Vipdomet uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vipdomet®, film tablete, 12,5mg + 1000mg, |
| |
| blister, 56 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Takeda Ireland Ltd. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bray Business Park, Kilruddery, Co Wicklow , Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

- Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba
da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Vipdomet®, 12,5mg + 1000mg, film tablete

INN: alogliptin, metformin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 12,5 mg alogliptina u obliku alogliptin benzoata i
1000 mg metformin hidrohlorida.

Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Svijetložute, ovalne (približno 22,3 mm duge i 10,7 mm široke),
bikonveksne film tablete sa štampanom oznakom „12.5/1000“ na jednoj i
„322M“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Vipdomet® je indikovan za liječenje odraslih pacijenata uzrasta od 18
godina i starijih sa šećernom bolešću tipa 2:

- kao dodatak dijeti i fizičkim vježbama za poboljšanje kontrole
glikemije kod odraslih pacijenata koji nijesu na odgovarajući način
kontrolisani maksimalnom podnošljivom dozom samog metformina, ili kod
onih koji se već liječe kombinacijom alogliptina i metformina.

- u kombinaciji sa pioglitazonom (tj. trojna kombinovana terapija), kao
dodatak dijeti i fizičkim vježbama, kod odraslih pacijenata koji
nijesu na odgovarajući način kontrolisani maksimalnom podnošljivom
dozom metformina i pioglitazona.

- u kombinaciji sa insulinom (tj. trojna kombinovana terapija), kao
dodatak dijeti i fizičkim vježbama, za poboljšanje kontrole glikemije
kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola
insulinom u stabilnoj dozi i metforminom.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Za različite režime doziranja Vipdomet® je dostupan kao film tablete u
jačinama od 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1000 mg.

Odrasli (≥ 18 godina starosti)

Doza lijeka Vipdomet® se određuje na osnovu već postojeće terapije
svakog pacijenta pojedinačno.

Kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola nije postignuta maksimalnom
podnošljivom dozom samog metformin hidrohlorida, preporučena doza je
jedna tableta od 12,5 mg/850 mg ili 12,5 mg/1000 mg dva puta na dan, što
odgovara dnevnoj dozi od 25 mg alogliptina i 1700 mg ili 2000 mg
metformin hidrohlorida, zavisno od doze metformin hidrohlorida koju
pacijent već uzima.

Kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola nije postignuta dvojnom
terapijom maksimalnom podnošljivom dozom metformina i pioglitazona, dozu
pioglitazona treba održavati, i Vipdomet® primjeniti istovremeno;
alogliptin treba dozirati od 12,5 mg dvaput na dan (ukupna dnevna doza
25 mg), a metformin hidrohlorid u dozi sličnoj onoj koju pacijent već
uzima (850 mg ili 1000 mg dva puta na dan).

Neophodan je oprez kada se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa
metforminom i tiazolidindionom zbog povećanog rizika od hipoglikemije
koji je uočen sa ovom trojnom terapijom (vidjeti odjeljak 4.4). U
slučaju hipoglikemije, potrebno je razmotriti nižu dozu tiazolidindiona
ili metformina.

Kod pacijenata koji se prebacuju sa pojedinačnih tableta alogliptina i
metformina (kao dvojna terapija ili kao dio trojne terapije sa
insulinom), i alogliptin i metformin je potrebno dozirati u ukupnoj dozi
koju pacijent već uzima; pojedinačnu dozu alogliptina je potrebno
prepoloviti s obzirom da se uzima dva puta na dan, dok doziranje
metformina treba da ostane nepromijenjeno.

Kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola nije postignuta dvojnom
terapijom insulinom i maksimalnom podnošljivom dozom metformina, doza
lijeka Vipdomet® treba da osigura doziranje alogliptina od 12,5 mg dva
puta na dan (ukupna dnevna doza 25 mg) i doza metformina slična onoj
koju pacijent već uzima.

Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, potrebno je razmotriti
sniženje doze insulina.

Maksimalna preporučena dnevna doza od 25 mg alogliptina se ne smije
prekoračiti.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebno prilagođavanje doze s obzirom na uzrast. Međutim, kod
pacijenata u poznim godinama doziranje alogliptina treba da bude
konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥60
ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Vipdomet® (vidjeti
odjeljak 5.2).

S obzirom da Vipdomet® sadrži metformin, ne smije da se primjenjuje kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega ili završnim
stadijumom bolesti bubrega koji zahtijevaju dijalizu (klirens kreatinina
< 60 ml/min) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Prije početka liječenja lijekom Vipdomet® i povremeno tokom liječenja
preporučuje se odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti odjeljak
4.4).

Oštećenje jetre

Vipdomet® se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Vipdomet® kod djece i
adolescenata < 18 godina starosti nijesu utvrđene. Nema dostupnih
podataka.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Vipdomet® je potrebno uzimati dva puta na dan zbog farmakokinetike
metformina koji sadrži. Takođe je potrebno uzimati Vipdomet® uz obroke
kako bi se smanjile gastrointestinalna neželjena dejstva povezana sa
metforminom. Tablete treba progutati cijele sa vodom.

Ako pacijent propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. Istovremeno se
ne smije uzeti dvostruka doza. U tom slučaju propuštenu dozu treba
preskočiti.

4.3. Kontraindikacije

- preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1 ili ozbiljne reakcije
preosjetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju,
anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil-
peptidaze -4 (DPP- 4) (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8)

- dijabetička ketoacidoza, dijabetička pretkoma

- umjereno i teško oštećenje bubrega i završni stadijum bolesti bubrega
(klirens kreatinina

<60 ml/min; vidjeti odjeljak 4.4)

- akutna stanja koja mogu oštetiti funkciju bubrega kao što su:

- dehidratacija

- teška infekcija

- šok

- akutna ili hronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva
(vidjeti odjeljak 4.4) kao što su:

- insuficijencija srca ili respiratornog trakta

- nedavni infarkt miokarda

- šok

- oštećenje jetre (vidjeti odjeljak 4.4)

- akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Opšta upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Lijek Vipdomet® se ne smije upotrebljavati kod pacijenata sa šećernom
bolešću tipa 1. Lijek Vipdomet® nije zamjena za insulin kod pacijenata
kojima je on potreban.

Laktoacidoza

Laktoacidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna (smrtnost je visoka ako se
odmah ne započne liječenje) metabolička komplikacija koja može da
nastane zbog nakupljanja metformina. Prijavljeni slučajevi

laktoacidoze kod pacijenata na metforminu pojavili su se prvenstveno kod
pacijenata sa šećernom bolesti i ozbiljnom insuficijencijom bubrega.
Incidenca laktoacidoze se može i mora smanjiti procjenom drugih
povezanih faktora rizika kao što su loše kontrolisana šećerna bolest,
ketoze, produženo gladovanje, pretjerani unos alkohola, oštećenja jetre
i bilo kojih stanja povezana sa hipoksijom.

Dijagnoza

Dijagnozu laktoacidoze treba razmotriti ako se pojave nespecifični
simptomi kao što su grčevi u mišićima i/ili bol u abdomenu i/ili teška
astenija. Laktoacidozu dalje karakterišu acidozna dispneja i
hipotermija, nakon kojih slijedi koma. Dijagnostički laboratorijski
nalazi su sniženi pH krvi, koncentracija laktata u plazmi iznad 5
mmol/l, manjak anjona i povećani odnos laktata/piruvata. Ukoliko se
posumnja na metaboličku acidozu, liječenje lijekom Vipdomet® treba
prekinuti i pacijenta odmah hospitalizovati (vidjeti odjeljak 4.9).

Funkcija bubrega

Alogliptin i metformin se u znatnoj mjeri izlučuju putem bubrega. Rizik
pojave laktoacidoze povezane sa metforminom raste sa stepenom oštećenja
bubrega, pa prije početka liječenja i redovno tokom liječenja treba
odrediti koncentracije kreatinina u serumu (i odgovarajuću procijenjenu
brzinu glomerularne filtracije ili klirens kreatinina):

• barem jednom godišnje kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega

• barem dva do četiri puta godišnje kod pacijenata kod kojih su
koncentracije kreatinina u serumu na gornjoj granici normale i kod
starijih pacijenata

Smanjena funkcija bubrega je kod starijih osoba česta i asimptomatska.
Poseban oprez je neophodan u okolnostima kada bi funkcija bubrega mogla
postati poremećena, na primjer kada se započinje terapija
antihipertenzivima ili diureticima ili kada se započinje liječenje
nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL).

Vipdomet® se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa umjerenim i
teškim oštećenjem bubrega i završnim stadijumom bolesti bubrega (klirens
kreatinina < 60 ml/min) (vidjeti odjeljak 4.3).

Oštećenje jetre

Alogliptin nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child
Pugh indeks >9) pa kod ovih pacijenata upotreba alogliptina nije
preporučena (vidjeti odjeljak 4.2, 4.3 i 5.2).

Hirurške intervencije

S obzirom da Vipdomet® sadrži metformin, liječenje treba prekinuti barem
48 sati prije elektivnog hirurškog zahvata u opštoj, spinalnoj ili
epiduralnoj anesteziji. Liječenje se ne smije ponovo započeti najmanje
48 sati nakon zahvata, i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija
bubrega i potvrdi da je normalna.

Primjena jodnih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava pri radiološkim
ispitivanjima može dovesti do insuficijencije bubrega, koje se kod
pacijenata koji primaju metformin povezuje sa laktoacidozom. Zato je
prije ili za vrijeme ispitivanja potrebno prekinuti primjenu lijeka
Vipdomet® i ponovo nastaviti nakon najmanje 48 sati, i to tek nakon što
se ponovo procijeni funkcija bubrega i potvrdi da je normalna (vidjeti
odjeljak 4.5).

Primjena sa drugim antihiperglikemijskim ljekovima i hipoglikemija

Poznato je da insulin uzrokuje hipoglikemiju. Zato je potrebno
razmotriti upotrebu niže doze insulina kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije kad se taj lijek primjenjuje u kombinaciji sa lijekom
Vipdomet® (vidjeti odjeljak 4.2).

Zbog povećanog rizika o od hipoglikemije u kombinaciji s pioglitazonom,
treba razmotriti nižu dozu pioglitazona kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije kad se taj lijek primjenjuje u kombinaciji sa lijekom
Vipdomet® (vidjeti odjeljak 4.2).

Kombinacije koje nijesu ispitane

Vipdomet® se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa sulfonilurejom, jer
bezbjednost primjene i efikasnost te kombinacije nije utvrđena.

Promjena u kliničkom statusu pacijenata sa prethodno kontrolisanom
šećernom bolesti tipa 2

S obzirom da Vipdomet® sadrži metformin, bilo koji pacijenti sa šećernom
bolesti tipa 2 koji su ranije bili dobro kontrolisani lijekom Vipdomet®,
a kod kojih se razviju abnormalnosti u laboratorijskim nalazima ili
klinička bolest (posebno nejasna i loše definisana bolest), treba odmah
ispitati dokaze na ketoacidozu ili laktoacidozu. Nalazi treba da ukluče
elektrolite u serumu i ketone, glukozu u krvi i, ako je indikovano, pH
krvi, koncentracije laktata, piruvata i metformina. Ako se u bilo kojem
obliku pojavi acidoza, Vipdomet® treba odmah prekinuti i preduzeti
odgovarajuće mjere liječenja radi korekcije.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije,
angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom primjećeni su prilikom upotrebe DPP -4 inhibitora i spontano su
prijavljeni za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim
ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene sa
niskom incidencom.

Akutni pankreatitis

Upotreba DPP-4 inhibitora povezana je potencijalnim mogućim rizikom od
razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13
ispitivanja, ukupne stope prijava pankreatitisa kod pacijenata liječenih
sa 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili
placebom bile su 3, 1, 1 ili 0 događaja na 1000 pacijent godina. U
ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa
kod pacijenata liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2
događaja na 1000 pacijenata godina. Nakon stavljanja lijeka u promet
bilo je spontano prijavljenih neželjenih dejstava akutnog pankreatitisa.
Pacijente treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog
pankreatitisa: uporan, jak bol u abdomenu koji se može širiti prema
leđima. Ako se sumnja na pankreatitis, liječenje lijekom Vipdomet® treba
prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis, Vipdomet® se ne smije
ponovo upotrebljavati. Neophodan je oprez kod pacijenata sa
pankreatitisom u anamnezi.

Dejstvo na jetru

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi disfunkcije
jetre uključujući insuficijenciju jetre. Uzročna povezanost nije
ustanovljena. Pacijenta treba stalno pratiti zbog mogućih abnormalnosti
jetre. Kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre
potrebno je neodložno sprovesti ispitivanja funkcije jetre. Ako se
pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba
razmotriti prekid liječenja alogliptinom.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Istovremena primjena 100 mg alogliptina jednom dnevno i 1000 mg
metformina dva puta na dan tokom 6 dana kod zdravih ispitanika nije
imala klinički značajna dejstva na farmakokinetiku alogliptina ili
metformina.

Specifična farmakokinetička ispitivanja interakcija lijeka Vipdomet®
nijesu sprovedena. Sljedeći dio navodi interakcije opažene za
pojedinačne komponente lijeka Vipdomet® (alogliptin/metformin) kako su
navedene u Sažetku karakteristika lijeka svakog od njih.

Dejstvo drugih ljekova na alogliptin

Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a
metabolizam putem sistema enzima citohrom (CYP) P450 je zanemarljiv
(vidjeti odjeljak 5.2). Interakcije sa CYP inhibitorima se iz tog
razloga ne očekuju niti su dokazane.

Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija pokazuju da nema klinički
značajnog dejstva gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9
inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p-
glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa glukozidaze), digoksina,
metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na
farmakokinetiku alogliptina.

Dejstvo alogliptina na druge ljekove

In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu sa
preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibiše niti indukuje CYP
450 izoenzime (vidjeti odjeljak 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450
izoenzima se zato ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima
nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih
transportera povezanih sa dispozicijom lijeka u bubrezima: transportera
organskih anjona -1 (engl. organic anion transporter 1, OAT- 1),
transportera organskih anjona -3 (engl. organic anion transporter 3,
OAT- 3) ili transportera organskih katjona- 2 (engl. organic cation
transporter 2, OCT2). Dodatno, klinički podaci ne ukazuju na interakciju
sa inhibitorima ili supstratima p- glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajno dejstvo
na farmakokinetiku kofeina, (R) varfarina, pioglitazona, gliburida,
tolbutamida, (S) varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama,
oralnog kontraceptiva (noretindron i etinil estradiol), digoksina,
feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski
potencijal uzrokovanja interakcije sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C9, p- glikoproteinom i OCT2.

Kod zdravih ispitanika, alogliptin nije imao dejstvo na protrombinsko
vrijeme ili internacionalni normalizovani odnos (INR) kada je
upotrebljavan istovremeno sa varfarinom.

Kombinacije sa drugim antidijabetičkim ljekovima

Rezultati iz ispitivanja sa metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion),
voglibozom (inhibitor alfa -glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja)
nijesu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

Interakcije s metforminom

Kombinacije koje se ne preporučuju

Alkohol

Pri akutnoj intoksikaciji alkoholom (naročito u slučaju gladovanja,
malnutricije ili oštećenja jetre) povećan je rizik od laktoacidoze zbog
metformina u lijeku (vidjeti odjeljak 4.4). Mora se izbjegavati
konzumacija alkohola i ljekova koji sadrže alkohol.

Katjonski ljekovi

Katjonske supstance koje se eliminišu bubrežnom tubularnom sekrecijom
(npr. cimetidin) mogu ući u interakcije sa metforminom nadmećući se za
zajednički bubrežni tubularni transportni sistem. Ispitivanje sprovedeno
na sedam zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je cimetidin (400 mg dva
puta na dan) povećao sistemsku izloženost metforminu (površina ispod
krive, PIK) za 50% i Cmax za 81%. Zato se mora požljivo pratiti kontrola
glikemije, prilagođavati doza u okviru preporučenog doziranja kao i
razmotriti promjena liječenja šećerne bolesti kad se istovremeno
primjenjuju katjonski ljekovi koji se eliminišu bubrežnom tubularnom
sekrecijom.

Jodna kontrastna sredstva

Intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava može dovesti do
insuficijencije bubrega i dovesti do nakupljanja metformina i povećati
rizik od laktoacidoze. Zato se prije ili u vrijeme ispitivanja treba
prekinuti primjena lijeka Vipdomet® i ponovo nastaviti nakon najmanje 48
sati, i to tek nakon što se ponovo procjeni funkcija bubrega i potvrdi
da je normalna (vidjeti odjeljak 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri upotrebi

Ljekovi sa intrinzičnom hiperglikemijskom aktivnošću

Glukokortikoidi (primjenjeni sistemskim ili lokalnim putem),
beta-2-agonisti i diuretici (vidjeti takođe odjeljak 4.4) imaju
intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost. Pacijentu treba savjetovati i
češće mu pratiti glukozu u krvi, posebno na početku liječenja takvim
ljekovima. Ako je potrebno, dozu lijeka Vipdomet® treba prilagoditi
tokom terapije drugim lijekom i nakon prekida liječenja njime.

ACE inhibitori

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) mogu sniziti
koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu lijeka Vipdomet®
treba prilagoditi tokom terapije drugim lijekom ili nakon prekida
liječenja njime.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Vipdomet® kod trudnica. Ispitivanja
alogliptina i metformina kao kombinovanog liječenja kod pacova su
pokazala reproduktivnu toksičnost pri dozama približno 5-20 puta (za
metformin odnosno alogliptin) većim od izloženosti kod ljudi, pri
primjeni preporučene doze.

Rizik vezan za alogliptin

Nema podataka o primjeni alogliptina kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva s
obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Rizik vezan za metformin

Ograničena količina podataka o primjeni metformina kod trudnica ne
ukazuje na povećani rizik od kongenitalnih abnormalnosti. Ispitivanja na
životinjama ne upućuju na direktna ili indirektna štetna dejstva s
obzirom na reproduktivnu toksičnost u klinički značajnim dozama (vidjeti
odjeljak 5.3).

Dojenje

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja na životinjama u laktaciji sa
kombinovanim aktivnim supstancama lijeka Vipdomet®. U ispitivanjima
aktivnih supstanci pojedinačno i alogliptin i metformin su se izlučivali
u mlijeko pacova u laktaciji. Nije poznato da li se alogliptin izlučuje
u majčino mlijeko. Metformin se izlučuje u malim količinama u majčino
mlijeko kod ljudi. Rizik za dojeno dijete se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom
Vipdomet® uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije
alogliptinom za ženu.

Plodnost

Dejstvo lijeka Vipdomet® na plodnost kod ljudi nije ispitana. U
ispitivanjima na životinjama nijesu zabilježena štetna dejstva na
plodnost (vidjeti odjeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Vipdomet® ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente, međutim, treba upozoriti na
rizik od hipoglikemije, naročito kad se kombinuje sa insulinom ili
pioglitazonom.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Klinička ispitivanja sprovedena za potvrdu efikasnosti i bezbjednosti
primjene lijeka Vipdomet® uključila su istovremenu upotrebu alogliptina
i metformina kao posebnih tableta. Međutim, rezultati ispitivanja
bioekvivalencije dokazali su da su Vipdomet® film tablete
bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i metformina
istovremeno primijenjenim kao zasebne tablete.

Podaci su zasnovani na iskustvu ukupno 7150 pacijenata sa šećernom
bolešću tipa 2, uključujući 4201 pacijenta liječenog alogliptinom i
metforminom, koji su učestvovali u 7 dvostruko slijepih, kliničkih
ispitivanja faze 3 kontrolisanih placebom ili aktivnom kontrolom. U
ispitivanjima su procijenjena dejstva istovremeno primijenjenog
alogliptina i metformina na kontrolu glikemije, kao i bezbjednost
primjene kao inicijalne kombinovane terapije, kao dvojne terapije kod
pacijenata koji su inicijalno liječeni samo metforminom, pa i kao
dodatna terapija tiazolidindionu ili insulinu.

Profil bezbjednosti istovremeno primijenjenog alogliptina i metformina
je u skladu sa profilima bezbjednosti primjene pojedinih komponenti što
je potvrđeno u kliničkim ispitivanjima alogliptina i u opsežnim podacima
dostupnim za metformin. S obzirom na to, u nastavku se navode neželjena
dejstva pojedinačnih sastojaka lijeka Vipdomet® (alogliptin/metformin)
kako su navedena u Sažetku karakteristika lijeka za svaki pojedinačno.

Alogliptin

Informacije su zasnovane na ukupno 9405 pacijenata sa šećernom bolešću
tipa 2, uključujući 3750 pacijenata liječenih sa 25 mg alogliptina i
2476 pacijenata liječenih sa 12,5 mg alogliptina, koji su učestvovali u
jednom ispitivanju faze 2 ili 12 dvostruko slijepih, placebom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3. Dodatno je sprovedeno
ispitivanje kardiovaskularnih ishoda na 5380 bolesnika sa šećernom
bolešću tipa 2 i nedavnim događajem akutnog koronarnog sindroma, od
kojih je 2701 randomiziran na alogliptin i 2679 na placebo. U tim
ispitivanjima su ocijenjena dejstva alogliptina na kontrolu glikemije
kao i bezbjednost primjene kao monoterapije, kao inicijalne kombinovane
terapije sa metforminom ili tiazolidindionom, kao i dodatne terapije uz
metformin ili sulfonilureju ili tiazolidindion (sa ili bez metformina
ili sulfonilureje) ili insulin (sa ili bez metformina).

U analizi objedinjenih podataka iz tih 13 ispitivanja, ukupna incidenca
neželjenih događaja, ozbiljnih neželjenih događaja i neželjenih događaja
koji su doveli do prekida terapije bila je uporediva kod pacijenata koji
su liječeni sa 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom
kontrolom ili placebom. Najčešće neželjeno dejstvo kod pacijenata
liječenih sa 25 mg alogliptina bila je glavobolja.

Bezbjednost primjene alogliptina kod starijih (≥ 65 godina starosti) je
slična kao i u ostalim uzrastima (< 65 godina starosti).

Neželjena dejstva prikazana tabelarno

Neželjena dejstva su razvrstana prema klasifikaciji sistema organa i
kategorijama učestalosti definisanim kao: veoma česta (≥1/10); česta
(≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1.000 do <1/100); rijetka (≥1/10.000 do
<1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000); nepoznata (prema dostupnim
podacima nemoguće je odrediti učestalost).

Alogliptin

U donjoj tabeli su prikazana neželjena dejstva zabilježena u
objedinjenim ključnim kliničkim ispitivanjima faze 3 alogliptina kao
monoterapije ili kao dodatne kombinovane terapije, koja su uključivala
ukupno 5,659 pacijenata (tabela 1).

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena u objedinjenim pivotalnim |
| kontrolisanim ispitivanjima faze 3. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenog dejstva |
| | |
| Neželjeno dejstvo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije gornjeg respiratornog | Često |
| trakta | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog | |
| sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroezofagealni refluks | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Alogliptin/metformin

U tabeli u nastavku (tabela 2) navedena su neželjena dejstva opažena u
analizi objedinjenih podataka iz pivotalnih kontrolisanih ispitivanja
faze 3 u kojima je alogliptin ispitan kao dodatna kombinovana terapija
metforminu, a uključivala su 7151 pacijenata.

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tabela 2: Neželjena dejstva zabilježena u objedinjenim pivotalnim |
| kontrolisanim ispitivanjima faze 3. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenog dejstva |
| | |
| Neželjeno dejstvo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije gornjeg respiratornog | Često |
| trakta | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog | |
| sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroenteritis | Često |
| | |
| Bol u abdomenu | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Proliv | Često |
| | |
| Povraćanje | Često |
| | |
| Gastritis | Često |
| | |
| Gastroezofagealni refluks | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Alogliptin

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Tabela 3 prikazuje dodatna neželjena dejstva koja su spontano
prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet.

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tabela 3: Spontano prijavljena neželjena dejstva alogliptina nakon |
| stavljanja lijeka u promet |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenog dejstva |
| | |
| Neželjeno dejstvo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Nepoznato |
| | |
| Preosjetljivost | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog | |
| sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutni pankreatitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Disfunkcija jetre uključujući | Nepoznato |
| insuficijenciju jetre | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativna stanja kože | Nepoznato |
| uključujući Stevens‑Johnsonov | |
| sindrom | Nepoznato |
| | |
| Eritema multiforme | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Metformin

Podaci iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet

Tabela 4 prikazuje dodatna neželjena dejstva koja su prijavljena u
kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tabela 4: Učestalost neželjenih dejstava na metformin identifikovanih u |
| kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenog dejstva |
| | |
| Neželjeno dejstvo | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma rijetko |
| | |
| Laktoacidoza | Veoma rijetko |
| | |
| Nedostatak vitamina B12 | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često |
| | |
| Metalni ukus | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog | |
| sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u abdomenu | Veoma često |
| | |
| Proliv | Veoma često |
| | |
| Gubitak apetita | Veoma često |
| | |
| Mučnina | Veoma često |
| | |
| Povraćanje | Veoma često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatitis | Veoma rijetko |
| | |
| Odstupanja od vrijednosti | Veoma rijetko |
| funkcija jetre | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Eritem | Veoma rijetko |
| | |
| Pruritus | Veoma rijetko |
| | |
| Urtikarija | Veoma rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih dejstava

Laktoacidoza: 0,03 slučaja/1000 pacijent godina (vidjeti odjeljak 4.4).

Dugotrajno liječenje metforminom bilo je povezano sa smanjenom
apsorpcijom vitamina B12 za koju se uopšteno čini da je bez kliničkog
značaja. Međutim, u veoma rijetkim slučajevima može dovesti do klinički
značajnog nedostatka vitamina B12 (tj. megaloblastne anemije).

Gastrointestinalni simptomi se najčešće javljaju tokom početka terapije
i uglavnom se spontano povlače u većini slučajeva. Mogu se spriječiti
uzimanjem metformina u 2 dnevne doze za vrijeme ili nakon obroka.

Prijavljeni su izolovani slučajevi hepatitisa ili odstupanja u testovima
funkcije jetre koji se povlače nakon prekida liječenja metforminom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Vipdomet®.

Alogliptin

Najviše doze alogliptina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su
pojedinačne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg
jedanput na dan tokom 14 dana kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
(što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25
mg alogliptina).

Metformin

Znatno predoziranje metfominom ili istovremeni rizici mogu dovesti do
laktoacidoze. Laktoacidoza je medicinski hitno stanje i mora se liječiti
u bolnici.

Postupak

U slučaju predoziranja potrebno je preduzeti odgovarajuće suportivne
mjere koje odgovaraju kliničkom statusu pacijenata.

Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tokom
tročasovne hemodijalize uklonjeno je oko 7% supstance). Iz tog razloga
hemodijaliza kod predoziranja ima malo kliničko dejstvo. Nije poznato da
li se alogliptin može ukloniti peritonealnom dijalizom.

Najefikasnija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje šećerne bolesti;
kombinacije peroralnih ljekova za snižavanje koncentracije glukoze u
krvi.

ATC kod: A10BD13

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekat

Vipdomet® sadrži dva antihiperglikemijska lijeka koji komplementarnim i
različitim mehanizmom djelovanja poboljšavaju kontrolu glikemije kod
pacijenata sa šećernom bolesti tipa 2: alogliptin, inhibitor dipeptidil-
peptidaze- 4 (DPP- 4) i metformin, predstavnik klase bigvanidina.

Alogliptin

Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP- 4, sa > 10 000
puta većom selektivnošću za DPP -4 nego za druge srodne enzime,
uključujući DPP- 8 i DPP -9. DPP -4 je glavni enzim uključen u brzu
degradaciju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP -1) i
GIP (insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze), koji se izlučuju
u crijevu i koncentracije su im povišene kao odgovor na obrok. GLP- 1 i
GIP povećavaju biosintezu insulina i lučenje iz beta ćelija pankreasa,
dok GLP- 1 takođe inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u
jetri. Alogliptin iz ovog razloga poboljšava kontrolu glikemije putem
mehanizma zavisnog od glukoze, pri čemu se pri visokim koncentracijama
glukoze pojačava lučenje insulina i suprimiraju koncentracije glukagona.

Metformin

Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim efektima koji smanjuju
i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne podstiče lučenje
insulina i zato ne dovodi do hipoglikemije.

Metformin može da djeluje putem 3 mehanizma:

- smanjenjem stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize

- u mišićima, skromnim povećanjem osjetljivosti na insulin,
poboljšavajući periferno skladištenje i iskorišćavanje glukoze

- odlaganjem resorpcije glukoze u crijevu.

Metformin podstiče intraćelijsku sintezu glikogena djelujući na glikogen
sintazu. Takođe povećava transportni kapacitet specifičnih tipova
membranskih transportera glukoze (GLUT- 1 i GLUT- 4).

Metformin ima korisna dejstva na metabolizam lipida u ljudi, nezavisan
od djelovanja na glikemiju. To je dokazano pri terapijskim dozama u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja;
metformin smanjuje ukupni holesterol, LDL holesterol i koncentracije
triglicerida.

Klinička efikasnost

Klinička ispitivanja sprovedena za potvrdu efikasnosti lijeka Vipdomet®
uključivala su istovremenu primjenu alogliptina i metformina kao
zasebnih tableta. Međutim, rezultati ispitivanja bioekvivalencije
dokazali su da su Vipdomet® film tablete bioekvivalentne odgovarajućim
dozama alogliptina i metformina istovremeno primjenjenim u dvije zasebne
tablete.

Istovremena primjena alogliptina i metformina ispitana je kao dvojna
terapija kod pacijenata koji su inicijalno liječeni samo metforminom,
kao dodatak terapiji tiazolidindionu ili insulinu.

Upotrebom 25 mg alogliptina kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
postignut je maksimum inhibicije DPP- 4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi
93% i nakon upotrebe jednokratne doze od 25 mg i nakon 14 dana doziranja
jedanput na dan. Inhibicija DPP- 4 zadržala se iznad 81% tokom 24 sata i
nakon 14 dana doziranja. Ako se koncentracija glukoze 4 sata nakon
obroka preračuna na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14
dana liječenja sa 25 mg alogliptina dovodi do srednje vrijednosti
smanjenja koncentracije glukoze koja nakon korekcije na osnovu placeba
iznosi 35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.

U 16. nedjelji upotrebe 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji sa 30
mg pioglitazona, postižu se u odnosu na placebo značajna smanjenja
postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajno
povećanje postprandijalnih koncentracija aktivnog GLP-1 (p<0,05).
Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji sa 30 mg
pioglitazona, dovelo je u 16. nedjelji u odnosu na placebo do
statistički značajnog (p<0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih
kao postprandijalna inkrementalna promjena PIK₍₀₋₈₎ od početne
vrijednosti.

Ukupno 7151 pacijent sa šećernom bolesti tipa 2, uključujući 4202
pacijenta liječenih alogliptinom i metforminom, učestvovalo je u 7
dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 kontrolisanih placebom ili
aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni efekti istovremeno
primjenjenih alogliptina i metformina na kontrolu glikemije i njihova
bezbjednost primjene. U tim je ispitivanjima 696 pacijenata liječenih
alogliptinom/metforminom bilo u uzrastu od ≥ 65 godina starosti.

Sveukupno, liječenje preporučenom ukupnom dnevnom dozom od 25 mg
alogliptina u kombinaciji sa metforminom poboljšava kontrolu glikemije.
To je određeno klinički i statistički značajnim sniženjima
glikozilovanog hemoglobina (HbA1c) i glukoze natašte u poređenju sa
kontrolnom grupom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Sniženja
HbA1c bila su slična u različitim podgrupama uključujući oštećenje
bubrega, uzrast, pol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa
(npr. bijelci i ne-bijelci) bile male. U grupi liječenoj sa 25 mg
alogliptina klinički značajna sniženja HbA1c opažena su bez obzira na
osnovno liječenje. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana sa
većim sniženjem HbA1c. Uopšteno, dejstvo alogliptina na tjelesnu masu i
lipide bilo je neutralno.

Alogliptin kao dodatna terapija metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metformin
hidrohloridom (srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u poređenju
sa placebom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i
glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost
(tabela 3). U 26. nedjelji ciljne koncentracije HbA1c od ≤7,0% je
postiglo značajno više pacijenata koji su primali alogliptin (44,4%) u
odnosu na one koji su primali placebo (18,3%) (p<0,001).

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metformin
hidrohloridom (srednja vrijednost doze = 1835,3 mg) dovelo je u 52.
nedjelji do poboljšanja vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost
koja je bila slična onom postignutom liječenjem sa glipizidom (srednja
vrijednost doze = 5,2 mg) i metformin hidrohloridom (srednja vrijednost
doze = 1824 mg, 0,52%, tabela 4). U 104. nedelji, smanjenje HbA1c sa 25
mg alogliptina plus metformin (-0,72%, tablica 6) bilo je veće od onog
postignutog liječenjem glipizidom plus metformin (-0,59%). Srednja
vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila
je u 52. nedjelji značajno veća za 25 mg alogliptina sa metforminom nego
za glipizid sa metforminom (p<0,001). Do 104. nedjelje srednja
vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila
je za 25 mg alogliptina i metformin -3,2 mg/dl u poređenju sa 5,4 mg/dl
za glipizid sa metforminom. Ciljne vrijednosti HbA1c od ≤ 7,0% postiglo
je više pacijenata koji su primali 25 mg alogliptina sa metforminom
(48,5%) nego onih koji su primali glipizid sa metforminom (42,8%)
(p=0,004).

Istovremena primjena 12,5 mg alogliptina i 1000 mg metformin
hidrohlorida dva puta na dan dovela je u poređenju sa samo 12,5 mg
alogliptina dva puta na dan ili samo 1000 mg metformin hidrohlorida dva
puta na dan do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i
glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost.
U 26. nedjelji je ciljne koncentracije HbA1c od <7,0% postiglo značajno
više pacijenata koji su primali 12,5 mg alogliptina i 1000 mg metformin
hidrohlorida (59,5%) nego oni koji su primali ili samo alogliptin 12,5
mg dva puta na dan (20,2%, p<0,01) ili samo metformin hidrohlorid dva
puta na dan (34,3%, p<0,001).

Alogliptin kao dodatna terapija metforminu sa tiazolidindionom

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom
(srednja vrijednost doze = 35,0 mg, sa ili bez metformina ili
sulfonilureje) dovela je u poređenju sa dodatkom placeba do statistički
značajnih poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji u
odnosu na početnu vrijednost (tabela 5). Klinički značajna sniženja
HbA1c u poređenju s placebom opažena su i za 25 mg alogliptina bez
obzira jesu li pacijenti istovremeno primali terapiju metforminom ili
sulfonilurejom. U 26. nedjelji je ciljnu vrijednost HbA1c od ≤7,0%
postiglo značajno više pacijenata koji su primali 25 mg alogliptina
(49,2%) nego oni koji su primali placebo (34,0%) (p=0,004).

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji sa 30 mg
pioglitazona u kombinaciji sa metformin hidrohloridom (srednja
vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. nedjelji do poboljšanja
HbA1c koje se pokazalo i neinferiornim i statistički superiornim onome
postignutom terapijom sa 45 mg pioglitazona sa metforminom (srednja
vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 6). Značajna sniženja HbA1c opažena
sa 25 mg alogliptina sa 30 mg pioglitazona i metforminom u poređenju sa
45 mg pioglitazona sa metforminom bila su dosljedna tokom čitavog
52-nedjeljnog razdoblja liječenja (p<0,001 u svim vremenskim tačkama).
Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u
plazmi natašte bila je u 52. nedjelji značajno veća za 25 mg alogliptina
sa 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona sa
metforminom (p<0,001). U 52. nedjelji je ciljnu vrijednost HbA1c od
≤7,0% postiglo značajno više pacijenata koji su primali 25 mg
alogliptina sa 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2%) nego onih koji
su primali 45 mg pioglitazona sa metforminom (21,3%) (p<0,001).

Alogliptin kao dodatna terapija metforminu i insulinu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan liječenju insulinom (srednja
vrijednost doze = 56,5 i.j., sa ili bez metformina) dovelo je u
poređenju sa placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti
HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. nedjelji u odnosu na početnu
vrijednost (tabela 3). Klinički značajno smanjenje HbA1c u poređenju sa
placebom je za 25 mg alogliptina zabilježeno bez obzira na to jesu li
pacijenti uporedo uzimali terapiju metforminom. U 26. nedjelji je ciljne
nivoe HbA1c od ≤7,0% postiglo više pacijenata koji su primali 25 mg
alogliptina (7,8%) u odnosu na one koji su primali placebo (0,8%)
(p<0,001).

+:----------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Tabela 5: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. |
| nedjelji u ispitivanju kontrolisanom placebom (FAS, LOCF) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanje | Srednja početna | Srednja promjena | Promjena od |
| | vrijednost HbA1c | od početne | početne |
| | (%) | vrijednosti | vrijednosti |
| | | | korigovana za |
| | (SD) | HbA1c (%)⁺ | placebo |
| | | | |
| | | (SE) | HbA1c (%)⁺ |
| | | | |
| | | | (2‑strani 95% CI) |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja dodatka kombinovanoj terapiji kontrolisanoj placebom |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alogliptin 25 mg | 7,93 | -0,59 | -0,48* |
| jedanput na dan sa | | | |
| metforminom | (0,799) | (0,054) | (-0,67; -0,30) |
| | | | |
| (n=203) | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alogliptin 25 mg | 8,09 | -0,52 | -0,53* |
| jedanput na dan sa | | | |
| sulfonilurejom | (0,898) | (0,058) | (-0,73; -0,33) |
| | | | |
| (n=197) | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alogliptin 25 mg | 8,01 | -0,80 | -0,61* |
| jedanput na dan sa | | | |
| tiazolidindionom ± | (0,837) | (0,056) | (-0,80; -0,41) |
| metformin ili | | | |
| sulfonilureja | | | |
| | | | |
| (n=195) | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alogliptin 25 mg | 9,27 | -0,71 | -0,59* |
| jedanput na dan sa | | | |
| insulinom ± | (1,127) | (0,078) | (-0,80; -0,37) |
| metforminom | | | |
| | | | |
| (n=126) | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| FAS = analiza svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set) |
| |
| LOCF = posljednje opažanje preneseno na dalje (engl. last observation carried |
| forward) |
| |
| ⁺Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom |
| antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima |
| |
| ^(*) p<0,001 u poređenju sa placebom ili placebo + kombinovano liječenje |
+------------------------------------------------------------------------------------+

+:--------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Tabela 6: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti sa alogliptinom 25 mg |
| |
| u ispitivanju kontrolisanom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Srednja početna | Srednja promjena | Promjena od |
| | vrijednost HbA1c | od početne | početne |
| | (%) | vrijednosti | vrijednosti HbA1c |
| | | | korigovana za |
| | (SD) | HbA1c (%)⁺ | liječenje |
| | | | |
| | | (SE) | (%)⁺ (1-strani CI) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja dodatka drugim terapijama |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg | 7,61 | -0,76 | -0,03 |
| jedanput na dan sa | | | |
| metforminom u | (0,526) | (0,027) | (-beskonačno; |
| odnosu na | | | 0,059) |
| sulfonilureja + | 7,61 | -0,76 | |
| metformin | | | -0,13* |
| | (0,526) | (0,027) | |
| Promjena u 52. | | | (-beskonačno; |
| nedjelji | | | 0,006) |
| | | | |
| (n=382) | | | |
| | | | |
| Promjene u 104. | | | |
| nedjelji | | | |
| | | | |
| (n=382) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Alogliptin 25 mg | 8,25 | -0,89 | -0,47* |
| jedanput na dan sa | | | |
| tiazolidindionom ± | (0,820) | (0,042) | (-beskonačno; |
| metformin u odnosu | | | -0,35) |
| na titrirani | 8,25 | -0,70 | |
| tiazolidindion ± | | | -0,42* |
| metformin | (0,820) | (0,048) | |
| | | | (-beskonačno; |
| Promjena u 26. | | | -0,28) |
| nedjelji | | | |
| | | | |
| (n=303) | | | |
| | | | |
| Promjena u 52. | | | |
| nedjelji | | | |
| | | | |
| (n=303) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PPS = pacijenti koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set) |
| |
| LOCF = posljednje opažanje preneseno na dalje (engl. last observation carried |
| forward) |
| |
| * Dokazana statistička neinferiornost i superiornost |
| |
| ⁺ Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom |
| antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima |
+-------------------------------------------------------------------------------------+

Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)

Efikasnost alogliptina kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i ≥ 65
godina starosti je u analizi objedinjenih podataka iz pet 26‑nedjeljnih
placebom kontrolisanih ispitivanja bila jednaka kao i kod pacijenata <
65 godina starosti.

Klinička bezbjednost primjene

Kardiovaskularna bezbjednost primjene

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije
kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog
udara bez smrtnog ishoda bile su uporedive kod pacijenata liječenih sa
25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.

Dodatno, prospektivno randomizovano ispitivanje bezbjednosti primjene s
obzirom na kardiovaskularne ishode sprovedeno je na 5380 pacijenata sa
visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitalo dejstvo
alogliptina u poređenju sa placebom (kao dodatak standardnoj terapiji)
na velike kardiovaskularne neželjene događaje (engl. major adverse
cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo
kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa nedavnim
(15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u
ispitivanje pacijenti su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje
dijabetesa 9, 2 godine i prosječni HbA1c od 8,0%.

Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u
poređenju sa placebom [odnos hazarda: 0,96; 1-strano 99% Interval
povjerenja: 0-1,16]. U grupi na alogliptinu, 11,3% pacijenata razvilo je
MACE u poređenju sa 11,8% pacijenata u placebo grupi.

+:--------------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Tabela 7. MACE prijavljene u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| | Broj pacijenata (%) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | alogliptin | placebo |
| | | |
| | 25 mg | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | N=2701 | N=2679 |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarni kompozitni ishod | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| (prvi događaj KV smrti, IM | | |
| bez smrtnog ishoda i | | |
| moždanog udara bez smrtnog | | |
| ishoda) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiovaskularna smrt* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infarkt miokarda bez | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| smrtnog ishoda | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Moždani udar bez smrtnog | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| ishoda | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u grupi na |
| alogliptinu i 173 ispitanika (6,5%) u grupi na placebu |
+--------------------------------------------------------------------------------+

Kod 703 pacijenta javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog
ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hitnog postupka
revaskularizacije zbog nestabilne angine). U grupi na alogliptinu, 12,7%
(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog
ishoda, u poređenju sa 13,4% (359 ispitanika) u grupi na placebu [odnos
hazarda = 0,95; 1-strano 99% Interval povjerenja: 0-1,14].

Hipoglikemija

U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidenca
epizoda hipoglikemije bila je niža kod pacijenata liječenih sa 25 mg
alogliptina nego kod pacijenata liječenih sa 12,5 mg alogliptina,
aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim
redosljedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog
intenziteta. Ukupna incidenca epizoda teške hipoglikemije bila je
porediva kod pacijenata liječenih sa 25 mg alogliptina ili 12,5 mg
alogliptina, pa i niža od incidence kod pacijenata liječenih aktivnom
kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redosljedom).

U prospektivnom randomizovanom kontrolisanom ispitivanju
kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili
ispitivači bili su slični kod pacijenata koji su primali placebo (6,5%)
i pacijenata koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj
terapiji.

U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidenca
hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za
placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilureji.

Više stope hipoglikemije opažene su sa trojnom terapijom sa
tiazolidindionom i metforminom, kao i u kombinaciji sa insulinom, kako
je opaženo i sa drugim DPP- 4 inhibitorima.

Pacijenti (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se
podložnijim epizodama hipoglikemije nego pacijenti < 65 godina starosti.
U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidenca svih
epizoda hipoglikemije bila je kod pacijenata sa ≥ 65 godina starosti
liječenih sa 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao kod onih < 65 godina
starosti (3,6%).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Vipdomet® u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Rezultati ispitivanja bioekvivalence kod zdravih ispitanika pokazuju da
su Vipdomet® film tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama
alogliptina i metformina istovremeno primjenjenih kao zasebne tablete.

Istovremena primjena 100 mg alogliptina jedanput na dan i 1000 mg
metformin hidrohlorida dva puta na dan tokom 6 dana kod zdravih
ispitanika nije imala klinički značajna dejstva na farmakokinetiku
alogliptina ili metformina.

Primjenom lijeka Vipdomet® sa hranom nije bilo promjene u ukupnoj
izloženosti (PIK) alogliptinu ili metforminu. Međutim, srednje
maksimalne koncentracije alogliptina i metformina u plazmi smanjile su
se za 13% i za 18% ako je Vipdomet® primjenjen sa hranom. Nije bilo
promjene u vremenu do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) za
alogliptin, ali je Tmax za metformin bilo odložen za 1,5 sat. Smatra se
da te promjene nijesu klinički značajne (vidjeti u nastavku teksta).

Vipdomet® treba uzimati dva puta na dan zbog farmakokinetike sadržanog
metformina. Treba ga uzeti uz obroke kako bi se smanjila
gastrointestinalna neželjena dejstva povezana sa metforminom (vidjeti
odjeljak 4.2).

Farmakokinetika lijeka Vipdomet® kod djece i adolescenata < 18 godina
starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti odjeljak 4.2).

U sljedećem dijelu navedene su farmakokinetičke osobine pojedinačnih
sastojaka lijeka Vipdomet® (alogliptin/metformin) kako su navedene u
Sažetku karakteristika lijeka za svaki pojedinačno.

Alogliptin

Farmakokinetika alogliptina bila je slična kod zdravih ispitanika i
pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.

Primjenom uz obrok sa visokim sadržajem masti nije bilo promjene u
ukupnoj i maksimalnoj izloženosti alogliptinu. Alogliptin se, iz tog
razloga, može primjenjivati sa hranom ili bez nje.

Nakon primjene pojedinačnih oralnih doza do 800 mg kod zdravih
ispitanika, alogliptin se brzo resorbuje i postiže maksimalne
koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata (medijan T_(max)) nakon
doziranja.

Nakon ponovljenog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija
ni kod zdravih ispitanika ni kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2.

Ukupna i maksimalna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala
povećanjem pojedinačnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što
obuhvata raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za PIK
alogliptina kod pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).

Distribucija

Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina kod
zdravih ispitanika, volumen distribucije tokom terminalne faze bio je
417 l što pokazuje da se lijek dobro distribuira u tkiva.

Vezivanje alogliptina za proteine plazme je 20‑30%.

Biotransformacija

Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam pa se 60‑70% doze izluči
kao nepromjenjen lijek u mokraći.

Nakon primjene oralne doze [¹⁴C] alogliptina pronađena su dva minorna
metabolita, N- demetilisani alogliptin, M- I (<1% početnog jedinjenja) i
N- acetilisani alogliptin, M- II (<6% početnog jedinjenja). M- I je
aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP- 4 slično
alogliptinu; M- II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP- 4
ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom
metabolizmu alogliptina učestvuju CYP2D6 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu
preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne indukuje CYP1A2, CYP2B6 i
CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili
CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor
CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nijesu pokazala da alogliptin
indukuje CYP3A4.

U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibisao sljedeće bubrežne
transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.

In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)- enantiomer (>99%) i
malo se ili nimalo ne konvertuje u hiralni (S)- enantiomer. (S)-
enantiomer nije pronađen u terapijskim dozama.

Eliminacija

Alogliptin se eliminiše sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije
(T_(1/2)) od približno 21 sat.

Nakon primjene peroralne doze [¹⁴C] alogliptina, 76% ukupne
radioaktivnosti eliminisano je mokraćom, a 13% stolicom.

Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od
prosječne procjenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120
ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.

Vremenska zavisnost

Ukupna izloženost (PIK_((0‑inf))) alogliptinu nakon primjene prve
jednokratne doze bila je slična izloženosti tokom intervala od 6 dana
primjene jedanput na dan (PIK_((0‑24))). To ukazuje da kinetika
alogliptina ne zavisi od vremena ni nakon ponovljenog doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Pojedinačna doza od 50 mg alogliptina primjenjena je u 4 grupe
pacijenata sa različitim stepenima oštećenja bubrega (klirens kreatinina
(CrCl) prema Cockcroft‑Gault formuli):
blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50
ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadijum bolesti bubrega
na hemodijalizi.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega opaženo je povećanje PIK od
približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija PIK vrijednosti za
alogliptin kod tih pacijenata bila unutar istog raspona kao i kod
kontrolnih ispitanika, prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrega nije potrebno (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim
stadijumom bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje
sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Pacijenti sa
završnim stadijumom bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah
nakon doziranja alogliptina. Na osnovu srednjih koncentracija
dijalizata, tokom 3‑časovne hemodijalize ukloni se približno 7% lijeka.)
Stoga, kako bi se sistemska izloženost alogliptinu održala slično onim
opaženim kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, kod pacijenata
sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, kao i završnim stadijumom
bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primjenjivati niže doze
alogliptina (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre ukupna izloženost
alogliptinu bila je približno 10% niža, a maksimalna izloženost
alogliptinu bila je približno 8% niža u poređenju sa zdravim
ispitanicima. Smatra se da opseg takvog sniženja nije klinički značajan.
Stoga kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child‑Pugh
indeks 5 do 9) nije potrebno prilagođavanje doze. Alogliptin nije
ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child‑Pugh indeks >9,
vidjeti odjeljak 4.2).

Uzrast, pol, rasa, tjelesna masa

Uzrast (65‑81 godina starosti), pol, rasa (bijela, crna i Azijati) i
tjelesna masa nijesu imali nikakvo klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku alogliptina. Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti
dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika alogliptina kod djece i adolescenata < 18 godina
starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti odjeljak 4.2).

Metformin

Resorpcija

Nakon primjene peroralne doze metformina najveća koncentracija u plazmi
(Cmax) se postiže nakon približno 2,5 sata (Tmax). Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida je
približno 50-60% kod zdravih pacijenata. Neresorbovana frakcija u
stolici bila je 20-30% nakon peroralne doze.

Nakon peroralne primjene resorpcija metformina se odvija do zasićenja i
nepotpuna je. Pretpostavlja se da je farmakokinetika metformina
nelinearna.

Pri preporučenim dozama i šemama doziranja metformina, koncentracije u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 24 do 28 sati i
upošteno su manje od 1 μg/ml. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
najviše koncentracije metformina u plazmi (Cmax) nijesu prelazile 4
μg/ml, čak i pri najvišim dozama.

Hrana neznatno odlaže i smanjuje opseg resorpcije metformina. Nakon
peroralne primjene tablete od 850 mg metformin hidrohlorida, maksimalna
koncentracija u plazmi bila je 40% niža. PIK je bio smanjen za 25%, a
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) bilo je
produženo za 35 minuta. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se raspodjeljuje
u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimalne
koncentracije u plazmi i čini se da se postižu istovremeno. Crvene krvne
ćelije najvjerovatnije predstavljaju sekundarni dio u distribuciji.
Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) je između 63-276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromjenjen u mokraći. Nijesu pronađeni
metaboliti kod ljudi.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je >400 ml/min, što ukazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon
peroralne doze, prividno terminalno poluvrijeme eliminacije je približno
6,5 sati.

Kad je funkcija bubrega oštećena, bubrežni klirens se smanjuje
srazmjerno smanjenju klirensa kreatinina, pa se poluvrijeme eliminacije
produžava i dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Vipdomet®

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Zbog metformina, Vipdomet® se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili sa završnim stadijumom
bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje jetre

Vipdomet® se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljak 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Istovremena primjena alogliptina i metformina ne izaziva nove
toksičnosti niti su opažena dejstva na toksikokinetiku bilo koje od
aktivnih supstanci.

Kod pacova nijesu primjećene fetalne abnormalnosti nakon istovremene
primjene u marginama izloženosti koje nadmašuju maksimalnu preporučenu
dozu od 15 mg/dan i 2000 mg/dan za približno 28 do 29 puta za alogliptin
i 2 do 2,5 puta za metformin. Kombinacija je teratogeni potencijal
pokazala na malom broju fetusa (mikroftalmija, rascjep nepca) pri višim
dozama metformina (margina izloženosti od 20, odnosno 5 do 6 puta iznad
maksimalne preporučene doze alogliptina i metformina za ljude).

Sljedeći podaci su nalazi iz ispitivanja sprovedenih zasebno sa
metforminom ili alogliptinom.

Alogliptin

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti primjene lijeka i
toksikologije.

Nivoi bez opaženih neželjenih dejstava (eng. no‑observed‑adverse‑effect
level – NOAEL) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i
pasa u trajanju do 26 i 39 nedjelja pokazala su granice izloženosti koje
su približno 147, odnosno 227 puta veće od izloženosti koja se kod ljudi
postiže pri preporučenoj ukupnoj dnevnoj dozi od 25 mg alogliptina.

Alogliptin nije bio genotoksičan u standardnom setu in vitro i in vivo
ispitivanja genotoksičnosti.

Alogliptin nije bio kancerogenosti u 2‑godišnjim ispitivanjima
kancerogenosti sprovedenim na pacovima i miševima. Minimalna do blaga
jednostavna hiperplazija tranzicionih ćelija viđena je u mokraćnoj
bešici muških pacova, kod najmanje primjenjene doze (27 puta veće od
izloženosti kod ljudi) bez jasno utvrđenog nivoa bez štetnih efekata
(NOEL).

Nijesu zabilježena neželjena dejstva na plodnost, reprodukciju ili rani
embrionalni razvoj pacova sve do sistemske izloženosti koja je daleko
iznad izloženost kod ljudi pri preporučenoj dozi. Iako nije bilo uticaja
na plodnost, kod mužjaka je pri izloženosti koja je daleko iznad
izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi opaženo blago, statističko
povećanje broja abnormalnih spermatozoida.

Kod pacova alogliptin prolazi placentu.

Alogliptin nije bio teratogen kod pacova ili kunića pri sistemskoj
izloženosti na nivoima NOAEL daleko iznad izloženosti kod ljudi pri
preporučenoj dozi. Više doze alogliptina nijesu bile teratogene, ali su
izazvale toksičnost kod majke i bile su povezane sa odloženim i/ili
nedovoljnim okoštavanjem kostiju i smanjenom tjelesnom masom fetusa.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, izloženosti
daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi nijesu
naštetile razvoju embriona niti uticale na rast i razvoj mladunaca. Više
doze alogliptina smanjile su tjelesnu masu mladunaca i dovele do
razvojnih dejstava koja se smatraju posljedicom niske tjelesne mase.

Ispitivanja kod pacova u laktaciji pokazuju da se alogliptin izlučuje u
mlijeko.

Kod mladih pacova nakon uzastopne primjene tokom 4 i 8 nedjelja nijesu
zapažena dejstva povezana sa alogliptinom.

Metformin

Pretklinički podaci o metforminu ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude
na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti primjene
lijeka, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog
potencijala i reproduktivne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

manitol

celuloza, mikrokristalna

povidon

krospovidon

magnezijum stearat

Obloga tablete

hipromeloza

talk

titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Mastilo za označavanje

šelak

Gvožđe oksid, crni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Čuvati van vidokruga i domašaja djece!

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Blisteri od polihlorotrifluoretilen (PCTFE)/polivinilhlorida (PVC) sa
aluminijumskom folijom. Veličina pakovanja: 56 film tableta (4 x 14 film
tableta).

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
lokalnim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na obnovljiv (višekratni) recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE

Vipdomet®, film tablete, 12,5mg + 1000 mg, blister, 56 film tableta:
2030/15/474 – 2620

9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE

Vipdomet®, film tablete, 12,5mg + 1000mg, blister, 56 film tableta:
03.12.2015. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Decembar, 2015. godine.