Vondem uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: vankomicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 500 mg vankomicin hidrohlorida, što odgovara 500 000
i.j. vankomicina.
Nakon rekonstitucije sa 10 ml vode za injekcije dobija se koncentrat za
rastvor za infuziju koji sadrži 50 mg/ml vankomicina.
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 1000 mg vankomicin hidrohlorida, što odgovara 1 000
000 i.j. vankomicina.
Nakon rekonstitucije sa 20 ml vode za injekcije dobija se koncentrat za
rastvor za infuziju koji sadrži 50 mg/ml vankomicina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Homogeni, bijeli do ružičast liofilizirani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Intravenska primjena
Lijek Vondem je indikovan u svim uzrasnim grupama za liječenje sljedećih
infekcija (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (engl. Complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI);
- infekcije kostiju i zglobova;
- vanbolnički stečena pneumonija (engl. Community acquired pneumonia,
CAP);
- bolnička pneumonija (engl. Hospital acquired pneumonia, HAP),
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl.
ventilator-associated pneumonia, VAP);
- infektivni endokarditis.
Lijek Vondem je takođe indikovan u svim uzrasnim grupama za
perioperativnu antibakterijsku profilaksu kod pacijenata koji su u
visokom riziku od razvoja bakterijskog endokarditisa pri velikim
hirurškim intervencijama.
Oralna primjena
Lijek Vondem je indikovan u svim uzrasnim grupama za liječenje infekcije
uzrokovane bakterijom Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile
infection, CDI) (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za
racionalno korišćenje antimikrobnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Kada je to odgovarajuće, vankomicin treba primijeniti u kombinaciji sa
drugim antibakterijskim ljekovima.
Intravenska primjena
Početna doza treba da bude bazirana na tjelesnoj masi pacijenta. Kasnije
prilagođavanje doze bazira se na određivanju koncentracija lijeka u
serumu kako bi se postigla ciljna terapijska koncentracija. Prilikom
kasnijeg prilagođavanja doze i intervala primjene lijeka treba uzeti u
obzir i funkciju bubrega pacijenta.
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Preporučena doza je 15 do 20 mg/kg tjelesne mase svakih 8 do 12 sati (ne
više od 2 g po dozi).
Kod ozbiljno bolesnih pacijenata, udarna doza od 25-30 mg/kg tjelesne
mase može se koristiti za brzo postizanje ciljne terapijske
koncentracije vankomicina u serumu.
Odojčad i djeca uzrasta od 1 mjeseca do manje od 12 godina
Preporučena doza je 10 do 15 mg/kg tjelesne mase svakih šest sati
(vidjeti dio 4.4).
Novorođenčad rođena u terminu (od rođenja do 27. postnatalnog dana) i
prijevremeno rođena novorođenčad (od rođenja do očekivanog termina
porođaja plus 27 dana).
Za utvrđivanje režima doziranja kod novorođenčadi treba tražiti savjet
od ljekara sa iskustvom u oblasti neonatologije. Jedan od mogućih načina
doziranja vankomicina kod novorođenčadi je prikazan u sljedećoj tabeli
(vidjeti dio 4.4):
------------------------------------------------------------------------
PMA (nedjelje) Doza (mg/kg) Interval primjene
(sati)
---------------------- -------------------------- ----------------------
<29 15 24
29-35 15 12
>35 15 8
------------------------------------------------------------------------
PMA: postmenstrualna starost [vrijeme proteklo između prvog dana
posljednje menstruacije i rođenja (gestacijska starost) plus vrijeme
nakon rođenja (postnatalna starost)].
Perioperativna profilaksa kod bakterijskog endokarditisa u svim uzrasnim
grupama
Preporučena doza je inicijalna doza od 15 mg/kg prije indukcije
anestezije. U zavisnosti od trajanja operacije, može biti potrebna druga
doza vankomicina.
Trajanje terapije
Predloženo trajanje terapije je dato u tabeli u nastavku. U svakom
slučaju, trajanje terapije treba da bude prilagođeno tipu i težini
infekcije i individualnom kliničkom odgovoru.
+------------------------------------------------------+---------------+
| Indikacija | Trajanje |
| | terapije |
+:=====================================================+:==============+
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 7 do 14 dana |
| | |
| - Nenekrotizirajuće | 4 do 6 |
| | nedjelja* |
| - Nekrotizirajuće | |
+------------------------------------------------------+---------------+
| Infekcije kostiju i zglobova | 4 do 6 |
| | nedjelja** |
+------------------------------------------------------+---------------+
| Vanbolnička pneumonija | 7 do 14 dana |
+------------------------------------------------------+---------------+
| Bolnička pneumonija, pneumonija povezana sa | 7 do 14 dana |
| mehaničkom ventilacijom | |
+------------------------------------------------------+---------------+
| Infektivni endokarditis | 4 do 6 |
| | nedjelja** |
+------------------------------------------------------+---------------+
*Nastaviti terapiju dok debridman postane nepotreban, do kliničkog
poboljšanja pacijenta i kada je pacijent afebrilan 48 do 72 sata
**U slučaju protetskih zglobnih infekcija treba razmotriti dugotrajniju
oralnu supresivnu terapiju odgovarajućim antibiotikom
***Trajanje i potreba za kombinovanom terapijom je bazirana na tipu
valvule i vrsti mikroorganizma.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Mogu biti potrebne manje doze održavanja zbog smanjenja funkcije bubrega
kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
treba razmotriti primjenu početne doze uz praćenje minimalne
koncentracije vankomicina u serumu, a ne planirati režim doziranja,
posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih
kod kojih se primjenjuje terapija zbog transplantacije bubrega (RRT),
zbog različitih faktora koji mogu uticati na koncentraciju vankomicina.
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
početna doza se ne smije smanjiti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega poželjnije je produžiti interval između doza nego
primijeniti manju dnevnu dozu.
Treba razmotriti istovremenu primjenu ljekova koji mogu da smanje
klirens vankomicina i/ili da potenciraju njegova neželjena dejstva
(vidjeti dio 4.4).
Vankomicin se slabo dijalizuje intermitentnom hemodijalizom. Međutim,
korišćenje visoko permeabilnih membrana i kontinuirana terapija zbog
transplantacije bubrega (CRRT) povećava klirens vankomicina i generalno
zahtijeva zamjenu doziranja (obično nakon terapije hemodijalize u
slučaju intermitentne hemodijalize).
Odrasli
Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata može se bazirati na procjeni
brzine glomerularne filtracije (eGFR) prema sljedećoj formuli:
Muškarci: [tjelesna masa (kg) x 140 – godine (uzrast)] / 72 x kreatinin
u serumu (mg/dl)
Žene: 0,85 x izračunata vrijednost dobijena upotrebom formule za
muškarce
Uobičajena početna doza kod odraslih pacijenata je 15 do 20 mg/kg koja
se može primjenjivati na svaka 24 sata kod pacijenata sa klirensom
kreatinina između 20 i 49 ml/min. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 20 ml/min) ili onih koji
su na terapiji zbog transplantacije bubrega, režim doziranja u velikoj
mjeri zavisi od modaliteta RRT i treba da bude baziran na koncentraciji
vankomicina u serumu i rezidualnoj funkciji bubrega (vidjeti dio 4.4). U
zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti odlaganje
naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati koncentracije vankomicina u
serumu.
Kod pacijenata u kritičnoj fazi bolesti koji imaju insuficijenciju
bubrega, inicijalna udarna doza (25 do 30mg/kg) ne treba da se smanjuje.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i
više, može se bazirati na procjeni brzine glomerularne filtracije (eGFR)
prema revidiranoj Schwartz formuli:
eGFR (ml/min/1,73m²) = (visina (cm) x 0,413) / kreatinin u serumu
(mg/dl)
eGFR (ml/min/1,73m²) = (visina (cm) x 36,2) / kreatinin u serumu
(μmol/l)
Revidirana Schwartz formula nije primjenljiva za novorođenčad i odojčad
uzrasta mlađeg od 1 godine, pa je potrebno potražiti stručni savjet.
Orijentacione preporuke za doziranje kod pedijatrijske populacije
prikazane su u sljedećoj tabeli na osnovu istih principa kao kod
odraslih pacijenata.
+-------------------------------------+------------+-------------------+
| GFR (ml/min/1,73m²) | IV doza | Učestalost |
| | | doziranja |
+:====================================+:===========+:==================+
| 50-30 | 15 mg/kg | Svakih 12 sati |
+-------------------------------------+------------+-------------------+
| 29-10 | 15 mg/kg | Svaka 24 sata |
+-------------------------------------+------------+-------------------+
| <10 | 10-15 | Ponovno doziranje |
| | mg/kg | zasnovano na |
| | | koncentracijama |
| | | vankomicina* |
+-------------------------------------+ | |
| Intermitentna hemodijaliza | | |
+-------------------------------------+ | |
| Peritonealna hemodijaliza | | |
+-------------------------------------+------------+-------------------+
| Kontinuirana terapija zbog | 15 mg/kg | Ponovno doziranje |
| transplantacije bubrega (CRRT) | | zasnovano na |
| | | koncentracijama |
| | | vankomicina* |
+-------------------------------------+------------+-------------------+
*Odgovarajući vremenski period i količina naknadnih doza u vjelikoj
mjeri zavise od modaliteta RRT i treba da se zasnivaju na
koncentracijama vankomicina u serumu izmjerenim prije doziranja i na
rezidualnoj funkciji bubrega. U zavisnosti od kliničke situacije,
trebalo bi razmotriti odlaganje naredne doze lijeka, dok se čekaju
rezultati mjerenja koncentracija vankomicina u serumu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze.
Trudnoća
Postizanje terapijske koncentracije u serumu kod trudnica može
zahtijevati značajno povećanje doza (vidjeti dio 4.6).
Gojazni pacijenti
Kod gojaznih pacijenata, početnu dozu treba individualno prilagoditi
prema ukupnoj tjelesnoj masi kao kod pacijenata koji nijesu gojazni.
Oralna primjena
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI):
Preporučena doza vankomicina je 125 mg svakih 6 sati tokom 10 dana za
prvu epizodu infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile
(CDI) koje nisu teške. Ova doza se može povećati na 500 mg svakih 6 sati
tokom 10 dana, u slučaju teške ili komplikovane bolesti. Maksimalna
dnevna doza ne treba da bude veća od 2 g.
Kod pacijenata sa višestrukim recidivom, za terapiju trenutne epizode
CDI može se razmotriti primjena vankomicina od 125 mg četiri puta dnevno
tokom deset dana, nakon čega slijedi smanjenje doze, doza se postepeno
smanjuje do 125 mg dnevno ili se primjenjuje „pulse regimen" tj. dnevna
doza 125-500 mg svaka 2-3 dana u trajanju od najmanje 3 nedjelje.
Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta do 12 godina
Preporučena doza vankomicina je 10 mg/kg, oralno, svakih 6 sati tokom 10
dana. Maksimalna dnevna doza ne treba da bude veća od 2 g.
Trajanje terapije sa vankomicinom se individualno prilagođava kliničkom
toku svakog pacijenta. Kada god je to moguće, liječenje antibiotikom za
koji se sumnja da je izazvao CDI, treba prekinuti. Treba osigurati
odgovarajuću nadoknadu tečnosti i elektrolita.
Praćenje koncentracije vankomicina u serumu
Učestalost terapijskog monitoringa ljekova (TDM) treba da bude određena
individualno, prema kliničkoj situaciji i odgovoru na terapiju i u
rasponu od svakodnevnog uzimanja uzoraka koji je potreban kod nekih
hemodinamski nestabilnih pacijenata do najmanje jednom nedjeljno kod
stabilnih pacijenata koji pokazuju odgovor na terapiju. Kod pacijenata
sa očuvanom funkcijom bubrega, koncentraciju vankomicina u serumu treba
odrediti drugog dana liječenja, neposredno prije sljedeće doze.
Kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi, koncentracija vankomicina
se obično kontroliše prije početka sljedeće terapije hemodijalize.
Nakon oralne primjene, treba pratiti koncentracije vankomicina u serumu
kod pacijenata sa intestinalnim inflamatornim bolestima (vidjeti dio
4.4).
Minimalne terapijske koncentracije vankomicina u krvi trebalo bi da budu
10-20 mg/l, zavisno od mjesta infekcije i osjetljivosti mikroorganizama.
Kliničke laboratorije obično preporučuju vrijednosti minimalne
koncentracije vankomicina u krvi od 15-20 mg/l da bi se bolje obuhvatili
mikroorganizmi čija je osjetljivost klasifikovana MIC ≥ 1mg/l (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Metode zasnovane na modelu mogu biti korisne u predviđanju individualnih
doza potrebnih za postizanje odgovarajuće vrijednosti PIK. Pristup
zasnovan na modelu može se koristiti i za izračunavanje individualne
početne doze i za prilagođavanje doze zasnovane na TDM rezultatima
(vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Intravenska primjena
Intravenski vankomicin se obično primjenjuje kao intermitentna infuzija,
i preporuke za doziranje koje su predstavljene u ovom dijelu za
intravensku primjenu odgovaraju ovom načinu primjene.
Vankomicin treba primjenjivati samo sporom intravenskom infuzijom tokom
vremenskog perioda koji nije kraći od sat vremena ili najvećom brzinom
od 10 mg/min (u zavisnosti šta duže traje) u dovoljno razblaženom
rastvoru (najmanje 100 ml na 500 mg ili 200 ml na 1000 mg) (vidjeti dio
4.4).
Kod pacijenata kojima se mora ograničiti unos tečnosti, takođe se može
primijeniti rastvor koncentracije 500 mg/50 ml ili 1000 mg/100 ml, iako
upotreba ovako velikih koncentracija može povećati rizik od neželjenih
dejstava povezanih sa infuzijom.
Za informacije o pripremi rastvora za infuziju, vidjeti dio 6.6.
Kontinuirana infuzija vankomicina se može razmotriti, npr. kod
pacijenata sa nestabilnim klirensom vankomicina.
Oralna primjena
Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primijeniti i za oralnu
primjenu.
Dozu treba rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da popije ili
primijeniti pomoću nazogastrične sonde (vidjeti dio 6.6).
Kako bi se poboljšao ukus, u rastvor se, u vrijeme primjene lijeka, mogu
dodati uobičajeni sirupi sa aromom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu.
Vankomicin se ne smije primjenjivati intramuskularno, zbog rizika od
nekroze na mjestu primjene.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su teške i povremeno reakcije preosjetljivosti sa smrtnim ishodom
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti,
terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuće
hitne mjere.
Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog
perioda ili istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu uzrokovati
neutropeniju ili agranulocitozu, broj leukocita treba pratiti u redovnim
vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin
treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i
testove funkcije jetre i bubrega.
Treba biti oprezan pri primjeni vankomicina kod pacijenata koji su
alergični na teikoplanin, jer može doći do unakrsne alergijske reakcije,
uključujući anafilaktički šok sa smrtnim ishodom.
Spektar antibakterijske aktivnosti
Vankomicin ima spektar antibakterijske aktivnosti ograničen na
Gram-pozitivne bakterije. Nije indikovan kao monoterapija za liječenje
nekih infekcija, osim ako je dokumentovano, poznato ili postoji velika
sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima osjetljivim
na vankomicin.
Racionalna upotreba vankomicina treba da uzme u obzir spektar
antibakterijske aktivnosti, bezbjednosni profil lijeka i pogodnost
standardne antibakterijske terapije za liječenje određenog pacijenta.
Ototoksičnost
Ototoksičnost, koja može biti prolazna ili trajna (vidjeti dio 4.8),
prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem sluha,
kod pacijenata kojima su primjenjivane velike intravenske doze ili kod
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim
ljekovima, kao što su aminoglikozidi.
Vankomicin takođe treba izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim
gubitkom sluha. Gluvoći može prethoditi tinitus. Iskustva sa drugim
antibioticima ukazuju da gluvoća može biti progresivna bez obzira na
prekid terapije. Da bi se umanjio rizik od ototoksičnosti, neophodno je
periodično praćenje koncentracije lijeka u krvi i sprovođenje testova za
provjeru sluha.
Stariji pacijenti su posebno osjetljivi na oštećenje sluha. Praćenje
vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je
tokom i nakon terapije. Treba izbjegavati istovremenu ili uzastopnu
primjenu drugih ototoksičnih ljekova.
Reakcije povezane sa intravenskom infuzijom
Brza bolus injekcija (tokom nekoliko minuta) može izazvati prekomjernu
hipotenziju (uključujući šok i rijetko srčani zastoj), odgovore slične
onom koje izaziva histamin i makulopapulozni ili eritematozni osip
(engl. „red man syndrome” ili „red neck syndrome”). Vankomicin treba
primjenjivati kao sporu infuziju, u razblaženom rastvoru (2,5 - 5
mg/ml), brzinom ne većom od 10 mg/min i tokom vremenskog perioda koji
nije kraći od 60 minuta, da bi se izbjegle reakcije udružene sa brzom
infuzijom lijeka. Prekid primjene infuzije obično dovodi do brzog
prestanka ovih reakcija.
Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo,
eritem, urtikarija i pruritus) povećava se sa istovremenom primjenom
anestetika (vidjeti dio 4.5). Njihova pojava se može izbjeći davanjem
infuzije vankomicina najmanje 60 minuta prije uvođenja u anesteziju.
Teške neželjene reakcije kože (SCARs)
Kod liječenja vankomicinom prijavljene su teške neželjene reakcije kože
(SCAR) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, kao
što su: Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza
(TEN), reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS sindrom), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
(vidjeti dio 4.8). Većina ovih reakcija pojavljuje se u toku nekoliko
prvih dana do osam nedjelja nakon početka primjene lijeka.
U trenutku propisivanja ovog lijeka, pacijente treba obavijestiti o
znacima i simptomima neželjenih reakcija kože i pažljivo ih pratiti. Ako
se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primjenu
vankomicina treba odmah obustaviti i razmotriti drugu terapiju. Ako je
pacijent tokom primjene vankomicina razvio teške neželjene reakcije kože
(SCAR), liječenje vankomicinom se ne smije ponovo započeti.
Reakcije na mjestu primjene
Bol na mjestu primjene i tromboflebitis mogu se javiti kod mnogih
pacijenata koji primaju vankomicin intavenskim putem i povremeno su
teške reakcije. Učestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti
na minimum ukoliko se lijek primjenjuje polako, kao razblaženi rastvor
(pogledati dio 4.2) i ako se redovno mijenja mjesto primjene lijeka.
Efikasnost i bezbjednost vankomicina primijenjenog intratekalnim,
intralumbarnim i intraventrikularnim putem nije utvrđena.
Nefrotoksičnost
Vankomicin treba primjenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega, uključujući anuriju, jer je mogućnost pojave
toksičnih dejstava znatno veća u slučaju visokih koncentracija lijeka u
krvi tokom dužeg vremenskog perioda. Velike koncentracije lijeka u krvi
ili produženo trajanje terapije povećavaju rizik od toksičnosti.
Kontinuirano praćenje koncentracije vankomicina u krvi indikovano je u
terapiji velikim dozama i kod dugotrajne primjene, posebno kod
pacijenata sa renalnom disfunkcijom ili oštećenjem sluha, kao i kod
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim
nefrotoksičnim ili ototoksičnim ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Poremećaji oka
Vankomicin nije dozvoljen za intrakameralnu ili intravitrealnu upotrebu,
uključujući profilaksu endoftalmitisa. Hemoragični okluzivni vaskulitis
retine (engl. hemorrhagic occlusive retinal vasculitis, HORV),
uključujući trajni gubitak vida, primijećen je u pojedinačnim
slučajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne upotrebe vankomicina
tokom ili nakon operacije katarakte.
Pedijatrijska populacija
Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske
populacije, posebno za djecu uzrasta mlađeg od 12 godina, mogu dovesti
do subterapijske koncentracije vankomicina kod značajnog broja djece.
Međutim, bezbjednost povećanja doze vankomicina nije procijenjena na
odgovarajući način i generalno se ne preporučuju doze veće od 60
mg/kg/dan.
Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primjenjivati kod prijevremeno
rođene djece i novorođenčadi, zbog nedovoljne razvijenosti funkcije
bubrega i mogućeg porasta koncentracije vankomicina u serumu. Kod ove
djece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi.
Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom
eritema i crvenila sličnog onom koji izaziva histamin kod djece. Slično
tome, istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
aminoglikozidni antibiotici, NSAIL - nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi (npr. ibuprofen za zatvaranje ductus-a arteriosus-a) ili
amfotericin B, povezana je sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti
(vidjeti dio 4.5) i zahtijeva pažljivije praćenje koncentracije
vankomicina u serumu i funkcije bubrega.
Stariji pacijenti
Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može
dovesti do povećanja koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje
nije prilagođeno (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa anesteticima
Depresija miokarda izazvana anesteticima može biti pojačana
vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti odgovarajuće razblažene
i primijenjene sporo, uz pažljivo praćenje rada srca. Promjene položaja
treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno
prilagođavanje (vidjeti dio 4.5).
Pseudomembranozni enterokolitis
U slučaju teške perzistentne dijareje mora se uzeti u obzir mogućnost
nastanka pseudomembranoznog enterokolitisa koji može ugroziti život
pacijenta (vidjeti dio 4.8). Antidijaroici se ne smiju primjenjivati.
Superinfekcije
Produžena primjena vankomicina može dovesti do proliferacije
bakterijskih sojeva rezistentnih na lijek.
Pažljivo praćenje pacijenta je od suštinskog značaja. Ako se tokom
terapije javi superinfekcija, treba preduzeti odgovarajuće mjere.
Oralna upotreba
Intravenska upotreba vankomicina nije efektivna za liječenje infekcija
uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba
primijeniti oralno za ovu indikaciju.
Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih
toksina se ne preporučuje kod djece mlađe od 1 godine zbog velike stope
asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod
odojčadi sa faktorima rizika za stanja kao što su Hiršprungova bolest,
operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremećaji
motiliteta. Uvijek treba razmotriti druge etiologije kako bi se potvrdio
enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.
Sposobnost sistemske resorpcije
Resorpcija može biti pojačana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima
intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim
bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi većem
riziku od pojave neželjenih reakcija, naročito ako istovremeno postoji i
oštećenje funkcije bubrega. Što je veće oštećenje funkcije bubrega, veći
je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom
primjenom vankomicina. Potrebno je praćenje koncentracije vankomicina u
serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.
Nefrotoksičnost
Redovno praćenje funkcije bubrega je neophodno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenata kod kojih se istovremeno
primjenjuju aminoglikozidi ili drugi nefrotoksični ljekovi.
Ototoksičnost
Serijska ispitivanja funkcije čula sluha mogu biti od pomoći u
minimizaciji rizika od ototoksičnosti kod pacijenata sa postojećim
gubitkom sluha ili kod kojih se istovremeno primjenjuju ototoksični
ljekovi kao što su aminoglikozidi.
Interakcije sa ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog
trakta i inhibitorima protonske pumpe
Treba izbjegavati primjenu ljekova koji smanjuju motilitet
gastrointestinalnog trakta, a primjenu inhibitora protonske pumpe
dodatno razmotriti.
Razvoj bakterijske rezistencije
Oralna upotreba vankomicina povećava mogućnost pojave populacije
enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu.
Preporučuje se racionalna upotreba oralno primijenjenog vankomicina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena vankomicina i anestetika udružena je sa pojavom
eritema, crvenila sličnog onom koji izaziva histamin, i anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije
povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani
primjenom infuzije se mogu značajno smanjiti primjenom vankomicina u
obliku infuzije od 60 minuta prije indukcije anestetika. Ukoliko se
vankomicin primjenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do 5
mg/ml ili manje, i primijeniti sporo uz pažljivo praćenje rada srca.
Promjene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se
omogućilo posturalno prilagođavanje.
Istovremena ili uzastopna sistemska ili topikalna primjena sa drugim
potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin,
viomicin, cisplatin, diuretici Henleove petlje, piperacilin/tazobaktam i
NSAIL mogu povećati toksičnost vankomicina i ako je indikovana njihova
primjena, potrebno je odgovarajuće praćenje i oprezna upotreba (vidjeti
dio 4.4).
Oralna upotreba: Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske
pumpe i ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta u
skladu sa lokalnim smjernicama za liječenje infekcija uzrokovanih
bakterijom Clostridium difficile.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije teratogenosti sprovedene su na pacovima sa dozama koje su 5 puta
veće od doza primijenjenih kod ljudi, i kod kunića sa dozama koje su 3
puta veće od doza primijenjenih kod ljudi. Ove studije nijesu pružile
dokaze o oštećenju fetusa usljed primjene vankomicina. U kontrolisanoj
kliničkoj studiji, potencijalni ototoksični i nefrotoksični uticaj
vankomicin hidrohlorida kod odojčadi je primijećen kada je lijek
primjenjivan kod trudnica sa ozbiljnim stafilokoknim infekcijama
nastalim kao komplikacija intravenske zloupotrebe narkotika. Vankomicin
hidrohlorid je pronađen u krvi pupčane vrpce. Nijesu zabilježeni
senzoneuralni gubitak sluha ili nefrotoksičnost koji se mogu pripisati
vankomicinu. Kod jednog odojčeta, čija je majka primala vankomicin tokom
trećeg trimestra, došlo je do konduktivne gluvoće koja nije dovedena u
vezu sa primjenom vankomicina. S obzirom na to da je vankomicin
primjenjivan samo tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, nije poznato
da li je on uzrokovao oštećenje fetusa.
Vankomicin treba primjenjivati u trudnoći samo ako je to jasno
indikovano, i potrebno je pažljivo pratiti koncentracije lijeka u krvi,
kako bi se rizik od fetalne toksičnosti sveo na minimum. Međutim,
prijavljeno je da je kod trudnica ponekad potrebno povećati dozu
vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracija lijeka u serumu.
Dojenje
Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez
kada se vankomicin primjenjuje kod žena koje doje. Malo je vjerovatno da
odojče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz svog
gastrointestinalnog trakta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije primjenjivo.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i
naleti crvenila kože u gornjem dijelu tijela (engl. „red neck
syndrome’’), koji su u vezi sa prebrzom primjenom intravenske infuzije
vankomicina.
Resorpcija vankomicina iz gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva.
Međutim, kod teške inflamacije intestinalne mukoze, naročito u
kombinaciji sa insuficijencijom bubrega, mogu se pojaviti neželjene
reakcije nakon parenteralne primjene vankomicina.
Teške neželjene reakcije kože (SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakcije na lijek
praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), akutna
generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), zabilježene su prilikom
liječenja vankomicinom (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti.
Neželjene reakcije su navedene prema MeDRA klasifikaciji sistemima
organa i kategoriji učestalosti:
Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do
<1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa |
+:===================================:+:==========================================:+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Reverzibilna neutropenija, agranulocitoza, |
| | eozinofilija, trombocitopenija, |
| | pancitopenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Reakcije preosjetljivosti, anafilaktičke |
| | reakcije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji uha i lavirinta: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Povremeno | Prolazni ili trajni gubitak sluha |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Vertigo, tinitus, vrtoglavica |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Srčani zastoj |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Sniženje krvnog pritiska |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Vaskulitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Dispneja, stridor |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Nauzeja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Pseudomembranozni enterokolitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nepoznato | Povraćanje, dijareja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Crvenilo gornjeg dela tijela (engl. „red |
| | man syndrome’’), egzantem i inflamacija |
| | mukoze, pruritus, urtikarija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Eksfolijativni dermatitis, |
| | Stevens-Johnson–ov sindrom, toksična |
| | epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom), |
| | linearna IgA bulozna dermatoza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nepoznato | Eozinofilija i sistemski simptomi (DRESS |
| | |
| | sindrom), AGEP (akutna generalizovana |
| | |
| | egzantematozna pustuloza) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Insuficijencija bubrega koja se primarno |
| | manifestuje smanjenjem kreatinina i uree u |
| | serumu |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Intersticijski nefritis, akutna |
| | insuficijencija bubrega |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nepoznato | Akutna tubularna nekroza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Flebitis, crvenilo gornjeg dijela tijela i |
| | lica |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Povišena tjelesna temperatura usljed |
| | primjene lijeka, drhtanje, bol i spazam |
| | grudnih i leđnih mišića |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija:
Reverzibilna neutropenija obično počinje jednu ili više nedjelja nakon
početka intravenske terapije ili poslije ukupne doze veće od 25 g.
Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti
anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, uključujući otežano disanje.
Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekine sa primjenom lijeka,
obično između 20 minuta i 2 sata. Lijek Vondem treba primjenjivati
sporom intravenskom infuzijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Nakon
intramuskularne primjene, može se javiti nekroza na mjestu primjene.
Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoće, treba smatrati
indikacijom za prekid terapije. Ototoksičnost je primarno bila
prijavljena kod pacijenata kojima su primijenjene velike doze, ili koji
su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim ljekovima kao
što su aminoglikozidi, ili kod pacijenata koji su imali prethodno
postojeće smanjenje bubrežne funkcije ili sluha.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil je generalno konzistentan kod primjene kod djece i
odraslih pacijenata. Nefrotoksičnost je opisana kod djece, uglavnom u
kombinaciji sa drugim nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
aminoglikozidi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Savjetuje se simptomatska terapija, uz održavanje glomerularne
filtracije. Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili
peritonealnom dijalizom. Primijećeno je da metoda hemoperfuzije sa
Amberlit smolom XAD-4 ima ograničeno djelovanje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: glikopeptidni antibakterijski ljekovi
ATC kod: J01XA01 za intravensku primjenu, A07AA09 za oralnu primjenu
Mehanizam dejstva:
Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik koji inhibira sintezu
ćelijskog zida osjetljivih bakterija vezivanjem visokim afinitetom za
terminalnu D-alanil-D-alanin funkciju u prekursorskoj jedinici ćelijskog
zida. Lijek ispoljava sporo baktericidno djelovanje u fazi diobe
mikroorganizama. Pored toga, vankomicin smanjuje permeabilnost
bakterijske ćelijske membrane i sinteze RNK.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisno od koncentracije, pri čemu je
vrijednost površine ispod krive (PIK) podijeljena minimalnom
inhibitornom koncentracijom (engl. minimum inhibitory concentration,
MIC) za ciljni mikroorganizam (PIK/MIC), primarni prediktivni parametar
efikasnosti. Na osnovu podataka koji su dobijeni in vitro, podataka
dobijenih ispitivanjem na životinjama i ograničenih podataka kod ljudi,
odnos PIK/MIC od 400 utvrđen je kao ciljni odnos PK/PD za postizanje
kliničke efikasnosti vankomicina. Da bi se postigao ovaj cilj, kada su
MICs ≥ 1,0 mg/l, potrebno je primijeniti doze iz gornjeg dijela raspona
doza i održavati trajno visoke minimalne koncentracije vankomicina u
serumu (15-20 mg/l) (vidjeti dio 4.2).
Mehanizam rezistencije
Stečena rezistencija na glikopeptide je najčešća kod enterokoka i
zasniva se na sticanju različitih kompleksa u genu rezistencije na
vankomicinn koji mijenjaju ciljni D-alanil-D-alaninski dio u
D-alanil-D-laktatni ili D-alanil-D-serinski koji slabo vezuju
vankomicin. U nekim zemljama, porast broja slučajeva rezistencije je
primijećen posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva
Enterococcus faecium je posebno alarmantna.
Van geni su rijetko pronađeni kod Staphylococcus aureus, gdje promjene u
strukturi ćelijskog zida rezultiraju „intermedijarnom” osjetljivošću,
koja je najčešće heterogena. Takođe, prijavljeni su i meticilin
rezistentni sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom
osjetljivošću na vankomicin. Smanjena osjetljivost ili rezistencija na
vankomicin kod Staphylococcus nije u potpunosti shvaćena. Potrebno je
nekoliko genetskih elemenata i višestrukih mutacija.
Ne postoji unakrsna rezistencija između vankomicina i drugih klasa
antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim
glikopeptidnim antibioticima, kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj
rezistencije tokom terapije je rijedak.
Sinergizam
Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima
sinergističko dejstvo protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus,
neenterokokne grupe D streptokoka, enterokoka, kao i streptokoka iz
Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima
sinergističko dejstvo protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva
Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima
sinergističko dejstvo protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalno
sinergističko dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako
vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonističko
dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis, i u kombinaciji
sa rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno
testiranje sinergizma je veoma korisno.
Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i
identifikovali uzročnici i odredila njihova osjetljivost na vankomicin.
Osjetljivost
Vankomicin je aktivan protiv gram-pozitivnih bakterija, kao što su
stafilokoke, streptokoke, enterokoke, pneumokoke i klostridije.
Gram-negativne bakterije su rezistentne na vankomicin. Učestalost
stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati geografski i
vremenski, zato su poželjni lokalni podaci o rezistenciji, posebno kod
liječenja teških infekcija. Ako je status lokalne rezistencije takav da
postoji sumnja u uspješnost vankomicina barem kod nekih tipova
infekcija, treba tražiti stručni savjet. Ova informacija daje samo
približne smjernice o tome da li su mikroorganizmi osjetljivi na
vankomicin. Sljedeće vrijednost i minimalne inhibitorne koncentracije
(MIC) su utvrđene od strane Evropskog komiteta za testiranje
osjetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST):
-----------------------------------------------------------------------
MIKROORGANIZAM OSJETLJIVOST REZISTENCIJA
----------------------------------- ----------------- -----------------
Staphylococcus aureus¹ ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Koagulaza-negativni staphylococci ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Enterococcus spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Streptococcus spp. grupe A,B,C i G ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Gram-pozitivni anaerobi ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
-----------------------------------------------------------------------
1 S. aureus sa vrijednostima MIC za vankomicin od 2 mg/l su na granici
distribucije divljeg tipa i može doći do smanjenog kliničkog odgovora.
+-----------------------------------------------------------------------+
| UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE |
+:======================================================================+
| Gram-pozitivne: |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Staphylococcus aureus |
| |
| Staphylococcus aureus meticilin rezistentan |
| |
| Koagulaza negativan Staphylococci |
| |
| Streptococcus spp. |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Enterococcus spp. |
| |
| Staphylococcus spp. |
| |
| Anaerobni mikroorganizmi: |
| |
| Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum |
| |
| Eubacterium spp. |
| |
| Peptostreptococcus spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentne: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Sve Gram-negativne bakterije |
| |
| Gram-pozitivne aerobne vrste |
| |
| Erysipelothrix rhusiopathiae |
| |
| Heterofermentative Lactobacillus |
| |
| Leuconostoc spp. |
| |
| Pediococcus spp. |
| |
| Anaerobne vrste |
| |
| Clostridium innocuum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od jedne bolnice do |
| druge, tako da treba kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju |
| za relevantne lokalne informacije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Vankomicin se primjenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.
Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, intravenskom upotrebom
ponovljenih doza od 1g vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom 60
minuta postižu se prosječne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/l, 20-25
mg/l i 5-10 mg/l, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka infuzije, ovim
redosljedom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog doziranja su
slične onima koje se postižu nakon primjene jedne doze.
Oralno primijenjeni vankomicin obično ne prolazi u sistemsku
cirkulaciju. Međutim, postoji mogućnost resorpcije nakon oralne primjene
kod pacijenata sa kolitisom (pseudomembranoznim). Ako postoji oštećenje
bubrežne funkcije, postoji mogućnost akumulacije vankomicina.
Distribucija
Volumen distribucije je otprilike 60 l/1,73 m² površine tijela. Pri
koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/l, procenat
vezivanja vankomicina za proteine plazme je približno 30-55%, izmjereno
ultrafiltracijom.
Vankomicin lako prelazi u krv pupčane vrpce preko placente. Ukoliko ne
postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz
krvno-moždanu barijeru u maloj mjeri.
Biotransformacija
Vankomicin se metaboliše u maloj mjeri. Nakon parenteralne primjene,
skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca
(približno 75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega, glomerularnom
filtracijom.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije vankomicina je 4 do 6 sati kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega, dok je kod djece 2,2-3 sata. Klirens plazme
je otprilike 0,058 l/kg/h, a klirens bubrega je 0,048 l/kg/h. Tokom prva
24 sata, približno 80% primijenjene doze vankomicina se izluči putem
urina glomerularnom filtracijom. Ukoliko je funkcija bubrega oštećena,
izlučivanje vankomicina je produženo. Kod anefričnih pacijenata,
poluvrijeme eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksičnosti kod terapije
vankomicinom, neophodno je praćenje koncentacija lijeka u plazmi.
Bilijarno izlučivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze lijeka).
Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom, prijavljeni su slučajevi povećanja klirensa vankomicina kod
hemoperfuzije i hemofiltracije.
Nakon oralne primjene, samo dio primijenjene doze se može naći u urinu.
Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu ( >
3100 mg/kg sa dozama od 2000 mg/dan).
Linearnost/nelinearnost
Koncentracija vankomicina se uglavnom povećava srazmjerno povećanju
doze. Koncentracije u plazmi nakon primjene ponovljenih doza su slične
onim nakon primjene pojedinačne doze.
Karakteristike u posebnim grupama
Oštećenje funkcije bubrega
Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, poluvrijeme eliminacije
vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba
izračunati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u dijelu 4.2
Doziranje i način primjene.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika vankomicina nije promijenjena kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre.
Trudnice
Kod trudnica je ponekad potrebno značajno povećanje doze vankomicina da
bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u serumu (vidjeti dio
4.6).
Gojazni pacijenti
Distribucija vankomicina se može promijeniti kod pacijenata sa povećanom
tjelesnom masom zbog povećanja volumena distribucije i klirensa bubrega,
kao i mogućih promjena vezivanja proteina u plazmi. U ovim
subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su veće od
očekivanih kod zdravih, odraslih muških osoba (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika vankomicina je pokazala široku inter-individualnu
varijabilnost kod prijevremeno rođene i novorođenčadi rođene u terminu.
Kod novorođenčadi, nakon intravenske upotrebe, volumen distribucije
vankomicina varira između 0,38 i 0,97 l/kg, slično kao kod odraslih, dok
klirens varira između 0,63 i 1,4 ml/kg/min. Poluvrijeme eliminacije
varira između 3,5 i 10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava
uobičajeno niže vrijednost i za klirens kod novorođenčadi. Kod odojčadi
i starije djece, volumen distribucije je između 0,26-1,05 l/kg, dok je
klirens između 0,33-1,87 ml/kg/min.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Iako nisu sprovedene dugotrajne studije kod životinja u cilju procjene
karcinogenog potencijala, nije uočen mutageni potencijal vankomicina u
standardnim laboratorijskim analizama. Nijesu sprovedene konačne studije
ispitivanja plodnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvori vankomicina imaju nisku pH vrijednost. Ovo može dovesti do
hemijske ili fizičke nestabilnosti ako se miješaju sa drugim
supstancama. Treba izbjegavati miješanje sa baznim rastvorima. Prije
upotrebe svaki parenteralni rastvor treba vizualno pregledati na
taloženje i promjenu boje.
Pokazalo se da postoji fizička inkompatibilnost između rastvora
vankomicina i beta-laktamskih antibiotika, kada se rastvori pomiješaju.
Vjerovatnoća za pojavu taloga se povećava pri većim koncentracijama
vankomicina. Preporučuje se da se infuzione cijevi dobro isperu između
primjene ovih antibiotika. Takođe se savjetuje da se rastvori
vankomicina razblaže na koncentraciju od 5 mg/ml ili manju.
Iako intravitrealna injekcija ne spada u odobrene načine primjene
vankomicina, prijavljena je pojava
precipitacije posle intravitrealne injekcije vankomicina i ceftazidima
za liječenje endoftalmitisa, pri korišćenju različitih špriceva i igala.
Precipitati su se postepeno rastvorili, a za potpuno čišćenje očne
duplje bilo je potrebno dva mjeseca, sa poboljšanjem oštrine vida.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih koji su
navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2 godine.
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
3 godine.
Nakon rekonstitucije/razblaženja
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako
se lijek ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja
prije upotrebe preuzima korisnik. Dokazana je hemijska i fizička
stabilnost u toku 24 sati na temperaturi od 2°C do 8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prašak
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Nakon rekonstitucije/razblaženja: Za uslove čuvanja nakon
rekonstitucije/razblaživanja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
Prije upotrebe, parenteralni lijek treba vizualno pregledati na
taloženje i promjenu boje, kad god je to moguće.Rastvor parenteralnog
praška, a koji je namijenjen za oralnu primjenu se može u toku 96 sati
čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Bočica od bezbojnog stakla (tip I), zapremine 19 ml, sa gumenim čepom
(tip I), aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.
Ukupno 10 bočica (10x500 mg) u kartonskoj kutiji.
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Bočica od bezbojnog stakla (tip I), zapremine 30.5 ml, sa gumenim čepom
(tip I), aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.
Ukupno 10 bočica (10x1000 mg) u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bočice su samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišteni lijek se mora
baciti.
Prije primjene, lijek se mora rekonstituisati, a dobijeni koncentrat
razblažiti.
Priprema rekonstituisanog koncentrata
Lijek Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Neposredno prije primjene lijeka, dodati 10 ml vode za injekcije u
bočicu. Bočice koje se rekonstituišu na ovaj način daju rastvor
koncentracije 50 mg/ml. Poslije rekonstitucije praška u vodi za
injekcije, formira se bistar rastvor. Za uslove čuvanja rekonstituisanog
lijeka, vidjeti dio 6.3.
Lijek Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Neposredno prije primjene lijeka, dodati 20 ml vode za injekcije u
bočicu. Bočice koje se rekonstituišu na ovaj način daju rastvor
koncentracije 50 mg/ml. Poslije rekonstitucije praška u vodi za
injekcije, formira se bistar rastvor. Za uslove čuvanja rekonstituisanog
lijeka, vidjeti dio 6.3.
Dalje rastvaranje je neophodno. Pročitajte u nastavku dalje instrukcije:
Intermitentna infuzija je preporučeni način primjene lijeka:
Rekonstituisani rastvor koji sadrži 500 mg vankomicina treba razblažiti
sa najmanje 100 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora
glukoze kao rastvarača, dok rekonstituisani rastvor koji sadrži 1000 mg
vankomicina treba razblažiti sa najmanje 200 ml navedenih rastvarača.
Željenu dozu treba primijeniti kao sporu intravensku infuziju u trajanju
od najmanje 60 minuta.
Ako se primjenjuje većom brzinom ili u većoj koncentraciji, postoji
mogućnost indukovanja značajne hipotenzije uz tromboflebitis. Brza
primjena može dovesti do crvenila i prolaznog osipa na vratu i ramenima.
Kontinuirana infuzija (treba primjenjivati samo kada intermitentna
infuzija nije izvodljiva):
1000 mg ili 2000 mg vankomicina se može dodati u dovoljnu količinu 0,9%
rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze da bi se postigla
željena doza koju treba primijeniti kao infuziju tokom 24 sata.
Preporučuje se da koncentracija vankomicina ne bude veća od 5 mg/ml. Kod
određenih pacijenata kod kojih je ograničen unos tečnosti, smiju se
koristiti koncentracije lijeka do 10 mg/ml.
Brzina infuzije ne smije biti veća od 10 mg/min.Za uslove čuvanja
razblaženog lijeka, vidjeti dio 6.3.
Prije primjene, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba vizuelno
provjeriti na prisustvo čestica i obojenost. Samo bistar i bezbojan do
svijetlo žut rastvor bez vidljivih čestica smije da se koristi.
Oralna primjena
Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primijeniti i za oralnu
primjenu.
Kako bi se poboljšao ukus, u rastvor se, u vrijeme primjene lijeka, mogu
dodati uobičajeni sirupi sa aromom.
Neupotrijebljeni lijek i sav otpadni materijal uništavaju se u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/22/2979 - 1008
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/22/2980 - 1009
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: vankomicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 500 mg vankomicin hidrohlorida, što odgovara 500 000
i.j. vankomicina.
Nakon rekonstitucije sa 10 ml vode za injekcije dobija se koncentrat za
rastvor za infuziju koji sadrži 50 mg/ml vankomicina.
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 1000 mg vankomicin hidrohlorida, što odgovara 1 000
000 i.j. vankomicina.
Nakon rekonstitucije sa 20 ml vode za injekcije dobija se koncentrat za
rastvor za infuziju koji sadrži 50 mg/ml vankomicina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Homogeni, bijeli do ružičast liofilizirani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Intravenska primjena
Lijek Vondem je indikovan u svim uzrasnim grupama za liječenje sljedećih
infekcija (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (engl. Complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI);
- infekcije kostiju i zglobova;
- vanbolnički stečena pneumonija (engl. Community acquired pneumonia,
CAP);
- bolnička pneumonija (engl. Hospital acquired pneumonia, HAP),
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl.
ventilator-associated pneumonia, VAP);
- infektivni endokarditis.
Lijek Vondem je takođe indikovan u svim uzrasnim grupama za
perioperativnu antibakterijsku profilaksu kod pacijenata koji su u
visokom riziku od razvoja bakterijskog endokarditisa pri velikim
hirurškim intervencijama.
Oralna primjena
Lijek Vondem je indikovan u svim uzrasnim grupama za liječenje infekcije
uzrokovane bakterijom Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile
infection, CDI) (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za
racionalno korišćenje antimikrobnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Kada je to odgovarajuće, vankomicin treba primijeniti u kombinaciji sa
drugim antibakterijskim ljekovima.
Intravenska primjena
Početna doza treba da bude bazirana na tjelesnoj masi pacijenta. Kasnije
prilagođavanje doze bazira se na određivanju koncentracija lijeka u
serumu kako bi se postigla ciljna terapijska koncentracija. Prilikom
kasnijeg prilagođavanja doze i intervala primjene lijeka treba uzeti u
obzir i funkciju bubrega pacijenta.
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Preporučena doza je 15 do 20 mg/kg tjelesne mase svakih 8 do 12 sati (ne
više od 2 g po dozi).
Kod ozbiljno bolesnih pacijenata, udarna doza od 25-30 mg/kg tjelesne
mase može se koristiti za brzo postizanje ciljne terapijske
koncentracije vankomicina u serumu.
Odojčad i djeca uzrasta od 1 mjeseca do manje od 12 godina
Preporučena doza je 10 do 15 mg/kg tjelesne mase svakih šest sati
(vidjeti dio 4.4).
Novorođenčad rođena u terminu (od rođenja do 27. postnatalnog dana) i
prijevremeno rođena novorođenčad (od rođenja do očekivanog termina
porođaja plus 27 dana).
Za utvrđivanje režima doziranja kod novorođenčadi treba tražiti savjet
od ljekara sa iskustvom u oblasti neonatologije. Jedan od mogućih načina
doziranja vankomicina kod novorođenčadi je prikazan u sljedećoj tabeli
(vidjeti dio 4.4):
------------------------------------------------------------------------
PMA (nedjelje) Doza (mg/kg) Interval primjene
(sati)
---------------------- -------------------------- ----------------------
<29 15 24
29-35 15 12
>35 15 8
------------------------------------------------------------------------
PMA: postmenstrualna starost [vrijeme proteklo između prvog dana
posljednje menstruacije i rođenja (gestacijska starost) plus vrijeme
nakon rođenja (postnatalna starost)].
Perioperativna profilaksa kod bakterijskog endokarditisa u svim uzrasnim
grupama
Preporučena doza je inicijalna doza od 15 mg/kg prije indukcije
anestezije. U zavisnosti od trajanja operacije, može biti potrebna druga
doza vankomicina.
Trajanje terapije
Predloženo trajanje terapije je dato u tabeli u nastavku. U svakom
slučaju, trajanje terapije treba da bude prilagođeno tipu i težini
infekcije i individualnom kliničkom odgovoru.
+------------------------------------------------------+---------------+
| Indikacija | Trajanje |
| | terapije |
+:=====================================================+:==============+
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 7 do 14 dana |
| | |
| - Nenekrotizirajuće | 4 do 6 |
| | nedjelja* |
| - Nekrotizirajuće | |
+------------------------------------------------------+---------------+
| Infekcije kostiju i zglobova | 4 do 6 |
| | nedjelja** |
+------------------------------------------------------+---------------+
| Vanbolnička pneumonija | 7 do 14 dana |
+------------------------------------------------------+---------------+
| Bolnička pneumonija, pneumonija povezana sa | 7 do 14 dana |
| mehaničkom ventilacijom | |
+------------------------------------------------------+---------------+
| Infektivni endokarditis | 4 do 6 |
| | nedjelja** |
+------------------------------------------------------+---------------+
*Nastaviti terapiju dok debridman postane nepotreban, do kliničkog
poboljšanja pacijenta i kada je pacijent afebrilan 48 do 72 sata
**U slučaju protetskih zglobnih infekcija treba razmotriti dugotrajniju
oralnu supresivnu terapiju odgovarajućim antibiotikom
***Trajanje i potreba za kombinovanom terapijom je bazirana na tipu
valvule i vrsti mikroorganizma.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Mogu biti potrebne manje doze održavanja zbog smanjenja funkcije bubrega
kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
treba razmotriti primjenu početne doze uz praćenje minimalne
koncentracije vankomicina u serumu, a ne planirati režim doziranja,
posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih
kod kojih se primjenjuje terapija zbog transplantacije bubrega (RRT),
zbog različitih faktora koji mogu uticati na koncentraciju vankomicina.
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
početna doza se ne smije smanjiti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega poželjnije je produžiti interval između doza nego
primijeniti manju dnevnu dozu.
Treba razmotriti istovremenu primjenu ljekova koji mogu da smanje
klirens vankomicina i/ili da potenciraju njegova neželjena dejstva
(vidjeti dio 4.4).
Vankomicin se slabo dijalizuje intermitentnom hemodijalizom. Međutim,
korišćenje visoko permeabilnih membrana i kontinuirana terapija zbog
transplantacije bubrega (CRRT) povećava klirens vankomicina i generalno
zahtijeva zamjenu doziranja (obično nakon terapije hemodijalize u
slučaju intermitentne hemodijalize).
Odrasli
Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata može se bazirati na procjeni
brzine glomerularne filtracije (eGFR) prema sljedećoj formuli:
Muškarci: [tjelesna masa (kg) x 140 – godine (uzrast)] / 72 x kreatinin
u serumu (mg/dl)
Žene: 0,85 x izračunata vrijednost dobijena upotrebom formule za
muškarce
Uobičajena početna doza kod odraslih pacijenata je 15 do 20 mg/kg koja
se može primjenjivati na svaka 24 sata kod pacijenata sa klirensom
kreatinina između 20 i 49 ml/min. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 20 ml/min) ili onih koji
su na terapiji zbog transplantacije bubrega, režim doziranja u velikoj
mjeri zavisi od modaliteta RRT i treba da bude baziran na koncentraciji
vankomicina u serumu i rezidualnoj funkciji bubrega (vidjeti dio 4.4). U
zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti odlaganje
naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati koncentracije vankomicina u
serumu.
Kod pacijenata u kritičnoj fazi bolesti koji imaju insuficijenciju
bubrega, inicijalna udarna doza (25 do 30mg/kg) ne treba da se smanjuje.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i
više, može se bazirati na procjeni brzine glomerularne filtracije (eGFR)
prema revidiranoj Schwartz formuli:
eGFR (ml/min/1,73m²) = (visina (cm) x 0,413) / kreatinin u serumu
(mg/dl)
eGFR (ml/min/1,73m²) = (visina (cm) x 36,2) / kreatinin u serumu
(μmol/l)
Revidirana Schwartz formula nije primjenljiva za novorođenčad i odojčad
uzrasta mlađeg od 1 godine, pa je potrebno potražiti stručni savjet.
Orijentacione preporuke za doziranje kod pedijatrijske populacije
prikazane su u sljedećoj tabeli na osnovu istih principa kao kod
odraslih pacijenata.
+-------------------------------------+------------+-------------------+
| GFR (ml/min/1,73m²) | IV doza | Učestalost |
| | | doziranja |
+:====================================+:===========+:==================+
| 50-30 | 15 mg/kg | Svakih 12 sati |
+-------------------------------------+------------+-------------------+
| 29-10 | 15 mg/kg | Svaka 24 sata |
+-------------------------------------+------------+-------------------+
| <10 | 10-15 | Ponovno doziranje |
| | mg/kg | zasnovano na |
| | | koncentracijama |
| | | vankomicina* |
+-------------------------------------+ | |
| Intermitentna hemodijaliza | | |
+-------------------------------------+ | |
| Peritonealna hemodijaliza | | |
+-------------------------------------+------------+-------------------+
| Kontinuirana terapija zbog | 15 mg/kg | Ponovno doziranje |
| transplantacije bubrega (CRRT) | | zasnovano na |
| | | koncentracijama |
| | | vankomicina* |
+-------------------------------------+------------+-------------------+
*Odgovarajući vremenski period i količina naknadnih doza u vjelikoj
mjeri zavise od modaliteta RRT i treba da se zasnivaju na
koncentracijama vankomicina u serumu izmjerenim prije doziranja i na
rezidualnoj funkciji bubrega. U zavisnosti od kliničke situacije,
trebalo bi razmotriti odlaganje naredne doze lijeka, dok se čekaju
rezultati mjerenja koncentracija vankomicina u serumu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze.
Trudnoća
Postizanje terapijske koncentracije u serumu kod trudnica može
zahtijevati značajno povećanje doza (vidjeti dio 4.6).
Gojazni pacijenti
Kod gojaznih pacijenata, početnu dozu treba individualno prilagoditi
prema ukupnoj tjelesnoj masi kao kod pacijenata koji nijesu gojazni.
Oralna primjena
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI):
Preporučena doza vankomicina je 125 mg svakih 6 sati tokom 10 dana za
prvu epizodu infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile
(CDI) koje nisu teške. Ova doza se može povećati na 500 mg svakih 6 sati
tokom 10 dana, u slučaju teške ili komplikovane bolesti. Maksimalna
dnevna doza ne treba da bude veća od 2 g.
Kod pacijenata sa višestrukim recidivom, za terapiju trenutne epizode
CDI može se razmotriti primjena vankomicina od 125 mg četiri puta dnevno
tokom deset dana, nakon čega slijedi smanjenje doze, doza se postepeno
smanjuje do 125 mg dnevno ili se primjenjuje „pulse regimen" tj. dnevna
doza 125-500 mg svaka 2-3 dana u trajanju od najmanje 3 nedjelje.
Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta do 12 godina
Preporučena doza vankomicina je 10 mg/kg, oralno, svakih 6 sati tokom 10
dana. Maksimalna dnevna doza ne treba da bude veća od 2 g.
Trajanje terapije sa vankomicinom se individualno prilagođava kliničkom
toku svakog pacijenta. Kada god je to moguće, liječenje antibiotikom za
koji se sumnja da je izazvao CDI, treba prekinuti. Treba osigurati
odgovarajuću nadoknadu tečnosti i elektrolita.
Praćenje koncentracije vankomicina u serumu
Učestalost terapijskog monitoringa ljekova (TDM) treba da bude određena
individualno, prema kliničkoj situaciji i odgovoru na terapiju i u
rasponu od svakodnevnog uzimanja uzoraka koji je potreban kod nekih
hemodinamski nestabilnih pacijenata do najmanje jednom nedjeljno kod
stabilnih pacijenata koji pokazuju odgovor na terapiju. Kod pacijenata
sa očuvanom funkcijom bubrega, koncentraciju vankomicina u serumu treba
odrediti drugog dana liječenja, neposredno prije sljedeće doze.
Kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi, koncentracija vankomicina
se obično kontroliše prije početka sljedeće terapije hemodijalize.
Nakon oralne primjene, treba pratiti koncentracije vankomicina u serumu
kod pacijenata sa intestinalnim inflamatornim bolestima (vidjeti dio
4.4).
Minimalne terapijske koncentracije vankomicina u krvi trebalo bi da budu
10-20 mg/l, zavisno od mjesta infekcije i osjetljivosti mikroorganizama.
Kliničke laboratorije obično preporučuju vrijednosti minimalne
koncentracije vankomicina u krvi od 15-20 mg/l da bi se bolje obuhvatili
mikroorganizmi čija je osjetljivost klasifikovana MIC ≥ 1mg/l (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Metode zasnovane na modelu mogu biti korisne u predviđanju individualnih
doza potrebnih za postizanje odgovarajuće vrijednosti PIK. Pristup
zasnovan na modelu može se koristiti i za izračunavanje individualne
početne doze i za prilagođavanje doze zasnovane na TDM rezultatima
(vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Intravenska primjena
Intravenski vankomicin se obično primjenjuje kao intermitentna infuzija,
i preporuke za doziranje koje su predstavljene u ovom dijelu za
intravensku primjenu odgovaraju ovom načinu primjene.
Vankomicin treba primjenjivati samo sporom intravenskom infuzijom tokom
vremenskog perioda koji nije kraći od sat vremena ili najvećom brzinom
od 10 mg/min (u zavisnosti šta duže traje) u dovoljno razblaženom
rastvoru (najmanje 100 ml na 500 mg ili 200 ml na 1000 mg) (vidjeti dio
4.4).
Kod pacijenata kojima se mora ograničiti unos tečnosti, takođe se može
primijeniti rastvor koncentracije 500 mg/50 ml ili 1000 mg/100 ml, iako
upotreba ovako velikih koncentracija može povećati rizik od neželjenih
dejstava povezanih sa infuzijom.
Za informacije o pripremi rastvora za infuziju, vidjeti dio 6.6.
Kontinuirana infuzija vankomicina se može razmotriti, npr. kod
pacijenata sa nestabilnim klirensom vankomicina.
Oralna primjena
Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primijeniti i za oralnu
primjenu.
Dozu treba rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da popije ili
primijeniti pomoću nazogastrične sonde (vidjeti dio 6.6).
Kako bi se poboljšao ukus, u rastvor se, u vrijeme primjene lijeka, mogu
dodati uobičajeni sirupi sa aromom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu.
Vankomicin se ne smije primjenjivati intramuskularno, zbog rizika od
nekroze na mjestu primjene.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su teške i povremeno reakcije preosjetljivosti sa smrtnim ishodom
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti,
terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuće
hitne mjere.
Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog
perioda ili istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu uzrokovati
neutropeniju ili agranulocitozu, broj leukocita treba pratiti u redovnim
vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin
treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i
testove funkcije jetre i bubrega.
Treba biti oprezan pri primjeni vankomicina kod pacijenata koji su
alergični na teikoplanin, jer može doći do unakrsne alergijske reakcije,
uključujući anafilaktički šok sa smrtnim ishodom.
Spektar antibakterijske aktivnosti
Vankomicin ima spektar antibakterijske aktivnosti ograničen na
Gram-pozitivne bakterije. Nije indikovan kao monoterapija za liječenje
nekih infekcija, osim ako je dokumentovano, poznato ili postoji velika
sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima osjetljivim
na vankomicin.
Racionalna upotreba vankomicina treba da uzme u obzir spektar
antibakterijske aktivnosti, bezbjednosni profil lijeka i pogodnost
standardne antibakterijske terapije za liječenje određenog pacijenta.
Ototoksičnost
Ototoksičnost, koja može biti prolazna ili trajna (vidjeti dio 4.8),
prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem sluha,
kod pacijenata kojima su primjenjivane velike intravenske doze ili kod
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim
ljekovima, kao što su aminoglikozidi.
Vankomicin takođe treba izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim
gubitkom sluha. Gluvoći može prethoditi tinitus. Iskustva sa drugim
antibioticima ukazuju da gluvoća može biti progresivna bez obzira na
prekid terapije. Da bi se umanjio rizik od ototoksičnosti, neophodno je
periodično praćenje koncentracije lijeka u krvi i sprovođenje testova za
provjeru sluha.
Stariji pacijenti su posebno osjetljivi na oštećenje sluha. Praćenje
vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je
tokom i nakon terapije. Treba izbjegavati istovremenu ili uzastopnu
primjenu drugih ototoksičnih ljekova.
Reakcije povezane sa intravenskom infuzijom
Brza bolus injekcija (tokom nekoliko minuta) može izazvati prekomjernu
hipotenziju (uključujući šok i rijetko srčani zastoj), odgovore slične
onom koje izaziva histamin i makulopapulozni ili eritematozni osip
(engl. „red man syndrome” ili „red neck syndrome”). Vankomicin treba
primjenjivati kao sporu infuziju, u razblaženom rastvoru (2,5 - 5
mg/ml), brzinom ne većom od 10 mg/min i tokom vremenskog perioda koji
nije kraći od 60 minuta, da bi se izbjegle reakcije udružene sa brzom
infuzijom lijeka. Prekid primjene infuzije obično dovodi do brzog
prestanka ovih reakcija.
Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo,
eritem, urtikarija i pruritus) povećava se sa istovremenom primjenom
anestetika (vidjeti dio 4.5). Njihova pojava se može izbjeći davanjem
infuzije vankomicina najmanje 60 minuta prije uvođenja u anesteziju.
Teške neželjene reakcije kože (SCARs)
Kod liječenja vankomicinom prijavljene su teške neželjene reakcije kože
(SCAR) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, kao
što su: Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza
(TEN), reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS sindrom), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
(vidjeti dio 4.8). Većina ovih reakcija pojavljuje se u toku nekoliko
prvih dana do osam nedjelja nakon početka primjene lijeka.
U trenutku propisivanja ovog lijeka, pacijente treba obavijestiti o
znacima i simptomima neželjenih reakcija kože i pažljivo ih pratiti. Ako
se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primjenu
vankomicina treba odmah obustaviti i razmotriti drugu terapiju. Ako je
pacijent tokom primjene vankomicina razvio teške neželjene reakcije kože
(SCAR), liječenje vankomicinom se ne smije ponovo započeti.
Reakcije na mjestu primjene
Bol na mjestu primjene i tromboflebitis mogu se javiti kod mnogih
pacijenata koji primaju vankomicin intavenskim putem i povremeno su
teške reakcije. Učestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti
na minimum ukoliko se lijek primjenjuje polako, kao razblaženi rastvor
(pogledati dio 4.2) i ako se redovno mijenja mjesto primjene lijeka.
Efikasnost i bezbjednost vankomicina primijenjenog intratekalnim,
intralumbarnim i intraventrikularnim putem nije utvrđena.
Nefrotoksičnost
Vankomicin treba primjenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega, uključujući anuriju, jer je mogućnost pojave
toksičnih dejstava znatno veća u slučaju visokih koncentracija lijeka u
krvi tokom dužeg vremenskog perioda. Velike koncentracije lijeka u krvi
ili produženo trajanje terapije povećavaju rizik od toksičnosti.
Kontinuirano praćenje koncentracije vankomicina u krvi indikovano je u
terapiji velikim dozama i kod dugotrajne primjene, posebno kod
pacijenata sa renalnom disfunkcijom ili oštećenjem sluha, kao i kod
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim
nefrotoksičnim ili ototoksičnim ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Poremećaji oka
Vankomicin nije dozvoljen za intrakameralnu ili intravitrealnu upotrebu,
uključujući profilaksu endoftalmitisa. Hemoragični okluzivni vaskulitis
retine (engl. hemorrhagic occlusive retinal vasculitis, HORV),
uključujući trajni gubitak vida, primijećen je u pojedinačnim
slučajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne upotrebe vankomicina
tokom ili nakon operacije katarakte.
Pedijatrijska populacija
Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske
populacije, posebno za djecu uzrasta mlađeg od 12 godina, mogu dovesti
do subterapijske koncentracije vankomicina kod značajnog broja djece.
Međutim, bezbjednost povećanja doze vankomicina nije procijenjena na
odgovarajući način i generalno se ne preporučuju doze veće od 60
mg/kg/dan.
Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primjenjivati kod prijevremeno
rođene djece i novorođenčadi, zbog nedovoljne razvijenosti funkcije
bubrega i mogućeg porasta koncentracije vankomicina u serumu. Kod ove
djece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi.
Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom
eritema i crvenila sličnog onom koji izaziva histamin kod djece. Slično
tome, istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
aminoglikozidni antibiotici, NSAIL - nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi (npr. ibuprofen za zatvaranje ductus-a arteriosus-a) ili
amfotericin B, povezana je sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti
(vidjeti dio 4.5) i zahtijeva pažljivije praćenje koncentracije
vankomicina u serumu i funkcije bubrega.
Stariji pacijenti
Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može
dovesti do povećanja koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje
nije prilagođeno (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa anesteticima
Depresija miokarda izazvana anesteticima može biti pojačana
vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti odgovarajuće razblažene
i primijenjene sporo, uz pažljivo praćenje rada srca. Promjene položaja
treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno
prilagođavanje (vidjeti dio 4.5).
Pseudomembranozni enterokolitis
U slučaju teške perzistentne dijareje mora se uzeti u obzir mogućnost
nastanka pseudomembranoznog enterokolitisa koji može ugroziti život
pacijenta (vidjeti dio 4.8). Antidijaroici se ne smiju primjenjivati.
Superinfekcije
Produžena primjena vankomicina može dovesti do proliferacije
bakterijskih sojeva rezistentnih na lijek.
Pažljivo praćenje pacijenta je od suštinskog značaja. Ako se tokom
terapije javi superinfekcija, treba preduzeti odgovarajuće mjere.
Oralna upotreba
Intravenska upotreba vankomicina nije efektivna za liječenje infekcija
uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba
primijeniti oralno za ovu indikaciju.
Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih
toksina se ne preporučuje kod djece mlađe od 1 godine zbog velike stope
asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod
odojčadi sa faktorima rizika za stanja kao što su Hiršprungova bolest,
operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremećaji
motiliteta. Uvijek treba razmotriti druge etiologije kako bi se potvrdio
enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.
Sposobnost sistemske resorpcije
Resorpcija može biti pojačana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima
intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim
bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi većem
riziku od pojave neželjenih reakcija, naročito ako istovremeno postoji i
oštećenje funkcije bubrega. Što je veće oštećenje funkcije bubrega, veći
je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom
primjenom vankomicina. Potrebno je praćenje koncentracije vankomicina u
serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.
Nefrotoksičnost
Redovno praćenje funkcije bubrega je neophodno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenata kod kojih se istovremeno
primjenjuju aminoglikozidi ili drugi nefrotoksični ljekovi.
Ototoksičnost
Serijska ispitivanja funkcije čula sluha mogu biti od pomoći u
minimizaciji rizika od ototoksičnosti kod pacijenata sa postojećim
gubitkom sluha ili kod kojih se istovremeno primjenjuju ototoksični
ljekovi kao što su aminoglikozidi.
Interakcije sa ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog
trakta i inhibitorima protonske pumpe
Treba izbjegavati primjenu ljekova koji smanjuju motilitet
gastrointestinalnog trakta, a primjenu inhibitora protonske pumpe
dodatno razmotriti.
Razvoj bakterijske rezistencije
Oralna upotreba vankomicina povećava mogućnost pojave populacije
enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu.
Preporučuje se racionalna upotreba oralno primijenjenog vankomicina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena vankomicina i anestetika udružena je sa pojavom
eritema, crvenila sličnog onom koji izaziva histamin, i anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije
povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani
primjenom infuzije se mogu značajno smanjiti primjenom vankomicina u
obliku infuzije od 60 minuta prije indukcije anestetika. Ukoliko se
vankomicin primjenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do 5
mg/ml ili manje, i primijeniti sporo uz pažljivo praćenje rada srca.
Promjene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se
omogućilo posturalno prilagođavanje.
Istovremena ili uzastopna sistemska ili topikalna primjena sa drugim
potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin,
viomicin, cisplatin, diuretici Henleove petlje, piperacilin/tazobaktam i
NSAIL mogu povećati toksičnost vankomicina i ako je indikovana njihova
primjena, potrebno je odgovarajuće praćenje i oprezna upotreba (vidjeti
dio 4.4).
Oralna upotreba: Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske
pumpe i ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta u
skladu sa lokalnim smjernicama za liječenje infekcija uzrokovanih
bakterijom Clostridium difficile.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije teratogenosti sprovedene su na pacovima sa dozama koje su 5 puta
veće od doza primijenjenih kod ljudi, i kod kunića sa dozama koje su 3
puta veće od doza primijenjenih kod ljudi. Ove studije nijesu pružile
dokaze o oštećenju fetusa usljed primjene vankomicina. U kontrolisanoj
kliničkoj studiji, potencijalni ototoksični i nefrotoksični uticaj
vankomicin hidrohlorida kod odojčadi je primijećen kada je lijek
primjenjivan kod trudnica sa ozbiljnim stafilokoknim infekcijama
nastalim kao komplikacija intravenske zloupotrebe narkotika. Vankomicin
hidrohlorid je pronađen u krvi pupčane vrpce. Nijesu zabilježeni
senzoneuralni gubitak sluha ili nefrotoksičnost koji se mogu pripisati
vankomicinu. Kod jednog odojčeta, čija je majka primala vankomicin tokom
trećeg trimestra, došlo je do konduktivne gluvoće koja nije dovedena u
vezu sa primjenom vankomicina. S obzirom na to da je vankomicin
primjenjivan samo tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, nije poznato
da li je on uzrokovao oštećenje fetusa.
Vankomicin treba primjenjivati u trudnoći samo ako je to jasno
indikovano, i potrebno je pažljivo pratiti koncentracije lijeka u krvi,
kako bi se rizik od fetalne toksičnosti sveo na minimum. Međutim,
prijavljeno je da je kod trudnica ponekad potrebno povećati dozu
vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracija lijeka u serumu.
Dojenje
Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez
kada se vankomicin primjenjuje kod žena koje doje. Malo je vjerovatno da
odojče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz svog
gastrointestinalnog trakta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije primjenjivo.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i
naleti crvenila kože u gornjem dijelu tijela (engl. „red neck
syndrome’’), koji su u vezi sa prebrzom primjenom intravenske infuzije
vankomicina.
Resorpcija vankomicina iz gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva.
Međutim, kod teške inflamacije intestinalne mukoze, naročito u
kombinaciji sa insuficijencijom bubrega, mogu se pojaviti neželjene
reakcije nakon parenteralne primjene vankomicina.
Teške neželjene reakcije kože (SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakcije na lijek
praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), akutna
generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), zabilježene su prilikom
liječenja vankomicinom (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti.
Neželjene reakcije su navedene prema MeDRA klasifikaciji sistemima
organa i kategoriji učestalosti:
Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do
<1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa |
+:===================================:+:==========================================:+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Reverzibilna neutropenija, agranulocitoza, |
| | eozinofilija, trombocitopenija, |
| | pancitopenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Reakcije preosjetljivosti, anafilaktičke |
| | reakcije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji uha i lavirinta: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Povremeno | Prolazni ili trajni gubitak sluha |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Vertigo, tinitus, vrtoglavica |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Srčani zastoj |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Sniženje krvnog pritiska |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Vaskulitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Dispneja, stridor |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Nauzeja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Pseudomembranozni enterokolitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nepoznato | Povraćanje, dijareja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Crvenilo gornjeg dela tijela (engl. „red |
| | man syndrome’’), egzantem i inflamacija |
| | mukoze, pruritus, urtikarija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Eksfolijativni dermatitis, |
| | Stevens-Johnson–ov sindrom, toksična |
| | epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom), |
| | linearna IgA bulozna dermatoza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nepoznato | Eozinofilija i sistemski simptomi (DRESS |
| | |
| | sindrom), AGEP (akutna generalizovana |
| | |
| | egzantematozna pustuloza) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Insuficijencija bubrega koja se primarno |
| | manifestuje smanjenjem kreatinina i uree u |
| | serumu |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Intersticijski nefritis, akutna |
| | insuficijencija bubrega |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nepoznato | Akutna tubularna nekroza |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Flebitis, crvenilo gornjeg dijela tijela i |
| | lica |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Povišena tjelesna temperatura usljed |
| | primjene lijeka, drhtanje, bol i spazam |
| | grudnih i leđnih mišića |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija:
Reverzibilna neutropenija obično počinje jednu ili više nedjelja nakon
početka intravenske terapije ili poslije ukupne doze veće od 25 g.
Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti
anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, uključujući otežano disanje.
Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekine sa primjenom lijeka,
obično između 20 minuta i 2 sata. Lijek Vondem treba primjenjivati
sporom intravenskom infuzijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Nakon
intramuskularne primjene, može se javiti nekroza na mjestu primjene.
Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoće, treba smatrati
indikacijom za prekid terapije. Ototoksičnost je primarno bila
prijavljena kod pacijenata kojima su primijenjene velike doze, ili koji
su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim ljekovima kao
što su aminoglikozidi, ili kod pacijenata koji su imali prethodno
postojeće smanjenje bubrežne funkcije ili sluha.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil je generalno konzistentan kod primjene kod djece i
odraslih pacijenata. Nefrotoksičnost je opisana kod djece, uglavnom u
kombinaciji sa drugim nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
aminoglikozidi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Savjetuje se simptomatska terapija, uz održavanje glomerularne
filtracije. Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili
peritonealnom dijalizom. Primijećeno je da metoda hemoperfuzije sa
Amberlit smolom XAD-4 ima ograničeno djelovanje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: glikopeptidni antibakterijski ljekovi
ATC kod: J01XA01 za intravensku primjenu, A07AA09 za oralnu primjenu
Mehanizam dejstva:
Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik koji inhibira sintezu
ćelijskog zida osjetljivih bakterija vezivanjem visokim afinitetom za
terminalnu D-alanil-D-alanin funkciju u prekursorskoj jedinici ćelijskog
zida. Lijek ispoljava sporo baktericidno djelovanje u fazi diobe
mikroorganizama. Pored toga, vankomicin smanjuje permeabilnost
bakterijske ćelijske membrane i sinteze RNK.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisno od koncentracije, pri čemu je
vrijednost površine ispod krive (PIK) podijeljena minimalnom
inhibitornom koncentracijom (engl. minimum inhibitory concentration,
MIC) za ciljni mikroorganizam (PIK/MIC), primarni prediktivni parametar
efikasnosti. Na osnovu podataka koji su dobijeni in vitro, podataka
dobijenih ispitivanjem na životinjama i ograničenih podataka kod ljudi,
odnos PIK/MIC od 400 utvrđen je kao ciljni odnos PK/PD za postizanje
kliničke efikasnosti vankomicina. Da bi se postigao ovaj cilj, kada su
MICs ≥ 1,0 mg/l, potrebno je primijeniti doze iz gornjeg dijela raspona
doza i održavati trajno visoke minimalne koncentracije vankomicina u
serumu (15-20 mg/l) (vidjeti dio 4.2).
Mehanizam rezistencije
Stečena rezistencija na glikopeptide je najčešća kod enterokoka i
zasniva se na sticanju različitih kompleksa u genu rezistencije na
vankomicinn koji mijenjaju ciljni D-alanil-D-alaninski dio u
D-alanil-D-laktatni ili D-alanil-D-serinski koji slabo vezuju
vankomicin. U nekim zemljama, porast broja slučajeva rezistencije je
primijećen posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva
Enterococcus faecium je posebno alarmantna.
Van geni su rijetko pronađeni kod Staphylococcus aureus, gdje promjene u
strukturi ćelijskog zida rezultiraju „intermedijarnom” osjetljivošću,
koja je najčešće heterogena. Takođe, prijavljeni su i meticilin
rezistentni sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom
osjetljivošću na vankomicin. Smanjena osjetljivost ili rezistencija na
vankomicin kod Staphylococcus nije u potpunosti shvaćena. Potrebno je
nekoliko genetskih elemenata i višestrukih mutacija.
Ne postoji unakrsna rezistencija između vankomicina i drugih klasa
antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim
glikopeptidnim antibioticima, kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj
rezistencije tokom terapije je rijedak.
Sinergizam
Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima
sinergističko dejstvo protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus,
neenterokokne grupe D streptokoka, enterokoka, kao i streptokoka iz
Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima
sinergističko dejstvo protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva
Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima
sinergističko dejstvo protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalno
sinergističko dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako
vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonističko
dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis, i u kombinaciji
sa rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno
testiranje sinergizma je veoma korisno.
Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i
identifikovali uzročnici i odredila njihova osjetljivost na vankomicin.
Osjetljivost
Vankomicin je aktivan protiv gram-pozitivnih bakterija, kao što su
stafilokoke, streptokoke, enterokoke, pneumokoke i klostridije.
Gram-negativne bakterije su rezistentne na vankomicin. Učestalost
stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati geografski i
vremenski, zato su poželjni lokalni podaci o rezistenciji, posebno kod
liječenja teških infekcija. Ako je status lokalne rezistencije takav da
postoji sumnja u uspješnost vankomicina barem kod nekih tipova
infekcija, treba tražiti stručni savjet. Ova informacija daje samo
približne smjernice o tome da li su mikroorganizmi osjetljivi na
vankomicin. Sljedeće vrijednost i minimalne inhibitorne koncentracije
(MIC) su utvrđene od strane Evropskog komiteta za testiranje
osjetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST):
-----------------------------------------------------------------------
MIKROORGANIZAM OSJETLJIVOST REZISTENCIJA
----------------------------------- ----------------- -----------------
Staphylococcus aureus¹ ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Koagulaza-negativni staphylococci ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Enterococcus spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Streptococcus spp. grupe A,B,C i G ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Gram-pozitivni anaerobi ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
-----------------------------------------------------------------------
1 S. aureus sa vrijednostima MIC za vankomicin od 2 mg/l su na granici
distribucije divljeg tipa i može doći do smanjenog kliničkog odgovora.
+-----------------------------------------------------------------------+
| UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE |
+:======================================================================+
| Gram-pozitivne: |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Staphylococcus aureus |
| |
| Staphylococcus aureus meticilin rezistentan |
| |
| Koagulaza negativan Staphylococci |
| |
| Streptococcus spp. |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Enterococcus spp. |
| |
| Staphylococcus spp. |
| |
| Anaerobni mikroorganizmi: |
| |
| Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum |
| |
| Eubacterium spp. |
| |
| Peptostreptococcus spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentne: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Sve Gram-negativne bakterije |
| |
| Gram-pozitivne aerobne vrste |
| |
| Erysipelothrix rhusiopathiae |
| |
| Heterofermentative Lactobacillus |
| |
| Leuconostoc spp. |
| |
| Pediococcus spp. |
| |
| Anaerobne vrste |
| |
| Clostridium innocuum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od jedne bolnice do |
| druge, tako da treba kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju |
| za relevantne lokalne informacije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Vankomicin se primjenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.
Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, intravenskom upotrebom
ponovljenih doza od 1g vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom 60
minuta postižu se prosječne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/l, 20-25
mg/l i 5-10 mg/l, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka infuzije, ovim
redosljedom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog doziranja su
slične onima koje se postižu nakon primjene jedne doze.
Oralno primijenjeni vankomicin obično ne prolazi u sistemsku
cirkulaciju. Međutim, postoji mogućnost resorpcije nakon oralne primjene
kod pacijenata sa kolitisom (pseudomembranoznim). Ako postoji oštećenje
bubrežne funkcije, postoji mogućnost akumulacije vankomicina.
Distribucija
Volumen distribucije je otprilike 60 l/1,73 m² površine tijela. Pri
koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/l, procenat
vezivanja vankomicina za proteine plazme je približno 30-55%, izmjereno
ultrafiltracijom.
Vankomicin lako prelazi u krv pupčane vrpce preko placente. Ukoliko ne
postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz
krvno-moždanu barijeru u maloj mjeri.
Biotransformacija
Vankomicin se metaboliše u maloj mjeri. Nakon parenteralne primjene,
skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca
(približno 75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega, glomerularnom
filtracijom.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije vankomicina je 4 do 6 sati kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega, dok je kod djece 2,2-3 sata. Klirens plazme
je otprilike 0,058 l/kg/h, a klirens bubrega je 0,048 l/kg/h. Tokom prva
24 sata, približno 80% primijenjene doze vankomicina se izluči putem
urina glomerularnom filtracijom. Ukoliko je funkcija bubrega oštećena,
izlučivanje vankomicina je produženo. Kod anefričnih pacijenata,
poluvrijeme eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksičnosti kod terapije
vankomicinom, neophodno je praćenje koncentacija lijeka u plazmi.
Bilijarno izlučivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze lijeka).
Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom, prijavljeni su slučajevi povećanja klirensa vankomicina kod
hemoperfuzije i hemofiltracije.
Nakon oralne primjene, samo dio primijenjene doze se može naći u urinu.
Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu ( >
3100 mg/kg sa dozama od 2000 mg/dan).
Linearnost/nelinearnost
Koncentracija vankomicina se uglavnom povećava srazmjerno povećanju
doze. Koncentracije u plazmi nakon primjene ponovljenih doza su slične
onim nakon primjene pojedinačne doze.
Karakteristike u posebnim grupama
Oštećenje funkcije bubrega
Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, poluvrijeme eliminacije
vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba
izračunati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u dijelu 4.2
Doziranje i način primjene.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika vankomicina nije promijenjena kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre.
Trudnice
Kod trudnica je ponekad potrebno značajno povećanje doze vankomicina da
bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u serumu (vidjeti dio
4.6).
Gojazni pacijenti
Distribucija vankomicina se može promijeniti kod pacijenata sa povećanom
tjelesnom masom zbog povećanja volumena distribucije i klirensa bubrega,
kao i mogućih promjena vezivanja proteina u plazmi. U ovim
subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su veće od
očekivanih kod zdravih, odraslih muških osoba (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika vankomicina je pokazala široku inter-individualnu
varijabilnost kod prijevremeno rođene i novorođenčadi rođene u terminu.
Kod novorođenčadi, nakon intravenske upotrebe, volumen distribucije
vankomicina varira između 0,38 i 0,97 l/kg, slično kao kod odraslih, dok
klirens varira između 0,63 i 1,4 ml/kg/min. Poluvrijeme eliminacije
varira između 3,5 i 10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava
uobičajeno niže vrijednost i za klirens kod novorođenčadi. Kod odojčadi
i starije djece, volumen distribucije je između 0,26-1,05 l/kg, dok je
klirens između 0,33-1,87 ml/kg/min.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Iako nisu sprovedene dugotrajne studije kod životinja u cilju procjene
karcinogenog potencijala, nije uočen mutageni potencijal vankomicina u
standardnim laboratorijskim analizama. Nijesu sprovedene konačne studije
ispitivanja plodnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvori vankomicina imaju nisku pH vrijednost. Ovo može dovesti do
hemijske ili fizičke nestabilnosti ako se miješaju sa drugim
supstancama. Treba izbjegavati miješanje sa baznim rastvorima. Prije
upotrebe svaki parenteralni rastvor treba vizualno pregledati na
taloženje i promjenu boje.
Pokazalo se da postoji fizička inkompatibilnost između rastvora
vankomicina i beta-laktamskih antibiotika, kada se rastvori pomiješaju.
Vjerovatnoća za pojavu taloga se povećava pri većim koncentracijama
vankomicina. Preporučuje se da se infuzione cijevi dobro isperu između
primjene ovih antibiotika. Takođe se savjetuje da se rastvori
vankomicina razblaže na koncentraciju od 5 mg/ml ili manju.
Iako intravitrealna injekcija ne spada u odobrene načine primjene
vankomicina, prijavljena je pojava
precipitacije posle intravitrealne injekcije vankomicina i ceftazidima
za liječenje endoftalmitisa, pri korišćenju različitih špriceva i igala.
Precipitati su se postepeno rastvorili, a za potpuno čišćenje očne
duplje bilo je potrebno dva mjeseca, sa poboljšanjem oštrine vida.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih koji su
navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2 godine.
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
3 godine.
Nakon rekonstitucije/razblaženja
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako
se lijek ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja
prije upotrebe preuzima korisnik. Dokazana je hemijska i fizička
stabilnost u toku 24 sati na temperaturi od 2°C do 8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prašak
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Nakon rekonstitucije/razblaženja: Za uslove čuvanja nakon
rekonstitucije/razblaživanja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
Prije upotrebe, parenteralni lijek treba vizualno pregledati na
taloženje i promjenu boje, kad god je to moguće.Rastvor parenteralnog
praška, a koji je namijenjen za oralnu primjenu se može u toku 96 sati
čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Bočica od bezbojnog stakla (tip I), zapremine 19 ml, sa gumenim čepom
(tip I), aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.
Ukupno 10 bočica (10x500 mg) u kartonskoj kutiji.
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
Bočica od bezbojnog stakla (tip I), zapremine 30.5 ml, sa gumenim čepom
(tip I), aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.
Ukupno 10 bočica (10x1000 mg) u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bočice su samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišteni lijek se mora
baciti.
Prije primjene, lijek se mora rekonstituisati, a dobijeni koncentrat
razblažiti.
Priprema rekonstituisanog koncentrata
Lijek Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Neposredno prije primjene lijeka, dodati 10 ml vode za injekcije u
bočicu. Bočice koje se rekonstituišu na ovaj način daju rastvor
koncentracije 50 mg/ml. Poslije rekonstitucije praška u vodi za
injekcije, formira se bistar rastvor. Za uslove čuvanja rekonstituisanog
lijeka, vidjeti dio 6.3.
Lijek Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Neposredno prije primjene lijeka, dodati 20 ml vode za injekcije u
bočicu. Bočice koje se rekonstituišu na ovaj način daju rastvor
koncentracije 50 mg/ml. Poslije rekonstitucije praška u vodi za
injekcije, formira se bistar rastvor. Za uslove čuvanja rekonstituisanog
lijeka, vidjeti dio 6.3.
Dalje rastvaranje je neophodno. Pročitajte u nastavku dalje instrukcije:
Intermitentna infuzija je preporučeni način primjene lijeka:
Rekonstituisani rastvor koji sadrži 500 mg vankomicina treba razblažiti
sa najmanje 100 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora
glukoze kao rastvarača, dok rekonstituisani rastvor koji sadrži 1000 mg
vankomicina treba razblažiti sa najmanje 200 ml navedenih rastvarača.
Željenu dozu treba primijeniti kao sporu intravensku infuziju u trajanju
od najmanje 60 minuta.
Ako se primjenjuje većom brzinom ili u većoj koncentraciji, postoji
mogućnost indukovanja značajne hipotenzije uz tromboflebitis. Brza
primjena može dovesti do crvenila i prolaznog osipa na vratu i ramenima.
Kontinuirana infuzija (treba primjenjivati samo kada intermitentna
infuzija nije izvodljiva):
1000 mg ili 2000 mg vankomicina se može dodati u dovoljnu količinu 0,9%
rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze da bi se postigla
željena doza koju treba primijeniti kao infuziju tokom 24 sata.
Preporučuje se da koncentracija vankomicina ne bude veća od 5 mg/ml. Kod
određenih pacijenata kod kojih je ograničen unos tečnosti, smiju se
koristiti koncentracije lijeka do 10 mg/ml.
Brzina infuzije ne smije biti veća od 10 mg/min.Za uslove čuvanja
razblaženog lijeka, vidjeti dio 6.3.
Prije primjene, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba vizuelno
provjeriti na prisustvo čestica i obojenost. Samo bistar i bezbojan do
svijetlo žut rastvor bez vidljivih čestica smije da se koristi.
Oralna primjena
Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primijeniti i za oralnu
primjenu.
Kako bi se poboljšao ukus, u rastvor se, u vrijeme primjene lijeka, mogu
dodati uobičajeni sirupi sa aromom.
Neupotrijebljeni lijek i sav otpadni materijal uništavaju se u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Vondem, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/22/2979 - 1008
Vondem, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:
2030/22/2980 - 1009
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine