Vumerity uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Vumerity, 231 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda

INN: diroksimel fumarat

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna gastrorezistentna kapsula sadrži 231 mg diroksimel fumarata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Gastrorezistentna kapsula, tvrda.

Bijela kapsula veličine 0, sa oznakom „DRF 231 mg“ utisnutom crnim
mastilom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Vumerity je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (vidjeti dio 5.1 za važne
informacije o populacijama za koje je utvrđena efikasnost).

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 231 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana dozu treba povećati
na preporučenu dozu održavanja od 462 mg dvaput na dan (vidjeti dio
4.4).

Privremeno smanjenje doze na 231 mg dvaput na dan može smanjiti
ispoljavanje naleta crvenila i gastrointestinalne neželjene reakcije. U
roku od mjesec dana potrebno je nastaviti s preporučenom dozom od 462 mg
dvaput na dan.

Ako pacijent propusti dozu, ne smije da uzme dvostruku dozu. Pacijent
smije da uzme propuštenu dozu samo ako će razmak između doza biti 4
sata. U suprotnom, pacijent treba da sačeka vrijeme kada prema rasporedu
uzima sljedeću dozu.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu podataka iz nekontrolisanih ispitivanja, bezbjednosni profil
diroksimel fumarata kod pacijenata uzrasta ≥55 godina čini se sličnim
onom kod pacijenata mlađih od 55 godina. U kliničkim ispitivanjima sa
diroksimel fumaratom, izloženost pacijenata uzrasta od 65 i više godina
bila je ograničena i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata uzrasta
od 65 i više godina kako bi se utvrdilo da li oni reaguju drugačije od
mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Na osnovu mehanizma dejstva aktivne
supstance, nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih
osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Dugoročna bezbjednost diroksimel
fumarata nije ispitivana kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Diroksimel fumarat nije ispitivan kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Vumerity kod djece i adolescenata
uzrasta od 10 do manje od 18 godina još nijesu utvrđene.

Nema relevantne primjene lijeka Vumerity kod djece mlađe od 10 godina za
indikaciju relapsno-remitentne multiple skleroze.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Kapsule treba progutati cijele i u neoštećenom stanju. Kapsule se ne
smiju drobiti ili žvakati, a sadržaj se ne smije posipati po hrani jer
acidorezistentna opna kapsule sprječava iritirajuće dejstvo na crijeva.

Lijek Vumerity se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Uzimanje lijeka Vumerity sa hranom može poboljšati podnošljivost kod
pacijenata koji imaju nalete crvenila ili gastrointestinalne neželjene
reakcije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu diroksimel fumarat ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili druge estre fumarne
kiseline (vidjeti dio 4.5).

Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija
(PML).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Pri peroralnoj primjeni, diroksimel fumarat i dimetil fumarat se
metabolišu u monometil fumarat (vidjeti dio 5.2). Očekuje se da su
rizici povezani sa diroksimel fumaratom slični onima koji su zabilježeni
kod dimetil fumarata, iako nijesu svi rizici navedeni u nastavku
primijećeni specifično kod diroksimel fumarata.

Krvne/laboratorijske analize

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom
primijećene su promjene u laboratorijskim analizama bubrega (vidjeti dio
4.8). Nijesu poznate kliničke implikacije tih promjena. Preporučene su
procjene bubrežne funkcije (npr. kreatinin, urea u krvi i analiza urina)
prije početka liječenja lijekom Vumerity, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja,
zatim svakih 6 do 12 mjeseci, i onda kada je klinički indikovano.

Liječenje dimetil fumaratom može za posljedicu da ima oštećenje jetre
izazvano lijekom, uključujući povišenje enzima jetre (≥ 3 puta iznad
gornje granice normale (GGN)) i povišenje nivoa ukupnog bilirubina (≥ 2
GGN). Te promjene mogu da nastupe odmah, nakon nekoliko nedjelja ili
nakon dužeg vremena. Nestanak neželjenih reakcija primijećen je nakon
prekida terapije. Prije početka liječenja i tokom liječenja preporučuju
se procjene aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze
(ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i nivoa ukupnog bilirubina, kako
je klinički indikovano.

Pacijenti liječeni diroksimel fumaratom mogu da razviju limfopeniju
(vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja neophodno je uraditi
kompletnu krvnu sliku, uključujući broj limfocita. Ako se utvrdi da je
broj limfocita ispod normalnog raspona, treba uraditi detaljnu procjenu
mogućih uzroka prije početka liječenja.

Lijek Vumerity nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim niskim
brojem limfocita, pa je potreban oprez pri liječenju takvih pacijenata.
Liječenje ne smije da se započne kod pacijenata sa teškom limfopenijom
(broj limfocita <0,5 x 10⁹/l).

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući broj
limfocita, mora se raditi na svaka 3 mjeseca.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) kod pacijenata sa limfopenijom, preporučuju se sljedeće dodatne
mjere opreza:

- Liječenje je potrebno prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom
limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l) koja traje duže od 6
mjeseci.

- Kod pacijenata sa trajnim umjerenim smanjenjima apsolutnog broja
limfocita ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l duže od 6 mjeseci potrebno je
ponovo procijeniti odnos koristi i rizika liječenja.

- Kod pacijenata sa brojem limfocita nižim od vrijednosti DGN-a
definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se
redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne
faktore koji bi mogli dodatno da povećaju pojedinačni rizik od PML-a
(vidjeti dio o PML-u u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon
oporavka i u nedostatku alternativnih opcija za liječenje, odluku o tome
da li ponovo započeti liječenje lijekom Vumerity nakon prekida terapije
treba zasnovati na kliničkoj procjeni.

Snimanje magnetnom rezonancom (MR)

Prije početka liječenja treba da bude dostupan početni MR nalaz (obično
urađen tokom prethodna 3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za
daljim pregledima MR-om treba uzeti u obzir u skladu sa nacionalnim i
lokalnim preporukama. Snimanje MR-om može se smatrati dijelom pojačanog
praćenja kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od
PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi snimanje
MR-om u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je zabilježen kod pacijenata koji se liječe dimetil fumaratom
(vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju izaziva virus
John Cunningham vurus (JCV), a može biti smrtonosna ili dovesti do
teškog invaliditeta.

Do pojave PML-a došlo je uz dimetil fumarat i druge ljekove koji sadrže
fumarate u prisustvu limfopenije (broj limfocita manji od donje granice
normalnih vrijednosti [DGN]). Čini se da dugotrajna umjerena do teška
limfopenija uz primjenu dimetil fumarata povećava rizik od PML-a, ali
rizik se ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprinijeti povećanju rizika od PML-a u
stanju limfopenije su sljedeći:

- trajanje terapije lijekom Vumerity. Slučajevi PML-a pojavili su se
nakon približno 1 do 5 godina liječenja dimetil fumaratom, iako tačna
povezanost sa trajanjem liječenja nije poznata.

- značajno smanjenje broja T ćelija CD4+ i posebno CD8+ koje su važne za
imunološku odbranu (vidjeti dio 4.8)

- prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije (vidjeti u
nastavku).

Ljekari moraju da procijene stanje pacijenata da bi utvrdili da li
simptomi upućuju na neurološki poremećaj i, ako upućuju, jesu li ti
simptomi tipični za multiplu sklerozu ili možda upućuju na PML.

Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML, potrebno je prekinuti
liječenje lijekom Vumerity i uraditi odgovarajuće dijagnostičke analize,
uključujući utvrđivanje prisustva DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti
metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (polymerase chain
reaction, PCR). Simptomi PML-a mogu da budu slični onima kod relapsa
MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se u
roku od nekoliko dana do nedjelja, a uključuju progresivnu slabost na
jednoj strani tijela ili nespretnost udova, poremećaje vida i promjene u
razmišljanju, pamćenju i orijentaciji, što dovodi do smetenosti i
promjene karaktera. Ljekari moraju da obrate posebnu pažnju na simptome
koji upućuju na PML, a koje pacijent možda neće sam primijetiti.
Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili
njegovatelje o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih
pacijent nije svjestan.

PML se može pojaviti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u
obzir da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitijela
u serumu nije ispitan kod pacijenata koji se liječe dimetil fumaratom
ili lijekom Vumerity. Potrebno je imati na umu i to da negativan test na
anti-JCV antitijela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost
naknadne infekcije JCV-om.

Ako se kod pacijenata razvije PML, potrebno je trajno prekinuti
liječenje lijekom Vumerity.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se utvrdila efikasnost i
bezbjednost diroksimel fumarata prilikom prelaska pacijenata sa druge
terapije koja modifikuje tok bolesti. Prethodna imunosupresivna terapija
može da doprinese razvoju PML-a.

Slučajevi PML-a su zabilježeni kod pacijenata koji su prethodno liječeni
natalizumabom, za koji je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju imati na
umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida
liječenja natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Uz to, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih sa dimetil
fumaratom došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali
imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na
Vumerity, treba uzeti u obzir poluživot i način djelovanja druge
terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki efekat uz istovremeno
smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučljivo je uraditi
kompletnu krvnu sliku prije početka liječenja i redovno tokom liječenja
(vidjeti Krvne/laboratorijske analize u tekstu iznad).

Teško oštećenje funkcije bubrega

Dugoročna bezbjednost diroksimel fumarata nije ispitivana kod pacijenata
sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga je pri
razmatranju liječenja takvih pacijenata potrebno primjenjivati oprez
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije jetre

Diroksimel fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Stoga je pri razmatranju liječenja takvih pacijenata
potrebno primjenjivati oprez (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Teško aktivno gastrointestinalno oboljenje

Diroksimel fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim aktivnim
gastrointestinalnim oboljenjem. Stoga je pri razmatranju liječenja
takvih pacijenata potrebno primjenjivati oprez.

Nalet crvenila

U ključnim kliničkim ispitivanjima dimetil fumarata, 3 od ukupno 2560
pacijenata liječenih dimetil fumaratom imali su ozbiljne simptome naleta
crvenila koje su vjerovatno bile reakcije preosjetljivosti ili
anafilaktične reakcije. Te neželjene reakcije nijesu bile opasne po
život, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Ljekari koji
propisuju lijek i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u
slučaju pojave teških reakcija naleta crvenila povezanih sa lijekom
Vumerity (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Podaci iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima upućuju na to da je nalet
crvenila povezan sa dimetil fumaratom najvjerovatnije posredovan
prostaglandinima. Kratkotrajno liječenje dozom od 75 mg acetilsalicilne
kiseline bez acidorezistentne opne može imati povoljan efekat kod
pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila (vidjeti dio 4.5). U dva
ispitivanja na zdravim dobrovoljcima smanjila se pojava i težina naleta
crvenila tokom perioda doziranja.

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetil fumarata.
Simptomi mogu da uključuju dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem,
osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetil fumarat izaziva anafilaksu
nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takođe
mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom liječenja, te mogu biti ozbiljne
i opasne po život. Pacijentima se mora savjetovati da prestanu sa
uzimanjem lijeka Vumerity i da potraže hitnu medicinsku pomoć ako osjete
znakove ili simptome anafilakse. Ne smije se ponovo početi sa liječenjem
(vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze 3 sa dimetil fumaratom,
incidenca infekcija (60% u odnosu na 58%) i ozbiljnih infekcija (2% u
odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom
ili onih koji su dobijali placebo.

Diroksimel fumarat pokazuje imunomodulatorna svojstva (vidjeti dio 5.1).

Pacijentima koji uzimaju lijek Vumerity treba savjetovati da obavijeste
ljekara o simptomima infekcije. Ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju,
potrebno je razmotriti prijevremeni prekid liječenja i ponovo
procijeniti odnos koristi i rizika prije nastavka terapije. Pacijenti sa
ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje sve dok infekcija ne
bude izliječena.

Nije primijećena povećana incidenca ozbiljnih infekcija kod pacijenata
liječenih dimetil fumaratom sa brojem limfocita < 0,8 × 10⁹/l ili < 0,5
× 10⁹/l (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se terapija lijekom Vumerity nastavi
uz prisutnu umjerenu do tešku produženu limfopeniju, ne može se
isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (vidjeti
dio o PML-u).

Herpes zoster infekcije

Tokom primjene diroksimel fumarata i dimetil fumarata zabilježeni su
slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva povezana sa dimetil fumaratom
nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi,
uključujući diseminovani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni
herpes zoster, herpes zoster infekciju nervnog sistema,
meningoencefalitis izazvan herpes zosterom te meningomijelitis izazvan
herpes zosterom. Ovi događaji se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom
liječenja. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma
herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija.
U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuće
liječenje. Kod pacijenata sa ozbiljnim infekcijama potrebno je
razmotriti prijevremeni prekid liječenja dok se infekcija ne izliječi
(vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja

Liječenje treba započeti postepeno kako bi se smanjila učestalost naleta
crvenila i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Fankonijev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fankonijevog sindroma povezani sa primjenom
lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima
fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fankonijevog sindroma i prekid
liječenja lijekom Vumerity važni su za sprječavanje nastanka oštećenja
funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično
reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su proteinurija, glikozurija
(uz normalne nivoe šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija
(moguće prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može
uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost
proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti
hipofosfatemična osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima,
povišenim nivoom alkalne fosfataze u serumu i stres prelomima.

Važno je imati na umu da se Fankonijev sindrom može pojaviti i bez
povišenih nivoa kreatinina ili smanjene brzine glomerulske filtracije. U
slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fankonijev
sindrom i uraditi odgovarajuće analize.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Tokom liječenja potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu drugih
estara fumarne kiseline (topikalnu ili sistemsku).

Lijek Vumerity se ne smije primjenjivati istovremeno sa dimetil
fumaratom.

Potencijalni rizici interakcija nijesu utvrđeni u in vitro i/ili in vivo
ispitivanjima inhibicije transportera, in vitro ispitivanjima inhibicije
i indukcije CYP-a ili ispitivanjima vezanja diroksimel fumarata i
njegovih glavnih metabolita, aktivnog metabolita monometil fumarata
(MMF) i neaktivnog metabolita 2-hidroksietil sukcinimida (HES) na
proteine.

Iako nijesu sprovedena ispitivanja sa diroksimel fumaratom, in vitro
ispitivanja indukcije CYP-a nijesu pokazala interakciju dimetil fumarata
i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju, istovremena
primjena dimetil fumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivom
(norgestimat i etinil estradiol) nije značajno promijenila izloženost
oralnim kontraceptivima. Iako nijesu sprovedena ispitivanja interakcija
sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ne očekuje se
uticaj diroksimel fumarata na izloženost tim kontraceptivima.

Diroksimel fumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim
ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tokom
istovremene primjene. U kliničkim ispitivanjima MS-a, istovremeno
liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida
nije bilo povezano sa klinički relevantnim porastom infekcije.

Tokom terapije lijekom Vumerity može se razmotriti istovremena
vakcinacija neživim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinacije.
U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 71 pacijenta sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali
dimetil fumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno najmanje 6 mjeseci (n =
38) ili nepegilovani interferon najmanje 3 mjeseca (n = 33) razvili su
uporediv imunološki odgovor (definisan kao povećanje titra poslije
vakcinacije za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije vakcinacije) na toksoid
tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu
protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunološki odgovor
na različite serotipove nekonjugovanog 23-valentne polisaharidne
pneumokokne vakcine (antigen nezavisan od T-ćelija) varirao u obje
terapijske grupe.

Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitijela za
≥ 4 puta na te tri vakcine postigao je manji broj pacijenata u obje
terapijske grupe. Zabilježen je nešto veći broj pacijenata sa
odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u
grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti živih oslabljenih
vakcina kod pacijenata koji uzimaju lijek Vumerity. Žive vakcine mogu
da predstavljaju povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se
davati pacijentima, osim u izuzetnim slučajevima kada se smatra da je
ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako se ne
vakciniše.

Dokazi dobijeni ispitivanjem na zdravim dobrovoljcima upućuju na to da
je nalet crvenila povezan sa dimetil fumaratom najvjerovatnije
posredovan prostaglandinima. U dva ispitivanja sa dimetil fumaratom koja
su sprovedena na zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili
ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentne opne 30
minuta prije dimetil fumarata, tokom 4 dana odnosno 4 nedjelje
doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetil fumarata.

Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom MS-om potrebno je razmotriti
moguće rizike povezane sa terapijom acetilsalicilnom kiselinom prije
nego što se ona primijeni istovremeno sa lijekom Vumerity. Dugotrajna (>
4 nedjelje) neprekidna primjena acetilsalicilne kiseline nije ispitana
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim ljekovima (kao što su
aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili
litijum) može da poveća mogućnost bubrežnih neželjenih reakcija (npr.
proteinurije, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji uzimaju Vumerity
(vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Studije o interakcijama ljekova izvođene su samo sa odraslim osobama.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni diroksimel fumarata kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se korišćenje lijeka
Vumerity tokom trudnoće niti kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste
odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.5). Lijek Vumerity se smije
primjenjivati tokom trudnoće samo ako je to jasno potrebno i ako
potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se diroksimel fumarat ili njegovi metaboliti izlučuju
u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje
lijekom Vumerity, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist
liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticajima lijeka Vumerity na plodnost kod ljudi. Podaci
dobijeni ispitivanjima na životinjama sa diroksimel fumaratom nijesu
pokazala štetan uticaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Vumerity ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Pri peroralnoj primjeni, diroksimel fumarat i dimetil fumarat se brzo
metabolišu u monometil fumarat, prije nego što dospiju u sistemsku
cirkulaciju, pa su neželjene reakcije oba lijeka nakon metabolisanja
slične.

Najčešće neželjene reakcije na dimetil fumarat bile su naleti crvenila
(35%) i gastrointestinalni događaji (tj. proliv 14%, mučnina 12%, bol
u abdomenu 10%, bol u gornjem dijelu abdomena 10%). Najčešće
prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida liječenja kod
pacijenata liječenih dimetil fumaratom bile su naleti crvenila (3%) i
gastrointestinalni događaji (4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su češće zabilježene kod pacijenata liječenih
dimetil fumaratom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u
dva ključna placebom kontrolisana klinička ispitivanja faze 3 i nakon
stavljanja lijeka u promet navedene su u Tabeli 1.

Neželjene reakcije su prikazane kao MedDRA preporučeni pojmovi prema
MedDRA klasifikaciji sistema organa. Incidenca neželjenih reakcija
prikazana je prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 i < 1/100), rijetko (≥
1/10.000 i < 1/1.000), vrlo rijetko (< 1/10.000) i nepoznato
(učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije

+------------------------+---------------------------+----------------+
| MedDRA klasifikacija | Neželjene reakcije | Kategorija |
| sistema organa | | učestalosti |
+:=======================+:==========================+:===============+
| Infekcije i | Gastroenteritis | Često |
| infestacije | | |
| +---------------------------+----------------+
| | Progresivna | Nepoznato |
| | multifokalna | |
| | leukoencefalopatija | |
| | (PML)¹ | |
| +---------------------------+----------------+
| | Herpes zoster^(1,) | Nepoznato |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Limfopenija^(1, 2) | Često |
| limfnog sistema | | |
| +---------------------------+----------------+
| | Leukopenija | Često |
| +---------------------------+----------------+
| | Trombocitopenija | Povremeno |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Poremećaji imunskog | Preosjetljivost | Povremeno |
| sistema | | |
| +---------------------------+----------------+
| | Anafilaksa | Nepoznato |
| +---------------------------+----------------+
| | Dispneja | Nepoznato |
| +---------------------------+----------------+
| | Hipoksija | Nepoznato |
| +---------------------------+----------------+
| | Hipotenzija | Nepoznato |
| +---------------------------+----------------+
| | Angioedem | Nepoznato |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Osjećaj žarenja | Često |
| sistema | | |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Vaskularni | Nalet crvenila¹ | Vrlo često |
| poremećaji | | |
| +---------------------------+----------------+
| | Nalet vrućine | Često |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Respiratorni, grudni | Rinoreja | Nepoznato |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Vrlo često |
| poremećaji² | | |
| +---------------------------+----------------+
| | Mučnina | Vrlo često |
| +---------------------------+----------------+
| | Bol u gornjem dijelu | Vrlo često |
| | abdomena | |
| +---------------------------+----------------+
| | Bol u abdomenu | Vrlo često |
| +---------------------------+----------------+
| | Povraćanje | Često |
| +---------------------------+----------------+
| | Dispepsija | Često |
| +---------------------------+----------------+
| | Gastritis | Često |
| +---------------------------+----------------+
| | Gastrointestinalni | Često |
| | poremećaj | |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Hepatobilijarni | Povišena aspartat | Često |
| poremećaji | aminotransferaza¹ | |
| +---------------------------+----------------+
| | Povišena alanin | Često |
| | aminotransferaza¹ | |
| +---------------------------+----------------+
| | Oštećenje jetre | Nepoznato |
| | izazvano lijekom² | |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------------------+----------------+
| | Osip | Često |
| +---------------------------+----------------+
| | Eritem | Često |
| +---------------------------+----------------+
| | Alopecija | Često |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Poremećaji bubrega i | Proteinurija | Često |
| urinarnog sistema | | |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Osjećaj vrućine | Često |
| stanja na mjestu | | |
| primjene | | |
+------------------------+---------------------------+----------------+
| Ispitivanja | Ketoni mjereni u urinu | Vrlo često |
| +---------------------------+----------------+
| | Prisustvo albumina u | Često |
| | urinu | |
| +---------------------------+----------------+
| | Snižen broj bijelih | Često |
| | krvnih ćelija | |
+------------------------+---------------------------+----------------+

¹ Za više informacija vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“

² Limfopenija je u nekontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa
diroksimel fumaratom prijavljena s učestalošću „vrlo često“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nalet crvenila

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetil fumarata, incidenca
naleta crvenila (34% u odnosu na 5%) i naleta vrućine (7% u odnosu na
2%) bila je veća kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom u dozi od
240 mg dvaput na dan nego kod onih koji su primali placebo. Naleti
crvenila obično su opisani kao naleti vrućine ili crvenila, ali mogu da
uključuju i druge promjene (npr. toplotu, crvenilo, svrab i osjećaj
žarenja). Događaji naleta crvenila obično se pojave rano u toku
liječenja (uglavnom u prvom mjesecu), a kod pacijenata kod kojih se
pojave, ti događaji se mogu nastaviti ponavljati na mahove tokom
liječenja dimetil fumaratom. Kod većine takvih pacijenata, događaji
naleta crvenila bili su blage ili umjerene težine. Sveukupno 3%
pacijenata liječenih dimetil fumaratom prekinulo je liječenje zbog
naleta crvenila. Incidenca ozbiljnih naleta crvenila, koji se mogu
okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus,
zabilježena je kod manje od 1% pacijenata liječenih dimetil fumaratom
(vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

U dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 sa diroksimel fumaratom
(vidjeti dio 5.1), naleti crvenila i naleti vrućine zabilježeni su kod
32,8% odnosno 1,6% pacijenata liječenih diroksimel fumaratom, kao i
kod 40,6% odnosno 0,8% pacijenata liječenih dimetil fumaratom. Nije
bilo ozbiljnih događaja naleta vrućine/crvenila ili prekida liječenja
zbog naleta vrućine/crvenila.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Incidenca gastrointestinalnih događaja bila je veća kod pacijenata
liječenih dimetil fumaratom nego kod onih koji su primali placebo (npr.
proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u
gornjem dijelu abdomena [10% u odnosu na 6%], bol u abdomenu [9% u
odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu
na 3%]). Gastrointestinalni događaji obično se pojave rano u toku
liječenja (uglavnom u prvom mjesecu), a kod pacijenata kod kojih se
pojave, ti događaji se mogu nastaviti ponavljati na mahove tokom
liječenja dimetil fumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se
pojavili, ti gastrointestinalni događaji su bili blage ili umjerene
težine. Četiri procenta (4%) pacijenata liječenih dimetil fumaratom
prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja. Incidenca
ozbiljnih gastrointestinalnih događaja, uključujući gastroenteritis i
gastritis, zabilježena je kod 1% pacijenata liječenih dimetil fumaratom
(vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalne neželjene reakcije prijavljene u kliničkom
ispitivanju sa diroksimel fumaratom i dimetil fumaratom opisane su u
dijelu 5.1.

Funkcija jetre

Na osnovu podataka iz ispitivanja dimetil fumarata kontrolisanih
placebom, većina pacijenata sa povišenim jetrenim transaminazama imala
je nivoe < 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Veća incidenca
povišenih jetrenih transaminaza kod pacijenata liječenih dimetil
fumaratom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tokom prvih 6
mjeseci liječenja. Povišenje nivoa alanin aminotransferaze i aspartat
aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2%
pacijenata koji su primali placebo, kao i kod 6% i 2% pacijenata
liječenih dimetil fumaratom.

Do prekida liječenja zbog povišenih nivoa jetrenih transaminaza došlo
je kod < 1% pacijenata, i to slično kod pacijenata liječenih dimetil
fumaratom i onih koji su primali placebo. Povišenja transaminaza ≥ 3
puta GGN uz istovremena povišenja ukupnog bilirubina > 2 puta GGN, što
ukazuje na oštećenje funkcije jetre izazvano lijekom, nijesu
zabilježena tokom ispitivanja kontrolisanih placebom, ali su
prijavljena uz primjenu dimetil fumarata nakon stavljanja lijeka u
promet, a povukla su se sa prestankom liječenja.

Limfopenija

U otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju faze 3 sa diroksimel fumaratom,
liječenje je prekinuto kod pacijenata sa potvrđenim brojem limfocita <
0,5 × 109/l u trajanju ≥ 4 nedjelje.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetil fumarata, većina
pacijenata (> 98%) imala je normalne vrijednosti limfocita prije početka
liječenja. Pri liječenju dimetil fumaratom, srednja vrijednost broja
limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je uslijedio
plato. U prosjeku se broj limfocita smanjio otprilike za 30% od početne
vrijednosti. Srednja vrijednost broja limfocita i medijan ostali su u
granicama normale. Vrijednosti broja limfocita <0,5 × 10⁹/l primijećene
su kod <1% pacijenata koji su primali placebo i kod 6% pacijenata
liječenih dimetil fumaratom. Broj limfocita <0,2 × 109/l primijećen je
kod 1 pacijenta liječenog dimetil fumaratom i kod nijednog pacijenta
koji je dobijao placebo.

U kliničkim ispitivanjima (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41%
pacijenata liječenih dimetil fumaratom imalo je limfopeniju
(definisanu u tim ispitivanjima kao <0,91 × 10⁹/l). Blaga limfopenija
(broj limfocita ≥ 0,8 × 10⁹/l do < 0,91 × 10⁹/l) zabilježena je kod
28% pacijenata, umjerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 × 10⁹/l do
< 0,8 × 10⁹/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je kod
11% pacijenata, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 × 10⁹/l) u
trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je kod 2% pacijenata.

U grupi sa teškom limfopenijom, uz nastavak terapije, broj limfocita je
u većini slučajeva ostao < 0,5 × 10⁹/l.

Osim toga, u prospektivnom nekontrolisanom ispitivanju sprovedenom nakon
stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji liječenja dimetil fumaratom
(n = 185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umjereno (broj ćelija od ≥ 0,2
× 10⁹/l do < 0,4 × 10⁹/l) ili jako (< 0,2 × 10⁹/l) kod do 37% odnosno 6%
pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59%
pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 × 10⁹/l i 25% pacijenata sa brojem
ćelija < 0,1 × 10⁹/l.

U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti
koji su prekinuli terapiju dimetil fumaratom sa brojem limfocita ispod
donje granice normale (DGN), praćeni su do povratka broja

limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Uz primjenu dimetil fumarata zabilježeni su slučajevi infekcije JCV-om
koja je izazvala PML (vidjeti

dio 4.4). PML može da bude smrtonosan ili da izazove težak invaliditet.
U jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao dimetil
fumarat razvio je PML uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj
limfocita najčešće <0,5 × 109/l tokom 3,5 godine) sa smrtnim ishodom. Do
pojave PML-a došlo je i nakon stavljanja lijeka u promet u prisustvu
umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 10⁹/l do referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podgrupe T ćelija određene u
vrijeme dijagnoze PML-a, broj T ćelija CD8+ bio je smanjen na <0,1 ×
10⁹/l, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (od <0,05 do 0,5
× 10⁹/l) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (od
<0,5 x 10⁹/l do
Shodno tome, odnos ćelija CD4+/CD8+ kod tih pacijenata je bio povećan.

Čini se da uz primjenu dimetil fumarata, a takođe i diroksimel fumarata,
dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a, ali
PML se razvio i kod pacijenata sa blagom limfopenijom koji su liječeni
dimetil fumaratom. Osim toga, većina slučajeva PML-a nakon stavljanja
lijeka u promet zabilježena je kod pacijenata uzrasta > 50 godina.

Uz primjenu dimetil fumarata prijavljeni su slučajevi infekcija herpes
zosterom. U dugotrajnom produžetku kliničkog ispitivanja u kojem je
dimetil fumaratom liječeno 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom, kod
5% pacijenata došlo je do jedne ili više pojava infekcije herpes
zosterom koje su većinom bile blage do umjerene težine. Kod većine
ispitanika, uključujući i one kod kojih je infekcija herpes zosterom
bila ozbiljna, broj limfocita bio je iznad DGN-a. Kod većine pacijenata
s istovremenim brojem limfocita nižim od DGN-a, limfopenija je
ocijenjena kao umjerena ili teška. U periodu nakon stavljanja lijeka u
promet, u većini slučajeva infekcija herpes zosterom nije bila ozbiljna
i primjenom terapije se povukla. Podaci o apsolutnom broju limfocita
(ABL) kod pacijenata sa infekcijom herpes zosterom iz perioda nakon
stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Međutim, u vrijeme prijave
limfopenije, većina pacijenata je imala umjerenu (≥ 0,5 × 10⁹/l do < 0,8
× 10⁹/l) ili tešku (<0,5 × 10⁹/l do 0,2 × 10⁹/l) limfopeniju (vidjeti
dio 4.4).

Laboratorijske abnormalnosti

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetil fumarata, izmjereni
ketoni u urinu (1+ ili više) bili su viši kod pacijenata liječenih
dimetil fumaratom (45%) nego kod onih koji su primali placebo (10%). U
kliničkim ispitivanjima nijesu primijećene nepovoljne kliničke
posljedice.

Nivoi 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata
liječenih dimetil fumaratom u odnosu na placebo (medijan procentnog
smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 25% odnosno 15%),
a nivoi paratireoidnog hormona (PTH) povećali su se kod pacijenata
liječenih dimetil fumaratom u odnosu na placebo (medijan procentnog
povećanja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15%).
Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povišenje srednje vrijednosti broja eozinofila zabilježeno je
tokom prva 2 mjeseca terapije dimetil fumaratom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost lijeka Vumerity kod pedijatrijskih pacijenata još nije
ustanovljena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Simptomi opisani u zabilježenim slučajevima predoziranja bili su u
skladu sa poznatim profilom neželjenih reakcija na lijek. Nema poznatih
terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju diroksimel
fumarata i nema poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje
se započinjanje pomoćnog simptomatskog liječenja kako je klinički
indikovano.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX09

Mehanizam djelovanja

Mehanizam kojim diroksimel fumarat terapijski djeluje na MS nije u
potpunosti razjašnjen. Diroksimel fumarat djeluje putem glavnog aktivnog
metabolita, monometil fumarata. Pretklinička ispitivanja pokazuju da su
farmakodinamski odgovori koje izaziva monometilfumarat barem djelimično
posredovani aktivacijom transkripcijskog puta Nrf2, nuklearnom faktoru
(derivat eritroida 2)-sličan faktor 2 (engl. nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2). Pokazalo se da dimetil fumarat kod
pacijenata podstiče ekspresiju antioksidacionih gena zavisnih od Nrf2.

Farmakodinamski efekti

Uticaji na imuni sistem

U kliničkim ispitivanjima dimetil fumarat je pokazao protivupalna i
imunomodulatorna svojstva. Dimetil fumarat i monometil fumarat (aktivni
metabolit diroksimel fumarata i dimetil fumarata) značajno smanjuju
aktivaciju imunih ćelija i posljedično otpuštanje proupalnih citokina
kao odgovor na upalni stimulus i osim toga, utiču na fenotipove
limfocita putem smanjenja proizvodnje proupalnih citokina (TH1, TH17) i
sklonosti prema protivupalnoj produkciji (TH2).

U ispitivanjima faze 3 sprovedenim kod pacijenata sa multiplom sklerozom
(DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), pri liječenju dimetil fumaratom srednja
vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% od
početne vrijednosti tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato.

U ovim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetil
fumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910
ćelija/mm3), praćeni su u pogledu povratka broja limfocita na DGN.

Slika 1. prikazuje udio pacijenata za koje je procijenjeno da su
dostigli DGN na osnovu Kaplan-Meierove metode bez produžene teške
limfopenije. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline,
RBL) je definisana kao posljednja vrijednost ABL-a tokom liječenja prije
ukidanja dimetil fumarata. Procijenjeni udio pacijenata sa blagom,
umjerenom ili teškom limfopenijom pri RBL-u, kod kojih se broj limfocita
oporavio do DGN-a (ABL ≥ 0,9 ×109/l) u 12. nedjelji i 24. nedjelji,
prikazan je u tabelama 1., 2. i 3., uz 95%-tne intervale pouzdanosti.
Standardna greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preživljavanja
izračunata je pomoću Greenwoodove formule.

Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata kod kojih se broj
limfocita oporavio do DGN-a ≥ 910 ćelija/mm3 u odnosu na vrijednost na
početku oporavka (RBL)

––[]

Tabela 2: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će
dostići DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

+------------------------+-------------+--------------+--------------+
| Broj pacijenata sa | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| blagom | | | |
| limfopenijom^(a) koji | N=86 | N=12 | N=4 |
| su pod rizikom | | | |
+========================+:===========:+:============:+:============:+
| Udio koji je dostigao | | 0,81 | 0,90 |
| DGN (95% CI) | | | |
| | | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
+------------------------+-------------+--------------+--------------+

^(a) Pacijenti sa ABL-om < 910 i ≥ 800 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti
sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Tabela 3: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će
dostići DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

+------------------------+-------------+--------------+--------------+
| Broj pacijenata sa | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| umjerenom | | | |
| limfopenijom^(a) koji | N=124 | N=33 | N=17 |
| su pod rizikom | | | |
+========================+:===========:+:============:+:============:+
| Udio koji je dostigao | | 0,57 | 0,70 |
| DGN (95% CI) | | | |
| | | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
+------------------------+-------------+--------------+--------------+

^(a) Pacijenti sa ABL-om < 800 i ≥ 500 ćelija/mm³ pri RBL-u; pacijenti
sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Tabela 4: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će
dostići DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

+------------------------+-------------+--------------+--------------+
| Broj pacijenata sa | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| teškom | | | |
| limfopenijom^(a) koji | N=18 | N=6 | N=4 |
| su pod rizikom | | | |
+========================+:===========:+:============:+:============:+
| Udio koji je dostigao | | 0,43 | 0,62 |
| DGN (95% CI) | | | |
| | | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
+------------------------+-------------+--------------+--------------+

^(a) Pacijenti sa ABL-om < 500 ćelija/mm³ pri RBL-u; pacijenti sa
produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pri peroralnoj primjeni, diroksimel fumarat i dimetil fumarat brzo se
metabolišu esterazama u jednaki aktivni metabolit, monometilfumarat, i
to prije nego što dospiju u sistemsku cirkulaciju. Dokazana je
farmakokinetička uporedivost diroksimel fumarata i dimetil fumarata u
analizi izloženosti monometil fumaratu (vidjeti dio 5.2), stoga se
očekuje da su njihovi profili efikasnosti slični.

Klinička ispitivanja sa dimetil fumaratom

Sprovedena su dva 2-godišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa RRMS-om (DEFINE sa 1234
pacijenata i CONFIRM sa 1417 pacijenata). Pacijenti sa progresivnim
oblikom MS-a nijesu bili uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (vidjeti tabelu u nastavku) i bezbjednost dokazane su
rezultatima u rasponu od 0 do 5 bodova (uključujući navedene) na
proširenoj skali za ocjenjivanje invaliditeta (engl. Expanded Disability
Status Scale, EDSS) kod pacijenata koji su imali barem 1 relaps tokom
godine prije randomizacije ili im je tokom 6 nedjelja prije
randomizacije urađena magnetna rezonanca (MR) mozga koja je pokazala
barem jednu gadolinij-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM bilo
je slijepo za ocjenjivača (tj. ljekar/ispitivač koji procjenjuje odgovor
na liječenje u ispitivanju ne zna koju supstancu uzima ispitanik) i
uključivalo je referentni lijek glatiramer acetat za poređenje.

U ispitivanju DEFINE, vrijednosti medijana karakteristika pacijenata na
početku ispitivanja bile su sljedeće: uzrast 39 godina, trajanje bolesti
7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je >3,5
EDSS bodova, 28% imalo je ≥2 relapsa u prethodnoj godini, a 42%
prethodno je liječeno drugom odobrenom terapijom za MS. U MR kohorti,
36% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku
(srednja vrijednost broja Gd+ lezija 1,4).

U ispitivanju CONFIRM, vrijednosti medijana karakteristika pacijenata na
početku ispitivanja bile su sljedeće: uzrast 37 godina, trajanje bolesti
6,0 godina, EDSS bodovi 2,5. Osim toga, 17% pacijenata imalo je >3,5
EDSS bodova, 32% imalo je ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30%
prethodno je liječeno drugom odobrenom terapijom za MS.

U MR kohorti, 45% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+
lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti liječeni dimetil fumaratom imali su
klinički i statistički značajno smanjenje u mjeri primarnog ishoda u
ispitivanju DEFINE, udio pacijenata sa relapsom nakon 2 godine, i mjeri
primarnog ishoda u ispitivanju CONFIRM, godišnja stopa relapsa (engl.
annualised relapse rate, ARR) nakon 2 godine.

ARR za glatiramer acetat i placebo iznosio je 0,286 odnosno 0,401 u
ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013).

+-----------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| | DEFINE | CONFIRM |
+=======================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | Placebo | Dimetil | Placebo | Dimetil | Glatiramer |
| | | | | | acetat |
| | | fumarat 240 | | fumarat 240 | |
| | | mg dvaput na | | mg dvaput na | |
| | | dan | | dan | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kliničke mjere ishoda |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Godišnja stopa | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| relapsa | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos stopa | | 0,47 | | 0,56 | 0,71 |
+-----------------------+ +----------------+ +----------------+----------------+
| (95% IP) | | (0,37, 0,61) | | (0,42, 0,74) | (0,55, 0,93) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio sa relapsom | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos hazarda | | 0,51 | | 0,66 | 0,71 |
+-----------------------+ +----------------+ +----------------+----------------+
| (95% IP) | | (0,40, 0,66) | | (0,51, 0,86) | (0,55, 0,92) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio sa | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| 12-nedeljnom | | | | | |
| potvrđenom | | | | | |
| progresijom | | | | | |
| invaliditeta | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos hazarda | | 0,62 | | 0,79 | 0,93 |
+-----------------------+ +----------------+ +----------------+----------------+
| (95% IP) | | (0,44, 0,87) | | (0,52, 1,19) | (0,63, 1,37) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio sa | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| 24-nedeljnom | | | | | |
| potvrđenom | | | | | |
| progresijom | | | | | |
| invaliditeta | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos hazarda | | 0,77 | | 0,62 | 0,87 |
+-----------------------+ +----------------+ +----------------+----------------+
| (95% IP) | | (0,52, 1,14) | | (0,37, 1,03) | (0,55, 1,38) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| MRI ishodi^(b) | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 16,5 | 3,2 | 19,9 | 5,7 | 9,6 |
| (medijan) broja | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| novih ili | (7,0) | (1,0)*** | (11,0) | (2,0)*** | (3,0)*** |
| novoproširenih | | | | | |
+-----------------------+ | | | | |
| T2 lezija tokom 2 | | | | | |
| godine | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos srednje | | 0,15 | | 0,29 | 0,46 |
| vvvvvvrijednosti | | | | | |
| lezija | | | | | |
+-----------------------+ +----------------+ +----------------+----------------+
| vrijednosti lezija | | (0,10, 0,23) | | (0,21, 0,41) | (0,33, 0,63) |
| (95% IP) | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 1,8 | 0,1 | 2,0 | 0,5 | 0,7 |
| (medijan) broja | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Gd lezija nakon 2 | (0) | (0)*** | (0,0) | (0,0)*** | (0,0)** |
| godine | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos | | 0,10 | | 0,26 | 0,39 |
| iizgledvjerovatnoća | | | | | |
+-----------------------+ +----------------+ +----------------+----------------+
| izgleda (95% IP) | | (0,05, 0,22) | | (0,15, 0,46) | (0,24, 0,65) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 5,7 | 2,0 | 8,1 | 3,8 | 4,5 |
| (medijan) broja | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| novih | (2,0) | (1,0)*** | (4,0) | (1,0)*** | (2,0)** |
| hipointenzivnih T1 | | | | | |
+-----------------------+ | | | | |
| lezija tokom 2 | | | | | |
| godine | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos srednje | | 0,28 | | 0,43 | 0,59 |
| vrijednosti lezija | | | | | |
+-----------------------+ +----------------+ +----------------+----------------+
| vrijednosti lezija | | (0,20, 0,39) | | (0,30, 0,61) | (0,42, 0,82) |
| (95% IP) | | | | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

^(a)Sve analize kliničkih ishoda odnose se na populaciju planiranu za
liječenje; ^(b)MR analiza odnosi se na MR kohortu

*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001;
#nije statistički značajno

IP- interval pouzdanosti

U otvoreni nekontrolisani 8-godišnji produžetak ispitivanja (ENDORSE)
bilo je uključeno 1736 odgovarajućih pacijenata sa RRMS-om iz glavnih
ispitivanja (DEFINE i CONFIRM). Primarni cilj ispitivanja bio je da se
utvrdi dugoročna bezbjednost dimetil fumarata kod pacijenata sa RRMS-om.
Od 1736 pacijenata, približno polovina pacijenata (909, 52%) liječena je
6 godina ili duže. U sva 3 ispitivanja, 501 pacijent kontinuirano je
liječen dimetil fumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan, a 249
pacijenata koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM primali
placebo, primali su u ispitivanju ENDORSE 240 mg dvaput na dan.
Pacijenti koji su terapiju primali kontinuirano dvaput na dan, liječeni
su do 12 godina.

Tokom ispitivanja ENDORSE, više od polovine svih pacijenata liječenih
dimetil fumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan nije imalo relaps. Kod
pacijenata koji su kontinuirano liječeni dvaput na dan u sva 3
ispitivanja, prilagođen ARR iznosio je 0,187 (95% IP: 0,156; 0,224) u
ispitivanjima DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95% IP: 0,119; 0,167) u
ispitivanju ENDORSE. Kod pacijenata koji su prethodno primali placebo,
prilagođen ARR smanjio se sa 0,330 (95% IP: 0,266; 0,408) u
ispitivanjima DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% IP: 0,116; 0,190) u
ispitivanju ENDORSE.

U ispitivanju ENDORSE većina pacijenata (>75%) nije imala potvrđenu
progresiju invaliditeta (mjereno kao 6-mjesečna neprekidna progresija
invaliditeta). Objedinjeni rezultati sva tri ispitivanja pokazali su kod
pacijenata liječenih dimetil fumaratom dosljedne i niže stope potvrđene
progresije invaliditeta, uz neznatni porast srednjih vrijednosti u
rezultatima EDSS u ispitivanju ENDORSE. Procjene MR snimaka (do 6.
godine), uključujući 752 pacijenta koji su prethodno bili uključeni u MR
kohortu u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, pokazale su da većina
pacijenata (približno 90%) nije imala Gd-pozitivne lezije. Nakon 6
godina, srednja vrijednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija i
novih T1 lezija prilagođena za godišnji nivo, ostala je niska.

Efikasnost kod pacijenata sa visokoaktivnom bolešću:

U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM zabilježen je dosljedan uticaj
liječenja na pojavu relapsa u podgrupi pacijenata sa visokoaktivnom
bolešću, dok uticaj na vrijeme do 3-mjesečne kontinuirane progresije
invaliditeta nije jasno utvrđen. Zbog strukture ispitivanja,
visokoaktivna bolest definisana je kao što slijedi:

- Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i sa jednom ili više
Gd-pozitivnih lezija na MR snimcima mozga (n = 42 u ispitivanju
DEFINE; n = 51 u ispitivanju CONFIRM) ili

- Pacijenti koji nijesu imali odgovor na potpun i odgovarajući ciklus
liječenja (barem godinu dana liječenja) beta-interferonom, imali su
najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i
najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili najmanje 1
Gd-pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromijenjenom ili povećanom
stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine
(n = 177 u ispitivanju DEFINE; n = 141 u ispitivanju CONFIRM).

Klinička ispitivanja sa lijekom Vumerity

Gastrointestinalna podnošljivost diroksimel fumarata procijenjena je u
randomizovanom, multicentričnom ispitivanju faze 3 (EVOLVE-MS-2) kod
504 odraslih pacijenata sa RRMS-om. Ispitivanje je obuhvatalo
5-nedjeljni period dvostruko slijepog liječenja dvije grupe. Pacijenti
su nakon 1-nedjeljne titracije randomizovani (1:1) u grupu koja je
primala diroksimel fumarat u dozi od 462 mg dvaput na dan (n = 253)
ili onu koja je primala dimetil fumarat u dozi od 240 mg dvaput na dan
(n = 251). Medijani karakteristika pacijenata na početku ispitivanja
bili su sljedeći: uzrast 44 godina, trajanje bolesti 6,0 godina, EDSS
bodovi 2,5. U ovom ispitivanju, gastrointestinalna podnošljivost je
ispitana primjenom skale individualnih gastrointestinalnih simptoma i
uticaja (engl. Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS) koja je
procijenila incidenciju, intenzitet, pojavu, trajanje i funkcionalni
uticaj pet pojedinačnih gastrointestinalnih simptoma: mučnine,
povraćanja, boli u gornjem dijelu abdomena, boli u donjem dijelu
abdomena i proliva.

Gastrointestinalne neželjene reakcije su primijećene kod 34,8%
pacijenata liječenih diroksimel fumaratom i kod 49,0% pacijenata
liječenih dimetil fumaratom. Do prekida liječenja došlo je kod ukupno
1,6% i 6,0% pacijenata liječenih diroksimel fumaratom odnosno dimetil
fumaratom. Prekidi zbog gastrointestinalne podnošljivosti zabilježeni
su kod 0,8% i 4,8% pacijenata liječenih diroksimel fumaratom odnosno
dimetil fumaratom. Gastrointestinalne neželjene reakcije nastale tokom
liječenja ≥ 5% za diroksimel fumarat i dimetil fumarat bile su: proliv
(15,4% i 22,3%), mučnina (14,6% i 20,7%), bol u gornjem dijelu
abdomena (6,7% i 15,5%), bol u abdomenu (6,3% i 9,6%), bol u donjem
dijelu abdomena (5,9% i 6,8%) i povraćanje (3,6% i 8,8%).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost lijeka Vumerity kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Vumerity u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju MS-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni)

5.2. Farmakokinetički podaci

Peroralno primijenjeni diroksimel fumarat prolazi brzu presistemsku
hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se prvenstveno u svoj aktivni
metabolit, monometilfumarat, i glavni neaktivni metabolit HES.
Diroksimel fumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon peroralne
primjene. Prema tome, sve farmakokinetičke analize povezane sa
diroksimel fumaratom, sprovedene su sa koncentracijama
monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci dobijeni su iz 10
kliničkih ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima, 2 ispitivanja s
pacijentima sa MS-om i analiza populacione farmakokinetike.
Farmakokinetička procjena pokazala je da je nakon peroralne primjene
462 mg diroksimel fumarata i 240 mg dimetil fumarata kod odraslih
izloženost monometilfumaratu bioekvivalentna, stoga se očekuje da je
profil ukupne efikasnosti i bezbjednosti diroksimel fumarata sličan
profilu dimetil fumarata.

Resorpcija

Medijan Tmax monometil fumarata iznosi 2,5 do 3 sata. U ispitivanom
rasponu doza (od 49 mg do 980 mg), vršna koncentracija u plazmi (Cmax) i
ukupna izloženost (AUC) povećavali su se srazmjerno dozi.

Nakon primjene diroksimel fumarata u dozi od 462 mg dvaput na dan kod
pacijenata sa MS-om u ispitivanju EVOLVE-MS-1, srednja vrijednost Cmax
monometilfumarata iznosila je 2,11 mg/l. Srednja vrijednost AUClast
nakon jutarnje doze iznosila je 4,15 mg.h/l. Procijenjeno je da kod
pacijenata sa MS-om dnevna srednja vrijednost AUC-a (AUCss) monometil
fumarata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 8,32 mg.h/l.

Istovremena primjena diroksimel fumarata i visokokaloričnog obroka sa
velikim udjelom masti nije uticala na AUC monometil fumarata, ali je u
poređenju sa primjenom na prazan stomak rezultirala smanjenjem
vrijednosti Cmax od približno 44%. Kod primjene s obrocima koji sadrže
mali i umjeren udio masti, vrijednost Cmax smanjila se približno 12%
odnosno 25%.

Hrana nema klinički značajan uticaj na izloženost monometilfumaratu.
Stoga se lijek Vumerity može uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti
dio 4.2).

Distribucija

Nakon primjene diroksimel fumarata kod zdravih ispitanika, prividni
volumen distribucije (Vd) monometilfumarata iznosio je između 72 l i 83
l. Vezivanje monometilfumarata na proteine u ljudskoj plazmi bilo je
manje od 25% i nije zavisilo od koncentracije.

Biotransformacija

Diroksimel fumarat kod ljudi, prije nego što dođe u sistemski krvotok,
opsežno metabolišu esteraze koje su prisutne svuda u gastrointestinalnom
traktu, krvi i tkivima. Metabolizmom diroksimel fumarata pomoću esteraza
prvenstveno nastaju monometilfumarat, aktivan metabolit, i HES,
neaktivan metabolit.

Monometilfumarat se dalje metaboliše esterazama, nakon čega slijedi
ciklus trikarboksilne kiseline (TCA) bez posredovanja sistema citohroma
P450 (CYP). Fumarna i limunska kiselina, kao i glukoza, su rezultujući
metaboliti monometilfumarata u plazmi.

Eliminacija

Monometilfumarat se uglavnom eliminiše kao ugljenik-dioksid u izdahnutom
vazduhu, a samo se u tragovima nađe u urinu. Terminalni poluživot (t1/2)
monometilfumarata iznosi približno 1 sat, a uz primjenu višestrukih doza
diroksimel fumarata nije došlo do akumulacije i izloženosti
monometilfumaratu u plazmi.

U ispitivanju sa dimetil fumaratom, utvrđeno je da je glavni put
eliminacije izdisanje CO2, čime se eliminiše približno 60% doze.
Eliminacija putem bubrega i fecesa sekundarni su putevi eliminacije i
čine 15,5% odnosno 0,9% doze.

HES se eliminiše iz plazme uz terminalni poluživot t1/2 od 10,7 sati do
14,8 sati. HES se uglavnom izlučuje putem urina.

Linearnost

Pri jednokratnim i višekratnim dozama, izloženost monometilfumaratu u
ispitivanom rasponu doza od 49 mg do 980 mg povećava se približno
srazmjerno dozi.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Tjelesna masa je glavna kovarijata pri izloženosti monometilfumaratu
koja povećava vrijednosti Cmax i AUC kod ispitanika manje tjelesne mase
nakon primjene diroksimel fumarata. U kliničkim ispitivanjima nije
ustanovljen uticaj na procjenjivane mjere bezbjednosti i efikasnosti.
Stoga nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase.

Pol i uzrast nijesu imali statistički značajan uticaj na Cmax i AUC
diroksimel fumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od 65 i više
godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil monometilfumarata nakon primjene diroksimel
fumarata nije ispitivan. Farmakokinetički parametri monometilfumarata
nakon primjene diroksimel fumarata u korelaciji su sa tjelesnom masom.
Stoga se očekuje da će kod pedijatrijskih pacijenata manje tjelesne mase
jednaka doza dovesti do veće izloženosti nego kod odraslih.
Farmakokinetički profil dimetil fumarata u dozi od 240 mg primjenjivanoj
dvaput na dan procijenjen je u malom, otvorenom, nekontrolisanom
ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n =
21).

Farmakokinetika dimetil fumarata kod ovih adolescentnih pacijenata
bila je u skladu sa onom koja je prethodno primijećena kod odraslih
pacijenata.

Rasa i etnička pripadnost

Rasa i etnička pripadnost ne utiču na farmakokinetički profil
monometil fumarata ili HES-a nakon primjene diroksimel fumarata.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju u kojem se ispitivao uticaj oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetički profil diroksimel fumarata, ispitanici sa blagim (eGFR
60 - 89 ml/min/1,73 cm3), umjerenim (eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 cm3) ili
teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 cm3) nijesu
imali klinički relevantne promjene u izloženosti MMF-u. Međutim,
izloženost HES-u povećala se 1,3, 1,8 i 2,7 puta uz blago, umjereno
odnosno teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Nijesu
dostupni podaci o dugoročnoj bezbjednosti diroksimel fumarata kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se diroksimel fumarat i monometilfumarat metabolišu
esterazama, bez učešća sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod
osoba sa oštećenjem jetre nije bila sprovedena (vidjeti djelove 4.2 i
4.4).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Toksikologija

Bubrežna toksičnost kod pacova i majmuna uključivala je degeneraciju
tubula/nekrozu sa regeneracijom, tubularnu hipertrofiju i/ili
intersticijalnu fibrozu, povećanu težinu bubrega i promjene u
parametrima kliničke patologije (volumen urina, specifična težina i
biomarkeri oštećenja bubrežne funkcije). U ispitivanjima hronične
toksičnosti nalazi funkcije bubrega pokazivali su neželjene reakcije pri
izloženosti monometil fumaratu koja je bila jednaka AUC-u diroksimel
fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Gastrointestinalna toksičnost kod miševa i pacova obuhvatala je
hiperplaziju sluznice i hiperkeratozu u nežlezdanom dijelu želuca
(predželudac) i duodenumu. Kod majmuna su slabu gastrointestinalnu
podnošljivost karakterisale emeza/povraćanje zavisno od doze, iritacija
želuca, hemoragija i upala, a takođe i proliv. Do nje je došlo pri
izloženosti monometilfumaratu najmanje 2 puta većoj od AUC-a diroksimel
fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Upala srca i nekroza utvrđeni su kod tri mužjaka pacova u 91-dnevnom
ispitivanju toksičnosti pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila
4 puta veća od AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj
dozi za ljude. Takvi nalazi na srcu zabilježeni su i u drugim
ispitivanjima toksičnosti kod pacova, uključujući neliječene kontrole,
ali nijesu zabilježeni kod majmuna. Takve upale srca stoga
vjerovatnije predstavljaju egzacerbaciju uobičajenih osnovnih lezija
kod pacova, bez značaja za kliničku primjenu.

Djelimično reverzibilna fizealna displazija proksimalnog i distalnog
femura i proksimalne tibije primijećena je kod majmuna u 91-dnevnom
ispitivanju toksičnosti pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila
15 puta veća od AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj
dozi za ljude. Koštana toksičnost može biti povezana sa
predpubertetskom starošću majmuna, jer je razvoj kostiju bio narušen i
kod juvenilnih pacova (vidjeti u nastavku), ali uticaj nije primijećen
pri nižim dozama u hroničnom ispitivanju kod majmuna ili kod polno
zrelih odraslih pacova. Nalazi na kostima imaju ograničen značaj za
odrasle pacijente kod primjene terapijske doze.

U leglu divljeg tipa miševa rasH2 primijećena je toksičnost testisa
koja je uključivala minimalnu degeneraciju germinalnog epitela,
povećanu incidencu gigantskih spermatida, neznatno smanjenje broja
spermatida u tubularnom epitelu i smanjenje težine testisa. Ti nalazi
su dobijeni pri izloženosti monometil fumaratu koja je bila 15 puta
veća od AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za
ljude, što upućuje na ograničen značaj za primjenu terapijske doze kod
ljudi.

Genotoksičnost

In vitro i in vivo ispitivanja sa diroksimel fumaratom nijesu pružila
dokaz o klinički značajnom genotoksičnom potencijalu.

Kancerogeneza

Diroksimel fumarat je testiran u transgeničnom testu kod transgeničnih
rasH2 miševa i 2-godišnjem testu kod pacova. Diroksimel fumarat nije bio
kancerogen kod transgeničnih miševa i ženki pacova, ali je povećao
incidencu adenoma Lajdigovih ćelija testisa pri dozi od 150 mg/kg na dan
kod mužjaka pacova (izloženost monometil fumaratu bila je približno 2
puta viša od AUC-a pri MRHD). Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik
kod ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Diroksimel fumarat nije oštetio plodnost kod mužjaka i ženki pacova pri
izloženosti monometilfumaratu koja je bila približno 7 puta veća od
AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Kod peroralne primjene diroksimel fumarata kod pacova u periodu
organogeneze pri dozama od 40, 100 i 400 mg/kg na dan primijećene su
smanjena tjelesna masa fetusa i varijacije fetalne osifikacije skeleta
pri maternalno toksičnim dozama diroksimel fumarata od 400 mg/kg na dan.
Nivo izloženosti pri kojoj nijesu primijećeni štetni uticaji (NOAEL) bio
je približno 2 puta veći od AUC-a monometilfumarata pri maksimalnoj
preporučenoj dozi diroksimel fumarata kod ljudi.

Kod peroralne primjene diroksimel fumarata kod zečeva tokom čitave
organogeneze pri dozama od 50, 150 i 350 mg/kg na dan primijećen je
porast malformacija skeleta (anomalija trupa pršljena, teški poremećaj
položaja grudne kosti i anomalija pršljena udružena s anomalijom rebra)
pri dozama ≥ 150 mg/kg na dan. Pri dozi od 350 mg/kg na dan, došlo je
takođe do porasta varijacija skeleta, abortusa, većih postimplantacionih
gubitaka i smanjenja održivosti fetusa, moguće povezanih sa maternalnom
toksičnošću. Nivo izloženosti pri kojoj nijesu primijećeni štetni
uticaji (NOAEL) bio je približno 2 puta veći od AUC-a monometilfumarata
pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimel fumarata kod ljudi. Značaj
skeletnih malformacija za ljude za sada nije poznat.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod skotnih ženki
pacova kod kojih je primjenjivan diroksimel fumarat u oralnim dozama od
40, 100 ili 400 mg/kg na dan tokom gestacije, u vrijeme okota i u
periodu laktacije primijećene su smanjena tjelesna masa/dobijanje na
masi i konzumacija hrane kod majki povezane s manjom masom mladunčadi na
okotu i tjelesnom masom/dobijanjem na masi. Nivo izloženosti pri kojem
nijesu primijećeni štetni uticaji (NOAEL) bio je približno 3 puta veći
od AUC-a monometil fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimel
fumarata kod ljudi.

Toksičnost kod mladih životinja

U ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima, diroksimel fumarat je
primjenjivan peroralno od 25. do 63. postnatalnog dana, što kod ljudi
približno odgovara starosti od 2. do 3. godine pa do puberteta. Osim
toksičnih uticaja na ciljne organe u bubrezima i nežlezdanom želucu,
primijećeni su štetni uticaji na kosti, uključujući smanjenu veličinu,
masu i gustinu femura i promjene geometrije kosti. Moguće je da su
uticaji na kosti povezani sa smanjenom tjelesnom masom, ali ne može se
isključiti ni direktan uticaj. Nivo izloženosti pri kojem nijesu
primijećeni štetni uticaji (NOAEL) bio je približno 1,4 puta veći od
AUC-a monometil fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimel
fumarata za odrasle pacijente.

Nalazi na kostima imaju ograničen značaj za odrasle pacijente. Značaj za
pedijatrijske pacijente

nije poznat.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) tip A

Krospovidon tip A

Celuloza, mikrokristalna

Silicijum dioksid, koloidni bezvodni

Trietil citrat

Talk

Magnezijum stearat

Omotač kapsule

Hipromeloza

Titanijum dioksid (E171)

Kalijum hlorid

Karaginan

Označavanje na kapsuli (crno mastilo)

Šelak

Kalijum hidroksid

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvajte na temperaturi ispod 25 °C.

Čuvajte u originalnoj bočici radi zaštite od vlage.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i sredstvom
za sušenje od silikagela.

Pakovanje od 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih u 1 bočici.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa nacionalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/23/262-2564

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

23.01.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Septembar, 2023. godine