Vortemyel uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Vortemyel, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju
INN: bortezomib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline
i manitola).
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za
subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za
intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju.
Bijeli do skoro bijeli kolačić ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Vortemyel je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje
odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su
prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je već
izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih
nije bila prikladna.
Lijek Vortemyel u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je
za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od multiplog mijeloma, koji
prethodno nijesu liječeni, a kod kojih se ne može primijeniti
hemioterapija u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih
matičnih ćelija.
Lijek Vortemyel u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i
talidomidom je indikovan za uvodnu terapiju odraslih pacijenata sa
prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može
primijeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom
hematopoetskih matičnih ćelija.
Lijek Vortemyel u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih
pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom, a kod
kojih se ne može primijeniti transplantacija hematopoetskih matičnih
ćelija.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Vortemyel se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom
ljekara koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim
Lijek Vortemyel može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u
primjeni hemioterapije. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni
radnik (vidjeti dio 6.6).
Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji
su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)
Monoterapija
Lijek Vortemyel 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, primjenjuje se
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti
prime još dva dodatna ciklusa liječenja bortezomibom nakon potvrđenog
kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na
lijek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8
terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između
dvije uzastopne doze bortezomiba.
Prilagođavanje doze tokom liječenja i kod ponovnog uvođenja monoterapije
Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve
nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke
toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno
u daljem tekstu (pogledati takođe dio 4.4). Kada se povuku simptomi
toksičnosti, liječenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom
smanjenom za 25% (1,3 mg/m² smanjeno na 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² smanjeno na
0,7 mg/m²). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi
pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim
ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.
Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija
Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primjenom
bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba liječiti prema uputstvima
prikazanim u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već prisutnom
teškom neuropatijom mogu se liječiti bortezomibom poslije pažljive
procjene odnosa rizika i koristi terapije.
Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije
povezane sa primjenom bortezomiba
+---------------------------------------+------------------------------+
| Težina neuropatije | Prilagođavanje doziranja |
+=======================================+==============================+
| Stepen 1 (asimptomatski; gubitak | Nema |
| dubokih tetivnih refleksa ili | |
| parestezije) bez bolova ili gubitka | |
| funkcije | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Stepen 1 sa bolovima ili stepen 2 | Smanjiti dozu bortezomiba na |
| (umjereni simptomi; ograničene | 1,0 mg/m² ili promijeniti |
| instrumentalne aktivnosti | terapijski režim davanja |
| svakodnevnog života (ADL od engl. | bortezomiba na |
| Activities of Daily Living**)) | |
| | 1,3 mg/m² jednom nedjeljno. |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Stepen 2 sa bolovima ili stepen 3 | Prekinuti terapiju |
| (teški simptomi; ograničavaju | bortezomibom dok se ne |
| aktivnosti samostalne njege u | povuku simptomi toksičnosti. |
| svakodnevnom životu***) | Kada se toksičnost povuče, |
| | ponovo započeti terapiju |
| | lijekom Vortemyel i smanjiti |
| | dozu na 0,7 mg/m² jednom |
| | nedjeljno. |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Stepen 4 (životno ugrožavajuće | Prekinuti terapiju |
| posljedice; indikovana je hitna | bortezomibom |
| intervencija) i/ili teška neuropatija | |
| autonomnog nervnog sistema. | |
+---------------------------------------+------------------------------+
*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i
III kod multiplog mijeloma i na osnovu postmarketinškog iskustva.
Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti
Nacionalnog instituta za karcinom (engl. NCI Common Toxicity Criteria
CTCAE v 4.0).
** Instrumentalni ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica
ili odjeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.
*** Samostalna njega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,
samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se
na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.
Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² 4.
dana terapijskog ciklusa bortezomibom kao jednočasovna intravenska
infuzija nakon primjene injekcije bortezomiba.
Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok
bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji
dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2
ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to
zahtijeva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja
smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da
nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.
Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni
doksorubicin vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Kombinacija sa deksametazonom
Lijek Vortemyel,3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje kao
intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8.,
9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom.
Pacijenti koji postignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4
ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu
kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon vidjeti
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa
progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji,
slijediti smjernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu
iznad, pod ,,Monoterapija”.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom za
koje transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija nije prikladna
Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se
kao intravenska ili subkutana injekcija u kombinaciji sa oralno
primijenjenim melfalanom i oralno primijenjenim prednizonom, kako je
prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedjelja se smatra terapijskim
ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primjenjuje dva puta
nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9,
bortezomib se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.
Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Melfalan i prednizon treba primijeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana u
prvoj nedjelji svakog ciklusa terapije bortezomibom. Primjenjuje se 9
terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.
Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primjenjuje u
kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bortezomib dva puta nedjeljno (1-4. ciklus) |
+:===========+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| B | 1. dan | -- | -- | 4. dan | 8. dan | 11. dan | period | 22. dan | 25. dan | 29. dan | 32. dan | period |
| | | | | | | | odmora | | | | | odmora |
| (1,3 | | | | | | | | | | | | |
| mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| M | 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | -- | -- | period | -- | -- | -- | -- | period |
| | | | | | | | odmora | | | | | odmora |
| (9 mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| P | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| (60 mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Bortezomib jednom nedjeljno (5-9. ciklus) |
+------------+---------------------------------------------------+-------------------------+------------+-------------------------+-------------------------+------------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+------------+------------+------------+------------+------------+-------------------------+------------+-------------------------+-------------------------+------------+
| B | 1. dan | -- | -- | -- | 8. dan | period | 22. dan | 29. dan | period |
| | | | | | | odmora | | | odmora |
| (1,3 | | | | | | | | | |
| mg/m²) | | | | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+-------------------------+------------+-------------------------+-------------------------+------------+
| M | 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | -- | period | -- | | period |
| | | | | | | odmora | | | odmora |
| (9 mg/m²) | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| P | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| (60 mg/m²) | | | | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+-------------------------+------------+-------------------------+-------------------------+------------+
B = bortezomib; M = melfalan; P= prednizon
Prilagođavanje doze za vrijeme i kod ponovnog započinjanja kombinovane
terapije sa melfalanom i prednizonom
Prije započinjanja novog terapijskog ciklusa:
- Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10⁹/l i apsolutni broj neutrofila
mora biti ≥ 1,0 x 10⁹/l
- Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili do
osnovnog nivoa
Tabela 3: Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa terapije
bortezomibom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Toksičnost | Prilagođavanje ili odlaganje |
| | doziranja |
+:=================================+:==================================+
| Hematološka toksičnost u toku | Razmotriti smanjenje doze |
| ciklusa: | melfalana za 25% u sljedećem |
| | ciklusu. |
| - Ukoliko je u toku prethodnog | |
| ciklusa zapaženo produženo | |
| trajanje neutropenije stepena | |
| 4 ili trombocitopenija ili | |
| trombocitopenija sa krvarenjem | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ukoliko je broj trombocita ≤ | Terapija bortezomibom se mora |
| 30 × 10⁹/l ili apsolutni broj | obustaviti. |
| neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x | |
| 10⁹/l na dan primjene | |
| bortezomiba (osim 1. dana) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ako se ne primijeni nekoliko | Doza bortezomiba se mora smanjiti |
| doza bortezomiba u jednom | za 1 dozni nivo (od 1,3 mg/m² na |
| ciklusu (≥ 3 doze u toku | 1 mg/m², ili od 1 mg/m² na 0,7 |
| primjene dva puta nedjeljno | mg/m²) |
| ili ≥ 2 doze u toku primjene | |
| jednom nedjeljno) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥ 3. stepena nehematoloških | Terapija bortezomibom se mora |
| toksičnosti | obustaviti sve dok se simptomi |
| | toksičnosti ne svedu do 1. |
| | stepena ili do osnovnog nivoa. |
| | Zatim se terapija bortezomibom |
| | može ponovo započeti dozom |
| | smanjenom za jedan dozni nivo (od |
| | 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ili od 1 |
| | mg/m² na 0,7 mg/m²). Kod |
| | neuropatskog bola i/ili periferne |
| | neuropatije, povezanih sa |
| | primjenom bortezomiba, potrebno |
| | je obustaviti i/ili podesiti dozu |
| | bortezomiba kako je navedeno u |
| | Tabeli 1. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu vidjeti odgovarajuće
Sažetke karakteristika tih ljekova.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom za
koje je prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna
terapija)
Kombinovana terapija sa deksametazonom
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe
između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8.,
9., 10. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa bortezomibom.
Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8.,
9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.
Talidomid se primjenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14.
dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do
28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2.
ciklusa (vidjeti Tabelu 4).
Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2
dodatna ciklusa.
Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata
sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija
+------------+---------------------------------------------------------------------+
| B+ Dx | Ciklusi 1 do 4 |
| +-------------+-------------+-------------+---------------------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 |
| +-------------+-------------+-------------+---------------------------+
| | B | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez lijeka |
| | (1,3 mg/m²) | | | |
| +-------------+-------------+-------------+---------------------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, | Dan 8, 9, | - |
| | | 3, 4 | 10, 11 | |
+:===========+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| B +Dx +T | Ciklus 1 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | B | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez | Period bez |
| | (1,3 mg/m²) | | | lijeka | lijeka |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | T 50mg | Dnevno | Dnevno | - | - |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | T 100mg | - | - | Dnevno | Dnevno |
| | ^(a) | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, | Dan 8, 9, | - | - |
| | | 3, 4 | 10, 11 | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Ciklus 2 do 4^(b) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | B | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez | Period bez |
| | (1,3 mg/m²) | | | lijeka | lijeka |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | T 200mg | Dnevno | Dnevno | Dnevno | Dnevno |
| | ^(a) | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, | Dan 8, 9, | - | - |
| | | 3, 4 | 10, 11 | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid
^(a) Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedjelje 1. ciklusa
samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje
ako se doza od 100 mg podnosi
^(b) Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan
odgovor, može se dati do 6 ciklusa
Prilagođavanje doze kod pacijenata za koje je prikladna transplantacija
Za prilagođavanje doziranja bortezomiba, potrebno je pratiti smjernice
za promjenu doze opisane za monoterapiju.
Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir
adekvatno smanjenje doza tih ljekova, u skladu sa preporukama iz
Sažetaka karakteristika tih ljekova.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim
limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)
Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BR-CAP)
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i
11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana u periodu od 12.
do 21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim
ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa liječenja bortezomibom, a u slučaju
da je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, mogu se primijeniti dva
dodatna ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između
dvije uzastopne doze bortezomiba.
Sljedeći ljekovi se primjenjuju prvog dana svakog 3-nedjeljnog
terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom, kao intravenske infuzije:
rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m² i doksorubicin 50 mg/m².
Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m² 1., 2. ,3. ,4. i 5. dana
svakog ciklusa liječenja bortezomibom.
Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno neliječenim
mantle ćelijskim limfomom
Prije početka novog ciklusa:
- Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/μl i apsolutni broj
neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 ćelija/μl;
- Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija/μl kod pacijenata sa
infiltracijom kostne srži ili sa sekvestracijom slezine;
- Hemoglobin ≥ 8 g/dl;
- Nehematološke toksičnosti moraju se povući do prvog stepena ili na
početno stanje.
Terapija bortezomibom se mora obustaviti u slučaju bilo koje
nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primjenom
bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥
stepena 3 (vidjeti takođe dio 4.4). Za prilagođavanje doze vidjeti
Tabelu 5 ispod.
U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija
granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička
primjena faktora stimulacije kolonija granulocita treba da se uzme u
obzir u slučaju ponavljanih zakašnjelih primjena terapijskih ciklusa.
Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije
kada je klinički opravdano.
Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno
neliječenim mantle ćelijskim limfomom
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Toksičnosti | Prilagođavanje ili odlaganje |
| | doziranja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematološka toksičnost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - neutropenija ≥ stepena 3 sa | Terapiju bortezomibom treba |
| groznicom, neutropenija stepena 4 | obustaviti do 2 nedjelje dok |
| koja traje duže od 7 dana, | pacijent ne dostigne apsolutni broj |
| broj trombocita < 10000 ćelija/μl | neutrofila ≥ 750 ćelija/μl i broj |
| | trombocita od ≥ 25 000 ćelija/μl. |
| | |
| | - Ako se nakon obustave terapije |
| | bortezomibomtoksičnost ne povuče, |
| | kako je gore definisano, primjena |
| | bortezomiba se mora obustaviti. |
| | |
| | - Ako se toksičnost povuče, tj. |
| | pacijent ima apsolutni broj |
| | neutrofila ≥ 750 ćelija/μl i broj |
| | trombocita ≥ 25000 ćelija/μl, |
| | terapija bortezomibom se može |
| | ponovo započeti dozom smanjenom |
| | za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m² |
| | na 1 mg/m² ili od 1 mg/m² na 0,7 |
| | mg/m²). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Ako je broj trombocita | Terapija bortezomibom se mora |
| < 25000 ćelija/μl ili apsolutni | obustaviti. |
| broj neutrofila < 750 ćelija/μl u | |
| danu kada treba da se primijeni | |
| bortezomib (osim 1. dana svakog | |
| ciklusa) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nehematološke toksičnosti ≥ stepena | Terapija bortezomibom se mora |
| 3 za koje se smatra da su povezane | obustaviti dok se simptomi |
| sa lijekom bortezomib | toksičnosti ne povuku do stepena 2 |
| | ili manjeg. Nakon toga, bortezomib |
| | se može ponovo uvesti u dozi |
| | smanjenoj za jedan dozni nivo (od |
| | 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ili od 1 mg/m² |
| | na 0,7 mg/m²). Kod neuropatskog |
| | bola i/ili periferne neuropatije, |
| | povezanih sa primjenom bortezomiba, |
| | potrebno je obustaviti i/ili |
| | podesiti dozu bortezomiba kako je |
| | navedeno u Tabeli 1. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih
ljekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz
odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod
pacijenata starijih od 65 godina sa multiplim mijelomom ili mantle
ćelijskim limfomom.
Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih
pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su podobni
za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih
matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj
populaciji.
U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno neliječenim mantle
ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je
bilo starosti od 65 do 74 godine, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti
starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili
lošije (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahtijeva se prilagođavanje
doze i kod njih se treba pridržavati preporučenog doziranja. Kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba
započeti nižom dozom bortezomiba od 0,7 mg/m² po injekciji tokom prvog
ciklusa liječenja, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0
mg/m² ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m², na osnovu toga kako
pacijent podnosi terapiju (vidjeti Tabelu 6 i djelove 4.4 i 5.2).
Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze bortezomiba kod
pacijenata sa oštećenjem jetre
+-------------+-----------------+-------------------+-----------------+
| Stepen | Nivo bilirubina | Nivoi SGOT | Prilagođavanje |
| oštećenja | | | početne doze |
| jetre* | | (AST) | |
+=============+:================+:==================+:================+
| Blago | ≤ 1,0 x ULN | > ULN | Nema |
| +-----------------+-------------------+-----------------+
| | >1,0 x – 1,5 x | Bilo koje | Nema |
| | ULN | vrijednosti | |
+-------------+-----------------+-------------------+-----------------+
| Umjereno | >1,5 x –3 x ULN | Bilo koje | Tokom prvog |
| | | vrijednosti | ciklusa |
| | | | smanjiti dozu |
| | | | bortezomiba na |
| | | | 0.7 mg/m^(2.) |
| | | | Razmotriti |
| | | | povećanje doze |
| | | | na 1,0 mg/m² |
| | | | ili dalje |
| | | | smanjenje doze |
| | | | na 0,5 mg/m² |
| | | | tokom narednih |
| | | | ciklusa, na |
| | | | osnovu toga |
| | | | kako pacijent |
| | | | podnosi |
| | | | terapiju. |
+-------------+-----------------+-------------------+ |
| Teško | >3 x ULN | Bilo koje | |
| | | vrijednosti | |
+-------------+-----------------+-------------------+-----------------+
SGOT – serumska glutamat oksaloacetatna transaminaza, AST – aspartat
aminotransferaza, ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper
limit of of the normal range)
*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa
Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago,
umjereno, teško)
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20
ml/min/1,73 m²). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati
dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmijenjena kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nijesu na dijalizi (CrCl <
20 ml/min/1,73 m²). S obzirom na to da se koncentracija bortezomiba može
smanjiti tokom dijalize, bortezomib treba primijeniti nakon postupka
dijalize (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost bortezomiba kod djece uzrasta ispod 18 godina
nije utvrđena (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su
opisani u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Lijek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namijenjen za
intravensku ili subkutanu primjenu.
Lijek Vortemyel se ne smije primijeniti drugim putevima primjene.
Intratekalna primjena je dovela do smrti.
Intravenska injekcija
Pripremljeni rastvor se primjenjuje kao intravenska bolus injekcija u
trajanju 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji
se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za
injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze
lijeka Vortemyel.
Subkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor lijeka Vortemyel 3,5 mg primjenjuje se subkutano
u butinu (desnu ili lijevu) ili abdomen (sa desne ili lijeve strane).
Rastvor treba injecirati subkutano, pod uglom od 45° do 90°. Mjesto
primjene injekcije treba mijenjati tokom svake uzastopne injekcije.
Ako se nakon subkutane injekcije lijeka Vortemyel pojave reakcije na
mjestu primjene, subkutano se može primijeniti rastvor lijeka Vortemyel
manje koncentracije (lijek Vortemyel 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1
mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelaz na intravensku
primjenu.
Kada se lijek Vortemyel primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima,
pogledati Sažetke karakteristika tih ljekova za instrukcije za primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili na bilo koji
ekscipijens naveden u dijelu 6.1.
Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda.
Kada se bortezomib primjenjujee u kombinaciji sa drugim ljekovima,
pogledati Sažetke karakteristika ovih ljekova za dodatne
kontraindikacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije
započinjanja terapije bortezomibom mora se razmotriti Sažetke
karakteristika tih ljekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebno je
posebnu pažnju usmjeriti na mjere prevencije i testiranje na trudnoću
(vidjeti dio 4.6).
Intratekalna primjena
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba rezultovala je smrtnim
slučajevima. Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se intravenski ili subkutano. Bortezomib se ne smije
primijeniti intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje
i opstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom liječenja bortezomibom.
Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Zbog toga
pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.
Hematološka toksičnost
Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim
toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama
kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su liječeni
bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim
limfomom (MCL) koji su liječeni bortezomibom u kombinaciji sa
rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP),
jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna
trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakog bortezomib
terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do
sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji.
Najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno
40% od početne vrijednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim
lijekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim
mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita
prije liječenja: kod početnog broja trombocita <75 000/μl, 90% od 21
pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000/μl trombocita tokom studije,
uključujući njih 14% sa <10000/μl; za razliku od njih, kod početnog
broja trombocita >75 000/μl, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj
trombocita ≤ 25 000/μl tokom studije.
Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca
(56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u bortezomib
terapijskoj grupi (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije
liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin,
vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obje liječene grupe imale su sličnu
ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i
5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i većeg za događaje krvarenja
(BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BR-CAP grupi,
22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9%
pacijenata u R-CHOP grupi.
Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u
vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, treba odrediti broj trombocita
prije svake doze bortezomiba. Terapiju treba prekinuti kada broj
trombocita iznosi < 25 000/μl, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i
prednizonom kada je broj trombocita ≤ 30 000/μl (vidjeti dio 4.2).
Potencijalnu korist od liječenja treba pažljivo procijeniti u odnosu na
rizik, posebno u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktora
rizika za krvarenje.
Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu
i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba
razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je
klinički opravdano (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa MCL primijećena je prolazna reverzibilna neutropenija
između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila
je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično
su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. U studiji
LYM-3002, faktori stimulacije su bili primijenjeni kod 78% pacijenata u
BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su
pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih
pratiti na znake i simptome infekcije i liječiti ih bez odlaganja. U
skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija
granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktičku
primjenu faktora stimulacije kolonija granulocita treba uzeti u obzir
ukoliko se ponavlja odlaganje u primjeni terapijskog ciklusa (vidjeti
dio 4.2).
Reaktivacija herpes zoster virusa
Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se
liječe bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa
prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije
herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su liječeni
terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su
primali melfalan+prednizon (14% prema 4%).
Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster
infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti dio
4.8).
Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B (HBV)
Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, kod
pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, prije početka liječenja
uvijek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa
hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i
laboratorijske znakove aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon
kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti
antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledati Sažetak
karakteristika lijeka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Veoma rijetko su zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne
infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultovali progresivnom
multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata
liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su
prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Najveći
broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 mjeseci od primjene prve
doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti radi mogućnosti
pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova
koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema
CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na
specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke
za PML. Ako se dijagnostikuje PML, liječenje bortezomibom treba
prekinuti.
Periferna neuropatija
Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom
neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabilježeni su slučajevi
teške motorne neuropatije sa senzornom perifernom neuropatijom ili bez
nje. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a
zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.
Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije
kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija,
nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.
U ispitivanju faze III upoređivana je intravenska primjena bortezomiba u
odnosu na subkutanu primjenu, incidenca periferne neuropatije stepena ≥
2 bila je 24% u grupi sa subkutanom primjenom injekcije i 41% u grupi sa
intravenskom primjenom (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3
pojavila se kod 6% pacijenata u grupi liječenoj subkutano, u poređenju
sa 16% u grupi liječenoj intravenski (p=0,0264). Incidenca periferne
neuropatije svih stepena uz intravensku primjenu bortezomiba bila je
niža u prethodnim ispitivanjima sa bortezomibom primijenjenim
intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.
Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna
neuropatija, treba neurološki pregledati, a po potrebi im treba
promijeniti dozu ili vremenski raspored primjene bortezomiba ili put
primjene na subkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatija je liječena
suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama.
Kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa ljekovima za
koje je poznato da su povezani sa pojavom neuropatije (na primjer
talidomid), treba razmotriti rano i redovno praćenje, neurološkom
procjenom, simptoma neuropatije proisteklih tokom liječenja, a takođe
treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.
Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može
da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su
posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji
autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih
reakcija postoji malo podataka.
Epileptički napadi
Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez
prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja
je potrebna kod liječenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za
nastanak epileptičkih napada.
Hipotenzija
Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom
hipotenzijom. Većina neželjenih
dejstava je blage do umjerene prirode i zapažaju se tokom cijelog toka
liječenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija
prilikom terapije bortezomibom (primijenjenog intavenski) nijesu imali
znakove ortostatske hipotenzije prije terapije ovim lijekom. Većini
pacijenata je bilo potrebno liječenje ortostatske hipotenzije. Mali broj
pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope.
Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom
infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada
djelimično može da bude posljedica neuropatije autonomnog nervnog
sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa
bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje,
kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze.
Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada
primaju ljekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod
dehidriranih pacijenata usljed ponovljenih dijareja ili povraćanja.
Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati
prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenata ili
primjenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba
uputiti da zatraže savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice,
ošamućenosti ili nesvjestice.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, engl. Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome)
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine encefalopatije
(PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je rijetko
neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a može se
manifestovati epileptičkim napadima, hipertenzijom, glavoboljom,
letargijom, konfuzijom, sljepilom i drugim poremećajima vida i
neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna
rezonanca (MRI, engl. Magnetic Resonance Imaging) se koristi za potvrdu
dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, mora se prekinuti
primjena bortezomiba.
Srčana insuficijencija
Tokom liječenja bortezomibom prijavljeni su akutni razvoj ili pogoršanje
kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje
ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti
predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane
insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog
oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo
pratiti.
EKG
U kliničkim studijama zabilježeni su izolovani slučajevi produženja
QT-intervala, ali uzročno posljedična povezanost nije ustanovljena.
Plućni poremećaji
Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki
slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate
etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija,
infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti
dio 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Prije započinjanja
terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila kao početni
nalaz u slučaju mogućih promjena na plućima nakon liječenja.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr.
kašalj, dispneja), pacijentima se mora izvršiti brza dijagnostička
obrada, pa ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je
razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka terapije bortezomibom.
Tokom kliničkog ispitivanja, dva pacijenta (od 2), koji su primali
visoku dozu citarabina (2g/m² na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju
od 24 časa sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne
mijeloidne leukemije, umrla su od ARDS na početku liječenja, a
ispitivanje je bilo prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj kombinovani
režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2 g/m² na dan)
kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 časa.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bortezomib metabolišu enzimi jetre. Izloženost bortezomibu je povećana
kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre; ove
pacijente treba liječiti smanjenim dozama lijeka Vortemyel i pažljivo ih
pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Reakcije jetre
Rijetki slučajevi insuficijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata sa
ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i
konkomitantne ljekove. Ostale prijavljene hepatičke reakcije uključuju
povećanje nivoa enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove
promjene mogu biti reverzibilne poslije prestanka primjene bortezomiba
(vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksični agens i može brzo da uništi maligne
plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma
lize tumora. Rizik od pojave sindroma lize tumora postoji kod pacijenata
sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Istovremeno primijenjeni ljekovi
Pacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji
sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se
bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti
dio 4.5).
Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi
normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (vidjeti dio
4.5).
Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima
Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane
imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti,
poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapija
bortezomibom mora se prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.
Pedijatrijska populacija
Nije primenjivo.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom
P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog
učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će
fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora uticati na ukupnu raspoloživost
bortezomiba.
Ispitivanje interakcija ljekova kojim je procjenjivan uticaj
ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje PIK
bortezomiba za 35% (CI90 [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima 12
pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kada im se
bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr.
ketokonazol, ritonavir).
U ispitivanju interakcija ljekova kojim se procjenjivao uticaj
omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima 17 pacijenata.
Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj
rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), pokazalo je da dolazi do prosječnog
smanjenja vrijednosti PIK bortezomiba za 45% na osnovu podataka 6
pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i
snažnih induktora enzimaCYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina,
fenitoina, fenobarbitona i kantariona), jer efikasnost lijeka može biti
oslabljena.
U istom ispitivanju interakcija ljekova u kom je procjenjivan efekat
deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima 7 pacijenata.
Ispitivanje interakcija ljekova u kom je procjenjivan efekat melfalana i
prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski),
pokazalo je da se srednja vrijednost PIK bortezomiba povećava 17%,
bazirano na podacima 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.
Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno
zabilježena, a hiperglikemija često zabilježena kod pacijenata sa
dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na
terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib treba pažljivo
pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu
antidijabetika.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne
mjere kontracepcije tokom liječenja i do 3 mjeseca poslije terapije
bortezomibom.
Plodnost
Nijesu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom
trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.
U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na
embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvišim dozama koje su
ženke mogle da podnesu. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama
koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj
(vidjeti dio 5.3). Bortezomib ne treba primjenjivati tokom trudnoće,
osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje ovim lijekom.
Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja
ostane u drugom stanju dok prima ovaj lijek, treba je obavijestiti o
potencijalnim opasnostima po fetus.
Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva
teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je
kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, osim
ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom
prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa
talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprječavanje trudnoće.
Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika lijeka
talidomida.
Dojenje
Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, za
vrijeme terapije bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Bortezomib može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama.
Bortezomib može veoma često biti povezan sa umorom, često sa
vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom
hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga pacijenti na terapiji
bortezomibom moraju biti oprezni kada voze ili rukuju mašinama, i
potrebno im je savjetovati da ne voze i da ne rukuju mašinama ako osjete
te simptome (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ozbiljna neželjena dejstva koja su povremeno prijavljivana tokom
terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize
tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i
rijetko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljena neželjena dejstva
tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija,
povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija,
periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija,
smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.
Tabelarni sažetak neželjenih dejstava
Multipli mijelom
U Tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koja su istraživači smatrali
da postoji barem moguća ili vjerovatna uzročno-posljedična povezanost sa
upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih dejstava je zasnovan na
integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 bilo
liječeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m² i to je uvršteno u Tabelu 7.
Ukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod
3974 pacijenta.
Neželjena dejstva su u daljem tekstu navedena prema sistemima organa i
učestalosti. Učestalost neželjenih dejstavaa se definiše kao: veoma
često (>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno (>1/1000, <1/100);
rijetko (>1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate
učestalosti (učestalost se ne może odrediti na osnovu dostupnih
podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena
prema ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu. Osnova za izradu Tabele 7
bila je verzija 14.1 MedDRAe.
U tabelu su takođe uključena neželjena dejstva iz postmarketinškog
perioda koja nijesu uočena u kliničkim ispitivanjima.
Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa muliplim mijelomom
liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i neželjena dejstva
nakon stavljanja lijeka u promet nezavisno od indikacije^(#)
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Klasifikacija | Incidenca | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+====================+:============+:======================================+
| Infekcije i | često | herpes zoster (uključujući |
| infestacije | | diseminovani i oftalmički oblik), |
| | | pneumonija*, herpes simpleks*, |
| | | gljivična infekcija* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | infekcije*, bakterijske infekcije*, |
| | | virusne infekcije*, sepsa |
| | | (uključujući septički šok)*, |
| | | bronhopneumonija, herpes virus |
| | | infekcija*, herpetični |
| | | meningoencefalitis^(#), bakterijemija |
| | | (uključujući stafilokoknu), hordeolum |
| | | (čmičak), influenca, celulitis, |
| | | infekcija povezana sa proizvodom, |
| | | infekcija kože*, infekcija uha*, |
| | | stafilokokna infekcija, infekcija |
| | | zuba* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | meningitis (uključujući bakterijski), |
| | | infekcija Epstein-Barr virusom, |
| | | genitalni herpes, tonzilitis, |
| | | mastoiditis, sindrom umora nakon |
| | | virusa |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Benigne, maligne i | rijetko | maligna neoplazma, plazmocitna |
| nespecifične | | leukemija, karcinom renalnih ćelija, |
| neoplazme | | izraslina, gljivična mikoza, benigna |
| (uključujući ciste | | neoplazma* |
| i polipe) | | |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | veoma često | trombocitopenija*, neutropenija*, |
| nivou krvi i | | anemija* |
| limfnog sistema | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | leukopenija*, limfopenija* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | pancitopenija*, febrilna |
| | | neutropenija, koagulopatija*, |
| | | leukocitoza*, limfadenopatija, |
| | | hemolitična anemija^(#) |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | diseminovana intravaskularna |
| | | koagulacija, trombocitoza*, sindrom |
| | | hiperviskoznosti, nespecifični |
| | | poremećaj trombocita, trombotička |
| | | mikroangiopatija (uključujući |
| | | trombocitopenijsku purpuru)^(#), |
| | | nespecifični poremećaj krvi, |
| | | hemoragijska dijateza, limfocitna |
| | | infiltracija |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Imunološki | povremeno | angioedem^(#), preosjetljivost* |
| poremećaji | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | anafilaktički šok, amiloidoza, |
| | | reakcija tipa III posredovana |
| | | imunokompleksima |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Endokrinološki | povremeno | Kušingov sindrom*, hipertireoidizam*, |
| poremećaji | | neadekvatna sekrecija antidiuretičnog |
| | | hormona |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | hipotireoidizam |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma često | smanjen apetit |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | dehidratacija, hipokalijemija*, |
| | | hiponatrijemija*, abnormalna |
| | | koncentracija glukoze u krvi*, |
| | | hipokalcijemija*, abnormalni enzimi* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | sindrom lize tumora, izostanak |
| | | uspješnog rasta*, hipomagnezijemija*, |
| | | hipofosfatemija*, hiperkalijemija*, |
| | | hiperkalcijemija*, hipernatrijemija*, |
| | | abnormalna koncentracija mokraćne |
| | | kiseline*, dijabetes melitus*, |
| | | retencija tečnosti |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | hipermagnezijemija*, acidoza, |
| | | elektrolitni disbalans*, |
| | | preopterećenje tečnošću, |
| | | hipohloremija*, hipovolemija, |
| | | hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, |
| | | poremećaj metabolizma, nedostatak |
| | | vitamina B kompleksa, nedostatak |
| | | vitamina B12, giht, povećan apetit, |
| | | netolerancija na alkohol |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | poremećaji i smetnje raspoloženja*, |
| poremećaji | | anksiozni poremećaj*, poremećaji i |
| | | smetnje spavanja* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | mentalni poremećaj*, halucinacije*, |
| | | psihotični poremećaj*, konfuzija*, |
| | | uznemirenost |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | suicidalne ideje*, poremećaj |
| | | prilagođavanja, delirijum, smanjen |
| | | libido |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | veoma često | neuropatije*, periferna senzorna |
| sistema | | neuropatija*, dizestezija*, |
| | | neuralgija* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | motorna neuropatija*, gubitak |
| | | svijesti (uključujući sinkopu), |
| | | vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, |
| | | letargija, glavobolja* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | tremor, periferna senzorno-motorna |
| | | neuropatija, diskinezija*, poremećaji |
| | | koordinacije i ravnoteže u malom |
| | | mozgu*, gubitak pamćenja |
| | | (isključujući demenciju)*, |
| | | encefalopatija*, sindrom posteriorne |
| | | reverzibilne encefalopatije^(#), |
| | | neurotoksičnost, epileptički napadi*, |
| | | postherpetička neuralgija, poremećaj |
| | | govora*, sindrom nemirnih nogu, |
| | | migrena, išijas, poremećaj pažnje, |
| | | abnormalni refleksi*, parosmija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | cerebralna hemoragija*, |
| | | intrakranijalna hemoragija |
| | | (uključujući subarahnoidalnu)*, edem |
| | | mozga, tranzitorni ishemijski napad, |
| | | koma, disbalans autonomnog nervnog |
| | | sistema, autonomna neuropatija, |
| | | kranijalna paraliza*, paraliza*, |
| | | pareza*, presinkopa, sindrom moždanog |
| | | stabla, cerebrovaskularni poremećaj, |
| | | lezija korijena nerva, psihomotorna |
| | | hiperaktivnost, kompresija kičmene |
| | | moždine, nespecifični kognitivni |
| | | poremećaj, motorna disfunkcija, |
| | | nespecifični poremećaj nervnog |
| | | sistema, radikulitis, balavljenje, |
| | | hipotonija, Guillain-Barre-ov |
| | | sindrom^(#), demijelinizirajuća |
| | | polineuropatija^(#) |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | često | otok oka*, abnormalan vid*, |
| nivou oka | | konjunktivitis*, |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | krvarenje u oku*, infekcija očnog |
| | | kapka*, halacion^(#), blefaritis^(#), |
| | | zapaljenje oka*, diplopija, suvo |
| | | oko*, iritacija oka*, bol u oku, |
| | | pojačano suzenje, iscjedak iz oka |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | kornealna lezija*, egzoftalmus, |
| | | retinitis, skotom, nespecifični |
| | | poremećaj oka (uključujući očni |
| | | kapak), stečeni dakrioadenitis |
| | | (zapaljenje očnih žlijezda), |
| | | fotofobija, fotopsija, optička |
| | | neuropatija^(#), različiti stepeni |
| | | oštećenja vida (do pojave sljepila)* |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | često | vertigo* |
| nivou uha i centra | | |
| za ravnotežu | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | disakuzija (uključujući tinitus)*, |
| | | oštećenje sluha (do pojave gluvoće i |
| | | uključujući gluvoću), nelagodnost u |
| | | uhu* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | krvarenje u uhu, vestibularni |
| | | neuronitis, nespecifični poremećaj |
| | | uha |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Kardiološki | povremeno | tamponada srca^(#), kardiopulmonarni |
| poremećaji | | zastoj*, fibrilacija srca |
| | | (uključujući atrijalnu), srčana |
| | | insuficijencija (uključujući |
| | | insuficijenciju lijeve i desne |
| | | komore)*, aritmija*, tahikardija*, |
| | | palpitacije, angina pektoris, |
| | | perikarditis (uključujući |
| | | perikardijalni izliv)*, |
| | | kardiomiopatija*, ventrikularna |
| | | disfunkcija*, bradikardija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | atrijalni flater, infarkt miokarda*, |
| | | atrioventrikularni blok*, |
| | | kardiovaskularni poremećaji |
| | | (uključujući kardiogeni šok), torsade |
| | | de pointes, nestabilna angina, |
| | | poremećaji srčanih zalistaka, |
| | | insuficijencija koronarnih arterija, |
| | | sinusni zastoj |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Vaskularni | često | hipotenzija*, ortostatska |
| poremećaji | | hipotenzija, hipertenzija* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | cerebrovaskularni događaj^(#), duboka |
| | | venska tromboza*, krvarenje*, |
| | | tromboflebitis (uključujući |
| | | površinski), cirkulatorni kolaps |
| | | (uključujući hipovolemijski šok), |
| | | flebitis, crvenilo uz osjećaj |
| | | vrućine*, hematomi (uključujući |
| | | perirenalne)*, slaba periferna |
| | | cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija |
| | | (uključujući okularnu)* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | periferna embolija, limfoedem, |
| | | bljedilo, eritromelalgija, |
| | | vazodilatacija, diskoloracija vena, |
| | | venska insuficijencija |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | često | dispneja*, epistaksa, infekcija |
| torakalni i | | gornjih/donjih disajnih puteva* |
| medijastinalni | | kašalj* |
| poremećaji | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | plućna embolija, pleuralna efuzija, |
| | | edem pluća (uključujući akutni), |
| | | plućna alveolarna hemoragija^(#), |
| | | bronhospazam, hronična opstruktivna |
| | | bolest pluća*, hipoksemija*, |
| | | kongestija disajnih puteva*, |
| | | hipoksija, pleuritis*, štucanje, |
| | | rinoreja, disfonija, zviždanje u |
| | | grudima |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | respiratorna insuficijencija, akutni |
| | | respiratorni distres sindrom, apneja, |
| | | pneumotoraks, atelektaza, plućna |
| | | hipertenzija, hemoptizija, |
| | | hiperventilacija, ortopneja, |
| | | pneumonija, respiratorna alkaloza, |
| | | tahipneja, plućna fibroza, |
| | | bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*, |
| | | intersticijalna bolest pluća, |
| | | infiltracija pluća, stezanje u grlu, |
| | | suvo grlo, povećana sekrecija iz |
| | | gornjih disajnih puteva, iritacija |
| | | grla, sindrom gornjih respiratornih |
| | | puteva koji je uzrok kašlja |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma često | simptomi mučnine i povraćanja*, |
| poremećaji | | dijareja*, opstipacija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | gastrointestinalno krvarenje |
| | | (uključujući mukozno)*, dispepsija, |
| | | stomatitis*, distenzija abdomena, |
| | | orofaringealni bol*, abdominalni bol |
| | | (uključujući gastrointestinalni bol i |
| | | bol u slezini)*, poremećaj u ustima*, |
| | | flatulencija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | pankreatitis (uključujući hronični)*, |
| | | hematemeza, oticanje usana*, |
| | | gastrointestinalna opstrukcija |
| | | (uključujući opstrukciju tankog |
| | | crijeva, ileus)*, nelagodnost u |
| | | stomaku, ulceracije u ustima*, |
| | | enteritis*, gastritis*, krvarenje |
| | | desni, gastroezofagealna refluksna |
| | | bolest*, kolitis (uključujući kolitis |
| | | izazvan Clostridium difficile)*, |
| | | ishemijski kolitis*, |
| | | gastrointestinalna inflamacija*, |
| | | disfagija, sindrom iritabilnog |
| | | crijeva, nespecifični |
| | | gastrointestinalni poremećaj, obložen |
| | | jezik, poremećaj motiliteta |
| | | gastrointestinalnog trakta*, |
| | | poremećaj pljuvačnih žlijezda* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | akutni pankreatitis, peritonitis*, |
| | | edem jezika*, ascites, ezofagitis, |
| | | heilitis (zapaljenje usana), fekalna |
| | | inkontinencija (nemogućnost |
| | | kontrolisanja stolice), atonija |
| | | analnog sfinktera, fekalom*, |
| | | gastrointestinalna ulceracija i |
| | | perforacija*, gingivalna |
| | | hipertrofija, megakolon, rektalno |
| | | pražnjenje, orofaringealni plikovi*, |
| | | bolovi usana, periodontitis, analna |
| | | fisura, promjene uobičajenog rada |
| | | crijeva, proktalgija, abnormalni |
| | | feces |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | često | abnormalni enzimi jetre* |
| poremećaj | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | hepatotoksičnost (uključujući |
| | | poremećaj jetre), hepatitis*, |
| | | holestaza |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | insuficijencija jetre, |
| | | hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom, |
| | | citomegalovirusni hepatitis, |
| | | krvarenje jetre, holelitijaza |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | često | osip*, pruritus*, eritem, suva koža |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | Eritema multiforme, urtikarija, |
| | | akutna febrilna neutrofilna |
| | | dermatoza, toksična erupcija kože, |
| | | toksična epidermalna nekroliza^(#), |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom^(#), |
| | | dermatitis*, poremećaj dlake*, |
| | | petehije, ekhimoza, lezije kože, |
| | | purpura, kožna masa*, psorijaza, |
| | | hiperhidroza, noćno znojenje, |
| | | dekubitalni ulkus^(#), akne*, |
| | | plikovi*, poremećaj pigmentacije* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | reakcije na koži, Jessner-ova |
| | | limfocitna infiltracija, sindrom |
| | | palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| | | (sindrom šaka stopalo), potkožno |
| | | krvarenje, Livedo reticularis, |
| | | induracija kože, papule, reakcija |
| | | fotosenzitivnosti, seboreja, hladno |
| | | preznojavanje, nespecifični poremećaj |
| | | kože, eritroza, kožni čirevi, |
| | | poremećaj noktiju |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma često | mišićno-kostni bol* |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i kostnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | spazmi mišića*, bol u ekstremitetima, |
| | | slabost mišića |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | mišićni trzaji, oticanje zglobova, |
| | | artritis*, ukočenost zglobova, |
| | | miopatije*, osjećaj težine |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | rabdomioliza, sindrom |
| | | temporomandibularnog zgloba, fistula, |
| | | tečnost u zglobovima, bol u vilici, |
| | | poremećaj kostiju, infekcije i |
| | | zapaljenja mišićnoskeletnog i |
| | | vezivnog tkiva*, sinovijalna cista |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | često | oštećenje bubrega* |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | akutna bubrežna isuficijencija, |
| | | hronična bubrežna insuficijencija*, |
| | | infekcija urinarnog trakta*, znakovi |
| | | i simptomi poremećaja urinarnog |
| | | trakta*, hematurija*, urinarna |
| | | retencija, poremećaj mokrenja*, |
| | | proteinurija, azotemija, oligurija*, |
| | | polakiurija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | iritacija mokraćne bešike |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | povremeno | vaginalno krvarenje, genitalni bol*, |
| reproduktivnog | | erektilna disfunkcija |
| sistema i na nivou | | |
| dojki | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | poremećaj testisa*, zapaljenje |
| | | prostate, poremećaj dojki kod žena, |
| | | osjetljivost epididimisa, |
| | | epididimitis, pelvični bol, |
| | | ulceracija na vulvi |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Kongenitalni i | rijetko | aplazija, gastrointestinalne |
| nasljedni/genetski | | malformacije, ihtioza |
| poremećaji | | |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | edemi (uključujući periferne), |
| | | drhtavica, bol*, malaksalost* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | pogoršanje opšteg fizičkog zdravlja*, |
| | | edem lica*, reakcije na mjestu |
| | | primjene*, poremećaj sluznice*, bol u |
| | | grudima, poremećaj hoda, osjećaj |
| | | hladnoće, ekstravazacija*, |
| | | komplikacije povezane sa kateterom*, |
| | | promjene u osjećaju žeđi*, |
| | | nelagodnost u grudima, osjećaj |
| | | promjene tjelesne temperature*, bol |
| | | na mjestu primjene* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | smrt (uključujući iznenadnu), |
| | | multiorganska insuficijencija*, |
| | | krvarenje na mjestu primjene*, |
| | | hernija (uključujući hijatus |
| | | herniju)*, poremećaj zarašćivanja, |
| | | upala, flebitis na mjestu primjene*, |
| | | osjetljivost, ulkus, iritabilnost, |
| | | nekardijalni bol u grudima, bol na |
| | | mjestu katetera, osjećaj stranog |
| | | tijela |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Laboratorijska | često | smanjenje tjelesne težine |
| ispitivanja | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | hiperbilirubinemija*, abnormalan |
| | | nalaz proteina*, povećanje tjelesne |
| | | težine, abnormalne analize krvi*, |
| | | povišen C-reaktivni protein |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | abnormalni gasovi u krvi*, abnormalni |
| | | EKG (uključujući produženje QT |
| | | intervala)*, abnormalan INR*, smanjen |
| | | pH želuca, povećana agregacija |
| | | trombocita, povišen troponin I, |
| | | identifikacija virusa i serologija*, |
| | | abnormalan nalaz urina* |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Povrede, trovanja | povremeno | pad, kontuzija |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | reakcije transfuzije, prelomi*, |
| | | rigor*, povreda lica, povreda zgloba, |
| | | opekotine*, laceracija, proceduralni |
| | | bol, povrede zračenjem* |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Hirurške i | rijetko | aktivacija makrofaga |
| medicinske | | |
| procedure | | |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i
# postmarketinško neželjeno dejstvo nezavisno od indikacije
Mantle ćelijski limfom (MCL)
Bezbjednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om liječenih
bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m² u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242
pacijenta liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom,
vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno konzistentan kao i
kod pacijenata sa mutiplim mijelomom, sa glavnim razlikama koje su
opisane ispod. Dodatna identifikovana neželjena dejstva povezana sa
upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) bila su hepatitis B infekcija
(<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obje
terapijske grupe, ukazale su na to da se ova neželjena dejstva ne mogu
pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije
pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥
5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (netropenija,
trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna
neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i
poremećaji dlakavosti.
Neželjena dejstva koja su identifikovana sa incidencom ≥ 1%, slične ili
veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili vjerovatnom
uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli
8, ispod. Takođe su uključena neželjena dejstva identifikovana u BR-CAP
grupi za koja su istraživači smatrali da postoji najmanje moguća ili
vjerovatna uzročna povezanost sa bortezomibom na osnovu istorijskih
podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.
Neželjena dejstva su u daljem tekstu navedena prema sistemima organa i
učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava se definiše kao: veoma često
(>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno (>1/1000, <1/100); rijetko
(>1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti
(učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema
ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu.
Osnova za izradu Tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA-e.
Tabela 8: Neželjena dejstva kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom
koji su liječeni u BR-CAP kliničkom ispitivanju
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Klasifikacija | Incidenca | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+:===================+:===========+:=======================================+
| Infekcije i | Veoma | pneumonija* |
| infestacije | često | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | sepsa (uključujući septički šok)*, |
| | | herpes zoster (uključujući |
| | | diseminovani i oftalmički), herpes |
| | | virus infekcija*, bakterijske |
| | | infekcije*, infekcija gornjih/donjih |
| | | disajnih puteva*, gljivična |
| | | infekcija*, herpes simpleks* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | hepatitis B, infekcija*, |
| | | bronhopneumonija |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma | trombocitopenija*, febrilna |
| nivou krvi i | često | neutropenija, neutropenija*, |
| limfnog sistema | | leukopenija*, anemija* limfopenija* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija* |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Imunološki | Često | preosjetljivost* |
| poremećaji | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | anafilaktička reakcija |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaj | Veoma | smanjen apetit |
| metabolizma i | često | |
| ishrane | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | hipokalijemija*, abnormalna |
| | | koncentracija glukoze u krvi*, |
| | | hiponatrijemija*, dijabetes melitus*, |
| | | retencija tečnosti |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | sindrom lize tumora |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji spavanja* |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | periferna senzorna neuropatija, |
| sistema | često | disestezija* neuralgija* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | neuropatije*, motorna neuropatija*, |
| | | gubitak svijesti (uključujući |
| | | sinkopu), encefalopatija*, periferna |
| | | senzorno-motorna neuropatija, |
| | | vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, |
| | | autonomna neuropatija |
| +------------+----------------------------------------+
| | povremeno | disbalans autonomnog nervnog sistema |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | često | abnormalan vid* |
| nivou oka | | |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Često | disakuzija (uključujući tinitus)* |
| nivou uha i centra | | |
| za ravnotežu | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | vertigo*, oštećenje sluha (do pojave |
| | | gluvoće i uključujući gluvoću) |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Kardiološki | Često | fibrilacija srca (uključujući |
| poremećaji | | atrijalnu), aritmija*, srčana |
| | | insuficijencija (uključujući |
| | | insuficijenciju lijeve i desne |
| | | komore)*, ishemija miokarda, |
| | | ventrikularna disfunkcija* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | kardiovaskularni poremećaj |
| | | (uključujući kardiogeni šok) |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Vaskularni | Često | hipertenzija*, hipotenzija*, |
| poremećaji | | ortostatska hipotenzija |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Respiratorni, | Često | dispneja*, kašalj*, štucanje |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | akutni respiratorni distres sindrom, |
| | | plućna embolija, pneumonija, plućna |
| | | hipertenzija, edem pluća (uključujući |
| | | akutni) |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | simptomi mučnine i povraćanja*, |
| poremećaji | često | dijareja*, stomatitis*, opstipacija |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | gastrointestinalna hemoragija |
| | | (uključujući mukoznu)*, distenzija |
| | | abdomena, dispepsija, orofaringealni |
| | | bol*, gastritis, ulceracije u ustima*, |
| | | nelagodost u stomaku, disfagija, |
| | | gastrointestinalna inflamacija*, |
| | | abdominalni bol (uključujući |
| | | gastrointestinalni i bol slezine), |
| | | poremećaj u ustima* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | kolitis (uključujući kolitis izazvan |
| | | Clostridium difficile)* |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | hepatotoksičnost (uključujući |
| poremećaj | | poremećaj jetre) |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | insuficijencija jetre |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma | poremećaj dlakavosti* |
| nivou kože i | često | |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | pruritus*, dermatitis*, osip* |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Često | spazam mišića*, mišićno-skeletni bol*, |
| kostno-mišićnog i | | bol u ekstremitetima |
| vezivnog tkiva | | |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | često | infekcija urinarnog trakta* |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | edem (uključujući periferni), |
| | | drhtavica, bol na mjestu primjene*, |
| | | malaksalost* |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Laboratorijska | Često | hiperbilirubinemija*, abnormalne |
| ispitivanja | | analize proteina*, smanjenje tjelesne |
| | | težine, povećanje tjelesne težine |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
*Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reaktivacija virusa herpes zoster
Multipli mijelom
Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 26% pacijenata koji su
primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima
koji su primali B+M+P bila je 17% kod onih koji nijesu primjenjivali
antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su
primjenjivali antivirusnu profilaksu.
Mantle ćelijski limfom
Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u
BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima
BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nijesu primali antivirusnu
profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (vidjeti dio
4.4).
Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija
Mantle ćelijski limfom
HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u
grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata
u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca
hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali
BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).
Periferna neuropatija u kombinovanim režimima
Multipli mijelom
U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao uvodna terapija u
kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i
deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne
neuropatije u kombinovanim režimima predstavljena je u tabeli ispod:
Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom uvodne terapije u odnosu
na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | IFM‑2005‑01 | MMY‑3010 |
+======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | VDDx | BDx | TDx | BTDx |
| | | | | |
| | (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Incidenca PN (%) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi stepeni PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ Stepen 2 PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ Stepen 3 PN | < 1 | 5 | 0 | 5 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prestanak terapije | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| zbog PN (%) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, |
| deksametazon; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija |
| |
| Napomena: Periferna neuropatija uključuje sljedeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna |
| neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Mantle ćelijski limfom
U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lijek bortezomib
primijenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim
režimima prikazana je u tabeli ispod:
Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju
LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | BR-CAP | R-CHOP |
+======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | N=240 | N=242 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Incidenca PN (%) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi stepeni PN | 30 | 29 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ≥ Stepen 2 PN | 18 | 9 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ≥ Stepen 3 PN | 8 | 4 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Prestanak terapije | 2 | <1 |
| zbog PN (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, |
| ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija |
| |
| Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna |
| neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna meuropatija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Stariji pacijenti sa MCL
U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% i 10,4% je bilo
starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti
≥ 75 godina iz obje grupe (BR-CAP i R-CHOP) gore podnosili terapiju,
ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na
42% u R-CHOP grupi.
Primjetne razlike bezbjednosnog profila bortezomiba primijenjenog kao
monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu
U ispitivanju faze III pacijenti koji su primili bortezomib subkutano u
odnosu na intravensku primjenu, ukupno su imali 13% manju incidencu
neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 ili više, koja su proizašla iz
liječenja i 5% manju incidencu prekida primjene bortezomiba. Ukupna
incidenca dijareje, gastrointestinalnih i abdominalnih bolova,
astenijskih stanja, infekcija gornjih disajnih puteva i perifernih
neuropatija, bila je 12% - 15% niža u grupi subkutane primjene nego u
intravenskoj grupi. Dodatno, incidenca perifernih neuropatija stepena 3
ili više bila je 10% niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih
neuropatija bila je 8% niža za grupu sa subkutanom primjenom u poređenju
sa grupom sa intravenskom primjenom.
Šest posto pacijenata imalo je neželjene reakcije na mjestu subkutane
primjene, uglavnom crvenilo. Srednje vrijeme od 6 dana bilo je potrebno
za prolazak neželjenog dejstva, a kod dvoje pacijenata bila je potrebna
promjena doze. Dvoje (1%) pacijenata imalo je teška neželjena dejstva; 1
slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.
Incidenca smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u grupi liječenoj
subkutano, a 7% u grupi liječenoj intravenski. Incidenca smrti od
„Progresije bolesti” bila je 18% u subkutanoj grupi i 9% u intravenskoj
grupi.
Ponavljanje liječenja kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma
U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primijenjen kod 130
pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali
najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao
bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva svih stepena javila
su se kod najmanje 25% pacijenata i to su bila trombocitopenija (55%),
neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i opstipacija (28%).
Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa ≥ 3
bile su primijećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od
preporučene doze bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske
hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Za pretklinička
ispitivanja kardiovaskularne bezbjednosne farmakologije, vidjeti dio
5.3.
Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju
predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove pacijenta i primijeniti
odgovarajuće suportivne mjere kako bi se održao krvni pritisak (na
primjer nadoknada tečnosti, primjena vazokonstriktora i/ili inotropnih
ljekova) i tjelesna temperatura (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali
antineoplastici
ATC kod: L01XG01
Mehanizam djelovanja
Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira
himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S
proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane
proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju
razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji.
Inhibicija proteazoma 26S sprječava ovu ciljanu proteolizu i djeluje na
višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću
ćelija karcinoma.
Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10
μM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i
proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za
sljedeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma
procjenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od
proteazoma uz t_(½) od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija
proteazoma bortezomibom reverzibilna.
Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom djeluje na ćelije
karcinoma na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije
jedini način, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu odvijanje
ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB).
Inhibicija proteazoma rezultuje zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i
apoptozom. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za
mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija,
angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaze. Kod mijeloma,
bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa
mikrookruženjem kostne srži.
Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrsta
ćelija karcinoma i da su ćelije karcinoma osjetljivije na proapoptotičke
efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do
smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora,
uključujući i multipli mijelom.
Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja
pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta
i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod
pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo
osteolitičko oboljenje i liječeni su bortezomibom.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim
mijelomom
Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze
III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta,
sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m² primijenjen
intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m²) i
prednizonom (60 mg/m²) dovodi do usporavanja vremena do progresije
bolesti (TTP, engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9
mg/m²) i prednizonom (60 mg/m²) kod pacijenata oboljelih od multiplog
mijeloma koji prethodno nijesu liječeni. Terapija je primjenjivana
maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekidana je u
početnoj fazi ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Prosječna starost pacijenata u kliničkom
ispitivanju je bila 71 godina, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi
bijele rase, a prosječni Karnofsky performance status skor pacijenata je
bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8%
slučajeva, prosječna vrijednost hemoglobina bila je 105 g/l a prosječan
broj trombocita 221,5 x 10⁹/l. Sličan procenat pacijenata je imao
klirens kreatinina < 30 ml/min (3% u svakoj grupi).
U vrijeme prethodno definisane privremene analize podataka postignut je
primarni cilj i vrijeme do progresije, pa je pacijentima iz grupe M+P
ponuđena terapija B+M+P. Prosječno vrijeme praćenja je iznosilo 16,3
mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon
srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Statistički značajna razlika
u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043)
je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib.
Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P
bilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseci u grupi koja je primala
M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja
podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Krajnja efikasnost | B+M+P | M+P |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+:==================================+:================+:=========+:=========+:=========+
| Vrijeme do progresije | 101 (29) | 152 (45) |
| | | |
| Događaji n (%) | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 20,7 mjeseci | 15,0 mjeseci |
| | | |
| | (17,6 - 24,7) | (14,1 – 17,9) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,54 |
| | |
| (95% CI) | (0,42, 0,70) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,000002 |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez progresije | 135 (39) | 190 (56) |
| bolesti | | |
| | | |
| Događaji n (%) | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 18,3 mjeseca | 14,0 mjeseci |
| | | |
| | (16,6 – 21,7) | (11,1 – 15,0) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,61 |
| | |
| (95% CI) | (0,49, 0,76) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00001 |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Ukupno preživljavanje* | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| | | |
| Događaji (smrti) n (%) | | |
+-----------------------------------+-----------------+----------+----------+----------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 56,4 mjeseca | 43,1 mjeseci | |
| | | | |
| | (52,8 – 60,9 ) | (35,3 – 48,3) | |
+-----------------------------------+-----------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika^(b) | 0,695 |
| | |
| (95% CI) | (0,567, 0,852) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,00043 |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Stepen odgovora | n=337 | n=331 |
| | | |
| populacija^(e) n = 668 | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| CR^(f) n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| PR^(f) n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| CR + PR^(f) n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| p-vrijednost^(d) | <10⁻¹⁰ |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Smanjenje M proteina u serumu | n=336 | n=331 |
| | | |
| populacija^(g) n=667 | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| ≥ 90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Vrijeme (koje protekne) do prvog | |
| odgovora kod CR + PR | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Medijana | 1,4 mjeseca | 4,2 mjeseca |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Prosječno^(a) trajanje odgovora | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| CR^(f) | 24,0 mjeseca | 12,8 mjeseci |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| CR + PR^(f) | 19,9 mjeseci | 13,1 mjeseci |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Vrijeme do naredne terapije | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| | | |
| Događaji n (%) | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 27,0 mjeseci | 19,2 mjeseca |
| | | |
| | (24,7, 31,1) | (17,0, 21,0) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,557 |
| | |
| (95% CI) | (0,462, 0,671) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | <0,000001 |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
^(a) Kaplan-Meier-ova procjena.
^(b) Procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu
proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije:
beta2–mikroglobulinu, albuminu i regiji. Vrijednost HR manja od 1
ukazuje na prednost primjene VMP.
^(c) Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu
prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i
regiju.
^(d) p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran
Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore
stratifikacije.
^(e) Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju
uključuje pacijente kod kojih je bolest bila mjerljiva na početku
ispitivanja.
^(f) CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi
^(g) Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću
*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1
mjeseci
CI = Interval pouzdanosti
Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih
ćelija
Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III
(IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se utvrdila bezbjednost i
efikasnost bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji sa drugim
hemioterapijskim ljekovima, kao indukciona terapija prije
transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom.
U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom
[BDx, n=240] u poređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom
(VDDx, n=242). Pacijenti u BDx grupi su primali četiri 21 dnevna
ciklusa, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m²
primijenjen intravenski dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11. dana) i
oralni deksametazon (40 mg dnevno od 1. do 4. dana i od 9. do 12. dana,
u 1. i 2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).
Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%)
pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina
pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske
karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su
slične u obje terapijske grupe. Prosječna starost pacijenata u studiji
je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata je imalo
visok citogenetski rizik. Srednja dužina trajanja terapije je bila 13
nedjelja za VDDx grupu i 11 nedjelja za BDx grupu. Srednji broj ciklusa
koje su primile obje grupe je bio 4 ciklusa. Primarni cilj efikasnosti
ispitivanja je bio postindukciono dostizanje odgovora (CR + nCR).
Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabilježena u korist grupe
koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni
ciljevi efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora
(CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno
preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01
+----------------------+---------------+------------------+-----------------+
| Ciljevi | BDx | VDDx | ukupan odgovor |
| | | | (OR); 95% CI; P |
| | | | vrijednost^(a) |
+:=====================+===============+:=================+:================+
| IFM-2005-01 | N=240 (ITT | N=242 (ITT | |
| | populacija) | populacija) | |
+----------------------+---------------+------------------+-----------------+
| RR | 14,6 (10,4, | 6,2 (3,5, 10,0) | 2,58 (1,37, |
| | 19,7) | | 4,85); 0,003 |
| (nakon indukcije) | | 60,7 (54,3, | |
| | 77,1 (71,2, | 66,9) | 2,18 (1,46, |
| *CR+nCR | 82,2) | | 3,24);< 0,001 |
| | | | |
| CR+nCR+VGPR+PR % | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------------+---------------+------------------+-----------------+
| RR | 37,5 (31,4, | 23,1 (18,0, | 1,98 (1,33, |
| | 44,0) | 29,0) | 2,95); 0,001 |
| (nakon | | | |
| transplantacije)^(b) | 79,6 (73,9, | 74,4 (68,4, | 1,34 (0,87, |
| | 84,5) | 79,8) | 2,05); 0,179 |
| CR+nCR | | | |
| | | | |
| CR+nCR+VGPR+PR % | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------------+---------------+------------------+-----------------+
CI=interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=skoro kompletan
odgovor; ITT=populacija pacijenata sa namjerom liječenja; RR=stopa
odgovora; B=bortezomib; BDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin,
doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor;
PR=parcijalni odgovor; OR=nivo vjerovatnoće.
* Primarni ishod
a OR za nivo odgovora zasnovano na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog
nivoa vjerovatnoće za stratifikovane tablice; p-vrijednosti Cochran
Mantel-Haenszel-ovog testa.
b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike
koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242
[21%] u VDDx grupi).
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži B.
U kliničkom ispitivanju MMY-3010 uvodna terapija bortezomibom u
kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] upoređivana je
sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx
grupi su primali šest 4-nedjeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao
bortezomib (1,3 mg/m² primijenjen dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11.
dana, nakon čega je slijedio 17-dnevni period bez lijeka od 12. dana do
28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen per os od 1. do 4. i 8. do
11. dana) i talidomid (primijenjen per os 50 mg dnevno 1-14. dana, doza
povećana na 100 mg od 15. do 28. dana i nakon toka 200 mg dnevno).
Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%)
pacijenata u BTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi.
Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti
bile su slične u obje terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali
prosječnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosječno
imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bijele rase, i 58%
prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo
klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo
16% pacijenata u TDx grupi. Srednja dužina trajanja terapije bila je 24
nedjelje, srednji broj primljenih terapijskih cikusa bio je 6,0 i bio je
konzistentan u terapijskim grupama.
Primarni ciljevi efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su
postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR).
Statistički značajna razlika u CR+nCR je zabilježena u korist grupe koja
je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom.
Sekundarni ciljevi efikasnosti su uključivali preživljavanje bez
progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti
predstavljeni su u Tabeli 13.
Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010
+---------------------+-------------+-------------+-------------------+
| Ciljevi | BTDx | TDx | OR; 95% CI; |
| | | | P vrijednost^(a) |
+:====================+=============+=============+:==================+
| MMY-3010 | N=130 (ITT | N=127 (ITT | |
| | populacija) | populacija) | |
+---------------------+-------------+-------------+-------------------+
| *RR | 49,2 (40,4, | 17,3 (11,2, | 4,63 (2,61, |
| | 58,1) | 25,0) | 8,22); |
| (nakon indukcije) | | | < 0,001^(a) |
| | 84,6 (77,2, | 61,4 (52,4, | |
| CR+nCR | 90,3) | 69,9) | 3,46 (1,90, |
| | | | 6,27); |
| CR+nCR+PR % (95% | | | < 0,001^(a) |
| CI) | | | |
+---------------------+-------------+-------------+-------------------+
| *RR | 55,4 (46,4, | 34,6 (26,4, | 2,34 (1,42, |
| | 64,1) | 43,6) | 3,87); 0,001^(a) |
| (nakon | | | |
| transplantacije) | 77,7 (69,6, | 56,7 (47,6, | 2,66 (1,55, |
| | 84,5) | 65,5) | 4,57); |
| CR+nCR | | | < 0,001^(a) |
| | | | |
| CR+nCR+PR % (95% | | | |
| CI) | | | |
+---------------------+-------------+-------------+-------------------+
CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan
odgovor; ITT= populacija pacijenata sa namjerom liječenja ; RR=stopa
odgovora,; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon;
TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= nivo
vjerovatnoće.
* Primarni cilj
^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore
stratifikacije; p-vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom
testu
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži
B.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim
multiplim mijelomom
Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog
intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² procjenjivane
su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju
faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata
sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno
primili 1-3 linije terapije, i u ispitivanju faze II sa jednom grupom od
202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su
prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest
napredovala za vrijeme posljednje terapije.
U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme
do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno
je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom
(vidjeti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su
prethodno primili 1 liniju terapije.
Kao rezultat prethodno planirane privremene analize, grupi koja je
primala deksametazon terapija je obustavljena na preporuku radne grupe
koja je pratila ispitivanja, i svim pacijentima randomizovanim da
primaju deksametazon je tada ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira
na stanje bolesti. Usljed ovog ranog prelaska na drugi lijek, prosječno
trajanje praćenja kod preživjelih pacijenata bilo je 8,3 mjeseca. I kod
pacijenata koji su bili refraktorni na posljednju prethodnu terapiju i
kod onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo
značajno duže i stopa odgovora bila je značajno viša u grupi koja je
primala bortezomib.
Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili
više. Parametri odgovora kao i vrijeme do progresije bolesti su ostali
značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina
starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja,
svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije bolesti i ukupno
preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi
koja je primala bortezomib.
U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na
liječenje je procjenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procjenjivao
prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (engl.
European Bone Marrow Transplant Group). Prosječno preživljavanje svih
uključenih pacijenata iznosilo je 17 mjeseci (opseg <1 do 36+ mjeseci).
Ovo preživljavanje je bilo veće nego prosječno preživljavanje od šest do
devet mjeseci koje su predvidjeli konsultanti - klinički istraživači kod
populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne
analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja
pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih
terapija. Pacijenti koji su prethodno liječeni sa 2 do 3 linije terapije
imali su stopu odgovora od 32% (10/32), pacijenti koji su prethodno
primili više od 7 linija terapije imali su stopu odgovora od 31%
(21/67).
Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III
(APEX) i faze II
+-----------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+-----------+
| | Faza III | Faza III | Faza III | Faza II |
+:================+:==========+:==========+:==========+:==========+:==========+:==========+===========+
| | Svi pacijenti | 1 linija prethodne | >1 linije prethodne | ≥ 2 |
| | | | terapije | prethodne |
| | | terapije | | linije |
| | | | | terapije |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Dogadjaji | B | Dex | B | Dex | B | Dex | B |
| vezani za | | | | | | | |
| vrijeme | N=333^(a) | N=336^(a) | N=132^(a) | N=119^(a) | N=200^(a) | N=217^(a) | N=202^(a) |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Vrijeme do | 189^(b) | 106^(b) | 212^(d) | 169^(d) | 148^(b) | 87^(b) | 210 |
| progresije, | | | | | | | |
| dani | [148, | [86,128] | [188, | [105,191] | [129, | [84,107] | [154, |
| | 211] | | 267] | | 192] | | 281] |
| [95% CI] | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| 1 godina | 80^(d) | 66^(d) | 89^(d) | 72^(d) | 73 | 62 | 60 |
| | | | | | | | |
| preživljavanja, | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | [64,82] | [53,71] | |
| % [95% CI] | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Najbolji | B | Dex | B | Dex N=110 | B | Dex N=202 | B |
| odgovor (%) | | N=312^(c) | | | | | |
| | N=315^(c) | | N=128 | | N=187 | | N=193 |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR | 20 (6) | 2 | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| | ^(b) | (<1)^(b) | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR + nCR | 41 (13) | 5 (2) | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (<1) | (10)** |
| | ^(b) | ^(b) | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+ PR | 121 (38) | 56 (18) | 57 | 29 | 64 | 27 | (27)** |
| | ^(b) | ^(b) | (45)^(d) | (26)^(d) | (34)^(b) | (13)^(b) | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR + nCR+ | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| | | | | | | | |
| PR+MR | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Prosječno | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| | | | | | | | |
| trajanje | | | | | | | |
| odgovora | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| dani (mjeseci) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Vrijeme do | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
| odgovora | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| CR + PR (dani) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
^(a) ITT populacija (populacija pacijenata sa namjerom liječenja, engl.
Intent to treat)
^(b) p-vrijednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji
terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija;
p<0,0001
^(c) Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na
početku imali mjerljivu bolest i koji su primili najmanje 1 dozu
ispitivanog lijeka.
^(d) p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog
u smislu faktora stratifikacije;
analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske
istorije
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = nije primjenjivo, NE = nije procijenjeno
TTP=Vrijeme do progresije bolesti
CI=Interval pouzdanosti
B=bortezomib; Dex=deksametazon
CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora
PR=parcijalni odgovor; MR=minimalni odgovor
U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalni terapijski
odgovor pri liječenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku
dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.
Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su
imali odgovor manji od optimalnog na monoterapiju bortezomibom. Ukupno
74 pacijenta, koje je bilo moguće procijeniti, primali su deksametazon u
kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo
ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim
liječenjem.
Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa
relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom
U otvorenom, randomizovanom ispitivanju neinferiornosti faze III
upoređivana je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene bortezomiba,
u odnosu na intravensku primjenu. U ispitivanje su uključena 222
pacijenta sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili
randomizovani u odnosu 2:1, kako bi primili bortezomib 1,3 mg/m² bilo
subkutano ili intravenski u 8 ciklusa. Pacijentima koji nijesu dostigli
optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR, engl.
Complete Response]) na monoterapiju bortezomibom, nakon 4 ciklusa, bilo
je dozvoljena primjena 20 mg deksametazona dnevno, na dan primjene i dan
poslije primjene bortezomiba. Pacijenti sa osnovnom perifernom
neuropatijom stepena ≥ 2 ili sa brojem trombocita < 50 000/μl bili su
isključeni. Kod ukupno 218 pacijenata bila je moguća procjena odgovora.
Ovo ispitivanje dostiglo je svoj primarni cilj, neinferiornost u stopi
odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa bortezomiba primijenjenog kao
monoterapija, a za oba puta primjene, i subkutano i intravenski, 42% u
obje grupe. Dodatno, ishodi efikasnosti povezani sa sekundarnim
odgovorom i vremenom do događaja pokazali su dosljedne rezultate za
subkutanu i intravensku primjenu (Tabela 15).
Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti upoređivanja subkutane i
intravenske primjene bortezomiba
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Bortezomib | | Bortezomib |
| | intravenska grupa | | subkutana grupa |
+===================+===================+:=================:+===================+
| Populacija | n=73 | | n=145 |
| procjenjiva na | | | |
| odgovor | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora u | | | |
| 4 ciklusa n (%) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | | 61 (42) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednosti^(a) | 0,00201 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CR n (%) | 6 (8) | | 9 (6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PR n (%) | 25 (34) | | 52 (36) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| nCR n (%) | 4 (5) | | 9 (6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora u | | | |
| 8 ciklusa n (%) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | | 76 (52) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednosti^(a) | 0,0001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CR n (%) | 9 (12) | | 15 (10) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PR n (%) | 29 (40) | | 61 (42) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| nCR n (%) | 7 (10) | | 14 (10) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Populacija | n=74 | | n=148 |
| uključena u | | | |
| ispitivanje^(b) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TTP, mjeseci | 9,4 | | 10,4 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (95% CI) | (7,6, 10,6) | | (8,5, 11,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivo rizika (95% | 0,839 (0,564, 1,249) |
| CI)^(c) | |
+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednosti^(d) | 0,38657 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje | 8 | | 10,2 |
| bez progresije, | | | |
| mjeseci | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (95% CI) | (6,7, 9,8) | | (8,1, 10,8) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivo rizika (95% | | 0,824 (0,574, | |
| CI)^(c) | | 1,183) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednosti^(d) | 0,295 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Jednogodišnje | 76,7 | | 72,6 |
| opšte | | | |
| preživljavanje | | | |
| (%)^(e) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (95 % CI) | (64,1, 85,4) | | (63,1, 80,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u SC grupi ostaje na najmanje
60% stope odgovora u IV grupi
b 222 ispitanika su bila uključena u ispitivanje; 221 ispitanik je bio
liječen bortezomibom
c Procjena nivoa rizika temelji se na Cox-ovom modelu proporcionalnog
rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS stepenovanje i
broj prethodnih linija.
d Log-rank test prilagođen za faktore stratifikacije: ISS stepenovanje i
broj prethodnih linija.
e Srednje vrijeme trajanja praćenja je 11,8 mjeseci.
Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)
Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa
paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se
poredila bezbjednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim
lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod
pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje
jedan terapijski protokol I kod kojih nije došlo do progresije tokom
uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni cilj za
efikasnost je bilo vrijeme do progresije (TTP), dok su sekundarni
ciljevi za efikasnost bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen
odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European
Group for Blood and Marrow Transplantation).
Protokolom definisana prijevremena analiza (zasnovana na 249 TTP
događaja) je bila okidač za prijevremeni završetak ispitivanja
efikasnosti. Ova prijevremena analiza je pokazala da se TTP rizik
smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su
liječeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni
doksorubicin. Srednja vrijednost TTP je bila 6,5 mjeseci za pacijente
koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 mjeseca kod
pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus
pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne
završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.
Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon srednjeg
vremena praćenja u trajanju od 8,6 godina, nije pokazala značajnu
razliku u OS između dvije liječene grupe. Srednja vrednost OS bila je
30,8 mjeseci (95% CI; 25,2 – 36,5 mjeseci) za pacijente na monoterapiji
bortezomibom i 33,0 mjeseca (95% CI; 28,9 – 37,1 mjeseci) za pacijente
na kombinovanoj terapiji bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom.
Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom
U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom
sa kombinovanom terapijom bortezomib plus deksametazon kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza
odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se
uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali
bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u
grupama pacijenata koji bili liječeni bortezomibom kao monoterapijom u
različitim randomizovanim studijama faze III (M34101‑039 [APEX] and
DOXIL MMY‑3001), u istoj indikaciji.
Analiza odgovarajućih parova je statistički metod u kome se pacijenti u
terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i
pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim
uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno
uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promjenljivih
faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih
podataka.
Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je
pokazala poboljšanje OOR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2,045-6,947;
p<0,001), PFS (odnos rizika 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP
(odnos rizika 0,385; 95% CI 0,212‑0,698; p=0,001) za bortezomib u
kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.
Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom liječenju bortezomibom
pri relapsu multiplog mijeloma.
Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno,
sa jednom grupom, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i
bezbjednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18
godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem
parcijalni odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, i
ponovo su liječeni nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne
terapije, započeta je primjena bortezomiba u posljednjoj odgovarajućoj
dozi od 1,3 mg/m² (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m² (n=37) 1., 4., 8. i 11. dana
svake 3 nedjelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u
kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom liječenja.
Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83
pacijenata u 1. ciklusu, i kod dodatnih 11 pacijenata koji su primali
deksametazon tokom ponovne terapije bortezomibom.
Primarni cilj je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u
skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za
ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1;
47,4).
Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim
mantle ćelijskim limfomom (MCL)
U randomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju LYM‑3002 faze III
poredila se klinička efikasnost i bezbjednost terapije bortezomibom u
kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom,
cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n=
244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji
prethodno nijesu liječeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali
bortezomib (1,3 mg/m²; 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12. do
21. dana), rituksimab 375 mg/m² I.V. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m²
I.V. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m² I.V. prvog dana i prednizon 100
mg/m² oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje
21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu,
primijenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez
progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procjenu
(engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja
su uključivali: vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedeće
antilimfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment,
TNT), trajanje intervala bez terapije (engl. treatment free interval,
TFI), ukupni odgovor (engl. overall response rate, ORR) i kompletan
odgovor (engl. complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje (engl.
overall survival, OS) i trajanje odgovora.
Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno
dobro balansirane između dvije terapijske grupe: srednja starost
pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili
pacijenti bijele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan
aspirat kostne srži i/ili pozitivnu biospiju kostne srži na MCL, 54%
pacijenata je imalo skor Internacionalnog prognostičkog faktora (engl.
International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV
bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedjelja) i trajanje praćenja
(srednje=40 mjeseci) je bilo komparabilno u obje terapijske grupe.
Pacijenti su prosječno primili 6 ciklusa u obje terapijske grupe sa 14%
ispitanika u BR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još
dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje grupe je završila
terapiju, 80% u BR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti
prikazani su u Tabeli 16:
Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja LYM-3002
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Parametar praćenja | BR‑CAP | R‑CHOP | |
| efikasnosti | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+ |
| n: ITT pacijenti | 243 | 244 | |
+:====================+:===================+:===================+:=======================+
| Preživljavanje bez progresije (IRC)^(a) |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HR^(b) (95% CI)=0,63 |
| | | | (0,50; 0,79) |
| | | | |
| | | | p‑vrijednost^(d) |
| | | | < 0,001 |
+---------------------+--------------------+--------------------+ |
| Medijana^(c) (95% | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| CI) (mjeseci) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Stepen odgovora |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| n: pacijenti | 229 | 228 | |
| procjenjivi na | | | |
| odgovor | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni kompletni | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | OR^(e) (95% CI)=1,688 |
| odgovori | | | (1,148; 2,481) |
| (CR+CRu)^(f) n(%) | | | |
| | | | p‑vrijednost^(g)=0,007 |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni odgovori | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | OR^(e) (95% CI)=1,428 |
| (CR+CRu+PR)^(h) | | | (0,749; 2,722) |
| n(%) | | | |
| | | | p‑vrijednost^(g)=0,275 |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| ^(a) Zasnovano na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci). |
| |
| ^(b) Procjena nivoa rizika zasniva se na Cox-ovom modelu stratifikovanom prema IPI |
| riziku i stadijumu bolesti. Nivo rizika < 1 ukazuje na prednost za BR-CAP. |
| |
| ^(c) Zasnovano na Kaplan-Meier-ovim procjenama. |
| |
| ^(d) Zasnovano na log-rank testu stratifikovanom s IPI rizikom i stadijumom bolesti. |
| |
| ^(e) Koristi se Mantel-Haenszel-ova procjena zajedničkog nivoa vjerovatnoće za |
| stratifikovane tablice, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacionim |
| faktorom. Nivo vjerovatnoće (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP. |
| |
| ^(f) Uključuje sve CR + Cru, prema IRC, kostnu srž i LDH. |
| |
| ^(g) p-vrijednost Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa, sa IPI i stadijumom |
| bolesti kao stratifikacionim faktorima. |
| |
| ^(h) Uključuje sve radiološke CR+Cru+PR prema IRC nezavisno od potvrde kostne srži i |
| LDH. |
| |
| CR=kompletan odgovor; CRu=nepotvrđeni kompletan odgovor PR=parcijalni odgovor; |
| CI=interval pouzdanosti; HR=odnos rizika; OR=nivo vjerovatnoće; ITT=populacija |
| namijenjena za liječenje |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) prema izvještaju istraživača
je bilo 30,7 mjeseci u BR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi
(procjena odnosa rizika (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist
(p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primijećena
za vrijeme do progresije (TTP) (srednja vrijednost 30,5 u odnosu na 16,1
mjesec), TNT (srednja vrijednost 44,5 u odnosu na 24,8 mjeseci), TFI
(srednja vrijednost 40,6 u odnosu na 20,5 mjeseci). Srednje trajanje
kompletnog odgovora je bilo 42,1 mjesec u BR-CAP grupi naspram 18
mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mjesec
duže u BR-CAP grupi (srednja vrijednost 36,5 mjeseci u odnosu na 15,1
mjesec u R-CHOP grupi). Konačna analiza ukupnog preživljavanja bila je
sprovedena nakon srednjeg vremena praćenja od 82 mjeseca. Medijana
ukupnog preživljavanja bila je 90,7 mjeseci za BR-CAP grupu u poređenju
sa 55,7 mjeseci za R-CHOP grupu (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika
konačnih medijana ukupnog preživljavanja između dvije liječene grupe
bila je 35 mjeseci.
Pacijenti koji su prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)
Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa
ciljem da se odredi bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod
pacijenata koji su prethodno bili liječeni od amiloidoze lakih lanaca.
Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbjednosnih događaja, i
primjena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja
ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).
U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3%
(uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora
(M-protein) bila je zabilježena kod 49 procjenjivanih pacijenata koji su
liječeni maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m² nedjeljno i 1,3
mg/m² dva puta nedjeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana stopa
jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi kod djece).
Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i
farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dječije
onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je
aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa
više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa
limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična
leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom
[LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više ljekova
bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1.
i 2. bloku, zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa
istovremeno primijenjenim ljekovima u bloku 3.
Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na
kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18
mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95%
CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je
44% (95% CI:26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom
unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora
bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez
događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod
pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bila je 68%
(95% CI: 45, 86) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja
bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju
se nepotpunim (vidjeti dio 4.2).
Bezbjednost je procijenjena na ukupno 140 pacijenata sa ALL i LL koji su
bili uključeni; medijana starosti je iznosila 10 godina (raspon od 1 do
26). Nijesu zabilježena nova bezbjednosna pitanja kada je bortezomib bio
uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za
pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena
su sa većom učestalošću kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u
poređenju sa istorijskom kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim
primijenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3%
naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nijesu
dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja
periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabilježena veća
učestalost infekcija sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1.
bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2.
bloku), hipokalijemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2.
bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u
2. bloku).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m² odnosno 1,3 mg/m², u vidu
bolusne intravenske injekcije, kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom
čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje
vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve
doze iznosile su 57 ng/ml odnosno 112 ng/ml. Srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima
kretale su se u rasponu od 67 ng/ml do 106 ng/ml za dozu lijeka od 1,0
mg/m², odnosno od 89 ng/ml do 120 ng/ml za dozu lijeka 1,3 mg/m².
Nakon intravenske bolus ili subkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m²
primijenjene kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj
grupi, n=17 u subkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon
primjene ponovljenih doza (PIK trajanja) bila je jednaka za subkutanu i
intravensku primjenu. C_(max) nakon subkutane primjene (20,4 ng/ml) bila
je niža nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). PIK trajanja odnosa
geometrijske sredine bio je 0,99; 90% interval pouzdanosti bio je
80,18% - 122,80%.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od
1659 litara do 3294 litara, kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon
pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m² ili
1,3 mg/m². Ovi podaci ukazuju da se bortezomib znatno distribuira u
periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0
µg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je
iznosilo 82,9%. Procenat bortezomiba vezanog za proteine plazme nije
zavisio od koncentracije.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima
citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno
metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2.
Glavni metabolički put je deboronizacija čime se oblikuju dva
deboronizovana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko
metabolita. Deboronizovani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao
inhibitori 26S proteazoma.
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) bortezomiba nakon višestrukog
doziranja kretao se u rasponu 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše
nakon prve doze u odnosu na naredne. Srednji ukupni klirens nakon prve
doze je iznosio 102 l/h kod doze od 1 mg/m² i 112 l/h kod doze od 1,3
mg/m², a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 l/h kod
doze od 1 mg/m² i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m².
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba
procijenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa liječenja,
uključujući prvenstveno 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i
različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze
bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m².
U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promjene vrijednosti
dozno-normalizovanih PIK bortezomiba. Međutim, kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrijednosti
dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje
se niža početna doze lijeka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti
(vidjeti dio 4.2, Tabela 6).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim
stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrijednostima
klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sljedeće grupe: normalna
funkcija bubrega (CrCL>60 ml/min/1,73m², n=12), blago (CrCL=40-59
ml/min/1,73m², n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73m², n=9) i teško
(CrCL<20 ml/min/1,73m², n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje
je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i
kojima je lijek primjenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski
primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m² do 1,3 mg/m² dva puta nedjeljno.
Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i C_(max)) bila je
uporediva unutar svih grupa (vidjeti dio 4.2).
Uzrast
Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisana nakon primjene
intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m² kod
104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom
limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom
(AML). Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens
bortezomiba povećava se sa porastom površine tijela (engl. body surface
area, BSA). Geometrijska sredina (% CV) klirensa bila je 7,79 (25%)
l/h/m²,
volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m²
i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA
efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast, tjelesna težina i
pol nijesu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba.
BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je
bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji
od 3,125 μg/ml, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne
hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na
jajnim ćelijama kineskoga hrčka (CHO, engl. Chinese hamster ovary).
Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti
(Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.
Ispitivanja toksičnosti na pacovima i kunićima pokazala su
embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i
direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Nijesu
sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali urađena je procjena
reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opšte toksičnosti. U 6-mjesečnoj
studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i
jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao
uticati na plodnost kako kod mužjaka tako i kod ženki. Nijesu sprovedena
ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.
U ispitivanjima opšte toksičnosti u više ciklusa sprovedenim na pacovima
i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što
je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i
limfatična tkiva, što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi,
atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne
srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja
je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi
ovi ciljni organi su se djelimično ili potpuno oporavili poslije prekida
liječenja.
Na osnovu studija na životinjama smatra se da je prolaz bortezomiba kroz
krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog
nalaza kod ljudi nije poznat.
Farmakološke studije kardiovaskularne bezbjednosti na majmunima i psima
pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od
preporučene kliničke doze na bazi mg/m² povezane sa ubrzanjem srčanog
rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su
smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovale na akutnu
intervenciju primjene pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih
sredstava.
Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT
intervala.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E 421)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onim navedenim
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica:
3 godine.
Rekonstituisani rastvor
Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora je 8 sati na 25 °C/60%
RH na tamnom mjestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne
primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene
odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata na
temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako rekonstitucija/rastvaranje nije
sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite
od svjetlosti.
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lijek Vortemyel 3,5 mg se nalazi u bočici od bezbojnog stakla (tip I),
10R (nominalne zapremine 10 ml) sa brombutilnim gumenim čepom i plavim
„flip-off“ zatvaračem.
Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu za jednokratnu primjenu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Opšte mjere opreza
Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom
rukovanja i pripreme lijeka Vortemyel. Preporučuje se nošenje rukavica i
druge zaštitne odjeće, kako bi se spriječio kontakt sa kožom.
Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tokom cijelog postupka
rukovanja lijekom Vortemyel, budući da lijek ne sadrži konzervanse.
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih
ishoda. Lijek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen
je za intravensku ili subkutanu primjenu. Lijek Vortemyel se ne smije
primijeniti intratekalno.
Uputstvo za rekonstituciju
Lijek Vortemyel mora rekonstituisati zdravstveni radnik.
Intravenska injekcija
Sadržaj 10R bočice lijeka Vortemyel (nominalne zapremine 10 ml) mora se
pažljivo rekonstituisati sa 3,5 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida za
injekciju (9 mg/ml), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez
uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od
2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 1 mg
bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom
vrijednošću pH od 4 do 7.
Prije primjene rastvor treba pregledati vizuelno, da li sadrži čestice i
da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru
ili promjena boje, pripremljeni rastvor se mora prikladno odložiti.
Subkutana injekcija
Sadržaj 10R bočice lijeka Vortemyel (nominalne zapremine 10 ml) mora se
pažljivo rekonstituisati sa 1,4 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida za
injekciju (9 mg/ml) uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez
uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od
2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 2,5
mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom
vrijednošću pH od 4 do 7.
Prije primjene rastvor treba pregledati vizuelno, da li sadrži čestice i
da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru
ili promjena boje, pripremljeni rastvor se mora prikladno odložiti.
Postupak pravilnog odlaganja
Lijek Vortemyel je samo za jednokratnu primjenu.
Svaki neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2410 – 5691
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Vortemyel, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju
INN: bortezomib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline
i manitola).
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za
subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za
intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju.
Bijeli do skoro bijeli kolačić ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Vortemyel je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa
pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za liječenje
odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su
prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je već
izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih
nije bila prikladna.
Lijek Vortemyel u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je
za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od multiplog mijeloma, koji
prethodno nijesu liječeni, a kod kojih se ne može primijeniti
hemioterapija u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih
matičnih ćelija.
Lijek Vortemyel u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i
talidomidom je indikovan za uvodnu terapiju odraslih pacijenata sa
prethodno neliječenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može
primijeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom
hematopoetskih matičnih ćelija.
Lijek Vortemyel u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih
pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim limfomom, a kod
kojih se ne može primijeniti transplantacija hematopoetskih matičnih
ćelija.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Vortemyel se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom
ljekara koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa karcinomom, međutim
Lijek Vortemyel može primijeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u
primjeni hemioterapije. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni
radnik (vidjeti dio 6.6).
Doziranje pri liječenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji
su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)
Monoterapija
Lijek Vortemyel 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, primjenjuje se
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti
prime još dva dodatna ciklusa liječenja bortezomibom nakon potvrđenog
kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na
lijek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8
terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između
dvije uzastopne doze bortezomiba.
Prilagođavanje doze tokom liječenja i kod ponovnog uvođenja monoterapije
Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve
nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke
toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno
u daljem tekstu (pogledati takođe dio 4.4). Kada se povuku simptomi
toksičnosti, liječenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom
smanjenom za 25% (1,3 mg/m² smanjeno na 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² smanjeno na
0,7 mg/m²). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi
pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim
ako je korist od liječenja jasno veća od rizika.
Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija
Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primjenom
bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba liječiti prema uputstvima
prikazanim u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.4). Pacijenti sa već prisutnom
teškom neuropatijom mogu se liječiti bortezomibom poslije pažljive
procjene odnosa rizika i koristi terapije.
Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije
povezane sa primjenom bortezomiba
+---------------------------------------+------------------------------+
| Težina neuropatije | Prilagođavanje doziranja |
+=======================================+==============================+
| Stepen 1 (asimptomatski; gubitak | Nema |
| dubokih tetivnih refleksa ili | |
| parestezije) bez bolova ili gubitka | |
| funkcije | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Stepen 1 sa bolovima ili stepen 2 | Smanjiti dozu bortezomiba na |
| (umjereni simptomi; ograničene | 1,0 mg/m² ili promijeniti |
| instrumentalne aktivnosti | terapijski režim davanja |
| svakodnevnog života (ADL od engl. | bortezomiba na |
| Activities of Daily Living**)) | |
| | 1,3 mg/m² jednom nedjeljno. |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Stepen 2 sa bolovima ili stepen 3 | Prekinuti terapiju |
| (teški simptomi; ograničavaju | bortezomibom dok se ne |
| aktivnosti samostalne njege u | povuku simptomi toksičnosti. |
| svakodnevnom životu***) | Kada se toksičnost povuče, |
| | ponovo započeti terapiju |
| | lijekom Vortemyel i smanjiti |
| | dozu na 0,7 mg/m² jednom |
| | nedjeljno. |
+---------------------------------------+------------------------------+
| Stepen 4 (životno ugrožavajuće | Prekinuti terapiju |
| posljedice; indikovana je hitna | bortezomibom |
| intervencija) i/ili teška neuropatija | |
| autonomnog nervnog sistema. | |
+---------------------------------------+------------------------------+
*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i
III kod multiplog mijeloma i na osnovu postmarketinškog iskustva.
Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti
Nacionalnog instituta za karcinom (engl. NCI Common Toxicity Criteria
CTCAE v 4.0).
** Instrumentalni ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica
ili odjeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.
*** Samostalna njega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,
samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje ljekova i ne odnosi se
na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.
Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² 4.
dana terapijskog ciklusa bortezomibom kao jednočasovna intravenska
infuzija nakon primjene injekcije bortezomiba.
Može se primijeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok
bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji
dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2
ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to
zahtijeva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja
smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da
nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.
Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni
doksorubicin vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Kombinacija sa deksametazonom
Lijek Vortemyel,3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje kao
intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 20 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8.,
9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom.
Pacijenti koji postignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4
ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu
kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon vidjeti
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa
progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji,
slijediti smjernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu
iznad, pod ,,Monoterapija”.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom za
koje transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija nije prikladna
Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primjenjuje se
kao intravenska ili subkutana injekcija u kombinaciji sa oralno
primijenjenim melfalanom i oralno primijenjenim prednizonom, kako je
prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedjelja se smatra terapijskim
ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primjenjuje dva puta
nedjeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9,
bortezomib se primjenjuje jednom nedjeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.
Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Melfalan i prednizon treba primijeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana u
prvoj nedjelji svakog ciklusa terapije bortezomibom. Primjenjuje se 9
terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.
Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primjenjuje u
kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bortezomib dva puta nedjeljno (1-4. ciklus) |
+:===========+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| B | 1. dan | -- | -- | 4. dan | 8. dan | 11. dan | period | 22. dan | 25. dan | 29. dan | 32. dan | period |
| | | | | | | | odmora | | | | | odmora |
| (1,3 | | | | | | | | | | | | |
| mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| M | 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | -- | -- | period | -- | -- | -- | -- | period |
| | | | | | | | odmora | | | | | odmora |
| (9 mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| P | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| (60 mg/m²) | | | | | | | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Bortezomib jednom nedjeljno (5-9. ciklus) |
+------------+---------------------------------------------------+-------------------------+------------+-------------------------+-------------------------+------------+
| Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
+------------+------------+------------+------------+------------+-------------------------+------------+-------------------------+-------------------------+------------+
| B | 1. dan | -- | -- | -- | 8. dan | period | 22. dan | 29. dan | period |
| | | | | | | odmora | | | odmora |
| (1,3 | | | | | | | | | |
| mg/m²) | | | | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+-------------------------+------------+-------------------------+-------------------------+------------+
| M | 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | -- | period | -- | | period |
| | | | | | | odmora | | | odmora |
| (9 mg/m²) | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| P | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| (60 mg/m²) | | | | | | | | | |
+------------+------------+------------+------------+------------+-------------------------+------------+-------------------------+-------------------------+------------+
B = bortezomib; M = melfalan; P= prednizon
Prilagođavanje doze za vrijeme i kod ponovnog započinjanja kombinovane
terapije sa melfalanom i prednizonom
Prije započinjanja novog terapijskog ciklusa:
- Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10⁹/l i apsolutni broj neutrofila
mora biti ≥ 1,0 x 10⁹/l
- Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili do
osnovnog nivoa
Tabela 3: Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa terapije
bortezomibom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Toksičnost | Prilagođavanje ili odlaganje |
| | doziranja |
+:=================================+:==================================+
| Hematološka toksičnost u toku | Razmotriti smanjenje doze |
| ciklusa: | melfalana za 25% u sljedećem |
| | ciklusu. |
| - Ukoliko je u toku prethodnog | |
| ciklusa zapaženo produženo | |
| trajanje neutropenije stepena | |
| 4 ili trombocitopenija ili | |
| trombocitopenija sa krvarenjem | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ukoliko je broj trombocita ≤ | Terapija bortezomibom se mora |
| 30 × 10⁹/l ili apsolutni broj | obustaviti. |
| neutrofila (ABN) ≤ 0,75 x | |
| 10⁹/l na dan primjene | |
| bortezomiba (osim 1. dana) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Ako se ne primijeni nekoliko | Doza bortezomiba se mora smanjiti |
| doza bortezomiba u jednom | za 1 dozni nivo (od 1,3 mg/m² na |
| ciklusu (≥ 3 doze u toku | 1 mg/m², ili od 1 mg/m² na 0,7 |
| primjene dva puta nedjeljno | mg/m²) |
| ili ≥ 2 doze u toku primjene | |
| jednom nedjeljno) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥ 3. stepena nehematoloških | Terapija bortezomibom se mora |
| toksičnosti | obustaviti sve dok se simptomi |
| | toksičnosti ne svedu do 1. |
| | stepena ili do osnovnog nivoa. |
| | Zatim se terapija bortezomibom |
| | može ponovo započeti dozom |
| | smanjenom za jedan dozni nivo (od |
| | 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ili od 1 |
| | mg/m² na 0,7 mg/m²). Kod |
| | neuropatskog bola i/ili periferne |
| | neuropatije, povezanih sa |
| | primjenom bortezomiba, potrebno |
| | je obustaviti i/ili podesiti dozu |
| | bortezomiba kako je navedeno u |
| | Tabeli 1. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu vidjeti odgovarajuće
Sažetke karakteristika tih ljekova.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom za
koje je prikladna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna
terapija)
Kombinovana terapija sa deksametazonom
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3
nedjelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe
između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8.,
9., 10. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa bortezomibom.
Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje, 1., 4., 8. i
11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4
nedjelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba
da prođe između dvije uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primjenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8.,
9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.
Talidomid se primjenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14.
dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do
28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2.
ciklusa (vidjeti Tabelu 4).
Primjenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2
dodatna ciklusa.
Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata
sa prethodno neliječenim mutiplim mijelomom koji su podobni za
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija
+------------+---------------------------------------------------------------------+
| B+ Dx | Ciklusi 1 do 4 |
| +-------------+-------------+-------------+---------------------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 |
| +-------------+-------------+-------------+---------------------------+
| | B | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez lijeka |
| | (1,3 mg/m²) | | | |
| +-------------+-------------+-------------+---------------------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, | Dan 8, 9, | - |
| | | 3, 4 | 10, 11 | |
+:===========+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| B +Dx +T | Ciklus 1 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Nedjelja | 1 | 2 | 3 | 4 |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | B | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez | Period bez |
| | (1,3 mg/m²) | | | lijeka | lijeka |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | T 50mg | Dnevno | Dnevno | - | - |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | T 100mg | - | - | Dnevno | Dnevno |
| | ^(a) | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, | Dan 8, 9, | - | - |
| | | 3, 4 | 10, 11 | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Ciklus 2 do 4^(b) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | B | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez | Period bez |
| | (1,3 mg/m²) | | | lijeka | lijeka |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | T 200mg | Dnevno | Dnevno | Dnevno | Dnevno |
| | ^(a) | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Dx 40 mg | Dan 1, 2, | Dan 8, 9, | - | - |
| | | 3, 4 | 10, 11 | | |
+------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid
^(a) Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedjelje 1. ciklusa
samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje
ako se doza od 100 mg podnosi
^(b) Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan
odgovor, može se dati do 6 ciklusa
Prilagođavanje doze kod pacijenata za koje je prikladna transplantacija
Za prilagođavanje doziranja bortezomiba, potrebno je pratiti smjernice
za promjenu doze opisane za monoterapiju.
Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir
adekvatno smanjenje doza tih ljekova, u skladu sa preporukama iz
Sažetaka karakteristika tih ljekova.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim
limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)
Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BR-CAP)
Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primjenjuje
kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje 1., 4., 8. i
11. dana, nakon čega slijedi period odmora od 10 dana u periodu od 12.
do 21. dana. Ovaj period od 3 nedjelje smatra se jednim terapijskim
ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa liječenja bortezomibom, a u slučaju
da je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu, mogu se primijeniti dva
dodatna ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između
dvije uzastopne doze bortezomiba.
Sljedeći ljekovi se primjenjuju prvog dana svakog 3-nedjeljnog
terapijskog ciklusa liječenja bortezomibom, kao intravenske infuzije:
rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m² i doksorubicin 50 mg/m².
Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m² 1., 2. ,3. ,4. i 5. dana
svakog ciklusa liječenja bortezomibom.
Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno neliječenim
mantle ćelijskim limfomom
Prije početka novog ciklusa:
- Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/μl i apsolutni broj
neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 ćelija/μl;
- Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija/μl kod pacijenata sa
infiltracijom kostne srži ili sa sekvestracijom slezine;
- Hemoglobin ≥ 8 g/dl;
- Nehematološke toksičnosti moraju se povući do prvog stepena ili na
početno stanje.
Terapija bortezomibom se mora obustaviti u slučaju bilo koje
nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primjenom
bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥
stepena 3 (vidjeti takođe dio 4.4). Za prilagođavanje doze vidjeti
Tabelu 5 ispod.
U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija
granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička
primjena faktora stimulacije kolonija granulocita treba da se uzme u
obzir u slučaju ponavljanih zakašnjelih primjena terapijskih ciklusa.
Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije
kada je klinički opravdano.
Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno
neliječenim mantle ćelijskim limfomom
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Toksičnosti | Prilagođavanje ili odlaganje |
| | doziranja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hematološka toksičnost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - neutropenija ≥ stepena 3 sa | Terapiju bortezomibom treba |
| groznicom, neutropenija stepena 4 | obustaviti do 2 nedjelje dok |
| koja traje duže od 7 dana, | pacijent ne dostigne apsolutni broj |
| broj trombocita < 10000 ćelija/μl | neutrofila ≥ 750 ćelija/μl i broj |
| | trombocita od ≥ 25 000 ćelija/μl. |
| | |
| | - Ako se nakon obustave terapije |
| | bortezomibomtoksičnost ne povuče, |
| | kako je gore definisano, primjena |
| | bortezomiba se mora obustaviti. |
| | |
| | - Ako se toksičnost povuče, tj. |
| | pacijent ima apsolutni broj |
| | neutrofila ≥ 750 ćelija/μl i broj |
| | trombocita ≥ 25000 ćelija/μl, |
| | terapija bortezomibom se može |
| | ponovo započeti dozom smanjenom |
| | za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m² |
| | na 1 mg/m² ili od 1 mg/m² na 0,7 |
| | mg/m²). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| - Ako je broj trombocita | Terapija bortezomibom se mora |
| < 25000 ćelija/μl ili apsolutni | obustaviti. |
| broj neutrofila < 750 ćelija/μl u | |
| danu kada treba da se primijeni | |
| bortezomib (osim 1. dana svakog | |
| ciklusa) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nehematološke toksičnosti ≥ stepena | Terapija bortezomibom se mora |
| 3 za koje se smatra da su povezane | obustaviti dok se simptomi |
| sa lijekom bortezomib | toksičnosti ne povuku do stepena 2 |
| | ili manjeg. Nakon toga, bortezomib |
| | se može ponovo uvesti u dozi |
| | smanjenoj za jedan dozni nivo (od |
| | 1,3 mg/m² na 1 mg/m² ili od 1 mg/m² |
| | na 0,7 mg/m²). Kod neuropatskog |
| | bola i/ili periferne neuropatije, |
| | povezanih sa primjenom bortezomiba, |
| | potrebno je obustaviti i/ili |
| | podesiti dozu bortezomiba kako je |
| | navedeno u Tabeli 1. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Dodatno, kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim
hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih
ljekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz
odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod
pacijenata starijih od 65 godina sa multiplim mijelomom ili mantle
ćelijskim limfomom.
Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih
pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji su podobni
za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih
matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj
populaciji.
U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno neliječenim mantle
ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je
bilo starosti od 65 do 74 godine, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti
starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili
lošije (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahtijeva se prilagođavanje
doze i kod njih se treba pridržavati preporučenog doziranja. Kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba
započeti nižom dozom bortezomiba od 0,7 mg/m² po injekciji tokom prvog
ciklusa liječenja, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0
mg/m² ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m², na osnovu toga kako
pacijent podnosi terapiju (vidjeti Tabelu 6 i djelove 4.4 i 5.2).
Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze bortezomiba kod
pacijenata sa oštećenjem jetre
+-------------+-----------------+-------------------+-----------------+
| Stepen | Nivo bilirubina | Nivoi SGOT | Prilagođavanje |
| oštećenja | | | početne doze |
| jetre* | | (AST) | |
+=============+:================+:==================+:================+
| Blago | ≤ 1,0 x ULN | > ULN | Nema |
| +-----------------+-------------------+-----------------+
| | >1,0 x – 1,5 x | Bilo koje | Nema |
| | ULN | vrijednosti | |
+-------------+-----------------+-------------------+-----------------+
| Umjereno | >1,5 x –3 x ULN | Bilo koje | Tokom prvog |
| | | vrijednosti | ciklusa |
| | | | smanjiti dozu |
| | | | bortezomiba na |
| | | | 0.7 mg/m^(2.) |
| | | | Razmotriti |
| | | | povećanje doze |
| | | | na 1,0 mg/m² |
| | | | ili dalje |
| | | | smanjenje doze |
| | | | na 0,5 mg/m² |
| | | | tokom narednih |
| | | | ciklusa, na |
| | | | osnovu toga |
| | | | kako pacijent |
| | | | podnosi |
| | | | terapiju. |
+-------------+-----------------+-------------------+ |
| Teško | >3 x ULN | Bilo koje | |
| | | vrijednosti | |
+-------------+-----------------+-------------------+-----------------+
SGOT – serumska glutamat oksaloacetatna transaminaza, AST – aspartat
aminotransferaza, ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper
limit of of the normal range)
*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa
Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago,
umjereno, teško)
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika bortezomiba nije promijenjena kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20
ml/min/1,73 m²). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati
dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmijenjena kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nijesu na dijalizi (CrCl <
20 ml/min/1,73 m²). S obzirom na to da se koncentracija bortezomiba može
smanjiti tokom dijalize, bortezomib treba primijeniti nakon postupka
dijalize (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost bortezomiba kod djece uzrasta ispod 18 godina
nije utvrđena (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su
opisani u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Lijek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namijenjen za
intravensku ili subkutanu primjenu.
Lijek Vortemyel se ne smije primijeniti drugim putevima primjene.
Intratekalna primjena je dovela do smrti.
Intravenska injekcija
Pripremljeni rastvor se primjenjuje kao intravenska bolus injekcija u
trajanju 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, koji
se potom mora isprati 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za
injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dvije uzastopne doze
lijeka Vortemyel.
Subkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor lijeka Vortemyel 3,5 mg primjenjuje se subkutano
u butinu (desnu ili lijevu) ili abdomen (sa desne ili lijeve strane).
Rastvor treba injecirati subkutano, pod uglom od 45° do 90°. Mjesto
primjene injekcije treba mijenjati tokom svake uzastopne injekcije.
Ako se nakon subkutane injekcije lijeka Vortemyel pojave reakcije na
mjestu primjene, subkutano se može primijeniti rastvor lijeka Vortemyel
manje koncentracije (lijek Vortemyel 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1
mg/ml umjesto 2,5 mg/ml) ili se preporučuje prelaz na intravensku
primjenu.
Kada se lijek Vortemyel primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima,
pogledati Sažetke karakteristika tih ljekova za instrukcije za primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili na bilo koji
ekscipijens naveden u dijelu 6.1.
Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda.
Kada se bortezomib primjenjujee u kombinaciji sa drugim ljekovima,
pogledati Sažetke karakteristika ovih ljekova za dodatne
kontraindikacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se bortezomib primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije
započinjanja terapije bortezomibom mora se razmotriti Sažetke
karakteristika tih ljekova. Kada se primjenjuje talidomid, potrebno je
posebnu pažnju usmjeriti na mjere prevencije i testiranje na trudnoću
(vidjeti dio 4.6).
Intratekalna primjena
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba rezultovala je smrtnim
slučajevima. Lijek Vortemyel, 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju
primjenjuje se intravenski ili subkutano. Bortezomib se ne smije
primijeniti intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje
i opstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom liječenja bortezomibom.
Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (vidjeti dio 4.8). Zbog toga
pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.
Hematološka toksičnost
Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim
toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama
kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su liječeni
bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno neliječenim mantle ćelijskim
limfomom (MCL) koji su liječeni bortezomibom u kombinaciji sa
rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP),
jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna
trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakog bortezomib
terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrijednosti do
sljedećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji.
Najniža izmjerena srednja vrijednost broja trombocita bila je približno
40% od početne vrijednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim
lijekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim
mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita
prije liječenja: kod početnog broja trombocita <75 000/μl, 90% od 21
pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000/μl trombocita tokom studije,
uključujući njih 14% sa <10000/μl; za razliku od njih, kod početnog
broja trombocita >75 000/μl, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj
trombocita ≤ 25 000/μl tokom studije.
Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca
(56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u bortezomib
terapijskoj grupi (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije
liječena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin,
vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obje liječene grupe imale su sličnu
ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i
5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i većeg za događaje krvarenja
(BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BR-CAP grupi,
22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9%
pacijenata u R-CHOP grupi.
Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u
vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, treba odrediti broj trombocita
prije svake doze bortezomiba. Terapiju treba prekinuti kada broj
trombocita iznosi < 25 000/μl, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i
prednizonom kada je broj trombocita ≤ 30 000/μl (vidjeti dio 4.2).
Potencijalnu korist od liječenja treba pažljivo procijeniti u odnosu na
rizik, posebno u slučaju umjerene do teške trombocitopenije i faktora
rizika za krvarenje.
Za vrijeme liječenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu
i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba
razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je
klinički opravdano (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa MCL primijećena je prolazna reverzibilna neutropenija
između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila
je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično
su se vraćali na početne vrijednosti do sljedećeg ciklusa. U studiji
LYM-3002, faktori stimulacije su bili primijenjeni kod 78% pacijenata u
BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su
pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih
pratiti na znake i simptome infekcije i liječiti ih bez odlaganja. U
skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija
granulocita mogu se primijeniti za hematološku toksičnost. Profilaktičku
primjenu faktora stimulacije kolonija granulocita treba uzeti u obzir
ukoliko se ponavlja odlaganje u primjeni terapijskog ciklusa (vidjeti
dio 4.2).
Reaktivacija herpes zoster virusa
Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se
liječe bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa
prethodno neliječenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije
herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su liječeni
terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su
primali melfalan+prednizon (14% prema 4%).
Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster
infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (vidjeti dio
4.8).
Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B (HBV)
Kada se rituksimab primjenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, kod
pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, prije početka liječenja
uvijek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa
hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i
laboratorijske znakove aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon
kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti
antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledati Sažetak
karakteristika lijeka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Veoma rijetko su zabilježeni slučajevi John Cunningham (JC) virusne
infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultovali progresivnom
multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata
liječenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su
prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Najveći
broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 mjeseci od primjene prve
doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti radi mogućnosti
pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova
koji mogu upućivati na PML, kao dio diferencijalne dijagnoze problema
CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na
specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke
za PML. Ako se dijagnostikuje PML, liječenje bortezomibom treba
prekinuti.
Periferna neuropatija
Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom
neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabilježeni su slučajevi
teške motorne neuropatije sa senzornom perifernom neuropatijom ili bez
nje. Incidenca periferne neuropatije raste na početku liječenja, a
zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.
Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije
kao što su osjećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija,
nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.
U ispitivanju faze III upoređivana je intravenska primjena bortezomiba u
odnosu na subkutanu primjenu, incidenca periferne neuropatije stepena ≥
2 bila je 24% u grupi sa subkutanom primjenom injekcije i 41% u grupi sa
intravenskom primjenom (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3
pojavila se kod 6% pacijenata u grupi liječenoj subkutano, u poređenju
sa 16% u grupi liječenoj intravenski (p=0,0264). Incidenca periferne
neuropatije svih stepena uz intravensku primjenu bortezomiba bila je
niža u prethodnim ispitivanjima sa bortezomibom primijenjenim
intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.
Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna
neuropatija, treba neurološki pregledati, a po potrebi im treba
promijeniti dozu ili vremenski raspored primjene bortezomiba ili put
primjene na subkutani (vidjeti dio 4.2). Neuropatija je liječena
suportivnim mjerama i drugim terapijskim metodama.
Kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa ljekovima za
koje je poznato da su povezani sa pojavom neuropatije (na primjer
talidomid), treba razmotriti rano i redovno praćenje, neurološkom
procjenom, simptoma neuropatije proisteklih tokom liječenja, a takođe
treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.
Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može
da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su
posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji
autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih
reakcija postoji malo podataka.
Epileptički napadi
Epileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez
prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja
je potrebna kod liječenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za
nastanak epileptičkih napada.
Hipotenzija
Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom
hipotenzijom. Većina neželjenih
dejstava je blage do umjerene prirode i zapažaju se tokom cijelog toka
liječenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija
prilikom terapije bortezomibom (primijenjenog intavenski) nijesu imali
znakove ortostatske hipotenzije prije terapije ovim lijekom. Većini
pacijenata je bilo potrebno liječenje ortostatske hipotenzije. Mali broj
pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope.
Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom
infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada
djelimično može da bude posljedica neuropatije autonomnog nervnog
sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa
bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje,
kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze.
Savjetuje se oprez kod liječenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada
primaju ljekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod
dehidriranih pacijenata usljed ponovljenih dijareja ili povraćanja.
Liječenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati
prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenata ili
primjenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba
uputiti da zatraže savjet ljekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice,
ošamućenosti ili nesvjestice.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, engl. Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome)
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine encefalopatije
(PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je rijetko
neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a može se
manifestovati epileptičkim napadima, hipertenzijom, glavoboljom,
letargijom, konfuzijom, sljepilom i drugim poremećajima vida i
neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna
rezonanca (MRI, engl. Magnetic Resonance Imaging) se koristi za potvrdu
dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, mora se prekinuti
primjena bortezomiba.
Srčana insuficijencija
Tokom liječenja bortezomibom prijavljeni su akutni razvoj ili pogoršanje
kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje
ejekcione frakcije lijeve komore. Retencija tečnosti može biti
predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane
insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog
oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo
pratiti.
EKG
U kliničkim studijama zabilježeni su izolovani slučajevi produženja
QT-intervala, ali uzročno posljedična povezanost nije ustanovljena.
Plućni poremećaji
Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su rijetki
slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate
etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija,
infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti
dio 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Prije započinjanja
terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila kao početni
nalaz u slučaju mogućih promjena na plućima nakon liječenja.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr.
kašalj, dispneja), pacijentima se mora izvršiti brza dijagnostička
obrada, pa ih je potrebno liječiti na odgovarajući način. Potrebno je
razmotriti odnos koristi i rizika prije nastavka terapije bortezomibom.
Tokom kliničkog ispitivanja, dva pacijenta (od 2), koji su primali
visoku dozu citarabina (2g/m² na dan) kontinuiranom infuzijom u trajanju
od 24 časa sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne
mijeloidne leukemije, umrla su od ARDS na početku liječenja, a
ispitivanje je bilo prekinuto. Stoga se ne preporučuje ovaj kombinovani
režim sa istovremenom primjenom visokih doza citarabina (2 g/m² na dan)
kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 časa.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bortezomib metabolišu enzimi jetre. Izloženost bortezomibu je povećana
kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre; ove
pacijente treba liječiti smanjenim dozama lijeka Vortemyel i pažljivo ih
pratiti na znakove toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Reakcije jetre
Rijetki slučajevi insuficijencije jetre su zabilježeni kod pacijenata sa
ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i
konkomitantne ljekove. Ostale prijavljene hepatičke reakcije uključuju
povećanje nivoa enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove
promjene mogu biti reverzibilne poslije prestanka primjene bortezomiba
(vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksični agens i može brzo da uništi maligne
plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma
lize tumora. Rizik od pojave sindroma lize tumora postoji kod pacijenata
sa velikom tumorskom masom prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Istovremeno primijenjeni ljekovi
Pacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji
sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se
bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (vidjeti
dio 4.5).
Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi
normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (vidjeti dio
4.5).
Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima
Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane
imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti,
poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapija
bortezomibom mora se prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.
Pedijatrijska populacija
Nije primenjivo.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom
P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog
učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će
fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora uticati na ukupnu raspoloživost
bortezomiba.
Ispitivanje interakcija ljekova kojim je procjenjivan uticaj
ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), pokazalo je prosječno povećanje PIK
bortezomiba za 35% (CI90 [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima 12
pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kada im se
bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr.
ketokonazol, ritonavir).
U ispitivanju interakcija ljekova kojim se procjenjivao uticaj
omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima 17 pacijenata.
Ispitivanje interakcija ljekova u kojem se procjenjivao uticaj
rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), pokazalo je da dolazi do prosječnog
smanjenja vrijednosti PIK bortezomiba za 45% na osnovu podataka 6
pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primjena bortezomiba i
snažnih induktora enzimaCYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina,
fenitoina, fenobarbitona i kantariona), jer efikasnost lijeka može biti
oslabljena.
U istom ispitivanju interakcija ljekova u kom je procjenjivan efekat
deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba
(primijenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima 7 pacijenata.
Ispitivanje interakcija ljekova u kom je procjenjivan efekat melfalana i
prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primijenjenog intravenski),
pokazalo je da se srednja vrijednost PIK bortezomiba povećava 17%,
bazirano na podacima 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.
Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno
zabilježena, a hiperglikemija često zabilježena kod pacijenata sa
dijabetesom koji su primali oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na
terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib treba pažljivo
pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu
antidijabetika.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne
mjere kontracepcije tokom liječenja i do 3 mjeseca poslije terapije
bortezomibom.
Plodnost
Nijesu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom
trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.
U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na
embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvišim dozama koje su
ženke mogle da podnesu. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama
koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj
(vidjeti dio 5.3). Bortezomib ne treba primjenjivati tokom trudnoće,
osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje ovim lijekom.
Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja
ostane u drugom stanju dok prima ovaj lijek, treba je obavijestiti o
potencijalnim opasnostima po fetus.
Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva
teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je
kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, osim
ukoliko nijesu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom
prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa
talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprječavanje trudnoće.
Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika lijeka
talidomida.
Dojenje
Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, za
vrijeme terapije bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Bortezomib može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama.
Bortezomib može veoma često biti povezan sa umorom, često sa
vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom
hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga pacijenti na terapiji
bortezomibom moraju biti oprezni kada voze ili rukuju mašinama, i
potrebno im je savjetovati da ne voze i da ne rukuju mašinama ako osjete
te simptome (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ozbiljna neželjena dejstva koja su povremeno prijavljivana tokom
terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize
tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i
rijetko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljena neželjena dejstva
tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija,
povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija,
periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija,
smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mialgija.
Tabelarni sažetak neželjenih dejstava
Multipli mijelom
U Tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koja su istraživači smatrali
da postoji barem moguća ili vjerovatna uzročno-posljedična povezanost sa
upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih dejstava je zasnovan na
integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 bilo
liječeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m² i to je uvršteno u Tabelu 7.
Ukupno, bortezomib je primijenjen za liječenje multiplog mijeloma kod
3974 pacijenta.
Neželjena dejstva su u daljem tekstu navedena prema sistemima organa i
učestalosti. Učestalost neželjenih dejstavaa se definiše kao: veoma
često (>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno (>1/1000, <1/100);
rijetko (>1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate
učestalosti (učestalost se ne może odrediti na osnovu dostupnih
podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena
prema ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu. Osnova za izradu Tabele 7
bila je verzija 14.1 MedDRAe.
U tabelu su takođe uključena neželjena dejstva iz postmarketinškog
perioda koja nijesu uočena u kliničkim ispitivanjima.
Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa muliplim mijelomom
liječenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i neželjena dejstva
nakon stavljanja lijeka u promet nezavisno od indikacije^(#)
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Klasifikacija | Incidenca | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+====================+:============+:======================================+
| Infekcije i | često | herpes zoster (uključujući |
| infestacije | | diseminovani i oftalmički oblik), |
| | | pneumonija*, herpes simpleks*, |
| | | gljivična infekcija* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | infekcije*, bakterijske infekcije*, |
| | | virusne infekcije*, sepsa |
| | | (uključujući septički šok)*, |
| | | bronhopneumonija, herpes virus |
| | | infekcija*, herpetični |
| | | meningoencefalitis^(#), bakterijemija |
| | | (uključujući stafilokoknu), hordeolum |
| | | (čmičak), influenca, celulitis, |
| | | infekcija povezana sa proizvodom, |
| | | infekcija kože*, infekcija uha*, |
| | | stafilokokna infekcija, infekcija |
| | | zuba* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | meningitis (uključujući bakterijski), |
| | | infekcija Epstein-Barr virusom, |
| | | genitalni herpes, tonzilitis, |
| | | mastoiditis, sindrom umora nakon |
| | | virusa |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Benigne, maligne i | rijetko | maligna neoplazma, plazmocitna |
| nespecifične | | leukemija, karcinom renalnih ćelija, |
| neoplazme | | izraslina, gljivična mikoza, benigna |
| (uključujući ciste | | neoplazma* |
| i polipe) | | |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | veoma često | trombocitopenija*, neutropenija*, |
| nivou krvi i | | anemija* |
| limfnog sistema | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | leukopenija*, limfopenija* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | pancitopenija*, febrilna |
| | | neutropenija, koagulopatija*, |
| | | leukocitoza*, limfadenopatija, |
| | | hemolitična anemija^(#) |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | diseminovana intravaskularna |
| | | koagulacija, trombocitoza*, sindrom |
| | | hiperviskoznosti, nespecifični |
| | | poremećaj trombocita, trombotička |
| | | mikroangiopatija (uključujući |
| | | trombocitopenijsku purpuru)^(#), |
| | | nespecifični poremećaj krvi, |
| | | hemoragijska dijateza, limfocitna |
| | | infiltracija |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Imunološki | povremeno | angioedem^(#), preosjetljivost* |
| poremećaji | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | anafilaktički šok, amiloidoza, |
| | | reakcija tipa III posredovana |
| | | imunokompleksima |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Endokrinološki | povremeno | Kušingov sindrom*, hipertireoidizam*, |
| poremećaji | | neadekvatna sekrecija antidiuretičnog |
| | | hormona |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | hipotireoidizam |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma često | smanjen apetit |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | dehidratacija, hipokalijemija*, |
| | | hiponatrijemija*, abnormalna |
| | | koncentracija glukoze u krvi*, |
| | | hipokalcijemija*, abnormalni enzimi* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | sindrom lize tumora, izostanak |
| | | uspješnog rasta*, hipomagnezijemija*, |
| | | hipofosfatemija*, hiperkalijemija*, |
| | | hiperkalcijemija*, hipernatrijemija*, |
| | | abnormalna koncentracija mokraćne |
| | | kiseline*, dijabetes melitus*, |
| | | retencija tečnosti |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | hipermagnezijemija*, acidoza, |
| | | elektrolitni disbalans*, |
| | | preopterećenje tečnošću, |
| | | hipohloremija*, hipovolemija, |
| | | hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, |
| | | poremećaj metabolizma, nedostatak |
| | | vitamina B kompleksa, nedostatak |
| | | vitamina B12, giht, povećan apetit, |
| | | netolerancija na alkohol |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | poremećaji i smetnje raspoloženja*, |
| poremećaji | | anksiozni poremećaj*, poremećaji i |
| | | smetnje spavanja* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | mentalni poremećaj*, halucinacije*, |
| | | psihotični poremećaj*, konfuzija*, |
| | | uznemirenost |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | suicidalne ideje*, poremećaj |
| | | prilagođavanja, delirijum, smanjen |
| | | libido |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | veoma često | neuropatije*, periferna senzorna |
| sistema | | neuropatija*, dizestezija*, |
| | | neuralgija* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | motorna neuropatija*, gubitak |
| | | svijesti (uključujući sinkopu), |
| | | vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, |
| | | letargija, glavobolja* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | tremor, periferna senzorno-motorna |
| | | neuropatija, diskinezija*, poremećaji |
| | | koordinacije i ravnoteže u malom |
| | | mozgu*, gubitak pamćenja |
| | | (isključujući demenciju)*, |
| | | encefalopatija*, sindrom posteriorne |
| | | reverzibilne encefalopatije^(#), |
| | | neurotoksičnost, epileptički napadi*, |
| | | postherpetička neuralgija, poremećaj |
| | | govora*, sindrom nemirnih nogu, |
| | | migrena, išijas, poremećaj pažnje, |
| | | abnormalni refleksi*, parosmija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | cerebralna hemoragija*, |
| | | intrakranijalna hemoragija |
| | | (uključujući subarahnoidalnu)*, edem |
| | | mozga, tranzitorni ishemijski napad, |
| | | koma, disbalans autonomnog nervnog |
| | | sistema, autonomna neuropatija, |
| | | kranijalna paraliza*, paraliza*, |
| | | pareza*, presinkopa, sindrom moždanog |
| | | stabla, cerebrovaskularni poremećaj, |
| | | lezija korijena nerva, psihomotorna |
| | | hiperaktivnost, kompresija kičmene |
| | | moždine, nespecifični kognitivni |
| | | poremećaj, motorna disfunkcija, |
| | | nespecifični poremećaj nervnog |
| | | sistema, radikulitis, balavljenje, |
| | | hipotonija, Guillain-Barre-ov |
| | | sindrom^(#), demijelinizirajuća |
| | | polineuropatija^(#) |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | često | otok oka*, abnormalan vid*, |
| nivou oka | | konjunktivitis*, |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | krvarenje u oku*, infekcija očnog |
| | | kapka*, halacion^(#), blefaritis^(#), |
| | | zapaljenje oka*, diplopija, suvo |
| | | oko*, iritacija oka*, bol u oku, |
| | | pojačano suzenje, iscjedak iz oka |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | kornealna lezija*, egzoftalmus, |
| | | retinitis, skotom, nespecifični |
| | | poremećaj oka (uključujući očni |
| | | kapak), stečeni dakrioadenitis |
| | | (zapaljenje očnih žlijezda), |
| | | fotofobija, fotopsija, optička |
| | | neuropatija^(#), različiti stepeni |
| | | oštećenja vida (do pojave sljepila)* |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | često | vertigo* |
| nivou uha i centra | | |
| za ravnotežu | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | disakuzija (uključujući tinitus)*, |
| | | oštećenje sluha (do pojave gluvoće i |
| | | uključujući gluvoću), nelagodnost u |
| | | uhu* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | krvarenje u uhu, vestibularni |
| | | neuronitis, nespecifični poremećaj |
| | | uha |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Kardiološki | povremeno | tamponada srca^(#), kardiopulmonarni |
| poremećaji | | zastoj*, fibrilacija srca |
| | | (uključujući atrijalnu), srčana |
| | | insuficijencija (uključujući |
| | | insuficijenciju lijeve i desne |
| | | komore)*, aritmija*, tahikardija*, |
| | | palpitacije, angina pektoris, |
| | | perikarditis (uključujući |
| | | perikardijalni izliv)*, |
| | | kardiomiopatija*, ventrikularna |
| | | disfunkcija*, bradikardija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | atrijalni flater, infarkt miokarda*, |
| | | atrioventrikularni blok*, |
| | | kardiovaskularni poremećaji |
| | | (uključujući kardiogeni šok), torsade |
| | | de pointes, nestabilna angina, |
| | | poremećaji srčanih zalistaka, |
| | | insuficijencija koronarnih arterija, |
| | | sinusni zastoj |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Vaskularni | često | hipotenzija*, ortostatska |
| poremećaji | | hipotenzija, hipertenzija* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | cerebrovaskularni događaj^(#), duboka |
| | | venska tromboza*, krvarenje*, |
| | | tromboflebitis (uključujući |
| | | površinski), cirkulatorni kolaps |
| | | (uključujući hipovolemijski šok), |
| | | flebitis, crvenilo uz osjećaj |
| | | vrućine*, hematomi (uključujući |
| | | perirenalne)*, slaba periferna |
| | | cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija |
| | | (uključujući okularnu)* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | periferna embolija, limfoedem, |
| | | bljedilo, eritromelalgija, |
| | | vazodilatacija, diskoloracija vena, |
| | | venska insuficijencija |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | često | dispneja*, epistaksa, infekcija |
| torakalni i | | gornjih/donjih disajnih puteva* |
| medijastinalni | | kašalj* |
| poremećaji | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | plućna embolija, pleuralna efuzija, |
| | | edem pluća (uključujući akutni), |
| | | plućna alveolarna hemoragija^(#), |
| | | bronhospazam, hronična opstruktivna |
| | | bolest pluća*, hipoksemija*, |
| | | kongestija disajnih puteva*, |
| | | hipoksija, pleuritis*, štucanje, |
| | | rinoreja, disfonija, zviždanje u |
| | | grudima |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | respiratorna insuficijencija, akutni |
| | | respiratorni distres sindrom, apneja, |
| | | pneumotoraks, atelektaza, plućna |
| | | hipertenzija, hemoptizija, |
| | | hiperventilacija, ortopneja, |
| | | pneumonija, respiratorna alkaloza, |
| | | tahipneja, plućna fibroza, |
| | | bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*, |
| | | intersticijalna bolest pluća, |
| | | infiltracija pluća, stezanje u grlu, |
| | | suvo grlo, povećana sekrecija iz |
| | | gornjih disajnih puteva, iritacija |
| | | grla, sindrom gornjih respiratornih |
| | | puteva koji je uzrok kašlja |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma često | simptomi mučnine i povraćanja*, |
| poremećaji | | dijareja*, opstipacija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | gastrointestinalno krvarenje |
| | | (uključujući mukozno)*, dispepsija, |
| | | stomatitis*, distenzija abdomena, |
| | | orofaringealni bol*, abdominalni bol |
| | | (uključujući gastrointestinalni bol i |
| | | bol u slezini)*, poremećaj u ustima*, |
| | | flatulencija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | pankreatitis (uključujući hronični)*, |
| | | hematemeza, oticanje usana*, |
| | | gastrointestinalna opstrukcija |
| | | (uključujući opstrukciju tankog |
| | | crijeva, ileus)*, nelagodnost u |
| | | stomaku, ulceracije u ustima*, |
| | | enteritis*, gastritis*, krvarenje |
| | | desni, gastroezofagealna refluksna |
| | | bolest*, kolitis (uključujući kolitis |
| | | izazvan Clostridium difficile)*, |
| | | ishemijski kolitis*, |
| | | gastrointestinalna inflamacija*, |
| | | disfagija, sindrom iritabilnog |
| | | crijeva, nespecifični |
| | | gastrointestinalni poremećaj, obložen |
| | | jezik, poremećaj motiliteta |
| | | gastrointestinalnog trakta*, |
| | | poremećaj pljuvačnih žlijezda* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | akutni pankreatitis, peritonitis*, |
| | | edem jezika*, ascites, ezofagitis, |
| | | heilitis (zapaljenje usana), fekalna |
| | | inkontinencija (nemogućnost |
| | | kontrolisanja stolice), atonija |
| | | analnog sfinktera, fekalom*, |
| | | gastrointestinalna ulceracija i |
| | | perforacija*, gingivalna |
| | | hipertrofija, megakolon, rektalno |
| | | pražnjenje, orofaringealni plikovi*, |
| | | bolovi usana, periodontitis, analna |
| | | fisura, promjene uobičajenog rada |
| | | crijeva, proktalgija, abnormalni |
| | | feces |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | često | abnormalni enzimi jetre* |
| poremećaj | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | hepatotoksičnost (uključujući |
| | | poremećaj jetre), hepatitis*, |
| | | holestaza |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | insuficijencija jetre, |
| | | hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom, |
| | | citomegalovirusni hepatitis, |
| | | krvarenje jetre, holelitijaza |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | često | osip*, pruritus*, eritem, suva koža |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | Eritema multiforme, urtikarija, |
| | | akutna febrilna neutrofilna |
| | | dermatoza, toksična erupcija kože, |
| | | toksična epidermalna nekroliza^(#), |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom^(#), |
| | | dermatitis*, poremećaj dlake*, |
| | | petehije, ekhimoza, lezije kože, |
| | | purpura, kožna masa*, psorijaza, |
| | | hiperhidroza, noćno znojenje, |
| | | dekubitalni ulkus^(#), akne*, |
| | | plikovi*, poremećaj pigmentacije* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | reakcije na koži, Jessner-ova |
| | | limfocitna infiltracija, sindrom |
| | | palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| | | (sindrom šaka stopalo), potkožno |
| | | krvarenje, Livedo reticularis, |
| | | induracija kože, papule, reakcija |
| | | fotosenzitivnosti, seboreja, hladno |
| | | preznojavanje, nespecifični poremećaj |
| | | kože, eritroza, kožni čirevi, |
| | | poremećaj noktiju |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma često | mišićno-kostni bol* |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i kostnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | spazmi mišića*, bol u ekstremitetima, |
| | | slabost mišića |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | mišićni trzaji, oticanje zglobova, |
| | | artritis*, ukočenost zglobova, |
| | | miopatije*, osjećaj težine |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | rabdomioliza, sindrom |
| | | temporomandibularnog zgloba, fistula, |
| | | tečnost u zglobovima, bol u vilici, |
| | | poremećaj kostiju, infekcije i |
| | | zapaljenja mišićnoskeletnog i |
| | | vezivnog tkiva*, sinovijalna cista |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na | često | oštećenje bubrega* |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | akutna bubrežna isuficijencija, |
| | | hronična bubrežna insuficijencija*, |
| | | infekcija urinarnog trakta*, znakovi |
| | | i simptomi poremećaja urinarnog |
| | | trakta*, hematurija*, urinarna |
| | | retencija, poremećaj mokrenja*, |
| | | proteinurija, azotemija, oligurija*, |
| | | polakiurija |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | iritacija mokraćne bešike |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | povremeno | vaginalno krvarenje, genitalni bol*, |
| reproduktivnog | | erektilna disfunkcija |
| sistema i na nivou | | |
| dojki | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | poremećaj testisa*, zapaljenje |
| | | prostate, poremećaj dojki kod žena, |
| | | osjetljivost epididimisa, |
| | | epididimitis, pelvični bol, |
| | | ulceracija na vulvi |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Kongenitalni i | rijetko | aplazija, gastrointestinalne |
| nasljedni/genetski | | malformacije, ihtioza |
| poremećaji | | |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | često | edemi (uključujući periferne), |
| | | drhtavica, bol*, malaksalost* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | pogoršanje opšteg fizičkog zdravlja*, |
| | | edem lica*, reakcije na mjestu |
| | | primjene*, poremećaj sluznice*, bol u |
| | | grudima, poremećaj hoda, osjećaj |
| | | hladnoće, ekstravazacija*, |
| | | komplikacije povezane sa kateterom*, |
| | | promjene u osjećaju žeđi*, |
| | | nelagodnost u grudima, osjećaj |
| | | promjene tjelesne temperature*, bol |
| | | na mjestu primjene* |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | smrt (uključujući iznenadnu), |
| | | multiorganska insuficijencija*, |
| | | krvarenje na mjestu primjene*, |
| | | hernija (uključujući hijatus |
| | | herniju)*, poremećaj zarašćivanja, |
| | | upala, flebitis na mjestu primjene*, |
| | | osjetljivost, ulkus, iritabilnost, |
| | | nekardijalni bol u grudima, bol na |
| | | mjestu katetera, osjećaj stranog |
| | | tijela |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Laboratorijska | često | smanjenje tjelesne težine |
| ispitivanja | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | povremeno | hiperbilirubinemija*, abnormalan |
| | | nalaz proteina*, povećanje tjelesne |
| | | težine, abnormalne analize krvi*, |
| | | povišen C-reaktivni protein |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | abnormalni gasovi u krvi*, abnormalni |
| | | EKG (uključujući produženje QT |
| | | intervala)*, abnormalan INR*, smanjen |
| | | pH želuca, povećana agregacija |
| | | trombocita, povišen troponin I, |
| | | identifikacija virusa i serologija*, |
| | | abnormalan nalaz urina* |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Povrede, trovanja | povremeno | pad, kontuzija |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | |
| +-------------+---------------------------------------+
| | rijetko | reakcije transfuzije, prelomi*, |
| | | rigor*, povreda lica, povreda zgloba, |
| | | opekotine*, laceracija, proceduralni |
| | | bol, povrede zračenjem* |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
| Hirurške i | rijetko | aktivacija makrofaga |
| medicinske | | |
| procedure | | |
+--------------------+-------------+---------------------------------------+
*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i
# postmarketinško neželjeno dejstvo nezavisno od indikacije
Mantle ćelijski limfom (MCL)
Bezbjednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om liječenih
bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m² u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242
pacijenta liječenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom,
vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno konzistentan kao i
kod pacijenata sa mutiplim mijelomom, sa glavnim razlikama koje su
opisane ispod. Dodatna identifikovana neželjena dejstva povezana sa
upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) bila su hepatitis B infekcija
(<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obje
terapijske grupe, ukazale su na to da se ova neželjena dejstva ne mogu
pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije
pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥
5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (netropenija,
trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna
neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i
poremećaji dlakavosti.
Neželjena dejstva koja su identifikovana sa incidencom ≥ 1%, slične ili
veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili vjerovatnom
uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli
8, ispod. Takođe su uključena neželjena dejstva identifikovana u BR-CAP
grupi za koja su istraživači smatrali da postoji najmanje moguća ili
vjerovatna uzročna povezanost sa bortezomibom na osnovu istorijskih
podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.
Neželjena dejstva su u daljem tekstu navedena prema sistemima organa i
učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava se definiše kao: veoma često
(>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno (>1/1000, <1/100); rijetko
(>1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti
(učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema
ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu.
Osnova za izradu Tabele 8 bila je verzija 16 MedDRA-e.
Tabela 8: Neželjena dejstva kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom
koji su liječeni u BR-CAP kliničkom ispitivanju
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Klasifikacija | Incidenca | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+:===================+:===========+:=======================================+
| Infekcije i | Veoma | pneumonija* |
| infestacije | često | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | sepsa (uključujući septički šok)*, |
| | | herpes zoster (uključujući |
| | | diseminovani i oftalmički), herpes |
| | | virus infekcija*, bakterijske |
| | | infekcije*, infekcija gornjih/donjih |
| | | disajnih puteva*, gljivična |
| | | infekcija*, herpes simpleks* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | hepatitis B, infekcija*, |
| | | bronhopneumonija |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma | trombocitopenija*, febrilna |
| nivou krvi i | često | neutropenija, neutropenija*, |
| limfnog sistema | | leukopenija*, anemija* limfopenija* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | pancitopenija* |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Imunološki | Često | preosjetljivost* |
| poremećaji | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | anafilaktička reakcija |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaj | Veoma | smanjen apetit |
| metabolizma i | često | |
| ishrane | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | hipokalijemija*, abnormalna |
| | | koncentracija glukoze u krvi*, |
| | | hiponatrijemija*, dijabetes melitus*, |
| | | retencija tečnosti |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | sindrom lize tumora |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | poremećaji spavanja* |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | periferna senzorna neuropatija, |
| sistema | često | disestezija* neuralgija* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | neuropatije*, motorna neuropatija*, |
| | | gubitak svijesti (uključujući |
| | | sinkopu), encefalopatija*, periferna |
| | | senzorno-motorna neuropatija, |
| | | vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, |
| | | autonomna neuropatija |
| +------------+----------------------------------------+
| | povremeno | disbalans autonomnog nervnog sistema |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | često | abnormalan vid* |
| nivou oka | | |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Često | disakuzija (uključujući tinitus)* |
| nivou uha i centra | | |
| za ravnotežu | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | vertigo*, oštećenje sluha (do pojave |
| | | gluvoće i uključujući gluvoću) |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Kardiološki | Često | fibrilacija srca (uključujući |
| poremećaji | | atrijalnu), aritmija*, srčana |
| | | insuficijencija (uključujući |
| | | insuficijenciju lijeve i desne |
| | | komore)*, ishemija miokarda, |
| | | ventrikularna disfunkcija* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | kardiovaskularni poremećaj |
| | | (uključujući kardiogeni šok) |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Vaskularni | Često | hipertenzija*, hipotenzija*, |
| poremećaji | | ortostatska hipotenzija |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Respiratorni, | Često | dispneja*, kašalj*, štucanje |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | akutni respiratorni distres sindrom, |
| | | plućna embolija, pneumonija, plućna |
| | | hipertenzija, edem pluća (uključujući |
| | | akutni) |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | simptomi mučnine i povraćanja*, |
| poremećaji | često | dijareja*, stomatitis*, opstipacija |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | gastrointestinalna hemoragija |
| | | (uključujući mukoznu)*, distenzija |
| | | abdomena, dispepsija, orofaringealni |
| | | bol*, gastritis, ulceracije u ustima*, |
| | | nelagodost u stomaku, disfagija, |
| | | gastrointestinalna inflamacija*, |
| | | abdominalni bol (uključujući |
| | | gastrointestinalni i bol slezine), |
| | | poremećaj u ustima* |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | kolitis (uključujući kolitis izazvan |
| | | Clostridium difficile)* |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | hepatotoksičnost (uključujući |
| poremećaj | | poremećaj jetre) |
| +------------+----------------------------------------+
| | Povremeno | insuficijencija jetre |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma | poremećaj dlakavosti* |
| nivou kože i | često | |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | pruritus*, dermatitis*, osip* |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Često | spazam mišića*, mišićno-skeletni bol*, |
| kostno-mišićnog i | | bol u ekstremitetima |
| vezivnog tkiva | | |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | često | infekcija urinarnog trakta* |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | pireksija*, umor, astenija |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
| +------------+----------------------------------------+
| | Često | edem (uključujući periferni), |
| | | drhtavica, bol na mjestu primjene*, |
| | | malaksalost* |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
| Laboratorijska | Često | hiperbilirubinemija*, abnormalne |
| ispitivanja | | analize proteina*, smanjenje tjelesne |
| | | težine, povećanje tjelesne težine |
+--------------------+------------+----------------------------------------+
*Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reaktivacija virusa herpes zoster
Multipli mijelom
Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 26% pacijenata koji su
primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima
koji su primali B+M+P bila je 17% kod onih koji nijesu primjenjivali
antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su
primjenjivali antivirusnu profilaksu.
Mantle ćelijski limfom
Antivirusna profilaksa je primijenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u
BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima
BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nijesu primali antivirusnu
profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (vidjeti dio
4.4).
Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija
Mantle ćelijski limfom
HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u
grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata
u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom,
ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca
hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali
BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).
Periferna neuropatija u kombinovanim režimima
Multipli mijelom
U ispitivanjima u kojima je bortezomib primijenjen kao uvodna terapija u
kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i
deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne
neuropatije u kombinovanim režimima predstavljena je u tabeli ispod:
Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom uvodne terapije u odnosu
na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | IFM‑2005‑01 | MMY‑3010 |
+======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | VDDx | BDx | TDx | BTDx |
| | | | | |
| | (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Incidenca PN (%) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi stepeni PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ Stepen 2 PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ≥ Stepen 3 PN | < 1 | 5 | 0 | 5 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prestanak terapije | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| zbog PN (%) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, |
| deksametazon; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija |
| |
| Napomena: Periferna neuropatija uključuje sljedeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna |
| neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Mantle ćelijski limfom
U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lijek bortezomib
primijenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim
režimima prikazana je u tabeli ispod:
Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju
LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | BR-CAP | R-CHOP |
+======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | N=240 | N=242 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Incidenca PN (%) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi stepeni PN | 30 | 29 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ≥ Stepen 2 PN | 18 | 9 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ≥ Stepen 3 PN | 8 | 4 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Prestanak terapije | 2 | <1 |
| zbog PN (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, |
| ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija |
| |
| Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna |
| neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna meuropatija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Stariji pacijenti sa MCL
U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% i 10,4% je bilo
starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti
≥ 75 godina iz obje grupe (BR-CAP i R-CHOP) gore podnosili terapiju,
ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na
42% u R-CHOP grupi.
Primjetne razlike bezbjednosnog profila bortezomiba primijenjenog kao
monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primjenu
U ispitivanju faze III pacijenti koji su primili bortezomib subkutano u
odnosu na intravensku primjenu, ukupno su imali 13% manju incidencu
neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 ili više, koja su proizašla iz
liječenja i 5% manju incidencu prekida primjene bortezomiba. Ukupna
incidenca dijareje, gastrointestinalnih i abdominalnih bolova,
astenijskih stanja, infekcija gornjih disajnih puteva i perifernih
neuropatija, bila je 12% - 15% niža u grupi subkutane primjene nego u
intravenskoj grupi. Dodatno, incidenca perifernih neuropatija stepena 3
ili više bila je 10% niža, a stopa prekida primjene zbog perifernih
neuropatija bila je 8% niža za grupu sa subkutanom primjenom u poređenju
sa grupom sa intravenskom primjenom.
Šest posto pacijenata imalo je neželjene reakcije na mjestu subkutane
primjene, uglavnom crvenilo. Srednje vrijeme od 6 dana bilo je potrebno
za prolazak neželjenog dejstva, a kod dvoje pacijenata bila je potrebna
promjena doze. Dvoje (1%) pacijenata imalo je teška neželjena dejstva; 1
slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.
Incidenca smrti za vrijeme liječenja bila je 5% u grupi liječenoj
subkutano, a 7% u grupi liječenoj intravenski. Incidenca smrti od
„Progresije bolesti” bila je 18% u subkutanoj grupi i 9% u intravenskoj
grupi.
Ponavljanje liječenja kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma
U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primijenjen kod 130
pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali
najmanje parcijalan odgovor na režim liječenja koji je uključivao
bortezomib, najčešće prijavljena neželjena dejstva svih stepena javila
su se kod najmanje 25% pacijenata i to su bila trombocitopenija (55%),
neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i opstipacija (28%).
Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa ≥ 3
bile su primijećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od
preporučene doze bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske
hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Za pretklinička
ispitivanja kardiovaskularne bezbjednosne farmakologije, vidjeti dio
5.3.
Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju
predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove pacijenta i primijeniti
odgovarajuće suportivne mjere kako bi se održao krvni pritisak (na
primjer nadoknada tečnosti, primjena vazokonstriktora i/ili inotropnih
ljekova) i tjelesna temperatura (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, ostali
antineoplastici
ATC kod: L01XG01
Mehanizam djelovanja
Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira
himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S
proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane
proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju
razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji.
Inhibicija proteazoma 26S sprječava ovu ciljanu proteolizu i djeluje na
višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću
ćelija karcinoma.
Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10
μM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i
proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za
sljedeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma
procjenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od
proteazoma uz t_(½) od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija
proteazoma bortezomibom reverzibilna.
Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom djeluje na ćelije
karcinoma na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije
jedini način, i promjenu regulatornih proteina koji kontrolišu odvijanje
ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB).
Inhibicija proteazoma rezultuje zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i
apoptozom. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za
mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija,
angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaze. Kod mijeloma,
bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa
mikrookruženjem kostne srži.
Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrsta
ćelija karcinoma i da su ćelije karcinoma osjetljivije na proapoptotičke
efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do
smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora,
uključujući i multipli mijelom.
Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja
pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta
i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primijećeni kod
pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo
osteolitičko oboljenje i liječeni su bortezomibom.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim
mijelomom
Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze
III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta,
sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m² primijenjen
intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m²) i
prednizonom (60 mg/m²) dovodi do usporavanja vremena do progresije
bolesti (TTP, engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9
mg/m²) i prednizonom (60 mg/m²) kod pacijenata oboljelih od multiplog
mijeloma koji prethodno nijesu liječeni. Terapija je primjenjivana
maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedjelje) i prekidana je u
početnoj fazi ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Prosječna starost pacijenata u kliničkom
ispitivanju je bila 71 godina, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi
bijele rase, a prosječni Karnofsky performance status skor pacijenata je
bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8%
slučajeva, prosječna vrijednost hemoglobina bila je 105 g/l a prosječan
broj trombocita 221,5 x 10⁹/l. Sličan procenat pacijenata je imao
klirens kreatinina < 30 ml/min (3% u svakoj grupi).
U vrijeme prethodno definisane privremene analize podataka postignut je
primarni cilj i vrijeme do progresije, pa je pacijentima iz grupe M+P
ponuđena terapija B+M+P. Prosječno vrijeme praćenja je iznosilo 16,3
mjeseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon
srednjeg vremena praćenja od 60,1 mjeseci. Statistički značajna razlika
u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043)
je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib.
Srednje vrijeme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P
bilo je 56,4 mjeseci u poređenju sa 43,1 mjeseci u grupi koja je primala
M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja
podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Krajnja efikasnost | B+M+P | M+P |
| | | |
| | n=344 | n=338 |
+:==================================+:================+:=========+:=========+:=========+
| Vrijeme do progresije | 101 (29) | 152 (45) |
| | | |
| Događaji n (%) | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 20,7 mjeseci | 15,0 mjeseci |
| | | |
| | (17,6 - 24,7) | (14,1 – 17,9) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,54 |
| | |
| (95% CI) | (0,42, 0,70) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,000002 |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez progresije | 135 (39) | 190 (56) |
| bolesti | | |
| | | |
| Događaji n (%) | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 18,3 mjeseca | 14,0 mjeseci |
| | | |
| | (16,6 – 21,7) | (11,1 – 15,0) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,61 |
| | |
| (95% CI) | (0,49, 0,76) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,00001 |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Ukupno preživljavanje* | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| | | |
| Događaji (smrti) n (%) | | |
+-----------------------------------+-----------------+----------+----------+----------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 56,4 mjeseca | 43,1 mjeseci | |
| | | | |
| | (52,8 – 60,9 ) | (35,3 – 48,3) | |
+-----------------------------------+-----------------+---------------------+----------+
| Odnos rizika^(b) | 0,695 |
| | |
| (95% CI) | (0,567, 0,852) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | 0,00043 |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Stepen odgovora | n=337 | n=331 |
| | | |
| populacija^(e) n = 668 | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| CR^(f) n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| PR^(f) n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| CR + PR^(f) n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| p-vrijednost^(d) | <10⁻¹⁰ |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Smanjenje M proteina u serumu | n=336 | n=331 |
| | | |
| populacija^(g) n=667 | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| ≥ 90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Vrijeme (koje protekne) do prvog | |
| odgovora kod CR + PR | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Medijana | 1,4 mjeseca | 4,2 mjeseca |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Prosječno^(a) trajanje odgovora | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| CR^(f) | 24,0 mjeseca | 12,8 mjeseci |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| CR + PR^(f) | 19,9 mjeseci | 13,1 mjeseci |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Vrijeme do naredne terapije | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| | | |
| Događaji n (%) | | |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 27,0 mjeseci | 19,2 mjeseca |
| | | |
| | (24,7, 31,1) | (17,0, 21,0) |
+-----------------------------------+----------------------------+---------------------+
| Odnos rizika^(b) | 0,557 |
| | |
| (95% CI) | (0,462, 0,671) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| p-vrijednost ^(c) | <0,000001 |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
^(a) Kaplan-Meier-ova procjena.
^(b) Procjena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu
proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije:
beta2–mikroglobulinu, albuminu i regiji. Vrijednost HR manja od 1
ukazuje na prednost primjene VMP.
^(c) Nominalna p-vrijednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu
prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i
regiju.
^(d) p-vrijednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran
Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore
stratifikacije.
^(e) Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju
uključuje pacijente kod kojih je bolest bila mjerljiva na početku
ispitivanja.
^(f) CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi
^(g) Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću
*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1
mjeseci
CI = Interval pouzdanosti
Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih
ćelija
Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III
(IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se utvrdila bezbjednost i
efikasnost bortezomiba u dvostrukoj ili trostrukoj kombinaciji sa drugim
hemioterapijskim ljekovima, kao indukciona terapija prije
transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom.
U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom
[BDx, n=240] u poređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom
(VDDx, n=242). Pacijenti u BDx grupi su primali četiri 21 dnevna
ciklusa, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m²
primijenjen intravenski dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11. dana) i
oralni deksametazon (40 mg dnevno od 1. do 4. dana i od 9. do 12. dana,
u 1. i 2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).
Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%)
pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina
pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske
karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su
slične u obje terapijske grupe. Prosječna starost pacijenata u studiji
je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata je imalo
visok citogenetski rizik. Srednja dužina trajanja terapije je bila 13
nedjelja za VDDx grupu i 11 nedjelja za BDx grupu. Srednji broj ciklusa
koje su primile obje grupe je bio 4 ciklusa. Primarni cilj efikasnosti
ispitivanja je bio postindukciono dostizanje odgovora (CR + nCR).
Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabilježena u korist grupe
koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni
ciljevi efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora
(CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno
preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01
+----------------------+---------------+------------------+-----------------+
| Ciljevi | BDx | VDDx | ukupan odgovor |
| | | | (OR); 95% CI; P |
| | | | vrijednost^(a) |
+:=====================+===============+:=================+:================+
| IFM-2005-01 | N=240 (ITT | N=242 (ITT | |
| | populacija) | populacija) | |
+----------------------+---------------+------------------+-----------------+
| RR | 14,6 (10,4, | 6,2 (3,5, 10,0) | 2,58 (1,37, |
| | 19,7) | | 4,85); 0,003 |
| (nakon indukcije) | | 60,7 (54,3, | |
| | 77,1 (71,2, | 66,9) | 2,18 (1,46, |
| *CR+nCR | 82,2) | | 3,24);< 0,001 |
| | | | |
| CR+nCR+VGPR+PR % | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------------+---------------+------------------+-----------------+
| RR | 37,5 (31,4, | 23,1 (18,0, | 1,98 (1,33, |
| | 44,0) | 29,0) | 2,95); 0,001 |
| (nakon | | | |
| transplantacije)^(b) | 79,6 (73,9, | 74,4 (68,4, | 1,34 (0,87, |
| | 84,5) | 79,8) | 2,05); 0,179 |
| CR+nCR | | | |
| | | | |
| CR+nCR+VGPR+PR % | | | |
| (95% CI) | | | |
+----------------------+---------------+------------------+-----------------+
CI=interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; nCR=skoro kompletan
odgovor; ITT=populacija pacijenata sa namjerom liječenja; RR=stopa
odgovora; B=bortezomib; BDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin,
doksorubicin, deksametazon; VGPR=vrlo dobar parcijalni odgovor;
PR=parcijalni odgovor; OR=nivo vjerovatnoće.
* Primarni ishod
a OR za nivo odgovora zasnovano na Mantel-Haenszel procjeni zajedničkog
nivoa vjerovatnoće za stratifikovane tablice; p-vrijednosti Cochran
Mantel-Haenszel-ovog testa.
b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike
koji su prošli drugu transplantaciju (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242
[21%] u VDDx grupi).
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za uvodno liječenje koje sadrži B.
U kliničkom ispitivanju MMY-3010 uvodna terapija bortezomibom u
kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] upoređivana je
sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx
grupi su primali šest 4-nedjeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao
bortezomib (1,3 mg/m² primijenjen dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11.
dana, nakon čega je slijedio 17-dnevni period bez lijeka od 12. dana do
28. dana), deksametazon (40 mg primijenjen per os od 1. do 4. i 8. do
11. dana) i talidomid (primijenjen per os 50 mg dnevno 1-14. dana, doza
povećana na 100 mg od 15. do 28. dana i nakon toka 200 mg dnevno).
Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%)
pacijenata u BTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi.
Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti
bile su slične u obje terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali
prosječnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosječno
imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bijele rase, i 58%
prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo
klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo
16% pacijenata u TDx grupi. Srednja dužina trajanja terapije bila je 24
nedjelje, srednji broj primljenih terapijskih cikusa bio je 6,0 i bio je
konzistentan u terapijskim grupama.
Primarni ciljevi efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su
postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR).
Statistički značajna razlika u CR+nCR je zabilježena u korist grupe koja
je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom.
Sekundarni ciljevi efikasnosti su uključivali preživljavanje bez
progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti
predstavljeni su u Tabeli 13.
Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010
+---------------------+-------------+-------------+-------------------+
| Ciljevi | BTDx | TDx | OR; 95% CI; |
| | | | P vrijednost^(a) |
+:====================+=============+=============+:==================+
| MMY-3010 | N=130 (ITT | N=127 (ITT | |
| | populacija) | populacija) | |
+---------------------+-------------+-------------+-------------------+
| *RR | 49,2 (40,4, | 17,3 (11,2, | 4,63 (2,61, |
| | 58,1) | 25,0) | 8,22); |
| (nakon indukcije) | | | < 0,001^(a) |
| | 84,6 (77,2, | 61,4 (52,4, | |
| CR+nCR | 90,3) | 69,9) | 3,46 (1,90, |
| | | | 6,27); |
| CR+nCR+PR % (95% | | | < 0,001^(a) |
| CI) | | | |
+---------------------+-------------+-------------+-------------------+
| *RR | 55,4 (46,4, | 34,6 (26,4, | 2,34 (1,42, |
| | 64,1) | 43,6) | 3,87); 0,001^(a) |
| (nakon | | | |
| transplantacije) | 77,7 (69,6, | 56,7 (47,6, | 2,66 (1,55, |
| | 84,5) | 65,5) | 4,57); |
| CR+nCR | | | < 0,001^(a) |
| | | | |
| CR+nCR+PR % (95% | | | |
| CI) | | | |
+---------------------+-------------+-------------+-------------------+
CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan
odgovor; ITT= populacija pacijenata sa namjerom liječenja ; RR=stopa
odgovora,; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon;
TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= nivo
vjerovatnoće.
* Primarni cilj
^(a) OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore
stratifikacije; p-vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom
testu
Napomena: OR > 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži
B.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim
multiplim mijelomom
Bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba (primijenjenog
intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² procjenjivane
su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju
faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata
sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno
primili 1-3 linije terapije, i u ispitivanju faze II sa jednom grupom od
202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su
prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest
napredovala za vrijeme posljednje terapije.
U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vrijeme
do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno
je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom
(vidjeti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su
prethodno primili 1 liniju terapije.
Kao rezultat prethodno planirane privremene analize, grupi koja je
primala deksametazon terapija je obustavljena na preporuku radne grupe
koja je pratila ispitivanja, i svim pacijentima randomizovanim da
primaju deksametazon je tada ponuđeno liječenje bortezomibom bez obzira
na stanje bolesti. Usljed ovog ranog prelaska na drugi lijek, prosječno
trajanje praćenja kod preživjelih pacijenata bilo je 8,3 mjeseca. I kod
pacijenata koji su bili refraktorni na posljednju prethodnu terapiju i
kod onih koji nijesu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo
značajno duže i stopa odgovora bila je značajno viša u grupi koja je
primala bortezomib.
Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili
više. Parametri odgovora kao i vrijeme do progresije bolesti su ostali
značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina
starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja,
svi parametri efikasnosti (vrijeme do progresije bolesti i ukupno
preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi
koja je primala bortezomib.
U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na
liječenje je procjenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procjenjivao
prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (engl.
European Bone Marrow Transplant Group). Prosječno preživljavanje svih
uključenih pacijenata iznosilo je 17 mjeseci (opseg <1 do 36+ mjeseci).
Ovo preživljavanje je bilo veće nego prosječno preživljavanje od šest do
devet mjeseci koje su predvidjeli konsultanti - klinički istraživači kod
populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne
analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja
pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih
terapija. Pacijenti koji su prethodno liječeni sa 2 do 3 linije terapije
imali su stopu odgovora od 32% (10/32), pacijenti koji su prethodno
primili više od 7 linija terapije imali su stopu odgovora od 31%
(21/67).
Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III
(APEX) i faze II
+-----------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+-----------+
| | Faza III | Faza III | Faza III | Faza II |
+:================+:==========+:==========+:==========+:==========+:==========+:==========+===========+
| | Svi pacijenti | 1 linija prethodne | >1 linije prethodne | ≥ 2 |
| | | | terapije | prethodne |
| | | terapije | | linije |
| | | | | terapije |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Dogadjaji | B | Dex | B | Dex | B | Dex | B |
| vezani za | | | | | | | |
| vrijeme | N=333^(a) | N=336^(a) | N=132^(a) | N=119^(a) | N=200^(a) | N=217^(a) | N=202^(a) |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Vrijeme do | 189^(b) | 106^(b) | 212^(d) | 169^(d) | 148^(b) | 87^(b) | 210 |
| progresije, | | | | | | | |
| dani | [148, | [86,128] | [188, | [105,191] | [129, | [84,107] | [154, |
| | 211] | | 267] | | 192] | | 281] |
| [95% CI] | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| 1 godina | 80^(d) | 66^(d) | 89^(d) | 72^(d) | 73 | 62 | 60 |
| | | | | | | | |
| preživljavanja, | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | [64,82] | [53,71] | |
| % [95% CI] | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Najbolji | B | Dex | B | Dex N=110 | B | Dex N=202 | B |
| odgovor (%) | | N=312^(c) | | | | | |
| | N=315^(c) | | N=128 | | N=187 | | N=193 |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR | 20 (6) | 2 | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| | ^(b) | (<1)^(b) | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR + nCR | 41 (13) | 5 (2) | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (<1) | (10)** |
| | ^(b) | ^(b) | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR+nCR+ PR | 121 (38) | 56 (18) | 57 | 29 | 64 | 27 | (27)** |
| | ^(b) | ^(b) | (45)^(d) | (26)^(d) | (34)^(b) | (13)^(b) | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| CR + nCR+ | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| | | | | | | | |
| PR+MR | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Prosječno | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| | | | | | | | |
| trajanje | | | | | | | |
| odgovora | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| dani (mjeseci) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Vrijeme do | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
| odgovora | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| CR + PR (dani) | | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
^(a) ITT populacija (populacija pacijenata sa namjerom liječenja, engl.
Intent to treat)
^(b) p-vrijednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji
terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija;
p<0,0001
^(c) Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na
početku imali mjerljivu bolest i koji su primili najmanje 1 dozu
ispitivanog lijeka.
^(d) p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog
u smislu faktora stratifikacije;
analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske
istorije
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = nije primjenjivo, NE = nije procijenjeno
TTP=Vrijeme do progresije bolesti
CI=Interval pouzdanosti
B=bortezomib; Dex=deksametazon
CR=kompletni odgovor; nCR=blizu kompletnog odgovora
PR=parcijalni odgovor; MR=minimalni odgovor
U studiji faze II, pacijenti koji nijesu postigli optimalni terapijski
odgovor pri liječenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku
dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.
Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su
imali odgovor manji od optimalnog na monoterapiju bortezomibom. Ukupno
74 pacijenta, koje je bilo moguće procijeniti, primali su deksametazon u
kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo
ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] sa kombinovanim
liječenjem.
Klinička efikasnost subkutane primjene bortezomiba kod pacijenata sa
relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom
U otvorenom, randomizovanom ispitivanju neinferiornosti faze III
upoređivana je efikasnost i bezbjednost subkutane primjene bortezomiba,
u odnosu na intravensku primjenu. U ispitivanje su uključena 222
pacijenta sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, koji su bili
randomizovani u odnosu 2:1, kako bi primili bortezomib 1,3 mg/m² bilo
subkutano ili intravenski u 8 ciklusa. Pacijentima koji nijesu dostigli
optimalni odgovor (manje od potpunog terapijskog odgovora [CR, engl.
Complete Response]) na monoterapiju bortezomibom, nakon 4 ciklusa, bilo
je dozvoljena primjena 20 mg deksametazona dnevno, na dan primjene i dan
poslije primjene bortezomiba. Pacijenti sa osnovnom perifernom
neuropatijom stepena ≥ 2 ili sa brojem trombocita < 50 000/μl bili su
isključeni. Kod ukupno 218 pacijenata bila je moguća procjena odgovora.
Ovo ispitivanje dostiglo je svoj primarni cilj, neinferiornost u stopi
odgovora (CR+PR) nakon 4 ciklusa bortezomiba primijenjenog kao
monoterapija, a za oba puta primjene, i subkutano i intravenski, 42% u
obje grupe. Dodatno, ishodi efikasnosti povezani sa sekundarnim
odgovorom i vremenom do događaja pokazali su dosljedne rezultate za
subkutanu i intravensku primjenu (Tabela 15).
Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti upoređivanja subkutane i
intravenske primjene bortezomiba
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Bortezomib | | Bortezomib |
| | intravenska grupa | | subkutana grupa |
+===================+===================+:=================:+===================+
| Populacija | n=73 | | n=145 |
| procjenjiva na | | | |
| odgovor | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora u | | | |
| 4 ciklusa n (%) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | | 61 (42) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednosti^(a) | 0,00201 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CR n (%) | 6 (8) | | 9 (6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PR n (%) | 25 (34) | | 52 (36) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| nCR n (%) | 4 (5) | | 9 (6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora u | | | |
| 8 ciklusa n (%) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | | 76 (52) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednosti^(a) | 0,0001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CR n (%) | 9 (12) | | 15 (10) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PR n (%) | 29 (40) | | 61 (42) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| nCR n (%) | 7 (10) | | 14 (10) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Populacija | n=74 | | n=148 |
| uključena u | | | |
| ispitivanje^(b) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TTP, mjeseci | 9,4 | | 10,4 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (95% CI) | (7,6, 10,6) | | (8,5, 11,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivo rizika (95% | 0,839 (0,564, 1,249) |
| CI)^(c) | |
+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednosti^(d) | 0,38657 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje | 8 | | 10,2 |
| bez progresije, | | | |
| mjeseci | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (95% CI) | (6,7, 9,8) | | (8,1, 10,8) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nivo rizika (95% | | 0,824 (0,574, | |
| CI)^(c) | | 1,183) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednosti^(d) | 0,295 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Jednogodišnje | 76,7 | | 72,6 |
| opšte | | | |
| preživljavanje | | | |
| (%)^(e) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (95 % CI) | (64,1, 85,4) | | (63,1, 80,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
a p-vrijednost za hipotezu neinferiornosti u SC grupi ostaje na najmanje
60% stope odgovora u IV grupi
b 222 ispitanika su bila uključena u ispitivanje; 221 ispitanik je bio
liječen bortezomibom
c Procjena nivoa rizika temelji se na Cox-ovom modelu proporcionalnog
rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS stepenovanje i
broj prethodnih linija.
d Log-rank test prilagođen za faktore stratifikacije: ISS stepenovanje i
broj prethodnih linija.
e Srednje vrijeme trajanja praćenja je 11,8 mjeseci.
Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom (ispitivanje DOXIL-MMY-3001)
Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa
paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se
poredila bezbjednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim
lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod
pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje
jedan terapijski protokol I kod kojih nije došlo do progresije tokom
uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni cilj za
efikasnost je bilo vrijeme do progresije (TTP), dok su sekundarni
ciljevi za efikasnost bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen
odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European
Group for Blood and Marrow Transplantation).
Protokolom definisana prijevremena analiza (zasnovana na 249 TTP
događaja) je bila okidač za prijevremeni završetak ispitivanja
efikasnosti. Ova prijevremena analiza je pokazala da se TTP rizik
smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su
liječeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni
doksorubicin. Srednja vrijednost TTP je bila 6,5 mjeseci za pacijente
koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 mjeseca kod
pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus
pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne
završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.
Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon srednjeg
vremena praćenja u trajanju od 8,6 godina, nije pokazala značajnu
razliku u OS između dvije liječene grupe. Srednja vrednost OS bila je
30,8 mjeseci (95% CI; 25,2 – 36,5 mjeseci) za pacijente na monoterapiji
bortezomibom i 33,0 mjeseca (95% CI; 28,9 – 37,1 mjeseci) za pacijente
na kombinovanoj terapiji bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom.
Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom
U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom
sa kombinovanom terapijom bortezomib plus deksametazon kod pacijenata sa
progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza
odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se
uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali
bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u
grupama pacijenata koji bili liječeni bortezomibom kao monoterapijom u
različitim randomizovanim studijama faze III (M34101‑039 [APEX] and
DOXIL MMY‑3001), u istoj indikaciji.
Analiza odgovarajućih parova je statistički metod u kome se pacijenti u
terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i
pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim
uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno
uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promjenljivih
faktora kada se procjenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih
podataka.
Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je
pokazala poboljšanje OOR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2,045-6,947;
p<0,001), PFS (odnos rizika 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP
(odnos rizika 0,385; 95% CI 0,212‑0,698; p=0,001) za bortezomib u
kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.
Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom liječenju bortezomibom
pri relapsu multiplog mijeloma.
Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno,
sa jednom grupom, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i
bezbjednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18
godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem
parcijalni odgovor na režim liječenja koji je uključivao bortezomib, i
ponovo su liječeni nakon progresije. Najmanje 6 mjeseci nakon prethodne
terapije, započeta je primjena bortezomiba u posljednjoj odgovarajućoj
dozi od 1,3 mg/m² (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m² (n=37) 1., 4., 8. i 11. dana
svake 3 nedjelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u
kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom liječenja.
Deksametazon je bio primijenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83
pacijenata u 1. ciklusu, i kod dodatnih 11 pacijenata koji su primali
deksametazon tokom ponovne terapije bortezomibom.
Primarni cilj je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u
skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za
ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1;
47,4).
Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno neliječenim
mantle ćelijskim limfomom (MCL)
U randomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju LYM‑3002 faze III
poredila se klinička efikasnost i bezbjednost terapije bortezomibom u
kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom,
cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n=
244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji
prethodno nijesu liječeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali
bortezomib (1,3 mg/m²; 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12. do
21. dana), rituksimab 375 mg/m² I.V. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m²
I.V. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m² I.V. prvog dana i prednizon 100
mg/m² oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje
21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabilježen u 6. ciklusu,
primijenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez
progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procjenu
(engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja
su uključivali: vrijeme do progresije (TTP), vrijeme do sljedeće
antilimfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment,
TNT), trajanje intervala bez terapije (engl. treatment free interval,
TFI), ukupni odgovor (engl. overall response rate, ORR) i kompletan
odgovor (engl. complete response, CR/CRu), ukupno preživljavanje (engl.
overall survival, OS) i trajanje odgovora.
Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno
dobro balansirane između dvije terapijske grupe: srednja starost
pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili
pacijenti bijele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan
aspirat kostne srži i/ili pozitivnu biospiju kostne srži na MCL, 54%
pacijenata je imalo skor Internacionalnog prognostičkog faktora (engl.
International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV
bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedjelja) i trajanje praćenja
(srednje=40 mjeseci) je bilo komparabilno u obje terapijske grupe.
Pacijenti su prosječno primili 6 ciklusa u obje terapijske grupe sa 14%
ispitanika u BR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još
dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obje grupe je završila
terapiju, 80% u BR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti
prikazani su u Tabeli 16:
Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja LYM-3002
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Parametar praćenja | BR‑CAP | R‑CHOP | |
| efikasnosti | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+ |
| n: ITT pacijenti | 243 | 244 | |
+:====================+:===================+:===================+:=======================+
| Preživljavanje bez progresije (IRC)^(a) |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HR^(b) (95% CI)=0,63 |
| | | | (0,50; 0,79) |
| | | | |
| | | | p‑vrijednost^(d) |
| | | | < 0,001 |
+---------------------+--------------------+--------------------+ |
| Medijana^(c) (95% | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| CI) (mjeseci) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Stepen odgovora |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| n: pacijenti | 229 | 228 | |
| procjenjivi na | | | |
| odgovor | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni kompletni | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | OR^(e) (95% CI)=1,688 |
| odgovori | | | (1,148; 2,481) |
| (CR+CRu)^(f) n(%) | | | |
| | | | p‑vrijednost^(g)=0,007 |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Ukupni odgovori | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | OR^(e) (95% CI)=1,428 |
| (CR+CRu+PR)^(h) | | | (0,749; 2,722) |
| n(%) | | | |
| | | | p‑vrijednost^(g)=0,275 |
+---------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| ^(a) Zasnovano na ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC) (samo radiološki podaci). |
| |
| ^(b) Procjena nivoa rizika zasniva se na Cox-ovom modelu stratifikovanom prema IPI |
| riziku i stadijumu bolesti. Nivo rizika < 1 ukazuje na prednost za BR-CAP. |
| |
| ^(c) Zasnovano na Kaplan-Meier-ovim procjenama. |
| |
| ^(d) Zasnovano na log-rank testu stratifikovanom s IPI rizikom i stadijumom bolesti. |
| |
| ^(e) Koristi se Mantel-Haenszel-ova procjena zajedničkog nivoa vjerovatnoće za |
| stratifikovane tablice, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacionim |
| faktorom. Nivo vjerovatnoće (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP. |
| |
| ^(f) Uključuje sve CR + Cru, prema IRC, kostnu srž i LDH. |
| |
| ^(g) p-vrijednost Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa, sa IPI i stadijumom |
| bolesti kao stratifikacionim faktorima. |
| |
| ^(h) Uključuje sve radiološke CR+Cru+PR prema IRC nezavisno od potvrde kostne srži i |
| LDH. |
| |
| CR=kompletan odgovor; CRu=nepotvrđeni kompletan odgovor PR=parcijalni odgovor; |
| CI=interval pouzdanosti; HR=odnos rizika; OR=nivo vjerovatnoće; ITT=populacija |
| namijenjena za liječenje |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) prema izvještaju istraživača
je bilo 30,7 mjeseci u BR-CAP grupi i 16,1 mjeseci u R-CHOP grupi
(procjena odnosa rizika (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist
(p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primijećena
za vrijeme do progresije (TTP) (srednja vrijednost 30,5 u odnosu na 16,1
mjesec), TNT (srednja vrijednost 44,5 u odnosu na 24,8 mjeseci), TFI
(srednja vrijednost 40,6 u odnosu na 20,5 mjeseci). Srednje trajanje
kompletnog odgovora je bilo 42,1 mjesec u BR-CAP grupi naspram 18
mjeseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mjesec
duže u BR-CAP grupi (srednja vrijednost 36,5 mjeseci u odnosu na 15,1
mjesec u R-CHOP grupi). Konačna analiza ukupnog preživljavanja bila je
sprovedena nakon srednjeg vremena praćenja od 82 mjeseca. Medijana
ukupnog preživljavanja bila je 90,7 mjeseci za BR-CAP grupu u poređenju
sa 55,7 mjeseci za R-CHOP grupu (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika
konačnih medijana ukupnog preživljavanja između dvije liječene grupe
bila je 35 mjeseci.
Pacijenti koji su prethodno liječeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)
Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa
ciljem da se odredi bezbjednost i efikasnost primjene bortezomiba kod
pacijenata koji su prethodno bili liječeni od amiloidoze lakih lanaca.
Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbjednosnih događaja, i
primjena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja
ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).
U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3%
(uključujući CR stopu od 28,6%) prema mjerenju hematološkog odgovora
(M-protein) bila je zabilježena kod 49 procjenjivanih pacijenata koji su
liječeni maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m² nedjeljno i 1,3
mg/m² dva puta nedjeljno. U ovim kohortama prema dozi, kombinovana stopa
jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi kod djece).
Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbjednost i
farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dječije
onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procijenilo je
aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa
više ljekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa
limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična
leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom
[LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više ljekova
bilo je primijenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primijenjen samo u 1.
i 2. bloku, zbog izbjegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa
istovremeno primijenjenim ljekovima u bloku 3.
Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procijenjen na
kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18
mjeseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95%
CI: 46, 84); stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja bila je
44% (95% CI:26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom
unutar 18-36 mjeseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora
bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez
događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod
pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bila je 68%
(95% CI: 45, 86) i stopa četvoromjesečnog preživljavanja bez događaja
bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju
se nepotpunim (vidjeti dio 4.2).
Bezbjednost je procijenjena na ukupno 140 pacijenata sa ALL i LL koji su
bili uključeni; medijana starosti je iznosila 10 godina (raspon od 1 do
26). Nijesu zabilježena nova bezbjednosna pitanja kada je bortezomib bio
uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za
pre-B-ćelijsku ALL. Sljedeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabilježena
su sa većom učestalošću kod režima liječenja koji sadrži bortezomib u
poređenju sa istorijskom kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim
primijenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3%
naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nijesu
dostupne informacije o mogućim posljedicama ili stopama povlačenja
periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabilježena veća
učestalost infekcija sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1.
bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2.
bloku), hipokalijemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21% naspram 12% u 2.
bloku), te hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u
2. bloku).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m² odnosno 1,3 mg/m², u vidu
bolusne intravenske injekcije, kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom
čije su vrijednosti klirensa kreatinina bile više od 50 ml/min, srednje
vrijednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve
doze iznosile su 57 ng/ml odnosno 112 ng/ml. Srednje vrijednosti
maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima
kretale su se u rasponu od 67 ng/ml do 106 ng/ml za dozu lijeka od 1,0
mg/m², odnosno od 89 ng/ml do 120 ng/ml za dozu lijeka 1,3 mg/m².
Nakon intravenske bolus ili subkutane injekcije u dozi od 1,3 mg/m²
primijenjene kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj
grupi, n=17 u subkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon
primjene ponovljenih doza (PIK trajanja) bila je jednaka za subkutanu i
intravensku primjenu. C_(max) nakon subkutane primjene (20,4 ng/ml) bila
je niža nego kod intravenske primjene (223 ng/ml). PIK trajanja odnosa
geometrijske sredine bio je 0,99; 90% interval pouzdanosti bio je
80,18% - 122,80%.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od
1659 litara do 3294 litara, kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon
pojedinačne ili ponovljene intravenske primjene doze od 1,0 mg/m² ili
1,3 mg/m². Ovi podaci ukazuju da se bortezomib znatno distribuira u
periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0
µg/ml, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u prosjeku je
iznosilo 82,9%. Procenat bortezomiba vezanog za proteine plazme nije
zavisio od koncentracije.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima
citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno
metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2.
Glavni metabolički put je deboronizacija čime se oblikuju dva
deboronizovana metabolita koji se nakon toga hidroksiliraju do nekoliko
metabolita. Deboronizovani metaboliti bortezomiba ne djeluju kao
inhibitori 26S proteazoma.
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) bortezomiba nakon višestrukog
doziranja kretao se u rasponu 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše
nakon prve doze u odnosu na naredne. Srednji ukupni klirens nakon prve
doze je iznosio 102 l/h kod doze od 1 mg/m² i 112 l/h kod doze od 1,3
mg/m², a nakon sljedećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 l/h kod
doze od 1 mg/m² i 18 do 32 l/h kod doze od 1,3 mg/m².
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba
procijenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa liječenja,
uključujući prvenstveno 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i
različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze
bortezomiba u rasponu od 0,5 do 1,3 mg/m².
U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promjene vrijednosti
dozno-normalizovanih PIK bortezomiba. Međutim, kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrijednosti
dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje
se niža početna doze lijeka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti
(vidjeti dio 4.2, Tabela 6).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim
stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrijednostima
klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sljedeće grupe: normalna
funkcija bubrega (CrCL>60 ml/min/1,73m², n=12), blago (CrCL=40-59
ml/min/1,73m², n=10), umjereno (CrCL=20-39 ml/min/1,73m², n=9) i teško
(CrCL<20 ml/min/1,73m², n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje
je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i
kojima je lijek primjenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski
primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m² do 1,3 mg/m² dva puta nedjeljno.
Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i C_(max)) bila je
uporediva unutar svih grupa (vidjeti dio 4.2).
Uzrast
Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisana nakon primjene
intravenske bolus injekcije dva puta nedjeljno u dozi od 1,3 mg/m² kod
104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom
limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom
(AML). Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens
bortezomiba povećava se sa porastom površine tijela (engl. body surface
area, BSA). Geometrijska sredina (% CV) klirensa bila je 7,79 (25%)
l/h/m²,
volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) l/m²
i poluvrijeme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA
efekat, drugi demografski podaci kao što su uzrast, tjelesna težina i
pol nijesu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba.
BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je
bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji
od 3,125 μg/ml, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne
hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na
jajnim ćelijama kineskoga hrčka (CHO, engl. Chinese hamster ovary).
Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti
(Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.
Ispitivanja toksičnosti na pacovima i kunićima pokazala su
embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i
direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Nijesu
sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali urađena je procjena
reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opšte toksičnosti. U 6-mjesečnoj
studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i
jajnicima. Stoga postoji velika vjerovatnoća da bi bortezomib mogao
uticati na plodnost kako kod mužjaka tako i kod ženki. Nijesu sprovedena
ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.
U ispitivanjima opšte toksičnosti u više ciklusa sprovedenim na pacovima
i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što
je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i
limfatična tkiva, što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi,
atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne
srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja
je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promjene na bubrezima. Svi
ovi ciljni organi su se djelimično ili potpuno oporavili poslije prekida
liječenja.
Na osnovu studija na životinjama smatra se da je prolaz bortezomiba kroz
krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog
nalaza kod ljudi nije poznat.
Farmakološke studije kardiovaskularne bezbjednosti na majmunima i psima
pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od
preporučene kliničke doze na bazi mg/m² povezane sa ubrzanjem srčanog
rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su
smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovale na akutnu
intervenciju primjene pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih
sredstava.
Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT
intervala.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E 421)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onim navedenim
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica:
3 godine.
Rekonstituisani rastvor
Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora je 8 sati na 25 °C/60%
RH na tamnom mjestu, u bočici i u polipropilenskom špricu.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne
primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene
odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata na
temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako rekonstitucija/rastvaranje nije
sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite
od svjetlosti.
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lijek Vortemyel 3,5 mg se nalazi u bočici od bezbojnog stakla (tip I),
10R (nominalne zapremine 10 ml) sa brombutilnim gumenim čepom i plavim
„flip-off“ zatvaračem.
Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu za jednokratnu primjenu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Opšte mjere opreza
Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom
rukovanja i pripreme lijeka Vortemyel. Preporučuje se nošenje rukavica i
druge zaštitne odjeće, kako bi se spriječio kontakt sa kožom.
Aseptična tehnika mora se strogo poštovati tokom cijelog postupka
rukovanja lijekom Vortemyel, budući da lijek ne sadrži konzervanse.
Nenamjerna intratekalna primjena bortezomiba dovela je do smrtnih
ishoda. Lijek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju namijenjen
je za intravensku ili subkutanu primjenu. Lijek Vortemyel se ne smije
primijeniti intratekalno.
Uputstvo za rekonstituciju
Lijek Vortemyel mora rekonstituisati zdravstveni radnik.
Intravenska injekcija
Sadržaj 10R bočice lijeka Vortemyel (nominalne zapremine 10 ml) mora se
pažljivo rekonstituisati sa 3,5 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida za
injekciju (9 mg/ml), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez
uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od
2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 1 mg
bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom
vrijednošću pH od 4 do 7.
Prije primjene rastvor treba pregledati vizuelno, da li sadrži čestice i
da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru
ili promjena boje, pripremljeni rastvor se mora prikladno odložiti.
Subkutana injekcija
Sadržaj 10R bočice lijeka Vortemyel (nominalne zapremine 10 ml) mora se
pažljivo rekonstituisati sa 1,4 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida za
injekciju (9 mg/ml) uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez
uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od
2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 2,5
mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom
vrijednošću pH od 4 do 7.
Prije primjene rastvor treba pregledati vizuelno, da li sadrži čestice i
da li je došlo do promjene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru
ili promjena boje, pripremljeni rastvor se mora prikladno odložiti.
Postupak pravilnog odlaganja
Lijek Vortemyel je samo za jednokratnu primjenu.
Svaki neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2410 – 5691
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine