Voxaban uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Voxaban, 15 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle ispupčene film tablete crvene boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti
≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili
tranzitornog ishemijskog napada.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za informacije o
primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).
Pedijatrijska populacija
Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija recidiva venske
tromboembolije kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina sa tjelesnom
masom od 30 kg nakon najmanje 5 dana od početka antikoagulativne
terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza.
Terapiju lijekom Voxaban treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da
korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Ako se propusti doza, pacijent treba smjesta da uzme lijek Voxaban i da
nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno.
Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se
nadoknadila propuštena doza.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega treba nastaviti sa dozom od
20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i
PE.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom
rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom). Treba razmotriti
duže trajanje terapije kod pacijenata sa isprovociranim DVT ili PE koje
nijesu povezani sa glavnim prolaznim faktorima rizika, neprovociranim
DVT ili PE, ili istorijom rekurentnog DVT ili PE.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon
završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra
velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili
pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg
jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primjenu
doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualan, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti dio 4.4).
+----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| | Vremenski | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | period | | doza |
+================+:================+:================+:===============+
| Terapija i | 1.-21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne TDV | | | |
| i PE | | | |
| +-----------------+-----------------+----------------+
| | od 22.dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg |
| rekurentne TDV | terapije | dnevno ili | |
| i PE | | | ili 20 mg |
| | TDV ili PE koja | 20 mg jednom | |
| | je trajala | dnevno | |
| | najmanje 6 | | |
| | mjeseci | | |
+----------------+-----------------+-----------------+----------------+
Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan)
propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Voxaban da bi
obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Voxaban dnevno. U ovom slučaju se
dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa
redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je
preporučeno.
Ako propusti uzeti dozu u periodu uzimanja lijeka jednom dnevno,
pacijent mora uzeti lijek Voxaban odmah i sljedeći dan nastaviti sa
uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istom danu ne
smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Liječenje VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod djece i adolescenata
Liječenje lijekom Voxaban kod djece i adolescenata u uzrastu mlađem od
18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja
parentralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).
Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne mase.
- Tjelesna masa od 30 do 50 kg:
preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je
maksimalna dnevna doza.
- Tjelesna masa od 50 kg ili više:
preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je
maksimalna dnevna doza.
- Za pacijente čija je tjelesna težina manja od 30 kg pogledati Sažetak
karakteristika lijeka drugih na tržištu dostupnih ljekova koji sadrže
granule rivaroksabana za oralnu suspenziju.
Potrebno je redovno pratiti tjelesnu masu djeteta i revidirati dozu.
Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Doza se smije
prilagoditi samo na osnovu promjene tjelesne mase.
Kod djece i adolescenata potrebno je nastaviti liječenje najmanje 3
mjeseca. Liječenje se može produžiti do najviše 12 mjeseci kada je to
klinički potrebno. Kod primjene kod djece, nema dostupnih podataka o
smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. Kod svakog pojedinog pacijenta
potrebno je procijeniti odnos koristi i rizika kontinuirane terapije
nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od ponavljajuće tromboze
naspram potencijalnog rizika od krvarenja.
Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lijek treba da se uzima
jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Voxaban i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Pacijent
ne smije uzimati dvije doze lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila
propuštena doza.
Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin
K Antagonist, VKA) na terapiju lijekom Voxaban
- Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Voxaban
treba da započnu kada je vrijednost INR (engl. International
Normalised Ratio) ≤ 3,0.
- Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva,
terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Voxaban treba da
započnu kada je vrijednost INR (engl. International Normalized Ratio)
≤ 2,5.
Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na
lijek Voxaban, INR vrijednosti će nakon uzimanja lijeka Voxaban biti
lažno povećane. INR nije validan parametar za mjerenje antikoagulantne
aktivnosti lijeka Voxaban i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio
4.5).
Prevođenje pacijenta sa terapije lijekom Voxaban na terapiju
antagonistima vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom
prevođenja pacijenata sa terapije lijekom Voxaban na terapiju lijekom iz
grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulansnu terapiju
treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na
umu da lijek Voxaban može doprineti povećanju vrijednosti INR. Kod
pacijenata koji se prevode sa lijeka Voxaban na VKA, oba lijeka se
moraju primjenivati istovremeno dok vrijednost INR ne dostigne ≥ 2,0.
Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA u zavisnosti od
određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek
Voxaban i VKA, INR treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon
primjene prethodne doze, ali se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka
Voxaban. Kada se primjena lijeka Voxaban prekine, određivanje
vrijednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon
posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pedijatrijski pacijenti:
Potrebno je da djeca, koja prelaze sa lijeka Voxaban na antagonist
vitamina K, nastave da uzimaju lijek Voxaban još 48 sati nakon prve doze
antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene potrebno je
odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Voxaban.
Savjetuje se da se nastavi sa istovremenom primjenom lijeka Voxaban i
antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine
primjena lijeka Voxaban, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon
posljednje doze (vidjeti prethodni tekst i dio 4.5).
Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju
lijekom Voxaban
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse,
primjena parenteralnih antikoagulanasa mora se prekinuti, a primjenu
lijek Voxaban treba započeti 0 do 2 sata prije predviđenog termina za
primjenu slijedeće doze parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog
heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) ili u vrijeme
prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr.
intravenski nefrakcionisani heparin).
Prevođenje sa terapije lijekom Voxaban na terapiju parenteralnim
antikoagulansima
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada
bi trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Voxaban.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Odrasli:
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su kod njih
koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, lijek
Voxaban treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje
se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15
ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili
teškim (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:
- Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom
dnevno (vidjeti dio 5.2).
- Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE:
pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza je 20 mg jednom dnevno,
treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom
dnevno, ukoliko se procijeni da rizik od pojave krvarenja prevazilazi
rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je
na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim
okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija:
-Djeca i adolescenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina
glomerularne filtracije 50 - 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebno
prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih
podataka kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
- Djeca i adolescenti sa umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega
(brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): lijek Voxaban se
ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena lijeka Voxaban je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem
jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child Pugh B
i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije
jetre.
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Kod pedijatrijskih pacijenata doza se određuje na osnovu tjelesne mase
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Primjena lijeka Voxaban može da se započne ili da se nastavi kod
pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju.
Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod
pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima,
terapiju lijekom Voxaban treba započeti najmanje 4 sata prije
kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti
djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja kardioverzije
potrebno je zatražiti potvrdu da je lijek Voxaban uziman kako je
propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u
skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se
podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary
intervention, PCI) sa postavljanjem (ugradnjom stenta)
Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze lijeka Voxaban, 15
mg jednom dnevno (ili 10 mg lijeka Voxaban jednom dnevno kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49
ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna
antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem
stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Voxaban kod djece uzrasta od 0 do 18
godina nijesu ustanovljeni u indikaciji prevencije moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena
kod djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE i
prevencije ponavljajuće VTE.
Način primjene
Odrasli
Lijek Voxaban je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se moraju
uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2.).
Usitnjavanje tableta
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Voxaban može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke
neposredno prije oralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjenih
Voxaban tableta od 15 mg ili 20 mg, odmah treba uzeti obrok.
Usitnjena Voxaban tableta može biti primijenjena kroz gastričnu sondu
(vidjeti dio 5.2 i 6.6).
Djeca i adolescenti tjelesne mase od 30 kg do 50 kg
Lijek Voxaban je namijenjen za peroralnu primjenu.
Pacijenta je potrebno savjetovati da tabletu proguta sa tečnošću.
Takođe, tabletu je potrebno uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete
je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.
U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati u roku od 30
minuta nakon primanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako
pacijent povrati nakon što je od primanja doze prošlo više od 30 minuta,
doza se ne smije ponovo primijeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti
prema rasporedu.
Tableta se ne smije prelomiti kako bi se pokušalo da se primijeni dio
doze iz tablete.
Usitnjavanje tableta
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu treba koristiti
druge na tržištu dostupne ljekove koji sadrže granule rivaroksabana za
oralnu suspenziju.
Ako oralna suspenzija nije odmah dostupna, kada su propisane doze od 15
mg ili 20 mg rivaroksabana, one se mogu dobiti usitnjavanjem tablete od
15 mg ili 20 mg i miješanjem sa vodom ili kašom od jabuke neposredno
prije uzimanja, pa primijeniti peroralno.
Usitnjena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili gastričnu sondu
(vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od
obilnog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu
gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne
hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno
intrakranijalno krvarenje, poznate ili sumnju na varikozitete jednjaka,
arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena trapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr.
nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi),
oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban
itd.) osim u određenim okolnostima promjene antikoagulantne terapije
(vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili
arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child Pugh B i C
(vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom čitavog perioda liječenja preporučuje se klinički nadzor u skladu
sa antikoagulacijskom praksom.
Rizik od krvarenja
Kao i kod primjene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lijek
Voxaban treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja.
Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u uslovima sa povećanim
rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Voxaban mora se prekinuti ukoliko
dođe do ozbiljnih krvarenja (vidjeti dio 4.9).
U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno,
gastrointestinalno, genitalno-urinarno, uključujući neuobičajeno
vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće
primijećeni tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa
liječenjem VKA. Prema tome, pored adekvatnog kliničkog praćenja,
laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od
koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i procjeni kliničkog značaja
vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni kao odgovarajuće.
Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u
nastavku, imaju povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i
anemija po započinjanju liječenja (vidjeti dio 4.8).
U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije
hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska neophodno je potražiti mjesto
krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti
lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u
izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može
pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove
5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Postoje ograničeni podaci kod djece sa trombozom moždanih vena i venskih
sinusa, koja imaju infekciju centralnog nervnog sistema (vidjeti dio
5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije i tokom
terapije rivaroksabanom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno
povećati (u prosjeku 1,6) što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Lijek Voxaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
klirensom kreatinina 15- 29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min. (vidjeti
dio 4.2 i 5.2).
Lijek Voxaban treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju
koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Lijek Voxaban se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <
50 ml/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.
Interakcije sa drugim ljekovima
Ne preporučuje se upotreba lijeka Voxaban kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu
(kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili
inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp-a, pa stoga mogu klinički značajno
povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta), što
može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe ljekovima
koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije
trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
(engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori
ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od
pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena
odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i druga antitrombotička sredstva, rivaroksaban se ne preporučje kod
pacijenata koji imaju povećani rizik od krvarenja, kao što su pacijenti
sa:
- kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
- teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
- drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja
može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna
refluksna bolest);
- vaskularnom retinopatijom;
- bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.
Pacijenti sa kancerom
Pacijenti sa malignom bolešću mogu u isto vrijeme da budu pod visikom
rizikom i od krvarenja i od tromboze. Individualni benefit od
antitrombotičke terapije treba uporediti sa rizikom od pojave krvarenja
kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije kancera,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su dovedeni u vezu sa
povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Upotreba rivaroksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa malignim
neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa vještačkim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog
zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost
i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim
srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban
obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.
Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je
antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko
pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i
anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), liječenje direktno djelujućim
oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom
rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima
vitamina K.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta
Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio procjena bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.
Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove
4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju
moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic
attack, TIA) u anamnezi.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju
Lijek Voxaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom
heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski
nestabilni ili mogu dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer u
ovim kliničkim situacijama bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu
utvrđene.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna
anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni
antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, pod
rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može
dovesti do dugotrajne ili stalne paralize. Rizik od ovih događaja može
se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju stalni epiduralni
kateteri ili ljekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može
povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne
punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i
simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno
poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti
neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti
terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri
odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse,
odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju
tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa primjenom 15 mg
rivaroksabana u ovakvim situacijama.
Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom
primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne)
anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički
profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili
lumbalna punkcija najbolje se sprovode kad je antikoagulacijski efekat
rivaroksabana procijenjen kao nizak. Ipak, tačno vrijeme potrebno za
postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog efekta kod svakog
pacijenata nije poznato.
Za vađenje epiduralnog katetera i na osnovu opštih farmakokinetičkih
karakteristika, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno
najmanje 18 sati kod mlađih pacijenata, a kod starijih pacijenata
najmanje 26 sati (vidjeti dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora
proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.
Ako dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti
za 24 sata.
Nema dostupnih podataka o vremenu kada se djeci smije postaviti ili
ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lijekom Voxabana. U
takvim slučajevima potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana i
razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i hirurških
zahvata
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju rivaroksabanom u dozi od 15 mg, ako je moguće,
treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti
zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara.
Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik od
pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Terapiju rivaroksabanom treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to klinička
situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je
potvrđena od strane ljekara (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja
(vidjeti dio 5.2).
Dermatološke reakcije
Tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su ozbiljne kožne reakcije,
koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS
sindrom (vidjeti dio 4.8). Izgleda se da su pacijenti izloženi najvećem
riziku od pojave ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se
u većini slučajeva javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu
rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži
(npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili
bilo kog drugog znaka preosjetljivosti koji je u vezi sa lezijama na
sluzokoži.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije poznato u kojem se opsegu događaju interakcije u pedijatrijskoj
populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir
podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, navedene u daljem tekstu,
kao i upozorenja u dijelu 4.4.
Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6
puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6
puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od
krvarenja. Stoga, lijek Voxaban se ne preporučuje pacijentima koji se
istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima
HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4,
tako i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg,
dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor
CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa
klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata,
ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za
pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp, povećavao je srednje vrijednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3
puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod
većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko
rizičnih pacijenata.
Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primjena
eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do povećanja srednje
vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja vrijednosti Cmax
1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg
tri puta dnevno) je doveo do dvostrukog povećanja srednje vrijednosti
PIK-a rivaroksabana i povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju
sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima
aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da ujmereno
inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrijednosti PIK 1,4 puta i
srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom
vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa
efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,
aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansima
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena
krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-
selektina i GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi ljekovima iz
grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima
agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da
povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
SSRI / SNRI
Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da
pacijenti imaju povećan rizik od krvarenja u slučaju istovremene
primjene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na
trombocite. Tokom istovremene primjene u kliničkom programu
rivaroksabana, primjećene su veće stope obilnih ili klinički značajnih
krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim
grupama.
Varfarin
Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom
(INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na
varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR
(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR
vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora
Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest
jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje
doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti
faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Cmin rivaroksabana
(koncentracija lijeka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon
prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na
test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili
kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije
rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu
snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim
nadzorom kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.
Drugi istovremeno primijenjeni ljekovi
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban bio primijenjen istovremeno sa
midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor
protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije
bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, očekivano,
zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost lijeka Voxaban nijesu ustanovljene kod
trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od
unutrašnjeg krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz
placentu, primjena lijeka Voxaban je kontraindikovana tokom trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja.
Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban
izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena lijeka Voxaban kontraindikovana
tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se
prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.
Plodnost
Nijesu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi
se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost
muških i ženskih pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Voxaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio
4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je procjenjena u trinaest studija Faze III
(vidjeti Tabelu 1).
Ukupno 69 608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488
pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i u jednoj studiji
faze III su primali rivaroksaban.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije u studijama faze III
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+===========================+:===========:+:=============:+:=============:+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| se podvrgavaju elektivnoj | | | |
| hirurškoj intervenciji | | | |
| zamjene kuka ili koljena | | | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Prevencija VTE kod | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Terapija TDV, plućne | 6790 | Dan 1 – 21: | 21 mjesec |
| embolije (PE) i | | 30 mg | |
| prevencija recidiva | | | |
| | | Dan 22 i | |
| | | dalje: 20 mg | |
| | | | |
| | | Nakon | |
| | | najmanje 6 | |
| | | | |
| | | mjeseci: 10 | |
| | | mg ili 20 mg | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Liječenje VTE i | 329 | Doza | 12 mjeseci |
| prevencija recidiva kod | | prilagođena | |
| novorođenčadi i djece | | tjelesnoj | |
| mlađe od 18 godina nakon | | masi da bi se | |
| započinjanja primanja | | postiglo | |
| standardne | | slično | |
| antikoagulacione terapije | | izlaganje kao | |
| | | ono uočeno | |
| | | kod odraslih | |
| | | liječenih sa | |
| | | 20 mg | |
| | | rivaroksabana | |
| | | jednom dnevno | |
| | | kod TDV. | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Prevencija moždanog udara | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| i sistemske embolije kod | | | |
| pacijenata sa | | | |
| nevalvularnom atrijalnom | | | |
| fibrilacijom | | | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Prevencija | 10 225 | 5 mg ili 10 | 31 mjesec |
| aterotrombotskih događaja | | mg, | |
| kod pacijenata nakon | | primijenjeno | |
| akutnog koronarnog | | istovremeno | |
| sindroma (AKS) | | sa ASK ili sa | |
| | | ASK plus | |
| | | klopidogrel | |
| | | ili | |
| | | | |
| | | tiklopidin | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Prevencija | 18 244 | 5 mg | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih događaja | | primijenjeno | |
| kod pacijenata sa bolešću | | istovremeno | |
| koronarnih arterija | | sa ASK ili | |
| (BKA)/bolešću perifernih | | samo | |
| arterija(BPA) | | rivaroksaban | |
| | | | |
| | | u dozi od 10 | |
| | | mg | |
| +-------------+---------------+---------------+
| | 3256** | 5 mg | 42 mjeseca |
| | | primijenjeno | |
| | | istovremeno | |
| | | sa ASK | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
** Iz VOYAGER PAD studije
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban bila su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i dio „Opis odabranih
neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće
prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog
trakta (3,8%).
Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata
izloženih rivaroksabanu tokom završenih studija III faze
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Indikacija | Bilo kakvo | Anemija |
| | krvarenje | |
+====================================+:===============:+:=============:+
| Prevencija venske tromboembolije | 6,8% pacijenata | 5,9% |
| (VTE) kod | | pacijenata |
| | | |
| odraslih pacijenata koji se | | |
| podvrgavaju elektivnoj hirurškoj | | |
| intervenciji zamjene kuka ili | | |
| koljena | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Prevencija venske tromboembolije | 12,6% | 2,1% |
| kod | pacijenata | pacijenata |
| | | |
| hospitalizovanih hroničnih | | |
| pacijenata | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Terapija TDV, PE i prevencija | 23% pacijenata | 1,6% |
| recidiva | | pacijenata |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Liječenje VTE i prevencija | 39.5% | 4,6 % |
| recidiva kod novorođenčadi i djece | pacijenata | pacijenata |
| mlađe od 18 godina nakon | | |
| započinjanja primanja standardne | | |
| antikoagulacione terapije | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Prevencija moždanog udara i | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| sistemske embolije kod pacijenata | pacijent godina | pacijent |
| sa nevalvularnom atrijalnom | | godina |
| | | |
| fibrilacijom | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| događaja kod | pacijent | pacijent |
| | | |
| pacijenata nakon akutnog | godina | godina |
| koronarnog sindroma | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| događaja kod | pacijent godina | pacijent |
| | | godina** |
| pacijenata sa bolešću koronarnih | | |
| arterija/bolešću perifernih | | |
| arterija | | |
| +-----------------+---------------+
| | 8.38 na 100 | 0.74 na 100 |
| | pacijent | pacijent |
| | godina^(#) | godina***^(#) |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju,
prijavljuju i procjenjuju.
** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije jer je primijenjen
selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja
***Primijenjen selektivni pristup neželjenim dejstvima
# Iz VOYAGER PAD studije
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban su
prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao
i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na slijedeći način:
Veoma česta: (≥ 1/10) ; Česta: (≥ 1/100 do 1/10); Povremena: (≥ 1/1000
do 1/100) ; Rijetka: (≥ 1/10 000 do 1/1000) ; Veoma rijetka: (< 1/10
000); Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka.
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u
studije Faze III ili tokom primjene nakon stavljanja leka u promet*
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetka | Nepoznata |
| | | | | učestalost |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A), | | | |
| parametre) | | | | |
| | Trombocitopenija | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Alergijska | | Anafilaktičke | |
| | reakcija, | | reakcije | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički šok | |
| | | | | |
| | Angioedem i | | | |
| | alergijski edem | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | | | | |
| | sinkopa | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u oko | | | | |
| | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | Eozinofilna | |
| | | | pneumonija | |
| Hemoptiza | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| | | | | |
| Krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+=====================+===================+=====================+====================+===================+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povećanje | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| vrijednosti | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| | | konjugovanog | | |
| transaminaza | Povećanje | | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa ili | | |
| | bilirubina, | bez istovremenog | | |
| | povećanje | povećanja ALT), | | |
| | vrijednost | Holestaza, | | |
| | alkalne | | | |
| | fosfataze^(A), | Hepatitis | | |
| | | (uključujući | | |
| | Povećanje | | | |
| | vrijednosti | hepatocelularno | | |
| | GGT^(A) | oštećenje) | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | | |
| (uključujući | | | sindrom/Toksična | |
| povremene slučajeve | | | epidermalna | |
| generalizovanog | | | nekroliza, DRESS | |
| pruritusa), osip, | | | sindrom | |
| ekhimoza, | | | | |
| | | | | |
| kutano i supkutano | | | | |
| krvarenje | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | sindrom |
| | | | | |
| | | | | nakon krvarenja |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje iz | | | | Insuficijencija |
| | | | | |
| urogenitalnog | | | | bubrega |
| trakta (uključujući | | | | |
| hematuriju i | | | | /akutna |
| menoragiju^(B)) | | | | insuficijencija |
| Oštećenje funkcije | | | | bubrega nakon |
| bubrega | | | | krvarenja koje je |
| (uključujući | | | | dovoljno da |
| povećanu | | | | izazove |
| koncentraciju | | | | hipoperfuziju, |
| kreatinina u krvi, | | | | nefropatija |
| povećanu | | | | vezana za |
| koncentraciju uree | | | | primjenu |
| u | | | | antikoagulanasa |
| | | | | |
| krvi) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovani | | |
| | | edem^(A) | | |
| temperatura | (uključujući | | | |
| (groznica)^(A), | malaksalost), | | | |
| | | | | |
| periferni edem, | | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| | | | | |
| (uključujući zamor | | | | |
| i asteniju) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaza^(A), | | | |
| | povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaza^(A) | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| | | | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
^(A) uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena
^(B) uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao vrlo često
kod žena < 55 godina
^(C) uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji
aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane
koronarne intervencije)
* Primjenjen je unaprijed određen selektivni pristup prikupljanja
neželjenih događaja. Kako se učestalost neželjenih reakcija nije
povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci studije
COMPASS nijesu uključeni u izračunavanju učestalosti u ovoj tabeli.
Opis određenih neželjenih dejstava
Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana
može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili
vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do
posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući i smrtni
ishod) će varirati u zavisnosti od lokacije i stepena ili obima
krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 Postupak liječenja u slučaju
krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj.
epistakse, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući
neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna krvarenja) i anemija su
se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju
sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja,
laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti
značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog
značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od
krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. kod
pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na
istovremenoj terapiji drugim ljekovima koji utiču na hemostazu (vidjeti
dio 4.4 “Rizik od krvarenja”).
Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije
usljed krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bljedila,
vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i
neobjašnjivog šoka. U nekim slučajevima kao posljedica anemije
primijećeni su simptomi ishemije srca kao što su bol u grudima ili
angina pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao
posljedica ozbiljnog krvarenja kao što su kompartment sindrom i
insuficijencija bubrega usljed hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa
primjenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost
pojave krvarenja prilikom procjene stanja svakog pacijenta na
antikoagulantnoj terapiji.
Pedijatrijska populacija
Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a
Procjena bezbjednosti primjene kod djece i adolescenata zasnovana je se
na podacima o bezbjednosti primjene iz dva otvorena ispitivanja faze II
i jednog faze III sa aktivnom kontrolom kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Nalazi u pogledu bezbjednosti
primjene između rivaroksabana i komparatora bili su uglavnom slični u
različitim uzrasnim grupama pedijatrijskih pacijenata. Ukupno je
bezbjednosni profil kod 412 djece i adolescenata liječenih
rivaroksabanom bio sličan onome opaženom kod odrasle populacije i
dosljedan u svim starosnim podgrupama, iako je ta procjena ograničena
malim brojem pacijenata. U poređenju sa odraslima, kod pedijatrijskih
pacijenata češće su bile prijavljene glavobolja (veoma često, 16,7%),
povišena tjelesna temperatura (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma
često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često,
1,5%), povišenje bilirubina (često, 1,5%) i povišen konjugovani
bilirubin (povremeno, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je
bila opažena kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe.
Trombocitopenija, kakva je bila opažena u odrasloj populaciji nakon
stavljanja lijeka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim
kliničkim ispitivanjima. Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata
bila su uglavnom blage do umjerene težine.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. Potrebno
je pažljivo posmatrati pacijenta u odnosu na komplikacije krvarenja ili
drugih neželjenih dejstava (vidjeti dio “Postupak liječenja u slučaju
krvarenja”). Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez
daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme pri supraterapijskim
dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.
Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno
antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka andeksanet alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak liječenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija
krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme
eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak
liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa
težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću
simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne
epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata
krvi (pakovani eritrociti ili sviježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od
pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim mjerama, treba
razmotriti primjenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte
rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex
concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl.
activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog
faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju
rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa
primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim
pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se
mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja
krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih
krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti
dio 5.1).
Ne očekuje se da protaminvsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primjene traneksamične kiseline je
ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i
aprotininom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova
za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika
dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se
rivaroksaban uklanja dijalizom zbog velikog stepena vezivanja za protein
plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade
koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje
tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu
pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi
(r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi
mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je
INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za
kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i
prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti
(Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja
maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od
17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30s.
Kod najmanjih koncentracija (na kraju doznog intervala – pred narednu
dozu) (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za dozu
od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20
mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.
Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1- 4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 20 mg jednom dnevno se
kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega na terapiji dozom od 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod
najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete)
5/95 percentila kod pacijenata na terapiji dozom od 20 mg jednom dnevno
se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega na terapiji sa dozom od 15 mg jednom dnevno od 12 do 26
s.
U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata
protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC),
PCC-a koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4
faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje
vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30
minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je
zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao
veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju
endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
PV (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (s kalibrisanim
kvantitativnim testom) kod djece pokazuju usku korelaciju sa
koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u
plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna
odstupanja prema višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u odnosu na
odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem
parametara koagulacije tokom kliničkog liječenja rivaroksabanom.
Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu se
izmjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u μg/l
(za raspone opaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece
vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za
kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece, mora se
uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za
efikasnost ili bezbjednost primjene.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14
264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom
dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens
kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti
INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena
trajanja terapije je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je
bilo do 41 mjeseca, 34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu
kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.
Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom
zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja
nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po
protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188
pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16%
po godini) (hazard ratio (HR) 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P< 0,001 za
neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su
analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se dogodili kod 269 na
terapiji rivaroksabanom (2,12% po godini) i 306 na terapiji varfarinom
(2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za
neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne ishode
testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.
Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%;
interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije
razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range -
vreme u ciljnom INR rasponu od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake
veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru,
hazard ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49
– 1,12).
Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) su
bile slične za obje terapijske grupe (vidjeti tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III ROCKET AF
+-----------------------+--------------------------------------------------------+
| Populacija uključena | ITT analize efikasnost kod pacijenata sa nevalvularnom |
| u studiju | atrijalnom fibrilacijom |
+:======================+:=================+:=================+:=================+
| | Rivaroksaban | Varfarin | Hazard ratio |
| | | | (95% CI) |
| | | titriran do | p-vrijednost, |
| | | ciljnog INR 2,5 | test |
| | | (terapijski | superiornosti |
| | | raspon | |
| | | | |
| | | 2,0 do 3,0) | |
| | | | |
| | | Stopa događaja | |
| | | (100 | |
| | | pacijent-godina) | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | 20 mg jednom | | |
| | dnevno | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | (15 mg jednom | | |
| | dnevno | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | kod pacijenata | | |
| | sa | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| Terapijska doza | umjerenim | | |
| | oštećenjem | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | funkcije | | |
| | bubrega) | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | pacijent-godina) | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar i | 269 | 306 | 0,88 |
| sistemska | | | |
| | (2,12) | (2,42) | (0,74 - 1,03) |
| embolija koja nije | | | |
| povezana sa CNS-om | | | 0,117 |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar, | 572 | 609 | 0,94 |
| sistemska | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| embolija koja nije | (4,51) | (4,81) | (0,84 - 1,05) |
| povezana sa CNS-om i | | | |
| vaskularna smrt | | | 0,265 |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
+-----------------------+-----------------+----------------+----------+
| Moždani udar, | 659 | 709 | 0,93 |
| sistemska embolija | | | |
| koja nije povezana sa | (5,24) | (5,65) | (0,83 - |
| CNS-om, | | | 1,03) |
| | | | |
| vaskularna smrt i | | | 0,158 |
| infarkt miokarda | | | |
+=======================+:===============:+:==============:+:========:+
| Moždani udar | 253 | 281 | 0,90 |
| | | | |
| | (1,99) | (2,22) | (0,76 - |
| | | | 1,07) |
| | | | |
| | | | 0,221 |
+-----------------------+-----------------+----------------+----------+
| Sistemska embolija | 20 | 27 | 0,74 |
| koja nije povezana sa | | | |
| CNS-om | (0,16) | (0,21) | (0,42 - |
| | | | 1,32) |
| | | | |
| | | | 0,308 |
+-----------------------+-----------------+----------------+----------+
| Infarkt miokarda | 130 | 142 | 0,91 |
| | | | |
| | (1,02) | (1,11) | (0,72 - |
| | | | 1,16) |
| | | | |
| | | | 0,464 |
+-----------------------+-----------------+----------------+----------+
Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz Faze III ROCKET AF
+----------------------+--------------------------------------------------------+
| Populacija uključena | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom^(a) |
| u studiju | |
+:=====================+===================+:=================+:================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Varfarin | Hazard ratio |
| | | | (95% CI) |
| | jednom dnevno 20 | titriran do | |
| | mg | ciljnog INR 2,5 | p-vrijednost |
| | | (terapijski | |
| | (15 mg jednom | raspon | |
| | dnevno kod | | |
| | pacijenata sa | 2,0 do 3,0) | |
| | umjerenom | | |
| | bubrežnom | Stopa | |
| | insuficijencijom) | događaja(100 | |
| | | pacijent-godina) | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Obilna krvarenja ili | 1 475 | 1 449 | 1,03 |
| klinički značajna | | | |
| krvarenja koja | (14,91) | (14,52) | (0,96 - 1,11) |
| nijesu klasifikovana | | | |
| kao obilna | | | 0,442 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Obilna krvarenja | 395 | 386 | 1,04 |
| | | | |
| | (3,60) | (3,45) | (0,90 - 1,20) |
| | | | |
| | | | 0,576 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Smrt usljed | 27 | 55 | 0,50 |
| krvarenja* | | | |
| | (0,24) | (0,48) | (0,31 - 0,79) |
| | | | |
| | | | 0,003 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Krvarenje iz | 91 | 133 | 0,69 |
| kritičnog organa* | | | |
| | (0,82) | (1,18) | (0,53 - 0,91) |
| | | | |
| | | | 0,007 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 | 0,67 |
| krvarenje* | | | |
| | (0,49) | (0,74) | (0,47 - 0,93) |
| | | | |
| | | | 0,019 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Pad hemoglobina* | 305 | 254 | 1,22 |
| | | | |
| | (2,77) | (2,26) | (1,03 - 1,44) |
| | | | |
| | | | 0,019 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Transfuzija 2 ili | 183 | 149 | 1,25 |
| više jedinica | | | |
| pakovanih eritrocita | (1,65) | (1,32) | (1,01 - 1,55) |
| ili pune krvi* | | | |
| | | | 0,044 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Klinički značajna | 1185 | 1151 | 1,04 |
| krvarenja koja | | | |
| nijesu klasifikovana | (11,80) | (11,37) | (0,96 - 1,13) |
| kao obilna | | | |
| | | | 0,345 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Mortalitet usljed | 208 | 250 | 0,85 |
| svih uzroka | | | |
| | (1,87) | (2,21) | (0,70 - 1,02) |
| | | | |
| | | | 0,073 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
a) Populacija na kojoj se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji
* Nominalno značajno
Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promjet, sa centralnom
ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna
krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja
nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja
vrijenost i CHADS2 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF
studiju, gde je srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je
srednja vrijednost HAS- BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se
javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je
prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje
kod 0,4 na 100 pacijent- godina.
Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0,8 na
100 pacijent-godina.
Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet kod
više od 162 000 pacijenata iz 4 zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za
prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja na 100
pacijent-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95% CI 0,44
– 1,13). Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je
rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za
intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za
gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno
krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za ostala krvarenja.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna
studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504
pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.
Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana)
ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred- tretmana).
Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski napad,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73;
modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (obilno
krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u
rivaroksaban (n=988), ondosno VKA (n=499) grupi (RR 0,76; 95% CI
0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedive rezultate efikasnost i bezbjednost između
rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u slučaju kardioverzije.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična
studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa
postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja
bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA.
Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu
12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili tranzitornim
ishemijskim napadom u anamnezi su bili izuzeti iz studije.
Pacijenti u grupi 1 su dobijali 15 mg rivaroksabana jednom dnevno
(odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49
ml/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Pacijenti u grupi 2 su
dobijali 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna
antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12
inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK] tokom jednog, 6
ili 12 mjeseci, nakon čega je primjenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg
(odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30- 49 ml/min)
jednom dnevno uz malu dozu ASK. Pacijenti u grupi 3 su dobijali
prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega
su pacijenti prevođeni na terapiju prilagođenom dozom VKA uz malu dozu
ASK.
Primarni parametar paćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su
se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR
0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja
(zbir kardiovaskularnih događaja - kardiovaskularna smrt, infarkt
miokarda (IM) ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz
grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe
3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno
smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim
režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji
su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.
Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti.
Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj
populaciji su ograničeni.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju akutne TDV
i PE i prevenciji nihovih recidiva.
U ispitivanje je uključeno preko 12 800 pacijenata u četiri
randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT,
Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je
sprovedena i unaprijed definisana objedinjena analiza Einstein DVT i
Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je
bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiju uključeno je 3 449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je
trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.
Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV primijenjivan je rivaroksaban
u dozi od 15 mg dva puta dnevno. Nakon toga je primjenjivana doza od 20
mg rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstain PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE
koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od
15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje. Nakon toga je primjenjivana
doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obje studije, Einstain DVT i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija
se sastojala od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u
kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je vrijednost
PT/INR bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena
antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrijednosti
PT/INR unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiju bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV
ili PE radi ispitivanja prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je
trajala dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do
12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke
procjene ispitivača. Primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom
dnevno je upoređivana sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.
Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV,
PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom
ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa
indikacijom kontinuiranu terapiju antikoagulansima u terapijskim dozama
bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 mjeseci, u
zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan).
Urađeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u
dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne
kiseline primjenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili bez
smrtnog ishoda.
U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); hazard ratio (HR):
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unaprijed
specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus
obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 (95% CI= 0,47 –
0,95), nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 60,3%
vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1% i
62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12
mjeseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa
između vrijednosti prosječnog centralnog TTR (Time in Target INR Range
2,0 – 3,0) tercilima podjednake veličine sa učestalošću rekurentne VTE
(P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, hazard
ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 –
1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna ili klinički
značajna krvarenja koja nijesu obilna), kao i za sekundarni ishod
bezbjednosti (obilna krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije
Einstein DVT
+----------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| studiju | trombozom dubokih vena |
+:==========================:+:======================:+:====================:+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) 3, 6 | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| liječenja | ili 12 mjeseci N=1731 | |
| | | 3, 6 ili 12 meseci |
| | | |
| | | N=1718 |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 36 | 51 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 20 | 18 |
| | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 14 | 28 |
| TDV | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Simptomatski PE i TDV | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt | 4 | 6 |
| pri kojoj se ne može | | |
| isključiti PE | (0,2%) | (0,3%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Obilna ili klinički | 139 | 138 |
| značajna krvarenja koje | | |
| nijesu obilna | (8,1%) | (8,1%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Događaji obilnih krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje nakon
čega sljedi doza od 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, nakon čega sljedi VKA
*p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR:
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstain PE studiji (vidjeti tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus obilna krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 (95%CI: 0,633 – 1,139)
nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega sa prosjekom 63% vremena za prosječno trajanje
terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog
trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi
nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena
unutar terapijskog raspona (TTR - Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u
tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,082
za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (obilna ili klinički
značajna krvarenja koja nijesu obilna) bile su neznatno manje u
rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA
terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda
bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban
grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz
HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije
Einstein PE
+---------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 4832 pacijenta sa akutnom simptomatskom PE |
| studiju | |
+:=========================:+:========================:+:====================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2419 | N=2413 |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 50 | 44 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 23 | 20 |
| PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 18 | 17 |
| TDV | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| PE sa smrtnim | 11 | 7 |
| ishodom/smrt pri kojoj se | | |
| PE ne može isključiti | (0,5%) | (0,3%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Obilno i klinički | 249 | 274 |
| značajno manje krvarenje | | |
| | (10,3%) | (11,4%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Događaji obilnih | 26 | 52 |
| krvarenja | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
toga 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana uz preklapanje i nastavak sa VKA
* p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR od
2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
Faze III studija Einstein DVT i Einstein PE
+-------------------------------+-------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 8281 pacijenata sa akutnom simptomatskom |
| studiju | TDV ili PE |
+:=============================:+:==================:+:====================:+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | mjeseci | |
| | | N=4131 |
| | N=4150 | |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 86 | 95 |
| | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 43 | 38 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 32 | 45 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt | 15 | 13 |
| pri kojoj se PE ne može | | |
| isključiti | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Obilno i klinički značajno | 388 | 412 |
| krvarenje koje nije obilno | | |
| | (9,4%) | (10,0%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Događaji obilnog krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
toga doza od 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa VKA
* p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR 1,75);
HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus događaji obilnog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz
HR 0,771 (95% CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja)
nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na
terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (obilna i klinički značajna
krvarenja koja nijesu obilna) pokazao je veće stope za pacijente na
terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa
placebom.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije
Einstein Extension
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija uključena | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| u studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+:====================:+:=======================:+:=======================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksabana) 6 ili 12 | Placebo |
| trajanje liječenja | mjeseci | |
| | | 6 ili 12 mjeseci |
| | N=602 | |
| | | N=594 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 8 | 42 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 2 | 13 |
| rekurentna PE | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 5 | 31 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PE sa smrtnim | 1 | 1 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se PE ne može | (0,2%) | (0,2%) |
| isključiti | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji obilnog | 4 | 0 |
| krvarenja | | |
| | (0,7%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički značajno | 32 | 7 |
| krvarenje koje nije | | |
| obilno | (5,4%) | (1,2%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno
* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 10) rivaroksaban u dozi od 20
mg i u dozi od 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda
efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg.
Glavni ishod bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja) kod pacijenata na
terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio
sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg
acetilsalicilne kiseline.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije
Einstein Choice
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Populacija | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju |
| uključena u | rekurentne venske tromboembolije |
| studiju | |
+:===============:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Terapijska doza | Rivaroksaban 20 | Rivaroksaban 10 | Acetilsalicilna |
| | mg jednom dnevno | mg jednom dnevno | kiselina 100 mg |
| | | | jednom dnevno |
| | N=1107 | N=1127 | |
| | | | N=1131 |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| terapije | dana | dana | dana |
| medijana | | | |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PE sa smrtnim | 2 | 0 | 2 |
| ishodom/smrt | | | |
| pri kojoj se PE | (0,2%) | | (0,2%) |
| ne može | | | |
| isključiti | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| miokarda, | | | |
| moždani udar | | | |
| ili sistemska | | | |
| embolija koja | | | |
| ne obuhvata CNS | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji | 6 | 5 | 3 |
| obilnog | | | |
| krvarenja | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički | 30 | 22 | 20 |
| značajna | | | |
| krvarenja koja | (2.7%) | (2.0%) | (1.8%) |
| nijesu obilna | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE | | | |
| ili | (2,1%)+ | (1,5%)++ | (4,7%) |
| | | | |
| obilna | | | |
| krvarenja | | | |
| (ukupna | | | |
| klinička | | | |
| korist) | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)
**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno;HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalni)
++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno;HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalni)
Dodatno uz studije faze III EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilno
krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban,
stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti
uslijed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama
pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije
bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza procjene
sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene
početne razlike, ali ostali ometajući faktori (eng. residual
confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene
vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna
krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI
0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neinterventnoj studiji nakon dobijanja odobrenja, na više od 40 000
pacijenata bez istorije kancera iz četiri zemlje, rivaroksaban je
propisan za lječenje ili prevenciju DVT i PE. Stope događaja na 100
pacijent-godina za simptomatske/klinički očigledne VTE/tromboembolijske
događaje koji su doveli do hospitalizacije kretali su se od 0,64 (95% CI
0,40 - 0,97) u UK do 2,30 (95% CI 2,11 - 2,51) za Njemačku. Stope
događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo
hospitalizacijom iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za
intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za
gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno
krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Liječenje VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod pedijatrijskih
pacijenata
U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je
ukupno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE od kojih je 528 primilo
rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenata uzrasta od
rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu
koja je bila slična onoj opaženoj kod odraslih pacijenata sa DVT
liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je
potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano,
otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim
komparatorom kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do 18
godina) sa potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do 18
godina, 101 dijete uzrasta od 6 do 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do 6
godina i 54 djeteta uzrasta mlađeg od 2 godine.
Prva VTE bila je kategorizovana ili kao VTE povezana sa centralnim
venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala
rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator),
tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenata u grupi
koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala
komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335
pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata grupi
koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod
djece uzrasta od 12 do 18 godina bila je ne-CVC-VTE, i to kod 211
(76,4%) djece; kod djece u uzrasta od 6 do 12 godina i od 2 do 6 godina
to je bila CVST, i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a kod
djece uzrasta mlađeg od 2 godine to je bila CVC-VTE, kod njih 37
(68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece mlađe od 6
mjeseci sa CVST. 22 pacijenta sa CVST imalo je infekcije centralnog
nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9
pacijenata u grupi koja je primala komparator).
VTE je bila izazvana trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim
faktorima rizika kod 438 (87,6%) djece.
Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina
(engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl.
low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5
dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala
rivaroksaban u dozama prilagođenim tjelesnoj težini, ili u grupu koja je
primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom vremenskom
periodu ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta
mlađeg od 2 godine s CVC-VTE). Na kraju glavnog vremenskog perioda
ispitivanog liječenja ponovljena je dijagnostička pretraga krvne slike,
sprovedena na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće.
Ispitivano se liječenje moglo zaustaviti u toj tački, ili se prema
procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu
uzrasta mlađeg od 2 godine s CVC-VTE do 3 mjeseca).
Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski ponavljajući VTE.
Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena
od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically
relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i
bezbjednosti primjene procijenila je centralna nezavisna komisija
zaslijepljeno na dodijeljeno liječenje. Rezultati za efikasnost i
bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u daljem tekstu.
Ponavljajuća VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4
od 335 pacijenta a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165
pacijenta. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a
prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom i
kod 3 od 162 pacijenata (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička
korist (simptomatska ponavljajuća VTE plus događaji velikog krvarenja)
prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata,
i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija
opterećenja trombovima na ponovljenim analizama krvne slike javila se
kod 128 od 335 pacijenata liječenih rivaroksabanom te kod 43 od 165
pacijenta liječena komparatorom. Ti su nalazi bili uglavnom slični u
svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim
krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala
rivaroksaban, i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.
Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog vremenskog perioda
liječenja
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Događaj | Rivaroksaban N=335* | Komparator N=165* |
+:========================:+:====================:+:==================:+
| Ponavljajuća VTE | 4 | 5 |
| (primarni ishod | | |
| efikasnosti) | (1,2%, 95% CI | (3,0%, 95% CI |
| | | |
| | 0,4% – 3,0%) | 1,2% - 6,6%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Kompozitna mjera: | 5 | 6 |
| simptomatska | | |
| ponavljajuća VTE + | (1,5%, 95% CI | (3,6%, 95% CI |
| asimptomatsko pogoršanje | | |
| na ponovljenom snimanju | 0,6% – 3,4%) | 1,6% – 7,6%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Kompozitna mjera: | 21 | 19 |
| simptomatska | | |
| ponavljajuća VTE + | (6,3%, 95% CI | (11,5%, 95% CI CI |
| asimptomatsko | | |
| pogoršanje + bez | 4,0% – 9,2%) | 7,3% – 17,4%) |
| promjene na ponovljenom | | |
| snimanju | | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Normalizacija na | 128 | 43 |
| ponovljenom snimanju | | |
| | (38,2%, 95% CI | (26,1%, 95% CI |
| | | |
| | 33,0% - 43,5%) | 19,8% - 33,0%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Kompozitna mjera: | 4 | 7 |
| simptomatska | | |
| ponavljajuća VTE + | (1,2%, 95% CI | (4,2%, 95% CI |
| veliko krvarenje (neto | | |
| klinička korist) | 0,4% - 3,0%) | 2,0% - 8,4%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Plućna embolija sa | 1 | 1 |
| smrtnim ishodom ili bez | | |
| smrtnog ishoda | (0,3%, 95% CI | (0,6%, 95% CI |
| | | |
| | 0,0% – 1,6%) | 0,0% – 3,1%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva
djeca koja su bila randomizovana
Tabela 12: Rezultati za bezbjednost primjene na kraju glavnog vremenskog
perioda liječenja
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| | Rivaroksaban N=329* | Komparator N=162* |
+==========================+:====================:+:==================:+
| Kompozitna mjera: veliko | 10 | 3 |
| krvarenje + CRNMB | | |
| (primarni ishod | (3,0%, 95% CI | (1,9%, 95% CI |
| bezbjednosti primjene) | | |
| | 1,6% - 5,5%) | 0,5% - 5,3%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Veliko krvarenje | 0 | 2 |
| | | |
| | (0,0%, 95% CI | (1,2%, 95% CI |
| | | |
| | 0,0% - 1,1%) | 0,2% - 4,3%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Bilo koje krvarenje | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
| nastalo tokom liječenja | | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
* SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu
bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila
najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.
Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana u
pedijatrijskoj populaciji s VTE bio je uveliko sličan onome u odrasloj
populaciji s DVT/PE, međutim, odnos ispitanika s bilo kojim krvarenjem
bio je viši u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom
populacijom sa DVT/PE.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od
strane ispitivača, sa slijepom procijenom mjera ishoda, rivaroksaban je
upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je
dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od
tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za
antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti- beta 2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je
nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja
događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost
perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu u kojoj su pacijenti
primali 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja
je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski
događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja
je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta
miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe
koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je
primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rivaroksabana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za
ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa
lijekom Voxaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju
tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sljedeće informacije zasnivaju se na podacima dobijenim kod odraslih.
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja
se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna i
bioraspoloživost nakon oralne primjene je velika (80-100%) za tablete od
2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/poslije obroka. Unošenje
lijeka uz obrok ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u
dozi od 2,5 i 10 mg.
Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja natašte.
Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je
povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem
tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu
bioraspoloživost. Lijek Voxaban tablete od 15 mg i 20 mg treba uzimati
uz obrok (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15
mg jednom dnevno u uslovima natašte. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15
mg i 20 mg uzete poslije obroka su pokazale proporcionalnost sa dozom. U
većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja
tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa
povećanjem doze.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa
interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od
30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti i Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom djelu tankog
crijeva.
Izloženost se dodatno smanji kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom
dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu
rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.
Bioraspoloživost (izražena preko vrijednosti PIK i Cmax) bila je
uporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena
tableta pomiješana sa kašom od jabuke ili suspendovanog u vodi i
primijenjenog pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u
odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se na
dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati
bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na manje doze
rivaroksabana.
Pedijatrijska populacija
Djeci je rivaroksaban primjenjivan u obliku tablete ili oralne
suspenzije tokom ili neposredno nakon hranjenja odnosno obroka i uz
tipičnu količinu tečnosti kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod
djece. Kao i u slučaju odraslih, kod djece se rivaroksaban lako
resorbuje nakon peroralne primjene u obliku tableta ili granula za
pripremu oralne suspenzije. Nije uočena razlika u brzini resorpcije niti
u opsegu resorpcije između tablete i granula za pripremu oralne
suspenzije. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske
primjene kod djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost
rivaroksabana kod djece. Pronađeno je smanjenje relativne
bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u mg/kg tjelesne mase), što
upućuje na to da za više doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad
se uzimaju sa hranom. Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti sa
dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok i dostiže
približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima.
Volumen distribucije je umjeren, sa VSS od približno 50 litara.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o vezanju rivaroksabana za proteine plazme
specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon
intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću
populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od
0 do 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od
tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od
113 l za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg.
Biotransformacija i eliminacija
Približno dvije trećine uzete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko
bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unijete doze lijeka
izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku
koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne
sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P- gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer
resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih
glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema
dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene
rivaroksabana kod djece. Procjena CL pomoću populacijskog
farmakokinetičkog modelovanja kod djece (raspon uzrasta od 0 do 18
godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i
može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za
ispitanika tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti
poluvremena (t1/2) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog
farmakokinetičkog modelovanja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to
u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta
od 2 do 12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do 2
godine, odnosno manje od 0,5 godina.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i
farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije
svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (< 25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Etničke razlike
Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bijele
rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), latinoameričkih, japanskih i
kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike
rivaroksabana.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blago oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana
kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2
puta), što je približno uporedivo sa vrijednostima kod odgovarajućih
zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i
umjereno oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh B),
srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3
puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost
PIK slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata,
bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
ispitanicima; PT je bilo produženo za sličnu vrijednost (faktor 2,1).
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na
dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji
farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child Pugh B i C (vidjeti
dio 4.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina.
Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim
(klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u
plazmi (vrijednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom.
Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod
osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna
inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i
2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo
je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za
pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma ukloniti
dijalizom zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine ili
starije sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju 20 mg rivaroksabana jednom dnevno za
liječenje akutne duboke venske tromboze (DVT) geometrijska srednja
vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h
nakon doze bila je 215 (22-535) i 32 (6-239) mikrograma/l (što ugrubo
predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala
doziranja).
Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali
rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj masi, koja je dovela
do izloženosti slične onoj kod odraslih pacijenata sa DVT koji su
primali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje
vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka,
koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom
intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.
Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja
vrijednost (90% interval)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu
----------------------------------------------------------------------------------------
Vremenski
razmaci
----------- ----- ------------- ---- ------------- ---- ------------- ---- -------------
o.d. N 12 - < 18 N 6 - < 12
godina godina
2,5-4h post 171 241,5 24 229,7
(105-484) (91,5-777)
20-24 h 151 20,6 24 15,9
post (5,69-66,5) (3,42-45,5)
b.i.d. N 6 - < 12 N 2 - < 6 N 0,5-<2 godine
godina godina
2,5-4h post 36 145,4 38 171,8 2 n.c.
(46,0-343) (70,7-438)
10-16 h 33 26,0 37 22,2 3 10,7
post (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.)
t.i.d. N 2 - < 6 N rođenje - < 2 N 0,5-<2 godine N rođenje – <
godina godine 0,5 godine
0,5-3h post 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0
(108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320)
7-8h post 3 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1
(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6)
----------------------------------------------------------------------------------------
o.d. = jednom dnevno, b.i.d. = dva puta dnevno, t.i.d. = tri puta
dnevno, n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja
Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of
quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za
izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).
Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između
koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
Emax modelom. U principu, PT vrijednosti bolje opisuje linearni model
(engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od
toga koji je PT reagens u pitanju. Kada se za mjerenje PT koristio
Neoplastin, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko
3-4 s/(100 mikrograma/l).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata u uzrastu do 18 godina
nijesu ustanovljene u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja
bezbjednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze,
fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne
toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.
Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički
značajnim vrijednostima izloženosti.
Nije primijećen uticaj na plodnost mužijaka ni ženki pacova. Studije na
životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat
farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske
komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije,
usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i
povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na
placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u
plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima,
primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su
bile toksične za gravidne ženke.
Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od 4.
postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje
krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nijesu
opaženi znakovi toksičnosti za neki određeni organ.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Manitol
Kroskarmeloza natrijum
Hidroksipropilmetilceluloza
Natrijum laurilsulfat
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Voda, prečišćena
Film obloga tablete:
Opadry 04F250003 Red Powder, sastava:
HPMC 2910/Hipromeloza
Makrogol/PEG
Titan-dioksid
Gvožđe (III)-oksid, crveni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 14
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL” D.O.O. PODGORICA, Aerodromska bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5438 - 2662
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Voxaban, 15 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle ispupčene film tablete crvene boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti
≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili
tranzitornog ishemijskog napada.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za informacije o
primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).
Pedijatrijska populacija
Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija recidiva venske
tromboembolije kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina sa tjelesnom
masom od 30 kg nakon najmanje 5 dana od početka antikoagulativne
terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza.
Terapiju lijekom Voxaban treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da
korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Ako se propusti doza, pacijent treba smjesta da uzme lijek Voxaban i da
nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno.
Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se
nadoknadila propuštena doza.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega treba nastaviti sa dozom od
20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i
PE.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom
rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom). Treba razmotriti
duže trajanje terapije kod pacijenata sa isprovociranim DVT ili PE koje
nijesu povezani sa glavnim prolaznim faktorima rizika, neprovociranim
DVT ili PE, ili istorijom rekurentnog DVT ili PE.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon
završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra
velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili
pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg
jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primjenu
doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualan, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti dio 4.4).
+----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| | Vremenski | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | period | | doza |
+================+:================+:================+:===============+
| Terapija i | 1.-21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne TDV | | | |
| i PE | | | |
| +-----------------+-----------------+----------------+
| | od 22.dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+----------------+-----------------+-----------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg |
| rekurentne TDV | terapije | dnevno ili | |
| i PE | | | ili 20 mg |
| | TDV ili PE koja | 20 mg jednom | |
| | je trajala | dnevno | |
| | najmanje 6 | | |
| | mjeseci | | |
+----------------+-----------------+-----------------+----------------+
Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan)
propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Voxaban da bi
obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Voxaban dnevno. U ovom slučaju se
dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa
redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je
preporučeno.
Ako propusti uzeti dozu u periodu uzimanja lijeka jednom dnevno,
pacijent mora uzeti lijek Voxaban odmah i sljedeći dan nastaviti sa
uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istom danu ne
smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Liječenje VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod djece i adolescenata
Liječenje lijekom Voxaban kod djece i adolescenata u uzrastu mlađem od
18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja
parentralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).
Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne mase.
- Tjelesna masa od 30 do 50 kg:
preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je
maksimalna dnevna doza.
- Tjelesna masa od 50 kg ili više:
preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je
maksimalna dnevna doza.
- Za pacijente čija je tjelesna težina manja od 30 kg pogledati Sažetak
karakteristika lijeka drugih na tržištu dostupnih ljekova koji sadrže
granule rivaroksabana za oralnu suspenziju.
Potrebno je redovno pratiti tjelesnu masu djeteta i revidirati dozu.
Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Doza se smije
prilagoditi samo na osnovu promjene tjelesne mase.
Kod djece i adolescenata potrebno je nastaviti liječenje najmanje 3
mjeseca. Liječenje se može produžiti do najviše 12 mjeseci kada je to
klinički potrebno. Kod primjene kod djece, nema dostupnih podataka o
smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. Kod svakog pojedinog pacijenta
potrebno je procijeniti odnos koristi i rizika kontinuirane terapije
nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od ponavljajuće tromboze
naspram potencijalnog rizika od krvarenja.
Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lijek treba da se uzima
jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Voxaban i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Pacijent
ne smije uzimati dvije doze lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila
propuštena doza.
Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin
K Antagonist, VKA) na terapiju lijekom Voxaban
- Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Voxaban
treba da započnu kada je vrijednost INR (engl. International
Normalised Ratio) ≤ 3,0.
- Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva,
terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Voxaban treba da
započnu kada je vrijednost INR (engl. International Normalized Ratio)
≤ 2,5.
Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na
lijek Voxaban, INR vrijednosti će nakon uzimanja lijeka Voxaban biti
lažno povećane. INR nije validan parametar za mjerenje antikoagulantne
aktivnosti lijeka Voxaban i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio
4.5).
Prevođenje pacijenta sa terapije lijekom Voxaban na terapiju
antagonistima vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom
prevođenja pacijenata sa terapije lijekom Voxaban na terapiju lijekom iz
grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulansnu terapiju
treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na
umu da lijek Voxaban može doprineti povećanju vrijednosti INR. Kod
pacijenata koji se prevode sa lijeka Voxaban na VKA, oba lijeka se
moraju primjenivati istovremeno dok vrijednost INR ne dostigne ≥ 2,0.
Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA u zavisnosti od
određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek
Voxaban i VKA, INR treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon
primjene prethodne doze, ali se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka
Voxaban. Kada se primjena lijeka Voxaban prekine, određivanje
vrijednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon
posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pedijatrijski pacijenti:
Potrebno je da djeca, koja prelaze sa lijeka Voxaban na antagonist
vitamina K, nastave da uzimaju lijek Voxaban još 48 sati nakon prve doze
antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene potrebno je
odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Voxaban.
Savjetuje se da se nastavi sa istovremenom primjenom lijeka Voxaban i
antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine
primjena lijeka Voxaban, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon
posljednje doze (vidjeti prethodni tekst i dio 4.5).
Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju
lijekom Voxaban
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse,
primjena parenteralnih antikoagulanasa mora se prekinuti, a primjenu
lijek Voxaban treba započeti 0 do 2 sata prije predviđenog termina za
primjenu slijedeće doze parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog
heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) ili u vrijeme
prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr.
intravenski nefrakcionisani heparin).
Prevođenje sa terapije lijekom Voxaban na terapiju parenteralnim
antikoagulansima
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada
bi trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Voxaban.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Odrasli:
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su kod njih
koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, lijek
Voxaban treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje
se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15
ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili
teškim (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:
- Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom
dnevno (vidjeti dio 5.2).
- Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE:
pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza je 20 mg jednom dnevno,
treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom
dnevno, ukoliko se procijeni da rizik od pojave krvarenja prevazilazi
rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je
na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim
okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija:
-Djeca i adolescenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina
glomerularne filtracije 50 - 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebno
prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih
podataka kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
- Djeca i adolescenti sa umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega
(brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): lijek Voxaban se
ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena lijeka Voxaban je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem
jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child Pugh B
i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije
jetre.
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Kod pedijatrijskih pacijenata doza se određuje na osnovu tjelesne mase
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Primjena lijeka Voxaban može da se započne ili da se nastavi kod
pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju.
Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod
pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima,
terapiju lijekom Voxaban treba započeti najmanje 4 sata prije
kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti
djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja kardioverzije
potrebno je zatražiti potvrdu da je lijek Voxaban uziman kako je
propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u
skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se
podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary
intervention, PCI) sa postavljanjem (ugradnjom stenta)
Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze lijeka Voxaban, 15
mg jednom dnevno (ili 10 mg lijeka Voxaban jednom dnevno kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49
ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna
antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem
stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Voxaban kod djece uzrasta od 0 do 18
godina nijesu ustanovljeni u indikaciji prevencije moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena
kod djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE i
prevencije ponavljajuće VTE.
Način primjene
Odrasli
Lijek Voxaban je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se moraju
uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2.).
Usitnjavanje tableta
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Voxaban može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke
neposredno prije oralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjenih
Voxaban tableta od 15 mg ili 20 mg, odmah treba uzeti obrok.
Usitnjena Voxaban tableta može biti primijenjena kroz gastričnu sondu
(vidjeti dio 5.2 i 6.6).
Djeca i adolescenti tjelesne mase od 30 kg do 50 kg
Lijek Voxaban je namijenjen za peroralnu primjenu.
Pacijenta je potrebno savjetovati da tabletu proguta sa tečnošću.
Takođe, tabletu je potrebno uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete
je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.
U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati u roku od 30
minuta nakon primanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako
pacijent povrati nakon što je od primanja doze prošlo više od 30 minuta,
doza se ne smije ponovo primijeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti
prema rasporedu.
Tableta se ne smije prelomiti kako bi se pokušalo da se primijeni dio
doze iz tablete.
Usitnjavanje tableta
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu treba koristiti
druge na tržištu dostupne ljekove koji sadrže granule rivaroksabana za
oralnu suspenziju.
Ako oralna suspenzija nije odmah dostupna, kada su propisane doze od 15
mg ili 20 mg rivaroksabana, one se mogu dobiti usitnjavanjem tablete od
15 mg ili 20 mg i miješanjem sa vodom ili kašom od jabuke neposredno
prije uzimanja, pa primijeniti peroralno.
Usitnjena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili gastričnu sondu
(vidjeti djelove 5.2 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od
obilnog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu
gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne
hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno
intrakranijalno krvarenje, poznate ili sumnju na varikozitete jednjaka,
arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena trapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr.
nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi),
oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban
itd.) osim u određenim okolnostima promjene antikoagulantne terapije
(vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili
arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child Pugh B i C
(vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom čitavog perioda liječenja preporučuje se klinički nadzor u skladu
sa antikoagulacijskom praksom.
Rizik od krvarenja
Kao i kod primjene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lijek
Voxaban treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja.
Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u uslovima sa povećanim
rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Voxaban mora se prekinuti ukoliko
dođe do ozbiljnih krvarenja (vidjeti dio 4.9).
U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno,
gastrointestinalno, genitalno-urinarno, uključujući neuobičajeno
vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće
primijećeni tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa
liječenjem VKA. Prema tome, pored adekvatnog kliničkog praćenja,
laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od
koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i procjeni kliničkog značaja
vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni kao odgovarajuće.
Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u
nastavku, imaju povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i
anemija po započinjanju liječenja (vidjeti dio 4.8).
U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije
hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska neophodno je potražiti mjesto
krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti
lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u
izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može
pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove
5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Postoje ograničeni podaci kod djece sa trombozom moždanih vena i venskih
sinusa, koja imaju infekciju centralnog nervnog sistema (vidjeti dio
5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije i tokom
terapije rivaroksabanom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno
povećati (u prosjeku 1,6) što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Lijek Voxaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
klirensom kreatinina 15- 29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min. (vidjeti
dio 4.2 i 5.2).
Lijek Voxaban treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju
koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Lijek Voxaban se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <
50 ml/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.
Interakcije sa drugim ljekovima
Ne preporučuje se upotreba lijeka Voxaban kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu
(kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili
inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp-a, pa stoga mogu klinički značajno
povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta), što
može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe ljekovima
koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije
trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
(engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori
ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od
pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena
odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i druga antitrombotička sredstva, rivaroksaban se ne preporučje kod
pacijenata koji imaju povećani rizik od krvarenja, kao što su pacijenti
sa:
- kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
- teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
- drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja
može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna
refluksna bolest);
- vaskularnom retinopatijom;
- bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.
Pacijenti sa kancerom
Pacijenti sa malignom bolešću mogu u isto vrijeme da budu pod visikom
rizikom i od krvarenja i od tromboze. Individualni benefit od
antitrombotičke terapije treba uporediti sa rizikom od pojave krvarenja
kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije kancera,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su dovedeni u vezu sa
povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Upotreba rivaroksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa malignim
neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa vještačkim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog
zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost
i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim
srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban
obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.
Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je
antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko
pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i
anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), liječenje direktno djelujućim
oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom
rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima
vitamina K.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta
Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio procjena bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.
Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove
4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju
moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic
attack, TIA) u anamnezi.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju
Lijek Voxaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom
heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski
nestabilni ili mogu dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer u
ovim kliničkim situacijama bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu
utvrđene.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna
anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni
antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, pod
rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može
dovesti do dugotrajne ili stalne paralize. Rizik od ovih događaja može
se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju stalni epiduralni
kateteri ili ljekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može
povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne
punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i
simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno
poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti
neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti
terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri
odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse,
odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju
tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa primjenom 15 mg
rivaroksabana u ovakvim situacijama.
Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom
primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne)
anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički
profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili
lumbalna punkcija najbolje se sprovode kad je antikoagulacijski efekat
rivaroksabana procijenjen kao nizak. Ipak, tačno vrijeme potrebno za
postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog efekta kod svakog
pacijenata nije poznato.
Za vađenje epiduralnog katetera i na osnovu opštih farmakokinetičkih
karakteristika, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno
najmanje 18 sati kod mlađih pacijenata, a kod starijih pacijenata
najmanje 26 sati (vidjeti dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora
proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.
Ako dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti
za 24 sata.
Nema dostupnih podataka o vremenu kada se djeci smije postaviti ili
ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lijekom Voxabana. U
takvim slučajevima potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana i
razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i hirurških
zahvata
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju rivaroksabanom u dozi od 15 mg, ako je moguće,
treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti
zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara.
Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik od
pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Terapiju rivaroksabanom treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to klinička
situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je
potvrđena od strane ljekara (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja
(vidjeti dio 5.2).
Dermatološke reakcije
Tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su ozbiljne kožne reakcije,
koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS
sindrom (vidjeti dio 4.8). Izgleda se da su pacijenti izloženi najvećem
riziku od pojave ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se
u većini slučajeva javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu
rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži
(npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili
bilo kog drugog znaka preosjetljivosti koji je u vezi sa lezijama na
sluzokoži.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije poznato u kojem se opsegu događaju interakcije u pedijatrijskoj
populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir
podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, navedene u daljem tekstu,
kao i upozorenja u dijelu 4.4.
Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6
puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6
puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od
krvarenja. Stoga, lijek Voxaban se ne preporučuje pacijentima koji se
istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima
HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4,
tako i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg,
dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor
CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa
klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata,
ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za
pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp, povećavao je srednje vrijednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3
puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod
većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko
rizičnih pacijenata.
Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primjena
eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do povećanja srednje
vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja vrijednosti Cmax
1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg
tri puta dnevno) je doveo do dvostrukog povećanja srednje vrijednosti
PIK-a rivaroksabana i povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju
sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima
aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da ujmereno
inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrijednosti PIK 1,4 puta i
srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom
vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti
potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa
oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa
efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,
aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansima
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena
krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-
selektina i GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi ljekovima iz
grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima
agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da
povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
SSRI / SNRI
Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da
pacijenti imaju povećan rizik od krvarenja u slučaju istovremene
primjene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na
trombocite. Tokom istovremene primjene u kliničkom programu
rivaroksabana, primjećene su veće stope obilnih ili klinički značajnih
krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim
grupama.
Varfarin
Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom
(INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na
varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR
(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR
vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora
Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest
jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje
doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti
faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Cmin rivaroksabana
(koncentracija lijeka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon
prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na
test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili
kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije
rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu
snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim
nadzorom kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.
Drugi istovremeno primijenjeni ljekovi
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban bio primijenjen istovremeno sa
midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor
protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije
bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, očekivano,
zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost lijeka Voxaban nijesu ustanovljene kod
trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od
unutrašnjeg krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz
placentu, primjena lijeka Voxaban je kontraindikovana tokom trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja.
Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban
izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena lijeka Voxaban kontraindikovana
tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se
prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.
Plodnost
Nijesu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi
se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost
muških i ženskih pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Voxaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio
4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je procjenjena u trinaest studija Faze III
(vidjeti Tabelu 1).
Ukupno 69 608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488
pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i u jednoj studiji
faze III su primali rivaroksaban.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije u studijama faze III
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+===========================+:===========:+:=============:+:=============:+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| se podvrgavaju elektivnoj | | | |
| hirurškoj intervenciji | | | |
| zamjene kuka ili koljena | | | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Prevencija VTE kod | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Terapija TDV, plućne | 6790 | Dan 1 – 21: | 21 mjesec |
| embolije (PE) i | | 30 mg | |
| prevencija recidiva | | | |
| | | Dan 22 i | |
| | | dalje: 20 mg | |
| | | | |
| | | Nakon | |
| | | najmanje 6 | |
| | | | |
| | | mjeseci: 10 | |
| | | mg ili 20 mg | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Liječenje VTE i | 329 | Doza | 12 mjeseci |
| prevencija recidiva kod | | prilagođena | |
| novorođenčadi i djece | | tjelesnoj | |
| mlađe od 18 godina nakon | | masi da bi se | |
| započinjanja primanja | | postiglo | |
| standardne | | slično | |
| antikoagulacione terapije | | izlaganje kao | |
| | | ono uočeno | |
| | | kod odraslih | |
| | | liječenih sa | |
| | | 20 mg | |
| | | rivaroksabana | |
| | | jednom dnevno | |
| | | kod TDV. | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Prevencija moždanog udara | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| i sistemske embolije kod | | | |
| pacijenata sa | | | |
| nevalvularnom atrijalnom | | | |
| fibrilacijom | | | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Prevencija | 10 225 | 5 mg ili 10 | 31 mjesec |
| aterotrombotskih događaja | | mg, | |
| kod pacijenata nakon | | primijenjeno | |
| akutnog koronarnog | | istovremeno | |
| sindroma (AKS) | | sa ASK ili sa | |
| | | ASK plus | |
| | | klopidogrel | |
| | | ili | |
| | | | |
| | | tiklopidin | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
| Prevencija | 18 244 | 5 mg | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih događaja | | primijenjeno | |
| kod pacijenata sa bolešću | | istovremeno | |
| koronarnih arterija | | sa ASK ili | |
| (BKA)/bolešću perifernih | | samo | |
| arterija(BPA) | | rivaroksaban | |
| | | | |
| | | u dozi od 10 | |
| | | mg | |
| +-------------+---------------+---------------+
| | 3256** | 5 mg | 42 mjeseca |
| | | primijenjeno | |
| | | istovremeno | |
| | | sa ASK | |
+---------------------------+-------------+---------------+---------------+
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
** Iz VOYAGER PAD studije
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban bila su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i dio „Opis odabranih
neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće
prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog
trakta (3,8%).
Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata
izloženih rivaroksabanu tokom završenih studija III faze
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Indikacija | Bilo kakvo | Anemija |
| | krvarenje | |
+====================================+:===============:+:=============:+
| Prevencija venske tromboembolije | 6,8% pacijenata | 5,9% |
| (VTE) kod | | pacijenata |
| | | |
| odraslih pacijenata koji se | | |
| podvrgavaju elektivnoj hirurškoj | | |
| intervenciji zamjene kuka ili | | |
| koljena | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Prevencija venske tromboembolije | 12,6% | 2,1% |
| kod | pacijenata | pacijenata |
| | | |
| hospitalizovanih hroničnih | | |
| pacijenata | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Terapija TDV, PE i prevencija | 23% pacijenata | 1,6% |
| recidiva | | pacijenata |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Liječenje VTE i prevencija | 39.5% | 4,6 % |
| recidiva kod novorođenčadi i djece | pacijenata | pacijenata |
| mlađe od 18 godina nakon | | |
| započinjanja primanja standardne | | |
| antikoagulacione terapije | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Prevencija moždanog udara i | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| sistemske embolije kod pacijenata | pacijent godina | pacijent |
| sa nevalvularnom atrijalnom | | godina |
| | | |
| fibrilacijom | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| događaja kod | pacijent | pacijent |
| | | |
| pacijenata nakon akutnog | godina | godina |
| koronarnog sindroma | | |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| događaja kod | pacijent godina | pacijent |
| | | godina** |
| pacijenata sa bolešću koronarnih | | |
| arterija/bolešću perifernih | | |
| arterija | | |
| +-----------------+---------------+
| | 8.38 na 100 | 0.74 na 100 |
| | pacijent | pacijent |
| | godina^(#) | godina***^(#) |
+------------------------------------+-----------------+---------------+
* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju,
prijavljuju i procjenjuju.
** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije jer je primijenjen
selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja
***Primijenjen selektivni pristup neželjenim dejstvima
# Iz VOYAGER PAD studije
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban su
prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao
i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na slijedeći način:
Veoma česta: (≥ 1/10) ; Česta: (≥ 1/100 do 1/10); Povremena: (≥ 1/1000
do 1/100) ; Rijetka: (≥ 1/10 000 do 1/1000) ; Veoma rijetka: (< 1/10
000); Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka.
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u
studije Faze III ili tokom primjene nakon stavljanja leka u promet*
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetka | Nepoznata |
| | | | | učestalost |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A), | | | |
| parametre) | | | | |
| | Trombocitopenija | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Alergijska | | Anafilaktičke | |
| | reakcija, | | reakcije | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički šok | |
| | | | | |
| | Angioedem i | | | |
| | alergijski edem | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | | | | |
| | sinkopa | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u oko | | | | |
| | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | Eozinofilna | |
| | | | pneumonija | |
| Hemoptiza | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| | | | | |
| Krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+=====================+===================+=====================+====================+===================+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povećanje | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| vrijednosti | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| | | konjugovanog | | |
| transaminaza | Povećanje | | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa ili | | |
| | bilirubina, | bez istovremenog | | |
| | povećanje | povećanja ALT), | | |
| | vrijednost | Holestaza, | | |
| | alkalne | | | |
| | fosfataze^(A), | Hepatitis | | |
| | | (uključujući | | |
| | Povećanje | | | |
| | vrijednosti | hepatocelularno | | |
| | GGT^(A) | oštećenje) | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | | |
| (uključujući | | | sindrom/Toksična | |
| povremene slučajeve | | | epidermalna | |
| generalizovanog | | | nekroliza, DRESS | |
| pruritusa), osip, | | | sindrom | |
| ekhimoza, | | | | |
| | | | | |
| kutano i supkutano | | | | |
| krvarenje | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | sindrom |
| | | | | |
| | | | | nakon krvarenja |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje iz | | | | Insuficijencija |
| | | | | |
| urogenitalnog | | | | bubrega |
| trakta (uključujući | | | | |
| hematuriju i | | | | /akutna |
| menoragiju^(B)) | | | | insuficijencija |
| Oštećenje funkcije | | | | bubrega nakon |
| bubrega | | | | krvarenja koje je |
| (uključujući | | | | dovoljno da |
| povećanu | | | | izazove |
| koncentraciju | | | | hipoperfuziju, |
| kreatinina u krvi, | | | | nefropatija |
| povećanu | | | | vezana za |
| koncentraciju uree | | | | primjenu |
| u | | | | antikoagulanasa |
| | | | | |
| krvi) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovani | | |
| | | edem^(A) | | |
| temperatura | (uključujući | | | |
| (groznica)^(A), | malaksalost), | | | |
| | | | | |
| periferni edem, | | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| | | | | |
| (uključujući zamor | | | | |
| i asteniju) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaza^(A), | | | |
| | povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaza^(A) | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| | | | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
^(A) uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena
^(B) uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao vrlo često
kod žena < 55 godina
^(C) uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji
aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane
koronarne intervencije)
* Primjenjen je unaprijed određen selektivni pristup prikupljanja
neželjenih događaja. Kako se učestalost neželjenih reakcija nije
povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci studije
COMPASS nijesu uključeni u izračunavanju učestalosti u ovoj tabeli.
Opis određenih neželjenih dejstava
Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana
može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili
vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do
posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući i smrtni
ishod) će varirati u zavisnosti od lokacije i stepena ili obima
krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 Postupak liječenja u slučaju
krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj.
epistakse, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući
neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna krvarenja) i anemija su
se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju
sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja,
laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti
značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog
značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od
krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. kod
pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na
istovremenoj terapiji drugim ljekovima koji utiču na hemostazu (vidjeti
dio 4.4 “Rizik od krvarenja”).
Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije
usljed krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bljedila,
vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i
neobjašnjivog šoka. U nekim slučajevima kao posljedica anemije
primijećeni su simptomi ishemije srca kao što su bol u grudima ili
angina pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao
posljedica ozbiljnog krvarenja kao što su kompartment sindrom i
insuficijencija bubrega usljed hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa
primjenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost
pojave krvarenja prilikom procjene stanja svakog pacijenta na
antikoagulantnoj terapiji.
Pedijatrijska populacija
Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a
Procjena bezbjednosti primjene kod djece i adolescenata zasnovana je se
na podacima o bezbjednosti primjene iz dva otvorena ispitivanja faze II
i jednog faze III sa aktivnom kontrolom kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Nalazi u pogledu bezbjednosti
primjene između rivaroksabana i komparatora bili su uglavnom slični u
različitim uzrasnim grupama pedijatrijskih pacijenata. Ukupno je
bezbjednosni profil kod 412 djece i adolescenata liječenih
rivaroksabanom bio sličan onome opaženom kod odrasle populacije i
dosljedan u svim starosnim podgrupama, iako je ta procjena ograničena
malim brojem pacijenata. U poređenju sa odraslima, kod pedijatrijskih
pacijenata češće su bile prijavljene glavobolja (veoma često, 16,7%),
povišena tjelesna temperatura (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma
često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često,
1,5%), povišenje bilirubina (često, 1,5%) i povišen konjugovani
bilirubin (povremeno, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je
bila opažena kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe.
Trombocitopenija, kakva je bila opažena u odrasloj populaciji nakon
stavljanja lijeka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim
kliničkim ispitivanjima. Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata
bila su uglavnom blage do umjerene težine.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. Potrebno
je pažljivo posmatrati pacijenta u odnosu na komplikacije krvarenja ili
drugih neželjenih dejstava (vidjeti dio “Postupak liječenja u slučaju
krvarenja”). Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez
daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme pri supraterapijskim
dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.
Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno
antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka andeksanet alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak liječenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija
krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme
eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak
liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa
težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću
simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne
epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata
krvi (pakovani eritrociti ili sviježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od
pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim mjerama, treba
razmotriti primjenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte
rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex
concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl.
activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog
faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju
rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa
primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim
pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se
mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja
krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih
krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti
dio 5.1).
Ne očekuje se da protaminvsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primjene traneksamične kiseline je
ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i
aprotininom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova
za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika
dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se
rivaroksaban uklanja dijalizom zbog velikog stepena vezivanja za protein
plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade
koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje
tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu
pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi
(r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi
mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je
INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za
kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i
prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti
(Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja
maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od
17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30s.
Kod najmanjih koncentracija (na kraju doznog intervala – pred narednu
dozu) (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za dozu
od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20
mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.
Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1- 4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 20 mg jednom dnevno se
kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega na terapiji dozom od 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod
najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete)
5/95 percentila kod pacijenata na terapiji dozom od 20 mg jednom dnevno
se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega na terapiji sa dozom od 15 mg jednom dnevno od 12 do 26
s.
U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata
protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC),
PCC-a koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4
faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje
vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30
minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je
zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao
veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju
endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
PV (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (s kalibrisanim
kvantitativnim testom) kod djece pokazuju usku korelaciju sa
koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u
plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna
odstupanja prema višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u odnosu na
odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem
parametara koagulacije tokom kliničkog liječenja rivaroksabanom.
Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu se
izmjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u μg/l
(za raspone opaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece
vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za
kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece, mora se
uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za
efikasnost ili bezbjednost primjene.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14
264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom
dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens
kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti
INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena
trajanja terapije je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je
bilo do 41 mjeseca, 34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu
kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.
Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom
zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja
nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po
protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188
pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16%
po godini) (hazard ratio (HR) 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P< 0,001 za
neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su
analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se dogodili kod 269 na
terapiji rivaroksabanom (2,12% po godini) i 306 na terapiji varfarinom
(2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za
neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne ishode
testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.
Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%;
interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije
razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range -
vreme u ciljnom INR rasponu od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake
veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru,
hazard ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49
– 1,12).
Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) su
bile slične za obje terapijske grupe (vidjeti tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III ROCKET AF
+-----------------------+--------------------------------------------------------+
| Populacija uključena | ITT analize efikasnost kod pacijenata sa nevalvularnom |
| u studiju | atrijalnom fibrilacijom |
+:======================+:=================+:=================+:=================+
| | Rivaroksaban | Varfarin | Hazard ratio |
| | | | (95% CI) |
| | | titriran do | p-vrijednost, |
| | | ciljnog INR 2,5 | test |
| | | (terapijski | superiornosti |
| | | raspon | |
| | | | |
| | | 2,0 do 3,0) | |
| | | | |
| | | Stopa događaja | |
| | | (100 | |
| | | pacijent-godina) | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | 20 mg jednom | | |
| | dnevno | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | (15 mg jednom | | |
| | dnevno | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | kod pacijenata | | |
| | sa | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| Terapijska doza | umjerenim | | |
| | oštećenjem | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | funkcije | | |
| | bubrega) | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 | | |
+-----------------------+------------------+ | |
| | pacijent-godina) | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar i | 269 | 306 | 0,88 |
| sistemska | | | |
| | (2,12) | (2,42) | (0,74 - 1,03) |
| embolija koja nije | | | |
| povezana sa CNS-om | | | 0,117 |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar, | 572 | 609 | 0,94 |
| sistemska | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| embolija koja nije | (4,51) | (4,81) | (0,84 - 1,05) |
| povezana sa CNS-om i | | | |
| vaskularna smrt | | | 0,265 |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
+-----------------------+-----------------+----------------+----------+
| Moždani udar, | 659 | 709 | 0,93 |
| sistemska embolija | | | |
| koja nije povezana sa | (5,24) | (5,65) | (0,83 - |
| CNS-om, | | | 1,03) |
| | | | |
| vaskularna smrt i | | | 0,158 |
| infarkt miokarda | | | |
+=======================+:===============:+:==============:+:========:+
| Moždani udar | 253 | 281 | 0,90 |
| | | | |
| | (1,99) | (2,22) | (0,76 - |
| | | | 1,07) |
| | | | |
| | | | 0,221 |
+-----------------------+-----------------+----------------+----------+
| Sistemska embolija | 20 | 27 | 0,74 |
| koja nije povezana sa | | | |
| CNS-om | (0,16) | (0,21) | (0,42 - |
| | | | 1,32) |
| | | | |
| | | | 0,308 |
+-----------------------+-----------------+----------------+----------+
| Infarkt miokarda | 130 | 142 | 0,91 |
| | | | |
| | (1,02) | (1,11) | (0,72 - |
| | | | 1,16) |
| | | | |
| | | | 0,464 |
+-----------------------+-----------------+----------------+----------+
Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz Faze III ROCKET AF
+----------------------+--------------------------------------------------------+
| Populacija uključena | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom^(a) |
| u studiju | |
+:=====================+===================+:=================+:================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Varfarin | Hazard ratio |
| | | | (95% CI) |
| | jednom dnevno 20 | titriran do | |
| | mg | ciljnog INR 2,5 | p-vrijednost |
| | | (terapijski | |
| | (15 mg jednom | raspon | |
| | dnevno kod | | |
| | pacijenata sa | 2,0 do 3,0) | |
| | umjerenom | | |
| | bubrežnom | Stopa | |
| | insuficijencijom) | događaja(100 | |
| | | pacijent-godina) | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Obilna krvarenja ili | 1 475 | 1 449 | 1,03 |
| klinički značajna | | | |
| krvarenja koja | (14,91) | (14,52) | (0,96 - 1,11) |
| nijesu klasifikovana | | | |
| kao obilna | | | 0,442 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Obilna krvarenja | 395 | 386 | 1,04 |
| | | | |
| | (3,60) | (3,45) | (0,90 - 1,20) |
| | | | |
| | | | 0,576 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Smrt usljed | 27 | 55 | 0,50 |
| krvarenja* | | | |
| | (0,24) | (0,48) | (0,31 - 0,79) |
| | | | |
| | | | 0,003 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Krvarenje iz | 91 | 133 | 0,69 |
| kritičnog organa* | | | |
| | (0,82) | (1,18) | (0,53 - 0,91) |
| | | | |
| | | | 0,007 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 | 0,67 |
| krvarenje* | | | |
| | (0,49) | (0,74) | (0,47 - 0,93) |
| | | | |
| | | | 0,019 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Pad hemoglobina* | 305 | 254 | 1,22 |
| | | | |
| | (2,77) | (2,26) | (1,03 - 1,44) |
| | | | |
| | | | 0,019 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Transfuzija 2 ili | 183 | 149 | 1,25 |
| više jedinica | | | |
| pakovanih eritrocita | (1,65) | (1,32) | (1,01 - 1,55) |
| ili pune krvi* | | | |
| | | | 0,044 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Klinički značajna | 1185 | 1151 | 1,04 |
| krvarenja koja | | | |
| nijesu klasifikovana | (11,80) | (11,37) | (0,96 - 1,13) |
| kao obilna | | | |
| | | | 0,345 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
| Mortalitet usljed | 208 | 250 | 0,85 |
| svih uzroka | | | |
| | (1,87) | (2,21) | (0,70 - 1,02) |
| | | | |
| | | | 0,073 |
+----------------------+-------------------+------------------+-----------------+
a) Populacija na kojoj se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji
* Nominalno značajno
Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promjet, sa centralnom
ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna
krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja
nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja
vrijenost i CHADS2 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF
studiju, gde je srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je
srednja vrijednost HAS- BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se
javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je
prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje
kod 0,4 na 100 pacijent- godina.
Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0,8 na
100 pacijent-godina.
Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet kod
više od 162 000 pacijenata iz 4 zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za
prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja na 100
pacijent-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95% CI 0,44
– 1,13). Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je
rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za
intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za
gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno
krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za ostala krvarenja.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna
studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504
pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.
Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana)
ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred- tretmana).
Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski napad,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73;
modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (obilno
krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u
rivaroksaban (n=988), ondosno VKA (n=499) grupi (RR 0,76; 95% CI
0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedive rezultate efikasnost i bezbjednost između
rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u slučaju kardioverzije.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična
studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa
postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja
bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA.
Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu
12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili tranzitornim
ishemijskim napadom u anamnezi su bili izuzeti iz studije.
Pacijenti u grupi 1 su dobijali 15 mg rivaroksabana jednom dnevno
(odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49
ml/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Pacijenti u grupi 2 su
dobijali 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna
antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12
inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK] tokom jednog, 6
ili 12 mjeseci, nakon čega je primjenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg
(odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30- 49 ml/min)
jednom dnevno uz malu dozu ASK. Pacijenti u grupi 3 su dobijali
prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega
su pacijenti prevođeni na terapiju prilagođenom dozom VKA uz malu dozu
ASK.
Primarni parametar paćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su
se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR
0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja
(zbir kardiovaskularnih događaja - kardiovaskularna smrt, infarkt
miokarda (IM) ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz
grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe
3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno
smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim
režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji
su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.
Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti.
Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj
populaciji su ograničeni.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju akutne TDV
i PE i prevenciji nihovih recidiva.
U ispitivanje je uključeno preko 12 800 pacijenata u četiri
randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT,
Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je
sprovedena i unaprijed definisana objedinjena analiza Einstein DVT i
Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je
bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiju uključeno je 3 449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je
trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.
Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV primijenjivan je rivaroksaban
u dozi od 15 mg dva puta dnevno. Nakon toga je primjenjivana doza od 20
mg rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstain PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE
koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od
15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje. Nakon toga je primjenjivana
doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obje studije, Einstain DVT i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija
se sastojala od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u
kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je vrijednost
PT/INR bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena
antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrijednosti
PT/INR unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiju bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV
ili PE radi ispitivanja prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je
trajala dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do
12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke
procjene ispitivača. Primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom
dnevno je upoređivana sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.
Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV,
PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom
ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa
indikacijom kontinuiranu terapiju antikoagulansima u terapijskim dozama
bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 mjeseci, u
zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan).
Urađeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u
dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne
kiseline primjenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili bez
smrtnog ishoda.
U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); hazard ratio (HR):
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unaprijed
specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus
obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 (95% CI= 0,47 –
0,95), nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 60,3%
vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1% i
62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12
mjeseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa
između vrijednosti prosječnog centralnog TTR (Time in Target INR Range
2,0 – 3,0) tercilima podjednake veličine sa učestalošću rekurentne VTE
(P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, hazard
ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 –
1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna ili klinički
značajna krvarenja koja nijesu obilna), kao i za sekundarni ishod
bezbjednosti (obilna krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije
Einstein DVT
+----------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| studiju | trombozom dubokih vena |
+:==========================:+:======================:+:====================:+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) 3, 6 | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| liječenja | ili 12 mjeseci N=1731 | |
| | | 3, 6 ili 12 meseci |
| | | |
| | | N=1718 |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 36 | 51 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 20 | 18 |
| | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 14 | 28 |
| TDV | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Simptomatski PE i TDV | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt | 4 | 6 |
| pri kojoj se ne može | | |
| isključiti PE | (0,2%) | (0,3%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Obilna ili klinički | 139 | 138 |
| značajna krvarenja koje | | |
| nijesu obilna | (8,1%) | (8,1%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
| Događaji obilnih krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+----------------------------+------------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje nakon
čega sljedi doza od 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, nakon čega sljedi VKA
*p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR:
0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstain PE studiji (vidjeti tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus obilna krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 (95%CI: 0,633 – 1,139)
nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega sa prosjekom 63% vremena za prosječno trajanje
terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog
trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi
nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena
unutar terapijskog raspona (TTR - Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u
tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,082
za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (obilna ili klinički
značajna krvarenja koja nijesu obilna) bile su neznatno manje u
rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA
terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda
bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban
grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz
HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije
Einstein PE
+---------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 4832 pacijenta sa akutnom simptomatskom PE |
| studiju | |
+:=========================:+:========================:+:====================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2419 | N=2413 |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 50 | 44 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 23 | 20 |
| PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 18 | 17 |
| TDV | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| PE sa smrtnim | 11 | 7 |
| ishodom/smrt pri kojoj se | | |
| PE ne može isključiti | (0,5%) | (0,3%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Obilno i klinički | 249 | 274 |
| značajno manje krvarenje | | |
| | (10,3%) | (11,4%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
| Događaji obilnih | 26 | 52 |
| krvarenja | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+---------------------------+--------------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
toga 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana uz preklapanje i nastavak sa VKA
* p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR od
2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
Faze III studija Einstein DVT i Einstein PE
+-------------------------------+-------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 8281 pacijenata sa akutnom simptomatskom |
| studiju | TDV ili PE |
+:=============================:+:==================:+:====================:+
| Terapijska doza i trajanje | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | mjeseci | |
| | | N=4131 |
| | N=4150 | |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna VTE* | 86 | 95 |
| | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 43 | 38 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska rekurentna TDV | 32 | 45 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| PE sa smrtnim ishodom/smrt | 15 | 13 |
| pri kojoj se PE ne može | | |
| isključiti | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Obilno i klinički značajno | 388 | 412 |
| krvarenje koje nije obilno | | |
| | (9,4%) | (10,0%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
| Događaji obilnog krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-------------------------------+--------------------+----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon
toga doza od 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa VKA
* p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR 1,75);
HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus događaji obilnog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz
HR 0,771 (95% CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja)
nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na
terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (obilna i klinički značajna
krvarenja koja nijesu obilna) pokazao je veće stope za pacijente na
terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa
placebom.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije
Einstein Extension
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija uključena | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| u studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+:====================:+:=======================:+:=======================:+
| Terapijska doza i | Rivaroksabana) 6 ili 12 | Placebo |
| trajanje liječenja | mjeseci | |
| | | 6 ili 12 mjeseci |
| | N=602 | |
| | | N=594 |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 8 | 42 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 2 | 13 |
| rekurentna PE | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 5 | 31 |
| rekurentna TDV | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| PE sa smrtnim | 1 | 1 |
| ishodom/smrt pri | | |
| kojoj se PE ne može | (0,2%) | (0,2%) |
| isključiti | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Događaji obilnog | 4 | 0 |
| krvarenja | | |
| | (0,7%) | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički značajno | 32 | 7 |
| krvarenje koje nije | | |
| obilno | (5,4%) | (1,2%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno
* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 10) rivaroksaban u dozi od 20
mg i u dozi od 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda
efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg.
Glavni ishod bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja) kod pacijenata na
terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio
sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg
acetilsalicilne kiseline.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije
Einstein Choice
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Populacija | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju |
| uključena u | rekurentne venske tromboembolije |
| studiju | |
+:===============:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Terapijska doza | Rivaroksaban 20 | Rivaroksaban 10 | Acetilsalicilna |
| | mg jednom dnevno | mg jednom dnevno | kiselina 100 mg |
| | | | jednom dnevno |
| | N=1107 | N=1127 | |
| | | | N=1131 |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| terapije | dana | dana | dana |
| medijana | | | |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna TDV | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PE sa smrtnim | 2 | 0 | 2 |
| ishodom/smrt | | | |
| pri kojoj se PE | (0,2%) | | (0,2%) |
| ne može | | | |
| isključiti | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| miokarda, | | | |
| moždani udar | | | |
| ili sistemska | | | |
| embolija koja | | | |
| ne obuhvata CNS | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Događaji | 6 | 5 | 3 |
| obilnog | | | |
| krvarenja | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički | 30 | 22 | 20 |
| značajna | | | |
| krvarenja koja | (2.7%) | (2.0%) | (1.8%) |
| nijesu obilna | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE | | | |
| ili | (2,1%)+ | (1,5%)++ | (4,7%) |
| | | | |
| obilna | | | |
| krvarenja | | | |
| (ukupna | | | |
| klinička | | | |
| korist) | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)
**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno;HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalni)
++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno;HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalni)
Dodatno uz studije faze III EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilno
krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban,
stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti
uslijed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama
pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije
bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza procjene
sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene
početne razlike, ali ostali ometajući faktori (eng. residual
confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene
vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna
krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI
0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neinterventnoj studiji nakon dobijanja odobrenja, na više od 40 000
pacijenata bez istorije kancera iz četiri zemlje, rivaroksaban je
propisan za lječenje ili prevenciju DVT i PE. Stope događaja na 100
pacijent-godina za simptomatske/klinički očigledne VTE/tromboembolijske
događaje koji su doveli do hospitalizacije kretali su se od 0,64 (95% CI
0,40 - 0,97) u UK do 2,30 (95% CI 2,11 - 2,51) za Njemačku. Stope
događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo
hospitalizacijom iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za
intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za
gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno
krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Liječenje VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod pedijatrijskih
pacijenata
U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je
ukupno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE od kojih je 528 primilo
rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenata uzrasta od
rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu
koja je bila slična onoj opaženoj kod odraslih pacijenata sa DVT
liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je
potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano,
otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim
komparatorom kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do 18
godina) sa potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do 18
godina, 101 dijete uzrasta od 6 do 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do 6
godina i 54 djeteta uzrasta mlađeg od 2 godine.
Prva VTE bila je kategorizovana ili kao VTE povezana sa centralnim
venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala
rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator),
tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenata u grupi
koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala
komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335
pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata grupi
koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod
djece uzrasta od 12 do 18 godina bila je ne-CVC-VTE, i to kod 211
(76,4%) djece; kod djece u uzrasta od 6 do 12 godina i od 2 do 6 godina
to je bila CVST, i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a kod
djece uzrasta mlađeg od 2 godine to je bila CVC-VTE, kod njih 37
(68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece mlađe od 6
mjeseci sa CVST. 22 pacijenta sa CVST imalo je infekcije centralnog
nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9
pacijenata u grupi koja je primala komparator).
VTE je bila izazvana trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim
faktorima rizika kod 438 (87,6%) djece.
Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina
(engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl.
low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5
dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala
rivaroksaban u dozama prilagođenim tjelesnoj težini, ili u grupu koja je
primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom vremenskom
periodu ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta
mlađeg od 2 godine s CVC-VTE). Na kraju glavnog vremenskog perioda
ispitivanog liječenja ponovljena je dijagnostička pretraga krvne slike,
sprovedena na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće.
Ispitivano se liječenje moglo zaustaviti u toj tački, ili se prema
procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu
uzrasta mlađeg od 2 godine s CVC-VTE do 3 mjeseca).
Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski ponavljajući VTE.
Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena
od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically
relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i
bezbjednosti primjene procijenila je centralna nezavisna komisija
zaslijepljeno na dodijeljeno liječenje. Rezultati za efikasnost i
bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u daljem tekstu.
Ponavljajuća VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4
od 335 pacijenta a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165
pacijenta. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a
prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom i
kod 3 od 162 pacijenata (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička
korist (simptomatska ponavljajuća VTE plus događaji velikog krvarenja)
prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata,
i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija
opterećenja trombovima na ponovljenim analizama krvne slike javila se
kod 128 od 335 pacijenata liječenih rivaroksabanom te kod 43 od 165
pacijenta liječena komparatorom. Ti su nalazi bili uglavnom slični u
svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim
krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala
rivaroksaban, i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.
Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog vremenskog perioda
liječenja
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Događaj | Rivaroksaban N=335* | Komparator N=165* |
+:========================:+:====================:+:==================:+
| Ponavljajuća VTE | 4 | 5 |
| (primarni ishod | | |
| efikasnosti) | (1,2%, 95% CI | (3,0%, 95% CI |
| | | |
| | 0,4% – 3,0%) | 1,2% - 6,6%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Kompozitna mjera: | 5 | 6 |
| simptomatska | | |
| ponavljajuća VTE + | (1,5%, 95% CI | (3,6%, 95% CI |
| asimptomatsko pogoršanje | | |
| na ponovljenom snimanju | 0,6% – 3,4%) | 1,6% – 7,6%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Kompozitna mjera: | 21 | 19 |
| simptomatska | | |
| ponavljajuća VTE + | (6,3%, 95% CI | (11,5%, 95% CI CI |
| asimptomatsko | | |
| pogoršanje + bez | 4,0% – 9,2%) | 7,3% – 17,4%) |
| promjene na ponovljenom | | |
| snimanju | | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Normalizacija na | 128 | 43 |
| ponovljenom snimanju | | |
| | (38,2%, 95% CI | (26,1%, 95% CI |
| | | |
| | 33,0% - 43,5%) | 19,8% - 33,0%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Kompozitna mjera: | 4 | 7 |
| simptomatska | | |
| ponavljajuća VTE + | (1,2%, 95% CI | (4,2%, 95% CI |
| veliko krvarenje (neto | | |
| klinička korist) | 0,4% - 3,0%) | 2,0% - 8,4%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Plućna embolija sa | 1 | 1 |
| smrtnim ishodom ili bez | | |
| smrtnog ishoda | (0,3%, 95% CI | (0,6%, 95% CI |
| | | |
| | 0,0% – 1,6%) | 0,0% – 3,1%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva
djeca koja su bila randomizovana
Tabela 12: Rezultati za bezbjednost primjene na kraju glavnog vremenskog
perioda liječenja
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| | Rivaroksaban N=329* | Komparator N=162* |
+==========================+:====================:+:==================:+
| Kompozitna mjera: veliko | 10 | 3 |
| krvarenje + CRNMB | | |
| (primarni ishod | (3,0%, 95% CI | (1,9%, 95% CI |
| bezbjednosti primjene) | | |
| | 1,6% - 5,5%) | 0,5% - 5,3%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Veliko krvarenje | 0 | 2 |
| | | |
| | (0,0%, 95% CI | (1,2%, 95% CI |
| | | |
| | 0,0% - 1,1%) | 0,2% - 4,3%) |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Bilo koje krvarenje | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
| nastalo tokom liječenja | | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
* SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu
bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila
najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.
Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana u
pedijatrijskoj populaciji s VTE bio je uveliko sličan onome u odrasloj
populaciji s DVT/PE, međutim, odnos ispitanika s bilo kojim krvarenjem
bio je viši u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom
populacijom sa DVT/PE.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od
strane ispitivača, sa slijepom procijenom mjera ishoda, rivaroksaban je
upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je
dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od
tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za
antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti- beta 2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je
nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja
događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost
perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu u kojoj su pacijenti
primali 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja
je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski
događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja
je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta
miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe
koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je
primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rivaroksabana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za
ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa
lijekom Voxaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju
tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sljedeće informacije zasnivaju se na podacima dobijenim kod odraslih.
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja
se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna i
bioraspoloživost nakon oralne primjene je velika (80-100%) za tablete od
2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/poslije obroka. Unošenje
lijeka uz obrok ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u
dozi od 2,5 i 10 mg.
Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja natašte.
Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je
povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem
tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu
bioraspoloživost. Lijek Voxaban tablete od 15 mg i 20 mg treba uzimati
uz obrok (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15
mg jednom dnevno u uslovima natašte. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15
mg i 20 mg uzete poslije obroka su pokazale proporcionalnost sa dozom. U
većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja
tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa
povećanjem doze.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa
interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od
30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti i Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom djelu tankog
crijeva.
Izloženost se dodatno smanji kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom
dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu
rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.
Bioraspoloživost (izražena preko vrijednosti PIK i Cmax) bila je
uporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena
tableta pomiješana sa kašom od jabuke ili suspendovanog u vodi i
primijenjenog pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u
odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se na
dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati
bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na manje doze
rivaroksabana.
Pedijatrijska populacija
Djeci je rivaroksaban primjenjivan u obliku tablete ili oralne
suspenzije tokom ili neposredno nakon hranjenja odnosno obroka i uz
tipičnu količinu tečnosti kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod
djece. Kao i u slučaju odraslih, kod djece se rivaroksaban lako
resorbuje nakon peroralne primjene u obliku tableta ili granula za
pripremu oralne suspenzije. Nije uočena razlika u brzini resorpcije niti
u opsegu resorpcije između tablete i granula za pripremu oralne
suspenzije. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske
primjene kod djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost
rivaroksabana kod djece. Pronađeno je smanjenje relativne
bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u mg/kg tjelesne mase), što
upućuje na to da za više doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad
se uzimaju sa hranom. Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti sa
dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok i dostiže
približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima.
Volumen distribucije je umjeren, sa VSS od približno 50 litara.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o vezanju rivaroksabana za proteine plazme
specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon
intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću
populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od
0 do 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od
tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od
113 l za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg.
Biotransformacija i eliminacija
Približno dvije trećine uzete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko
bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unijete doze lijeka
izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku
koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne
sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P- gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer
resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih
glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema
dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene
rivaroksabana kod djece. Procjena CL pomoću populacijskog
farmakokinetičkog modelovanja kod djece (raspon uzrasta od 0 do 18
godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i
može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za
ispitanika tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti
poluvremena (t1/2) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog
farmakokinetičkog modelovanja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to
u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta
od 2 do 12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do 2
godine, odnosno manje od 0,5 godina.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i
farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije
svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (< 25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Etničke razlike
Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bijele
rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), latinoameričkih, japanskih i
kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike
rivaroksabana.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blago oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana
kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2
puta), što je približno uporedivo sa vrijednostima kod odgovarajućih
zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i
umjereno oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh B),
srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3
puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost
PIK slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata,
bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
ispitanicima; PT je bilo produženo za sličnu vrijednost (faktor 2,1).
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na
dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji
farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child Pugh B i C (vidjeti
dio 4.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina.
Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim
(klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u
plazmi (vrijednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom.
Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod
osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna
inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i
2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo
je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za
pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma ukloniti
dijalizom zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine ili
starije sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju 20 mg rivaroksabana jednom dnevno za
liječenje akutne duboke venske tromboze (DVT) geometrijska srednja
vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h
nakon doze bila je 215 (22-535) i 32 (6-239) mikrograma/l (što ugrubo
predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala
doziranja).
Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali
rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj masi, koja je dovela
do izloženosti slične onoj kod odraslih pacijenata sa DVT koji su
primali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje
vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka,
koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom
intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.
Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja
vrijednost (90% interval)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu
----------------------------------------------------------------------------------------
Vremenski
razmaci
----------- ----- ------------- ---- ------------- ---- ------------- ---- -------------
o.d. N 12 - < 18 N 6 - < 12
godina godina
2,5-4h post 171 241,5 24 229,7
(105-484) (91,5-777)
20-24 h 151 20,6 24 15,9
post (5,69-66,5) (3,42-45,5)
b.i.d. N 6 - < 12 N 2 - < 6 N 0,5-<2 godine
godina godina
2,5-4h post 36 145,4 38 171,8 2 n.c.
(46,0-343) (70,7-438)
10-16 h 33 26,0 37 22,2 3 10,7
post (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.)
t.i.d. N 2 - < 6 N rođenje - < 2 N 0,5-<2 godine N rođenje – <
godina godine 0,5 godine
0,5-3h post 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0
(108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320)
7-8h post 3 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1
(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6)
----------------------------------------------------------------------------------------
o.d. = jednom dnevno, b.i.d. = dva puta dnevno, t.i.d. = tri puta
dnevno, n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja
Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of
quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za
izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).
Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između
koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
Emax modelom. U principu, PT vrijednosti bolje opisuje linearni model
(engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od
toga koji je PT reagens u pitanju. Kada se za mjerenje PT koristio
Neoplastin, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko
3-4 s/(100 mikrograma/l).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata u uzrastu do 18 godina
nijesu ustanovljene u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja
bezbjednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze,
fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne
toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.
Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički
značajnim vrijednostima izloženosti.
Nije primijećen uticaj na plodnost mužijaka ni ženki pacova. Studije na
životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat
farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske
komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije,
usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i
povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na
placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u
plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima,
primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su
bile toksične za gravidne ženke.
Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od 4.
postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje
krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nijesu
opaženi znakovi toksičnosti za neki određeni organ.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Manitol
Kroskarmeloza natrijum
Hidroksipropilmetilceluloza
Natrijum laurilsulfat
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Voda, prečišćena
Film obloga tablete:
Opadry 04F250003 Red Powder, sastava:
HPMC 2910/Hipromeloza
Makrogol/PEG
Titan-dioksid
Gvožđe (III)-oksid, crveni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 14
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL” D.O.O. PODGORICA, Aerodromska bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5438 - 2662
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine