Vipidia uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vipidia^(®), film tableta, 6,25 mg, |
| |
| blister, 28 film tableta |
| |
| Vipidia^(®), film tableta, 12,5 mg, |
| |
| blister, 28 film tableta |
| |
| Vipidia^(®), film tableta, 25 mg, |
| |
| blister, 28 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | TAKEDA IRELAND LTD. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bray Business Park, Kilruddery, Co Wicklow , Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se
traži da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo na ovaj lijek. Za
postupak prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Vipidia^(®), 6,25 mg, film tableta
Vipidia^(®), 12,5 mg, film tableta
Vipidia^(®), 25 mg, film tableta
INN: alogliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži alogliptin benzoat što odgovara 6,25 mg
alogliptina.
Svaka tableta sadrži alogliptin benzoat što odgovara 12,5 mg
alogliptina.
Svaka tableta sadrži alogliptin benzoat što odgovara 25 mg alogliptina.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Vipidia 6,25 mg: Svijetloružičaste, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1
mm široke), bikonveksne, filmom obložene tablete sa oznakom „TAK“ i
„ALG-6.25“ štampanom mastilom sive boje na jednoj strani.
Vipidia 12,5 mg: Žute, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1 mm široke),
bikonveksne, filmom obložene tablete sa oznakom „TAK“ i „ALG-12.5“
štampanom mastilom sive boje na jednoj strani.
Vipidia 25 mg: Svijetlocrvene, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1 mm
široke), bikonveksne, filmom obložene tablete sa oznakom „TAK“ i
„ALG-25“ štampanom mastilom sive boje na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Vipidia je indikovan za odrasle osobe uzrasta od 18 i više godina
sa dijabetes melitusom tip 2 za poboljšanje kontrole glikemije u
kombinaciji sa drugim ljekovima za snižavanje glukoze uključujući
insulin, kad oni zajedno sa dijetom i fizičkim vježbanjem ne osiguravaju
odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5 i 5.1 za
dostupne podatke o različitim kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Za različite režime doziranja lijek Vipidia je dostupan kao film tableta
u jačinama od 25 mg, 12,5 mg ili 6,25 mg.
Odrasli (≥ 18 godina starosti)
Preporučena doza alogliptina je jedna tableta od 25 mg jednom dnevno kao
dodatak terapiji metforminom, tiazolidindionom, sulfonilureom ili
insulinom, ili kao trostruka terapija sa metforminom i tiazolidindionom
ili insulinom.
Kada se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili
tiazolidindionom, treba nastaviti sa primjenom istih doza metformina
i/ili tiazolidindiona kao prije uvođenja alogliptina i lijek Vipidia
primijeniti istovremeno.
Kada se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili
insulinom, potrebno je razmotriti primjenu niže doze sulfoniluree ili
insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti odjeljak
4.4).
Neophodan je oprez ako se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa
metforminom i tiazolidindionom, jer je primjećen povećani rizik od
hipoglikemije pri primjeni ove trostruke terapije (vidjeti odjeljak
4.4). U slučaju hipoglikemije može se razmotriti primjena niže doze
tiazolidindiona ili metformina.
Bezbjednost i efikasnost primjene alogliptina nijesu u potpunosti
utvrđeni kada se primjenjuje kao trostruka terapija sa metforminom i
sulfonilureom.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema godinama starosti
pacijenta. Međutim, kod starijih pacijenata doziranje alogliptina treba
biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj
populaciji.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 do ≤
80 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu alogliptina (vidjeti
odjeljak 5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30
do ≤ 50 mL/min) potrebno je primijeniti jednu polovinu preporučene doze
alogliptina (12,5 mg jednom dnevno; vidjeti odjeljak 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30
mL/min) ili završnim stadijumom bolesti bubrega koji zahtijevaju
dijalizu potrebno je primijeniti jednu četvrtinu preporučene doze
alogliptina (6,25 mg jednom dnevno). Alogliptin se može primjenjivati
bez obzira na vrijeme dijalize. Iskustvo kod pacijenata na dijalizi je
ograničeno. Alogliptin nije ispitivan kod pacijenata na peritonealnoj
dijalizi (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Prije početka liječenja i povremeno nakon toga preporučeno je da se
funkcija bubrega na odgovarajući način procijeni (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem jetre (Child Pugh skor 5 do 9). Alogliptin nije ispitan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child Pugh skor >9) pa se iz tog
razloga kod ovih pacijenata primjena alogliptina ne preporučuje (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Vipidia kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih
podataka.
Način upotrebe
Za oralnu upotrebu.
Lijek Vipidia treba uzeti jednom dnevno sa ili bez hrane. Tablete treba
progutati cijele sa vodom.
Ako pacijent propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. U istom danu se
ne smije uzeti dvostruka doza.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1 ili sa teškom reakcijom preosjetljivosti u
anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i
angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)
(vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Vipidia se ne smije upotrebljavati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1 ili za liječenje dijabetesne ketoacidoze. Lijek Vipidia
nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je on potreban.
Upotreba sa drugim antihiperglikemijskim ljekovima i hipoglikemija
Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji sa sulfonilureom,
insulinom ili kombinovanom terapijom sa tiazolidindionom i metforminom,
radi smanjenja rizika od hipoglikemije potrebno je razmotriti nižu dozu
tih ljekova kad se upotrebljavaju u kombinaciji sa alogliptinom (vidjeti
odjeljak 4.2).
Kombinacije koje nijesu ispitane
Alogliptin nije ispitan u kombinaciji sa inhibitorima natrijum glukoza
kotransportera 2 (engl. SGLT 2) ili analozima glukagonu sličnog peptida
1 (engl. GLP 1), ni formalno kao trostruka terapija sa metforminom i
sulfonilureom.
Oštećenje bubrega
S obzirom na potrebu prilagođavanja doze kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijumom bolesti bubrega koji
zahtijeva dijalizu, prije početka i povremeno tokom liječenja
alogliptinom potrebna je odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti
odjeljak 4.2).
Iskustvo kod pacijenata koji zahtijevaju dijalizu je ograničeno.
Alogliptin nije ispitivan kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi
(vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Alogliptin nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child
Pugh skor>9) pa kod ovih pacijenata upotreba alogliptina nije
preporučena (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).
Srčana insuficijencija
Iskustvo u upotrebi alogliptina u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata
sa kongestivnom srčanom insuficijencijom funkcionalnih klasa III i IV po
New York Heart Association (NYHA) je ograničeno, pa je kod tih
pacijenata potreban oprez.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije,
angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom i multiformni eritem primjećeni su prilikom upotrebe DPP-4
inhibitora i spontano su prijavljeni za alogliptin nakon stavljanja
lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke
reakcije su prijavljene sa niskom incidencom.
Akutni pankreatitis
Upotreba DPP-4 inhibitora povezana je sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne
stope prijava pankreatitisa kod pacijenata liječenih sa 25 mg
alogliptina, 12,5mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bile su
2, 1, 1 ili 0 događaja na 1000 pacijent godina. U ispitivanjima
kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa kod pacijenata
liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000
pacijent godina. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontano
prijavljenih neželjenih dejstava akutnog pankreatitisa. Pacijente treba
upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: uporan, jak
bol u abdomenu koji se može širiti prema leđima. Ako se sumnja na
pankreatitis, liječenje lijekom Vipidia treba prekinuti; ako se potvrdi
akutni pankreatitis, lijek Vipidia se ne smije ponovo upotrebljavati.
Neophodan je oprez kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.
Dejstvo na jetru
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi disfunkcije
jetre uključujući insuficijenciju jetre. Uzročna povezanost nije
ustanovljena. Pacijenta treba pomno pratiti zbog mogućih abnormalnosti
jetre. Kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre
potrebno je neodložno sprovesti ispitivanja funkcije jetre. Ako se
pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba
razmotriti prekid liječenja alogliptinom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na alogliptin
Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromjenjen u mokraći, a metabolizam
putem sistema enzima citohrom (CYP) P450 je zanemarljiv (vidjeti deo
5.2). Interakcije sa CYP inhibitorima se iz tog razloga ne očekuju niti
su dokazane.
Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija pokazuju da nema klinički
značajnog dejstva gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9
inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p
glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa glukozidaze), digoksina,
metformina, cimetidina, pioglitazona ili atorvastatina na
farmakokinetiku alogliptina.
Dejstvo alogliptina na druge ljekove
In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu sa
preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti indukuje CYP
450 izoenzime (vidjeti odjeljak 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450
izoenzima se zato ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima
nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih
transportera povezanih sa dispozicijom lijeka u bubrezima: transportera
organskih anjona 1 (engl. organic anion transporter 1, OAT 1),
transportera organskih anjona 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT
3) ili transportera organskih katjona 2 (engl. organic cation
transporter 2, OCT2). Dodatno, klinički podaci ne ukazuju na interakciju
sa inhibitorima ili supstratima p glikoproteina.
U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajno dejstvo
na farmakokinetiku kofeina, (R)- varfarina, pioglitazona, gliburida,
tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama,
oralnog kontraceptiva (noretindron i etinil estradiol), digoksina,
feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski
potencijal uzrokovanja interakcije sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C9, p glikoproteinom i OCT2.
Kod zdravih ispitanika, alogliptin nije imao dejstvo na protrombinsko
vrijeme ili internacionalni normalizovani odnos (INR) kada je
upotrebljavan istovremeno sa varfarinom.
Kombinacije sa drugim antidijabetesnim ljekovima
Rezultati iz ispitivanja sa metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion),
voglibozom (inhibitor alfa glukozidaze)i gliburidom (sulfonilurea)
nijesu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka o primjeni alogliptina kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektna štetna dejstva s
obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Kao mjera
opreza, preporučeno je izbjegavati upotrebu alogliptina tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se alogliptin izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja
na životinjama pokazala su da se alogliptin izlučuje u mlijeko (vidjeti
odjeljak 5.3). Rizik za odojče se ne može isključiti.
Potrebno je odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu terapije alogliptinom
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije
alogliptinom za ženu.
Plodnost
Dejstvo alogliptina na plodnost kod ljudi nije ispitana. U ispitivanjima
na životinjama nijesu zabilježena štetna dejstva na plodnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Vipidia ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente, međutim, treba upozoriti na
rizik od hipoglikemije, naročito kad se kombinuje sa sulfonilureom,
insulinom ili kombinovanom terapijom sa tiazolidindionom i metforminom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Informacije su zasnovane na ukupno 9405 pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2, uključujući 3750 pacijenata liječenih sa 25 mg
alogliptina i 2476 pacijenata liječenih sa 12,5 mg alogliptina, koji su
učestvovali u jednom ispitivanju faze 2 ili 12 dvostruko slijepih,
placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3. Dodatno je
sprovedeno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda kod 5380 pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 i nedavnim događajem akutnog koronarnog
sindroma, od kojih je 2701 randomizovan na alogliptin i 2679 na placebo.
U ispitivanjima su ocijenjena dejstva alogliptina na kontrolu glikemije
kao i bezbjednost primjene kao monoterapije, kao inicijalne kombinovane
terapije sa metforminom ili tiazolidindionom, kao i dodatne terapije uz
metformin ili sulfonilureu ili tiazolidindion (sa ili bez metformina ili
sulfoniluree) ili insulin (sa ili bez metformina).
U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupna incidenca
neželjenih dejstava, ozbiljnih neželjenih događaja i neželjenih događaja
koji su doveli do prekida terapije bila je uporediva kod pacijenata koji
su liječeni sa 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom
kontrolom ili placebom. Najčešće neželjeno dejstvo kod pacijenata
liječenih sa 25 mg alogliptina bila je glavobolja.
Bezbjednost primjene alogliptina kod starijih (≥ 65 godina starosti) je
slična kao i u ostalim uzrastima (< 65 godina starosti).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su prikazana u skladu sa klasifikacijom sistema organa
i kategorijama učestalosti. Učestalost je definisana na sljedeći način:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do
<1/100); rijetka (≥1/10000 do <1/1.000); veoma rijetka (<1/10000);
nepoznata (prema dostupnim podacima nemoguće je odrediti učestalost).
Neželjena dejstva zabilježena u objedinjenim ključnim kliničkim
ispitivanjima faze 3 alogliptina kao monoterapije ili kao dodatne
kombinovane terapije, koja su uključivala ukupno 5659 pacijenata,
navedena su u nastavku (tabela 1).
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena u objedinjenim pivotalnim |
| kontrolisanim ispitivanjima faze 3. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenog dejstva |
| | |
| Neželjeno dejstvo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije gornjeg respiratornog | Često |
| trakta | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealni refluks | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
Tabela 2 prikazuje dodatna neželjena dejstva koja su spontano
prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet.
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Tabela 2: Spontano prijavljena neželjena dejstva na alogliptin nakon |
| stavljanja lijeka u promet |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenog dejstva |
| | |
| Neželjeno dejstvo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Nepoznato |
| | |
| Preosjetljivost | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutni pankreatitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Disfunkcija jetre uključujući | Nepoznato |
| insuficijenciju jetre | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativna stanja kože | Nepoznato |
| uključujući Stevens‑Johnsonov | |
| sindrom | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Multiformni eritem | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Najviše doze alogliptina primjenjene u kliničkim ispitivanjima bile su
pojedinačne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg
jedanput na dan tokom 14 dana kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip
2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25
mg alogliptina).
Postupak
U slučaju predoziranja potrebno je preduzeti odgovarajuće suportivne
mjere koje odgovaraju kliničkom statusu pacijenata.
Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tokom
tročasovne hemodijalize uklonjeno je oko 7% supstance). Iz tog razloga
hemodijaliza kod predoziranja ima malo kliničko dejstvo. Nije poznato da
li se alogliptin može ukloniti peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji snižavaju glukozu u krvi,
isključujući insuline; inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).
ATC kod: A10BH04
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekat
Alogliptin je snažan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, sa > 10 000
puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime,
uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu
degradaciju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) i
GIP (insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze), koji se izlučuju
u crijevu i koncentracije su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i
GIP povećavaju biosintezu insulina i lučenje iz beta ćelija pankreasa,
dok GLP 1 takođe inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri.
Alogliptin iz ovog razloga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma
zavisnog od glukoze, pri čemu se pri visokim koncentracijama glukoze
pojačava lučenje insulina i suprimiraju koncentracije glukagona.
Klinička efikasnost
Alogliptin je ispitan kao monoterapija, kao inicijalna kombinovana
terapija sa metforminom ili sa tiazolidindionom, kao dodatak terapiji
metforminom, ili sulfonilureom, ili tiazolindionom (sa ili bez
metformina ili sulfoniluree), ili insulinom (sa ili bez metformina).
Upotrebom 25 mg alogliptina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2
postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi
93% i nakon upotrebe pojedinačne doze od 25 mg i nakon 14 dana doziranja
jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tokom 24 sata i
nakon 14 dana doziranja. Ako se koncentracija glukoze 4 sata nakon
obroka preračuna na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14
dana liječenja sa 25 mg alogliptina dovodi do srednje vrijednosti
smanjenja koncentracije glukoze koja nakon korekcije na osnovu placeba
iznosi -35,2 mg/dL u odnosu na početnu vrijednost.
U 16. nedjelji upotrebe 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji sa 30
mg pioglitazona, postižu se u odnosu na placebo značajna smanjenja
postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajno
povećanje postprandijalnih koncentracija aktivnog GLP-1 (p<0,05).
Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji sa 30 mg
pioglitazona, dovelo je u 16. nedjelji u odnosu na placebo do
statistički značajnog (p<0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih
kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC₍₀₋₈₎ od početne
vrijednosti.
Ukupno 14779 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, uključujući 6448
pacijenata liječeno sa 25 mg alogliptina i 2476 pacijenata liječenih sa
12,5 mg alogliptina učestvovalo je u jednom ispitivanju faze 2 ili 13
dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 (uključujući ispitivanje
kardiovaskularnih ishoda) kontrolisanih placebom ili aktivnom kontrolom
u kojima je procijenjeno dejstvo alogliptina na kontrolu glikemije i
bezbjednost primjene. U ovim ispitivanjima je 2257 pacijenata liječenih
alogliptinom bilo uzrasta ≥ 65 godina starosti, a 386 pacijenata
liječenih alogliptinom je imao ≥ 75 godina. U ispitivanjima je
alogliptinom liječeno 5744 pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega, 1290
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega i 82 pacijenta sa teškim
oštećenjem bubrega/završnim stadijumom bolesti bubrega.
Sveukupno, liječenje preporučenom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u
monoterapiji, inicijalnoj kombinovanoj terapiji ili kao dodatak
postojećoj terapiji poboljšava kontrolu glikemije. To je utvrđeno
klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina
(HbA1c) i glukoze natašte u poređenju sa kontrolnom grupom od početne
vrijednosti do ishoda ispitivanja. Smanjenja HbA1c bila su slična u
različitim podgrupama uključujući oštećenje bubrega, uzrast, pol i
indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i
ne-bijelci) bile male. U grupi liječenoj sa 25 mg alogliptina klinički
značajna smanjenja HbA1c zapažena su bez obzira na osnovno liječenje.
Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana sa većim smanjenjem
HbA1c. Uopšteno, dejstvo alogliptina na tjelesnu masu i lipide bili su
neutralni.
Alogliptin kao monoterapija
Liječenje sa 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u poređenju sa
kontrolnom grupom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c
i glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost
(tabela 3).
Alogliptin kao dodatna terapija metforminu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metformin-hloridom
(srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u poređenju sa placebom do
statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi
natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost (tabela 3). U 26.
nedjelji ciljne koncentracije HbA1c od ≤7,0% je postiglo značajno više
pacijenata koji su primali alogliptin (44,4%) u odnosu na one koji su
primali placebo (18,3%) (p<0,001).
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metformin-hloridom
(srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja početne
vrijednosti HbA1c u 52. i 104. nedjelji. U 52. nedjelji, smanjenje HbA1c
sa 25 mg alogliptina plus metformin (- 0,76%, tabela 4) bilo je slično
onome postignutom liječenjem sa glipizidom (srednja vrijednost doze =
5,2 mg) plus terapija metformin-hloridom (srednja vrijednost doze = 1824
mg, -0,73%). U 104. nedjelji, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus
metformin (-0,72%, tabela 4) bilo je veće od onog postignutog liječenjem
glipizidom plus metformin (-0,59%). Srednja vrijednost promjene od
početne vrijednosti glukoze natašte u 52. nedjelji bila je za 25 mg
alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin
(p<0,001). Do 104. nedjelje srednja vrijednost promjene od početne
vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i
metformin -3,2 mg/dL u poređenju sa 5,4 mg/dL za glipizid sa
metforminom. Ciljne koncentracije HbA1c od ≤ 7,0% postiglo je više
pacijenata koji su primali 25 mg alogliptina sa metforminom (48,5%) nego
onih koji su primali glipizid sa metforminom (42,8%) (p=0,004).
Alogliptin kao dodatna terapija sulfonilurei
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji gliburidom (srednja
vrijednost doze = 12,2 mg) dovelo je u poređenju sa placebom do
statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c u 26. nedjelji u
odnosu na početnu vrijednost (tabela 3). Srednja vrijednost promjene od
početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji pokazala je
smanjenje od 8,4 mg/dL za 25 mg alogliptina u poređenju sa povećanjem od
2,2 mg/dL za placebo. U 26. nedjelji je ciljne nivoe HbA1c od ≤7,0%
postiglo značajno više pacijenata koji su primali alogliptin (34,8%) u
odnosu na one koji su primali placebo (18,2%) (p<0,002).
Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom
(srednja vrijednost doze = 35,0 mg, sa ili bez metformina ili
sulfoniluree) dovelo je u poređenju sa placebom do statistički značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji
u odnosu na početnu vrijednost (tabela 2). Klinički značajno smanjenje
HbA1c u poređenju sa placebom je za 25 mg alogliptina zapaženo bez
obzira na to jesu li pacijenti primali istovremeno terapiju metforminom
ili sulfonilureom. U 26. nedjelji je ciljne nivoe HbA1c od ≤7,0%
postiglo značajno više pacijenata koji su primali alogliptin (49,2%) u
odnosu na one koji su primali placebo (34,0%) (p<0,004).
Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu i metforminu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji sa 30 mg
pioglitazona sa metformin-hloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg)
dovelo je u 52. nedjelji do poboljšanja vrijednosti HbA1c koje se
pokazalo neinferiornim i statistički superiornim u odnosu na ono
postignuto terapijom sa 45 mg pioglitazona sa metforminom (srednja
vrijednost doze = 1847,6 mg, tabela 4). Značajno smanjenje HbA1c
zapaženo za 25 mg alogliptina sa 30 mg pioglitazona i metforminom u
poređenju sa 45 mg pioglitazona sa metformin-hloridom bilo je dosljedno
tokom čitavog perioda liječenja od 52 nedjelje (p<0,01 u svim vremenskim
tačkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti
glukoze u plazmi natašte bila je u 52. nedjelji značajno veća za 25 mg
alogliptina sa 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg
pioglitazona sa metforminom (p<0,001). U 52. nedjelji je ciljne nivoe
HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno
više pacijenata koji su primali 25 mg alogliptina sa 30 mg pioglitazona
i metforminom (33,2%) u odnosu na one koji su primali 45 mg pioglitazona
sa metforminom (21,3%) (p<0,001).
Alogliptin kao dodatna terapija insulinu (sa ili bez metformina)
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan liječenju insulinom (srednja
vrijednost doze = 56,5 i.j., sa ili bez metformina) dovelo je u
poređenju sa placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti
HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu
vrijednost (tabela 3). Klinički značajno smanjenje HbA1c u poređenju sa
placebom je za 25 mg alogliptina zabilježeno bez obzira na to jesu li
pacijenti uporedo uzimali terapiju metforminom. U 26. nedjelji je ciljne
nivoe HbA1c od ≤7,0% postiglo više pacijenata koji su primali 25 mg
alogliptina (7,8%) u odnosu na one koji su primali placebo (0,8%)
(p<0,001).
+:-----------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Tabela 3: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. nedjelji u |
| ispitivanju kontrolisanom placebom (FAS, LOCF) |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Srednja početna | Srednja promjena | Promjena od |
| | vrijednost HbA1c | od početne | početne |
| | (%) | vrijednosti | vrijednosti |
| | | | korigovana za |
| | (SD) | HbA1c (%)⁺ | placebo |
| | | | |
| | | (SE) | HbA1c (%)⁺ |
| | | | |
| | | | (2‑strani 95% CI) |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje monoterapije kontrolisano placebom |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 7,91 | ‑0,59 | ‑0,57* |
| na dan | | | |
| | (0,788) | (0,066) | (‑0,80; ‑0,35) |
| (n=128) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja dodatka kombinovanoj terapiji kontrolisanoj placebom |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 7,93 | ‑0,59 | ‑0,48* |
| na dan sa metforminom | | | |
| | (0,799) | (0.054) | (‑0,67; ‑0,30) |
| (n=203) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 8,09 | ‑0,52 | ‑0,53* |
| na dan sa sulfonilureom | | | |
| | (0,898) | (0.058) | (‑0,73; ‑0,33) |
| (n=197) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 8,01 | ‑0,80 | ‑0,61* |
| na dan sa | | | |
| tiazolidindionom±metformin | (0,837) | (0.056) | (‑0,80; ‑0,41) |
| ili sulfonilurea | | | |
| | | | |
| (n=195) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 9,27 | ‑0,71 | ‑0,59* |
| na dan sa insulinom ± | | | |
| metforminom | (1,127) | (0,078) | (‑0,80; ‑0,37) |
| | | | |
| (n=126) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| FAS = analiza svih uključenih pacijenata (engl. Full analysis set) |
| |
| LOCF = posljednje zapažanje preneseno na dalje (engl. last observation carried forward) |
| |
| ⁺Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom |
| antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima |
| |
| ^(*) p<0,001 u poređenju sa placebom ili placebo+kombinovano liječenje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
+:-----------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Tabela 4: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti sa alogliptinom 25 mg |
| |
| u ispitivanju kontrolisanom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF) |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Srednja početna | Srednja promjena | Promjena od |
| | vrijednost HbA1c | od početne | početne |
| | (%) | vrijednosti | vrijednosti HbA1c |
| | | | korigovana za |
| | (SD) | HbA1c (%)⁺ | liječenje |
| | | | |
| | | (SE) | (%)⁺ (1-strani CI) |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja dodatka drugim terapijama |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 7,61 | ‑0,61 | ‑0,03 |
| na dan sa metforminom u | | | |
| odnosu na | (0,526) | (0,027) | (-beskonačno; |
| sulfonilurea+metformin | | | 0,059) |
| | 7.61 | -0.72 | |
| Promjena u 52. nedjelji | | | -0.13* |
| | (0.526) | (0.037) | |
| (n=382) | | | (-beskonačno, |
| | | | -0.006) |
| Promjena u 104. nedjelji | | | |
| | | | |
| (n=382) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 8,25 | ‑0,89 | ‑0,47** |
| na dan sa | | | |
| tiazolidindionom±metformin | (0,820) | (0,042) | (beskonačno; |
| u odnosu na titrirani | | | ‑0,35) |
| tiazolidindion±metformin | 8,25 | ‑0,70 | |
| | | | ‑0,42** |
| Promjena u 26. nedjelji | (0,820) | (0,048) | |
| | | | (beskonačno; |
| (n=303) | | | ‑0,28) |
| | | | |
| Promjena u 52. nedjelji | | | |
| | | | |
| (n=303) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPS = pacijenti koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. Per protocol set) |
| |
| LOCF = posljednje zapažanje preneseno na dalje (engl. last observationcarriedforward) |
| |
| * Dokazana statistička neinferiornost |
| |
| ⁺ Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom |
| antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza alogliptina zasebno
su ispitane u podgrupi pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i teškim
oštećenjem bubrega/završnim stadijumom bolesti bubrega u placebom
kontrolisanom ispitivanju (59 pacijenta na alogliptinu i 56 pacijenta na
placebu tokom 6 mjeseci), pa je nađeno da dosljedno odgovaraju profilu
dobijenom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Efikasnost alogliptina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i ≥
65 godina starosti je u analizi objedinjenih podataka iz pet
26‑nedjeljnih placebom kontrolisanih ispitivanja bila jednaka kao i kod
pacijenata < 65 godina starosti.
Dodatno, liječenje sa 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u 52.
nedjelji do poboljšanja vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost
koja je bila slična onoj postignutoj sa glipizidom (srednja vrijednost
doze = 5,4 mg). Značajno je da su, iako alogliptin i glipizid postižu
sličnu promjenu HbA1c i glukoze u
plazmi natašte, epizode hipoglikemije bile značajno manje učestalosti
kod pacijenata koji su primali 25 mg alogliptina (5,4%) u poređenju sa
onima koji su primali glipizid (26,0%).
Klinička bezbjednost primjene
Kardiovaskularna bezbjednost
U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidence
kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog
udara bez smrtnog ishoda bile su uporedive kod pacijenata liječenih sa
25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.
Dodatno, prospektivno randomizovano ispitivanje bezbjednosti sa obzirom
na kardiovaskularne ishode sprovedeno je na 5380 pacijenata sa visokim
postojećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitalo dejstvo
alogliptina u poređenju sa placebom (kao dodatak standardnoj terapiji)
na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse
cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo
kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa nedavnim
(15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u
ispitivanje pacijenti su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje
dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0%.
Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u
poređenju sa placebom [Hazard ratio: 0,96; 1-stran 99% Interval
pouzdanosti: 0-1,16]. U grupi na alogliptinu, 11,3% pacijenata je
razvilo MACE u poređenju sa 11,8% pacijenata u placebo grupi.
+:----------------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Tabela 5. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda |
+-----------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Broj pacijenata (%) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | alogliptin | placebo |
| | | |
| | 25 mg | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | N=2701 | N=2679 |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarni kompozitni ishod [prvi događaj | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| KV smrti, IM bez smrtnog ishoda i | | |
| moždanog udara bez smrtnog ishoda] | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiovaskularna smrt* Kardiovaskularna | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| smrt* | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moždani udar bez smrtnog ishoda Moždani | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| udar bez smrtnog ishoda | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u grupi na alogliptinu i |
| 173 ispitanika (6,5%) u grupi na placebu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Kod 703 pacijenta se javio događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog
ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda i hitnog postupka
revaskularizacije zbog nestabilne angine). U grupi na alogliptinu, 12,7%
(344 ispitanika) imalo je
događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u poređenju sa 13,4%
(359 ispitanika) u grupi na placebu [Hazard ratio= 0,95; 1-stran 99%
Interval pouzdanosti: 0-1,14].
Hipoglikemija
U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidenca
epizoda hipoglikemije bila je niža kod pacijenata liječenih sa 25 mg
alogliptina nego kod pacijenata liječenih sa 12,5 mg alogliptina,
aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim
redosljedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog
intenziteta. Ukupna incidenca epizoda teške hipoglikemije bila je
porediva kod pacijenata liječenih sa 25 mg alogliptina ili 12,5 mg
alogliptina, pa i niža od incidence kod pacijenata liječenih aktivnom
kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redosljedom).
U prospektivnom randomizovanom kontrolisanom ispitivanju
kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili
ispitivači bili su slični kod pacijenata koji su primali placebo (6,5%)
i pacijenata koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj
terapiji.
U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidenca
hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za
placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilurei.
Više stope hipoglikemije zapažene su sa trostrukom terapijom sa
tiazolidindionom i metforminom, kao i u kombinaciji sa insulinom, kako
je zapaženo i sa drugim DPP‑4 inhibitorima.
Pacijenti (≥ 65 godina starosti) sa dijabetes melitusom tip 2 smatraju
se podložnijim epizodama hipoglikemije nego pacijenti < 65 godina
starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna
incidenca svih epizoda hipoglikemije bila je kod pacijenata sa ≥ 65
godina starosti liječenih sa 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao kod
onih < 65 godina starosti (3,6%).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Vipidia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje šećerne bolesti tip 2 (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika alogliptina bila je slična kod zdravih ispitanika i
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.
Primjenom uz obrok sa visokim sadržajem masti nije bilo promjene u
ukupnoj i maksimalnoj izloženosti alogliptinu. Vipidia se, iz tog
razloga, može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Nakon primjene pojedinačnih oralnih doza do 800 mg kod zdravih
ispitanika, alogliptin se brzo resorbuje i postiže maksimalne
koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata (srednji T_(max)) nakon
doziranja.
Nakon ponovljenog doziranja nije zapažena klinički značajna akumulacija
ni kod zdravih ispitanika ni kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip
2.
Ukupna i maksimalna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala
povećanjem pojedinačnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što
obuhvata raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za AUC
alogliptina kod pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).
Distribucija
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina kod
zdravih ispitanika, volumen distribucije tokom terminalne faze bio je
417 L što pokazuje da se lijek dobro distribuira u tkiva.
Vezivanje alogliptina za proteine plazme je 20‑30%.
Biotransformacija
Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam pa se 60‑70% doze izluči
kao nepromjenjen lijek u mokraći.
Nakon primjene oralne doze [¹⁴C] alogliptina pronađena su dva minorna
metabolita, N‑demetilisani alogliptin, M‑I (<1% početnog jedinjenja) i
N‑acetilisani alogliptin, M‑II (<6% početnog jedinjenja). M‑I je aktivni
metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP‑4 slično alogliptinu;
M‑II ne pokazuje nikakvu aktivnost inhibicije na DPP‑4 ili bilo koji
drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu
alogliptina učestvuju CYP2D6 i CYP3A4.
In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu
preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne indukuje CYP1A2, CYP2B6 i
CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili
CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor
CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nijesu pokazala da alogliptin
indukuje CYP3A4.
U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne
transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.
In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)‑enantiomer (>99%) i
malo se ili nimalo ne konvertuje u hiralni (S)‑enantiomer.
(S)‑enantiomer nije pronađen u terapijskim dozama.
Eliminacija
Alogliptin se eliminiše sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije
(T_(1/2)) od približno 21 sat.
Nakon primjene peroralne doze [¹⁴C] alogliptina, 76% ukupne
radioaktivnosti eliminisano je mokraćom, a 13% stolicom.
Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 mL/min) bio je veći od
prosječne procjenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120
mL/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.
Vremenska zavisnost
Ukupna izloženost (AUC_((0‑inf))) alogliptinu nakon primjene prve
pojedinačne doze bila je slična izloženosti tokom intervala od 6 dana
primjene jedanput na dan (AUC_((0‑24))). To ukazuje da kinetika
alogliptina ne zavisi od vremena ni nakon ponovljenog doziranja.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Pojedinačna doza od 50 mg alogliptina primjenjena je u 4 grupe
pacijenata sa različitim stepenima oštećenja bubrega (klirens kreatinina
(CrCl) prema Cockcroft‑Gault formuli):
blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 mL/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50
mL/min), teško (CrCl = < 30 mL/min) i završni stadijum bolesti bubrega
na hemodijalizi.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega zapaženo je povećanje AUC od
približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za
alogliptin kod tih pacijenata bila unutar istog raspona kao i kod
kontrolnih ispitanika, prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrega nije potrebno (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim
stadijumom bolesti bubrega na hemodijalizi, zapaženo je povećanje
sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Pacijenti sa
završnim stadijumom bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah
nakon doziranja alogliptina. Na osnovu srednjih koncentracija
dijalizata, tokom 3‑časovne hemodijalize ukloni se približno 7%
lijeka.). Stoga, kako bi se sistemska izloženost alogliptinu održala
slično onim zapaženim kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, kod
pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, kao i završnim
stadijumom bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primjenjivati niže
doze alogliptina (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre ukupna izloženost
alogliptinu bila je približno 10% niža, a maksimalna izloženost
alogliptinu bila je približno 8% niža u poređenju sa kontrolnim zdravim
ispitanicima. Smatra se da opseg takvog sniženja nije klinički značajan.
Stoga kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child‑Pugh
skor 5 do 9) nije potrebno prilagođavanje doze. Alogliptin nije ispitan
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child‑Pugh skor>9, vidjeti
odjeljak 4.2).
Uzrast, pol, rasa, tjelesna masa
Uzrast (65‑81 godina starosti), pol, rasa (bijela, crna i Azijati) i
tjelesna masa nijesu imali nikakvo klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku alogliptina. Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti
odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika alogliptina kod djece i adolescenata < 18 godina
starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakologije bezbjednosti primjene lijeka i
toksikologije.
Nivoi bez zapaženih neželjenih dejstava (eng. no‑observed‑adverse‑effect
level – NOAEL) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i
pasa u trajanju do 26 i 39 nedjelja pokazali su granice izloženosti koje
su približno 147, odnosno 227 puta veće od izloženosti koja se kod ljudi
postiže pri preporučenoj dozi od 25 mg alogliptina.
Alogliptin nije bio genotoksičan u standardnom setu in vitro i in vivo
ispitivanja genotoksičnosti.
Alogliptin nije bio kancerogen u 2‑godišnjim ispitivanjima
kancerogenosti sprovedenim na pacovima i miševima. Minimalna do blaga
jednostavna hiperplazija tranzicionih ćelija viđena je u mokraćnoj
bešici muških pacova, kod najmanje primjenjene doze (27 puta veće od
izloženosti kod ljudi ) bez jasno utvrđenog NOAEL.
Nijesu zabilježena neželjena dejstva na plodnost, reprodukciju ili rani
embrionalni razvoj pacova sve do sistemske izloženosti koja je daleko
iznad izloženost kod ljudi pri preporučenoj dozi. Iako nije bilo uticaja
na plodnost, kod mužjaka je pri izloženosti koja je daleko iznad
izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi zapaženo blago, statističko
povećanje broja abnormalnih spermatozoida.
Kod pacova alogliptin prolazi placentu.
Alogliptin nije bio teratogen kod pacova ili kunića pri sistemskoj
izloženosti na nivoima NOAEL daleko iznad izloženosti kod ljudi pri
preporučenoj dozi. Više doze alogliptina nijesu bile teratogene, ali su
izazvale toksičnost kod majke i bile su povezane sa odloženim i/ili
nedovoljnim okoštavanjem kostiju i smanjenom tjelesnom masom fetusa.
U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, izloženosti
daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi nijesu štetno
uticale na razvoj embriona niti su uticale na rast i razvoj mladunaca.
Više doze alogliptina smanjile su tjelesnu masu mladunaca i dovele do
razvojnih dejstava koja se smatraju posljedicom niske tjelesne mase.
Ispitivanja kod pacova u laktaciji pokazuju da se alogliptin izlučuje u
mlijeko.
Kod mladih pacova nakon uzastopne primjene tokom 4 i 8 nedjelja nijesu
zapažena dejstva povezana sa alogliptinom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Vipidia, film tableta, 6,25 mg i 25 mg
Jezgro tablete
manitol
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
Film tablete
hipromeloza
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
makrogol 8000
Mastilo za štampu:
šelak
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Vipidia, film tableta, 12,5 mg
Jezgro tablete
manitol
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
Film tablete
hipromeloza
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
makrogol 8000
Mastilo za štampu:
šelak
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blisteri od polihlorotrifluoroetilen (PCTFE)/polivinil hlorida (PVC) sa
aluminijumskom folijom. Veličina pakovanja od 28 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Vipidia®, film tableta, 6,25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/125 -
2616
Vipidia®, film tableta, 12,5 mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/126 -
2617
Vipidia®, film tableta, 25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/127 -
2618
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Vipidia®, film tableta, 6,25 mg, blister, 28 film tableta: 17.04.2015.
godine
Vipidia®, film tableta, 12,5 mg, blister, 28 film tableta: 17.04.2015.
godine
Vipidia®, film tableta, 25 mg, blister, 28 film tableta: 17.04.2015.
godine
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vipidia^(®), film tableta, 6,25 mg, |
| |
| blister, 28 film tableta |
| |
| Vipidia^(®), film tableta, 12,5 mg, |
| |
| blister, 28 film tableta |
| |
| Vipidia^(®), film tableta, 25 mg, |
| |
| blister, 28 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | TAKEDA IRELAND LTD. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bray Business Park, Kilruddery, Co Wicklow , Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se
traži da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo na ovaj lijek. Za
postupak prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Vipidia^(®), 6,25 mg, film tableta
Vipidia^(®), 12,5 mg, film tableta
Vipidia^(®), 25 mg, film tableta
INN: alogliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži alogliptin benzoat što odgovara 6,25 mg
alogliptina.
Svaka tableta sadrži alogliptin benzoat što odgovara 12,5 mg
alogliptina.
Svaka tableta sadrži alogliptin benzoat što odgovara 25 mg alogliptina.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Vipidia 6,25 mg: Svijetloružičaste, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1
mm široke), bikonveksne, filmom obložene tablete sa oznakom „TAK“ i
„ALG-6.25“ štampanom mastilom sive boje na jednoj strani.
Vipidia 12,5 mg: Žute, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1 mm široke),
bikonveksne, filmom obložene tablete sa oznakom „TAK“ i „ALG-12.5“
štampanom mastilom sive boje na jednoj strani.
Vipidia 25 mg: Svijetlocrvene, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1 mm
široke), bikonveksne, filmom obložene tablete sa oznakom „TAK“ i
„ALG-25“ štampanom mastilom sive boje na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Vipidia je indikovan za odrasle osobe uzrasta od 18 i više godina
sa dijabetes melitusom tip 2 za poboljšanje kontrole glikemije u
kombinaciji sa drugim ljekovima za snižavanje glukoze uključujući
insulin, kad oni zajedno sa dijetom i fizičkim vježbanjem ne osiguravaju
odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5 i 5.1 za
dostupne podatke o različitim kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Za različite režime doziranja lijek Vipidia je dostupan kao film tableta
u jačinama od 25 mg, 12,5 mg ili 6,25 mg.
Odrasli (≥ 18 godina starosti)
Preporučena doza alogliptina je jedna tableta od 25 mg jednom dnevno kao
dodatak terapiji metforminom, tiazolidindionom, sulfonilureom ili
insulinom, ili kao trostruka terapija sa metforminom i tiazolidindionom
ili insulinom.
Kada se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili
tiazolidindionom, treba nastaviti sa primjenom istih doza metformina
i/ili tiazolidindiona kao prije uvođenja alogliptina i lijek Vipidia
primijeniti istovremeno.
Kada se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili
insulinom, potrebno je razmotriti primjenu niže doze sulfoniluree ili
insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti odjeljak
4.4).
Neophodan je oprez ako se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa
metforminom i tiazolidindionom, jer je primjećen povećani rizik od
hipoglikemije pri primjeni ove trostruke terapije (vidjeti odjeljak
4.4). U slučaju hipoglikemije može se razmotriti primjena niže doze
tiazolidindiona ili metformina.
Bezbjednost i efikasnost primjene alogliptina nijesu u potpunosti
utvrđeni kada se primjenjuje kao trostruka terapija sa metforminom i
sulfonilureom.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema godinama starosti
pacijenta. Međutim, kod starijih pacijenata doziranje alogliptina treba
biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj
populaciji.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 do ≤
80 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu alogliptina (vidjeti
odjeljak 5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30
do ≤ 50 mL/min) potrebno je primijeniti jednu polovinu preporučene doze
alogliptina (12,5 mg jednom dnevno; vidjeti odjeljak 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30
mL/min) ili završnim stadijumom bolesti bubrega koji zahtijevaju
dijalizu potrebno je primijeniti jednu četvrtinu preporučene doze
alogliptina (6,25 mg jednom dnevno). Alogliptin se može primjenjivati
bez obzira na vrijeme dijalize. Iskustvo kod pacijenata na dijalizi je
ograničeno. Alogliptin nije ispitivan kod pacijenata na peritonealnoj
dijalizi (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Prije početka liječenja i povremeno nakon toga preporučeno je da se
funkcija bubrega na odgovarajući način procijeni (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem jetre (Child Pugh skor 5 do 9). Alogliptin nije ispitan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child Pugh skor >9) pa se iz tog
razloga kod ovih pacijenata primjena alogliptina ne preporučuje (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Vipidia kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih
podataka.
Način upotrebe
Za oralnu upotrebu.
Lijek Vipidia treba uzeti jednom dnevno sa ili bez hrane. Tablete treba
progutati cijele sa vodom.
Ako pacijent propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. U istom danu se
ne smije uzeti dvostruka doza.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1 ili sa teškom reakcijom preosjetljivosti u
anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i
angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)
(vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Vipidia se ne smije upotrebljavati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 1 ili za liječenje dijabetesne ketoacidoze. Lijek Vipidia
nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je on potreban.
Upotreba sa drugim antihiperglikemijskim ljekovima i hipoglikemija
Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji sa sulfonilureom,
insulinom ili kombinovanom terapijom sa tiazolidindionom i metforminom,
radi smanjenja rizika od hipoglikemije potrebno je razmotriti nižu dozu
tih ljekova kad se upotrebljavaju u kombinaciji sa alogliptinom (vidjeti
odjeljak 4.2).
Kombinacije koje nijesu ispitane
Alogliptin nije ispitan u kombinaciji sa inhibitorima natrijum glukoza
kotransportera 2 (engl. SGLT 2) ili analozima glukagonu sličnog peptida
1 (engl. GLP 1), ni formalno kao trostruka terapija sa metforminom i
sulfonilureom.
Oštećenje bubrega
S obzirom na potrebu prilagođavanja doze kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijumom bolesti bubrega koji
zahtijeva dijalizu, prije početka i povremeno tokom liječenja
alogliptinom potrebna je odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti
odjeljak 4.2).
Iskustvo kod pacijenata koji zahtijevaju dijalizu je ograničeno.
Alogliptin nije ispitivan kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi
(vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Alogliptin nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child
Pugh skor>9) pa kod ovih pacijenata upotreba alogliptina nije
preporučena (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).
Srčana insuficijencija
Iskustvo u upotrebi alogliptina u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata
sa kongestivnom srčanom insuficijencijom funkcionalnih klasa III i IV po
New York Heart Association (NYHA) je ograničeno, pa je kod tih
pacijenata potreban oprez.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije,
angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom i multiformni eritem primjećeni su prilikom upotrebe DPP-4
inhibitora i spontano su prijavljeni za alogliptin nakon stavljanja
lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke
reakcije su prijavljene sa niskom incidencom.
Akutni pankreatitis
Upotreba DPP-4 inhibitora povezana je sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne
stope prijava pankreatitisa kod pacijenata liječenih sa 25 mg
alogliptina, 12,5mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bile su
2, 1, 1 ili 0 događaja na 1000 pacijent godina. U ispitivanjima
kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa kod pacijenata
liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000
pacijent godina. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontano
prijavljenih neželjenih dejstava akutnog pankreatitisa. Pacijente treba
upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: uporan, jak
bol u abdomenu koji se može širiti prema leđima. Ako se sumnja na
pankreatitis, liječenje lijekom Vipidia treba prekinuti; ako se potvrdi
akutni pankreatitis, lijek Vipidia se ne smije ponovo upotrebljavati.
Neophodan je oprez kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.
Dejstvo na jetru
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi disfunkcije
jetre uključujući insuficijenciju jetre. Uzročna povezanost nije
ustanovljena. Pacijenta treba pomno pratiti zbog mogućih abnormalnosti
jetre. Kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre
potrebno je neodložno sprovesti ispitivanja funkcije jetre. Ako se
pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba
razmotriti prekid liječenja alogliptinom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na alogliptin
Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromjenjen u mokraći, a metabolizam
putem sistema enzima citohrom (CYP) P450 je zanemarljiv (vidjeti deo
5.2). Interakcije sa CYP inhibitorima se iz tog razloga ne očekuju niti
su dokazane.
Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija pokazuju da nema klinički
značajnog dejstva gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9
inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p
glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa glukozidaze), digoksina,
metformina, cimetidina, pioglitazona ili atorvastatina na
farmakokinetiku alogliptina.
Dejstvo alogliptina na druge ljekove
In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu sa
preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti indukuje CYP
450 izoenzime (vidjeti odjeljak 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450
izoenzima se zato ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima
nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih
transportera povezanih sa dispozicijom lijeka u bubrezima: transportera
organskih anjona 1 (engl. organic anion transporter 1, OAT 1),
transportera organskih anjona 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT
3) ili transportera organskih katjona 2 (engl. organic cation
transporter 2, OCT2). Dodatno, klinički podaci ne ukazuju na interakciju
sa inhibitorima ili supstratima p glikoproteina.
U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajno dejstvo
na farmakokinetiku kofeina, (R)- varfarina, pioglitazona, gliburida,
tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama,
oralnog kontraceptiva (noretindron i etinil estradiol), digoksina,
feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski
potencijal uzrokovanja interakcije sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C9, p glikoproteinom i OCT2.
Kod zdravih ispitanika, alogliptin nije imao dejstvo na protrombinsko
vrijeme ili internacionalni normalizovani odnos (INR) kada je
upotrebljavan istovremeno sa varfarinom.
Kombinacije sa drugim antidijabetesnim ljekovima
Rezultati iz ispitivanja sa metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion),
voglibozom (inhibitor alfa glukozidaze)i gliburidom (sulfonilurea)
nijesu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka o primjeni alogliptina kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektna štetna dejstva s
obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Kao mjera
opreza, preporučeno je izbjegavati upotrebu alogliptina tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se alogliptin izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja
na životinjama pokazala su da se alogliptin izlučuje u mlijeko (vidjeti
odjeljak 5.3). Rizik za odojče se ne može isključiti.
Potrebno je odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu terapije alogliptinom
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije
alogliptinom za ženu.
Plodnost
Dejstvo alogliptina na plodnost kod ljudi nije ispitana. U ispitivanjima
na životinjama nijesu zabilježena štetna dejstva na plodnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Vipidia ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente, međutim, treba upozoriti na
rizik od hipoglikemije, naročito kad se kombinuje sa sulfonilureom,
insulinom ili kombinovanom terapijom sa tiazolidindionom i metforminom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Informacije su zasnovane na ukupno 9405 pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2, uključujući 3750 pacijenata liječenih sa 25 mg
alogliptina i 2476 pacijenata liječenih sa 12,5 mg alogliptina, koji su
učestvovali u jednom ispitivanju faze 2 ili 12 dvostruko slijepih,
placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3. Dodatno je
sprovedeno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda kod 5380 pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 i nedavnim događajem akutnog koronarnog
sindroma, od kojih je 2701 randomizovan na alogliptin i 2679 na placebo.
U ispitivanjima su ocijenjena dejstva alogliptina na kontrolu glikemije
kao i bezbjednost primjene kao monoterapije, kao inicijalne kombinovane
terapije sa metforminom ili tiazolidindionom, kao i dodatne terapije uz
metformin ili sulfonilureu ili tiazolidindion (sa ili bez metformina ili
sulfoniluree) ili insulin (sa ili bez metformina).
U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupna incidenca
neželjenih dejstava, ozbiljnih neželjenih događaja i neželjenih događaja
koji su doveli do prekida terapije bila je uporediva kod pacijenata koji
su liječeni sa 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom
kontrolom ili placebom. Najčešće neželjeno dejstvo kod pacijenata
liječenih sa 25 mg alogliptina bila je glavobolja.
Bezbjednost primjene alogliptina kod starijih (≥ 65 godina starosti) je
slična kao i u ostalim uzrastima (< 65 godina starosti).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su prikazana u skladu sa klasifikacijom sistema organa
i kategorijama učestalosti. Učestalost je definisana na sljedeći način:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do
<1/100); rijetka (≥1/10000 do <1/1.000); veoma rijetka (<1/10000);
nepoznata (prema dostupnim podacima nemoguće je odrediti učestalost).
Neželjena dejstva zabilježena u objedinjenim ključnim kliničkim
ispitivanjima faze 3 alogliptina kao monoterapije ili kao dodatne
kombinovane terapije, koja su uključivala ukupno 5659 pacijenata,
navedena su u nastavku (tabela 1).
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena u objedinjenim pivotalnim |
| kontrolisanim ispitivanjima faze 3. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenog dejstva |
| | |
| Neželjeno dejstvo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije gornjeg respiratornog | Često |
| trakta | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealni refluks | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
Tabela 2 prikazuje dodatna neželjena dejstva koja su spontano
prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet.
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Tabela 2: Spontano prijavljena neželjena dejstva na alogliptin nakon |
| stavljanja lijeka u promet |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenog dejstva |
| | |
| Neželjeno dejstvo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Nepoznato |
| | |
| Preosjetljivost | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutni pankreatitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Disfunkcija jetre uključujući | Nepoznato |
| insuficijenciju jetre | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativna stanja kože | Nepoznato |
| uključujući Stevens‑Johnsonov | |
| sindrom | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Multiformni eritem | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Najviše doze alogliptina primjenjene u kliničkim ispitivanjima bile su
pojedinačne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg
jedanput na dan tokom 14 dana kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip
2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25
mg alogliptina).
Postupak
U slučaju predoziranja potrebno je preduzeti odgovarajuće suportivne
mjere koje odgovaraju kliničkom statusu pacijenata.
Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tokom
tročasovne hemodijalize uklonjeno je oko 7% supstance). Iz tog razloga
hemodijaliza kod predoziranja ima malo kliničko dejstvo. Nije poznato da
li se alogliptin može ukloniti peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji snižavaju glukozu u krvi,
isključujući insuline; inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).
ATC kod: A10BH04
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekat
Alogliptin je snažan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, sa > 10 000
puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime,
uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu
degradaciju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) i
GIP (insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze), koji se izlučuju
u crijevu i koncentracije su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i
GIP povećavaju biosintezu insulina i lučenje iz beta ćelija pankreasa,
dok GLP 1 takođe inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri.
Alogliptin iz ovog razloga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma
zavisnog od glukoze, pri čemu se pri visokim koncentracijama glukoze
pojačava lučenje insulina i suprimiraju koncentracije glukagona.
Klinička efikasnost
Alogliptin je ispitan kao monoterapija, kao inicijalna kombinovana
terapija sa metforminom ili sa tiazolidindionom, kao dodatak terapiji
metforminom, ili sulfonilureom, ili tiazolindionom (sa ili bez
metformina ili sulfoniluree), ili insulinom (sa ili bez metformina).
Upotrebom 25 mg alogliptina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2
postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi
93% i nakon upotrebe pojedinačne doze od 25 mg i nakon 14 dana doziranja
jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tokom 24 sata i
nakon 14 dana doziranja. Ako se koncentracija glukoze 4 sata nakon
obroka preračuna na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14
dana liječenja sa 25 mg alogliptina dovodi do srednje vrijednosti
smanjenja koncentracije glukoze koja nakon korekcije na osnovu placeba
iznosi -35,2 mg/dL u odnosu na početnu vrijednost.
U 16. nedjelji upotrebe 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji sa 30
mg pioglitazona, postižu se u odnosu na placebo značajna smanjenja
postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajno
povećanje postprandijalnih koncentracija aktivnog GLP-1 (p<0,05).
Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji sa 30 mg
pioglitazona, dovelo je u 16. nedjelji u odnosu na placebo do
statistički značajnog (p<0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih
kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC₍₀₋₈₎ od početne
vrijednosti.
Ukupno 14779 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, uključujući 6448
pacijenata liječeno sa 25 mg alogliptina i 2476 pacijenata liječenih sa
12,5 mg alogliptina učestvovalo je u jednom ispitivanju faze 2 ili 13
dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 (uključujući ispitivanje
kardiovaskularnih ishoda) kontrolisanih placebom ili aktivnom kontrolom
u kojima je procijenjeno dejstvo alogliptina na kontrolu glikemije i
bezbjednost primjene. U ovim ispitivanjima je 2257 pacijenata liječenih
alogliptinom bilo uzrasta ≥ 65 godina starosti, a 386 pacijenata
liječenih alogliptinom je imao ≥ 75 godina. U ispitivanjima je
alogliptinom liječeno 5744 pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega, 1290
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega i 82 pacijenta sa teškim
oštećenjem bubrega/završnim stadijumom bolesti bubrega.
Sveukupno, liječenje preporučenom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u
monoterapiji, inicijalnoj kombinovanoj terapiji ili kao dodatak
postojećoj terapiji poboljšava kontrolu glikemije. To je utvrđeno
klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina
(HbA1c) i glukoze natašte u poređenju sa kontrolnom grupom od početne
vrijednosti do ishoda ispitivanja. Smanjenja HbA1c bila su slična u
različitim podgrupama uključujući oštećenje bubrega, uzrast, pol i
indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i
ne-bijelci) bile male. U grupi liječenoj sa 25 mg alogliptina klinički
značajna smanjenja HbA1c zapažena su bez obzira na osnovno liječenje.
Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana sa većim smanjenjem
HbA1c. Uopšteno, dejstvo alogliptina na tjelesnu masu i lipide bili su
neutralni.
Alogliptin kao monoterapija
Liječenje sa 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u poređenju sa
kontrolnom grupom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c
i glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost
(tabela 3).
Alogliptin kao dodatna terapija metforminu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metformin-hloridom
(srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u poređenju sa placebom do
statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi
natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost (tabela 3). U 26.
nedjelji ciljne koncentracije HbA1c od ≤7,0% je postiglo značajno više
pacijenata koji su primali alogliptin (44,4%) u odnosu na one koji su
primali placebo (18,3%) (p<0,001).
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metformin-hloridom
(srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja početne
vrijednosti HbA1c u 52. i 104. nedjelji. U 52. nedjelji, smanjenje HbA1c
sa 25 mg alogliptina plus metformin (- 0,76%, tabela 4) bilo je slično
onome postignutom liječenjem sa glipizidom (srednja vrijednost doze =
5,2 mg) plus terapija metformin-hloridom (srednja vrijednost doze = 1824
mg, -0,73%). U 104. nedjelji, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus
metformin (-0,72%, tabela 4) bilo je veće od onog postignutog liječenjem
glipizidom plus metformin (-0,59%). Srednja vrijednost promjene od
početne vrijednosti glukoze natašte u 52. nedjelji bila je za 25 mg
alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin
(p<0,001). Do 104. nedjelje srednja vrijednost promjene od početne
vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i
metformin -3,2 mg/dL u poređenju sa 5,4 mg/dL za glipizid sa
metforminom. Ciljne koncentracije HbA1c od ≤ 7,0% postiglo je više
pacijenata koji su primali 25 mg alogliptina sa metforminom (48,5%) nego
onih koji su primali glipizid sa metforminom (42,8%) (p=0,004).
Alogliptin kao dodatna terapija sulfonilurei
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji gliburidom (srednja
vrijednost doze = 12,2 mg) dovelo je u poređenju sa placebom do
statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c u 26. nedjelji u
odnosu na početnu vrijednost (tabela 3). Srednja vrijednost promjene od
početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji pokazala je
smanjenje od 8,4 mg/dL za 25 mg alogliptina u poređenju sa povećanjem od
2,2 mg/dL za placebo. U 26. nedjelji je ciljne nivoe HbA1c od ≤7,0%
postiglo značajno više pacijenata koji su primali alogliptin (34,8%) u
odnosu na one koji su primali placebo (18,2%) (p<0,002).
Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom
(srednja vrijednost doze = 35,0 mg, sa ili bez metformina ili
sulfoniluree) dovelo je u poređenju sa placebom do statistički značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji
u odnosu na početnu vrijednost (tabela 2). Klinički značajno smanjenje
HbA1c u poređenju sa placebom je za 25 mg alogliptina zapaženo bez
obzira na to jesu li pacijenti primali istovremeno terapiju metforminom
ili sulfonilureom. U 26. nedjelji je ciljne nivoe HbA1c od ≤7,0%
postiglo značajno više pacijenata koji su primali alogliptin (49,2%) u
odnosu na one koji su primali placebo (34,0%) (p<0,004).
Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu i metforminu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji sa 30 mg
pioglitazona sa metformin-hloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg)
dovelo je u 52. nedjelji do poboljšanja vrijednosti HbA1c koje se
pokazalo neinferiornim i statistički superiornim u odnosu na ono
postignuto terapijom sa 45 mg pioglitazona sa metforminom (srednja
vrijednost doze = 1847,6 mg, tabela 4). Značajno smanjenje HbA1c
zapaženo za 25 mg alogliptina sa 30 mg pioglitazona i metforminom u
poređenju sa 45 mg pioglitazona sa metformin-hloridom bilo je dosljedno
tokom čitavog perioda liječenja od 52 nedjelje (p<0,01 u svim vremenskim
tačkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti
glukoze u plazmi natašte bila je u 52. nedjelji značajno veća za 25 mg
alogliptina sa 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg
pioglitazona sa metforminom (p<0,001). U 52. nedjelji je ciljne nivoe
HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno
više pacijenata koji su primali 25 mg alogliptina sa 30 mg pioglitazona
i metforminom (33,2%) u odnosu na one koji su primali 45 mg pioglitazona
sa metforminom (21,3%) (p<0,001).
Alogliptin kao dodatna terapija insulinu (sa ili bez metformina)
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan liječenju insulinom (srednja
vrijednost doze = 56,5 i.j., sa ili bez metformina) dovelo je u
poređenju sa placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti
HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu
vrijednost (tabela 3). Klinički značajno smanjenje HbA1c u poređenju sa
placebom je za 25 mg alogliptina zabilježeno bez obzira na to jesu li
pacijenti uporedo uzimali terapiju metforminom. U 26. nedjelji je ciljne
nivoe HbA1c od ≤7,0% postiglo više pacijenata koji su primali 25 mg
alogliptina (7,8%) u odnosu na one koji su primali placebo (0,8%)
(p<0,001).
+:-----------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Tabela 3: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. nedjelji u |
| ispitivanju kontrolisanom placebom (FAS, LOCF) |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Srednja početna | Srednja promjena | Promjena od |
| | vrijednost HbA1c | od početne | početne |
| | (%) | vrijednosti | vrijednosti |
| | | | korigovana za |
| | (SD) | HbA1c (%)⁺ | placebo |
| | | | |
| | | (SE) | HbA1c (%)⁺ |
| | | | |
| | | | (2‑strani 95% CI) |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje monoterapije kontrolisano placebom |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 7,91 | ‑0,59 | ‑0,57* |
| na dan | | | |
| | (0,788) | (0,066) | (‑0,80; ‑0,35) |
| (n=128) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja dodatka kombinovanoj terapiji kontrolisanoj placebom |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 7,93 | ‑0,59 | ‑0,48* |
| na dan sa metforminom | | | |
| | (0,799) | (0.054) | (‑0,67; ‑0,30) |
| (n=203) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 8,09 | ‑0,52 | ‑0,53* |
| na dan sa sulfonilureom | | | |
| | (0,898) | (0.058) | (‑0,73; ‑0,33) |
| (n=197) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 8,01 | ‑0,80 | ‑0,61* |
| na dan sa | | | |
| tiazolidindionom±metformin | (0,837) | (0.056) | (‑0,80; ‑0,41) |
| ili sulfonilurea | | | |
| | | | |
| (n=195) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 9,27 | ‑0,71 | ‑0,59* |
| na dan sa insulinom ± | | | |
| metforminom | (1,127) | (0,078) | (‑0,80; ‑0,37) |
| | | | |
| (n=126) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| FAS = analiza svih uključenih pacijenata (engl. Full analysis set) |
| |
| LOCF = posljednje zapažanje preneseno na dalje (engl. last observation carried forward) |
| |
| ⁺Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom |
| antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima |
| |
| ^(*) p<0,001 u poređenju sa placebom ili placebo+kombinovano liječenje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
+:-----------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Tabela 4: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti sa alogliptinom 25 mg |
| |
| u ispitivanju kontrolisanom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF) |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Srednja početna | Srednja promjena | Promjena od |
| | vrijednost HbA1c | od početne | početne |
| | (%) | vrijednosti | vrijednosti HbA1c |
| | | | korigovana za |
| | (SD) | HbA1c (%)⁺ | liječenje |
| | | | |
| | | (SE) | (%)⁺ (1-strani CI) |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja dodatka drugim terapijama |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 7,61 | ‑0,61 | ‑0,03 |
| na dan sa metforminom u | | | |
| odnosu na | (0,526) | (0,027) | (-beskonačno; |
| sulfonilurea+metformin | | | 0,059) |
| | 7.61 | -0.72 | |
| Promjena u 52. nedjelji | | | -0.13* |
| | (0.526) | (0.037) | |
| (n=382) | | | (-beskonačno, |
| | | | -0.006) |
| Promjena u 104. nedjelji | | | |
| | | | |
| (n=382) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg jedanput | 8,25 | ‑0,89 | ‑0,47** |
| na dan sa | | | |
| tiazolidindionom±metformin | (0,820) | (0,042) | (beskonačno; |
| u odnosu na titrirani | | | ‑0,35) |
| tiazolidindion±metformin | 8,25 | ‑0,70 | |
| | | | ‑0,42** |
| Promjena u 26. nedjelji | (0,820) | (0,048) | |
| | | | (beskonačno; |
| (n=303) | | | ‑0,28) |
| | | | |
| Promjena u 52. nedjelji | | | |
| | | | |
| (n=303) | | | |
+------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPS = pacijenti koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. Per protocol set) |
| |
| LOCF = posljednje zapažanje preneseno na dalje (engl. last observationcarriedforward) |
| |
| * Dokazana statistička neinferiornost |
| |
| ⁺ Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom |
| antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza alogliptina zasebno
su ispitane u podgrupi pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i teškim
oštećenjem bubrega/završnim stadijumom bolesti bubrega u placebom
kontrolisanom ispitivanju (59 pacijenta na alogliptinu i 56 pacijenta na
placebu tokom 6 mjeseci), pa je nađeno da dosljedno odgovaraju profilu
dobijenom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Efikasnost alogliptina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i ≥
65 godina starosti je u analizi objedinjenih podataka iz pet
26‑nedjeljnih placebom kontrolisanih ispitivanja bila jednaka kao i kod
pacijenata < 65 godina starosti.
Dodatno, liječenje sa 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u 52.
nedjelji do poboljšanja vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost
koja je bila slična onoj postignutoj sa glipizidom (srednja vrijednost
doze = 5,4 mg). Značajno je da su, iako alogliptin i glipizid postižu
sličnu promjenu HbA1c i glukoze u
plazmi natašte, epizode hipoglikemije bile značajno manje učestalosti
kod pacijenata koji su primali 25 mg alogliptina (5,4%) u poređenju sa
onima koji su primali glipizid (26,0%).
Klinička bezbjednost primjene
Kardiovaskularna bezbjednost
U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidence
kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog
udara bez smrtnog ishoda bile su uporedive kod pacijenata liječenih sa
25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.
Dodatno, prospektivno randomizovano ispitivanje bezbjednosti sa obzirom
na kardiovaskularne ishode sprovedeno je na 5380 pacijenata sa visokim
postojećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitalo dejstvo
alogliptina u poređenju sa placebom (kao dodatak standardnoj terapiji)
na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse
cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo
kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa nedavnim
(15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u
ispitivanje pacijenti su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje
dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0%.
Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u
poređenju sa placebom [Hazard ratio: 0,96; 1-stran 99% Interval
pouzdanosti: 0-1,16]. U grupi na alogliptinu, 11,3% pacijenata je
razvilo MACE u poređenju sa 11,8% pacijenata u placebo grupi.
+:----------------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Tabela 5. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda |
+-----------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Broj pacijenata (%) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | alogliptin | placebo |
| | | |
| | 25 mg | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | N=2701 | N=2679 |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarni kompozitni ishod [prvi događaj | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| KV smrti, IM bez smrtnog ishoda i | | |
| moždanog udara bez smrtnog ishoda] | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiovaskularna smrt* Kardiovaskularna | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| smrt* | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moždani udar bez smrtnog ishoda Moždani | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| udar bez smrtnog ishoda | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u grupi na alogliptinu i |
| 173 ispitanika (6,5%) u grupi na placebu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Kod 703 pacijenta se javio događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog
ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda i hitnog postupka
revaskularizacije zbog nestabilne angine). U grupi na alogliptinu, 12,7%
(344 ispitanika) imalo je
događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u poređenju sa 13,4%
(359 ispitanika) u grupi na placebu [Hazard ratio= 0,95; 1-stran 99%
Interval pouzdanosti: 0-1,14].
Hipoglikemija
U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidenca
epizoda hipoglikemije bila je niža kod pacijenata liječenih sa 25 mg
alogliptina nego kod pacijenata liječenih sa 12,5 mg alogliptina,
aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim
redosljedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog
intenziteta. Ukupna incidenca epizoda teške hipoglikemije bila je
porediva kod pacijenata liječenih sa 25 mg alogliptina ili 12,5 mg
alogliptina, pa i niža od incidence kod pacijenata liječenih aktivnom
kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redosljedom).
U prospektivnom randomizovanom kontrolisanom ispitivanju
kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili
ispitivači bili su slični kod pacijenata koji su primali placebo (6,5%)
i pacijenata koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj
terapiji.
U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidenca
hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za
placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilurei.
Više stope hipoglikemije zapažene su sa trostrukom terapijom sa
tiazolidindionom i metforminom, kao i u kombinaciji sa insulinom, kako
je zapaženo i sa drugim DPP‑4 inhibitorima.
Pacijenti (≥ 65 godina starosti) sa dijabetes melitusom tip 2 smatraju
se podložnijim epizodama hipoglikemije nego pacijenti < 65 godina
starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna
incidenca svih epizoda hipoglikemije bila je kod pacijenata sa ≥ 65
godina starosti liječenih sa 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao kod
onih < 65 godina starosti (3,6%).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Vipidia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje šećerne bolesti tip 2 (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika alogliptina bila je slična kod zdravih ispitanika i
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.
Primjenom uz obrok sa visokim sadržajem masti nije bilo promjene u
ukupnoj i maksimalnoj izloženosti alogliptinu. Vipidia se, iz tog
razloga, može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Nakon primjene pojedinačnih oralnih doza do 800 mg kod zdravih
ispitanika, alogliptin se brzo resorbuje i postiže maksimalne
koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata (srednji T_(max)) nakon
doziranja.
Nakon ponovljenog doziranja nije zapažena klinički značajna akumulacija
ni kod zdravih ispitanika ni kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip
2.
Ukupna i maksimalna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala
povećanjem pojedinačnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što
obuhvata raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za AUC
alogliptina kod pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).
Distribucija
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina kod
zdravih ispitanika, volumen distribucije tokom terminalne faze bio je
417 L što pokazuje da se lijek dobro distribuira u tkiva.
Vezivanje alogliptina za proteine plazme je 20‑30%.
Biotransformacija
Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam pa se 60‑70% doze izluči
kao nepromjenjen lijek u mokraći.
Nakon primjene oralne doze [¹⁴C] alogliptina pronađena su dva minorna
metabolita, N‑demetilisani alogliptin, M‑I (<1% početnog jedinjenja) i
N‑acetilisani alogliptin, M‑II (<6% početnog jedinjenja). M‑I je aktivni
metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP‑4 slično alogliptinu;
M‑II ne pokazuje nikakvu aktivnost inhibicije na DPP‑4 ili bilo koji
drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu
alogliptina učestvuju CYP2D6 i CYP3A4.
In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu
preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne indukuje CYP1A2, CYP2B6 i
CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili
CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor
CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nijesu pokazala da alogliptin
indukuje CYP3A4.
U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne
transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.
In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)‑enantiomer (>99%) i
malo se ili nimalo ne konvertuje u hiralni (S)‑enantiomer.
(S)‑enantiomer nije pronađen u terapijskim dozama.
Eliminacija
Alogliptin se eliminiše sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije
(T_(1/2)) od približno 21 sat.
Nakon primjene peroralne doze [¹⁴C] alogliptina, 76% ukupne
radioaktivnosti eliminisano je mokraćom, a 13% stolicom.
Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 mL/min) bio je veći od
prosječne procjenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120
mL/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.
Vremenska zavisnost
Ukupna izloženost (AUC_((0‑inf))) alogliptinu nakon primjene prve
pojedinačne doze bila je slična izloženosti tokom intervala od 6 dana
primjene jedanput na dan (AUC_((0‑24))). To ukazuje da kinetika
alogliptina ne zavisi od vremena ni nakon ponovljenog doziranja.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Pojedinačna doza od 50 mg alogliptina primjenjena je u 4 grupe
pacijenata sa različitim stepenima oštećenja bubrega (klirens kreatinina
(CrCl) prema Cockcroft‑Gault formuli):
blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 mL/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50
mL/min), teško (CrCl = < 30 mL/min) i završni stadijum bolesti bubrega
na hemodijalizi.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega zapaženo je povećanje AUC od
približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za
alogliptin kod tih pacijenata bila unutar istog raspona kao i kod
kontrolnih ispitanika, prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrega nije potrebno (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim
stadijumom bolesti bubrega na hemodijalizi, zapaženo je povećanje
sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Pacijenti sa
završnim stadijumom bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah
nakon doziranja alogliptina. Na osnovu srednjih koncentracija
dijalizata, tokom 3‑časovne hemodijalize ukloni se približno 7%
lijeka.). Stoga, kako bi se sistemska izloženost alogliptinu održala
slično onim zapaženim kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, kod
pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, kao i završnim
stadijumom bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primjenjivati niže
doze alogliptina (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre ukupna izloženost
alogliptinu bila je približno 10% niža, a maksimalna izloženost
alogliptinu bila je približno 8% niža u poređenju sa kontrolnim zdravim
ispitanicima. Smatra se da opseg takvog sniženja nije klinički značajan.
Stoga kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child‑Pugh
skor 5 do 9) nije potrebno prilagođavanje doze. Alogliptin nije ispitan
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child‑Pugh skor>9, vidjeti
odjeljak 4.2).
Uzrast, pol, rasa, tjelesna masa
Uzrast (65‑81 godina starosti), pol, rasa (bijela, crna i Azijati) i
tjelesna masa nijesu imali nikakvo klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku alogliptina. Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti
odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika alogliptina kod djece i adolescenata < 18 godina
starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakologije bezbjednosti primjene lijeka i
toksikologije.
Nivoi bez zapaženih neželjenih dejstava (eng. no‑observed‑adverse‑effect
level – NOAEL) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i
pasa u trajanju do 26 i 39 nedjelja pokazali su granice izloženosti koje
su približno 147, odnosno 227 puta veće od izloženosti koja se kod ljudi
postiže pri preporučenoj dozi od 25 mg alogliptina.
Alogliptin nije bio genotoksičan u standardnom setu in vitro i in vivo
ispitivanja genotoksičnosti.
Alogliptin nije bio kancerogen u 2‑godišnjim ispitivanjima
kancerogenosti sprovedenim na pacovima i miševima. Minimalna do blaga
jednostavna hiperplazija tranzicionih ćelija viđena je u mokraćnoj
bešici muških pacova, kod najmanje primjenjene doze (27 puta veće od
izloženosti kod ljudi ) bez jasno utvrđenog NOAEL.
Nijesu zabilježena neželjena dejstva na plodnost, reprodukciju ili rani
embrionalni razvoj pacova sve do sistemske izloženosti koja je daleko
iznad izloženost kod ljudi pri preporučenoj dozi. Iako nije bilo uticaja
na plodnost, kod mužjaka je pri izloženosti koja je daleko iznad
izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi zapaženo blago, statističko
povećanje broja abnormalnih spermatozoida.
Kod pacova alogliptin prolazi placentu.
Alogliptin nije bio teratogen kod pacova ili kunića pri sistemskoj
izloženosti na nivoima NOAEL daleko iznad izloženosti kod ljudi pri
preporučenoj dozi. Više doze alogliptina nijesu bile teratogene, ali su
izazvale toksičnost kod majke i bile su povezane sa odloženim i/ili
nedovoljnim okoštavanjem kostiju i smanjenom tjelesnom masom fetusa.
U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, izloženosti
daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi nijesu štetno
uticale na razvoj embriona niti su uticale na rast i razvoj mladunaca.
Više doze alogliptina smanjile su tjelesnu masu mladunaca i dovele do
razvojnih dejstava koja se smatraju posljedicom niske tjelesne mase.
Ispitivanja kod pacova u laktaciji pokazuju da se alogliptin izlučuje u
mlijeko.
Kod mladih pacova nakon uzastopne primjene tokom 4 i 8 nedjelja nijesu
zapažena dejstva povezana sa alogliptinom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Vipidia, film tableta, 6,25 mg i 25 mg
Jezgro tablete
manitol
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
Film tablete
hipromeloza
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
makrogol 8000
Mastilo za štampu:
šelak
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Vipidia, film tableta, 12,5 mg
Jezgro tablete
manitol
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
Film tablete
hipromeloza
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
makrogol 8000
Mastilo za štampu:
šelak
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blisteri od polihlorotrifluoroetilen (PCTFE)/polivinil hlorida (PVC) sa
aluminijumskom folijom. Veličina pakovanja od 28 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Vipidia®, film tableta, 6,25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/125 -
2616
Vipidia®, film tableta, 12,5 mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/126 -
2617
Vipidia®, film tableta, 25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/127 -
2618
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Vipidia®, film tableta, 6,25 mg, blister, 28 film tableta: 17.04.2015.
godine
Vipidia®, film tableta, 12,5 mg, blister, 28 film tableta: 17.04.2015.
godine
Vipidia®, film tableta, 25 mg, blister, 28 film tableta: 17.04.2015.
godine
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2015. godine