Votrient uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Votrient^(®), film tableta, 200 mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 30 film tableta |
| |
| Votrient^(®), film tableta, 400 mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 60 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Glaxo Wellcome S.A. |
| | |
| | 2. Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, |
| | Burgos, Španija |
| | |
| | 2. Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Votrient^(®), 200 mg, film tableta
Votrient^(®), 400 mg, film tableta
INN: pazopanib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Votrient, film tableta, 30 x 200 mg:
Svaka film tableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib
hidrohlorida).
Votrient, film tableta, 60 x 400 mg:
Svaka film tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib
hidrohlorida).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Votrient, film tableta, 30 x 200 mg:
Film tableta, oblika kapsule, ružičaste boje, sa utisnutom oznakom „GS
JT“ na jednoj strani.
Votrient, film tableta, 60 x 400 mg:
Film tableta, oblika kapsule, bijele boje, sa utisnutom oznakom „GS UHL“
na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom bubrega (Renal Cell Carcinoma - RCC)
Lijek Votrient je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega (RCC) i kod pacijenata
koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.
Sarkom mekih tkiva (Soft Tissue Sarcoma - STS)
Lijek Votrient je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa određenim
podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno
primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do
progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo) adjuvantne terapije.
Efikasnost i bezbjednost su utvrđeni samo u određenim histološkim
podtipovima STS (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Votrient treba da započne samo ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova za liječenje karcinoma.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom
dnevno.
Podešavanje doze
Dozu treba postepeno povećavati za po 200 mg, u zavisnosti od
individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjenje
reakcije. Doza pazopaniba ne bi smjela da pređe 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz
bezbjednosnih razloga vezanih za rast i sazrijevanje organa (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.3).
Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do
18 godina još uvijek nijesu ustanovljene (vidjeti odjeljak 5.1).
Stariji pacijenti
Podaci o primjeni lijeka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i
starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima
sa karcinomom bubrega, nijesu uočene klinički značajne razlike u
bezbjednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i
mlađih pacijenata. Kliničko iskustvo ne pokazuje razliku u odgovoru
između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost
veće osjetljivosti kod pojedinih starijih osoba.
Poremećaj funkcije bubrega
Poremećaj funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički relevantan
uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na malu ekskreciju
pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Stoga nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom
kreatinina većim od 30 ml/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina
nižim od 30 ml/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o
primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.
Poremećaj funkcije jetre
Preporuke za doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre
zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa
različitim stepenom poremećaja funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata
treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se
utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.4).
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre
pazopanib treba primjenjivati uz oprez i uz pažljivo praćenje
podnošljivosti. 800 mg pazopaniba, jednom dnevno je preporučena doza kod
pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani
bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja
vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrijednostima
bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 put od gornje granice
referentne vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT). Smanjenje
doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata
sa umjereno teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje
vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljak
5.2).
Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin >3 puta ULN
bez obzira na vrijednosti ALT).
Vidjeti odjeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u
slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka.
Način primjene
Pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata
poslije jela (vidjeti odjeljak 5.2). Lijek Votrient, film tablete, treba
uzeti s vodom, cijele, bez lomljenja ili mrvljenja (vidjeti odjeljak
5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u okviru odjeljka 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dejstvo na jetru
Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre
(uključujući i fatalne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i
pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim poremećajem
funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih
parametara jetre (bilo normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji
stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do
najviše 1,5 put od gornje granice referentnih vrijednosti (ULN), bez
obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom
dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre
preporučuje se primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom
dnevno (povećanje vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta ULN, bez obzira
na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se
primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre
(ukupna vrijednost bilirubina >3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT)
(vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovakvih
pacijenata pri primjeni doze od 200 mg je primjetno redukovana, ali i
znatno varira, uz vrijednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju
nedovoljnim da bi obezbijedile klinički značajan efekat.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti
serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i
bilirubina (vidjeti odjeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi
izolovanih povećanja vrijednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja
vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60
godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (>3X ULN) do
ozbiljnog (>8X ULN) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci
HLA-B*57 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT koja su
povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod
svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ili starost
(vidjeti odjeljak 5.1).
Serumske testove funkcije jetre treba sprovesti prije započinjanja
terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedjelji terapije.
Poslije toga funkciju jetre treba kontrolisati u 3. pa u 4. mjesecu
terapije, i kada je klinički indikovano. Redovno praćenje treba
nastaviti poslije 4 mjeseca terapije.
Vidjeti Tabelu 1 za smjernice modifikovanja doze kod pacijenata sa
početnom vrijednošću ukupnog bilirubina ≤ 1,5 puta ULN i početnim
vrijednostima AST i ALT ≤ 2 puta ULN:
Tabela 1: Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane
primjenom lijeka
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost testova jetre | Modifikovanje doze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Nastaviti sa terapijom |
| transaminaza između 3 i 8 puta | pazopanibom uz nedjeljno praćenje |
| ULN | funkcije jetre, sve dok se nivo |
| | transaminaza ne vrati na Gradus 1 |
| | ili na početnu vrijednost. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Prekinuti primjenu pazopaniba sve |
| transaminaza >8 puta ULN | dok se nivo transaminaza ne vrati |
| | na Gradus 1 ili na početnu |
| | vrijednost. Ukoliko se smatra da |
| | je potencijalna korist od |
| | ponovnog uvođenja terapije |
| | pazopanibom veća od rizika za |
| | hepatotoksičnost, onda treba |
| | primijeniti redukovanu dozi |
| | pazopaniba od 400 mg dnevno i |
| | svake nedjelje tokom 8 nedjelja |
| | mjeriti jetrine enzime u serumu. |
| | Ukoliko nakon ponovnog uvođenja |
| | pazopaniba dođe do povećanja |
| | vrijednosti transaminaza >3 puta |
| | ULN, treba trajno prekinuti |
| | terapiju pazopanibom. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Trajno prekinuti terapiju |
| transaminaza >3 puta ULN | pazopanibom. |
| udruženo sa povećanjem | |
| vrijednosti bilirubina > 2 puta | Pacijente treba pratiti sve dok |
| ULN | se vrijednosti ne vrate na Gradus |
| | 1 ili na početnu vrijednost. |
| | Pazopanib je inhibitor UGT1A1. |
| | Kod pacijenata sa Gilberovim |
| | sindromom može doći do razvoja |
| | blage indirektne (nekonjugovane) |
| | hiperbilirubinemije. Pacijente |
| | koji imaju samo blagu indirektnu |
| | hiperbilirubinemiju, za koje se |
| | zna ili sumnja da imaju Gilberov |
| | sindrom, i koji imaju povećane |
| | vrijednosti ALT > 3 puta ULN |
| | treba liječiti u skladu sa |
| | preporukama navedenima za |
| | izolovano povećanje vrijednosti |
| | ALT. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast
vrijednosti ALT (vidjeti odjeljak 4.5) i stoga je potreban oprez i
pažljivo praćenje pacijenata.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava
hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode
povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno
kontrolisati krvni pritisak prije uvođenja pazopaniba. Kod pacijentata
treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije
(ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i
to treba često ponavljati da bi se obezbijedila dobra kontrola krvnog
pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak
≥150 ili dijastolni krvni pritisak ≥100mm Hg) se javljaju vrlo rano
tokom terapije (približno 40 % slučajeva se javilo do 9. dana i
približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja). Potrebno je
pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom
antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i
ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni)
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti
ukoliko su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška
hipertenzija koja se odražava i pored antihipertenzivne terapije i
redukcije doze pazopaniba.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / Sindrom
posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)
Zabilježeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primjenom
pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom,
epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim
vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod.
Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu
terapiju pazopanibom.
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Zabilježena je ILD udružena sa primjenom pazopaniba koja može biti
fatalna (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog
plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju
kod pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.
Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija
Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije
započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane
funkcije. Nijesu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod
pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod
pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) niža od
referentnih vrijednosti.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi
poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana
insuficijencija i smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF)
(vidjeti odjeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su
poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija
(VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na
ponovnom mjerenju. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362)
ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata
u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primijećena
kod 0,5% pacijenata u obje grupe. Kongestivna srčana insuficijencija
zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom
ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno
ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje LVEF kod 11%
ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3 % (1/39) u
placebo grupi.
Faktori rizika: kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabilježeno
smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III,
bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog
opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod
rizikom.
99 % pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze
III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna
terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja
srčane funkcije.
Ishod: kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5%
od početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog
oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5 % ispod početnih
vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju
nijesu bili dostupni za 5 ispitanika.
Liječenje: prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba
kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna
hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u odjeljku gore)
kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički
indikovano.
Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili
simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih
postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se
procjena LVEF, prije započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.
Produženje QT intervala i „Torsade de Pointes“
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi
produženja QT intervala i Torsade de Pointes (vidjeti odjeljak 4.8).
Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike
ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa
već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba
preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i
održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u
normalnim granicama.
Arterijska tromboza
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta
miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka
(vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.
Pazopanib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim
rizikom od nastanka tromboembolijskih događaja ili sa istorijom
trombotičkog događaja. Nije ispitivana primjena pazopaniba kod
pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 mjeseci. Odluku o
terapiji treba donijeti na osnovu procjene koristi i rizika kod svakog
pacijenta pojedinačno.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski
tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i fatalnu
plućnu emboliju. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS kliničkim
ispitivanjima, incidenca je bila veća u populaciji sa STS-om (5 %) nego
u populaciji sa RCC-om (2 %).
Trombotička mikroangiopatija
Pojava trombotičke mikroangiopatije (TMA) je zabilježena u kliničkim
ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa
bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (vidjeti odjeljak 4.8).
Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju
pazopanibom. Nakon prekida terapije, primijećeno je povlačenje efekata
TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primjenu sa drugim
agensima.
Hemoragijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
hemoragijskih događaja (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su
hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod
pacijenata koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralno
ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba
primijeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj mjeri izloženi
riziku od nastanka krvarenja.
Gastrointestinalne perforacije i fistula
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI
perforacija ili fistula (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježene su
perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primijeniti kod
pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.
Zarastanje rana
Nijesu sprovođena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na
zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog
endotela (Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno
uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti
najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku
terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba donijeti na
osnovu kliničke procjene da li rana normalno zarasta. Liječenje
pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.
Hipotireoza
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi
hipotireoze (vidjeti odjeljak 4.8). Preporučuje se početno
laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlijezde, a pacijente sa
hipotireozom treba liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi, prije
započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije
pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma
disfunkcije tireoidne žlijezde. Periodično treba obavljati
laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i liječiti je prema
standardnoj medicinskoj praksi.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u
toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja
proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod
pacijenta javi nefrotski sindrom.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma
mekih tkiva, zabilježeni su događaji pneumotoraksa (vidjeti
odjeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji
pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Zbog svog mehanizma djelovanja, pazopanib može imati ozbiljne štetne
efekte na rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja
kod glodara (vidjeti odjeljak 5.3), te se ne smije primjenjivati kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Infekcije
Zabilježena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u
pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.
Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa pemetreksedom
(nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)) i lapatinibom (karcinom grlića
materice) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane
toksičnosti i/ili mortaliteta, i bezbjedne i efikasne doze navedene
kombinovane terapije nijesu utvrđene.
Trudnoća
U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna
toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primjenjuje
tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom
primjene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod.
Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku
terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (vidjeti odjeljak 4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati
istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina
(P-gp) ili BCRP proteina (Breast cancer resistance protein - BCRP)
(vidjeti odjeljak 4.5). Treba razmotriti alternativne ljekove koji se
daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni
potencijal za inhibiciju CYP3A4, P‑gp ili BCRP-a.
Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati
zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti odjeljak 4.5).
Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa
ketokonazolom.
Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima
uridin-difosfat-glukuronil-transferaze (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba
sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1
(vidjeti odjeljak 4.5).
Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti
odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na pazopanib
In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u
mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj
CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti
metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4-a, P-gp, BCRP-a
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istovremena primjena pazopaniba (400 mg, jednom dnevno) sa snažnim
CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5
uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti
PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) pazopaniba, respektivno, u odnosu na primjenu samog
pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje
farmakokinetičkih parametara pazopaniba, C_(max) (opseg srednjih
vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK₍₀₋₂₄₎ (opseg srednjih
vrijednosti 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg
pazopaniba i nakon primjene 400 mg pazopaniba primijenjenog zajedno sa
400 mg ketokonazola (srednja vrijednost C_(max) 59,2 mikrograma/ml,
srednja vrijednost PIK₍₀₋₂₄₎ 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu
da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze
pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u
sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabilježenoj nakon primjene 800 mg
pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku
ekspoziciju pazopanibu veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg
pazopaniba.
Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz
porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol)
može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta
sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba
u plazmi.
Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i
P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do
povećanja srednje vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) za približno 50% do
60%, u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija
P-gp i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je doprinijela povećanoj
izloženosti pazopanibu.
Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao
što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi.
Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se
izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i
distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna
medicinski prihvatljiva alternativna terapijska opcija snažnim CYP3A4
inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno,
tokom istovremene primjene sa drugim ljekovima. U navedenom slučaju
treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave
neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.
Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba
izbjegavati, odnosno preporučuje se alternativna kombinovana
medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal za
inhibiciju P-gp ili BCRP-a.
Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP-a
Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba
u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp
ili BCRP-a može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba,
uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se alternativna
kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan
potencijal indukcije enzima ili transportera.
Dejstvo pazopaniba na druge ljekove
U in vitro studijama sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da
pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1.
Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom
PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je
pazopanib primjenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da,
kod pacijenata s karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo
na farmakokinetiku kofeina (probni supstrat za CYP1A2), varfarina
(probni supstrat za CYP2C9) ili omeprazola (probni supstrat za CYP2C19).
Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrijednosti PIK i C_(max)
midazolama (probni supstrat za CYP3A4) za približno 30%, i povećanja
odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrofan u urinu od
33% do 64% nakon oralne primjene dekstrometorfana (probni supstrat za
CYP2D6). Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m²
paklitaksela (supstrat CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do
prosječnog povećanja PIK za paklitaksel od 25% i njegove C_(max) od 31%.
Na osnovu vrijednosti IC₅₀ in vitro i plazma C_(max) in vivo, metaboliti
pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti čistom inhibitornom
dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija
BCRP-a i P-gpa pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Potreban je
oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa drugim oralnim
supstratima BCRP i P-gp.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni
polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba
na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statini, vidjeti niže „Efekat
istovremene primjene pazopaniba i simvastatina“).
In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin
difosfoglukuronil transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit
irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena
primjena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m² i
irinotekanom 150 mg/m² dovela je do povećanja sistemske izloženosti
SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju
SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim
tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvijek adekvatan prognostički
faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez
kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.
Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava vjerovatnoću
porasta ALT-a. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz
različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT >3
puta ULN zabilježen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nijesu koristili
statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno
koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na
istovremenoj terapiji lijekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti
smjernice za primjenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom
(vidjeti odjeljak 4.4). Takođe, istovremenu primjenu pazopaniba i drugih
statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na
osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primjene na nivo ALT.
Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku
ostalih statina (atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Uticaj hrane na pazopanib
Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti,
dovodi do povećanja PIK i C_(max) za približno 2 puta. Dakle, pazopanib
treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije
obroka.
Ljekovi koji povećavaju pH želuca
Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje
bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i C_(max)) tako da
istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu
treba izbjegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom
uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se uzeti pazopanib
bez hrane, jednom dnevno, uveče, istovremeno sa PPI. Ukoliko je
neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora,
pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10
sati nakon primjene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba
primijeniti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije primjene
kratkodjelujućih antacida. Preporuke o načinu primjene pazopaniba
istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na
fiziološkim razmatranjima.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica. U
studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.
Pazopanib se ne bi smio primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko
kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Ukoliko se
pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u
toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po
plod.
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom i najmanje 2
nedjelje nakon liječenja pazopanibom koriste odgovarajuće kontraceptivne
metode i izbjegavaju trudnoću.
Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da
koriste kondome tokom odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2
nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla moguća
izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom
periodu.
Dojenje
Nije utvrđeno da li je bezbjedno koristiti pazopanib tokom perioda
dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mlijeko. Na
osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju
pazopaniba u životinjsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče.
U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na
plodnost mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Ispitivanja uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Na osnovu
farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetni uticaji lijeka na
navedene aktivnosti. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da obavlja
zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne
sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil
neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu,
umor ili malaksalost, treba da izbjegavaju upravljanje motornim vozilom
ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zbirni podaci iz registracionog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192,
n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog
kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225) i randomizovanog
ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama,
faze III (VEG108844, n=557) su procjenjivani u smislu ukupne
bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika
sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti odjeljak 5.1).
Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i
dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su
prilikom sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba
(ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (vidjeti odjeljak 5.1)
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS
kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski
moždani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i infarkt mozga,
poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula,
produženje QT intervala i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno
krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1%
liječenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva
identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske
tromboebolijske događaje, disfunkciju lijeve komore i pneumotoraks.
Fatalni događaji za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom
obuhvatali su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno
krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i
ishemijski moždani udar.
Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10%
pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima
obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože,
eksfolijativni raš, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju,
povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne težine, bol,
povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat
aminotransferaze.
U daljem tekstu se navode neželjene reakcije, svih stepena, u vezi sa
terapijom, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata u kliničkim
ispitivanjima, ili tokom postmarketinškog perioda, prema sistemu
klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija
učestalosti je izvršena na sljedeći način:
veoma česte ≥ 1/10
česte ≥ 1/100 do < 1/10
povremene ≥ 1/1 000 do < 1/100
rijetke ≥ 1/10 000 do < 1/1000
veoma rijetke < 1/10 000
nepoznate(ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na
osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su
postmarketinški podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih
ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa
istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2: Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC
kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| organa | (svi | | gradusi | n (%) | n (%) |
| | gradusi) | | n (%) | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Infekcije i | Povremena | Infekcije (sa ili | nije | nije | nije |
| infestacije | | bez neutropenije)† | poznato | poznato | poznato |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremena | Gingivalne | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | infekcije | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremena | Infektivni | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | peritonitis | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Maligne i benigne | Povremene | Bol uzrokovan | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| neoplazme | | tumorom | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji na | Česte | Trombocitopenija | 80 (7 %) | 10 (< 1 %) | 5 (< 1 %) |
| nivou krvi i | | | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Neutropenija | 79 (7 %) | 20 (2 %) | 4 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Leukopenija | 63 (5 %) | 5 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Rijetke | Trombotička | nije | nije | nije |
| | | mikroangiopatija | poznato | poznato | poznato |
| | | (uključujući | | | |
| | | trombotičku | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitičko | | | |
| | | uremijski sindrom) | | | |
| | | † | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Endokrinološki | Česte | Hipotireoidizam | 83 (7 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjen apetit^(e) | 317 (28 %) | 14 (1 %) | 0 |
| metabolizma i | česte | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hipofosfatemija | 21 (2 %) | 7 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Dehidracija | 16 (1 %) | 5 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hipomagnezijemija | 10 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Psihijatrijski | Česte | Insomnija | 30 (3 %) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Disgeuzija^(c) | 254 (22 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| sistema | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Glavobolja | 122 (11 %) | 11 (< 1 %) | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Vrtoglavica | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Letargija | 30 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Parestezija | 20 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Periferna senzorna | 17 (1 %) | 0 | 0 |
| | | neuropatija | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hipoestezija | 8 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Tranzitorni | 7 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 0 |
| | | ishemijski atak | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Somnolencija | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Cerebrovaskularni | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| | | incident | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ishemijski moždani | 2 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | udar | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Rijetke | Posteriorna | nije | nije | nije |
| | | reverzibilna | poznato | poznato | poznato |
| | | encefalopatija/ | | | |
| | | sindrom | | | |
| | | reverzibilne | | | |
| | | posteriorne | | | |
| | | leukoencefalopatije | | | |
| | | † | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji na | Česte | Zamućenje vida | 19 (2 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| nivou oka | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ablacija retine † | 1 (<1 %) | 1 (<1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Rascjep retine † | 1 (<1 %) | 1 (<1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Diskoloracija | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | trepavica | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Kardiološki | Povremene | Bradikardija | 6 (< 1 %) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Infarkt miokarda | 5 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 4 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Poremećaj srčane | 4 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | funkcije^(f) | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ishemija miokarda | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 473 (41 %) | 115 (10 %) | 1 (< 1 %) |
| poremećaji | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Valunzi | 16 (1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Venski | 13 (1 %) | 6 (< 1 %) | 7 (< 1 %) |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | događaj ^(g) | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Crvenilo lica | 12 (1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hipertenzivna kriza | 6 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Krvarenje | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Respiratorni, | Česte | Epistaksa | 50 (4 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Disfonija | 48 (4 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Dispneja | 42 (4 %) | 8 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hemoptizija | 15 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Rinoreja | 8 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Plućna hemoragija | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Pneumotoraks | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Rijetke | Intersticijalna | nije | nije | nije |
| | | bolest pluća | poznato | poznato | poznato |
| | | (ILD)/pneumonitis† | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 614 (53 %) | 65 (6 %) | 2 (< 1 %) |
| poremećaji | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Mučnina | 386 (34 %) | 14 (1%) | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Povraćanje | 225 (20 %) | 18 (2 %) | 1 (< 1 %) |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Bol u abdomenu^(a) | 139 (12 %) | 15 (1 %) | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Stomatitis | 96 (8 %) | 4 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Dispepsija | 83 (7 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Flatulencija | 43 (4 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Abdominalna | 36 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | distenzija | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Ulceracije u ustima | 28 (2 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Suva usta | 27 (2 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Pankreatitis | 8 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Rektalno krvarenje | 8 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hematohezija | 6 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Gastrointestinalno | 4 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | krvarenje | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Melena | 4 (< 1 %) | 1(< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Učestali pokreti | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | crijeva | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Analno krvarenje | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Perforacija debelog | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | crijeva | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Krvarenje u ustima | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Krvarenje iz | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | gornjih partija | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | trakta | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Enterokutana | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | fistula | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hematemeza | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hemoroidalno | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Perforacija ileusa | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ezofagealna | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | hemoragija | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Retroperitonealno | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Hepatobilijarni | Česte | Hiperbilirubinemija | 38 (3 %) | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| poremećaji | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Poremećaj funkcije | 29 (3 %) | 13 (1 %) | 2 (< 1 %) |
| | | jetre | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hepatotoksičnost | 18 (2 %) | 11(< 1 %) | 2 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Žutica | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Lezija jetre | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | uzrokovana | | | |
| | | ljekovima | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Insuficijencija | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | jetre | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji na | Veoma | Promjena boje kose | 404 (35 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| nivou kože i | česte | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Sindrom | 206 (18 %) | 39 (3 %) | 0 |
| | česte | palmarno-plantarne | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Alopecija | 130 (11 %) | 0 | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Osip | 129 (11 %) | 7 (< 1 %) | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hipopigmentacija | 52 (5 %) | 0 | 0 |
| | | kože | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Suva koža | 50 (4 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Pruritus | 29 (3 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Eritem | 25 (2 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Depigmentacija kože | 20 (2 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hiperhidroza | 17 (1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Poremećaji noktiju | 11 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ljuštenje kože | 10 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Fotosenzitivna | 7 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | reakcija | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Eritematozni osip | 6 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Poremećaj kože | 5 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Makulozni osip | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Osip praćen svrabom | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Vezikulozni osip | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Generalizovani | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | pruritus | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Generalizovani osip | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Papulozni osip | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Plantarni eritem | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Česte | Artralgija | 48 (4 %) | 8 (< 1 %) | 0 |
| mišićno-skeletnog, | | | | | |
| vezivnog i | | | | | |
| koštanog tkiva | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Mijalgija | 35 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Grčevi mišića | 25 (2 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Mišićno-skeletni | 9 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | bol | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji na | Veoma | Proteinurija | 135 (12 %) | 32 (3 %) | 0 |
| nivou bubrega i | česte | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Krvarenje iz | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | urinarnog trakta | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Povremene | Menoragija | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i na nivou | | | | | |
| dojki | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Vaginalno krvarenje | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Metroragija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor | 415 (36 %) | 65 (6 %) | 1 (< 1 %) |
| promjene na mjestu | česte | | | | |
| primjene | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Zapaljenje mukoze | 86 (7 %) | 5 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Astenija | 82 (7 %) | 20 (2 %) | 1 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Edem^(b) | 72 (6 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Bol u grudima | 18 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Drhtavica | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Poremećaj mukozne | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | membrane | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Laboratorijska | Veoma | Povišena alanin | 246 (21 %) | 84 (7 %) | 14 (1 %) |
| ispitivanja | česte | aminotransferaza | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Povišena aspartat | 211 (18 %) | 51 (4 %) | 10 |
| | česte | aminotransferaza | | | (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Gubitak tjelesne | 96 (8 %) | 7 (< 1 %) | 0 |
| | | mase | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišen bilirubin u | 61 (5 %) | 6 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| | | krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišen kreatinin u | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| | | krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišena lipaza | 51 (4 %) | 21 (2 %) | 7 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Smanjen broj | 51 (4 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| | | bijelih krvnih | | | |
| | | ćelija^(d) | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišen tiroidni | 36 (3 %) | 0 | 0 |
| | | stimulišući hormon | | | |
| | | u krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišena amilaza | 35 (3 %) | 7 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišena gama | 31 (3 %) | 9 (< 1 %) | 4 (< 1 %) |
| | | glutamiltransferaza | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišen krvni | 15 (1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | pritisak | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišena urea u | 12 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Abnormalni | 12 (1 %) | 6 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| | | rezultati testova | | | |
| | | funkcije jetre | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Povišeni enzimi | 11 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 3 (< 1 %) |
| | | jetre | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Snižena glukoza u | 7 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Produžen QT | 7 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | interval na | | | |
| | | elektrokardiogramu | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Povišene | 7 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | transaminaze | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Abnormalni | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | rezultati testa | | | |
| | | funkcije tiroidne | | | |
| | | žlijezde | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Povišen dijastolni | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvni pritisak | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Povišen sistolni | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvni pritisak | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se
mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave i ozbiljne neželjene
reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)
Sljedeći termini su kombinovani:
^(a) Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu
abdomena
^(b) Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica
^(c) Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija
^(d) Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i
smanjen broj leukocita
^(e) Smanjen apetit i anoreksija
^(f) Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija lijeve komore,
insuficijencija srca i restriktivna kardiomiopatija
^(g) Venski tromboembolijski događaji, duboka venska tromboza,
pulmonarni embolizam i tromboza
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.
Tabela 3: Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u STS
kliničkim ispitivanjima (n=382)
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi gradusi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| organa | (svi gradusi) | | n (%) | n (%) | n (%) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Infekcije i | Česte | Gingivalne infekcije | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Maligne i benigne | Veoma česte | Bol uzrokovan | 121 (32 %) | 32 (8 %) | 0 |
| neoplazme | | tumorom | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | Veoma česte | Leukopenija | 106 (44 %) | 3 (1 %) | 0 |
| nivou krvi i | | | | | |
| limfnog | | | | | |
| sistema^(f) | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Trombocitopenija | 86 (36 %) | 7 (3 %) | 2 (< 1 %) |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Neutropenija | 79 (33 %) | 10 (4 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Trombotička | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | mikroangiopatija | | | |
| | | (uključujući | | | |
| | | trombotičnu | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitički | | | |
| | | uremijski sindrom) | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Endokrinološki | Česte | Hipotiroidizam | 18 (5 %) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Veoma česte | Smanjen apetit | 108 (28 %) | 12 (3 %) | 0 |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Hipoalbuminemija^(f) | 81 (34 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Dehidratacija | 4 (1 %) | 2 (1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Hipomagnezijemija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Psihijatrijski | Česte | Insomnija | 5 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česte | Disgeuzija | 79 (21 %) | 0 | 0 |
| sistema | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Glavobolja | 54 (14 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Periferna senzorna | 30 (8 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | neuropatija | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Vrtoglavica | 15 (4 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Somnolencija | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Parestezija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Infarkt mozga | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | Česte | Zamućen vid | 15 (4 %) | 0 | 0 |
| nivou oka | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Kardiološki | Česte | Poremećaj srčane | 21 (5 %) | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| poremećaji | | funkcije^(g) | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Disfunkcija lijeve | 13 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| | | komore | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Bradikardija | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Infarkt miokarda | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Vaskularni | Veoma česte | Hipertenzija | 152 (40 %) | 26 (7 %) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Venski | 13 (3 %) | 4 (1 %) | 5 (1 %) |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | događaj^(d) | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Valunzi | 12 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Crvenilo | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Krvarenje | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Respiratorni, | Česte | Epistaksa | 22 (6 %) | 0 | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Disfonija | 20 (5 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Dispneja | 14 (4 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Kašalj | 12 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Pneumotoraks | 7 (2 %) | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Štucanje | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Plućna hemoragija | 4 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Orofaringealni bol | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Bronhijalna | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | hemoragija | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Rinoreja | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Hemoptizija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Rijetke | Intersticijalna | nije poznato | nije poznato | nije poznato |
| | | bolest | | | |
| | | pluća/pneumonitis † | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česte | Dijareja | 174 (46 %) | 17 (4 %) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Mučnina | 167 (44 %) | 8 (2 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Povraćanje | 96 (25 %) | 7 (2 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Abdominalni bol^(a) | 55 (14 %) | 4 (1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Stomatitis | 41 (11 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Abdominalna | 16 (4 %) | 2 (1 %) | 0 |
| | | distenzija | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Suva usta | 14 (4 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Dispepsija | 12 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Krvarenje u ustima | 5 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Flatulencija | 5 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Analno krvarenje | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Gastrointestinalno | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Rektalno krvarenje | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Enterokutana fistula | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Krvarenje u želucu | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Melena | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Krvarenje u jednjaku | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Peritonitis | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Retroperitonealno | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Krvarenje iz gornjih | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | partija | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | trakta | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Perforacija ileusa | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Povremene | Poremećaj funkcije | 2 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| poremećaji | | jetre | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | Veoma česte | Promjena boje kose | 93 (24 %) | 0 | 0 |
| nivou kože i | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Hipopigmentacija | 80 (21 %) | 0 | 0 |
| | | kože | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Eksfolijativni osip | 52 (14 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Alopecija | 30 (8 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Poremećaj kože^(c) | 26 (7 %) | 4 (1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Suva koža | 21 (5 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Hiperhidroza | 18 (5 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Poremećaj noktiju | 13 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Pruritus | 11 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Eritem | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Ulkus na koži | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Osip | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Papulozni osip | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Reakcija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | fotosenzitivnosti | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Sindrom | 2 (<1 %) | 0 | 0 |
| | | palmarno-plantarne | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Česte | Mišićno-skeletni bol | 35 (9 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| mišićno-skeletnog, | | | | | |
| vezivnog i | | | | | |
| koštanog tkiva | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Mijalgija | 28 (7 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Grčevi mišića | 8 (2 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Artralgija | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | Povremene | Proteinurija | 2 (<1 %) | 0 | 0 |
| nivou bubrega i | | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Povremene | Vaginalno krvarenje | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i na nivou | | | | | |
| dojki | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Menoragija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česte | Umor | 178 (47 %) | 34 (9 %) | 1 (< 1 %) |
| promjene na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Edem^(b) | 18 (5 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Bol u grudima | 12 (3 %) | 4 (1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Drhtavica | 10 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Zapaljenje | 1 (<1 %) | 0 | 0 |
| | | mukoze^(e) | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Astenija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Laboratorijska | Veoma česte | Gubitak tjelesne | 86 (23 %) | 5 (1 %) | 0 |
| ispitivanja^(h) | | mase | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Neuobičajen nalaz | 29 (8 %) | 4 (1 %) | 0 |
| | | pri pregledu uha, | | | |
| | | grla i nosa^(e) | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Povišena alanin | 8 (2 %) | 4 (1 %) | 2 (< 1 %) |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Neubičajene | 6 (2 %) | 0 | 0 |
| | | vrijednosti | | | |
| | | holesterola u krvi | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Povišena aspartat | 5 (1 %) | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Povišena gama | 4 (1 %) | 0 | 3 (< 1 %) |
| | | glutamiltransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Povišen bilirubin u | 2 (<1 %) | 0 | 0 |
| | | krvi | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Aspartat | 2 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Alanin | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Smanjen broj | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | trombocita | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Produžen QT interval | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | na EKG-u | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| † Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom |
| (spontane prijave i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom) |
| |
| Sljedeći termini su kombinovani: |
| |
| ^(a) Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i gastrointestinalni bol |
| |
| ^(b) Edem, periferni edem, edem očnih kapaka |
| |
| ^(c) Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| |
| ^(d) Venski tromboembolijski događaji – uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu |
| |
| ^(e) Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis |
| |
| ^(f) Učestalost se zasniva na tabeli laboratorijskih vrijednosti iz VEG110727 (N=240). Oni su od strane |
| istraživača rjeđe opisani kao neželjeni događaji nego što to pokazuju tablice laboratorijskih |
| vrijednosti. |
| |
| ^(g) Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije lijeve komore, srčanu |
| insuficijenciju i restriktivnu kardiomiopatiju |
| |
| ^(h) Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Laboratorijski |
| poremećaji opisani su od strane istraživača kao neželjeni događaji rjeđe nego što na to ukazuju tablice |
| laboratorijskih vrijednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U kliničkim ispitivanjima su se procjenjivale doze pazopaniba do 2000
mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1
od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija
Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.
Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a liječenje
predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01XE11
Mehanizam dejstva
Pazopanib, namijenjen za oralnu primjenu, je snažan višestruki inhibitor
tirozin receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR)-1, -2 i
-3; receptora trombocitnog faktora rasta porijeklom (PDGFR)-α i -β i
receptora faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrijednostima IC₅₀ od 10,
30, 47, 71, 84 odnosno 74 nM. Pazopanib je u pretkliničkim
eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju autofosforilaciju
indukovanu ligandom VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In
vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u
plućima miševa, angiogenezu u različitim životinjskim modelima i rast
multiplih humanih tumorskih ksenograftova u miševa.
Farmakogenomika
Meta analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije
pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima, ALT >5 x ULN – gornje granice referentne vrijednosti (NCI CTC
Gradus 3) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10%
ispitanika koji nijeu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235
(6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti odjeljak 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrega (RCC)
Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocjenjivane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno
uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su
randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo.
Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procjena i upoređivanje
dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) i glavni sekundarni cilj je ukupno preživljavanje (OS engl.
overall survival). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne stope odgovora
i trajanje odgovora.
Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta
nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije,
koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans
status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom
(ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata
imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema
skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer.
Svi pacijenti su imali histologiju svijetlih ćelija (clear cell) ili
predominantno histologiju svijetlih ćelija. Približno polovina svih
pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a
većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze,
lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).
Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije
primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi
koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo).
Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno liječenih
citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.
Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imao nefrektomiju
(89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili prethodnu
radioterapiju (22% u grupi na pazopanibu i 15% u grupi na placebu).
Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja
na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika
(pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni
citokinima).
Tabela 4: Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne
ocjene (VEG105192)
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ciljevi/ populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednost |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (jednostrano) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno* ITT | N = 290 | N = 145 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (mjeseci) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | – | <0.001 |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| * - populacija pacijenata bez prethodne terapije i populacija koja je prethodno liječena citokinima. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno
nije primala terapiju i populacija prethodno liječena citokinima)
(VEG105192)
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 290) medijana 9.2 mjeseca; placebo -------- (N = 145) medijana 4.2
mjeseca; stopa rizika = 0.46, interval pouzdanosti 95 % (0.34; 0.62),
p < 0.0000001
Slika 2: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja prethodno nije primala
terapiju. (VEG105192)
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 155) medijana 11.1 mjeseci; placebo -------- (N = 78) medijana 2.8
mjeseci; stopa rizika = 0.40, interval pouzdanosti 95 % (0.27; 0.60),
p < 0.0000001
Slika 3: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja je prethodno liječena
citokinima. (VEG105192)
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 135) medijana 7.4 mjeseca; placebo -------- (N = 67) medijana 4.2
mjeseca; stopa rizika = 0.54, interval pouzdanosti 95 % (0.35; 0.84),
p < 0,001
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do
postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a medijana trajanja
odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).
Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj
analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91
(95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u
pazopanib i placebo grupu, respektivno. Postoji mogućnost postojanja
pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54%
pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja
nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu
liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata
na pazopanibu.
Između terapijskih grupa nijesu uočene statističke značajne razlike u
smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno
rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrega svijetlih ćelija, na
osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a
medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja. Medijana PFS
iznosila je 11,9 mjeseci.
Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života kod liječenja pazopanibom
naspram sunitiniba su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju
neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III
(VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim
i/ili metastazirajućim RCC, a koji nijesu prethodno dobijali sistemsku
terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba
jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u
šestonedjeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedjeljno davanje
terapije nakon čega slijede dvije nedjelje bez terapije.
Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da procijeni i uporedi PFS
kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali
sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obije
terapijske grupe, većina pacijenata histološki je imala karcinom
svijetlih ćelija i bolest stadijuma IV.
Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je
pazopanib neinferioran sunitinibu, pošto je gornja granica intervala
pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom definisane
granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto
prikazani u tabeli 5.
Tabela 5: Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)
+------------------------+:------------:+:------------:+:------------:+
| Ciljevi | Pazopanib | Sunitinib | HR |
| | | | |
| | N = 557 | N = 553 | (95% CI) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| PFS | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana (mjeseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
| | | | |
| (95 % CI) | (8,3, 10,9) | (8,3, 11,0) | (0,898, |
| | | | 1,220) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | 28,3 | 29,1 | 0.915^(a) |
| | | | |
| Medijana (mjeseci) | (26.0, 35.5) | (25.4, 33,1) | (0,785, |
| | | | 1,065) |
| (95 % CI) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; ^(a) p
vrijednost = 0.275 (dvostrano)
Slika 4: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (VEG108844)
Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih
faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe uključivao je odnos
rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika
bila viša od 1,25; t.j.: kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186,
HR=1,403, 95 % CI (0,955, 2,061)), sa početnom vrijednosti
LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95 % CI (0,943, 3,.139)), i MSKCC: nizak
rizik (n=119, HR=1,472, 95 % CI (0,937, 2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjena je u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom,
multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno
369 pacijenata sa uznapredovalim STS randomizovano je kako bi primali
800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je
samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS-a bilo
dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, stoga se efikasnost i
bezbjednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove
STS-a i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na te podtipove
STS.
Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući
epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani
fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH
džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), leiomiosarkomi, maligni glomus
tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi),
vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno
diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni,
svijetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni
rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori
ovojnica perifernih nerava, nediferencirani sarkomi mekih tkiva koji
nijesu drugačije klasifikovani (NOS) i ostali tipovi sarkoma (nijesu
navedeni kao nepogodni).
Sljedeći tipovi tumora nijesu pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nijesu
alveolarni ili pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/
primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni
protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni
mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.
Trebalo bi napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili
isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u
preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12.
nedjelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno
definisani stepen za dalja klinička testiranja.
Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su:
histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i
progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest
ili rekurencija unutar 12 mjeseci od neo/adjuvantne terapije.
Prije uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo
doksorubicin, 70 % ifosfamid a 65 % ispitanika primilo je najmanje tri
ili više hemoterapijskih agenasa.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance
status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija
prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram
2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+
linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58 % u
placebo grupi i 55 % u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1
linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib).
Srednje vrijeme praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije
do datuma posljednje kontrole ili smrti) bilo je slično u obije
ispitivane grupe: 9,36 mjeseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 mjeseca] i
10,04 mjeseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 mjeseca].
Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procijenjeno od strane
nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja
uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i
dužinu trajanja odgovora.
Tabela 6: Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj procjeni
(VEG110727)
+-----------------------+:----------------:+:----------------:+:----------------:+:-----------------+:------:+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95 % CI) | p vrijednosti |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (dvosmjerno) |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| PFS | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Ukupno ITT | N = 246 | N = 123 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26, | < 0,001 |
| | | | 0,48) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Lejomiosarkom | N = 109 | N = 49 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23, | < 0,001 |
| | | | 0,60) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Podgrupe sinovijalnih | N = 25 | N = 13 | | |
| sarkoma | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19, | 0,005 |
| | | | 0,98) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| ‘Druge STS’ podgrupe | N = 112 | N = 61 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25, | < 0,001 |
| | | | 0,60) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| OS | N = 246 | N = 123 | 0,87 (0,67,1,12) | 0,256 |
| | | | | |
| Ukupan ITT | 12,6 | 10,7 | 0,84 (0,56, | 0,363 |
| | | | 1,26) | |
| Medijana (mjeseci) | N = 109 | N = 49 | | 0,115 |
| | | | 1,62 (0,79, | |
| Leiomiosarkom* | 16,7 | 14,1 | 3,33) | 0,325 |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | N = 25 | N = 13 | 0,84 (0,59, | |
| | | | 1,21) | |
| Podgrupe sinovijalnog | 8,7 | 21,6 | | |
| sarkoma* | | | | |
| | N = 112 | N = 61 | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
| | 10,3 | 9,5 | | |
| „Druge STS“ podgrupe* | | | | |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Stopa odgovora | | | | |
| (CR+PR) | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| % (95 % CI) | 4 (2,3, 7,9) | 0 (0,0, 3,0) | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Trajanje odgovora | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 38,9 (16,7, | | | |
| (95 % CI) | 40,0) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+--------+
| HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije | |
| bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor. OS = ukupno preživljavanje | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+--------+
* Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe
(leiomiosarkom, sinovijalni sarkom i „druge“ STS) trebalo bi
interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog
intervala pouzdanosti.
Slično poboljšanje u PFS zasnovano na procjeni istraživača u studiji,
uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj
ITT populaciji: 0,39; 95 % CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).
Silka 5: Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj procjeni za
ukupnu populaciju (VEG110727)
U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja
(280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67, 1,12 p=0,256), nijesu uočene značajne
razlike u OS između dvije terapijske grupe.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Votrient kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u
terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih ćelija, mezoblastnog nefroma,
karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata
kliničkih ispitivanja lijeka Votrient u jednoj ili više podgrupa
pedijatrijskih populacija u terapiji rabdomiosarkoma, ne-rabdomiosarkoma
mekih tkiva i familije tumora Ewing-ovog sarkoma. Vidjeti odjeljak 4.2
za informacije o upotrebi u pedijatriji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod
pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: C_(max) (maksimalna
koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/ml, za srednje
vrijeme od 3,5 časa (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK_(0-∞) od
približno 650 ± 500 mikrograma µgx h/ml. Dnevno doziranje dovodi do
povećanja PIK_(0-T) od 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja
PIK_(0-T) ili C_(max).
Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima
zajedno sa hranom.
Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti,
dovodi do povećanja PIK i C_(max) od približno 2 puta. Stoga pazopanib
treba primjenjivati najmanje dva sata poslije jela ili jedan sat prije
jela (vidjeti odjeljak 4.2).
Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK₍₀₋₇₂₎ za
46%, i C_(max) približno dva puta, dok je t_(max) kraće za približno dva
sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da
se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne
primjene, povećavaju, nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na
primjenu cijele tablete (vidjeti odjeljak 4.2).
Distribucija
Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99%
i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od
10 do 100 mikrograma/ml. In vitro studije ukazuju da je pazopanib
supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba
posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8.
Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeka u
plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju
VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa
sličnim potencijalom kao pazopanib, dok su ostali 10 do 20 puta manje
aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od
izloženosti nepromijenjenom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od
30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se
primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4%
primijenjene doze.
Posebne populacije
Poremećaj funkcije bubrega
Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba
eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati
populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika
sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150
ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima
klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno
prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30
ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod
30 ml/min, s obzirom na to da nema podataka o primjeni pazopaniba u ovoj
populaciji pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Poremećaj funkcije jetre
Blagi
Medijana C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod
pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano
bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja
vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do 1,5 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN) bez obzira na
vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slični medijani
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti tabelu 7). 800 mg
pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim
poremećajem serumskih parametara jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Umjereni
Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim
poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti
bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila
je 200 mg, jednom dnevno. Medijana vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ u
stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom
dnevno, kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre bila je
približno 44% i 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene
800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre,
respektivno (vidjeti tabelu 7).
Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa
umjerenim poremećajem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na
200 mg, jednom dnevno (vidjeti odjeljak 4.2).
Teški
Medijana vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre bila je približno 18% i 15% od odgovarajuće
vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod
pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i
ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod
pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao ukupni
bilirubin >3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT (vidjeti odjeljak
4.2)
Tabela 7: Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju
dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre
+:------------:+:----------:+:------------------:+:-----------:+:-----------:+
| Grupa | Ispitivana | C_(max)(mikrograma | PIK (0-24) | Preporučena |
| | doza | /ml) | | doza |
| | | | (mikrograma | |
| | | | x hr/ml) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
| Normalna | 800 mg | 52,0 | 888,2 | 800 mg |
| funkcija | jednom | | | jednom |
| jetre | dnevno | (17,1 – 85,7) | (345,5 – | dnevno |
| | | | 1482) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
| Blag | 800 mg | 33,5 | 774,2 | 800 mg |
| poremećaj | jednom | | | jednom |
| funkcije | dnevno | (11,3 – 104,2) | (214,7 – | dnevno |
| jetre | | | 2034,4) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
| Umjeren | 200 mg | 22,2 | 256,8 | 200 mg |
| poremećaj | jednom | | | jednom |
| funkcije | dnevno | (4,2 – 32,9) | (65,7 – | dnevno |
| jetre | | | 487,) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
| Težak | 200 mg | 9,4 | 130,6 | Ne |
| poremećaj | jednom | | | preporučuje |
| funkcije | dnevno | (2,4 – 24,3) | (46,9 – | se |
| jetre | | | 473,2) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na
glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, baze noktiju,
reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda
povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili poremećajem VEGF
signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nižim nivoima
izloženosti u plazmi od onih kliničkih. Ostala uočena dejstva obuhvataju
gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili
posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom
izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili farmakološkog
dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatičke
lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta
veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji
nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. - 14. dana postpartum,
pazopanib je izazvao mortalitet i nenormalan rast/sazrijevanje organa -
bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi od približno 0,1 puta kliničke
izloženosti, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih ljudi. Kada je
pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. do 62.
dana postpartum, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih
pacova pri sličnoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su
pod povećanim rizikom od efekta na kostima i zubima u poređenju sa
odraslima, pošto su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta
(skraćeni udovi), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod
mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta
kliničke izloženosti, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih osoba)
(vidjeti odjeljak 4.4).
Uticaj na reproduktivnost, plodnost i teratogeno dejstvo
Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se
primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta niža
od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su
obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i
postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet,
smanjenu tjelesnu masu ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod
glodara je primijećeno i smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija
jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje
ili plodnost, ali je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz
smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i
koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod
izloženosti od 0,3 puta vrijednosti izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.
Genotoksičnost
Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje
(Amesov test, test hromozomskih aberacija u humanim limfocita periferne
krvi i in vivo mikronukleusnom testu kod pacova). Sintetički
međuproizvod u proizvodnji pazopaniba, koji je prisutan u malim
količinama i u finalnom lijeku, nije pokazao mutageno dejstvo u Ames
testu, ali je pokazao genotoksičnost u testu limfoma kod miševa i u in
vivo testu mikronukleusa kod miševa.
Karcinogenost
U dvogodišnjim studijama kancerogenosti pazopaniba primijećen je povećan
broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na
osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma ovih nalaza, ne
smatra se da predstavljaju povećani rizik karcinogenosti za pacijente
koji uzimaju pazopanib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Votrient, film tableta, 200 mg:
Jezgro tablete
magnezijum stearat
celuloza, mikrokristalna
povidon (K30)
natrijum skrob glikolat (tip A)
Obloga tablete
hipromeloza
gvožđe (III) oksid, crveni
makrogol 400
polisorbat 80
titan dioksid (E171)
Votrient, film tableta, 400 mg:
Jezgro tablete
magnezijum stearat
celuloza, mikrokristalna
povidon (K30)
natrijum skrob glikolat (tip A)
Obloga tablete
hipromeloza
makrogol 400
polisorbat 80
titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Votrient, film tableta, 30 x 200 mg:
HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 30
tableta.
Votrient, film tableta, 60 x 400 mg:
HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 60
tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ne postoje posebni zahtjevi.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Votrient^(®), film tableta, 200 mg, bočica, 1 x 30 film tableta:
2030/17/187 - 1769
Votrient^(®), film tableta, 400 mg, bočica, 1 x 60 film tableta:
2030/17/190 - 1770
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Votrient^(®), film tableta, 200 mg, bočica, 1 x 30 film tableta:
02.06.2017. godine
Votrient^(®), film tableta, 400 mg, bočica, 1 x 60 film tableta:
02.06.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Votrient^(®), film tableta, 200 mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 30 film tableta |
| |
| Votrient^(®), film tableta, 400 mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 60 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Glaxo Wellcome S.A. |
| | |
| | 2. Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, |
| | Burgos, Španija |
| | |
| | 2. Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Votrient^(®), 200 mg, film tableta
Votrient^(®), 400 mg, film tableta
INN: pazopanib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Votrient, film tableta, 30 x 200 mg:
Svaka film tableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib
hidrohlorida).
Votrient, film tableta, 60 x 400 mg:
Svaka film tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib
hidrohlorida).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Votrient, film tableta, 30 x 200 mg:
Film tableta, oblika kapsule, ružičaste boje, sa utisnutom oznakom „GS
JT“ na jednoj strani.
Votrient, film tableta, 60 x 400 mg:
Film tableta, oblika kapsule, bijele boje, sa utisnutom oznakom „GS UHL“
na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom bubrega (Renal Cell Carcinoma - RCC)
Lijek Votrient je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega (RCC) i kod pacijenata
koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.
Sarkom mekih tkiva (Soft Tissue Sarcoma - STS)
Lijek Votrient je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa određenim
podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno
primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do
progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo) adjuvantne terapije.
Efikasnost i bezbjednost su utvrđeni samo u određenim histološkim
podtipovima STS (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Votrient treba da započne samo ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova za liječenje karcinoma.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom
dnevno.
Podešavanje doze
Dozu treba postepeno povećavati za po 200 mg, u zavisnosti od
individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjenje
reakcije. Doza pazopaniba ne bi smjela da pređe 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz
bezbjednosnih razloga vezanih za rast i sazrijevanje organa (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.3).
Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do
18 godina još uvijek nijesu ustanovljene (vidjeti odjeljak 5.1).
Stariji pacijenti
Podaci o primjeni lijeka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i
starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima
sa karcinomom bubrega, nijesu uočene klinički značajne razlike u
bezbjednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i
mlađih pacijenata. Kliničko iskustvo ne pokazuje razliku u odgovoru
između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost
veće osjetljivosti kod pojedinih starijih osoba.
Poremećaj funkcije bubrega
Poremećaj funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički relevantan
uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na malu ekskreciju
pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Stoga nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom
kreatinina većim od 30 ml/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina
nižim od 30 ml/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o
primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.
Poremećaj funkcije jetre
Preporuke za doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre
zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa
različitim stepenom poremećaja funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata
treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se
utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.4).
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre
pazopanib treba primjenjivati uz oprez i uz pažljivo praćenje
podnošljivosti. 800 mg pazopaniba, jednom dnevno je preporučena doza kod
pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani
bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja
vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrijednostima
bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 put od gornje granice
referentne vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT). Smanjenje
doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata
sa umjereno teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje
vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljak
5.2).
Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin >3 puta ULN
bez obzira na vrijednosti ALT).
Vidjeti odjeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u
slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka.
Način primjene
Pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata
poslije jela (vidjeti odjeljak 5.2). Lijek Votrient, film tablete, treba
uzeti s vodom, cijele, bez lomljenja ili mrvljenja (vidjeti odjeljak
5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u okviru odjeljka 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dejstvo na jetru
Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre
(uključujući i fatalne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i
pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim poremećajem
funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih
parametara jetre (bilo normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji
stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do
najviše 1,5 put od gornje granice referentnih vrijednosti (ULN), bez
obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom
dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre
preporučuje se primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom
dnevno (povećanje vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta ULN, bez obzira
na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se
primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre
(ukupna vrijednost bilirubina >3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT)
(vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovakvih
pacijenata pri primjeni doze od 200 mg je primjetno redukovana, ali i
znatno varira, uz vrijednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju
nedovoljnim da bi obezbijedile klinički značajan efekat.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti
serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i
bilirubina (vidjeti odjeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi
izolovanih povećanja vrijednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja
vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60
godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (>3X ULN) do
ozbiljnog (>8X ULN) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci
HLA-B*57 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT koja su
povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod
svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ili starost
(vidjeti odjeljak 5.1).
Serumske testove funkcije jetre treba sprovesti prije započinjanja
terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedjelji terapije.
Poslije toga funkciju jetre treba kontrolisati u 3. pa u 4. mjesecu
terapije, i kada je klinički indikovano. Redovno praćenje treba
nastaviti poslije 4 mjeseca terapije.
Vidjeti Tabelu 1 za smjernice modifikovanja doze kod pacijenata sa
početnom vrijednošću ukupnog bilirubina ≤ 1,5 puta ULN i početnim
vrijednostima AST i ALT ≤ 2 puta ULN:
Tabela 1: Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane
primjenom lijeka
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost testova jetre | Modifikovanje doze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Nastaviti sa terapijom |
| transaminaza između 3 i 8 puta | pazopanibom uz nedjeljno praćenje |
| ULN | funkcije jetre, sve dok se nivo |
| | transaminaza ne vrati na Gradus 1 |
| | ili na početnu vrijednost. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Prekinuti primjenu pazopaniba sve |
| transaminaza >8 puta ULN | dok se nivo transaminaza ne vrati |
| | na Gradus 1 ili na početnu |
| | vrijednost. Ukoliko se smatra da |
| | je potencijalna korist od |
| | ponovnog uvođenja terapije |
| | pazopanibom veća od rizika za |
| | hepatotoksičnost, onda treba |
| | primijeniti redukovanu dozi |
| | pazopaniba od 400 mg dnevno i |
| | svake nedjelje tokom 8 nedjelja |
| | mjeriti jetrine enzime u serumu. |
| | Ukoliko nakon ponovnog uvođenja |
| | pazopaniba dođe do povećanja |
| | vrijednosti transaminaza >3 puta |
| | ULN, treba trajno prekinuti |
| | terapiju pazopanibom. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Trajno prekinuti terapiju |
| transaminaza >3 puta ULN | pazopanibom. |
| udruženo sa povećanjem | |
| vrijednosti bilirubina > 2 puta | Pacijente treba pratiti sve dok |
| ULN | se vrijednosti ne vrate na Gradus |
| | 1 ili na početnu vrijednost. |
| | Pazopanib je inhibitor UGT1A1. |
| | Kod pacijenata sa Gilberovim |
| | sindromom može doći do razvoja |
| | blage indirektne (nekonjugovane) |
| | hiperbilirubinemije. Pacijente |
| | koji imaju samo blagu indirektnu |
| | hiperbilirubinemiju, za koje se |
| | zna ili sumnja da imaju Gilberov |
| | sindrom, i koji imaju povećane |
| | vrijednosti ALT > 3 puta ULN |
| | treba liječiti u skladu sa |
| | preporukama navedenima za |
| | izolovano povećanje vrijednosti |
| | ALT. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast
vrijednosti ALT (vidjeti odjeljak 4.5) i stoga je potreban oprez i
pažljivo praćenje pacijenata.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava
hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode
povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno
kontrolisati krvni pritisak prije uvođenja pazopaniba. Kod pacijentata
treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije
(ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i
to treba često ponavljati da bi se obezbijedila dobra kontrola krvnog
pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak
≥150 ili dijastolni krvni pritisak ≥100mm Hg) se javljaju vrlo rano
tokom terapije (približno 40 % slučajeva se javilo do 9. dana i
približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja). Potrebno je
pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom
antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i
ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni)
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti
ukoliko su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška
hipertenzija koja se odražava i pored antihipertenzivne terapije i
redukcije doze pazopaniba.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / Sindrom
posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)
Zabilježeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primjenom
pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom,
epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim
vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod.
Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu
terapiju pazopanibom.
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Zabilježena je ILD udružena sa primjenom pazopaniba koja može biti
fatalna (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog
plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju
kod pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.
Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija
Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije
započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane
funkcije. Nijesu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod
pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod
pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) niža od
referentnih vrijednosti.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi
poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana
insuficijencija i smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF)
(vidjeti odjeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su
poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija
(VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na
ponovnom mjerenju. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362)
ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata
u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primijećena
kod 0,5% pacijenata u obje grupe. Kongestivna srčana insuficijencija
zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom
ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno
ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje LVEF kod 11%
ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3 % (1/39) u
placebo grupi.
Faktori rizika: kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabilježeno
smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III,
bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog
opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod
rizikom.
99 % pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze
III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna
terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja
srčane funkcije.
Ishod: kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5%
od početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog
oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5 % ispod početnih
vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju
nijesu bili dostupni za 5 ispitanika.
Liječenje: prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba
kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna
hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u odjeljku gore)
kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički
indikovano.
Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili
simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih
postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se
procjena LVEF, prije započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.
Produženje QT intervala i „Torsade de Pointes“
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi
produženja QT intervala i Torsade de Pointes (vidjeti odjeljak 4.8).
Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike
ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa
već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba
preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i
održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u
normalnim granicama.
Arterijska tromboza
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta
miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka
(vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.
Pazopanib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim
rizikom od nastanka tromboembolijskih događaja ili sa istorijom
trombotičkog događaja. Nije ispitivana primjena pazopaniba kod
pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 mjeseci. Odluku o
terapiji treba donijeti na osnovu procjene koristi i rizika kod svakog
pacijenta pojedinačno.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski
tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i fatalnu
plućnu emboliju. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS kliničkim
ispitivanjima, incidenca je bila veća u populaciji sa STS-om (5 %) nego
u populaciji sa RCC-om (2 %).
Trombotička mikroangiopatija
Pojava trombotičke mikroangiopatije (TMA) je zabilježena u kliničkim
ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa
bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (vidjeti odjeljak 4.8).
Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju
pazopanibom. Nakon prekida terapije, primijećeno je povlačenje efekata
TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primjenu sa drugim
agensima.
Hemoragijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
hemoragijskih događaja (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su
hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod
pacijenata koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralno
ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba
primijeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj mjeri izloženi
riziku od nastanka krvarenja.
Gastrointestinalne perforacije i fistula
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI
perforacija ili fistula (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježene su
perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primijeniti kod
pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.
Zarastanje rana
Nijesu sprovođena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na
zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog
endotela (Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno
uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti
najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku
terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba donijeti na
osnovu kliničke procjene da li rana normalno zarasta. Liječenje
pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.
Hipotireoza
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi
hipotireoze (vidjeti odjeljak 4.8). Preporučuje se početno
laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlijezde, a pacijente sa
hipotireozom treba liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi, prije
započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije
pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma
disfunkcije tireoidne žlijezde. Periodično treba obavljati
laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i liječiti je prema
standardnoj medicinskoj praksi.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u
toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja
proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod
pacijenta javi nefrotski sindrom.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma
mekih tkiva, zabilježeni su događaji pneumotoraksa (vidjeti
odjeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji
pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Zbog svog mehanizma djelovanja, pazopanib može imati ozbiljne štetne
efekte na rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja
kod glodara (vidjeti odjeljak 5.3), te se ne smije primjenjivati kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Infekcije
Zabilježena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u
pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.
Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa pemetreksedom
(nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)) i lapatinibom (karcinom grlića
materice) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane
toksičnosti i/ili mortaliteta, i bezbjedne i efikasne doze navedene
kombinovane terapije nijesu utvrđene.
Trudnoća
U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna
toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primjenjuje
tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom
primjene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod.
Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku
terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (vidjeti odjeljak 4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati
istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina
(P-gp) ili BCRP proteina (Breast cancer resistance protein - BCRP)
(vidjeti odjeljak 4.5). Treba razmotriti alternativne ljekove koji se
daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni
potencijal za inhibiciju CYP3A4, P‑gp ili BCRP-a.
Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati
zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti odjeljak 4.5).
Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa
ketokonazolom.
Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima
uridin-difosfat-glukuronil-transferaze (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba
sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1
(vidjeti odjeljak 4.5).
Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti
odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na pazopanib
In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u
mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj
CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti
metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4-a, P-gp, BCRP-a
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istovremena primjena pazopaniba (400 mg, jednom dnevno) sa snažnim
CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5
uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti
PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) pazopaniba, respektivno, u odnosu na primjenu samog
pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje
farmakokinetičkih parametara pazopaniba, C_(max) (opseg srednjih
vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK₍₀₋₂₄₎ (opseg srednjih
vrijednosti 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg
pazopaniba i nakon primjene 400 mg pazopaniba primijenjenog zajedno sa
400 mg ketokonazola (srednja vrijednost C_(max) 59,2 mikrograma/ml,
srednja vrijednost PIK₍₀₋₂₄₎ 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu
da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze
pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u
sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabilježenoj nakon primjene 800 mg
pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku
ekspoziciju pazopanibu veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg
pazopaniba.
Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz
porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol)
može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta
sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba
u plazmi.
Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i
P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do
povećanja srednje vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) za približno 50% do
60%, u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija
P-gp i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je doprinijela povećanoj
izloženosti pazopanibu.
Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao
što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi.
Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se
izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i
distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna
medicinski prihvatljiva alternativna terapijska opcija snažnim CYP3A4
inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno,
tokom istovremene primjene sa drugim ljekovima. U navedenom slučaju
treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave
neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.
Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba
izbjegavati, odnosno preporučuje se alternativna kombinovana
medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal za
inhibiciju P-gp ili BCRP-a.
Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP-a
Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba
u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp
ili BCRP-a može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba,
uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se alternativna
kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan
potencijal indukcije enzima ili transportera.
Dejstvo pazopaniba na druge ljekove
U in vitro studijama sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da
pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1.
Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom
PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je
pazopanib primjenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da,
kod pacijenata s karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo
na farmakokinetiku kofeina (probni supstrat za CYP1A2), varfarina
(probni supstrat za CYP2C9) ili omeprazola (probni supstrat za CYP2C19).
Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrijednosti PIK i C_(max)
midazolama (probni supstrat za CYP3A4) za približno 30%, i povećanja
odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrofan u urinu od
33% do 64% nakon oralne primjene dekstrometorfana (probni supstrat za
CYP2D6). Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m²
paklitaksela (supstrat CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do
prosječnog povećanja PIK za paklitaksel od 25% i njegove C_(max) od 31%.
Na osnovu vrijednosti IC₅₀ in vitro i plazma C_(max) in vivo, metaboliti
pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti čistom inhibitornom
dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija
BCRP-a i P-gpa pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Potreban je
oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa drugim oralnim
supstratima BCRP i P-gp.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni
polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba
na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statini, vidjeti niže „Efekat
istovremene primjene pazopaniba i simvastatina“).
In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin
difosfoglukuronil transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit
irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena
primjena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m² i
irinotekanom 150 mg/m² dovela je do povećanja sistemske izloženosti
SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju
SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim
tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvijek adekvatan prognostički
faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez
kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.
Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava vjerovatnoću
porasta ALT-a. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz
različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT >3
puta ULN zabilježen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nijesu koristili
statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno
koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na
istovremenoj terapiji lijekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti
smjernice za primjenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom
(vidjeti odjeljak 4.4). Takođe, istovremenu primjenu pazopaniba i drugih
statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na
osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primjene na nivo ALT.
Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku
ostalih statina (atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Uticaj hrane na pazopanib
Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti,
dovodi do povećanja PIK i C_(max) za približno 2 puta. Dakle, pazopanib
treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije
obroka.
Ljekovi koji povećavaju pH želuca
Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje
bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i C_(max)) tako da
istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu
treba izbjegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom
uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se uzeti pazopanib
bez hrane, jednom dnevno, uveče, istovremeno sa PPI. Ukoliko je
neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora,
pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10
sati nakon primjene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba
primijeniti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije primjene
kratkodjelujućih antacida. Preporuke o načinu primjene pazopaniba
istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na
fiziološkim razmatranjima.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica. U
studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.
Pazopanib se ne bi smio primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko
kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Ukoliko se
pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u
toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po
plod.
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom i najmanje 2
nedjelje nakon liječenja pazopanibom koriste odgovarajuće kontraceptivne
metode i izbjegavaju trudnoću.
Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da
koriste kondome tokom odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2
nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla moguća
izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom
periodu.
Dojenje
Nije utvrđeno da li je bezbjedno koristiti pazopanib tokom perioda
dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mlijeko. Na
osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju
pazopaniba u životinjsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče.
U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na
plodnost mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Ispitivanja uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Na osnovu
farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetni uticaji lijeka na
navedene aktivnosti. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da obavlja
zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne
sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil
neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu,
umor ili malaksalost, treba da izbjegavaju upravljanje motornim vozilom
ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zbirni podaci iz registracionog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192,
n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog
kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225) i randomizovanog
ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama,
faze III (VEG108844, n=557) su procjenjivani u smislu ukupne
bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika
sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti odjeljak 5.1).
Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i
dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su
prilikom sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba
(ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (vidjeti odjeljak 5.1)
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS
kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski
moždani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i infarkt mozga,
poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula,
produženje QT intervala i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno
krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1%
liječenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva
identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske
tromboebolijske događaje, disfunkciju lijeve komore i pneumotoraks.
Fatalni događaji za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom
obuhvatali su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno
krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i
ishemijski moždani udar.
Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10%
pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima
obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože,
eksfolijativni raš, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju,
povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne težine, bol,
povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat
aminotransferaze.
U daljem tekstu se navode neželjene reakcije, svih stepena, u vezi sa
terapijom, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata u kliničkim
ispitivanjima, ili tokom postmarketinškog perioda, prema sistemu
klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija
učestalosti je izvršena na sljedeći način:
veoma česte ≥ 1/10
česte ≥ 1/100 do < 1/10
povremene ≥ 1/1 000 do < 1/100
rijetke ≥ 1/10 000 do < 1/1000
veoma rijetke < 1/10 000
nepoznate(ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na
osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su
postmarketinški podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih
ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa
istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2: Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC
kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| organa | (svi | | gradusi | n (%) | n (%) |
| | gradusi) | | n (%) | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Infekcije i | Povremena | Infekcije (sa ili | nije | nije | nije |
| infestacije | | bez neutropenije)† | poznato | poznato | poznato |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremena | Gingivalne | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | infekcije | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremena | Infektivni | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | peritonitis | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Maligne i benigne | Povremene | Bol uzrokovan | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| neoplazme | | tumorom | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji na | Česte | Trombocitopenija | 80 (7 %) | 10 (< 1 %) | 5 (< 1 %) |
| nivou krvi i | | | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Neutropenija | 79 (7 %) | 20 (2 %) | 4 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Leukopenija | 63 (5 %) | 5 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Rijetke | Trombotička | nije | nije | nije |
| | | mikroangiopatija | poznato | poznato | poznato |
| | | (uključujući | | | |
| | | trombotičku | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitičko | | | |
| | | uremijski sindrom) | | | |
| | | † | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Endokrinološki | Česte | Hipotireoidizam | 83 (7 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjen apetit^(e) | 317 (28 %) | 14 (1 %) | 0 |
| metabolizma i | česte | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hipofosfatemija | 21 (2 %) | 7 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Dehidracija | 16 (1 %) | 5 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hipomagnezijemija | 10 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Psihijatrijski | Česte | Insomnija | 30 (3 %) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Disgeuzija^(c) | 254 (22 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| sistema | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Glavobolja | 122 (11 %) | 11 (< 1 %) | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Vrtoglavica | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Letargija | 30 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Parestezija | 20 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Periferna senzorna | 17 (1 %) | 0 | 0 |
| | | neuropatija | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hipoestezija | 8 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Tranzitorni | 7 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 0 |
| | | ishemijski atak | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Somnolencija | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Cerebrovaskularni | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| | | incident | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ishemijski moždani | 2 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | udar | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Rijetke | Posteriorna | nije | nije | nije |
| | | reverzibilna | poznato | poznato | poznato |
| | | encefalopatija/ | | | |
| | | sindrom | | | |
| | | reverzibilne | | | |
| | | posteriorne | | | |
| | | leukoencefalopatije | | | |
| | | † | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji na | Česte | Zamućenje vida | 19 (2 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| nivou oka | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ablacija retine † | 1 (<1 %) | 1 (<1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Rascjep retine † | 1 (<1 %) | 1 (<1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Diskoloracija | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | trepavica | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Kardiološki | Povremene | Bradikardija | 6 (< 1 %) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Infarkt miokarda | 5 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 4 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Poremećaj srčane | 4 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | funkcije^(f) | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ishemija miokarda | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 473 (41 %) | 115 (10 %) | 1 (< 1 %) |
| poremećaji | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Valunzi | 16 (1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Venski | 13 (1 %) | 6 (< 1 %) | 7 (< 1 %) |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | događaj ^(g) | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Crvenilo lica | 12 (1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hipertenzivna kriza | 6 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Krvarenje | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Respiratorni, | Česte | Epistaksa | 50 (4 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Disfonija | 48 (4 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Dispneja | 42 (4 %) | 8 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hemoptizija | 15 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Rinoreja | 8 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Plućna hemoragija | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Pneumotoraks | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Rijetke | Intersticijalna | nije | nije | nije |
| | | bolest pluća | poznato | poznato | poznato |
| | | (ILD)/pneumonitis† | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 614 (53 %) | 65 (6 %) | 2 (< 1 %) |
| poremećaji | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Mučnina | 386 (34 %) | 14 (1%) | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Povraćanje | 225 (20 %) | 18 (2 %) | 1 (< 1 %) |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Bol u abdomenu^(a) | 139 (12 %) | 15 (1 %) | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Stomatitis | 96 (8 %) | 4 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Dispepsija | 83 (7 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Flatulencija | 43 (4 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Abdominalna | 36 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | distenzija | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Ulceracije u ustima | 28 (2 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Suva usta | 27 (2 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Pankreatitis | 8 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Rektalno krvarenje | 8 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hematohezija | 6 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Gastrointestinalno | 4 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | krvarenje | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Melena | 4 (< 1 %) | 1(< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Učestali pokreti | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | crijeva | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Analno krvarenje | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Perforacija debelog | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | crijeva | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Krvarenje u ustima | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Krvarenje iz | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | gornjih partija | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | trakta | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Enterokutana | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | fistula | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hematemeza | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Hemoroidalno | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Perforacija ileusa | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ezofagealna | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | hemoragija | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Retroperitonealno | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Hepatobilijarni | Česte | Hiperbilirubinemija | 38 (3 %) | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| poremećaji | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Poremećaj funkcije | 29 (3 %) | 13 (1 %) | 2 (< 1 %) |
| | | jetre | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hepatotoksičnost | 18 (2 %) | 11(< 1 %) | 2 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Žutica | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Lezija jetre | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | uzrokovana | | | |
| | | ljekovima | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Insuficijencija | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | jetre | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji na | Veoma | Promjena boje kose | 404 (35 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| nivou kože i | česte | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Sindrom | 206 (18 %) | 39 (3 %) | 0 |
| | česte | palmarno-plantarne | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Alopecija | 130 (11 %) | 0 | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Osip | 129 (11 %) | 7 (< 1 %) | 0 |
| | česte | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hipopigmentacija | 52 (5 %) | 0 | 0 |
| | | kože | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Suva koža | 50 (4 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Pruritus | 29 (3 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Eritem | 25 (2 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Depigmentacija kože | 20 (2 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Hiperhidroza | 17 (1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Poremećaji noktiju | 11 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Ljuštenje kože | 10 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Fotosenzitivna | 7 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | reakcija | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Eritematozni osip | 6 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Poremećaj kože | 5 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Makulozni osip | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Osip praćen svrabom | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Vezikulozni osip | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Generalizovani | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | pruritus | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Generalizovani osip | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Papulozni osip | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Plantarni eritem | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Česte | Artralgija | 48 (4 %) | 8 (< 1 %) | 0 |
| mišićno-skeletnog, | | | | | |
| vezivnog i | | | | | |
| koštanog tkiva | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Mijalgija | 35 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Grčevi mišića | 25 (2 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Mišićno-skeletni | 9 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | bol | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji na | Veoma | Proteinurija | 135 (12 %) | 32 (3 %) | 0 |
| nivou bubrega i | česte | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Krvarenje iz | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | urinarnog trakta | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Poremećaji | Povremene | Menoragija | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i na nivou | | | | | |
| dojki | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Vaginalno krvarenje | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Metroragija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor | 415 (36 %) | 65 (6 %) | 1 (< 1 %) |
| promjene na mjestu | česte | | | | |
| primjene | | | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Zapaljenje mukoze | 86 (7 %) | 5 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Astenija | 82 (7 %) | 20 (2 %) | 1 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Edem^(b) | 72 (6 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Bol u grudima | 18 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Drhtavica | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Poremećaj mukozne | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | membrane | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| Laboratorijska | Veoma | Povišena alanin | 246 (21 %) | 84 (7 %) | 14 (1 %) |
| ispitivanja | česte | aminotransferaza | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Veoma | Povišena aspartat | 211 (18 %) | 51 (4 %) | 10 |
| | česte | aminotransferaza | | | (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Gubitak tjelesne | 96 (8 %) | 7 (< 1 %) | 0 |
| | | mase | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišen bilirubin u | 61 (5 %) | 6 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| | | krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišen kreatinin u | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| | | krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišena lipaza | 51 (4 %) | 21 (2 %) | 7 (< 1 %) |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Smanjen broj | 51 (4 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| | | bijelih krvnih | | | |
| | | ćelija^(d) | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišen tiroidni | 36 (3 %) | 0 | 0 |
| | | stimulišući hormon | | | |
| | | u krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišena amilaza | 35 (3 %) | 7 (< 1 %) | 0 |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišena gama | 31 (3 %) | 9 (< 1 %) | 4 (< 1 %) |
| | | glutamiltransferaza | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišen krvni | 15 (1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | pritisak | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Povišena urea u | 12 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Česte | Abnormalni | 12 (1 %) | 6 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| | | rezultati testova | | | |
| | | funkcije jetre | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Povišeni enzimi | 11 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 3 (< 1 %) |
| | | jetre | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Snižena glukoza u | 7 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | krvi | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Produžen QT | 7 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| | | interval na | | | |
| | | elektrokardiogramu | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Povišene | 7 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | transaminaze | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Abnormalni | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | rezultati testa | | | |
| | | funkcije tiroidne | | | |
| | | žlijezde | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Povišen dijastolni | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvni pritisak | | | |
| +------------+---------------------+------------+------------+-----------+
| | Povremene | Povišen sistolni | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvni pritisak | | | |
+--------------------+------------+---------------------+------------+------------+-----------+
† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se
mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave i ozbiljne neželjene
reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)
Sljedeći termini su kombinovani:
^(a) Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu
abdomena
^(b) Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica
^(c) Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija
^(d) Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i
smanjen broj leukocita
^(e) Smanjen apetit i anoreksija
^(f) Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija lijeve komore,
insuficijencija srca i restriktivna kardiomiopatija
^(g) Venski tromboembolijski događaji, duboka venska tromboza,
pulmonarni embolizam i tromboza
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.
Tabela 3: Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u STS
kliničkim ispitivanjima (n=382)
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi gradusi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| organa | (svi gradusi) | | n (%) | n (%) | n (%) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Infekcije i | Česte | Gingivalne infekcije | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Maligne i benigne | Veoma česte | Bol uzrokovan | 121 (32 %) | 32 (8 %) | 0 |
| neoplazme | | tumorom | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | Veoma česte | Leukopenija | 106 (44 %) | 3 (1 %) | 0 |
| nivou krvi i | | | | | |
| limfnog | | | | | |
| sistema^(f) | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Trombocitopenija | 86 (36 %) | 7 (3 %) | 2 (< 1 %) |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Neutropenija | 79 (33 %) | 10 (4 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Trombotička | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | mikroangiopatija | | | |
| | | (uključujući | | | |
| | | trombotičnu | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitički | | | |
| | | uremijski sindrom) | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Endokrinološki | Česte | Hipotiroidizam | 18 (5 %) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Veoma česte | Smanjen apetit | 108 (28 %) | 12 (3 %) | 0 |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Hipoalbuminemija^(f) | 81 (34 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Dehidratacija | 4 (1 %) | 2 (1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Hipomagnezijemija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Psihijatrijski | Česte | Insomnija | 5 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česte | Disgeuzija | 79 (21 %) | 0 | 0 |
| sistema | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Glavobolja | 54 (14 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Periferna senzorna | 30 (8 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | neuropatija | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Vrtoglavica | 15 (4 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Somnolencija | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Parestezija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Infarkt mozga | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | Česte | Zamućen vid | 15 (4 %) | 0 | 0 |
| nivou oka | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Kardiološki | Česte | Poremećaj srčane | 21 (5 %) | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| poremećaji | | funkcije^(g) | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Disfunkcija lijeve | 13 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| | | komore | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Bradikardija | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Infarkt miokarda | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Vaskularni | Veoma česte | Hipertenzija | 152 (40 %) | 26 (7 %) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Venski | 13 (3 %) | 4 (1 %) | 5 (1 %) |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | događaj^(d) | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Valunzi | 12 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Crvenilo | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Krvarenje | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Respiratorni, | Česte | Epistaksa | 22 (6 %) | 0 | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Disfonija | 20 (5 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Dispneja | 14 (4 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Kašalj | 12 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Pneumotoraks | 7 (2 %) | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Štucanje | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Plućna hemoragija | 4 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Orofaringealni bol | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Bronhijalna | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | hemoragija | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Rinoreja | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Hemoptizija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Rijetke | Intersticijalna | nije poznato | nije poznato | nije poznato |
| | | bolest | | | |
| | | pluća/pneumonitis † | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česte | Dijareja | 174 (46 %) | 17 (4 %) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Mučnina | 167 (44 %) | 8 (2 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Povraćanje | 96 (25 %) | 7 (2 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Abdominalni bol^(a) | 55 (14 %) | 4 (1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Stomatitis | 41 (11 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Abdominalna | 16 (4 %) | 2 (1 %) | 0 |
| | | distenzija | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Suva usta | 14 (4 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Dispepsija | 12 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Krvarenje u ustima | 5 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Flatulencija | 5 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Analno krvarenje | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Gastrointestinalno | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Rektalno krvarenje | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Enterokutana fistula | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Krvarenje u želucu | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Melena | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Krvarenje u jednjaku | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Peritonitis | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Retroperitonealno | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | krvarenje | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Krvarenje iz gornjih | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | partija | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | trakta | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Perforacija ileusa | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Povremene | Poremećaj funkcije | 2 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| poremećaji | | jetre | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | Veoma česte | Promjena boje kose | 93 (24 %) | 0 | 0 |
| nivou kože i | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Hipopigmentacija | 80 (21 %) | 0 | 0 |
| | | kože | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Veoma česte | Eksfolijativni osip | 52 (14 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Alopecija | 30 (8 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Poremećaj kože^(c) | 26 (7 %) | 4 (1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Suva koža | 21 (5 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Hiperhidroza | 18 (5 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Poremećaj noktiju | 13 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Pruritus | 11 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Eritem | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Ulkus na koži | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Osip | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Papulozni osip | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Reakcija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| | | fotosenzitivnosti | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Sindrom | 2 (<1 %) | 0 | 0 |
| | | palmarno-plantarne | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Česte | Mišićno-skeletni bol | 35 (9 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| mišićno-skeletnog, | | | | | |
| vezivnog i | | | | | |
| koštanog tkiva | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Mijalgija | 28 (7 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Grčevi mišića | 8 (2 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Artralgija | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | Povremene | Proteinurija | 2 (<1 %) | 0 | 0 |
| nivou bubrega i | | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Povremene | Vaginalno krvarenje | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i na nivou | | | | | |
| dojki | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Menoragija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česte | Umor | 178 (47 %) | 34 (9 %) | 1 (< 1 %) |
| promjene na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Edem^(b) | 18 (5 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Bol u grudima | 12 (3 %) | 4 (1 %) | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Drhtavica | 10 (3 %) | 0 | 0 |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Zapaljenje | 1 (<1 %) | 0 | 0 |
| | | mukoze^(e) | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Astenija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| Laboratorijska | Veoma česte | Gubitak tjelesne | 86 (23 %) | 5 (1 %) | 0 |
| ispitivanja^(h) | | mase | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Neuobičajen nalaz | 29 (8 %) | 4 (1 %) | 0 |
| | | pri pregledu uha, | | | |
| | | grla i nosa^(e) | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Povišena alanin | 8 (2 %) | 4 (1 %) | 2 (< 1 %) |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Neubičajene | 6 (2 %) | 0 | 0 |
| | | vrijednosti | | | |
| | | holesterola u krvi | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Povišena aspartat | 5 (1 %) | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Česte | Povišena gama | 4 (1 %) | 0 | 3 (< 1 %) |
| | | glutamiltransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Povišen bilirubin u | 2 (<1 %) | 0 | 0 |
| | | krvi | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Aspartat | 2 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Alanin | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Smanjen broj | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | trombocita | | | |
| +---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povremene | Produžen QT interval | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| | | na EKG-u | | | |
+--------------------+---------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+
| † Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom |
| (spontane prijave i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom) |
| |
| Sljedeći termini su kombinovani: |
| |
| ^(a) Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i gastrointestinalni bol |
| |
| ^(b) Edem, periferni edem, edem očnih kapaka |
| |
| ^(c) Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| |
| ^(d) Venski tromboembolijski događaji – uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu |
| |
| ^(e) Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis |
| |
| ^(f) Učestalost se zasniva na tabeli laboratorijskih vrijednosti iz VEG110727 (N=240). Oni su od strane |
| istraživača rjeđe opisani kao neželjeni događaji nego što to pokazuju tablice laboratorijskih |
| vrijednosti. |
| |
| ^(g) Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije lijeve komore, srčanu |
| insuficijenciju i restriktivnu kardiomiopatiju |
| |
| ^(h) Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Laboratorijski |
| poremećaji opisani su od strane istraživača kao neželjeni događaji rjeđe nego što na to ukazuju tablice |
| laboratorijskih vrijednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U kliničkim ispitivanjima su se procjenjivale doze pazopaniba do 2000
mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1
od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija
Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.
Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a liječenje
predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01XE11
Mehanizam dejstva
Pazopanib, namijenjen za oralnu primjenu, je snažan višestruki inhibitor
tirozin receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR)-1, -2 i
-3; receptora trombocitnog faktora rasta porijeklom (PDGFR)-α i -β i
receptora faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrijednostima IC₅₀ od 10,
30, 47, 71, 84 odnosno 74 nM. Pazopanib je u pretkliničkim
eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju autofosforilaciju
indukovanu ligandom VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In
vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u
plućima miševa, angiogenezu u različitim životinjskim modelima i rast
multiplih humanih tumorskih ksenograftova u miševa.
Farmakogenomika
Meta analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije
pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima, ALT >5 x ULN – gornje granice referentne vrijednosti (NCI CTC
Gradus 3) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10%
ispitanika koji nijeu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235
(6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti odjeljak 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrega (RCC)
Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocjenjivane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno
uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su
randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo.
Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procjena i upoređivanje
dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS) i glavni sekundarni cilj je ukupno preživljavanje (OS engl.
overall survival). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne stope odgovora
i trajanje odgovora.
Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta
nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije,
koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans
status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom
(ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata
imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema
skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer.
Svi pacijenti su imali histologiju svijetlih ćelija (clear cell) ili
predominantno histologiju svijetlih ćelija. Približno polovina svih
pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a
većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze,
lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).
Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije
primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi
koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo).
Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno liječenih
citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.
Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imao nefrektomiju
(89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili prethodnu
radioterapiju (22% u grupi na pazopanibu i 15% u grupi na placebu).
Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja
na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika
(pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni
citokinima).
Tabela 4: Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne
ocjene (VEG105192)
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ciljevi/ populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednost |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (jednostrano) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno* ITT | N = 290 | N = 145 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (mjeseci) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | – | <0.001 |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| * - populacija pacijenata bez prethodne terapije i populacija koja je prethodno liječena citokinima. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno
nije primala terapiju i populacija prethodno liječena citokinima)
(VEG105192)
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 290) medijana 9.2 mjeseca; placebo -------- (N = 145) medijana 4.2
mjeseca; stopa rizika = 0.46, interval pouzdanosti 95 % (0.34; 0.62),
p < 0.0000001
Slika 2: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja prethodno nije primala
terapiju. (VEG105192)
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 155) medijana 11.1 mjeseci; placebo -------- (N = 78) medijana 2.8
mjeseci; stopa rizika = 0.40, interval pouzdanosti 95 % (0.27; 0.60),
p < 0.0000001
Slika 3: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja je prethodno liječena
citokinima. (VEG105192)
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 135) medijana 7.4 mjeseca; placebo -------- (N = 67) medijana 4.2
mjeseca; stopa rizika = 0.54, interval pouzdanosti 95 % (0.35; 0.84),
p < 0,001
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do
postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a medijana trajanja
odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).
Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj
analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91
(95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u
pazopanib i placebo grupu, respektivno. Postoji mogućnost postojanja
pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54%
pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja
nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu
liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata
na pazopanibu.
Između terapijskih grupa nijesu uočene statističke značajne razlike u
smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno
rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrega svijetlih ćelija, na
osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a
medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja. Medijana PFS
iznosila je 11,9 mjeseci.
Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života kod liječenja pazopanibom
naspram sunitiniba su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju
neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III
(VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim
i/ili metastazirajućim RCC, a koji nijesu prethodno dobijali sistemsku
terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba
jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u
šestonedjeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedjeljno davanje
terapije nakon čega slijede dvije nedjelje bez terapije.
Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da procijeni i uporedi PFS
kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali
sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obije
terapijske grupe, većina pacijenata histološki je imala karcinom
svijetlih ćelija i bolest stadijuma IV.
Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je
pazopanib neinferioran sunitinibu, pošto je gornja granica intervala
pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom definisane
granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto
prikazani u tabeli 5.
Tabela 5: Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)
+------------------------+:------------:+:------------:+:------------:+
| Ciljevi | Pazopanib | Sunitinib | HR |
| | | | |
| | N = 557 | N = 553 | (95% CI) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| PFS | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana (mjeseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
| | | | |
| (95 % CI) | (8,3, 10,9) | (8,3, 11,0) | (0,898, |
| | | | 1,220) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | 28,3 | 29,1 | 0.915^(a) |
| | | | |
| Medijana (mjeseci) | (26.0, 35.5) | (25.4, 33,1) | (0,785, |
| | | | 1,065) |
| (95 % CI) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; ^(a) p
vrijednost = 0.275 (dvostrano)
Slika 4: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (VEG108844)
Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih
faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe uključivao je odnos
rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika
bila viša od 1,25; t.j.: kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186,
HR=1,403, 95 % CI (0,955, 2,061)), sa početnom vrijednosti
LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95 % CI (0,943, 3,.139)), i MSKCC: nizak
rizik (n=119, HR=1,472, 95 % CI (0,937, 2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjena je u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom,
multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno
369 pacijenata sa uznapredovalim STS randomizovano je kako bi primali
800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je
samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS-a bilo
dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, stoga se efikasnost i
bezbjednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove
STS-a i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na te podtipove
STS.
Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući
epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani
fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH
džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), leiomiosarkomi, maligni glomus
tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi),
vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno
diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni,
svijetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni
rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori
ovojnica perifernih nerava, nediferencirani sarkomi mekih tkiva koji
nijesu drugačije klasifikovani (NOS) i ostali tipovi sarkoma (nijesu
navedeni kao nepogodni).
Sljedeći tipovi tumora nijesu pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nijesu
alveolarni ili pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/
primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni
protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni
mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.
Trebalo bi napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili
isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u
preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12.
nedjelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno
definisani stepen za dalja klinička testiranja.
Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su:
histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i
progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest
ili rekurencija unutar 12 mjeseci od neo/adjuvantne terapije.
Prije uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo
doksorubicin, 70 % ifosfamid a 65 % ispitanika primilo je najmanje tri
ili više hemoterapijskih agenasa.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance
status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija
prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram
2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+
linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58 % u
placebo grupi i 55 % u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1
linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib).
Srednje vrijeme praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije
do datuma posljednje kontrole ili smrti) bilo je slično u obije
ispitivane grupe: 9,36 mjeseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 mjeseca] i
10,04 mjeseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 mjeseca].
Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procijenjeno od strane
nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja
uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i
dužinu trajanja odgovora.
Tabela 6: Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj procjeni
(VEG110727)
+-----------------------+:----------------:+:----------------:+:----------------:+:-----------------+:------:+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95 % CI) | p vrijednosti |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (dvosmjerno) |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| PFS | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Ukupno ITT | N = 246 | N = 123 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26, | < 0,001 |
| | | | 0,48) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Lejomiosarkom | N = 109 | N = 49 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23, | < 0,001 |
| | | | 0,60) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Podgrupe sinovijalnih | N = 25 | N = 13 | | |
| sarkoma | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19, | 0,005 |
| | | | 0,98) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| ‘Druge STS’ podgrupe | N = 112 | N = 61 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25, | < 0,001 |
| | | | 0,60) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| OS | N = 246 | N = 123 | 0,87 (0,67,1,12) | 0,256 |
| | | | | |
| Ukupan ITT | 12,6 | 10,7 | 0,84 (0,56, | 0,363 |
| | | | 1,26) | |
| Medijana (mjeseci) | N = 109 | N = 49 | | 0,115 |
| | | | 1,62 (0,79, | |
| Leiomiosarkom* | 16,7 | 14,1 | 3,33) | 0,325 |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | N = 25 | N = 13 | 0,84 (0,59, | |
| | | | 1,21) | |
| Podgrupe sinovijalnog | 8,7 | 21,6 | | |
| sarkoma* | | | | |
| | N = 112 | N = 61 | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
| | 10,3 | 9,5 | | |
| „Druge STS“ podgrupe* | | | | |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Stopa odgovora | | | | |
| (CR+PR) | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| % (95 % CI) | 4 (2,3, 7,9) | 0 (0,0, 3,0) | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Trajanje odgovora | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------+
| Medijana (nedjelje) | 38,9 (16,7, | | | |
| (95 % CI) | 40,0) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+--------+
| HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije | |
| bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor. OS = ukupno preživljavanje | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+--------+
* Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe
(leiomiosarkom, sinovijalni sarkom i „druge“ STS) trebalo bi
interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog
intervala pouzdanosti.
Slično poboljšanje u PFS zasnovano na procjeni istraživača u studiji,
uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj
ITT populaciji: 0,39; 95 % CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).
Silka 5: Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj procjeni za
ukupnu populaciju (VEG110727)
U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja
(280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67, 1,12 p=0,256), nijesu uočene značajne
razlike u OS između dvije terapijske grupe.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Votrient kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u
terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih ćelija, mezoblastnog nefroma,
karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata
kliničkih ispitivanja lijeka Votrient u jednoj ili više podgrupa
pedijatrijskih populacija u terapiji rabdomiosarkoma, ne-rabdomiosarkoma
mekih tkiva i familije tumora Ewing-ovog sarkoma. Vidjeti odjeljak 4.2
za informacije o upotrebi u pedijatriji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod
pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: C_(max) (maksimalna
koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/ml, za srednje
vrijeme od 3,5 časa (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK_(0-∞) od
približno 650 ± 500 mikrograma µgx h/ml. Dnevno doziranje dovodi do
povećanja PIK_(0-T) od 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja
PIK_(0-T) ili C_(max).
Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima
zajedno sa hranom.
Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti,
dovodi do povećanja PIK i C_(max) od približno 2 puta. Stoga pazopanib
treba primjenjivati najmanje dva sata poslije jela ili jedan sat prije
jela (vidjeti odjeljak 4.2).
Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK₍₀₋₇₂₎ za
46%, i C_(max) približno dva puta, dok je t_(max) kraće za približno dva
sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da
se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne
primjene, povećavaju, nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na
primjenu cijele tablete (vidjeti odjeljak 4.2).
Distribucija
Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99%
i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od
10 do 100 mikrograma/ml. In vitro studije ukazuju da je pazopanib
supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba
posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8.
Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeka u
plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju
VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa
sličnim potencijalom kao pazopanib, dok su ostali 10 do 20 puta manje
aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od
izloženosti nepromijenjenom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od
30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se
primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4%
primijenjene doze.
Posebne populacije
Poremećaj funkcije bubrega
Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba
eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati
populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika
sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150
ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima
klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno
prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30
ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod
30 ml/min, s obzirom na to da nema podataka o primjeni pazopaniba u ovoj
populaciji pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Poremećaj funkcije jetre
Blagi
Medijana C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod
pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano
bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja
vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do 1,5 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN) bez obzira na
vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slični medijani
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti tabelu 7). 800 mg
pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim
poremećajem serumskih parametara jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Umjereni
Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim
poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti
bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila
je 200 mg, jednom dnevno. Medijana vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ u
stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom
dnevno, kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre bila je
približno 44% i 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene
800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre,
respektivno (vidjeti tabelu 7).
Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa
umjerenim poremećajem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na
200 mg, jednom dnevno (vidjeti odjeljak 4.2).
Teški
Medijana vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije jetre bila je približno 18% i 15% od odgovarajuće
vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod
pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i
ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod
pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao ukupni
bilirubin >3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT (vidjeti odjeljak
4.2)
Tabela 7: Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju
dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre
+:------------:+:----------:+:------------------:+:-----------:+:-----------:+
| Grupa | Ispitivana | C_(max)(mikrograma | PIK (0-24) | Preporučena |
| | doza | /ml) | | doza |
| | | | (mikrograma | |
| | | | x hr/ml) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
| Normalna | 800 mg | 52,0 | 888,2 | 800 mg |
| funkcija | jednom | | | jednom |
| jetre | dnevno | (17,1 – 85,7) | (345,5 – | dnevno |
| | | | 1482) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
| Blag | 800 mg | 33,5 | 774,2 | 800 mg |
| poremećaj | jednom | | | jednom |
| funkcije | dnevno | (11,3 – 104,2) | (214,7 – | dnevno |
| jetre | | | 2034,4) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
| Umjeren | 200 mg | 22,2 | 256,8 | 200 mg |
| poremećaj | jednom | | | jednom |
| funkcije | dnevno | (4,2 – 32,9) | (65,7 – | dnevno |
| jetre | | | 487,) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
| Težak | 200 mg | 9,4 | 130,6 | Ne |
| poremećaj | jednom | | | preporučuje |
| funkcije | dnevno | (2,4 – 24,3) | (46,9 – | se |
| jetre | | | 473,2) | |
+--------------+------------+--------------------+-------------+-------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na
glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, baze noktiju,
reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda
povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili poremećajem VEGF
signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nižim nivoima
izloženosti u plazmi od onih kliničkih. Ostala uočena dejstva obuhvataju
gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili
posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom
izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili farmakološkog
dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatičke
lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta
veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji
nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. - 14. dana postpartum,
pazopanib je izazvao mortalitet i nenormalan rast/sazrijevanje organa -
bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi od približno 0,1 puta kliničke
izloženosti, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih ljudi. Kada je
pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. do 62.
dana postpartum, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih
pacova pri sličnoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su
pod povećanim rizikom od efekta na kostima i zubima u poređenju sa
odraslima, pošto su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta
(skraćeni udovi), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod
mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta
kliničke izloženosti, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih osoba)
(vidjeti odjeljak 4.4).
Uticaj na reproduktivnost, plodnost i teratogeno dejstvo
Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se
primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta niža
od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su
obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i
postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet,
smanjenu tjelesnu masu ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod
glodara je primijećeno i smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija
jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje
ili plodnost, ali je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz
smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i
koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod
izloženosti od 0,3 puta vrijednosti izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.
Genotoksičnost
Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje
(Amesov test, test hromozomskih aberacija u humanim limfocita periferne
krvi i in vivo mikronukleusnom testu kod pacova). Sintetički
međuproizvod u proizvodnji pazopaniba, koji je prisutan u malim
količinama i u finalnom lijeku, nije pokazao mutageno dejstvo u Ames
testu, ali je pokazao genotoksičnost u testu limfoma kod miševa i u in
vivo testu mikronukleusa kod miševa.
Karcinogenost
U dvogodišnjim studijama kancerogenosti pazopaniba primijećen je povećan
broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na
osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma ovih nalaza, ne
smatra se da predstavljaju povećani rizik karcinogenosti za pacijente
koji uzimaju pazopanib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Votrient, film tableta, 200 mg:
Jezgro tablete
magnezijum stearat
celuloza, mikrokristalna
povidon (K30)
natrijum skrob glikolat (tip A)
Obloga tablete
hipromeloza
gvožđe (III) oksid, crveni
makrogol 400
polisorbat 80
titan dioksid (E171)
Votrient, film tableta, 400 mg:
Jezgro tablete
magnezijum stearat
celuloza, mikrokristalna
povidon (K30)
natrijum skrob glikolat (tip A)
Obloga tablete
hipromeloza
makrogol 400
polisorbat 80
titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Votrient, film tableta, 30 x 200 mg:
HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 30
tableta.
Votrient, film tableta, 60 x 400 mg:
HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 60
tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ne postoje posebni zahtjevi.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Votrient^(®), film tableta, 200 mg, bočica, 1 x 30 film tableta:
2030/17/187 - 1769
Votrient^(®), film tableta, 400 mg, bočica, 1 x 60 film tableta:
2030/17/190 - 1770
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Votrient^(®), film tableta, 200 mg, bočica, 1 x 30 film tableta:
02.06.2017. godine
Votrient^(®), film tableta, 400 mg, bočica, 1 x 60 film tableta:
02.06.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2017. godine