebo
Vrijeme u satima od doze
0 sati 0,5 sati 1,0 sat 1,5 sati 2,0 sata
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Slika 2 predstavlja procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje
MBS-a u roku od 2 sata u Studiji 1.
Slika 2: Procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje MBS-a u roku od
2 sata u Studiji 1
[Line chart Description automatically generated]
Procenat postizanja uklanjanja MBS-a
Vrijeme u satima od doze
0 sati 0,5 sati 1,0 sat 1,5 sati 2,0 sata
100%
80%
60%
40%
20%
0%
VYDURA 75 mg
Placebo
Incidencija fotofobije i fonofobije je smanjena 2 sata nakon primjene
lijeka VYDURA 75 mg u poređenju sa placebom u sve 3 studije.
Klinička efikasnost: profilaksa
Efikasnost rimegepanta je procijenjena kao profilaktička terapija
migrene u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
studiji (Studija 4).
Studija 4 je uključivala odrasle muškarce i žene sa najmanje 1-godišnjom
istorijom migrene (sa ili bez aure). Pacijenti su imali istoriju od 4 do
18 napada migrene umjerenog do jakog intenziteta bola u periodu od 4
nedjelje tokom 12 nedjelja prije posjete za skrining. Pacijenti su
doživjeli u prosjeku 10,9 dana sa glavoboljom tokom perioda posmatranja
od 28 dana, koji je uključivao u prosjeku 10,2 dana sa migrenom, prije
randomizacije u studiju. Studija je randomizovala pacijente da primaju
rimegepant od 75 mg (N=373) ili placebo (N=374) do 12 nedjelja.
Pacijentima je naloženo da uzimaju randomizovanu terapiju jednom svaki
drugi dan (engl. Every other day, EOD) tokom perioda liječenja od 12
nedjelja. Pacijentima je bilo dozvoljeno da uzimaju druge terapije za
akutna stanja migrene (npr. triptane, NSAIL, paracetamol, antiemetike)
po potrebi. Približno 22% pacijenata je na početku uzimalo preventivne
ljekove za migrenu. Pacijentima je dozvoljeno da nastave sa otvorenim
produženim istraživanjem dodatnih 12 mjeseci.
Primarna krajnja tačka efikasnosti za Studiju 4 bila je promjena
srednjeg mjesečnog broja dana sa migrenom (engl. Monthly migraine days,
MMD) u odnosu na početnu vrijednost tokom 9. do 12. nedjelje dvostruko
slijepe faze liječenja. Sekundarne krajnje tačke uključivale su
postizanje smanjenja od ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost u mjesečnom
broju dana sa umjerenom ili teškom migrenom.
Rimegepant u dozi od 75 mg EOD pokazao je statistički značajna
poboljšanja za ključne krajnje tačke efikasnosti u poređenju sa
placebom, kao što je sažeto u tabeli 3 i grafički prikazano na slici 3.
Tabela 3: Ključne krajnje tačke efikasnosti za Studiju 4
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Rimegepant | Placebo |
| | 75 mg EOD | EOD |
+========================================+:=======================:+:=======================:+
| Mjesečni broj dana sa migrenom | N=348 | N=347 |
| (MMD) od 9. do 12. nedjelje | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | -4,3 | -3,5 |
| vrijednost | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u poređenju sa placebom | -0,8 | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | 0,010 ^(a) | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% smanjenje MMD-a sa umjerenim ili | N=348 | N=347 |
| teškim oblicima od 9. do 12. nedjelje | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % osoba koje reaguju na terapiju | 49,1 | 41,5 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u poređenju sa placebom | 7,6 | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | 0,044 ^(a) | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Značajna p-vrijednost u hijerarhijskom testiranju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 3: Promjena mjesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu
vrijednost u Studiji 4
[A picture containing text, antenna, screenshot Description
automatically generated]
Promjena mjesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu vrijednost
-----------------------------------------------------------------------------
N sa
podacima
------------ ------------------ ------------------- ------------------- -----
Placebo 347 346 329 313
Rimegepant 348 348 332 314
75 mg
-----------------------------------------------------------------------------
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
-3
-3,5
-4
-4,5
-5
Početak Mjesec 1 Mjesec 2 Mjesec 3
Placebo (N=347)
Rimegepant 75 mg (N=348)
Dugoročna efikasnost
Pacijentima koji su učestvovali u Studiji 4 bilo je dozvoljeno da
nastave sa otvorenom produženom studijom dodatnih 12 mjeseci. Efikasnost
se održala do 1 godine u proširenoj studiji otvorenog tipa u kojoj su
pacijenti primali rimegepant od 75 mg svaki drugi dan i dodatno po
potrebi tokom neplaniranih dana davanja doze (Slika 4). Grupa od 203
pacijenta koja je primala rimegepant završila je ukupan period liječenja
od 16 mjeseci. Kod ovih pacijenata, ukupno prosječno smanjenje broja
MMD-a u odnosu na početnu vrijednost u prosjeku tokom 16-mjesečnog
perioda liječenja bilo je 6,2 dana.
Slika 4: Longitudinalni dijagram promjene srednjeg mjesečnog broja dana
sa migrenom (MMD) iz perioda posmatranja tokom vremena tokom dvostruko
slijepog liječenja (1 do 3 mjeseca) i tokom otvorenog liječenja
rimegepantom (od 4. do 16. mjeseca)
[Chart Description automatically generated]
Promjena mjesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu vrijednost
Otvoreno liječenje rimegepantom od 75 mg od 4. do 16. mjeseca
Mjesec
[TABLE]
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
Početak 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Dvostruko slijepo liječenje od 1. do 3. mjeseca
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka VYDURA u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod
profilaktičkog liječenja migrenskih glavobolja (informacije o
pedijatrijskoj primjeni pogledajte u dijelu 4.2).
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka VYDURA u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod akutnog liječenja bolesti migrene (informacije o primjeni
od pedijatrijskih pacijenata pogledajte u dijelu 4.2).
5.2 Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon oralne primjene, rimegepant se apsorbuje u maksimalnoj
koncentraciji za 1,5 sat. Nakon supraterapijske doze od 300 mg,
apsolutna oralna bioraspoloživost rimegepanta bila je približno 64%.
Djelovanje hrane
Nakon primjene rimegepanta za koju je uslov ishrana obrokom sa visokim
ili niskim sadržajem masti, T_(max) je odložen za 1 do 1,5 sat. Obrok sa
visokim sadržajem masti smanjio je C_(max) za 42 do 53% i AUC za 32 do
38%. Obrok sa malo masti smanjio je C_(max) za 36% i AUC za 28%.
Rimegepant je primjenjivan bez obzira na hranu u kliničkim studijama
bezbjednosti i efikasnosti.
Distribucija
Distribucija rimegepanta u stacionarnim uslovima je 120 l. Vezivanje
rimegepanta za proteine plazme je približno 96%.
Biotransformacija
Rimegepant se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 i u manjoj mjeri pomoću
CYP2C9. Rimegepant je primarni oblik (~77% doze) bez većih metabolita
(tj. > 10%) otkrivenih u plazmi.
Na osnovu in vitro studija, rimegepant nije inhibitor CYP1A2, 2B6, 2C9,
2C19, 2D6 ili UGT1A1 pri klinički relevantnim koncentracijama. Međutim,
rimegepant je slab inhibitor CYP3A4 sa vremenski zavisnom inhibicijom.
Rimegepant nije induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 u klinički
relevantnim koncentracijama.
Eliminacija
Poluvijek eliminacije rimegepanta je otprilike 11 sati kod zdravih
ispitanika. Nakon oralne primjene [¹⁴C]-rimegepanta kod zdravih muških
osoba, 78% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u fecesu, a 24% u urinu.
Nepromijenjeni rimegepant je glavna pojedinačna komponenta u izlučenom
fecesu (42%) i urinu (51%).
Transporteri
In vitro, rimegepant je supstrat efluksnog transportera P‑gp-a i BCRP-a.
Inhibitori efluksnog transportera P‑gp-a i BCRP-a mogu povećati
koncentraciju rimegepanta u plazmi (pogledajte dio 4.5).
Rimegepant nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3. S obzirom na nizak nivo
njegovog renalnog izlučivanja, rimegepant nije ocijenjen kao supstrat
OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ili MATE2-K.
Rimegepant nije inhibitor P‑gp, BCRP, OAT1, ili MATE2-K u klinički
relevantnim koncentracijama. To je slab inhibitor OATP1B1 i OAT3.
Rimegepant je inhibitor OATP1B3, OCT2 i MATE1. Istovremena primjena
rimegepanta sa metforminom, supstratom transportera MATE1, nije dovela
do klinički značajnog uticaja ni na farmakokinetiku metformina ni na
iskorišćenje glukoze. Ne očekuju se kliničke interakcije ljekova za
rimegepant sa OATP1B3 ili OCT2 u klinički relevantnim koncentracijama.
Linearnost/nelinearnost
Rimegepant pokazuje veće nego proporcionalno dozi povećanja izloženosti
nakon jednokratne oralne primjene, što je čini se povezano sa povećanjem
bioraspoloživosti zavisnim od doze.
Starost, pol, težina, rasa, etnička pripadnost
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici rimegepanta
na osnovu godina starosti, pola, rase/etničke pripadnosti, tjelesne
težine, statusa migrene ili genotipa CYP2C9.
Oštećenje funkcije bubrega
U namjenskoj kliničkoj studiji koja upoređuje farmakokinetiku
rimegepanta kod subjekata sa blagim (procijenjeno oslobađanje kreatinina
[CLcr] 60-89 ml/min), umjerenim (CLcr 30-59 ml/min) i teškim (CLcr
15-29 ml/min) ) oštećenjem bubrega u odnosu na ono kod pacijenata s
normalnim stanjima (kontrola zdravog opšteg stanja), uočeno je manje od
50% povećanja ukupne izloženosti rimegepantu nakon jedne doze od 75 mg.
Nevezani AUC rimegepanta bio je 2,57 puta veći kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega. Lijek VYDURA nije ispitan kod pacijenata sa završnim
stadijumom bolesti bubrega (CLcr < 15 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U namjenskoj kliničkoj studiji koja je upoređivala farmakokinetiku
rimegepanta kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem
jetre sa onim kod pacijenata sa normalnim stanjima (kontrola pacijenata
sa istim/sličnim karakteristikama sa dobrim zdravstvenim stanjem),
izloženost rimegepantu (nevezani AUC) nakon jedne doze od 75 mg bio je
3,89 puta viši kod pacijenata sa teškim oštećenjem (Child-Pugh klasa C).
Nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti rimegepantu kod
pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) i umjerenim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa B) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom
jetre.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za rimegepant kod ljudi na
osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, fototoksičnosti, reprodukcije ili
razvoja ili kancerogenog potencijala.
Efekti vezani za Rimegepant pri većim dozama u studijama ponovljenih
doza uključivali su lipidozu jetre kod miševa i pacova, intravaskularnu
hemolizu kod pacova i majmuna i povraćanje kod majmuna. Ovi nalazi su
primijećeni samo pri izlaganjima za koje se smatra da su dovoljno veće
od maksimalne izloženosti kod ljudi što ukazuje na malu relevantnost za
kliničku upotrebu (≥ 12 puta [miševi] i ≥ 49 puta [pacovi] za lipidozu
jetre, ≥ 95 puta [pacovi] i ≥ 9 puta [majmuni] za intravaskularnu
hemolizu i ≥ 37 puta za povraćanje [majmuni]).
U studiji plodnosti na pacovima, efekti povezani sa rimegepantom su
zabilježeni samo pri visokoj dozi od 150 mg/kg/dan (smanjena plodnost i
povećan gubitak prije implantacije) koja je izazvala toksičnost za majku
i sistemsku izloženost ≥ 95 puta veću od maksimalne izloženosti kod
ljudi. Oralna primjena rimegepanta tokom organogeneze rezultirala je
fetalnim efektima kod pacova, ali ne i kod zečeva. Kod pacova, smanjena
tjelesna težina fetusa i povećana incidencija fetalnih varijacija
primijećeni su samo pri najvišoj dozi od 300 mg/kg/dan koja je izazvala
toksičnost za majku pri izlaganjima koja su približno 200 puta veća od
maksimalne izloženosti kod ljudi. Pored toga, rimegepant nije imao
uticaja na prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova u dozama do
60 mg/kg/dan (≥ 24 puta od maksimalne izloženosti ljudi) ili na rast,
razvoj ili reproduktivne performanse mladih pacova u dozama do
45 mg/kg/dan (≥ 14 puta od maksimalne izloženosti ljudi).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
želatin
manitol (E421)
aroma mente
sukraloza
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
4 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blisteri djeljivi na pojediniče doze napravljeni od polivinil hlorida
(PVC), orijentisanog poliamida (OPA) i aluminijumske folije i zapečaćeni
aluminijumskom folijom koja se može odlijepiti.
Veličine pakovanja:
Jedinična doza 2 x 1 oralnih liofilizata (1 blister sa 2 oralna
liofilizata).
Jedinična doza 8 x 1 oralnih liofilizata (1 blister sa 8 oralna
liofilizata).
Jedinična doza 16 x 1 oralnih liofilizata (2 blistera sa 8 oralnih
liofilizata).
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne postoje posebni zahtjevi za odlaganje u otpad.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Vydura, oralni liofilizat, 75mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 2
oralna liofilizata:
2030/24/150 - 3778
Vydura, oralni liofilizat, 75mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 8
oralnih liofilizata:
2030/24/151 - 3779
Vydura, oralni liofilizat, 75mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 16
oralnih liofilizata:
2030/24/152 - 3780
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.01.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine
[BT_1000x858px]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava pogledajte dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
VYDURA 75 mg oralni liofilizat
INN: rimegepant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan oralni liofilizat sadrži rimegepant sulfat, što je ekvivalentno
75 mg rimegepanta.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Oralni liofilizat
Oralni liofilizat je bijele do skoro bijele boje, okrugao, prečnika
14 mm i sa utisnutim simbolom [].
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek VYDURA je indikovan za:
- akutno liječenje migrene sa ili bez aure kod odraslih,
- preventivno liječenje epizodične migrene kod odraslih koji imaju
najmanje 4 napada migrene mjesečno.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Akutno liječenje migrene
Preporučena doza je 75 mg rimegepanta jednom dnevno, po potrebi.
Profilaksa migrene
Preporučena doza je 75 mg rimegepanta svaki drugi dan.
Maksimalna dnevna doza je 75 mg rimegepanta.
Lijek VYDURA se može uzimati uz obrok ili bez obroka.
Ljekovi koji se uzimaju istovremeno
Drugu dozu rimegepanta treba izbjegavati u roku od 48 sati kada se
primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili sa jakim
inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) (pogledajte dio 4.5).
Posebne populacije
Starije osobe (od 65 i više godina)
Kod pacijenata u dobi od 65 godina ili starijih, postoji ograničeno
iskustvo sa rimegepantom. Nije potrebno prilagođavanje doze jer na
farmakokinetiku rimegepanta ne utiče starost (pogledajte dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega. Teško oštećenje bubrega je dovelo
do > 2-strukog povećanja nevezanog AUC-a, ali manje od 50% povećanja
ukupnog AUC-a (pogledajte dio 5.2). Treba biti oprezan prilikom česte
upotrebe kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega. Rimegepant nije
ispitan kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega i
pacijenata koji su na dijalizi. Treba izbjegavati upotrebu rimegepanta
kod pacijenata sa završnom stadijumom bolesti bubrega
(CLcr < 15 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child Pugh
A) ili umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. Koncentracije
u plazmi (nevezani AUC) rimegepanta bile su značajno veće kod osoba sa
teškim (Child-Pugh C) oštećenjem jetre (pogledajte dio 5.2).
Izbjegavajte upotrebu rimegepanta kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka VYDURA nijesu utvrđene kod
pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek VYDURA je namijenjen za oralnu upotrebu.
Oralni liofilizat treba staviti na jezik ili ispod jezika. U ustima će
se rastvoriti pa se može uzimati bez tečnosti.
Pacijente treba savjetovati da suvim rukama otvaraju blister i da
pročitaju kompletna uputstva u uputstvu za lijek.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
(ekscipijenasa) navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti, uključujući dispneju i osip, javile su se kod
manje od 1% pacijenata liječenih rimegepantom u kliničkim studijama
(pogledajte dio 4.8). Reakcije preosjetljivosti, uključujući ozbiljnu
preosjetljivost, mogu se javiti nekoliko dana nakon primjene. Ako se
javi reakcija preosjetljivosti, prekinite primjenu rimegepanta i
započnite odgovarajuću terapiju.
VYDURA se ne preporučuje:
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledajte dio
4.2;
- kod pacijenata sa završnom stadijumom bolesti bubrega
(CLcr < 15 ml/min) (pogledajte dio 4.2);
- u istovremenoj primjeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (pogledajte dio
4.5);
- u istovremenoj primjeni sa jakim ili umjerenim induktorima CYP3A4
(pogledajte dio 4.5).
Glavobolja zbog prekomjerne upotrebe ljekova (engl. Medication overuse
headache, MOH)
Prekomjerna upotreba bilo koje vrste ljekova protiv glavobolje može ih
pogoršati. Ako dođe do takve situacije ili se na nju sumnja, potražite
savjet ljekara i prekinite liječenje. Na dijagnozu MOH treba posumnjati
kod pacijenata koji imaju česte ili svakodnevne glavobolje uprkos (ili
zbog) redovne upotrebe ljekova za akutnu glavobolju.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rimegepant je supstrat efluksnih transportera CYP3A4, P-glikoproteina
(P‑gp) i proteina otpornosti ćelija raka dojke (engl. Breast cancer
resistance protein, BCRP) (pogledajte dio 5.2).
Inhibitori CYP3A4
Inhibitori CYP3A4 povećavaju koncentraciju rimegepanta u plazmi. Ne
preporučuje se istovremena primjena rimegepanta sa jakim inhibitorima
CYP3A4 (npr. klaritromicin, itrakonazol, ritonavir) (pogledajte dio
4.4). Istovremena primjena rimegepanta sa itrakonazolom dovela je do
značajnog povećanja izloženosti rimegepantu (AUC za 4 puta i C_(max) za
1,5 puta).
Istovremena primjena rimegepanta sa ljekovima koji umjereno inhibiraju
CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol) može povećati
izloženost rimegepantu. Istovremena primjena rimegepanta sa flukonazolom
dovela je do povećane izloženosti rimegepantu (AUC za 1,8 puta) bez
relevantnog efekta na C_(max). Izbjegavajte drugu dozu rimegepanta u
roku od 48 sati kada se primjenjuje istovremeno sa umjerenim
inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazolom) (pogledajte dio 4.2).
Induktori CYP3A4
Induktori CYP3A4 smanjuju koncentraciju rimegepanta u plazmi. Ne
preporučuje se istovremena primjena lijeka VYDURA sa jakim induktorima
CYP3A4 (npr. fenobarbital, rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum))
ili umjerenim induktorima CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, modafinil)
(pogledajte dio 4.4). Efekat indukcije CYP3A4 može da traje do
2 nedjelje nakon prestanka uzimanja jakog ili umjerenog induktora
CYP3A4. Istovremena primjena rimegepanta sa rifampicinom je dovela do
značajnog smanjenja (AUC smanjen za 80% i C_(max) za 64%) izloženosti
rimegepantu, što može dovesti do gubitka efikasnosti.
Samo inhibitori P-glikoproteina (P-gp) i BCRP-a
Inhibitori efluksnog transportera P‑gp-a i BCRP-a mogu povećati
koncentraciju rimegepanta u plazmi. Treba izbjegavati drugu dozu lijeka
VYDURA u roku od 48 sati kada se primjenjuje istovremeno sa jakim
inhibitorima P‑gp-a (npr. ciklosporin, verapamil, kinidin) (pogledajte
dio 4.2). Istovremena primjena rimegepanta sa ciklosporinom (jak
inhibitor P‑gp-a i BCRP-a) ili sa kinidinom (selektivni inhibitor
P‑gp-a) dovela je do značajnog povećanja slične vrijednosti u
izloženosti rimegepantu (AUC i C_(max) za > 50%, ali manje od dva puta).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni rimegepanta kod trudnica. Studije
na životinjama pokazuju da rimegepant nije embriocidan i da nije
primijećen teratogeni potencijal pri klinički relevantnim izlaganjima.
Neželjeni efekti na embrio-fetalni razvoj (smanjena tjelesna težina
fetusa i povećane varijacije skeleta kod pacova) primijećeni su samo pri
nivoima izloženosti povezanim sa toksičnošću za majku (približno
200 puta većim od kliničke izloženosti) nakon primjene rimegepanta tokom
trudnoće (pogledajte dio 5.3). Kao mjera predostrožnosti, poželjno je
izbjegavati upotrebu lijeka VYDURA tokom trudnoće.
Dojenje
U studiji u jednom centru kod 12 dojilja liječenih jednom dozom
rimegepanta od 75 mg, primijećene su minimalne koncentracije rimegepanta
u majčinom mlijeku. Relativni procenat doze za majku za koju se
procjenjuje da dospije do novorođenčeta je manji od 1%. Ne postoje
podaci o dejstvu na stvaranje mlijeka kod dojilja. Razvojne i
zdravstvene prednosti dojenja treba uzeti u obzir zajedno sa kliničkom
potrebom majke za lijekom VYDURA i svim potencijalnim neželjenim
dejstvima na dojenče od rimegepanta ili osnovnog stanja majke.
Plodnost
Studije na životinjama nisu pokazale klinički relevantan uticaj na
plodnost žena i muškaraca (pogledajte dio 5.3)
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek VYDURA ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena reakcija bila je mučnina prilikom liječenja akutnih
stanja (1,2%) i za profilaksu migrene (1,4%). Većina reakcija bile su
blage do umjerene težine. Preosjetljivost, uključujući dispneju i
intenzivan osip, javila se kod manje od 1% liječenih pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji organa MedDRA u
tabeli 1. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku reakciju na lijek
je zasnovana na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥ 1/10);
često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥
1/10.000 do < 1/1.000); veoma rijetko (< 1/10.000).
Tabela 1 Lista neželjenih reakcija
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija sistema | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| organa | | |
+=========================+=====================================+=========================+
| Liječenje akutnog stanja |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Preosjetljivost, uključujući | Povremeno |
| sistema | dispneju i intenzivan osip | |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Često |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Profilaksa |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Često |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------------------+-------------------------+
Dugoročna bezbjednost
Dugoročna bezbjednost rimegepanta je procijenjena u dva otvorena
produženja u trajanju od jedne godine; 1662 pacijenta su primala
rimegepant najmanje 6 mjeseci, a 740 pacijenata je primalo rimegepant
tokom 12 mjeseci za liječenje akutnog stanja ili za profilaktičko
liječenje.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije preosjetljivosti
Preosjetljivost, uključujući dispneju i intenzivan osip, javila se kod
manje od 1% pacijenata liječenih u kliničkim studijama. Reakcije
preosjetljivosti mogu se javiti u roku od nekoliko dana nakon primjene,
a javila se i ozbiljna odložena preosjetljivost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Postoji ograničeno kliničko iskustvo sa predoziranjem rimegepantom. Nisu
prijavljeni simptomi predoziranja. Liječenje predoziranja rimegepantom
treba da se sastoji od opštih mjera podrške uključujući praćenje
vitalnih znakova i posmatranje kliničkog statusa pacijenta. Ne postoji
specifičan antidot za liječenje predoziranja rimegepantom. Malo je
vjerovatno da će se rimegepant značajno ukloniti dijalizom zbog visokog
vezivanja za proteine u serumu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, antagonisti peptida povezanih sa
genom kalcitonina (engl. Calcitonin gene-related peptide, CGRP)
ATC kod: N02CD06
Mehanizam djelovanja
Rimegepant se selektivno vezuje sa visokim afinitetom za receptor
peptida povezanog sa ljudskim genom kalcitonina (CGRP) i antagonizuje
funkciju receptora CGRP-a.
Veza između farmakodinamičke aktivnosti i mehaniz(a)ma pomoću kojeg(ih)
rimegepant ispoljava svoje kliničke efekte nije poznata.
Klinička efikasnost: liječenje akutnog stanja
Efikasnost lijeka VYDURA u liječenju akutnog stanja migrene sa i bez
aure kod odraslih proučavana je u tri randomizovana, dvostruko slijepa,
placebom kontrolisana ispitivanja (Studije 1-3). Pacijentima je naloženo
da liječe migrenu umjerenog do jakog intenziteta glavobolje.
Simptomatski ljekovi (tj. NSAIL, paracetamol i/ili antiemetik) su
dozvoljeni 2 sata nakon početne terapije. Drugi oblici simptomatskih
ljekova, kao što su triptani, nisu bili dozvoljeni u roku od 48 sati od
početne terapije. Približno 14% pacijenata je na početku uzimalo
preventivne ljekove za migrenu. Nijedan od pacijenata u Studiji 1 nije
istovremeno uzimao preventivne ljekove koji djeluju na put peptida
povezanog sa genom kalcitonina.
Primarne analize efikasnosti su sprovedene kod pacijenata koji su
liječili migrenu sa umjerenim do jakim bolom. Uklanjanje bola je
definisano kao smanjenje umjerenog ili jakog bola od glavobolje do
stanja bez glavobolje, a uklanjanje najneugodnijeg simptoma (engl. Most
bothersome symptom, MBS) definisano je kao odsustvo samoidentifikovanog
MBS-a (tj. fotofobija, fonofobija ili mučnina). Među pacijentima koji su
odabrali MBS, najčešće odabrani simptom je bila fotofobija (54%), zatim
mučnina (28%) i fonofobija (15%).
U Studiji 1, procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje glavobolje
i uklanjanje MBS-a 2 sata nakon jedne doze bio je statistički značajno
veći kod pacijenata koji su primali lijek VYDURA u poređenju sa onima
koji su primali placebo (Tabela 2). Pored toga, statistički značajna
dejstva lijeka VYDURA u poređenju sa placebom su pokazana na dodatnim
krajnjim tačkama efikasnosti za ublažavanje bola nakon 2 sata, trajno
uklanjanje bola od 2 do 48 sati, upotrebu simptomatskih ljekova u roku
od 24 sata i sposobnost normalnog funkcionisanja 2 sata nakon uzimanja
doze. Ublažavanje bola je definisano kao smanjenje bola migrene od
umjerenog ili jakog do blagog ili nikakvog. Ključne, dvostruko slijepe,
placebom kontrolisane studije 2 i 3 sprovedene su kod pacijenata sa
migrenom koji su primili jedan bioekvivalentni dozni oblik od 75 mg
rimegepanta.
Tabela 2: Krajnje tačke efikasnosti migrene za studije liječenja akutnog
stanja
+----------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Studija 1. | Studija 2. | Studija 3. |
+================+:=======:+:========:+:==========:+:========:+:==========:+:========:+
| | VYDURA | Placebo | Rimegepant | Placebo | Rimegepant | Placebo |
| | 75 mg | | 75 mg | | 75 mg | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Bez bolova za | | | | | | |
| 2 sata | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| n/N* | 142/669 | 74/682 | 105/537 | 64/535 | 104/543 | 77/541 |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| % osoba koje | 21,2 | 10,9 | 19,6 | 12,0 | 19,2 | 14,2 |
| reaguju na | | | | | | |
| terapiju | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Razlika u | 10,3 | | 7,6 | | 4,9 | |
| poređenju sa | | | | | | |
| placebom (%) | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| p-vrijednost | | < 0,0001 | | 0,0006 | | 0,0298 |
| | | ^(a) | | ^(a) | | ^(a) |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Uklanjanje | | | | | | |
| MBS-a za 2 | | | | | | |
| sata | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| n/N* | 235/669 | 183/682 | 202/537 | 135/535 | 199/543 | 150/541 |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| % osoba koje | 35,1 | 26,8 | 37,6 | 25,2 | 36,6 | 27,7 |
| reaguju na | | | | | | |
| terapiju | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Razlika u | 8,3 | | 12,4 | | 8,9 | |
| poređenju sa | | | | | | |
| placebom (%) | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| p-vrijednost | | 0,0009 | | < 0,0001 | | 0,0016 |
| | | ^(a) | | ^(a) | | ^(a) |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Ublažavanje | | | | | | |
| bolova za | | | | | | |
| 2 sata | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| n/N* | 397/669 | 295/682 | 312/537 | 229/535 | 304/543 | 247/541 |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| % osoba koje | 59,3 | 43,3 | 58,1 | 42,8 | 56,0 | 45,7 |
| reaguju na | | | | | | |
| terapiju | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Razlika u | 16,1 | | 15,3 | | 10,3 | |
| poređenju sa | | | | | | |
| placebom | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| p-vrijednost | | < 0,0001 | | < 0,0001 | | 0,0006 |
| | | ^(a) | | ^(a) | | ^(a) |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Trajno | | | | | | |
| uklanjanje | | | | | | |
| bola od 2 do | | | | | | |
| 48 sati | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| n/N* | 90/669 | 37/682 | 53/537 | 32/535 | 63/543 | 39/541 |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| % osoba koje | 13,5 | 5,4 | 9,9 | 6,0 | 11,6 | 7,2 |
| reaguju na | | | | | | |
| terapiju | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| Razlika u | 8,0 | | 3,9 | | 4,4 | |
| poređenju sa | | | | | | |
| placebom (%) | | | | | | |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
| p-vrijednost | | < 0,0001 | | 0,0181 | | 0,0130 |
| | | ^(a) | | ^(b) | | ^(b) |
+----------------+---------+----------+------------+----------+------------+----------+
*n=broj onih koji su reagovali na terapiju/N=broj pacijenata u toj
terapijskoj grupi
^(a) Značajna p-vrijednost u hijerarhijskom testiranju
^(b) Nominalna p-vrijednost u hijerarhijskom testiranju
MBS: najneugodniji simptom
Slika 1 predstavlja procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje
migrene u roku od 2 sata nakon terapije u Studiji 1.
Slika 1: Procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje bola u roku od
2 sata u Studiji 1
[Diagram Description automatically generated]
Procenat postizanja uklanjanja bola
VYDURA 75 mg
Placebo
Vrijeme u satima od doze
0 sati 0,5 sati 1,0 sat 1,5 sati 2,0 sata
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Slika 2 predstavlja procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje
MBS-a u roku od 2 sata u Studiji 1.
Slika 2: Procenat pacijenata koji su postigli uklanjanje MBS-a u roku od
2 sata u Studiji 1
[Line chart Description automatically generated]
Procenat postizanja uklanjanja MBS-a
Vrijeme u satima od doze
0 sati 0,5 sati 1,0 sat 1,5 sati 2,0 sata
100%
80%
60%
40%
20%
0%
VYDURA 75 mg
Placebo
Incidencija fotofobije i fonofobije je smanjena 2 sata nakon primjene
lijeka VYDURA 75 mg u poređenju sa placebom u sve 3 studije.
Klinička efikasnost: profilaksa
Efikasnost rimegepanta je procijenjena kao profilaktička terapija
migrene u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
studiji (Studija 4).
Studija 4 je uključivala odrasle muškarce i žene sa najmanje 1-godišnjom
istorijom migrene (sa ili bez aure). Pacijenti su imali istoriju od 4 do
18 napada migrene umjerenog do jakog intenziteta bola u periodu od 4
nedjelje tokom 12 nedjelja prije posjete za skrining. Pacijenti su
doživjeli u prosjeku 10,9 dana sa glavoboljom tokom perioda posmatranja
od 28 dana, koji je uključivao u prosjeku 10,2 dana sa migrenom, prije
randomizacije u studiju. Studija je randomizovala pacijente da primaju
rimegepant od 75 mg (N=373) ili placebo (N=374) do 12 nedjelja.
Pacijentima je naloženo da uzimaju randomizovanu terapiju jednom svaki
drugi dan (engl. Every other day, EOD) tokom perioda liječenja od 12
nedjelja. Pacijentima je bilo dozvoljeno da uzimaju druge terapije za
akutna stanja migrene (npr. triptane, NSAIL, paracetamol, antiemetike)
po potrebi. Približno 22% pacijenata je na početku uzimalo preventivne
ljekove za migrenu. Pacijentima je dozvoljeno da nastave sa otvorenim
produženim istraživanjem dodatnih 12 mjeseci.
Primarna krajnja tačka efikasnosti za Studiju 4 bila je promjena
srednjeg mjesečnog broja dana sa migrenom (engl. Monthly migraine days,
MMD) u odnosu na početnu vrijednost tokom 9. do 12. nedjelje dvostruko
slijepe faze liječenja. Sekundarne krajnje tačke uključivale su
postizanje smanjenja od ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost u mjesečnom
broju dana sa umjerenom ili teškom migrenom.
Rimegepant u dozi od 75 mg EOD pokazao je statistički značajna
poboljšanja za ključne krajnje tačke efikasnosti u poređenju sa
placebom, kao što je sažeto u tabeli 3 i grafički prikazano na slici 3.
Tabela 3: Ključne krajnje tačke efikasnosti za Studiju 4
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Rimegepant | Placebo |
| | 75 mg EOD | EOD |
+========================================+:=======================:+:=======================:+
| Mjesečni broj dana sa migrenom | N=348 | N=347 |
| (MMD) od 9. do 12. nedjelje | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | -4,3 | -3,5 |
| vrijednost | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u poređenju sa placebom | -0,8 | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | 0,010 ^(a) | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% smanjenje MMD-a sa umjerenim ili | N=348 | N=347 |
| teškim oblicima od 9. do 12. nedjelje | | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % osoba koje reaguju na terapiju | 49,1 | 41,5 |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u poređenju sa placebom | 7,6 | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | 0,044 ^(a) | |
+----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) Značajna p-vrijednost u hijerarhijskom testiranju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 3: Promjena mjesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu
vrijednost u Studiji 4
[A picture containing text, antenna, screenshot Description
automatically generated]
Promjena mjesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu vrijednost
-----------------------------------------------------------------------------
N sa
podacima
------------ ------------------ ------------------- ------------------- -----
Placebo 347 346 329 313
Rimegepant 348 348 332 314
75 mg
-----------------------------------------------------------------------------
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
-3
-3,5
-4
-4,5
-5
Početak Mjesec 1 Mjesec 2 Mjesec 3
Placebo (N=347)
Rimegepant 75 mg (N=348)
Dugoročna efikasnost
Pacijentima koji su učestvovali u Studiji 4 bilo je dozvoljeno da
nastave sa otvorenom produženom studijom dodatnih 12 mjeseci. Efikasnost
se održala do 1 godine u proširenoj studiji otvorenog tipa u kojoj su
pacijenti primali rimegepant od 75 mg svaki drugi dan i dodatno po
potrebi tokom neplaniranih dana davanja doze (Slika 4). Grupa od 203
pacijenta koja je primala rimegepant završila je ukupan period liječenja
od 16 mjeseci. Kod ovih pacijenata, ukupno prosječno smanjenje broja
MMD-a u odnosu na početnu vrijednost u prosjeku tokom 16-mjesečnog
perioda liječenja bilo je 6,2 dana.
Slika 4: Longitudinalni dijagram promjene srednjeg mjesečnog broja dana
sa migrenom (MMD) iz perioda posmatranja tokom vremena tokom dvostruko
slijepog liječenja (1 do 3 mjeseca) i tokom otvorenog liječenja
rimegepantom (od 4. do 16. mjeseca)
[Chart Description automatically generated]
Promjena mjesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu vrijednost
Otvoreno liječenje rimegepantom od 75 mg od 4. do 16. mjeseca
Mjesec
[TABLE]
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
Početak 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Dvostruko slijepo liječenje od 1. do 3. mjeseca
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka VYDURA u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod
profilaktičkog liječenja migrenskih glavobolja (informacije o
pedijatrijskoj primjeni pogledajte u dijelu 4.2).
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka VYDURA u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod akutnog liječenja bolesti migrene (informacije o primjeni
od pedijatrijskih pacijenata pogledajte u dijelu 4.2).
5.2 Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon oralne primjene, rimegepant se apsorbuje u maksimalnoj
koncentraciji za 1,5 sat. Nakon supraterapijske doze od 300 mg,
apsolutna oralna bioraspoloživost rimegepanta bila je približno 64%.
Djelovanje hrane
Nakon primjene rimegepanta za koju je uslov ishrana obrokom sa visokim
ili niskim sadržajem masti, T_(max) je odložen za 1 do 1,5 sat. Obrok sa
visokim sadržajem masti smanjio je C_(max) za 42 do 53% i AUC za 32 do
38%. Obrok sa malo masti smanjio je C_(max) za 36% i AUC za 28%.
Rimegepant je primjenjivan bez obzira na hranu u kliničkim studijama
bezbjednosti i efikasnosti.
Distribucija
Distribucija rimegepanta u stacionarnim uslovima je 120 l. Vezivanje
rimegepanta za proteine plazme je približno 96%.
Biotransformacija
Rimegepant se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 i u manjoj mjeri pomoću
CYP2C9. Rimegepant je primarni oblik (~77% doze) bez većih metabolita
(tj. > 10%) otkrivenih u plazmi.
Na osnovu in vitro studija, rimegepant nije inhibitor CYP1A2, 2B6, 2C9,
2C19, 2D6 ili UGT1A1 pri klinički relevantnim koncentracijama. Međutim,
rimegepant je slab inhibitor CYP3A4 sa vremenski zavisnom inhibicijom.
Rimegepant nije induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 u klinički
relevantnim koncentracijama.
Eliminacija
Poluvijek eliminacije rimegepanta je otprilike 11 sati kod zdravih
ispitanika. Nakon oralne primjene [¹⁴C]-rimegepanta kod zdravih muških
osoba, 78% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u fecesu, a 24% u urinu.
Nepromijenjeni rimegepant je glavna pojedinačna komponenta u izlučenom
fecesu (42%) i urinu (51%).
Transporteri
In vitro, rimegepant je supstrat efluksnog transportera P‑gp-a i BCRP-a.
Inhibitori efluksnog transportera P‑gp-a i BCRP-a mogu povećati
koncentraciju rimegepanta u plazmi (pogledajte dio 4.5).
Rimegepant nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3. S obzirom na nizak nivo
njegovog renalnog izlučivanja, rimegepant nije ocijenjen kao supstrat
OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ili MATE2-K.
Rimegepant nije inhibitor P‑gp, BCRP, OAT1, ili MATE2-K u klinički
relevantnim koncentracijama. To je slab inhibitor OATP1B1 i OAT3.
Rimegepant je inhibitor OATP1B3, OCT2 i MATE1. Istovremena primjena
rimegepanta sa metforminom, supstratom transportera MATE1, nije dovela
do klinički značajnog uticaja ni na farmakokinetiku metformina ni na
iskorišćenje glukoze. Ne očekuju se kliničke interakcije ljekova za
rimegepant sa OATP1B3 ili OCT2 u klinički relevantnim koncentracijama.
Linearnost/nelinearnost
Rimegepant pokazuje veće nego proporcionalno dozi povećanja izloženosti
nakon jednokratne oralne primjene, što je čini se povezano sa povećanjem
bioraspoloživosti zavisnim od doze.
Starost, pol, težina, rasa, etnička pripadnost
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici rimegepanta
na osnovu godina starosti, pola, rase/etničke pripadnosti, tjelesne
težine, statusa migrene ili genotipa CYP2C9.
Oštećenje funkcije bubrega
U namjenskoj kliničkoj studiji koja upoređuje farmakokinetiku
rimegepanta kod subjekata sa blagim (procijenjeno oslobađanje kreatinina
[CLcr] 60-89 ml/min), umjerenim (CLcr 30-59 ml/min) i teškim (CLcr
15-29 ml/min) ) oštećenjem bubrega u odnosu na ono kod pacijenata s
normalnim stanjima (kontrola zdravog opšteg stanja), uočeno je manje od
50% povećanja ukupne izloženosti rimegepantu nakon jedne doze od 75 mg.
Nevezani AUC rimegepanta bio je 2,57 puta veći kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega. Lijek VYDURA nije ispitan kod pacijenata sa završnim
stadijumom bolesti bubrega (CLcr < 15 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U namjenskoj kliničkoj studiji koja je upoređivala farmakokinetiku
rimegepanta kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem
jetre sa onim kod pacijenata sa normalnim stanjima (kontrola pacijenata
sa istim/sličnim karakteristikama sa dobrim zdravstvenim stanjem),
izloženost rimegepantu (nevezani AUC) nakon jedne doze od 75 mg bio je
3,89 puta viši kod pacijenata sa teškim oštećenjem (Child-Pugh klasa C).
Nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti rimegepantu kod
pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) i umjerenim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa B) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom
jetre.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za rimegepant kod ljudi na
osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, fototoksičnosti, reprodukcije ili
razvoja ili kancerogenog potencijala.
Efekti vezani za Rimegepant pri većim dozama u studijama ponovljenih
doza uključivali su lipidozu jetre kod miševa i pacova, intravaskularnu
hemolizu kod pacova i majmuna i povraćanje kod majmuna. Ovi nalazi su
primijećeni samo pri izlaganjima za koje se smatra da su dovoljno veće
od maksimalne izloženosti kod ljudi što ukazuje na malu relevantnost za
kliničku upotrebu (≥ 12 puta [miševi] i ≥ 49 puta [pacovi] za lipidozu
jetre, ≥ 95 puta [pacovi] i ≥ 9 puta [majmuni] za intravaskularnu
hemolizu i ≥ 37 puta za povraćanje [majmuni]).
U studiji plodnosti na pacovima, efekti povezani sa rimegepantom su
zabilježeni samo pri visokoj dozi od 150 mg/kg/dan (smanjena plodnost i
povećan gubitak prije implantacije) koja je izazvala toksičnost za majku
i sistemsku izloženost ≥ 95 puta veću od maksimalne izloženosti kod
ljudi. Oralna primjena rimegepanta tokom organogeneze rezultirala je
fetalnim efektima kod pacova, ali ne i kod zečeva. Kod pacova, smanjena
tjelesna težina fetusa i povećana incidencija fetalnih varijacija
primijećeni su samo pri najvišoj dozi od 300 mg/kg/dan koja je izazvala
toksičnost za majku pri izlaganjima koja su približno 200 puta veća od
maksimalne izloženosti kod ljudi. Pored toga, rimegepant nije imao
uticaja na prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova u dozama do
60 mg/kg/dan (≥ 24 puta od maksimalne izloženosti ljudi) ili na rast,
razvoj ili reproduktivne performanse mladih pacova u dozama do
45 mg/kg/dan (≥ 14 puta od maksimalne izloženosti ljudi).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
želatin
manitol (E421)
aroma mente
sukraloza
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
4 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blisteri djeljivi na pojediniče doze napravljeni od polivinil hlorida
(PVC), orijentisanog poliamida (OPA) i aluminijumske folije i zapečaćeni
aluminijumskom folijom koja se može odlijepiti.
Veličine pakovanja:
Jedinična doza 2 x 1 oralnih liofilizata (1 blister sa 2 oralna
liofilizata).
Jedinična doza 8 x 1 oralnih liofilizata (1 blister sa 8 oralna
liofilizata).
Jedinična doza 16 x 1 oralnih liofilizata (2 blistera sa 8 oralnih
liofilizata).
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne postoje posebni zahtjevi za odlaganje u otpad.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Vydura, oralni liofilizat, 75mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 2
oralna liofilizata:
2030/24/150 - 3778
Vydura, oralni liofilizat, 75mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 8
oralnih liofilizata:
2030/24/151 - 3779
Vydura, oralni liofilizat, 75mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 16
oralnih liofilizata:
2030/24/152 - 3780
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.01.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine