Vivace uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vivace Plus^(®), tableta, 5 mg+25 mg, blister, 28 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | ZDRAVLJE AD LESKOVAC |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vlajkova 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Vivace Plus^(®), 5 mg + 25 mg, tableta
INN: ramipril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
+-----------------------------------------------------------------------+
| Jedna tableta sadrži 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida. |
| |
| Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------+
3. FARMACEUTSKI OBLIK
+-----------------------------------------------------------------------+
| Tablete. |
| |
| Bijele ili skoro bijele, duguljaste, neobložene, ravne tablete, 5,0 x |
| 10,0mm, sa podionom crtom na jednoj strani i na bočnim zidovima i |
| oznakom 25 na drugoj strani. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija hipertenzije |
| |
| Fiksna kombinacija je indikovana kod pacijenata čiji krvni pritisak |
| nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primjenom ramiprila ili |
| hidrohlortiazida. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.2. Doziranje i način primjene
+-----------------------------------------------------------------------+
| Oralna upotreba. |
| |
| Preporuka je da se lijek uzima jednom dnevno, u isto vrijeme u toku |
| dana, obično ujutro. |
| |
| Ovaj lijek se može uzeti prije, uz obrok ili poslije obroka, jer |
| hrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Tabletu treba progutati sa dosta tečnosti. Ne smije se žvakati ili |
| lomiti. |
| |
| Odrasli |
| |
| Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta (vidjeti dio |
| 4.4) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primjena fiksne kombinacije |
| ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije |
| doze sa jednom pojedinačnom komponentom. |
| |
| Terapiju lijekom treba započeti najnižom dostupnom dozom. Ako je |
| potrebno, doza se može postepeno povećati da bi se dostigla ciljna |
| vrijednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg |
| ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno. |
| |
| Posebne populacije pacijenata |
| |
| Pacijenti koji su na terapiji diureticima |
| |
| Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj |
| terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon |
| započinjanja terapije. Potrebno je razmotriti smanjenje doze |
| diuretika ili prekid terapije diureticima prije započinjanja terapije |
| lijekom Vivace Plus ili Vivace Plus L. |
| |
| Pаcijenti sа renalnim oštećenjem |
| |
| Ovaj lijek je kontrаindikovаn kod pacijenata sa teškom renalnom |
| insuficijencijom zbog komponente hidrohlortiаzid (klirens kreаtininа |
| <30 ml/min) (vidjeti odeljаk 4.3). |
| |
| Kod pacijenata sа oštećenom renalnom funkcijom može biti potrebno |
| smаnjene doze lijeka. Pacijenti sа klirensom kreаtininа između 30 i |
| 60 ml/min trebа dа se liječe sа nаjnižom dozom fiksne kombinаcije |
| rаmiprila i hidrohlortiаzida nаkon primjene sаmo rаmiprila. |
| Mаksimаlnа dozvoljenа dozа je 5 mg rаmiprila i 25 mg hidrohlortiаzida |
| dnevno. |
| |
| Pacijenti sа hepatičkim oštećenjem |
| |
| Kod pacijenata sа blаgim do umjerenim oštećenjem jetre, liječenje |
| ovim lijekom se morа započeti sаmo pod strogom medicinskom kontrolom, |
| sa mаksimаlnim dnevnim dozama od 2,5 mg rаmiprila i 12,5 mg |
| hidrohlortiаzida. |
| |
| Lijek je kontrаindikovаn kod pacijenata sa teškim hepatičkim |
| oštećenjem (vidjeti odjeljаk 4.3). |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Početna doza trebа dа bude niža i potrebno je da nаknаdnа titrаcijа |
| doze bude postepenija zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih |
| dejstava, posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata. |
| |
| Pedijаtrijskа populаcijа |
| |
| Ovaj lijek se ne preporučuje zа upotrebu kod djece i аdolescenаtа |
| ispod 18 godinа zbog nedovoljnih podаtаkа o bezbjednosti i |
| efikаsnosti. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE |
| inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima), |
| hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo |
| koje druge pomoćne supstance lijeka (vidjeti dio 6.1) |
| |
| - Angioedem u anamnezi (hereditarni, idiopatski ili zbog prethodnog |
| angioedema prouzrokovang ACE inhibitorima ili antagonistima |
| angiotenzin II receptora) |
| |
| - Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno |
| naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5) |
| |
| - Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne |
| arterije kod pacijenata sa jednim funkcionalnim bubregom. |
| |
| - 2. i 3. trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6) |
| |
| - Dojenje (vidjeti dio 4.6) |
| |
| - Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije sa klirensom |
| kreatinina manjim od 30 ml/min, koji nijesu na dijalizi |
| |
| - Klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati |
| nakon teapije lijekom (vidjeti dio 4.4) |
| |
| - Teško oštećenje funkcije jetre, hepatička encefalopatija. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+-----------------------------------------------------------------------+
| Posebne populacije pacijenata |
| |
| Trudnoća: ACE inhibitore kao što je ramipril ili antagoniste |
| receptora angiotenzina II ne treba uvoditi u terapiju tokom trudnoće. |
| Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima/antagonistima |
| receptora angiotenzina II smatra neophodnom, pacijentkinje koje |
| planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihpertenzivnu |
| terapiju, sa utvrđenim bezbjednosnim profilm za upotrebu u trudnoći. |
| Kada se dijagnostikuje trudnoća, terapija ACE |
| inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah da |
| se prekine, i ako je to moguće, započne alternativna terapija |
| (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6). |
| |
| - Pacijenti sa rizikom za razvoj hipotenzije |
| |
| - Pacijenti sa snažnom aktivacijom sistema |
| renin-angiotenzin-aldosteron |
| |
| Pacijenti sa snažnom aktivacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron |
| imaju veći rizik za nagli pad krvnog pritiska i pogoršanje renalne |
| funkcije zbog ACE inhibicije, posebno ako se ACE inhibitor ili |
| istovremeno i diuretik daju po prvi put ili pri prvom povećanju doze. |
| Može se očekivati značajna aktivacija sistema |
| renin-angiotenzin-aldosteron i potrebna je medicinska kontrola koja |
| uključuje i praćenje krvnog pritiska, npr. kod: |
| |
| - pacijenata sa teškom hipertenzijom |
| |
| - pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom |
| |
| - pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka u lijevoj |
| komori (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska) |
| |
| - pacijenti sa unilateralnom stenozom renalne arterije sa drugim |
| funkcionalnim bubregom |
| |
| - pacijenti kod kojih postoji ili može nastati gubitak tečnosti ili |
| soli (uključujući i pacijente koji primaju diuretike) |
| |
| - pacijenti sa cirozom jetre i/ili ascitesom |
| |
| - pacijenti koji treba da budu podvrgnuti većoj hirurškoj operaciji |
| ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju. |
| |
| Preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili gubitka soli |
| prije početka terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom |
| insuficijencijom, potrebno je posebno procjeniti korist korektivne |
| mjere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom). |
| |
| Operativni zahvati |
| |
| Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima kao što je ramipril |
| obustavi, ukolko je to moguće, jedan dan prije operacije. |
| |
| -Pacijenti sa rizikom od cerebralne ili srčane ishemije u slučaju |
| akutne hipotenzije |
| |
| Početna faza terapije zahtijeva poseban medicinski nadzor. |
| |
| - Primarni hiperaldosteronizam |
| |
| Kombinacija ramipril+hidrohlortiazid ne predstavlja terapiju izbora |
| kod primarnog hiperaldosteronizma. Ako se ramipril+hidrohlortiazid |
| koristi kod primarnog hiperalodsteronizma, potrebno je pažljivo |
| praćenje koncentracije kalijuma u plazmi. |
| |
| - Stariji pacijenti |
| |
| Vidjeti dio 4.2. |
| |
| - Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem |
| |
| Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i |
| hidrohlortiazid može dovesti do hepatičke encefalopatije kod |
| pacijenata sa oboljenjem jetre. |
| |
| Praćenje renalne funkcije |
| |
| Renalnu funkciju treba procjeniti prije i tokom terapije i |
| prilagoditi dozu, posebno tokom početnih nedjelja terapije. Posebno |
| je potrebno pažljivo praćenje kod pacijenata sa renalnim oštećenjem |
| (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik za oštećenje renalne funkcije, |
| posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili |
| nakon transplantacije bubrega. |
| |
| Renalno oštećenje |
| |
| Kod pacijenata sa bubrežnom bolešću, tiazidi mogu dovesti do uremije. |
| Kod pacijenata sa oštećenjem renalne funkcije može doći do |
| kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako progresivno oštećenje |
| renalne funkcije postane evidentno na šta ukazuje porast |
| neproteinskog azota, neophodna je pažljiva ponovna procjena terapije |
| uz razmatranje mogućnosti prekida terapije diureticima (vidjeti dio |
| 4.3). |
| |
| Poremećej ravnoteže elektrolita |
| |
| Kao i kod svakog pacjenta na terapiji diureticima, treba periodično |
| obavljati kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u određenim |
| intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid mogu izazvati |
| poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalijemija, |
| hiponatrijemija i hipohloremična alkaloza). Iako se hipokalijemija |
| može razviti primjenom tiazidnih diuretika, istovremena terapija |
| ramiprilom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diuretikom. Rizik za |
| nastanak hipokalijemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, |
| kod pacijenata sa brzom diurezom, kod pacijenata koji ne primaju |
| adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na istovremenoj |
| terapiji kortikosteroidima i ACTH (vidjeti dio 4.5). Prva mjerenja |
| koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedjelje |
| nakon početka terapije. Ako su koncentracije kalijuma niske, potrebna |
| je korekcija. Može se javiti diluciona hiponatrijemija. Smanjenje |
| koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku i redovne |
| kontrole su neophodne. Analize treba sprovoditi češće kod starijih |
| pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Tiazidi povećavaju |
| urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do |
| hipomagnezijemije. |
| |
| Hiperkalijemija |
| |
| Hiperkalijemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE |
| inhibitorima, uključujući i ovaj lijek. Pacijenti kod kojih postoji |
| rizik od razvoja hiperkalijemije su oni sa insuficijencijm bubrega, |
| stariji (>70 godina), sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenti koji |
| uzimaju kalijumove soli, diuretike koji štede kalijum, ili ostale |
| aktivne supstance koji povećavaju kalijum u plazmi ili stanja kao što |
| je dehidracija, akutna srčana insuficijencija, metabolička acidoza. |
| Ako se upotreba navedenih agenasa smatra pogodnom, preporučuje se |
| redovno praćenje kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Hepatična encefalopatija |
| |
| Poremećaj elektrolita zbog terapije diureticima, uključujući i |
| hidrohlortiazid, može dovesti do hepatične encefalopatije kod |
| pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju encefalopatije, potrebno je |
| odmah prekinuti terapiju. |
| |
| Hiperkalcemija |
| |
| Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može |
| izazvati hiperkalcemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije |
| paratiroidne žlijezde. |
| |
| Angioedem |
| |
| Angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, |
| uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). |
| |
| U slučaju pojave angioedema, potrebno je prekinuti terapiju i hitno |
| započeti urgentne mjere liječenja. Pacijente treba promatrati |
| najmanje 12 do 24 sati i otpustiti nakon potpunog povlačenja |
| simptoma. Kod pacijenta koji uzimaju ACE inhibitore uključujući i |
| ramipril, prijavljena je pojava intestinalnog angioedema (vidjeti |
| 4.8). Kod ovih pacijenata javio se abdominalni bol (sa ili bez |
| mučnine ili povraćanja). |
| |
| Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije |
| |
| Vjerovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih |
| reakcija na ubod insekta i na druge alergene povećana je kod terapije |
| ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije prije |
| desenzitizacije. |
| |
| Neutropenija/agranulocitoza |
| |
| Neutropenija/agranulocitoza se rijetko javljaju, prijavljena je i |
| supresija kostne srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih |
| zrnaca da bi se na vrijeme otkrila leukopenija. Potrebno je češća |
| kontrola u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa oštećenom |
| renalnom funkcijom, pacijenata sa bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus |
| erythematosus tili scleroderma) i kod svih pacijenata liječenih |
| ljekovima koji mogu izmijeniti krvnu sliku (vidjeti dio 4.5 i 4.8). |
| |
| Etničke razlike |
| |
| ACE inhibitori češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase |
| nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i kod drugih ACE inhibitora, |
| ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod |
| pacijenata crne rase kod drugih, naročito zbog veće prevalence |
| hipertenzije i niskog reninskog statusa kod pacijenata crne rase sa |
| hipertenzijom. |
| |
| Sportisti |
| |
| Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni analitički rezultat na |
| anti-doping testu. |
| |
| Metabolički i endokrini efekti |
| |
| Terapija tiazidima može poremetiti toleranciju na glukozu. Kod |
| pacijenata sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili |
| oralnih hipoglikemika. Latentni diabetes mellitus se može |
| manifestovati tokom terapije tiazidima. |
| |
| Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja nivoa |
| holesterola i triglicerida. Može se javiti hiperurikemija ili čisti |
| giht kod određenih pacijenata koji su na terapiji tiazidima. |
| |
| Kašalj |
| |
| Kod primjene ACE inhibitora prijavljen je kašalj. Karakteristično je |
| da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon prekida |
| terapije. Kašalj indukovan ACE inhbitorima treba posmatrati kao dio |
| diferencijalne dijagnoze kašlja. |
| |
| Ostalo |
| |
| Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez |
| alergije i bronhijalne astme u anamnezi. |
| |
| Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog |
| lupusa eritematozusa. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
+-----------------------------------------------------------------------+
| Kontraindikovane kombinacije |
| |
| Ekstrakorporalna terapija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno |
| naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija sa |
| određenim membranama visokog protoka (npr. poliakronitril membrane) i |
| afereza lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, zbog povećanog |
| rizika za tešku anafilaktoidnu reakciju (vidjeti dio 4.3). Ako je |
| takva terapija potrebna, treba razmotriti upotrebu drugog tipa |
| membrane za dijalizu ili upotrebu antihipertenziva druge klase. |
| |
| Oprez prilikom upotrebe |
| |
| Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge |
| aktivne supstance koje povećavaju nivo kalijuma u plazmi (uključujući |
| angiotenzin II antagoniste, trimetroprim, takrolimus, ciklosporin): |
| Može se javiti hiperkalijemija, pa je stoga potrebno pažljivo |
| praćenje koncentracije kalijuma u plazmi. |
| |
| Antihipertenzivni ljekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu |
| smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, |
| anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, |
| prazosin, tamsulosin, terzosin: Povećava se rizik za razvoj |
| hipotenzije (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu |
| umanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: Preporučuje se često |
| mjerenje krvnog pritiska. |
| |
| Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici |
| i ostali ljekovi koji mogu mijenjati krvnu sliku: Povećava se |
| vjerovatnoća hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Soli litijuma: Ekskrecija litijuma se može smanjiti kod primjene ACE |
| inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. |
| Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena |
| upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik za nastanak |
| toksičnosti litijuma i povećati već povećan rizik za nastanak |
| toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima. Zbog toga se ne preporučuje |
| istovremena upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom. |
| |
| Antidijabetici uključujući insulin |
| |
| Može doći do hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti |
| dejstvo antidijabetika. Zbog toga treba obavezno kontrolisati |
| koncentraciju glukoze u krvi u početnoj fazi terapije. |
| |
| Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina |
| |
| Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremeno |
| uzimanje ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od |
| pogoršanja renalne funkcije i povećane koncentracije kalijuma u |
| serumu. |
| |
| Oralni antikoagulanti: Istovremena upotreba hidrohlortiazida može |
| smanjiti antikoagulantni efekat. |
| |
| Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine |
| slatkog korjena, laksativi (u slučaju duže upotrebe), i druge |
| supstance koje smanjuju koncentraciju kalijuma: povećan rizik od |
| hipokalijemije. |
| |
| Preparati digitalisa, aktivne supstance koje produžavaju QT interval |
| i antiaritmici: |
| |
| Njihova proaritmijska toksičnost se može povećati ili se može |
| smanjiti antiaritmijsko dejstvo u prisustvu elektrolitnih poremećaja |
| (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija). |
| |
| Metildopa: Moguća hemoliza. |
| |
| Holestiramin ili drugi enteralno primijenjeni jonski izmjenjivači: |
| Smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidni diuretici treba da |
| se uzmu najmanje jedan ili 4 do 6 sati nakon ovih ljekova. |
| |
| Mišićni relaksansi slični kurareu: Moguće je pojačano i produženo |
| mišićno-relaksansno dejstvo. |
| |
| Kalcijumove soli i supstance koje povećavaju koncentraciju kalcijuma |
| u plazmi: |
| |
| Povećanje kalcijuma u serumu se očekuje u slučaju istovremene |
| primjene hidrohlortiazida. Neophodno je praćenje koncentracije |
| kalcijuma u serumu. |
| |
| Karbamazepin: Rizik od hiponatremije zbog aditivnog dejstva sa |
| hidrohlortiazidom. |
| |
| Kontrastna sredstva sa jodom: U slučaju dehidratacije indukovane |
| diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik za |
| akutno oštećenje bubrega, posebno pri upotrebi značajnih doza |
| kontrastnih sredstva sa jodom. |
| |
| Penicilin: Hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i |
| smanjuje ekskreciju penicilina. |
| |
| Kinin: Hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju kinina. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
+-----------------------------------------------------------------------+
| Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće |
| (vidjeti dio 4.4) i kontraindikovano je u drugom i trećem trimestru |
| trudnoće (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenog dejstva kod primjene ACE |
| inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nijesu uvjerljivi, iako se |
| ne može isključiti izvjesno povećanje rizika. Ako je primjena ACE |
| inhibitora neophodna i ukoliko pacijentkinja planira trudnoću, ACE |
| inhibitor treba da se zamijeni alternativnom antihipertenzivnom |
| terapijom koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u |
| trudnoći. Kada je trudnoća potvrđena, liječenje ACE inhibitorima |
| treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju. Liječenje ACE |
| inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom |
| drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenu |
| funkciju bubrega, oligohidramniozu, retardaciju usljed okoštavanja |
| lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, |
| hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti i dio 5.3). Ukoliko dođe do |
| primjene ACE inhibitora od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se |
| ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad čije su |
| majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće |
| pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti odjeljke 4.3 |
| i 4.4). |
| |
| Hidrohlortiazid, u slučajevima produžene primjene u toku trećeg |
| trimestra trudnoće, može dovesti do feto-placentalne ishemije i |
| povećanog rizika retardacije rasta. Prijavljeni su i rijetki |
| slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su |
| bila izložena prije termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do |
| smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi. |
| |
| Ovaj lijek je kontraindikovan u periodu dojenja. |
| |
| Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino |
| mlijeko u koncentracijama u kojima utiču na dojenu bebu. Ne postoji |
| dovoljno podataka u vezi sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se |
| preporučuju alternativni ljekovi sa potvrđenom bezbjednošću, a |
| naročito ukoliko je reč o novorođenčetu ili prevremeno rođenom |
| djetetu. |
| |
| Hidrohlortiazid se izlučuje u mlijeko. Upotreba tiazida u periodu |
| dojenja se povezuje sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije. Može |
| se javiti preosjetljivost na sulfonamide, hipokalijemija i nuklearni |
| ikterus. Zbog postojanja mogućnosti za nastanak ozbiljnih reakcija |
| obje aktivne supstance na dojenu bebu, treba odlučiti da li da se |
| prekine dojenje ili terapija, zavisno od važnosti ove terapije za |
| majku. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska |
| kao što je vrtoglavica) mogu uticati na sposobnost pacijenta da se |
| koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju rizik u situacijama |
| gdje te sposobnosti mogu biti izuzetno značajne (upravljanje motornim |
| vozilom ili rukovanje mašinama). Ovo se posebno događa na početku |
| liječenja ili kada se prelazi sa drugih ljekova. |
| |
| Poslije prve doze ili sljedećih povećanja doze ne savjetuje se |
| upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama nekoliko časova. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.8. Neželjena dejstva
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bezbjednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena dejstva koja se javljaju u |
| sklopu hipotenzije i/ili gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril, može |
| indukovati trajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, |
| lipida i mokraćne kiseline. Ove dvije aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na kalijum u plazmi. |
| Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktične reakcije, oštećenje bubrega ili |
| jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/ agranulocitozu. |
| |
| Učestalost neželjenih dejstava je definisana sljedećom konvencijom: |
| |
| Veoma česta ≥1/10; Česta ≥1/100 do <1/10; Povremena ≥1/1,000 do <1/100; Rijetka ≥1/10,000 do |
| <1/1,000; Vrlo rijetka <1/10,000, Nepoznata učestalost (iz raspoloživih podataka ne može se utvrditi |
| frekvenca) |
| |
| U okviru svake grupe, prikazana su neželjena dejstva po težini (od težih ka lakšim oblicima) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:------------------:+:----------------:+:---------------------:+:-----------:+:------------------:+ |
| | | Česta | Povremena | Veoma | Nepoznata | |
| | | | | rijetka | učestalost | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Kardiološki | | ishemija miokarda | | infarkt miokarda | |
| | poremećaji | | uključujući anginu | | | |
| | | | pektoris,tahikardiju, | | | |
| | | | aritmiju,palpitacije, | | | |
| | | | periferni edem | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | smanjenje broja | | oštećenje koštane | |
| | limfnog sistema | | bijelih i crvenih | | srži, neutropenija | |
| | | | krvnih zrnaca, | | uključujući | |
| | | | sniženje hemoglobina, | | agranulocitozu, | |
| | | | hemolitička anemija, | | pancitopenija, | |
| | | | smanjenje broja | | eozinofilija, | |
| | | | trombocita | | hemokoncentracija | |
| | | | | | u smislu smanjenja | |
| | | | | | volumena tečnosti | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | glavobolja, | vertigo, parestezije, | | cerebralna | |
| | sistema | vrtoglavica | tremor, poremećaj | | ishemija | |
| | | | ravnoteže, osjećaj | | uključujući | |
| | | | peckanja, disgeuzija, | | ishemijski šlog i | |
| | | | poremećaj ukusa ili | | tranzitorni | |
| | | | gubitak ukusa | | ishemijski napad, | |
| | | | | | poremećaj | |
| | | | | | psihomotorne | |
| | | | | | funkcije, | |
| | | | | | parosmija | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji oka | | poremećaj vida | | ksantopsija, | |
| | | | uključujući zamagljen | | smanjenje | |
| | | | vid, konjuktivitis | | lakrimacije zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji uha i | | tinitus | | poremećaj sluha | |
| | centra za | | | | | |
| | ravnotežu | | | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Respiratorni, | neproduktivni, | sinuzitis, dispneja, | | bronhospazam | |
| | torakalni i | nadražajni | nazalna kongestija | | uključujući i | |
| | medijastinalni | kašalj, | | | pogoršanje astme, | |
| | poremećaji | bronhitis | | | alergijski | |
| | | | | | alveolitis, | |
| | | | | | pulmonalni edem | |
| | | | | | zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Gastrointestinalni | | gastrointestinalno | povraćanje, | pankreatitis (sa | |
| | poremećaji | | zapaljenje, | aftozni | fatalnim ishodom, | |
| | | | poremećaji varenja, | stomatitis, | koji je zabilježen | |
| | | | abdominalna | glositis, | veoma rijetko | |
| | | | nelagodnost, | dijareja, | nakon upotrebe ACE | |
| | | | dispepsija, | bol u | inhibitora), | |
| | | | gastritis, mučnina, | gornjem | povećanje | |
| | | | konstipacija, | abdomenu, | pankreasnih | |
| | | | | suva usta | enzima, angioedem | |
| | | | gingivitis zbog | | tankog crijeva, | |
| | | | hidrohlortiazida | | sijaloadenitis | |
| | | | | | zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji bubrega | | oštećenje bubrega | | pogoršanje | |
| | i urinarnog | | uključujući i akutnu | | postojeće | |
| | sistema | | renalnu | | proteinurije, | |
| | | | insuficijenciju, | | intersticijalni | |
| | | | povećano izlučivanje | | nefritis zbog | |
| | | | urina, povećan nivo | | hidrohlortiazida | |
| | | | ureje u krvi, | | | |
| | | | povećanje kreatinina | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji kože i | | angioedem: veoma | | toksična | |
| | potkožnog tkiva | | rijetko opstrukcija | | epidermalna | |
| | | | disajnih organa zbog | | nekroliza, | |
| | | | angioedema može imati | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | fatalni ishod; | | sindrom, erythema | |
| | | | psorijazni | | multiforme, | |
| | | | dermatitis, | | pemfigus, | |
| | | | hiperhidroza, osip, | | pogoršanje | |
| | | | naročito | | psorijaze, | |
| | | | makulopapulozni, | | eksfolijativni | |
| | | | svrab, alopecija | | dermatitis, | |
| | | | | | reakcije | |
| | | | | | fotosenzitivnosti, | |
| | | | | | oniholiza, | |
| | | | | | pemfigoid ili | |
| | | | | | liheniformni | |
| | | | | | egzantem ili | |
| | | | | | enantem, | |
| | | | | | urtikarija, | |
| | | | | | sistemski lupus | |
| | | | | | eritematozus zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | | mialgija | | artralgija, spazam | |
| | mišićno-skeletnog, | | | | mišića, slabost | |
| | vezivnog i | | | | mišića, ukočenost, | |
| | koštanog tkiva | | | | tetanija zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | poremećaj u | anoreksija, smanjenje | povećanje | smanjenje | |
| | metabolizma i | kontroli | apetita, smanjenje | kalijuma u | natrijuma, | |
| | ishrane | dijabetesa, | kalijuma u krvi, žeđ | krvi zbog | glikozurija, | |
| | | smanjenje | zbog hidrohlortiazida | ramiprila | metabolička | |
| | | tolerancije na | | | alkaloza, | |
| | | glukozu, | | | hipohloremija, | |
| | | povećanje nivoa | | | hipomagnezijemija, | |
| | | glukoze u krvi, | | | hiperkalcemija, | |
| | | povećanje nivoa | | | dehidracija zbog | |
| | | mokraćne | | | hidrohlortiazida | |
| | | kiseline u krvi, | | | | |
| | | pogoršanje | | | | |
| | | gihta, povećanje | | | | |
| | | holesterola | | | | |
| | | i/ili | | | | |
| | | triglicerida | | | | |
| | | zbog | | | | |
| | | hidrohlortiazida | | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Vaskularni | | hipotenzija, | | tromboza kao | |
| | poremćaji | | ortostatska | | posljedica | |
| | | | hipotenzija, sinkopa, | | značajnog | |
| | | | naleti crvenila | | smanjenja | |
| | | | | | tečnosti, | |
| | | | | | vaskularna | |
| | | | | | stenoza, | |
| | | | | | hipoperfuzija, | |
| | | | | | Raynaud-ov | |
| | | | | | fenomen, | |
| | | | | | vaskulitis | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Opšti poremećaji | zamor, astenija | bol u grudima, | | | |
| | | | pireksija | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Imunološki | | | | anafilaktične ili | |
| | poremečaji | | | | anafilaktoidne | |
| | | | | | reakcije zbog | |
| | | | | | ramiprila ili zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida, | |
| | | | | | povećanje | |
| | | | | | antinukleranih | |
| | | | | | antitijela | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Hepatobilijarni | | holestatski ili | | akutna | |
| | poremećaji | | citolitički hepatitis | | insuficijencija | |
| | | | (veoma rijetko sa | | jetre, holestatska | |
| | | | fatalnim ishodom), | | žutica, | |
| | | | povećanje enzima | | hepatocelularno | |
| | | | jetre i/ili | | oštećenje | |
| | | | konjugovanog | | | |
| | | | bilirubina, | | | |
| | | | kalkulozni | | | |
| | | | holecistitis zbog | | | |
| | | | hidrohlortiazida | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaj | | prolazna erektilna | | smanjenje libida, | |
| | reproduktivnog | | impotencija | | ginekomastija | |
| | sistema i dojki | | | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Psihijatrijski | | depresija, apatija, | | konfuzno stanje, | |
| | poremećaji | | anksioznost, nervoza, | | psihomotorni | |
| | | | poremećaji sna | | nemir, poremećaj | |
| | | | uključujući i | | pažnje | |
| | | | somnolentnost | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima uključuju |
| izraženu perifernu vazodilataciju (sa hipotenzijom i šokom), |
| bradikardija, poremećaji elektrolita, oštećenje bubrega, aritmija, |
| poremećaj svijesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze |
| i paralitički ileus. |
| |
| Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) |
| predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne |
| retencije. |
| |
| Pacijente treba pažljivo pratiti i primijeniti simptomatsku i |
| potpornu terapiju. U mjere spadaju detoksikacija (gastrična lavaža, |
| primjena adsorbenata) i mjere za povratak hemodinamske stabilnosti, |
| uključujući i primjenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primjenu |
| angiotenzina II (angiotenzinamid). Aktivni metabolit ramiprila, |
| ramiprilat, se iz organizma slabo uklanja hemodijalizom. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ramipril i diuretik
ATC kod: C09BA05
+-----------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja: |
| |
| Ramipril |
| |
| Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibiše enzim |
| dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući |
| enzim (ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje |
| konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu |
| angiotenzin II, a isto tako i razgradnju aktivnog vazodilatatora |
| bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija |
| razgradnje bradikinina dovodi do vazodilatacije. |
| |
| Obzirom da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, |
| ramiprilat izaziva smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan |
| odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je manji kod (Afro-Karipskih) |
| hipertenzivnih pacijenata crne rase (uobičajeno hipertenzivna |
| populacija sa sniženim reninom) nego kod pacijenata koji su |
| pripadnici drugih rasa. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog |
| djelovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Oni |
| inhibiraju reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima. |
| Povećano izlučivanje ovih jona je udruženo sa povećanim izlučivanjem |
| urina (zbog osmotskog vezivanja vode). Povećano je izlučivanje |
| kalijuma i magnezijuma, dok je izlučivanje mokraćne kiseline |
| smanjeno. Moguć antihipertenzivni mehanizam hidrohlortiazida je |
| promjena ravnoteže natrijuma, smanjenje ekstracelularne tečnosti i |
| volumena plazme, promjene u renalnom vaskularnom otporu i smanjen |
| odgovor na noradrenalin i angiotenzin II. |
| |
| Farmakodinamski efekti: |
| |
| Ramipril |
| |
| Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog |
| otpora. Uopšteno, ne postoje velike promjene u protoku plazme kroz |
| bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod |
| pacijenata sa hipertenzijom vodi smanjenju krvnog pritiska u ležećem |
| i stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja brzine srčanih |
| otkucaja. Antihipertenzivno dejstvo je vidljivo za jedan do dva sata |
| nakon uzimanja lijeka; maksimalni efekat pojedinačne doze se javlja |
| 3 - 6 sati poslije uzimanja lijeka. Antihipertenzivno dejstvo obično |
| traje 24 sata. Maksimalni antihipertenzivni efekat je obično vidljiv |
| poslije 3 do 4 nedjelje kontinuiranog liječenja ramiprilom. Pokazano |
| je da se antihipertenzivno dejstvo održava tokom dugotrajne |
| dvogodišnje terapije. Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do |
| brzog i prekomjernog skoka krvnog pritiska |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Poslije primjene hidrohlortiazida diureza počinje za dva sata, |
| najviše vrijednosti se postižu nakon 4 sata i traju 6 do 12 sati. |
| |
| Antihipertenzivni efekat se vidi nakon 3 do 4 dana i traje 1 nedjelju |
| nakon prekida terapije. |
| |
| Smanjenje krvnog pritiska je udruženo s malim porastom frakcije |
| filtracije, renalnim vaskularnim otporom i aktivnošću renina u |
| plazmi. |
| |
| Istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida |
| |
| U kliničkim studijama, ova kombinacija je omogućila veću redukciju |
| krvnog pritiska nego pri primjeni svakog od aktivnih sastojaka |
| samostalno. Blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, primjena |
| ramiprila uz hidrohlortiazid omogućava smanjenje gubitka natrijuma |
| izazvanog ovim diuretikom. Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim |
| diuretikom ima sinergistički efekat i istovremeno smanjuje rizik od |
| hipokalijemije koju može izazvati sama upotreba diuretika. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
+-----------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika i metabolizam |
| |
| Ramipril |
| |
| Resorpcija |
| |
| Ramipril se poslije oralne primjene brzo resorbuje iz |
| gastrointestinalnog trakta; maksimalne koncentracije u plazmi |
| ramipril dostiže za jedan sat. Stepen resorpcije je najmanje 56% i na |
| nju ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. |
| Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne |
| primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%. |
| |
| Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita |
| ramiprila u krvi postižu se za 2 – 4 sata nakon uzimanja ramiprila. |
| Koncentracije ramiprilata u stanju ravnoteže u plazmi poslije |
| doziranja jednom dnevno uobičajenih doza, postižu se do otprilike |
| četvrtog dana liječenja. |
| |
| Distribucija |
| |
| Vezivanje ramiprila za serumske proteine je oko 73%, a za ramiprilat |
| je oko 56%. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar |
| diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila |
| i ramiprilata. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega. |
| |
| Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog |
| njegove jačine, vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, |
| ramiprilat pokazuje produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma |
| niskim koncentracijama u plazmi. |
| |
| Efektivno poluvrijeme eliminacije ramiprilata poslije ponovljene |
| primjene ramiprila jednom dnevno iznosi 13 – 17 sati za 5 – 10 mg |
| ramiprila i značajno duže za niže doze od 1,25– 2,5 mg ramiprila. Ova |
| razlika je u vezi sa kapacitetom zasićenja enzima koji vezuje |
| ramiprilat. |
| |
| Koncentracija ramiprila i njegovih metabolita u izlučenom mlijeku |
| nakon primijenjene pojedinačne oralne doze, ne može se detektovati. |
| Ipak, efekat ponovljenih doza je nepoznat. |
| |
| Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom |
| renalnom funkcijom, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu |
| kreatinina. Ovo rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata u |
| plazmi. Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije, nego kod |
| pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. |
| |
| Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u |
| ramiprilat je usporen zbog smanjene aktivnosti esteraza i |
| koncentracija ramiprila u plazmi je povećana. Međutim, maksimalne |
| koncentracije ramiprilata se ne razlikuju od onih koje se javljaju |
| kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Resorpcija |
| |
| Poslije oralne primjene oko 70% hidrohlortiazida se resorbuje iz |
| gastrointestinalnog trakta. Maksimalne koncentracije u plazmi |
| hidrohlortiazid se postižu za 1,5 do 5 sati. |
| |
| Distribucija |
| |
| Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Hidrohlortiazid se zanemarljivo malo metaboliše pri prolazu kroz |
| jetru. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Hidrohlortiazid se izlučuje preko bubrega, skoro u potpunosti |
| nepromijenjen (>95%); 50 do 70% pojedinačne oralne doze se eliminiše |
| za 24 sata. Poluvrijeme eliminacije je 5 do 6 sati. |
| |
| Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Izlučivanje je smanjeno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem. |
| Renalni klirens hidrohlortiazida je sličan klirensu kreatinina. Ovo |
| dovodi do povećanja koncentracije hidrohlortiazida u plazmi, a njeno |
| smanjenje je znatno sporije nego kod pacijenata sa normalnom |
| funkcijom bubrega. |
| |
| Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Kod pacijenata sa cirozom jetre farmakokinetika hidrohlortiazida nije |
| značajno promijenjena. Farmakokinetika hidrohlortiazida nije |
| ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. |
| |
| Ramipril i hidrohlortiazid |
| |
| Istovremeno uzimanje ramiprila i hidrohlortiazida ne utiče na njihovu |
| bioraspoloživost. Kombinovanu tabletu treba razmatrati kao |
| bioekvivalentnu u odnosu na svaku supstancu pojedinačno. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Kod pacova i miševa, kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida ne |
| pokazuje akutno toksično djelovanje do 10 000 mg/kg. Studije |
| ponovljenih doza na pacovima i majmunima pokazale su samo poremećaje |
| ravnoteže elektrolita. |
| |
| Pošto studije sa pojedinačnim aktivnim supstancama nijesu pokazale |
| nikakav rizik, studije mutagenosti i kancerogenosti nijesu |
| sprovođene. |
| |
| Reproduktivne studije na pacovima i kunićima pokazale su da je |
| kombinacija nešto toksičnija u odnosu na pojedinačne komponente, ali |
| ni jedna od studija nije pokazala teratogeni efekat kombinacije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pomoćne supstance: |
| |
| natrijum hidrogenkarbonat; |
| |
| laktoza, monohidrat; |
| |
| kroskarmeloza natrijum; |
| |
| skrob, preželatinizirani 1500; |
| |
| natrijum stearil fumarat; |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.2. Inkompatibilnosti
-----------------------------------------------------------------------
Nije primjenljivo.
-----------------------------------------------------------------------
6.3. Rok upotrebe
-----------------------------------------------------------------------
2 (dvije) godine.
-----------------------------------------------------------------------
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Čuvati na temperaturi do 25°C.
-----------------------------------------------------------------------
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
+-----------------------------------------------------------------------+
| Unutrašnje pakovanje: 4 Al/Al blistera sa po 7 tableta |
| |
| Spoljašnje pakovanje: kartonska kutija i uputstvo za pacijenta. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Neupotrebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
-----------------------------------------------------------------------
6.7. Režim izdavanja lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
-----------------------------------------------------------------------
7. NOSILAC DOZVOLE
+-----------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Vivace Plus^(®), tableta, 5 mg+25 mg, blister, 28 tableta:
2030/15/226-5622
-----------------------------------------------------------------------
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Vivace Plus^(®), tableta, 5 mg+25 mg, blister, 28 tableta: 17.04.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
April, 2015.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vivace Plus^(®), tableta, 5 mg+25 mg, blister, 28 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | ZDRAVLJE AD LESKOVAC |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vlajkova 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Vivace Plus^(®), 5 mg + 25 mg, tableta
INN: ramipril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
+-----------------------------------------------------------------------+
| Jedna tableta sadrži 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida. |
| |
| Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------+
3. FARMACEUTSKI OBLIK
+-----------------------------------------------------------------------+
| Tablete. |
| |
| Bijele ili skoro bijele, duguljaste, neobložene, ravne tablete, 5,0 x |
| 10,0mm, sa podionom crtom na jednoj strani i na bočnim zidovima i |
| oznakom 25 na drugoj strani. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
+-----------------------------------------------------------------------+
| Terapija hipertenzije |
| |
| Fiksna kombinacija je indikovana kod pacijenata čiji krvni pritisak |
| nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primjenom ramiprila ili |
| hidrohlortiazida. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.2. Doziranje i način primjene
+-----------------------------------------------------------------------+
| Oralna upotreba. |
| |
| Preporuka je da se lijek uzima jednom dnevno, u isto vrijeme u toku |
| dana, obično ujutro. |
| |
| Ovaj lijek se može uzeti prije, uz obrok ili poslije obroka, jer |
| hrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Tabletu treba progutati sa dosta tečnosti. Ne smije se žvakati ili |
| lomiti. |
| |
| Odrasli |
| |
| Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta (vidjeti dio |
| 4.4) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primjena fiksne kombinacije |
| ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije |
| doze sa jednom pojedinačnom komponentom. |
| |
| Terapiju lijekom treba započeti najnižom dostupnom dozom. Ako je |
| potrebno, doza se može postepeno povećati da bi se dostigla ciljna |
| vrijednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg |
| ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno. |
| |
| Posebne populacije pacijenata |
| |
| Pacijenti koji su na terapiji diureticima |
| |
| Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj |
| terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon |
| započinjanja terapije. Potrebno je razmotriti smanjenje doze |
| diuretika ili prekid terapije diureticima prije započinjanja terapije |
| lijekom Vivace Plus ili Vivace Plus L. |
| |
| Pаcijenti sа renalnim oštećenjem |
| |
| Ovaj lijek je kontrаindikovаn kod pacijenata sa teškom renalnom |
| insuficijencijom zbog komponente hidrohlortiаzid (klirens kreаtininа |
| <30 ml/min) (vidjeti odeljаk 4.3). |
| |
| Kod pacijenata sа oštećenom renalnom funkcijom može biti potrebno |
| smаnjene doze lijeka. Pacijenti sа klirensom kreаtininа između 30 i |
| 60 ml/min trebа dа se liječe sа nаjnižom dozom fiksne kombinаcije |
| rаmiprila i hidrohlortiаzida nаkon primjene sаmo rаmiprila. |
| Mаksimаlnа dozvoljenа dozа je 5 mg rаmiprila i 25 mg hidrohlortiаzida |
| dnevno. |
| |
| Pacijenti sа hepatičkim oštećenjem |
| |
| Kod pacijenata sа blаgim do umjerenim oštećenjem jetre, liječenje |
| ovim lijekom se morа započeti sаmo pod strogom medicinskom kontrolom, |
| sa mаksimаlnim dnevnim dozama od 2,5 mg rаmiprila i 12,5 mg |
| hidrohlortiаzida. |
| |
| Lijek je kontrаindikovаn kod pacijenata sa teškim hepatičkim |
| oštećenjem (vidjeti odjeljаk 4.3). |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Početna doza trebа dа bude niža i potrebno je da nаknаdnа titrаcijа |
| doze bude postepenija zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih |
| dejstava, posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata. |
| |
| Pedijаtrijskа populаcijа |
| |
| Ovaj lijek se ne preporučuje zа upotrebu kod djece i аdolescenаtа |
| ispod 18 godinа zbog nedovoljnih podаtаkа o bezbjednosti i |
| efikаsnosti. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE |
| inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima), |
| hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo |
| koje druge pomoćne supstance lijeka (vidjeti dio 6.1) |
| |
| - Angioedem u anamnezi (hereditarni, idiopatski ili zbog prethodnog |
| angioedema prouzrokovang ACE inhibitorima ili antagonistima |
| angiotenzin II receptora) |
| |
| - Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno |
| naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5) |
| |
| - Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne |
| arterije kod pacijenata sa jednim funkcionalnim bubregom. |
| |
| - 2. i 3. trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6) |
| |
| - Dojenje (vidjeti dio 4.6) |
| |
| - Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije sa klirensom |
| kreatinina manjim od 30 ml/min, koji nijesu na dijalizi |
| |
| - Klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati |
| nakon teapije lijekom (vidjeti dio 4.4) |
| |
| - Teško oštećenje funkcije jetre, hepatička encefalopatija. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+-----------------------------------------------------------------------+
| Posebne populacije pacijenata |
| |
| Trudnoća: ACE inhibitore kao što je ramipril ili antagoniste |
| receptora angiotenzina II ne treba uvoditi u terapiju tokom trudnoće. |
| Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima/antagonistima |
| receptora angiotenzina II smatra neophodnom, pacijentkinje koje |
| planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihpertenzivnu |
| terapiju, sa utvrđenim bezbjednosnim profilm za upotrebu u trudnoći. |
| Kada se dijagnostikuje trudnoća, terapija ACE |
| inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah da |
| se prekine, i ako je to moguće, započne alternativna terapija |
| (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6). |
| |
| - Pacijenti sa rizikom za razvoj hipotenzije |
| |
| - Pacijenti sa snažnom aktivacijom sistema |
| renin-angiotenzin-aldosteron |
| |
| Pacijenti sa snažnom aktivacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron |
| imaju veći rizik za nagli pad krvnog pritiska i pogoršanje renalne |
| funkcije zbog ACE inhibicije, posebno ako se ACE inhibitor ili |
| istovremeno i diuretik daju po prvi put ili pri prvom povećanju doze. |
| Može se očekivati značajna aktivacija sistema |
| renin-angiotenzin-aldosteron i potrebna je medicinska kontrola koja |
| uključuje i praćenje krvnog pritiska, npr. kod: |
| |
| - pacijenata sa teškom hipertenzijom |
| |
| - pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom |
| |
| - pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka u lijevoj |
| komori (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska) |
| |
| - pacijenti sa unilateralnom stenozom renalne arterije sa drugim |
| funkcionalnim bubregom |
| |
| - pacijenti kod kojih postoji ili može nastati gubitak tečnosti ili |
| soli (uključujući i pacijente koji primaju diuretike) |
| |
| - pacijenti sa cirozom jetre i/ili ascitesom |
| |
| - pacijenti koji treba da budu podvrgnuti većoj hirurškoj operaciji |
| ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju. |
| |
| Preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili gubitka soli |
| prije početka terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom |
| insuficijencijom, potrebno je posebno procjeniti korist korektivne |
| mjere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom). |
| |
| Operativni zahvati |
| |
| Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima kao što je ramipril |
| obustavi, ukolko je to moguće, jedan dan prije operacije. |
| |
| -Pacijenti sa rizikom od cerebralne ili srčane ishemije u slučaju |
| akutne hipotenzije |
| |
| Početna faza terapije zahtijeva poseban medicinski nadzor. |
| |
| - Primarni hiperaldosteronizam |
| |
| Kombinacija ramipril+hidrohlortiazid ne predstavlja terapiju izbora |
| kod primarnog hiperaldosteronizma. Ako se ramipril+hidrohlortiazid |
| koristi kod primarnog hiperalodsteronizma, potrebno je pažljivo |
| praćenje koncentracije kalijuma u plazmi. |
| |
| - Stariji pacijenti |
| |
| Vidjeti dio 4.2. |
| |
| - Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem |
| |
| Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i |
| hidrohlortiazid može dovesti do hepatičke encefalopatije kod |
| pacijenata sa oboljenjem jetre. |
| |
| Praćenje renalne funkcije |
| |
| Renalnu funkciju treba procjeniti prije i tokom terapije i |
| prilagoditi dozu, posebno tokom početnih nedjelja terapije. Posebno |
| je potrebno pažljivo praćenje kod pacijenata sa renalnim oštećenjem |
| (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik za oštećenje renalne funkcije, |
| posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili |
| nakon transplantacije bubrega. |
| |
| Renalno oštećenje |
| |
| Kod pacijenata sa bubrežnom bolešću, tiazidi mogu dovesti do uremije. |
| Kod pacijenata sa oštećenjem renalne funkcije može doći do |
| kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako progresivno oštećenje |
| renalne funkcije postane evidentno na šta ukazuje porast |
| neproteinskog azota, neophodna je pažljiva ponovna procjena terapije |
| uz razmatranje mogućnosti prekida terapije diureticima (vidjeti dio |
| 4.3). |
| |
| Poremećej ravnoteže elektrolita |
| |
| Kao i kod svakog pacjenta na terapiji diureticima, treba periodično |
| obavljati kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u određenim |
| intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid mogu izazvati |
| poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalijemija, |
| hiponatrijemija i hipohloremična alkaloza). Iako se hipokalijemija |
| može razviti primjenom tiazidnih diuretika, istovremena terapija |
| ramiprilom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diuretikom. Rizik za |
| nastanak hipokalijemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, |
| kod pacijenata sa brzom diurezom, kod pacijenata koji ne primaju |
| adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na istovremenoj |
| terapiji kortikosteroidima i ACTH (vidjeti dio 4.5). Prva mjerenja |
| koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedjelje |
| nakon početka terapije. Ako su koncentracije kalijuma niske, potrebna |
| je korekcija. Može se javiti diluciona hiponatrijemija. Smanjenje |
| koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku i redovne |
| kontrole su neophodne. Analize treba sprovoditi češće kod starijih |
| pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Tiazidi povećavaju |
| urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do |
| hipomagnezijemije. |
| |
| Hiperkalijemija |
| |
| Hiperkalijemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE |
| inhibitorima, uključujući i ovaj lijek. Pacijenti kod kojih postoji |
| rizik od razvoja hiperkalijemije su oni sa insuficijencijm bubrega, |
| stariji (>70 godina), sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenti koji |
| uzimaju kalijumove soli, diuretike koji štede kalijum, ili ostale |
| aktivne supstance koji povećavaju kalijum u plazmi ili stanja kao što |
| je dehidracija, akutna srčana insuficijencija, metabolička acidoza. |
| Ako se upotreba navedenih agenasa smatra pogodnom, preporučuje se |
| redovno praćenje kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Hepatična encefalopatija |
| |
| Poremećaj elektrolita zbog terapije diureticima, uključujući i |
| hidrohlortiazid, može dovesti do hepatične encefalopatije kod |
| pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju encefalopatije, potrebno je |
| odmah prekinuti terapiju. |
| |
| Hiperkalcemija |
| |
| Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može |
| izazvati hiperkalcemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije |
| paratiroidne žlijezde. |
| |
| Angioedem |
| |
| Angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, |
| uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). |
| |
| U slučaju pojave angioedema, potrebno je prekinuti terapiju i hitno |
| započeti urgentne mjere liječenja. Pacijente treba promatrati |
| najmanje 12 do 24 sati i otpustiti nakon potpunog povlačenja |
| simptoma. Kod pacijenta koji uzimaju ACE inhibitore uključujući i |
| ramipril, prijavljena je pojava intestinalnog angioedema (vidjeti |
| 4.8). Kod ovih pacijenata javio se abdominalni bol (sa ili bez |
| mučnine ili povraćanja). |
| |
| Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije |
| |
| Vjerovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih |
| reakcija na ubod insekta i na druge alergene povećana je kod terapije |
| ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije prije |
| desenzitizacije. |
| |
| Neutropenija/agranulocitoza |
| |
| Neutropenija/agranulocitoza se rijetko javljaju, prijavljena je i |
| supresija kostne srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih |
| zrnaca da bi se na vrijeme otkrila leukopenija. Potrebno je češća |
| kontrola u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa oštećenom |
| renalnom funkcijom, pacijenata sa bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus |
| erythematosus tili scleroderma) i kod svih pacijenata liječenih |
| ljekovima koji mogu izmijeniti krvnu sliku (vidjeti dio 4.5 i 4.8). |
| |
| Etničke razlike |
| |
| ACE inhibitori češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase |
| nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i kod drugih ACE inhibitora, |
| ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod |
| pacijenata crne rase kod drugih, naročito zbog veće prevalence |
| hipertenzije i niskog reninskog statusa kod pacijenata crne rase sa |
| hipertenzijom. |
| |
| Sportisti |
| |
| Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni analitički rezultat na |
| anti-doping testu. |
| |
| Metabolički i endokrini efekti |
| |
| Terapija tiazidima može poremetiti toleranciju na glukozu. Kod |
| pacijenata sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili |
| oralnih hipoglikemika. Latentni diabetes mellitus se može |
| manifestovati tokom terapije tiazidima. |
| |
| Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja nivoa |
| holesterola i triglicerida. Može se javiti hiperurikemija ili čisti |
| giht kod određenih pacijenata koji su na terapiji tiazidima. |
| |
| Kašalj |
| |
| Kod primjene ACE inhibitora prijavljen je kašalj. Karakteristično je |
| da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon prekida |
| terapije. Kašalj indukovan ACE inhbitorima treba posmatrati kao dio |
| diferencijalne dijagnoze kašlja. |
| |
| Ostalo |
| |
| Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez |
| alergije i bronhijalne astme u anamnezi. |
| |
| Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog |
| lupusa eritematozusa. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
+-----------------------------------------------------------------------+
| Kontraindikovane kombinacije |
| |
| Ekstrakorporalna terapija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno |
| naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija sa |
| određenim membranama visokog protoka (npr. poliakronitril membrane) i |
| afereza lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, zbog povećanog |
| rizika za tešku anafilaktoidnu reakciju (vidjeti dio 4.3). Ako je |
| takva terapija potrebna, treba razmotriti upotrebu drugog tipa |
| membrane za dijalizu ili upotrebu antihipertenziva druge klase. |
| |
| Oprez prilikom upotrebe |
| |
| Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge |
| aktivne supstance koje povećavaju nivo kalijuma u plazmi (uključujući |
| angiotenzin II antagoniste, trimetroprim, takrolimus, ciklosporin): |
| Može se javiti hiperkalijemija, pa je stoga potrebno pažljivo |
| praćenje koncentracije kalijuma u plazmi. |
| |
| Antihipertenzivni ljekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu |
| smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, |
| anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, |
| prazosin, tamsulosin, terzosin: Povećava se rizik za razvoj |
| hipotenzije (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu |
| umanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: Preporučuje se često |
| mjerenje krvnog pritiska. |
| |
| Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici |
| i ostali ljekovi koji mogu mijenjati krvnu sliku: Povećava se |
| vjerovatnoća hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Soli litijuma: Ekskrecija litijuma se može smanjiti kod primjene ACE |
| inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. |
| Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena |
| upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik za nastanak |
| toksičnosti litijuma i povećati već povećan rizik za nastanak |
| toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima. Zbog toga se ne preporučuje |
| istovremena upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom. |
| |
| Antidijabetici uključujući insulin |
| |
| Može doći do hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti |
| dejstvo antidijabetika. Zbog toga treba obavezno kontrolisati |
| koncentraciju glukoze u krvi u početnoj fazi terapije. |
| |
| Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina |
| |
| Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremeno |
| uzimanje ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od |
| pogoršanja renalne funkcije i povećane koncentracije kalijuma u |
| serumu. |
| |
| Oralni antikoagulanti: Istovremena upotreba hidrohlortiazida može |
| smanjiti antikoagulantni efekat. |
| |
| Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine |
| slatkog korjena, laksativi (u slučaju duže upotrebe), i druge |
| supstance koje smanjuju koncentraciju kalijuma: povećan rizik od |
| hipokalijemije. |
| |
| Preparati digitalisa, aktivne supstance koje produžavaju QT interval |
| i antiaritmici: |
| |
| Njihova proaritmijska toksičnost se može povećati ili se može |
| smanjiti antiaritmijsko dejstvo u prisustvu elektrolitnih poremećaja |
| (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija). |
| |
| Metildopa: Moguća hemoliza. |
| |
| Holestiramin ili drugi enteralno primijenjeni jonski izmjenjivači: |
| Smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidni diuretici treba da |
| se uzmu najmanje jedan ili 4 do 6 sati nakon ovih ljekova. |
| |
| Mišićni relaksansi slični kurareu: Moguće je pojačano i produženo |
| mišićno-relaksansno dejstvo. |
| |
| Kalcijumove soli i supstance koje povećavaju koncentraciju kalcijuma |
| u plazmi: |
| |
| Povećanje kalcijuma u serumu se očekuje u slučaju istovremene |
| primjene hidrohlortiazida. Neophodno je praćenje koncentracije |
| kalcijuma u serumu. |
| |
| Karbamazepin: Rizik od hiponatremije zbog aditivnog dejstva sa |
| hidrohlortiazidom. |
| |
| Kontrastna sredstva sa jodom: U slučaju dehidratacije indukovane |
| diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik za |
| akutno oštećenje bubrega, posebno pri upotrebi značajnih doza |
| kontrastnih sredstva sa jodom. |
| |
| Penicilin: Hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i |
| smanjuje ekskreciju penicilina. |
| |
| Kinin: Hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju kinina. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
+-----------------------------------------------------------------------+
| Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće |
| (vidjeti dio 4.4) i kontraindikovano je u drugom i trećem trimestru |
| trudnoće (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenog dejstva kod primjene ACE |
| inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nijesu uvjerljivi, iako se |
| ne može isključiti izvjesno povećanje rizika. Ako je primjena ACE |
| inhibitora neophodna i ukoliko pacijentkinja planira trudnoću, ACE |
| inhibitor treba da se zamijeni alternativnom antihipertenzivnom |
| terapijom koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u |
| trudnoći. Kada je trudnoća potvrđena, liječenje ACE inhibitorima |
| treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju. Liječenje ACE |
| inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom |
| drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenu |
| funkciju bubrega, oligohidramniozu, retardaciju usljed okoštavanja |
| lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, |
| hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti i dio 5.3). Ukoliko dođe do |
| primjene ACE inhibitora od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se |
| ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad čije su |
| majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće |
| pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti odjeljke 4.3 |
| i 4.4). |
| |
| Hidrohlortiazid, u slučajevima produžene primjene u toku trećeg |
| trimestra trudnoće, može dovesti do feto-placentalne ishemije i |
| povećanog rizika retardacije rasta. Prijavljeni su i rijetki |
| slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su |
| bila izložena prije termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do |
| smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi. |
| |
| Ovaj lijek je kontraindikovan u periodu dojenja. |
| |
| Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino |
| mlijeko u koncentracijama u kojima utiču na dojenu bebu. Ne postoji |
| dovoljno podataka u vezi sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se |
| preporučuju alternativni ljekovi sa potvrđenom bezbjednošću, a |
| naročito ukoliko je reč o novorođenčetu ili prevremeno rođenom |
| djetetu. |
| |
| Hidrohlortiazid se izlučuje u mlijeko. Upotreba tiazida u periodu |
| dojenja se povezuje sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije. Može |
| se javiti preosjetljivost na sulfonamide, hipokalijemija i nuklearni |
| ikterus. Zbog postojanja mogućnosti za nastanak ozbiljnih reakcija |
| obje aktivne supstance na dojenu bebu, treba odlučiti da li da se |
| prekine dojenje ili terapija, zavisno od važnosti ove terapije za |
| majku. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska |
| kao što je vrtoglavica) mogu uticati na sposobnost pacijenta da se |
| koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju rizik u situacijama |
| gdje te sposobnosti mogu biti izuzetno značajne (upravljanje motornim |
| vozilom ili rukovanje mašinama). Ovo se posebno događa na početku |
| liječenja ili kada se prelazi sa drugih ljekova. |
| |
| Poslije prve doze ili sljedećih povećanja doze ne savjetuje se |
| upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama nekoliko časova. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.8. Neželjena dejstva
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bezbjednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena dejstva koja se javljaju u |
| sklopu hipotenzije i/ili gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril, može |
| indukovati trajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, |
| lipida i mokraćne kiseline. Ove dvije aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na kalijum u plazmi. |
| Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktične reakcije, oštećenje bubrega ili |
| jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/ agranulocitozu. |
| |
| Učestalost neželjenih dejstava je definisana sljedećom konvencijom: |
| |
| Veoma česta ≥1/10; Česta ≥1/100 do <1/10; Povremena ≥1/1,000 do <1/100; Rijetka ≥1/10,000 do |
| <1/1,000; Vrlo rijetka <1/10,000, Nepoznata učestalost (iz raspoloživih podataka ne može se utvrditi |
| frekvenca) |
| |
| U okviru svake grupe, prikazana su neželjena dejstva po težini (od težih ka lakšim oblicima) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:------------------:+:----------------:+:---------------------:+:-----------:+:------------------:+ |
| | | Česta | Povremena | Veoma | Nepoznata | |
| | | | | rijetka | učestalost | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Kardiološki | | ishemija miokarda | | infarkt miokarda | |
| | poremećaji | | uključujući anginu | | | |
| | | | pektoris,tahikardiju, | | | |
| | | | aritmiju,palpitacije, | | | |
| | | | periferni edem | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | smanjenje broja | | oštećenje koštane | |
| | limfnog sistema | | bijelih i crvenih | | srži, neutropenija | |
| | | | krvnih zrnaca, | | uključujući | |
| | | | sniženje hemoglobina, | | agranulocitozu, | |
| | | | hemolitička anemija, | | pancitopenija, | |
| | | | smanjenje broja | | eozinofilija, | |
| | | | trombocita | | hemokoncentracija | |
| | | | | | u smislu smanjenja | |
| | | | | | volumena tečnosti | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | glavobolja, | vertigo, parestezije, | | cerebralna | |
| | sistema | vrtoglavica | tremor, poremećaj | | ishemija | |
| | | | ravnoteže, osjećaj | | uključujući | |
| | | | peckanja, disgeuzija, | | ishemijski šlog i | |
| | | | poremećaj ukusa ili | | tranzitorni | |
| | | | gubitak ukusa | | ishemijski napad, | |
| | | | | | poremećaj | |
| | | | | | psihomotorne | |
| | | | | | funkcije, | |
| | | | | | parosmija | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji oka | | poremećaj vida | | ksantopsija, | |
| | | | uključujući zamagljen | | smanjenje | |
| | | | vid, konjuktivitis | | lakrimacije zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji uha i | | tinitus | | poremećaj sluha | |
| | centra za | | | | | |
| | ravnotežu | | | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Respiratorni, | neproduktivni, | sinuzitis, dispneja, | | bronhospazam | |
| | torakalni i | nadražajni | nazalna kongestija | | uključujući i | |
| | medijastinalni | kašalj, | | | pogoršanje astme, | |
| | poremećaji | bronhitis | | | alergijski | |
| | | | | | alveolitis, | |
| | | | | | pulmonalni edem | |
| | | | | | zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Gastrointestinalni | | gastrointestinalno | povraćanje, | pankreatitis (sa | |
| | poremećaji | | zapaljenje, | aftozni | fatalnim ishodom, | |
| | | | poremećaji varenja, | stomatitis, | koji je zabilježen | |
| | | | abdominalna | glositis, | veoma rijetko | |
| | | | nelagodnost, | dijareja, | nakon upotrebe ACE | |
| | | | dispepsija, | bol u | inhibitora), | |
| | | | gastritis, mučnina, | gornjem | povećanje | |
| | | | konstipacija, | abdomenu, | pankreasnih | |
| | | | | suva usta | enzima, angioedem | |
| | | | gingivitis zbog | | tankog crijeva, | |
| | | | hidrohlortiazida | | sijaloadenitis | |
| | | | | | zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji bubrega | | oštećenje bubrega | | pogoršanje | |
| | i urinarnog | | uključujući i akutnu | | postojeće | |
| | sistema | | renalnu | | proteinurije, | |
| | | | insuficijenciju, | | intersticijalni | |
| | | | povećano izlučivanje | | nefritis zbog | |
| | | | urina, povećan nivo | | hidrohlortiazida | |
| | | | ureje u krvi, | | | |
| | | | povećanje kreatinina | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji kože i | | angioedem: veoma | | toksična | |
| | potkožnog tkiva | | rijetko opstrukcija | | epidermalna | |
| | | | disajnih organa zbog | | nekroliza, | |
| | | | angioedema može imati | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | fatalni ishod; | | sindrom, erythema | |
| | | | psorijazni | | multiforme, | |
| | | | dermatitis, | | pemfigus, | |
| | | | hiperhidroza, osip, | | pogoršanje | |
| | | | naročito | | psorijaze, | |
| | | | makulopapulozni, | | eksfolijativni | |
| | | | svrab, alopecija | | dermatitis, | |
| | | | | | reakcije | |
| | | | | | fotosenzitivnosti, | |
| | | | | | oniholiza, | |
| | | | | | pemfigoid ili | |
| | | | | | liheniformni | |
| | | | | | egzantem ili | |
| | | | | | enantem, | |
| | | | | | urtikarija, | |
| | | | | | sistemski lupus | |
| | | | | | eritematozus zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | | mialgija | | artralgija, spazam | |
| | mišićno-skeletnog, | | | | mišića, slabost | |
| | vezivnog i | | | | mišića, ukočenost, | |
| | koštanog tkiva | | | | tetanija zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | poremećaj u | anoreksija, smanjenje | povećanje | smanjenje | |
| | metabolizma i | kontroli | apetita, smanjenje | kalijuma u | natrijuma, | |
| | ishrane | dijabetesa, | kalijuma u krvi, žeđ | krvi zbog | glikozurija, | |
| | | smanjenje | zbog hidrohlortiazida | ramiprila | metabolička | |
| | | tolerancije na | | | alkaloza, | |
| | | glukozu, | | | hipohloremija, | |
| | | povećanje nivoa | | | hipomagnezijemija, | |
| | | glukoze u krvi, | | | hiperkalcemija, | |
| | | povećanje nivoa | | | dehidracija zbog | |
| | | mokraćne | | | hidrohlortiazida | |
| | | kiseline u krvi, | | | | |
| | | pogoršanje | | | | |
| | | gihta, povećanje | | | | |
| | | holesterola | | | | |
| | | i/ili | | | | |
| | | triglicerida | | | | |
| | | zbog | | | | |
| | | hidrohlortiazida | | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Vaskularni | | hipotenzija, | | tromboza kao | |
| | poremćaji | | ortostatska | | posljedica | |
| | | | hipotenzija, sinkopa, | | značajnog | |
| | | | naleti crvenila | | smanjenja | |
| | | | | | tečnosti, | |
| | | | | | vaskularna | |
| | | | | | stenoza, | |
| | | | | | hipoperfuzija, | |
| | | | | | Raynaud-ov | |
| | | | | | fenomen, | |
| | | | | | vaskulitis | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Opšti poremećaji | zamor, astenija | bol u grudima, | | | |
| | | | pireksija | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Imunološki | | | | anafilaktične ili | |
| | poremečaji | | | | anafilaktoidne | |
| | | | | | reakcije zbog | |
| | | | | | ramiprila ili zbog | |
| | | | | | hidrohlortiazida, | |
| | | | | | povećanje | |
| | | | | | antinukleranih | |
| | | | | | antitijela | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Hepatobilijarni | | holestatski ili | | akutna | |
| | poremećaji | | citolitički hepatitis | | insuficijencija | |
| | | | (veoma rijetko sa | | jetre, holestatska | |
| | | | fatalnim ishodom), | | žutica, | |
| | | | povećanje enzima | | hepatocelularno | |
| | | | jetre i/ili | | oštećenje | |
| | | | konjugovanog | | | |
| | | | bilirubina, | | | |
| | | | kalkulozni | | | |
| | | | holecistitis zbog | | | |
| | | | hidrohlortiazida | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Poremećaj | | prolazna erektilna | | smanjenje libida, | |
| | reproduktivnog | | impotencija | | ginekomastija | |
| | sistema i dojki | | | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
| | Psihijatrijski | | depresija, apatija, | | konfuzno stanje, | |
| | poremećaji | | anksioznost, nervoza, | | psihomotorni | |
| | | | poremećaji sna | | nemir, poremećaj | |
| | | | uključujući i | | pažnje | |
| | | | somnolentnost | | | |
| +--------------------+------------------+-----------------------+-------------+--------------------+ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima uključuju |
| izraženu perifernu vazodilataciju (sa hipotenzijom i šokom), |
| bradikardija, poremećaji elektrolita, oštećenje bubrega, aritmija, |
| poremećaj svijesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze |
| i paralitički ileus. |
| |
| Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) |
| predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne |
| retencije. |
| |
| Pacijente treba pažljivo pratiti i primijeniti simptomatsku i |
| potpornu terapiju. U mjere spadaju detoksikacija (gastrična lavaža, |
| primjena adsorbenata) i mjere za povratak hemodinamske stabilnosti, |
| uključujući i primjenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primjenu |
| angiotenzina II (angiotenzinamid). Aktivni metabolit ramiprila, |
| ramiprilat, se iz organizma slabo uklanja hemodijalizom. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ramipril i diuretik
ATC kod: C09BA05
+-----------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja: |
| |
| Ramipril |
| |
| Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibiše enzim |
| dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući |
| enzim (ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje |
| konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu |
| angiotenzin II, a isto tako i razgradnju aktivnog vazodilatatora |
| bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija |
| razgradnje bradikinina dovodi do vazodilatacije. |
| |
| Obzirom da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, |
| ramiprilat izaziva smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan |
| odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je manji kod (Afro-Karipskih) |
| hipertenzivnih pacijenata crne rase (uobičajeno hipertenzivna |
| populacija sa sniženim reninom) nego kod pacijenata koji su |
| pripadnici drugih rasa. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog |
| djelovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Oni |
| inhibiraju reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima. |
| Povećano izlučivanje ovih jona je udruženo sa povećanim izlučivanjem |
| urina (zbog osmotskog vezivanja vode). Povećano je izlučivanje |
| kalijuma i magnezijuma, dok je izlučivanje mokraćne kiseline |
| smanjeno. Moguć antihipertenzivni mehanizam hidrohlortiazida je |
| promjena ravnoteže natrijuma, smanjenje ekstracelularne tečnosti i |
| volumena plazme, promjene u renalnom vaskularnom otporu i smanjen |
| odgovor na noradrenalin i angiotenzin II. |
| |
| Farmakodinamski efekti: |
| |
| Ramipril |
| |
| Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog |
| otpora. Uopšteno, ne postoje velike promjene u protoku plazme kroz |
| bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod |
| pacijenata sa hipertenzijom vodi smanjenju krvnog pritiska u ležećem |
| i stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja brzine srčanih |
| otkucaja. Antihipertenzivno dejstvo je vidljivo za jedan do dva sata |
| nakon uzimanja lijeka; maksimalni efekat pojedinačne doze se javlja |
| 3 - 6 sati poslije uzimanja lijeka. Antihipertenzivno dejstvo obično |
| traje 24 sata. Maksimalni antihipertenzivni efekat je obično vidljiv |
| poslije 3 do 4 nedjelje kontinuiranog liječenja ramiprilom. Pokazano |
| je da se antihipertenzivno dejstvo održava tokom dugotrajne |
| dvogodišnje terapije. Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do |
| brzog i prekomjernog skoka krvnog pritiska |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Poslije primjene hidrohlortiazida diureza počinje za dva sata, |
| najviše vrijednosti se postižu nakon 4 sata i traju 6 do 12 sati. |
| |
| Antihipertenzivni efekat se vidi nakon 3 do 4 dana i traje 1 nedjelju |
| nakon prekida terapije. |
| |
| Smanjenje krvnog pritiska je udruženo s malim porastom frakcije |
| filtracije, renalnim vaskularnim otporom i aktivnošću renina u |
| plazmi. |
| |
| Istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida |
| |
| U kliničkim studijama, ova kombinacija je omogućila veću redukciju |
| krvnog pritiska nego pri primjeni svakog od aktivnih sastojaka |
| samostalno. Blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, primjena |
| ramiprila uz hidrohlortiazid omogućava smanjenje gubitka natrijuma |
| izazvanog ovim diuretikom. Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim |
| diuretikom ima sinergistički efekat i istovremeno smanjuje rizik od |
| hipokalijemije koju može izazvati sama upotreba diuretika. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
+-----------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika i metabolizam |
| |
| Ramipril |
| |
| Resorpcija |
| |
| Ramipril se poslije oralne primjene brzo resorbuje iz |
| gastrointestinalnog trakta; maksimalne koncentracije u plazmi |
| ramipril dostiže za jedan sat. Stepen resorpcije je najmanje 56% i na |
| nju ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. |
| Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne |
| primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%. |
| |
| Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita |
| ramiprila u krvi postižu se za 2 – 4 sata nakon uzimanja ramiprila. |
| Koncentracije ramiprilata u stanju ravnoteže u plazmi poslije |
| doziranja jednom dnevno uobičajenih doza, postižu se do otprilike |
| četvrtog dana liječenja. |
| |
| Distribucija |
| |
| Vezivanje ramiprila za serumske proteine je oko 73%, a za ramiprilat |
| je oko 56%. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar |
| diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila |
| i ramiprilata. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega. |
| |
| Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog |
| njegove jačine, vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, |
| ramiprilat pokazuje produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma |
| niskim koncentracijama u plazmi. |
| |
| Efektivno poluvrijeme eliminacije ramiprilata poslije ponovljene |
| primjene ramiprila jednom dnevno iznosi 13 – 17 sati za 5 – 10 mg |
| ramiprila i značajno duže za niže doze od 1,25– 2,5 mg ramiprila. Ova |
| razlika je u vezi sa kapacitetom zasićenja enzima koji vezuje |
| ramiprilat. |
| |
| Koncentracija ramiprila i njegovih metabolita u izlučenom mlijeku |
| nakon primijenjene pojedinačne oralne doze, ne može se detektovati. |
| Ipak, efekat ponovljenih doza je nepoznat. |
| |
| Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom |
| renalnom funkcijom, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu |
| kreatinina. Ovo rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata u |
| plazmi. Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije, nego kod |
| pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. |
| |
| Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u |
| ramiprilat je usporen zbog smanjene aktivnosti esteraza i |
| koncentracija ramiprila u plazmi je povećana. Međutim, maksimalne |
| koncentracije ramiprilata se ne razlikuju od onih koje se javljaju |
| kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Resorpcija |
| |
| Poslije oralne primjene oko 70% hidrohlortiazida se resorbuje iz |
| gastrointestinalnog trakta. Maksimalne koncentracije u plazmi |
| hidrohlortiazid se postižu za 1,5 do 5 sati. |
| |
| Distribucija |
| |
| Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Hidrohlortiazid se zanemarljivo malo metaboliše pri prolazu kroz |
| jetru. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Hidrohlortiazid se izlučuje preko bubrega, skoro u potpunosti |
| nepromijenjen (>95%); 50 do 70% pojedinačne oralne doze se eliminiše |
| za 24 sata. Poluvrijeme eliminacije je 5 do 6 sati. |
| |
| Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Izlučivanje je smanjeno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem. |
| Renalni klirens hidrohlortiazida je sličan klirensu kreatinina. Ovo |
| dovodi do povećanja koncentracije hidrohlortiazida u plazmi, a njeno |
| smanjenje je znatno sporije nego kod pacijenata sa normalnom |
| funkcijom bubrega. |
| |
| Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 4.2) |
| |
| Kod pacijenata sa cirozom jetre farmakokinetika hidrohlortiazida nije |
| značajno promijenjena. Farmakokinetika hidrohlortiazida nije |
| ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. |
| |
| Ramipril i hidrohlortiazid |
| |
| Istovremeno uzimanje ramiprila i hidrohlortiazida ne utiče na njihovu |
| bioraspoloživost. Kombinovanu tabletu treba razmatrati kao |
| bioekvivalentnu u odnosu na svaku supstancu pojedinačno. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Kod pacova i miševa, kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida ne |
| pokazuje akutno toksično djelovanje do 10 000 mg/kg. Studije |
| ponovljenih doza na pacovima i majmunima pokazale su samo poremećaje |
| ravnoteže elektrolita. |
| |
| Pošto studije sa pojedinačnim aktivnim supstancama nijesu pokazale |
| nikakav rizik, studije mutagenosti i kancerogenosti nijesu |
| sprovođene. |
| |
| Reproduktivne studije na pacovima i kunićima pokazale su da je |
| kombinacija nešto toksičnija u odnosu na pojedinačne komponente, ali |
| ni jedna od studija nije pokazala teratogeni efekat kombinacije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pomoćne supstance: |
| |
| natrijum hidrogenkarbonat; |
| |
| laktoza, monohidrat; |
| |
| kroskarmeloza natrijum; |
| |
| skrob, preželatinizirani 1500; |
| |
| natrijum stearil fumarat; |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.2. Inkompatibilnosti
-----------------------------------------------------------------------
Nije primjenljivo.
-----------------------------------------------------------------------
6.3. Rok upotrebe
-----------------------------------------------------------------------
2 (dvije) godine.
-----------------------------------------------------------------------
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Čuvati na temperaturi do 25°C.
-----------------------------------------------------------------------
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
+-----------------------------------------------------------------------+
| Unutrašnje pakovanje: 4 Al/Al blistera sa po 7 tableta |
| |
| Spoljašnje pakovanje: kartonska kutija i uputstvo za pacijenta. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Neupotrebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
-----------------------------------------------------------------------
6.7. Režim izdavanja lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
-----------------------------------------------------------------------
7. NOSILAC DOZVOLE
+-----------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Vivace Plus^(®), tableta, 5 mg+25 mg, blister, 28 tableta:
2030/15/226-5622
-----------------------------------------------------------------------
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Vivace Plus^(®), tableta, 5 mg+25 mg, blister, 28 tableta: 17.04.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
April, 2015.