Voxin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Voxin, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju
Voxin, 1 g, prašak za rastvor za infuziju
INN: vankomicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
VOXIN, 500 mg
Jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju sadrži 500 mg vankomicin
hidrohlorida (što odgovara 500 000 I.U. vankomicina).
Nakon rekonstitucije sa 10 ml vode za injekcije, rastvor sadrži 50 mg/ml
vankomicina.
VOXIN, 1 g
Jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju sadrži 1 g vankomicin
hidrohlorida (što odgovara 1 000 000 I.U. vankomicina).
Nakon rekonstitucije sa 20 ml vode za injekcije, rastvor sadrži 50 mg/ml
vankomicina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Izgled praška: liofilizirani prašak bijele do skoro bijele boje. Nakon
rekonstrukcije sa vodom za injekcije dobija se bistar rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Intravenska primjena
Lijek VOXIN je indikovan u svim starosnim grupama za liječenje sljedećih
infekcija (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI),
- infekcije kostiju i zglobova,
- vanbolnička stečena pneumonija (CAP),
- bolnička pneumonija (HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom,
- infektivni endokarditis.
Lijek VOXIN je takođe indikovan u svim starosnim grupama za
preoperativnu antibakterijsku profilaksu kod pacijenata koji su u
visokom riziku od razvoja bakterijskog endokarditisa pri velikim
hirurškim intervencijama.
Oralna primjena
Lijek VOXIN je indikovan u svim starosnim grupama za liječenje infekcije
uzrokovane bakterijom Clostridium difficile (CDI) (vidjeti djelove 4.2,
4.4 i 5.1).
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za
racionalno korišćenje antimikrobnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Kada je odgovarajuće, vankomicin treba primijeniti u kombinaciji sa
drugim antibakterijskim ljekovima.
Intravenska primjena
Početna doza treba da bude bazirana na ukupnoj tjelesnoj masi pacijenta.
Kasnije prilagođavanje doze treba da se bazira na određivanju serumskih
koncentracija lijeka, kako bi se postigla ciljna terapijska
koncentracija. Prilikom prilagođavanja doze treba uzeti u obzir i
bubrežnu funkciju pacijenta i interval primjene lijeka.
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Preporučena doza je 15 do 20 mg/kg tjelesne mase svakih 8 do 12 sati (ne
više od 2 g po dozi).
Kod ozbiljno bolesnih pacijenata, udarna doza od 25-30 mg/kg tjelesne
mase može se koristiti za brzo postizanje ciljne terapijske
koncentracije vankomicina u serumu.
Odojčad i djeca uzrasta od jednog mjeseca do manje od 12 godina:
Preporučena doza je 10 do 15 mg/kg tjelesne mase svakih šest sati
(vidjeti dio 4.4).
Novorođenčad rođena u terminu (od rođenja do 27 dana postnatalnog
perioda) i prijevremeno rođena (od rođenja do očekivanog termina
porođaja plus 27 dana)
Za utvrđivanje režima doziranja kod novorođenčadi, treba tražiti savjet
od ljekara sa iskustvom u oblasti neonatologije. Jedan od mogućih načina
doziranja vankomicina kod novorođenčadi je prikazan u sljedećoj tabeli
(vidjeti dio 4.4):
---------------------- ----------------------- ------------------------
PMA (nedjelje) Doza (mg/kg) Interval primjene (h)
< 29 15 24
29-35 15 12
> 35 15 8
---------------------- ----------------------- ------------------------
PMA: postmenstrualna starost [vrijeme proteklo od prvog dana posljednje
menstruacije i rođenja (gestacijska starost) plus vrijeme proteklo nakon
rođenja (postnatalna starost)].
Perioperativna profilaksa kod bakterijskog endokarditisa u svim
starosnim grupama
Preporučena doza je inicijalna doza od 15 mg/kg prije indukcije
anestezije. U zavisnosti od trajanja operacije, može biti potrebna druga
doza vankomicina.
Trajanje terapije
Predloženo trajanje terapije je u sljedećoj tabeli. U svakom slučaju,
trajanje terapije treba da bude prilagođeno tipu i težini infekcije i
individualnom kliničkom odgovoru.
+:------------------------------------------------+:-------------------+
| Indikacija | Trajanje terapije |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 7 do 14 dana |
| | |
| -Nenekrotizirajuće | 4 do 6 nedjelja* |
| | |
| -Nekrotizirajuće | |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Infekcije kostiju i zglobova | 4 do 6 nedjelja** |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Vanbolnička pneumonija | 7 do 14 dana |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Bolnička pneumonija, uključujući pneumoniju | 7 do 14 dana |
| povezanu sa mehaničkom ventilacijom | |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Infektivni endokarditis | 4 do 6 nedjelja*** |
+-------------------------------------------------+--------------------+
* Nastaviti terapiju sve dok dalji debridman više ne bude neophodan, do
kliničkog poboljšanja pacijenta i kada je pacijent afebrilan 48 do 72
sata.
** U slučaju protetskih zglobnih infekcija treba razmotriti dugotrajniju
oralnu supresivnu terapiju odgovarajućim antibiotikom.
*** Trajanje i potreba za kombinovanom terapijom je bazirana na tipu
valvule i vrsti mikroorganizama.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Mogu biti potrebne manje doze održavanja zbog smanjenja bubrežne
funkcije kod starijih osoba.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije, inicijalno treba razmotriti primjenu početne doze i potom
pratiti minimalne koncentracije vankomicina u serumu, radije nego
pratiti režim doziranja, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije ili onih kod kojih se primjenjuje terapija zamjene
bubrežnih funkcija (engl. Renal Replacement Therapy, RRT), zbog
različitih faktora koji mogu uticati na nivoe vankomicina.
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije,
početna doza se ne smije smanjiti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije, poželjnije je produžiti interval između doza, nego
primijeniti manju dnevnu dozu.
Treba razmotriti istovremenu primjenu ljekova koji mogu da smanje
klirens vankomicina i/ili da potenciraju njegove neželjene efekte
(vidjeti dio 4.4).
Vankomicin se slabo dijalizuje intermitentnom hemodijalizom. Međutim,
korišćenje visoko permeabilnih membrana i kontinuirana terapija zamjene
bubrežnih funkcija (CRRT) povećava klirens vankomicina i generalno
zahtijeva zamjensko doziranje (obično nakon tretmana hemodijalize u
slučaju intermitentne hemodijalize).
Odrasli
Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata se može bazirati na procjeni
brzine glomerularne filtracije (eGFR) prema sljedećoj formuli:
Muškarci: [Tjelesna masa (kg) x 140 – godine starosti] / 72 x serumski
kreatinin (mg/dl)
Žene: 0,85 x izračunata vrijednost dobijena upotrebom formule za
muškarce
Uobičajena početna doza kod odraslih pacijenata je 15 do 20 mg/kg, koja
se može primjenjivati na svaka 24 sata kod pacijenata sa klirensom
kreatinina između 20 i 49 ml/min. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina ispod 20 ml/min) ili onih koji su
na terapiji zamjene bubrežne funkcije, dozni režim u velikoj mjeri
zavisi od modaliteta RRT-a i treba da bude baziran na vrijednostima
nivoa vankomicina u serumu i rezidualnoj funkciji bubrega (vidjeti dio
4.4). U zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti
odlaganje naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati nivoa vankomicina
u serumu.
Kod pacijenata u kritičnoj fazi bolesti koji imaju renalnu
insuficijenciju, inicijalna udarna doza (25 do 30 mg/kg) ne treba da se
smanjuje.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i
više, može se bazirati na procjeni brzine glomerularne filtracije (eGFR)
prema revidiranoj Schwartz formuli:
eGFR (ml/min/1,73 m²) = (Visina (cm) x 0,413 ) / serumski kreatinin
(mg/dl)
eGFR (ml/min/1,73 m²) = (Visina (cm) x 36,2) / serumski kreatinin
(μmol/l)
Revidirana Schwartz formula nije primjenljiva za novorođenčad i odojčad
uzrasta ispod 1 godine, te je potrebno potražiti stručni savjet.
Orijentacione preporuke za doziranje kod pedijatrijske populacije
prikazane su u sljedećoj tabeli na osnovu istih principa kao kod
odraslih pacijenata:
+:---------------------+:----------------------+:----------------------+
| GFR (ml/min/1,73m²) | IV doza | Frekvencija doziranja |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 50-30 | 15 mg/kg | svakih 12 sati |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 29-10 | 15 mg/kg | svaka 24 sata |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| ˂10 | 10-15 mg/kg | Redoziranje zasnovano |
| | | na nivoima |
| | | vankomicina* |
+----------------------+ | |
| Intermitentna | | |
| hemodijaliza | | |
+----------------------+ | |
| Peritonealna | | |
| dijaliza | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kontinuirana | 15 mg/kg | Redoziranje zasnovano |
| terapija zamjene | | na nivoima |
| bubrežne funkcije | | vankomicina* |
| (CRRT) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
*Odgovarajući vremenski period i količina naknadnih doza u velikoj mjeri
zavisi od modaliteta RRT-a i treba da se zasniva na nivoima vankomicina
u serumu izmjerenih prije doziranja i na rezidualnoj funkciji bubrega. U
zavisnosti od kliničke situacije, treba razmotriti odlaganje naredne
doze lijeka, dok se čekaju rezultati mjerenja nivoa vankomicina u
serumu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze.
Trudnoća
Postizanje terapijske koncentracije u serumu kod trudnica može
zahtijevati značajno povećanje doza (vidjeti dio 4.6).
Gojazni pacijenti
Kod gojaznih pacijenata, početnu dozu treba individualno prilagoditi
prema ukupnoj tjelesnoj masi kao kod pacijenata koji nijesu gojazni.
Oralna primjena
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI):
Preporučena doza vankomicina je 125 mg svakih 6 sati tokom 10 dana za
prvu epizodu blagih do umjerenih infekcija uzrokovanih bakterijom
Clostridium difficile (CDI). Ova doza se može povećati na 500 mg svakih
6 sati tokom 10 dana u slučaju teške ili komplikovane bolesti.
Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 2 g.
Kod pacijenata sa višestrukim recidivom, za terapiju trenutne epizode
CDI može se razmotriti primjena vankomicina od 125 mg četiri puta dnevno
tokom deset dana, nakon čega slijedi smanjenje doze: doza se postepeno
smanjuje do 125 mg dnevno ili se primjenjuje “pulse regimen” tj. dnevna
doza 125-500 mg svaka 2-3 dana u trajanju od najmanje 3 nedjelje.
Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta do 12 godina
Preporučena doza vankomicina je 10 mg/kg, oralno, svakih 6 sati tokom 10
dana. Maksimalna dnevna doza ne smije da bude veća od 2 g.
Trajanje liječenja vankomicinom se individualno prilagođava kliničkom
toku svakog pacijenta. Kada god je to moguće, liječenje antibiotikom za
koji se sumnja da je izazvao CDI, treba prekinuti. Treba osigurati
adekvatnu nadoknadu tečnosti i elektrolita.
Praćenje serumske koncentracije vankomicina
Učestalost terapijskog monitoringa ljekova (TOM) treba da bude određena
individualno, prema kliničkoj situaciji i odgovoru na terapiju i kreće
se od svakodnevnog uzimanja uzoraka koji je potreban kod nekih
hemodinamski nestabilnih pacijenata, do najmanje jednom nedjeljno kod
stabilnih pacijenata koji pokazuju odgovor na terapiju. Kod pacijenata
sa normalnom bubrežnom funkcijom, koncentraciju vankomicina u serumu
treba odrediti drugog dana liječenja, neposredno prije sljedeće doze.
Kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi, nivo vankomicina se
obično kontroliše prije početka sljedećeg tretmana hemodijalize.
Nakon oralne primjene, treba pratiti serumske koncentracije vankomicina
kod pacijenata sa intestinalnim inflamatornim bolestima (vidjeti dio
4.4).
Terapijske (minimalne) koncentracije vankomicina u krvi obično treba da
budu 10-20 mg/l, zavisno od mjesta infekcije i osjetljivosti
mikroorganizama. Kliničke laboratorije obično preporučuju vrijednosti
minimalne koncentracije vankomicina u krvi od 15-20 mg/l da bi se bolje
obuhvatili mikroorganizami čija je osjetljivost klasifikovana MIC ≥
1mg/l (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Metode zasnovane na modelu mogu biti korisne u predviđanju individualnih
doza potrebnih za postizanje adekvatne vrijednosti PIK. Pristup zasnovan
na modelu može se koristiti i za izračunavanje individualne početne doze
i za prilagođavanje doze zasnovane na TDM rezultatima (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Intravenska primjena
Intravenski vankomicin se obično primjenjuje kao intermitentna infuzija
i preporuke za doziranje koje su predstavljene u ovom dijelu za
intravensku primjenu odgovaraju ovom načinu administracije.
Vankomicin treba primjenjivati samo sporom intravenskom infuzijom, tokom
vremenskog perioda koji nije kraći od sat vremena ili maksimalnom
brzinom od 10 mg/min, u razblaženom rastvoru (najmanje 100 ml na 500 mg,
ili 200 ml na 1000 mg) (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata kojima se mora ograničiti unos tečnosti, takođe se može
primijeniti rastvor koncentracije 500 mg/50 ml ili 1000 mg/100 ml, iako
upotreba ovako visokih koncentracija može povećati rizik od neželjenih
efekata povezanih sa infuzijom.
Za informacije o pripremi rastvora za infuziju vidjeti dio 6.6.
Kontinuirana infuzija vankomicina se može razmotriti npr. kod pacijenata
sa nestabilnim klirensom vankomicina.
Oralna primjena
Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primijeniti i za oralnu
primjenu.
Dozu treba rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da popije, ili
primijeniti pomoću nazogastrične cijevi (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na vankomicin ili na neku od pomoćnih supstanci koje su
navedene u dijelu 6.1. Vankomicin se ne smije primjenjivati
intramuskularno, zbog rizika od nekroze na mjestu primjene.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne i povremeno fatalne reakcije preosjetljivosti
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti,
terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti neophodne
hitne mjere.
Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog
perioda ili istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu uzrokovati
neutropeniju ili agranulocitozu, broj leukocita treba pratiti u redovnim
vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin
treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i
testove funkcije jetre i bubrega.
Treba biti oprezan pri primjeni vankomicina kod pacijenata koji su
alergični na teikoplanin, jer može doći do unakrsne alergijske reakcije,
uključujući fatalni anafilaktički šok.
Spektar antibakterijske aktivnosti
Spektar antibakterijske aktivnosti vankomicina ograničen je na
Gram-pozitivne bakterije. Nije indikovan kao monoterapija za liječenje
nekih tipova infekcija, osim ako je dokumentovano i poznato ili postoji
velika sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima
osjetljivim na vankomicin.
Racionalna upotreba vankomicina treba da uzme u obzir spektar
antibakterijske aktivnosti, bezbjednosni profil lijeka i pogodnost
standardne antibakterijske terapije za liječenje određenog pacijenta.
Ototoksičnost
Ototoksičnost, koja može biti prolazna ili trajna (vidjeti dio 4.8),
prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojećim smanjenjem sluha,
pacijenata kojima su primjenjivane visoke intravenske doze, ili
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim
ljekovima, kao što su aminoglikozidi. Vankomicin, takođe, treba
izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim gubitkom sluha. Gluvoći može da
prethodi tinitus. Iskustva sa drugim antibioticima ukazuju da gluvoća
može biti progresivna bez obzira na prekid terapije. Da bi se umanjio
rizik od ototoksičnosti, neophodno je periodično praćenje koncentracije
lijeka u krvi i sprovođenje testova za provjeru sluha.
Stariji pacijenti su posebno osjetljivi na oštećenja sluha. Praćenje
vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je
tokom i nakon terapije. Treba izbjegavati istovremenu ili uzastopnu
primjenu drugih ototoksičnih ljekova.
Reakcije povezane sa infuzijom
Brza bolus injekcija (odnosno tokom nekoliko minuta) može izazvati
prekomjernu hipotenziju (uključujući šok I, rijetko, srčani zastoj),
odgovore sličnim onima koje izaziva histamin, kao i makulopapulozni ili
erimtematozni osip (engl. red man’s syndrome, ili red neck syndrome).
Vankomicin treba primjenjivati kao sporu infuziju, u razblaženom
rastvoru (2,5-5.0 mg/ml), brzinom ne većom od 10 mg/min i tokom
vremenskog perioda koji nije kraći od 60 minuta, da bi se izbjegle
reakcije udružene sa brzom infuzijom lijeka. Prekid primjene infuzije
obično dovodi do brzog prestanka ovih reakcija.
Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo,
eritem, urtikarija i pruritus) povećava se sa istovremenom primjenom
anestetika (vidjeti dio 4.5). Njihova pojava se može izbjeći primjenom
infuzije vankomicina najmanje 60 minuta prije uvođenja u anesteziju.
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs)
Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous reactions
SCARs), uključujući Stevens-Johnon-ov sindrom (SJS), toksičku
epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu
pustulozu (AGEP), koje mogu da budu životno ugrožavajuće ili fatalne,
prijavljene su u vezi sa liječenjem vankomicinom (vidjeti dio 4.8).
Većina ovih reakcija javila se u toku nekoliko dana i do osam nedjelja
nakon početka liječenja vankomicinom.
Tokom propisivanja lijeka pacijente pacijente je potrebno upozoriti na
znakove i simptome i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se
pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah
prekinuti primjenu vankomicina i razmotriti alternativni način
liječenja. Ako se kod pacijenata razvila SCAR usljed primjene
vankomicina, liječenje vankomicinom se ne smije ponovo započinjati ni u
jednom trenutku.
Reakcije vezane za mjesto primjene
Bol na mjestu primjene i tromboflebitis se javljaju kod mnogih
pacijenata koji primaju intravenski vankomicin i posljedice mogu biti
povremeno teške. Učestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti
na minimum ukoliko se lijek primjenjuje polako, kao razblaženi rastvor
(vidjeti dio 4.2) i ako se redovno mijenja mjesto primjene lijeka.
Efikasnost i bezbjednost vankomicina primijenjenog intratekalnim,
intralumbalnim i intraventrikularnim putem nije utvrđena.
Nefrotoksičnost
Vankomicin treba primjenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom, uključujući anuriju, jer je mogućnost pojave
toksičnih efekata znatno veća u slučaju produženih visokih koncentracija
lijeka u krvi. Visoke koncentracije lijeka u krvi ili produženo trajanje
terapije povećavaju rizik od toksičnosti.
Kontinuirano praćenje nivoa vankomicina u krvi indikovano je kod
primjene velikih doza i dugotrajne terapije, posebno kod pacijenata sa
renalnom disfunkcijom ili oštećenjem sluha, kao i kod pacijenata koji su
na istovremenoj terapiji drugim nefrotoksičnim ili ototoksičnim
ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske
populacije, posebno za djecu uzrasta ispod 12 godina, mogu dovesti do
subterapijske koncentracije vankomicina kod značajnog broja djece.
Međutim, bezbjednost povećanja doze vankomicina nije procijenjena na
odgovarajući način i generalno se ne preporučuju doze veće od 60
mg/kg/dan.
Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primjenjivati kod prijevremeno
rođene djece i novorođenčadi, zbog nedovoljne razvijenosti bubrežne
funkcije i mogućeg porasta serumskih koncentracija vankomicina. Kod ove
djece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi.
Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom
eritema i crvenila sličnog onom koji izaziva histamin kod djece. Slično
tome, istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima kao što su
aminoglikozidni antibiotici, NSAIL-nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(ibuprofen za zatvaranje ductus arteriosus-a) ili amfotericin B,
povezana je sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.5) i
zahtijeva češće praćenje nivoa vankomicina u serumu i bubrežne funkcije.
Stariji pacijenti
Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može
dovesti do povišenih koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje
nije prilagođeno (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa anesteticima
Depresija miokarda izazvana anesteticima može biti pojačana
vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti adekvatno razblažene i
primijenjene sporo, uz pažljivo praćenje rada srca. Promjene položaja
treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno
prilagođavanje (vidjeti dio 4.5).
Pseudomembranozni enterokolitis
U slučaju teške, uporne dijareje, mora se uzeti u obzir mogućnost
pseudomembranoznog enterokolitisa
koji može ugroziti život pacijenta (vidjeti dio 4.8). Antidijaroici se
ne smiju primijeniti.
Superinfekcija
Produžena primjena vankomicina može dovesti do proliferacije
bakterijskih sojeva rezistentnih na lijek. Pomno praćenje pacijenta je
od suštinskog značaja. Ako se tokom terapije javi superinfekcija, treba
preduzeti odgovarajuće mjere.
Poremećaji oka
Vankomicin nije odobren za intrakameralnu ili intravitrealnu primjenu,
uključujući profilaksu endoftalmitisa.
Hemoragijski okluzivni vaskulitis mrežnjače (engl. Hemorrhagic occlusive
retinal vasculitis, HORV), uključujući trajni gubitak vida, primijećen
je u pojedinačnim slučajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne
primjene vankomicina tokom ili nakon operacije katarakte.
Oralna primjena
Intravenska primjena vankomicina nije efikasna za liječenje infekcija
uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba
primijeniti oralno za ovu indikaciju.
Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih
toksina se ne preporučuje kod djece mlađe od 1 godine zbog visoke stope
asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod
odojčadi sa faktorima rizika za stazu, kao što su Hiršprungova bolest,
operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremećaji
motiliteta. Uvijek treba razmotriti alternativne etiologije kako bi se
potvrdio enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.
Potencijal za sistemsku resorpciju
Resorpcija može biti pojačana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima
intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim
bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi većem
riziku od pojave neželjenih reakcija, naročito ako istovremeno postoji i
oštećenje funkcije bubrega. Što je veće oštećenje funkcije bubrega, veći
je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom
primjenom vankomicina. Potrebno je praćenje koncentracije vankomicina u
serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.
Nefrotoksičnost
Redovno praćenje bubrežne funkcije je neophodno kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom ili kod kojih se istovremeno primjenjuju
aminoglikozidi ili drugi nefrotoksični ljekovi.
Ototoksičnost
Redovno praćenje funkcije čula sluha može biti od pomoći kako bi se
smanjio rizik od ototoksičnosti kod pacijenata sa postojećim gubitkom
sluha, ili kod kojih se istovremeno primjenjuju ototoksični ljekovi, kao
što su aminoglikozidi.
Interakcije sa ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog
trakta i inhibitorima protonske pumpe
Treba izbjegavati primjenu ljekova koji smanjuju motilitet
gastrointestinalnog trakta, a primjenu inhibitora protonske pumpe
dodatno razmotriti.
Razvoj bakterijske rezistencije
Oralna primjena vankomicina povećava mogućnost pojave populacije
enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu.
Preporučuje se racionalna upotreba oralno primijenjenog vankomicina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom
eritema, crvenila sličnog onom koji izaziva histamin i anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije
povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani
primjenom infuzije se mogu značajno smanjiti primjenom vankomicina u
obliku infuzije 60 minuta prije indukcije anestezije. Ukoliko se
vankomicin primjenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do
najmanje 5 mg/ml i primijeniti sporo, uz pažljivo praćenje rada srca.
Promjene položaja treba odgoditi do završetka infuzije, kako bi se
omogućilo posturalno prilagođavanje.
Istovremena ili naknadna sistemska ili lokalna primjena sa drugim
potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin,
viomicin, cisplatin, piperacilin/tazobaktam, - diuretici Henleove petlje
i NSAIL, mogu povećati toksičnost vankomicina, te ako je indikovana
njihova primjena, potrebno je odgovarajuće praćenje i oprezna upotreba
(vidjeti dio 4.4).
Oralna primjena: Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske
pumpe i ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta, u
skladu sa lokalnim smjernicama za liječenje infekcija uzrokovanih
bakterijom Clostridium difficile.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća:
Studije teratogenosti sprovedene na pacovima sa dozama koje su 5 puta
veće od humanih doza i kod kunića sa dozama koje su 3 puta veće od
humane doze, nijesu pružile dokaze o oštećenju fetusa usljed primjene
vankomicina. U kontrolisanoj kliničkoj studiji, potencijalni ototoksični
i nefrotoksični efekti vankomicin hidrohlorida kod odojčadi su
primijećeni kada je lijek primjenjivan kod trudnica sa ozbiljnim
stafilokoknim infekcijama nastalim kao komplikacija intravenske
zloupotrebe narkotika. Vankomicin hidrohlorid je pronađen u krvi pupčane
vrpce. Nijesu zabilježeni senzoneuralni gubitak sluha ili
nefrotoksičnost koji se mogu pripisati vankomicinu. Kod jednog odojčeta
čija je majka primila vankomicin tokom trećeg trimestra trudnoće, došlo
je do konduktivne gluvoće koja nije dovedena u vezu sa primjenom
vankomicina. S obzirom na to da je vankomicin primjenjivan samo tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće, nije poznato da li uzrokuje
oštećenje fetusa. Vankomicin treba primjenjivati u trudnoći samo ako je
to jasno indikovano i potrebno je pažljivo pratiti koncentracije lijeka
u krvi, kako bi se rizik od fetalne toksičnosti sveo na minimum.
Međutim, prijavljeno je da je kod trudnica ponekad potrebno povećati
dozu vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u
serumu.
Dojenje:
Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez
kada se vankomicin primenjuje kod žena koje doje. Malo je vjerovatno da
odojče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz svog
gastrointestinalnog trakta.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Nije primjenljivo.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i
naleti crvenila kože u gornjem dijelu tijela (engl. red neck syndrome),
povezane sa prebrzom primjenom intravenske infuzije vankomicina.
Resorpcija vankomicina iz gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva.
Međutim, kod teške inflamacije intestinalne mukoze, naročito u
kombinaciji sa bubrežnom insuficijencijom, mogu se pojaviti neželjene
reakcije nakon parenteralne primjene vankomicina.
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu
egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su u vezi sa liječenjem
vankomicinom (vidjeti dio 4.4)
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj
ozbiljnosti.
Neželjene reakcije su navedene prema MeDRA klasifikaciji sistemima
organa i kategoriji učestalosti.
Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10000), nepoznate
učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+:----------------------------------+:---------------------------------+
| Klasifikacija po sistemima organa | Neželjene reakcije |
| | |
| Učestalost | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Reverzibilna neutropenija, |
| | agranulocitoza, eozinofilija, |
| | trombocitopenija, pancitopenija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Reakcije preosjetljivosti, |
| | anafilaktičke reakcije |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Povremene | Prolazni ili trajni gubitak |
| | sluha |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Vertigo, tinnitus, vrtoglavica |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Veoma rijetke | Srčani zastoj |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Sniženje krvnog pritiska |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Vaskulitis |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Dispneja, stridor |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Nauzeja |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Veoma rijetke | Pseudomembranozni enterokolitis |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Nepoznate | Povraćanje, dijareja |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Crvenilo gornjeg dijela tijela |
| | (“red man syndrome”), egzantem i |
| | inflamacija mukoze, pruritus, |
| | urtikarija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Veoma rijetke | Eksfolijativni dermatitis, |
| | Stevens-Johnson–ov sindrom, |
| | toksična epidermalna nekroliza |
| | (TEN), linearna IgA bulozna |
| | dermatoza |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Nepoznate | Eozinofilija i sistemska |
| | reakcija (DRESS sindrom), AGEP |
| | (akutna generalizovana |
| | egzantematozna pustuloza) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | |
| sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Bubrežna insuficijencija koja se |
| | primarno manifestuje povećanjem |
| | serumskog kreatinina i uree |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Intersticijski nefritis, akutna |
| | insuficijencija bubrega |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Nepoznate | Akutna tubularna nekroza |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | |
| mjestu primjene | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Flebitis, crvenilo gornjeg |
| | dijela tijela i lica |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Groznica usljed primjene lijeka, |
| | drhtanje, bol i spazam grudnih i |
| | leđnih mišića |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija:
Reverzibilna neutropenija koja obično počinje jednu ili više nedjelja
nakon intravenske terapije ili poslije ukupne doze veće od 25 g.
Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti
anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, uključujući otežano disanje.
Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekine sa primjenom lijeka,
obično između 20 minuta i 2 sata. Vankomicin treba primjenjivati sporom
intravenskom infuzijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nakon intramuskularne primjene, može se javiti nekroza na mjestu
primjene.
Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoće, treba smatrati
indikacijom za prekid terapije.
Ototoksičnost je primarno bila prijavljena kod pacijenata kojima su
primijenjene velike doze ili koji su bili na istovremenoj terapiji sa
drugim ototoksičnim ljekovima, kao što su aminoglikozidi ili, koji su
imali prethodno postojeće smanjenje bubrežne funkcije ili sluha.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil je uglavnom konzistentan kod djece i odraslih
pacijenata. Nefrotoksičnost je opisana kod djece, uglavnom u kombinaciji
sa drugim nefrotoksičnim ljekovima, kao što su aminoglikozidi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/ rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutza ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@cinmed..me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Savjetuje se suportivna terapija, uz održavanje glomerularne filtracije.
Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom. Primijećeno je da metoda hemoperfuzije sa Amberlite resin
XAD-4 ima ograničeno djelovanje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: glikopeptidni antibakterijski ljekovi.
Intestinalni antiinfektivi.
ATC kod: J01XA01 za intravensku primjenu; A07AA09 za oralnu primjenu
Mehanizam dejstva:
Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik koji inhibira sintezu
ćelijskog zida osjetljivih bakterija vezivanjem visokim afinitetom za
terminalnu D-alanil-D-alanin funkciju u prekursorskoj jedinici ćelijskog
zida. Lijek ispoljava sporo baktericidno djelovanje u fazi diobe
mikroorganizama. Pored toga, vankomicin smanjuje permeabilnost membrane
bakterijske ćelije i sintezu RNK.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisno od koncentracije, pri čemu je
površina ispod krive (PIK) podijeljena minimalnom inhibitornom
koncentracijom (MIC) za ciljni mikroorganizam (PIK/MIC), primarni
prediktivni parametar efikasnosti. Na bazi podataka koji su dobijeni in
vitro, podataka dobijenih ispitivanjem na životinjama i ograničenih
podataka kod ljudi, odnos PIK/MIC od 400 utvrđen je kao ciljni odnos
PK/PD za postizanje kliničke efektivnosti vankomicina. Da bi se postigao
ovaj cilj, kada su MICs ≥ 1,0 mg/l, potrebno je primijeniti doze iz
gornjeg dijela opsega doza i održavati trajno visoke minimalne
koncentracije vankomicina u serumu (15-20 mg/l) (vidjeti dio 4.2).
Mehanizam rezistencije
Stečena rezistencija na glikopeptide je najčešća kod enterokoka i
zasniva se na sticanju različitih kompleksa u genu rezistencije na
vankomicin (gen van) koji mijenjaju ciljni D-alanil-D-alanin u
D-alanil-D-laktat ili D-alanil-D-serin, koji slabo vezuju vankomicin. U
nekim zemljama, porast broja slučajeva rezistencije je primijećen
posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva Enterococcus
faecium je posebno alarmantna.
Van geni su rijetko pronađeni kod Staphylococcus aureus, gdje promjene u
strukturi ćelijskog zida rezultiraju intermedijarnom osjetljivošću, koja
je najčešće heterogena. Takođe, prijavljeni su i meticilin rezistentni
sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom osjetljivošću na
vankomicin. Smanjena osjetljivost ili rezistencija na vankomicin kod
stafilokoka nije u potpunosti shvaćena. Potrebno je nekoliko genetskih
elemenata i višestrukih mutacija.
Ne postoji unakrsna rezistencija između vankomicina i drugih klasa
antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim
glikopeptidnim antibiotikom, kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj
rezistencije tokom terapije je rijedak.
Sinergizam
Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima
sinergistički efekat protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus,
ne-enterokokne grupe D streptokoka, enterokoka kao i streptokoka iz
Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima
sinergistički efekat protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva
Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima
sinergistički efekat protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalni
sinergistički efekat protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako
vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonistički
efekat protiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis a u kombinaciji sa
rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno
testiranje sinergizma je veoma korisno.
Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i
identifikovali uzročnici i odredila njihova osjetljivost na vankomicin.
Granične vrijednosti ispitivanja osjetljivosti
Vankomicin je aktivan protiv Gram-pozitivnih bakterija, kao što su
stafilokoki, streptokoki, enterokoki, pneumokoki i klostridije.
Gram-negativne bakterije su rezistentne na vankomicin.
Učestalost stečene rezistencije može da varira lokalno i tokom vremena
za selektovane vrste. Zbog toga su lokalne informacije o statusu
rezistencije poželjne, naročito za adekvatan tretman teških infekcija.
Ako je status lokalne rezistencije takav da je uspješnost vankomicina
pod znakom pitanja, treba tražiti stručni savjet. Ova informacija daje
samo približne smjernice o tome da li su mikroorganizmi osjetljivi na
vankomicin.
Sljedeće vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) su
utvrđene od strane Evropskog komiteta za testiranje osjetljivosti na
antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST):
+:--------------------------+:---------------------+:------------------+
| MIKROORGANIZAM | OSJETLJIVOST | REZISTENCIJA |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Staphylococcus aureus¹ | ≤ 2mg/l | > 2 mg/l |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Koagulaza-negativni | ≤ 4mg/l | > 4 mg/l |
| stafilokoki¹ | | |
| | | |
| staphylococci¹ | | |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Enterococcus spp. | ≤ 4mg/l | > 4 mg/l |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Streptokoki grupe A,B,C i | ≤ 2mg/l | > 2 mg/l |
| G | | |
| | | |
| A,B,C,G) | | |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 2mg/l | > 2 mg/l |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Gram-pozitivni anaerobi | ≤ 2mg/l | > 2 mg/l |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
¹MIC vrijednosti od 2 mg/l vankomicina za S. aureus su na granici
distribucije divljeg tipa, te je moguć umanjen klinički odgovor.
Uobičajeno osjetljive vrste:
Gram pozitivne:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus meticilin rezistentan
Koagulaza negativni Staphylococci
Streptococcus spp.
Streptococcus pneumoniae
Enterococcus spp.
Staphylococcus spp.
Anaerobne vrste:
Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum
Eubacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem:
Enterococcus faecium
Prirodno rezistentne:
Sve Gram negativne bakterije
Gram pozitivne aerobne vrste:
Erysipelothrix rhusiopathiae
Heterofermentative Lactobacillus
Leuconostoc spp
Pediococcus spp.
Anaerobne vrste:
Clostridium innocuum
Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od bolnice do bolnice, te
je potrebno kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju za
relevantne informacije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Vankomicin se primjenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, intravenskom primjenom
ponovljenih doza od 1 g vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom 60
minuta postižu se prosječne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/l, 20-25
mg/l i 5-10 mg/l, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka infuzije, ovim
redosljedom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog doziranja su
slične onima koje se postižu nakon primjene jedne doze.
Oralno primijenjeni vankomicin obično ne prolazi u sistemsku
cirkulaciju. Međutim, postoji mogućnost resorpcije nakon oralne primjene
kod pacijenata sa (pseudomembranoznim) kolitisom. Ako postoji oštećenje
bubrežne funkcije, postoji mogućnost kumulacije vankomicina.
Distribucija
Volumen distribucije je oko 60 l/1,73 m² površine tijela. Procenat
vezivanja vankomicina za proteine plazme je 30-55%, izmjereno
ultrafiltracijom pri koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100
mg/l.
Vankomicin lako prelazi u krv pupčane vrpce preko placente. Ukoliko ne
postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz
hemato-encefalnu barijeru u maloj mjeri.
Biotransformacija
Vankomicin se metaboliše u maloj mjeri. Nakon parenteralne primjene,
skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca (oko
75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega glomerularnom filtracijom.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije je 4-6 sati kod pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom, dok je kod djece 2,2-3 sata. Klirens iz plazme je
oko 0,058 l/kg/h, a bubrežni klirens je 0,048 l/kg/h. Tokom prva 24
sata, oko 80% primijenjene doze se izluči putem urina glomerularnom
filtracijom. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena, izlučivanje
vankomicina je produženo. Kod anefričnih pacijenata, poluvrijeme
eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksičnosti kod terapije vankomicinom,
neophodno je praćenje koncentacija lijeka u plazmi.
Bilijarno izlučivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze lijeka).
Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom, prijavljeni su slučajevi povećanja klirensa vankomicina kod
hemoperfuzije i hemofiltracije.
Nakon oralne primjene, samo dio primijenjene doze se može naći u urinu.
Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu (>
3100 mg/kg sa dozama od 2 g/dan).
Linearnost/nelinearnost
Koncentracija vankomicina se uglavnom povećava srazmjerno povećanju
doze. Koncentracije u plazmi nakon primjene ponovljenih doza su slične
onima nakon primjene pojedinačne doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod
pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, poluvrijeme eliminacije
vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba
izračunati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u dijelu 4.2
Doziranje i način primjene.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika vankomicina nije promijenjena kod pacijenata sa
oštećenjem jetre.
Trudnice
Kod trudnica je ponekad potrebno značajno povećanje doze vankomicina da
bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u serumu (vidjeti dio
4.6).
Gojazni pacijenti
Distribucija vankomicina se može promijeniti kod pacijenata sa povećanom
tjelesnom masom zbog povećanja volumena distribucije, bubrežnog klirensa
i mogućih promjena u vezivanju za proteine plazme. U ovoj
subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su veće od
očekivanih kod zdravih, odraslih osoba muškog pola (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika vankomicina pokazuje široku inter-individualnu
varijabilnost kod prijevremeno rođene i novorođenčadi rođene u terminu.
Kod novorođenčadi, nakon intravenske primjene, volumen distribucije
vankomicina varira između 0,38 i 0,97 l/kg, slično kao kod odraslih, dok
klirens varira između 0,63 i 1,4 ml/kg/min. Poluvrijeme eliminacije
varira između 3,5 i 10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava
uobičajeno niže vrijednosti za klirens kod novorođenčadi.
Kod novorođenčadi i starije djece, volumen distribucije je između
0,26-1,05 l/kg, dok je klirens između 0,33-1,87 ml/kg/min.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Dugotrajne studije na životinjama za procjenu karcinogenog potencijala
nijesu sprovedene; u standardnim laboratorijskim testovima nije pronađen
mutageni potencijal vankomicina. Nijesu izvedena definitivna ispitivanja
dejstva vankomicina na fertilitet.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
hlorovodonična kiselina, rastvor 20% (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvor vankomicina ima nizak pH. To može da dovede do hemijske ili
fizičke nestabilnosti kada se miješa sa drugim supstancama. Svi
parenteralni rastvori treba da se prije upotrebe, pregledaju vizuelno
zbog taloženja i promjene boje. Zamućenje nastaje kada se rastvori
vankomicina miješaju sa rastvorima koji sadrže sledeće supstance:
aminofilin, barbiturate, benzil peniciline, hloramfenikol, hidrogen
sukcinat, hlorotiazid natrijum, deksametazon-21-dihidrogenfosfat
dinatrijum, heparin natrijum, meticilin natrijum, natrijum
hidrogenkarbonat, natrijum hidrofurantoin, novobiocin natrijum, natrijum
fenitoin, natrijum sulfadiazin, sulfafurazol dietanolamin.
Potvrđeno je da su rastvori vankomicina i beta-laktamskih antibiotika
fizički inkompatibilni ako se miješaju. Mogućnost precipitacije raste sa
povećanjem koncentracije vankomicina. Preporučuje se temeljno ispiranje
intravenskih setova između primjene infuzija ovih antibiotika. Dodatno,
preporučuje se da se rastvori vankomicina razblaže na koncentracije od 5
mg/ml ili manje.
Kompatibilnost sa rastvorima za intravensku primjenu
Prema studijama sa 0,4% rastvorima vankomicina, sledeći rastvori su
fizički i hemijski kompatibilni:
- 5% rastvor glukoze,
- 5% rastvor glukoze sa 0,9% natrijum hloridom,
- Ringerov laktatni rastvor,
- 5% rastvor glukoze u Ringerovom laktatnom rastvoru,
- Fiziološki rastvor natrijum hlorida,
- Ringerov acetatni rastvor.
Ako ne postoji dokaz o fizičko-hemijskoj kompatibilnosti sa drugim
rastvorima za infuziju, rastvor vankomicina se mora primjenjivati
odvojeno.
Kombinovana terapija
Kada se primjenjuje kombinovana terapija vankomicina i drugih
antibiotika/hemioterapijskih ljekova, ljekovi se moraju davati odvojeno.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: odmah upotrijebiti.
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost od 96 sati ako se čuva na
temperaturi od 2°C do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba
odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i
uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se
razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata u
uslovima čuvanja na temperaturi od 2°C do 8ºC.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: odmah upotrijebiti.
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost od 96 sati ako se čuva na
temperaturi od 2°C do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba
odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i
uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se
razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata u
uslovima čuvanja na temperaturi od 2°C do 8ºC.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke
grupe II sa zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom i
flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 staklena bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x1g) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Priprema intravenskog rastvora:
Prije upotrebe, prašak se rastvori u vodi za injekcije.
Dalje razblaživanje se radi u skladu sa sljedećim instrukcijama:
Sadržaj bočice sa 500 mg vankomicina se rekonstituiše sa 10 ml vode za
injekcije, a potom se dalje razblažuje do 100 - 200 ml sa kompatibilnim
rastvorom za infuziju.
Sadržaj bočice sa 1 g vankomicina se rekonstituiše sa 20 ml vode za
injekcije, a potom se dalje razblažuje sa najmanje 200 ml kompatibilnog
rastvora za infuziju.
7. NOSILAC DOZVOLE
„OSMI RED-D“ d.o.o. Podgorica
Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Voxin, prašak za rastvor za infuziju, 500 mg, bočica, staklena, 1 x 500
mg: 2030/17/345-59266
Voxin, prašak za rastvor za infuziju, 1 g, bočica, staklena, 1 x 1 g:
2030/19/1053-8477
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Voxin, prašak za rastvor za infuziju, 500 mg, bočica, staklena, 1 x 500
mg: 10.07.2017. godine
Voxin, prašak za rastvor za infuziju, 1 g, bočica, staklena, 1 x 1 g:
17.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Voxin, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju
Voxin, 1 g, prašak za rastvor za infuziju
INN: vankomicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
VOXIN, 500 mg
Jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju sadrži 500 mg vankomicin
hidrohlorida (što odgovara 500 000 I.U. vankomicina).
Nakon rekonstitucije sa 10 ml vode za injekcije, rastvor sadrži 50 mg/ml
vankomicina.
VOXIN, 1 g
Jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju sadrži 1 g vankomicin
hidrohlorida (što odgovara 1 000 000 I.U. vankomicina).
Nakon rekonstitucije sa 20 ml vode za injekcije, rastvor sadrži 50 mg/ml
vankomicina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Izgled praška: liofilizirani prašak bijele do skoro bijele boje. Nakon
rekonstrukcije sa vodom za injekcije dobija se bistar rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Intravenska primjena
Lijek VOXIN je indikovan u svim starosnim grupama za liječenje sljedećih
infekcija (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI),
- infekcije kostiju i zglobova,
- vanbolnička stečena pneumonija (CAP),
- bolnička pneumonija (HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom,
- infektivni endokarditis.
Lijek VOXIN je takođe indikovan u svim starosnim grupama za
preoperativnu antibakterijsku profilaksu kod pacijenata koji su u
visokom riziku od razvoja bakterijskog endokarditisa pri velikim
hirurškim intervencijama.
Oralna primjena
Lijek VOXIN je indikovan u svim starosnim grupama za liječenje infekcije
uzrokovane bakterijom Clostridium difficile (CDI) (vidjeti djelove 4.2,
4.4 i 5.1).
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za
racionalno korišćenje antimikrobnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Kada je odgovarajuće, vankomicin treba primijeniti u kombinaciji sa
drugim antibakterijskim ljekovima.
Intravenska primjena
Početna doza treba da bude bazirana na ukupnoj tjelesnoj masi pacijenta.
Kasnije prilagođavanje doze treba da se bazira na određivanju serumskih
koncentracija lijeka, kako bi se postigla ciljna terapijska
koncentracija. Prilikom prilagođavanja doze treba uzeti u obzir i
bubrežnu funkciju pacijenta i interval primjene lijeka.
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Preporučena doza je 15 do 20 mg/kg tjelesne mase svakih 8 do 12 sati (ne
više od 2 g po dozi).
Kod ozbiljno bolesnih pacijenata, udarna doza od 25-30 mg/kg tjelesne
mase može se koristiti za brzo postizanje ciljne terapijske
koncentracije vankomicina u serumu.
Odojčad i djeca uzrasta od jednog mjeseca do manje od 12 godina:
Preporučena doza je 10 do 15 mg/kg tjelesne mase svakih šest sati
(vidjeti dio 4.4).
Novorođenčad rođena u terminu (od rođenja do 27 dana postnatalnog
perioda) i prijevremeno rođena (od rođenja do očekivanog termina
porođaja plus 27 dana)
Za utvrđivanje režima doziranja kod novorođenčadi, treba tražiti savjet
od ljekara sa iskustvom u oblasti neonatologije. Jedan od mogućih načina
doziranja vankomicina kod novorođenčadi je prikazan u sljedećoj tabeli
(vidjeti dio 4.4):
---------------------- ----------------------- ------------------------
PMA (nedjelje) Doza (mg/kg) Interval primjene (h)
< 29 15 24
29-35 15 12
> 35 15 8
---------------------- ----------------------- ------------------------
PMA: postmenstrualna starost [vrijeme proteklo od prvog dana posljednje
menstruacije i rođenja (gestacijska starost) plus vrijeme proteklo nakon
rođenja (postnatalna starost)].
Perioperativna profilaksa kod bakterijskog endokarditisa u svim
starosnim grupama
Preporučena doza je inicijalna doza od 15 mg/kg prije indukcije
anestezije. U zavisnosti od trajanja operacije, može biti potrebna druga
doza vankomicina.
Trajanje terapije
Predloženo trajanje terapije je u sljedećoj tabeli. U svakom slučaju,
trajanje terapije treba da bude prilagođeno tipu i težini infekcije i
individualnom kliničkom odgovoru.
+:------------------------------------------------+:-------------------+
| Indikacija | Trajanje terapije |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 7 do 14 dana |
| | |
| -Nenekrotizirajuće | 4 do 6 nedjelja* |
| | |
| -Nekrotizirajuće | |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Infekcije kostiju i zglobova | 4 do 6 nedjelja** |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Vanbolnička pneumonija | 7 do 14 dana |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Bolnička pneumonija, uključujući pneumoniju | 7 do 14 dana |
| povezanu sa mehaničkom ventilacijom | |
+-------------------------------------------------+--------------------+
| Infektivni endokarditis | 4 do 6 nedjelja*** |
+-------------------------------------------------+--------------------+
* Nastaviti terapiju sve dok dalji debridman više ne bude neophodan, do
kliničkog poboljšanja pacijenta i kada je pacijent afebrilan 48 do 72
sata.
** U slučaju protetskih zglobnih infekcija treba razmotriti dugotrajniju
oralnu supresivnu terapiju odgovarajućim antibiotikom.
*** Trajanje i potreba za kombinovanom terapijom je bazirana na tipu
valvule i vrsti mikroorganizama.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Mogu biti potrebne manje doze održavanja zbog smanjenja bubrežne
funkcije kod starijih osoba.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije, inicijalno treba razmotriti primjenu početne doze i potom
pratiti minimalne koncentracije vankomicina u serumu, radije nego
pratiti režim doziranja, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije ili onih kod kojih se primjenjuje terapija zamjene
bubrežnih funkcija (engl. Renal Replacement Therapy, RRT), zbog
različitih faktora koji mogu uticati na nivoe vankomicina.
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije,
početna doza se ne smije smanjiti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije, poželjnije je produžiti interval između doza, nego
primijeniti manju dnevnu dozu.
Treba razmotriti istovremenu primjenu ljekova koji mogu da smanje
klirens vankomicina i/ili da potenciraju njegove neželjene efekte
(vidjeti dio 4.4).
Vankomicin se slabo dijalizuje intermitentnom hemodijalizom. Međutim,
korišćenje visoko permeabilnih membrana i kontinuirana terapija zamjene
bubrežnih funkcija (CRRT) povećava klirens vankomicina i generalno
zahtijeva zamjensko doziranje (obično nakon tretmana hemodijalize u
slučaju intermitentne hemodijalize).
Odrasli
Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata se može bazirati na procjeni
brzine glomerularne filtracije (eGFR) prema sljedećoj formuli:
Muškarci: [Tjelesna masa (kg) x 140 – godine starosti] / 72 x serumski
kreatinin (mg/dl)
Žene: 0,85 x izračunata vrijednost dobijena upotrebom formule za
muškarce
Uobičajena početna doza kod odraslih pacijenata je 15 do 20 mg/kg, koja
se može primjenjivati na svaka 24 sata kod pacijenata sa klirensom
kreatinina između 20 i 49 ml/min. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina ispod 20 ml/min) ili onih koji su
na terapiji zamjene bubrežne funkcije, dozni režim u velikoj mjeri
zavisi od modaliteta RRT-a i treba da bude baziran na vrijednostima
nivoa vankomicina u serumu i rezidualnoj funkciji bubrega (vidjeti dio
4.4). U zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti
odlaganje naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati nivoa vankomicina
u serumu.
Kod pacijenata u kritičnoj fazi bolesti koji imaju renalnu
insuficijenciju, inicijalna udarna doza (25 do 30 mg/kg) ne treba da se
smanjuje.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i
više, može se bazirati na procjeni brzine glomerularne filtracije (eGFR)
prema revidiranoj Schwartz formuli:
eGFR (ml/min/1,73 m²) = (Visina (cm) x 0,413 ) / serumski kreatinin
(mg/dl)
eGFR (ml/min/1,73 m²) = (Visina (cm) x 36,2) / serumski kreatinin
(μmol/l)
Revidirana Schwartz formula nije primjenljiva za novorođenčad i odojčad
uzrasta ispod 1 godine, te je potrebno potražiti stručni savjet.
Orijentacione preporuke za doziranje kod pedijatrijske populacije
prikazane su u sljedećoj tabeli na osnovu istih principa kao kod
odraslih pacijenata:
+:---------------------+:----------------------+:----------------------+
| GFR (ml/min/1,73m²) | IV doza | Frekvencija doziranja |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 50-30 | 15 mg/kg | svakih 12 sati |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 29-10 | 15 mg/kg | svaka 24 sata |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| ˂10 | 10-15 mg/kg | Redoziranje zasnovano |
| | | na nivoima |
| | | vankomicina* |
+----------------------+ | |
| Intermitentna | | |
| hemodijaliza | | |
+----------------------+ | |
| Peritonealna | | |
| dijaliza | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kontinuirana | 15 mg/kg | Redoziranje zasnovano |
| terapija zamjene | | na nivoima |
| bubrežne funkcije | | vankomicina* |
| (CRRT) | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
*Odgovarajući vremenski period i količina naknadnih doza u velikoj mjeri
zavisi od modaliteta RRT-a i treba da se zasniva na nivoima vankomicina
u serumu izmjerenih prije doziranja i na rezidualnoj funkciji bubrega. U
zavisnosti od kliničke situacije, treba razmotriti odlaganje naredne
doze lijeka, dok se čekaju rezultati mjerenja nivoa vankomicina u
serumu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze.
Trudnoća
Postizanje terapijske koncentracije u serumu kod trudnica može
zahtijevati značajno povećanje doza (vidjeti dio 4.6).
Gojazni pacijenti
Kod gojaznih pacijenata, početnu dozu treba individualno prilagoditi
prema ukupnoj tjelesnoj masi kao kod pacijenata koji nijesu gojazni.
Oralna primjena
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI):
Preporučena doza vankomicina je 125 mg svakih 6 sati tokom 10 dana za
prvu epizodu blagih do umjerenih infekcija uzrokovanih bakterijom
Clostridium difficile (CDI). Ova doza se može povećati na 500 mg svakih
6 sati tokom 10 dana u slučaju teške ili komplikovane bolesti.
Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 2 g.
Kod pacijenata sa višestrukim recidivom, za terapiju trenutne epizode
CDI može se razmotriti primjena vankomicina od 125 mg četiri puta dnevno
tokom deset dana, nakon čega slijedi smanjenje doze: doza se postepeno
smanjuje do 125 mg dnevno ili se primjenjuje “pulse regimen” tj. dnevna
doza 125-500 mg svaka 2-3 dana u trajanju od najmanje 3 nedjelje.
Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta do 12 godina
Preporučena doza vankomicina je 10 mg/kg, oralno, svakih 6 sati tokom 10
dana. Maksimalna dnevna doza ne smije da bude veća od 2 g.
Trajanje liječenja vankomicinom se individualno prilagođava kliničkom
toku svakog pacijenta. Kada god je to moguće, liječenje antibiotikom za
koji se sumnja da je izazvao CDI, treba prekinuti. Treba osigurati
adekvatnu nadoknadu tečnosti i elektrolita.
Praćenje serumske koncentracije vankomicina
Učestalost terapijskog monitoringa ljekova (TOM) treba da bude određena
individualno, prema kliničkoj situaciji i odgovoru na terapiju i kreće
se od svakodnevnog uzimanja uzoraka koji je potreban kod nekih
hemodinamski nestabilnih pacijenata, do najmanje jednom nedjeljno kod
stabilnih pacijenata koji pokazuju odgovor na terapiju. Kod pacijenata
sa normalnom bubrežnom funkcijom, koncentraciju vankomicina u serumu
treba odrediti drugog dana liječenja, neposredno prije sljedeće doze.
Kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi, nivo vankomicina se
obično kontroliše prije početka sljedećeg tretmana hemodijalize.
Nakon oralne primjene, treba pratiti serumske koncentracije vankomicina
kod pacijenata sa intestinalnim inflamatornim bolestima (vidjeti dio
4.4).
Terapijske (minimalne) koncentracije vankomicina u krvi obično treba da
budu 10-20 mg/l, zavisno od mjesta infekcije i osjetljivosti
mikroorganizama. Kliničke laboratorije obično preporučuju vrijednosti
minimalne koncentracije vankomicina u krvi od 15-20 mg/l da bi se bolje
obuhvatili mikroorganizami čija je osjetljivost klasifikovana MIC ≥
1mg/l (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Metode zasnovane na modelu mogu biti korisne u predviđanju individualnih
doza potrebnih za postizanje adekvatne vrijednosti PIK. Pristup zasnovan
na modelu može se koristiti i za izračunavanje individualne početne doze
i za prilagođavanje doze zasnovane na TDM rezultatima (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Intravenska primjena
Intravenski vankomicin se obično primjenjuje kao intermitentna infuzija
i preporuke za doziranje koje su predstavljene u ovom dijelu za
intravensku primjenu odgovaraju ovom načinu administracije.
Vankomicin treba primjenjivati samo sporom intravenskom infuzijom, tokom
vremenskog perioda koji nije kraći od sat vremena ili maksimalnom
brzinom od 10 mg/min, u razblaženom rastvoru (najmanje 100 ml na 500 mg,
ili 200 ml na 1000 mg) (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata kojima se mora ograničiti unos tečnosti, takođe se može
primijeniti rastvor koncentracije 500 mg/50 ml ili 1000 mg/100 ml, iako
upotreba ovako visokih koncentracija može povećati rizik od neželjenih
efekata povezanih sa infuzijom.
Za informacije o pripremi rastvora za infuziju vidjeti dio 6.6.
Kontinuirana infuzija vankomicina se može razmotriti npr. kod pacijenata
sa nestabilnim klirensom vankomicina.
Oralna primjena
Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primijeniti i za oralnu
primjenu.
Dozu treba rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da popije, ili
primijeniti pomoću nazogastrične cijevi (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na vankomicin ili na neku od pomoćnih supstanci koje su
navedene u dijelu 6.1. Vankomicin se ne smije primjenjivati
intramuskularno, zbog rizika od nekroze na mjestu primjene.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su ozbiljne i povremeno fatalne reakcije preosjetljivosti
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti,
terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti neophodne
hitne mjere.
Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog
perioda ili istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu uzrokovati
neutropeniju ili agranulocitozu, broj leukocita treba pratiti u redovnim
vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin
treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i
testove funkcije jetre i bubrega.
Treba biti oprezan pri primjeni vankomicina kod pacijenata koji su
alergični na teikoplanin, jer može doći do unakrsne alergijske reakcije,
uključujući fatalni anafilaktički šok.
Spektar antibakterijske aktivnosti
Spektar antibakterijske aktivnosti vankomicina ograničen je na
Gram-pozitivne bakterije. Nije indikovan kao monoterapija za liječenje
nekih tipova infekcija, osim ako je dokumentovano i poznato ili postoji
velika sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima
osjetljivim na vankomicin.
Racionalna upotreba vankomicina treba da uzme u obzir spektar
antibakterijske aktivnosti, bezbjednosni profil lijeka i pogodnost
standardne antibakterijske terapije za liječenje određenog pacijenta.
Ototoksičnost
Ototoksičnost, koja može biti prolazna ili trajna (vidjeti dio 4.8),
prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojećim smanjenjem sluha,
pacijenata kojima su primjenjivane visoke intravenske doze, ili
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim
ljekovima, kao što su aminoglikozidi. Vankomicin, takođe, treba
izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim gubitkom sluha. Gluvoći može da
prethodi tinitus. Iskustva sa drugim antibioticima ukazuju da gluvoća
može biti progresivna bez obzira na prekid terapije. Da bi se umanjio
rizik od ototoksičnosti, neophodno je periodično praćenje koncentracije
lijeka u krvi i sprovođenje testova za provjeru sluha.
Stariji pacijenti su posebno osjetljivi na oštećenja sluha. Praćenje
vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je
tokom i nakon terapije. Treba izbjegavati istovremenu ili uzastopnu
primjenu drugih ototoksičnih ljekova.
Reakcije povezane sa infuzijom
Brza bolus injekcija (odnosno tokom nekoliko minuta) može izazvati
prekomjernu hipotenziju (uključujući šok I, rijetko, srčani zastoj),
odgovore sličnim onima koje izaziva histamin, kao i makulopapulozni ili
erimtematozni osip (engl. red man’s syndrome, ili red neck syndrome).
Vankomicin treba primjenjivati kao sporu infuziju, u razblaženom
rastvoru (2,5-5.0 mg/ml), brzinom ne većom od 10 mg/min i tokom
vremenskog perioda koji nije kraći od 60 minuta, da bi se izbjegle
reakcije udružene sa brzom infuzijom lijeka. Prekid primjene infuzije
obično dovodi do brzog prestanka ovih reakcija.
Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo,
eritem, urtikarija i pruritus) povećava se sa istovremenom primjenom
anestetika (vidjeti dio 4.5). Njihova pojava se može izbjeći primjenom
infuzije vankomicina najmanje 60 minuta prije uvođenja u anesteziju.
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs)
Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous reactions
SCARs), uključujući Stevens-Johnon-ov sindrom (SJS), toksičku
epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu
pustulozu (AGEP), koje mogu da budu životno ugrožavajuće ili fatalne,
prijavljene su u vezi sa liječenjem vankomicinom (vidjeti dio 4.8).
Većina ovih reakcija javila se u toku nekoliko dana i do osam nedjelja
nakon početka liječenja vankomicinom.
Tokom propisivanja lijeka pacijente pacijente je potrebno upozoriti na
znakove i simptome i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se
pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah
prekinuti primjenu vankomicina i razmotriti alternativni način
liječenja. Ako se kod pacijenata razvila SCAR usljed primjene
vankomicina, liječenje vankomicinom se ne smije ponovo započinjati ni u
jednom trenutku.
Reakcije vezane za mjesto primjene
Bol na mjestu primjene i tromboflebitis se javljaju kod mnogih
pacijenata koji primaju intravenski vankomicin i posljedice mogu biti
povremeno teške. Učestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti
na minimum ukoliko se lijek primjenjuje polako, kao razblaženi rastvor
(vidjeti dio 4.2) i ako se redovno mijenja mjesto primjene lijeka.
Efikasnost i bezbjednost vankomicina primijenjenog intratekalnim,
intralumbalnim i intraventrikularnim putem nije utvrđena.
Nefrotoksičnost
Vankomicin treba primjenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom, uključujući anuriju, jer je mogućnost pojave
toksičnih efekata znatno veća u slučaju produženih visokih koncentracija
lijeka u krvi. Visoke koncentracije lijeka u krvi ili produženo trajanje
terapije povećavaju rizik od toksičnosti.
Kontinuirano praćenje nivoa vankomicina u krvi indikovano je kod
primjene velikih doza i dugotrajne terapije, posebno kod pacijenata sa
renalnom disfunkcijom ili oštećenjem sluha, kao i kod pacijenata koji su
na istovremenoj terapiji drugim nefrotoksičnim ili ototoksičnim
ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske
populacije, posebno za djecu uzrasta ispod 12 godina, mogu dovesti do
subterapijske koncentracije vankomicina kod značajnog broja djece.
Međutim, bezbjednost povećanja doze vankomicina nije procijenjena na
odgovarajući način i generalno se ne preporučuju doze veće od 60
mg/kg/dan.
Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primjenjivati kod prijevremeno
rođene djece i novorođenčadi, zbog nedovoljne razvijenosti bubrežne
funkcije i mogućeg porasta serumskih koncentracija vankomicina. Kod ove
djece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi.
Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom
eritema i crvenila sličnog onom koji izaziva histamin kod djece. Slično
tome, istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima kao što su
aminoglikozidni antibiotici, NSAIL-nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(ibuprofen za zatvaranje ductus arteriosus-a) ili amfotericin B,
povezana je sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.5) i
zahtijeva češće praćenje nivoa vankomicina u serumu i bubrežne funkcije.
Stariji pacijenti
Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može
dovesti do povišenih koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje
nije prilagođeno (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa anesteticima
Depresija miokarda izazvana anesteticima može biti pojačana
vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti adekvatno razblažene i
primijenjene sporo, uz pažljivo praćenje rada srca. Promjene položaja
treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno
prilagođavanje (vidjeti dio 4.5).
Pseudomembranozni enterokolitis
U slučaju teške, uporne dijareje, mora se uzeti u obzir mogućnost
pseudomembranoznog enterokolitisa
koji može ugroziti život pacijenta (vidjeti dio 4.8). Antidijaroici se
ne smiju primijeniti.
Superinfekcija
Produžena primjena vankomicina može dovesti do proliferacije
bakterijskih sojeva rezistentnih na lijek. Pomno praćenje pacijenta je
od suštinskog značaja. Ako se tokom terapije javi superinfekcija, treba
preduzeti odgovarajuće mjere.
Poremećaji oka
Vankomicin nije odobren za intrakameralnu ili intravitrealnu primjenu,
uključujući profilaksu endoftalmitisa.
Hemoragijski okluzivni vaskulitis mrežnjače (engl. Hemorrhagic occlusive
retinal vasculitis, HORV), uključujući trajni gubitak vida, primijećen
je u pojedinačnim slučajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne
primjene vankomicina tokom ili nakon operacije katarakte.
Oralna primjena
Intravenska primjena vankomicina nije efikasna za liječenje infekcija
uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba
primijeniti oralno za ovu indikaciju.
Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih
toksina se ne preporučuje kod djece mlađe od 1 godine zbog visoke stope
asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod
odojčadi sa faktorima rizika za stazu, kao što su Hiršprungova bolest,
operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremećaji
motiliteta. Uvijek treba razmotriti alternativne etiologije kako bi se
potvrdio enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.
Potencijal za sistemsku resorpciju
Resorpcija može biti pojačana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima
intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim
bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi većem
riziku od pojave neželjenih reakcija, naročito ako istovremeno postoji i
oštećenje funkcije bubrega. Što je veće oštećenje funkcije bubrega, veći
je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom
primjenom vankomicina. Potrebno je praćenje koncentracije vankomicina u
serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.
Nefrotoksičnost
Redovno praćenje bubrežne funkcije je neophodno kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom ili kod kojih se istovremeno primjenjuju
aminoglikozidi ili drugi nefrotoksični ljekovi.
Ototoksičnost
Redovno praćenje funkcije čula sluha može biti od pomoći kako bi se
smanjio rizik od ototoksičnosti kod pacijenata sa postojećim gubitkom
sluha, ili kod kojih se istovremeno primjenjuju ototoksični ljekovi, kao
što su aminoglikozidi.
Interakcije sa ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog
trakta i inhibitorima protonske pumpe
Treba izbjegavati primjenu ljekova koji smanjuju motilitet
gastrointestinalnog trakta, a primjenu inhibitora protonske pumpe
dodatno razmotriti.
Razvoj bakterijske rezistencije
Oralna primjena vankomicina povećava mogućnost pojave populacije
enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu.
Preporučuje se racionalna upotreba oralno primijenjenog vankomicina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom
eritema, crvenila sličnog onom koji izaziva histamin i anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije
povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani
primjenom infuzije se mogu značajno smanjiti primjenom vankomicina u
obliku infuzije 60 minuta prije indukcije anestezije. Ukoliko se
vankomicin primjenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do
najmanje 5 mg/ml i primijeniti sporo, uz pažljivo praćenje rada srca.
Promjene položaja treba odgoditi do završetka infuzije, kako bi se
omogućilo posturalno prilagođavanje.
Istovremena ili naknadna sistemska ili lokalna primjena sa drugim
potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin,
viomicin, cisplatin, piperacilin/tazobaktam, - diuretici Henleove petlje
i NSAIL, mogu povećati toksičnost vankomicina, te ako je indikovana
njihova primjena, potrebno je odgovarajuće praćenje i oprezna upotreba
(vidjeti dio 4.4).
Oralna primjena: Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske
pumpe i ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta, u
skladu sa lokalnim smjernicama za liječenje infekcija uzrokovanih
bakterijom Clostridium difficile.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća:
Studije teratogenosti sprovedene na pacovima sa dozama koje su 5 puta
veće od humanih doza i kod kunića sa dozama koje su 3 puta veće od
humane doze, nijesu pružile dokaze o oštećenju fetusa usljed primjene
vankomicina. U kontrolisanoj kliničkoj studiji, potencijalni ototoksični
i nefrotoksični efekti vankomicin hidrohlorida kod odojčadi su
primijećeni kada je lijek primjenjivan kod trudnica sa ozbiljnim
stafilokoknim infekcijama nastalim kao komplikacija intravenske
zloupotrebe narkotika. Vankomicin hidrohlorid je pronađen u krvi pupčane
vrpce. Nijesu zabilježeni senzoneuralni gubitak sluha ili
nefrotoksičnost koji se mogu pripisati vankomicinu. Kod jednog odojčeta
čija je majka primila vankomicin tokom trećeg trimestra trudnoće, došlo
je do konduktivne gluvoće koja nije dovedena u vezu sa primjenom
vankomicina. S obzirom na to da je vankomicin primjenjivan samo tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće, nije poznato da li uzrokuje
oštećenje fetusa. Vankomicin treba primjenjivati u trudnoći samo ako je
to jasno indikovano i potrebno je pažljivo pratiti koncentracije lijeka
u krvi, kako bi se rizik od fetalne toksičnosti sveo na minimum.
Međutim, prijavljeno je da je kod trudnica ponekad potrebno povećati
dozu vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u
serumu.
Dojenje:
Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez
kada se vankomicin primenjuje kod žena koje doje. Malo je vjerovatno da
odojče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz svog
gastrointestinalnog trakta.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Nije primjenljivo.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i
naleti crvenila kože u gornjem dijelu tijela (engl. red neck syndrome),
povezane sa prebrzom primjenom intravenske infuzije vankomicina.
Resorpcija vankomicina iz gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva.
Međutim, kod teške inflamacije intestinalne mukoze, naročito u
kombinaciji sa bubrežnom insuficijencijom, mogu se pojaviti neželjene
reakcije nakon parenteralne primjene vankomicina.
Teške neželjene reakcije na koži (SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek
sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu
egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su u vezi sa liječenjem
vankomicinom (vidjeti dio 4.4)
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj
ozbiljnosti.
Neželjene reakcije su navedene prema MeDRA klasifikaciji sistemima
organa i kategoriji učestalosti.
Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10000), nepoznate
učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+:----------------------------------+:---------------------------------+
| Klasifikacija po sistemima organa | Neželjene reakcije |
| | |
| Učestalost | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Reverzibilna neutropenija, |
| | agranulocitoza, eozinofilija, |
| | trombocitopenija, pancitopenija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Reakcije preosjetljivosti, |
| | anafilaktičke reakcije |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Povremene | Prolazni ili trajni gubitak |
| | sluha |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Vertigo, tinnitus, vrtoglavica |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Veoma rijetke | Srčani zastoj |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Sniženje krvnog pritiska |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Vaskulitis |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Dispneja, stridor |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Nauzeja |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Veoma rijetke | Pseudomembranozni enterokolitis |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Nepoznate | Povraćanje, dijareja |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Crvenilo gornjeg dijela tijela |
| | (“red man syndrome”), egzantem i |
| | inflamacija mukoze, pruritus, |
| | urtikarija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Veoma rijetke | Eksfolijativni dermatitis, |
| | Stevens-Johnson–ov sindrom, |
| | toksična epidermalna nekroliza |
| | (TEN), linearna IgA bulozna |
| | dermatoza |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Nepoznate | Eozinofilija i sistemska |
| | reakcija (DRESS sindrom), AGEP |
| | (akutna generalizovana |
| | egzantematozna pustuloza) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | |
| sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Bubrežna insuficijencija koja se |
| | primarno manifestuje povećanjem |
| | serumskog kreatinina i uree |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Intersticijski nefritis, akutna |
| | insuficijencija bubrega |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Nepoznate | Akutna tubularna nekroza |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | |
| mjestu primjene | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Česte | Flebitis, crvenilo gornjeg |
| | dijela tijela i lica |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Rijetke | Groznica usljed primjene lijeka, |
| | drhtanje, bol i spazam grudnih i |
| | leđnih mišića |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija:
Reverzibilna neutropenija koja obično počinje jednu ili više nedjelja
nakon intravenske terapije ili poslije ukupne doze veće od 25 g.
Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti
anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, uključujući otežano disanje.
Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekine sa primjenom lijeka,
obično između 20 minuta i 2 sata. Vankomicin treba primjenjivati sporom
intravenskom infuzijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nakon intramuskularne primjene, može se javiti nekroza na mjestu
primjene.
Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoće, treba smatrati
indikacijom za prekid terapije.
Ototoksičnost je primarno bila prijavljena kod pacijenata kojima su
primijenjene velike doze ili koji su bili na istovremenoj terapiji sa
drugim ototoksičnim ljekovima, kao što su aminoglikozidi ili, koji su
imali prethodno postojeće smanjenje bubrežne funkcije ili sluha.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil je uglavnom konzistentan kod djece i odraslih
pacijenata. Nefrotoksičnost je opisana kod djece, uglavnom u kombinaciji
sa drugim nefrotoksičnim ljekovima, kao što su aminoglikozidi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/ rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutza ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@cinmed..me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Savjetuje se suportivna terapija, uz održavanje glomerularne filtracije.
Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom. Primijećeno je da metoda hemoperfuzije sa Amberlite resin
XAD-4 ima ograničeno djelovanje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: glikopeptidni antibakterijski ljekovi.
Intestinalni antiinfektivi.
ATC kod: J01XA01 za intravensku primjenu; A07AA09 za oralnu primjenu
Mehanizam dejstva:
Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik koji inhibira sintezu
ćelijskog zida osjetljivih bakterija vezivanjem visokim afinitetom za
terminalnu D-alanil-D-alanin funkciju u prekursorskoj jedinici ćelijskog
zida. Lijek ispoljava sporo baktericidno djelovanje u fazi diobe
mikroorganizama. Pored toga, vankomicin smanjuje permeabilnost membrane
bakterijske ćelije i sintezu RNK.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisno od koncentracije, pri čemu je
površina ispod krive (PIK) podijeljena minimalnom inhibitornom
koncentracijom (MIC) za ciljni mikroorganizam (PIK/MIC), primarni
prediktivni parametar efikasnosti. Na bazi podataka koji su dobijeni in
vitro, podataka dobijenih ispitivanjem na životinjama i ograničenih
podataka kod ljudi, odnos PIK/MIC od 400 utvrđen je kao ciljni odnos
PK/PD za postizanje kliničke efektivnosti vankomicina. Da bi se postigao
ovaj cilj, kada su MICs ≥ 1,0 mg/l, potrebno je primijeniti doze iz
gornjeg dijela opsega doza i održavati trajno visoke minimalne
koncentracije vankomicina u serumu (15-20 mg/l) (vidjeti dio 4.2).
Mehanizam rezistencije
Stečena rezistencija na glikopeptide je najčešća kod enterokoka i
zasniva se na sticanju različitih kompleksa u genu rezistencije na
vankomicin (gen van) koji mijenjaju ciljni D-alanil-D-alanin u
D-alanil-D-laktat ili D-alanil-D-serin, koji slabo vezuju vankomicin. U
nekim zemljama, porast broja slučajeva rezistencije je primijećen
posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva Enterococcus
faecium je posebno alarmantna.
Van geni su rijetko pronađeni kod Staphylococcus aureus, gdje promjene u
strukturi ćelijskog zida rezultiraju intermedijarnom osjetljivošću, koja
je najčešće heterogena. Takođe, prijavljeni su i meticilin rezistentni
sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom osjetljivošću na
vankomicin. Smanjena osjetljivost ili rezistencija na vankomicin kod
stafilokoka nije u potpunosti shvaćena. Potrebno je nekoliko genetskih
elemenata i višestrukih mutacija.
Ne postoji unakrsna rezistencija između vankomicina i drugih klasa
antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim
glikopeptidnim antibiotikom, kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj
rezistencije tokom terapije je rijedak.
Sinergizam
Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima
sinergistički efekat protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus,
ne-enterokokne grupe D streptokoka, enterokoka kao i streptokoka iz
Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima
sinergistički efekat protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva
Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima
sinergistički efekat protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalni
sinergistički efekat protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako
vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonistički
efekat protiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis a u kombinaciji sa
rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno
testiranje sinergizma je veoma korisno.
Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i
identifikovali uzročnici i odredila njihova osjetljivost na vankomicin.
Granične vrijednosti ispitivanja osjetljivosti
Vankomicin je aktivan protiv Gram-pozitivnih bakterija, kao što su
stafilokoki, streptokoki, enterokoki, pneumokoki i klostridije.
Gram-negativne bakterije su rezistentne na vankomicin.
Učestalost stečene rezistencije može da varira lokalno i tokom vremena
za selektovane vrste. Zbog toga su lokalne informacije o statusu
rezistencije poželjne, naročito za adekvatan tretman teških infekcija.
Ako je status lokalne rezistencije takav da je uspješnost vankomicina
pod znakom pitanja, treba tražiti stručni savjet. Ova informacija daje
samo približne smjernice o tome da li su mikroorganizmi osjetljivi na
vankomicin.
Sljedeće vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) su
utvrđene od strane Evropskog komiteta za testiranje osjetljivosti na
antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST):
+:--------------------------+:---------------------+:------------------+
| MIKROORGANIZAM | OSJETLJIVOST | REZISTENCIJA |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Staphylococcus aureus¹ | ≤ 2mg/l | > 2 mg/l |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Koagulaza-negativni | ≤ 4mg/l | > 4 mg/l |
| stafilokoki¹ | | |
| | | |
| staphylococci¹ | | |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Enterococcus spp. | ≤ 4mg/l | > 4 mg/l |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Streptokoki grupe A,B,C i | ≤ 2mg/l | > 2 mg/l |
| G | | |
| | | |
| A,B,C,G) | | |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 2mg/l | > 2 mg/l |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
| Gram-pozitivni anaerobi | ≤ 2mg/l | > 2 mg/l |
+---------------------------+----------------------+-------------------+
¹MIC vrijednosti od 2 mg/l vankomicina za S. aureus su na granici
distribucije divljeg tipa, te je moguć umanjen klinički odgovor.
Uobičajeno osjetljive vrste:
Gram pozitivne:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus meticilin rezistentan
Koagulaza negativni Staphylococci
Streptococcus spp.
Streptococcus pneumoniae
Enterococcus spp.
Staphylococcus spp.
Anaerobne vrste:
Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum
Eubacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem:
Enterococcus faecium
Prirodno rezistentne:
Sve Gram negativne bakterije
Gram pozitivne aerobne vrste:
Erysipelothrix rhusiopathiae
Heterofermentative Lactobacillus
Leuconostoc spp
Pediococcus spp.
Anaerobne vrste:
Clostridium innocuum
Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od bolnice do bolnice, te
je potrebno kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju za
relevantne informacije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Vankomicin se primjenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, intravenskom primjenom
ponovljenih doza od 1 g vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom 60
minuta postižu se prosječne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/l, 20-25
mg/l i 5-10 mg/l, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka infuzije, ovim
redosljedom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog doziranja su
slične onima koje se postižu nakon primjene jedne doze.
Oralno primijenjeni vankomicin obično ne prolazi u sistemsku
cirkulaciju. Međutim, postoji mogućnost resorpcije nakon oralne primjene
kod pacijenata sa (pseudomembranoznim) kolitisom. Ako postoji oštećenje
bubrežne funkcije, postoji mogućnost kumulacije vankomicina.
Distribucija
Volumen distribucije je oko 60 l/1,73 m² površine tijela. Procenat
vezivanja vankomicina za proteine plazme je 30-55%, izmjereno
ultrafiltracijom pri koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100
mg/l.
Vankomicin lako prelazi u krv pupčane vrpce preko placente. Ukoliko ne
postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz
hemato-encefalnu barijeru u maloj mjeri.
Biotransformacija
Vankomicin se metaboliše u maloj mjeri. Nakon parenteralne primjene,
skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca (oko
75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega glomerularnom filtracijom.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije je 4-6 sati kod pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom, dok je kod djece 2,2-3 sata. Klirens iz plazme je
oko 0,058 l/kg/h, a bubrežni klirens je 0,048 l/kg/h. Tokom prva 24
sata, oko 80% primijenjene doze se izluči putem urina glomerularnom
filtracijom. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena, izlučivanje
vankomicina je produženo. Kod anefričnih pacijenata, poluvrijeme
eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksičnosti kod terapije vankomicinom,
neophodno je praćenje koncentacija lijeka u plazmi.
Bilijarno izlučivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze lijeka).
Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom, prijavljeni su slučajevi povećanja klirensa vankomicina kod
hemoperfuzije i hemofiltracije.
Nakon oralne primjene, samo dio primijenjene doze se može naći u urinu.
Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu (>
3100 mg/kg sa dozama od 2 g/dan).
Linearnost/nelinearnost
Koncentracija vankomicina se uglavnom povećava srazmjerno povećanju
doze. Koncentracije u plazmi nakon primjene ponovljenih doza su slične
onima nakon primjene pojedinačne doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod
pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, poluvrijeme eliminacije
vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba
izračunati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u dijelu 4.2
Doziranje i način primjene.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika vankomicina nije promijenjena kod pacijenata sa
oštećenjem jetre.
Trudnice
Kod trudnica je ponekad potrebno značajno povećanje doze vankomicina da
bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u serumu (vidjeti dio
4.6).
Gojazni pacijenti
Distribucija vankomicina se može promijeniti kod pacijenata sa povećanom
tjelesnom masom zbog povećanja volumena distribucije, bubrežnog klirensa
i mogućih promjena u vezivanju za proteine plazme. U ovoj
subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su veće od
očekivanih kod zdravih, odraslih osoba muškog pola (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika vankomicina pokazuje široku inter-individualnu
varijabilnost kod prijevremeno rođene i novorođenčadi rođene u terminu.
Kod novorođenčadi, nakon intravenske primjene, volumen distribucije
vankomicina varira između 0,38 i 0,97 l/kg, slično kao kod odraslih, dok
klirens varira između 0,63 i 1,4 ml/kg/min. Poluvrijeme eliminacije
varira između 3,5 i 10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava
uobičajeno niže vrijednosti za klirens kod novorođenčadi.
Kod novorođenčadi i starije djece, volumen distribucije je između
0,26-1,05 l/kg, dok je klirens između 0,33-1,87 ml/kg/min.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Dugotrajne studije na životinjama za procjenu karcinogenog potencijala
nijesu sprovedene; u standardnim laboratorijskim testovima nije pronađen
mutageni potencijal vankomicina. Nijesu izvedena definitivna ispitivanja
dejstva vankomicina na fertilitet.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
hlorovodonična kiselina, rastvor 20% (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvor vankomicina ima nizak pH. To može da dovede do hemijske ili
fizičke nestabilnosti kada se miješa sa drugim supstancama. Svi
parenteralni rastvori treba da se prije upotrebe, pregledaju vizuelno
zbog taloženja i promjene boje. Zamućenje nastaje kada se rastvori
vankomicina miješaju sa rastvorima koji sadrže sledeće supstance:
aminofilin, barbiturate, benzil peniciline, hloramfenikol, hidrogen
sukcinat, hlorotiazid natrijum, deksametazon-21-dihidrogenfosfat
dinatrijum, heparin natrijum, meticilin natrijum, natrijum
hidrogenkarbonat, natrijum hidrofurantoin, novobiocin natrijum, natrijum
fenitoin, natrijum sulfadiazin, sulfafurazol dietanolamin.
Potvrđeno je da su rastvori vankomicina i beta-laktamskih antibiotika
fizički inkompatibilni ako se miješaju. Mogućnost precipitacije raste sa
povećanjem koncentracije vankomicina. Preporučuje se temeljno ispiranje
intravenskih setova između primjene infuzija ovih antibiotika. Dodatno,
preporučuje se da se rastvori vankomicina razblaže na koncentracije od 5
mg/ml ili manje.
Kompatibilnost sa rastvorima za intravensku primjenu
Prema studijama sa 0,4% rastvorima vankomicina, sledeći rastvori su
fizički i hemijski kompatibilni:
- 5% rastvor glukoze,
- 5% rastvor glukoze sa 0,9% natrijum hloridom,
- Ringerov laktatni rastvor,
- 5% rastvor glukoze u Ringerovom laktatnom rastvoru,
- Fiziološki rastvor natrijum hlorida,
- Ringerov acetatni rastvor.
Ako ne postoji dokaz o fizičko-hemijskoj kompatibilnosti sa drugim
rastvorima za infuziju, rastvor vankomicina se mora primjenjivati
odvojeno.
Kombinovana terapija
Kada se primjenjuje kombinovana terapija vankomicina i drugih
antibiotika/hemioterapijskih ljekova, ljekovi se moraju davati odvojeno.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: odmah upotrijebiti.
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost od 96 sati ako se čuva na
temperaturi od 2°C do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba
odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i
uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se
razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata u
uslovima čuvanja na temperaturi od 2°C do 8ºC.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: odmah upotrijebiti.
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost od 96 sati ako se čuva na
temperaturi od 2°C do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba
odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i
uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se
razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata u
uslovima čuvanja na temperaturi od 2°C do 8ºC.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke
grupe II sa zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom i
flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 staklena bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x1g) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Priprema intravenskog rastvora:
Prije upotrebe, prašak se rastvori u vodi za injekcije.
Dalje razblaživanje se radi u skladu sa sljedećim instrukcijama:
Sadržaj bočice sa 500 mg vankomicina se rekonstituiše sa 10 ml vode za
injekcije, a potom se dalje razblažuje do 100 - 200 ml sa kompatibilnim
rastvorom za infuziju.
Sadržaj bočice sa 1 g vankomicina se rekonstituiše sa 20 ml vode za
injekcije, a potom se dalje razblažuje sa najmanje 200 ml kompatibilnog
rastvora za infuziju.
7. NOSILAC DOZVOLE
„OSMI RED-D“ d.o.o. Podgorica
Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Voxin, prašak za rastvor za infuziju, 500 mg, bočica, staklena, 1 x 500
mg: 2030/17/345-59266
Voxin, prašak za rastvor za infuziju, 1 g, bočica, staklena, 1 x 1 g:
2030/19/1053-8477
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Voxin, prašak za rastvor za infuziju, 500 mg, bočica, staklena, 1 x 500
mg: 10.07.2017. godine
Voxin, prašak za rastvor za infuziju, 1 g, bočica, staklena, 1 x 1 g:
17.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine