Vinorelsin uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| VINORELSIN^(®) , koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml vinorelbina |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x1ml |
| |
| VINORELSIN^(®) , koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/5ml vinorelbina |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x5ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | S.C. Sindan-Pharma S.R.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 11 Ion Mihalache Blvd, Bukurešt, Rumunija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića bb |
| | |
| | PC Knjaz, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Vinorelsin^(®)
INN: vinorelbin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vinorelbin, 10 mg/ml
1ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10mg vinorelbina u obliku
vinorelbin-tartarata od 13,85mg.
5ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50mg vinorelbina u obliku
vinorelbin-tartarata od 69,25mg.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Nemikrocelularni karcinom pluća (nesitnoćelijski karcinom)
- Karcinom dojke sa metastazama (3. i 4. stadijum), kada se terapija
koja uključuje
- Antracikline i taksane pokazala neuspješnom ili neadekvatnom.
4.2. Doziranje i način primjene
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vinorelsin^(®) treba primjenjivati pod nadzorom iskusnog |
| hemioterapeuta. |
| |
| Intratekalna primjena je kontraindikovana. |
| |
| Za uputstvo o pripremi lijeka prije upotrebe, vidjeti odjeljak 6.6. |
| |
| Preporučuje se da se Vinorelsin^(®) daje u polaganom bolusu tokom |
| 5-10 minuta poslije razblaživanja rastvora u 20-50ml izotoničnog |
| rastvora natrijum-hlorida ili 5% rastvora glukoze, ili kao |
| kratkotrajna infuzija tokom 20-30 minuta poslije razblaživanja u |
| 125ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida ili 5% rastvora glukoze. |
| |
| Davanje rastvora mora uvijek da bude praćeno ispiranjem vene |
| izotoničnim rastvorom natrijum-hlorida. |
| |
| Odrasli |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća |
| |
| Ako se daje u obliku monoterapije , uobičajena doza iznosi 25-30 |
| mg/m² jednom nedjeljno. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ako se daje u obliku polihemioterapije, doza i učestalost primjene |
| zavise od terapijskog protokola. Uobičajena doza je 25-30 mg/m², dok |
| je učestalost primjene ograničena na dane jedan i pet, ili dane jedan |
| i osam svake tri nedjelje, već u zavisnosti od protokola. |
| |
| Uznapredovali karcinom dojke ili karcinom dojke sa metastazama |
| |
| Uobičajena doza je 25-30mg/m² jednom nedjeljno. |
| |
| Za prilagođavanje doza kod različitih grupa pacijenata, vidi odjeljak |
| 4.4. Upozorenja i posebne mjere opreza. |
| |
| Maksimalno pojedinačno data tolerantna doza je 35.4 mg/m² površine |
| tijela. |
| |
| Primena kod djece |
| |
| Bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena. |
| |
| Za pacijente sa ozbiljno oštećenom funkcijom jetre preporučuje se |
| stalni nadzor i stalna kontrola hematoloških parametara u toku |
| primjene vinorelbina.Takođe, potrebno je smanjenje doze lijeka. |
| (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2). |
| |
| Kod pacijentata sa bubrežnom insuficijencijom, prilagođavanje doze |
| nije potrebno. (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Prije davanja lijeka, treba provjeriti da li je igla korektno |
| plasirana u venu. U slučaju ekstravazacije rastvora, može da dođe do |
| pojave celulita, pa čak i nekroze tkiva. U tim slučajevima, davanje |
| lijeka treba odmah obustaviti i produkt ekstravazata aspirirati što |
| je više moguće, dok se preostala doza daje u drugu venu. Rizik |
| celulitisa može da se smanji lokalnom supkutanom injekcijom (u |
| okolinu lezije) od 1 ml hialuronidaze 250 IJ/ml i pomoću lokalnog |
| umjerenog zagrijejavanja, kako bi se olakšala difuzija lijeka. |
| |
| Za način pripreme lijeka- vidjeti odjeljak Uputstvo za |
| upotrebu/rukovanje lijekom. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na vinorelbin ili na neki od pomoćnih sastojaka |
| lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Intratekalna primjena je kontraindikovana. |
| |
| - Broj neutrofilnih granulocita <1,500mm³ ili teška trenutna ili |
| skorašnja infekcija (u vremenskom intervalu kraćem od 2 nedjelje) |
| |
| - Broj trombocita ispod 100,000mm³ |
| |
| - Trudnoća |
| |
| - Dojenje treba prekinuti u toku terapije vinorelbinom (vidjeti |
| odjeljak 4.6) |
| |
| - Teško oštećenje jetre koje nije posljedica tumora |
| |
| - Žene u dobu kada mogu da rađaju koje ne koriste efikasnu |
| kontracepciju (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.6) |
| |
| - Istovremena primjena sa vakcinom protiv žute groznice (vidjeti |
| odjeljak 4.5) |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| - Lijek Vinorelsin^(®) treba davati strogo intravenski, pod nadzorom |
| iskusnog hematologa. |
| |
| - Terapija sa Vinorelsin^(®)zahtijeva hematološki monitoring koji se |
| sastoji u određivanju nivoa hemoglobina, broja leukocita, neutrofila |
| i trombocita prije svake primjene, jer je supresija hematopoeznog |
| sistema najveći rizik u toku terapije vinorelbinom. |
| |
| - Neželjeno dejstvo koja ograničava doziranje vinorelbina je |
| neutropenija. Ona nije kumulativna, broj neutofila je najniži između |
| 7 i 14 dana nakon primjene, a normalizuje se unutar 5 do 7 dana. |
| Ukoliko je broj neutrofila manji od 1,500mm³ i/ili broj trombocita |
| manji od 100,000mm³, terapiju treba odložiti do oporavka. |
| |
| - Ukoliko se kod pacijenta pojave znaci ili simptomi infekcije, odmah |
| treba uraditi dijagnostičku obradu. |
| |
| - Poseban oprez je neophodan pri primjena lijeka kod pacijenata sa |
| ishemičnim oboljenjem srca u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| - Farmakokinetika vinorelbina se ne mijenja kod pacijenata sa |
| umjerenim do teškom oštećenjem fukcije jetre. Ali ipak, kao mjeru |
| opreza, treba dati smanjenu dozu od 20mg/m² i vršiti strogu kontrolu |
| hematoloških parametara kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. |
| (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). |
| |
| - Vinorelsin^(®) ne treba primjenjivati istovremeno sa |
| radioterapijom, ukoliko se takav tretman odnosi na jetru. (vidjeti |
| odjeljak 4.8) |
| |
| - Naročito je kontraindikovana primjena vinorelbina u slučaju |
| primjene vakcine protiv žute groznice, pa se istovremena primjena |
| vinorelbina i drugih oslabljenih živih vakcina ne preporučuje. |
| |
| - Vinorelbin treba sa oprezom primjenjivati sa inhibitorima ili |
| induktorima CYP3A4 enzima (vidjeti odjeljak 4.5), a ne preporučuje |
| se ni njegova primjena u kombinaciji sa fenitoinom (kao ni drugih |
| citotoksičnih lijekova) i itrakonazolom (kao ni drugih |
| vinka-alkaloida). |
| |
| - Bilo kakav kontakt lijeka sa očima treba strogo izbjegavati: |
| postoji rizik teške iritacije, pa čak i pojave kornealnih |
| ulceracija, ukoliko se lijek raspršuje pod pritiskom. U slučaju |
| kontakta, oko treba odmah isprati fiziološkim rastvorom |
| natrijum-hlorida (0,9%). |
| |
| - Za informacije o trudnoći, dojenju i plodnosti pogledati odjeljak |
| (4.6) |
| |
| - Kako bi se izbjegao rizik od bronhospazma, naročito u kombinaciji |
| liječenja sa mitomicinom C, treba razmisliti o odgovarajućoj |
| profilaksi. Bolesnici koji ne borave u bolnici moraju biti |
| obaviješteni da se u slučaju dispneje jave ljekaru. |
| |
| - Zbog niskog nivoa bubrežnog izlučivanja, nema farmakokinetičke |
| osnove za sniženje doze kod bolesnika sa oštećenjem bubrega. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija
Interakcije specifične za sve citostatike
Imajući u vidu rizik nastanka tromboze kod pacijenata koji boluju od
neoplazmi, neophodna je primjena antikoagulanasa. Velika
interindividualna razlika u procesima koagulacije u okviru ovih
oboljenja, uz dodatnu opasnost potencijalne interakcije između oralnih
antikoagulanasa i antineoplastičkih agenasa, zahtijeva češću kontrolu
INR.
Kontraindikovana je istovremena primjena sljedećih lijekova
Vakcina protiv žute groznice: postoji rizik pojave generalizovanog
virusnog oboljenja sa letalnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.3)
Ne preporučuje se istovremena primjena sljedećih lijekova
Vakcine sa živim atenuiranim virusima: postoji rizik pojave
generalizovanog oboljenja sa mogućim letalnim posljedicama. Taj rizik
povećan je usljed poremećaja imunološkog statusa uzrokovanog prisutnim
malignim oboljenjem.Ukoliko je raspoloživa, preporučuje se primjena
inaktivirane vakcine.
Fenitoin: postoji rizik pogoršanja konvulzija usljed smanjene apsorpcije
feniitoina u digestivnom sistemu zbog primjene citotoksičnog lijeka ili
rizik od povećane toksičnosti ili gubitka delotvornosti citotoksičnog
lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma fenitoina.
Istovremenu primjenu sljedećih lijekova treba uzeti u razmatranje
Ciklosporin, takrolimus: pojava progresivne imunosupresije sa povećanim
rizikom razvoja limfoproliferativnih oboljenja.
Interakcije specifične za vinka-alkaloide
Ne preporučuje se istovremena primjena sljedećih lijekova
Itrakonazol: istovremena primjena sa itrakonazolom dovodi do
ispoljavanja povećanih neurotoksičnih efekata antineoplkastičkog lijeka,
usljed njegovog smanjenog hepatičkog katabolizma
Istovremenu primjenu sljedećih lijekova treba uzeti u razmatranje
Mitomicin C: istovremena primjena sa mitomicinom C dovodi do povećanja
pulmonalne toksičnosti mitomicina. Povećan je rtizik od razvoja
bronhospazma i dispneje, a u rijetkim slučajevima prijavljen je i razvoj
intersticijskog pneumonitisa.
Interakcije specifične za vinorelbin
Primjena vinorelbina u kombinaciji sa lijekovima koji su toksični za
kostnu srž povećava mogućnost razvoja mijelosupupresije.
CYP3A4 je glavni enzim uključen u metabolizam vinorelbina, i zbog toga
kombinacija sa lijekovima koji indukuju (kao što je fenitoin,
fenobarbiton, rifampicin, karbamazepin,Hypericum perforatum) ili
inhibiraju
(kao što je itrakonazol, ketokonazol, HIVproteasa inhibitore,
eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon), ovaj izo-enzim
može da utiče na koncentraciju vinorelbina (vidjeti odjeljak 4.4).
Vinorelbin je supstrat za P-glikoprotein, pa istovremena primjena sa
drugim lijekovima koji inhibiraju ili indukuju isti transportni protein
može uticati na koncentraciju vinorelbina.
Kombinacija vinorelbin-cisplatin (uobičajena kombinacija) ne utiče na
farmakološke parametre vinorelbina. Ipak, veća učestalost
granulocitopenije je prijavljena kod pacijenata na terapiji vinorelbinom
i cisplatinom, u odnosu na pacijente koji su u terapiji imali samo
vinorelbin.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom dobu
Žene u reproduktivnom dobu treba da primjenjuju efikasnu kontracepciju
tokom liječenja i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja vinorelbinom.
Trudnoća
Vinorelbin može izazvati ozbiljna oštećenja ploda ukoliko se koristi u
trudnoći. (vidjeti odjeljak 5.3), pa je zbog toga primjena vinorelbina
za vrijeme trudnoće kontraindikovana.
Ukoliko je primjena lijeka neophodna za vrijeme trudnoće, potrebno je
posavjetovati se sa ljekarom o štetnim posljedicama takvog tretmana po
dijete.
Ako u toku terapije dođe do trudnoće, trudnici treba predložiti genetsko
ispitivanje.
Dojenje
Nije poznato da li se vinorelbin izlučuje u mlijeko, jer prilikom
ispitivanja na životinjama nije ispitivano da li dolazi do izlučivanja
vinorelbina u mlijeko.
Kako se ne može isključiti rizik po odojče, neophodno je prekinuti
dojenje prije početka terapije vinorelbinom.
Plodnost
Muškarcima koji su na terapiji vinorelbinom savjetuje se da ne ostvaruju
očinstvo tokom liječenja i do 6 mjeseci ( a najmanje 3 mjeseca) nakon
završetka terapije. Prije početka terapije muškarce treba takođe
posavjetovati o mogućnosti konzervisanja sperme, jer može doći do
ireverzibilnog infertiliteta nakon terapije vinorebinom.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu vršena ispitivanja da bi se ustanovio uticaj Vinorelsina^(®) na
sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama. Međutim,
neželjena dejstva navedena u tački 4.8. Neželjena dejstva treba uzeti u
obzir.
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Prijavljeni neželjeni efekti navedeni su prema organskim sistemima i |
| učestalosti. |
| |
| Neželjena dejstva rangirana su po učestalosti, korišćenjem usvojenih |
| kriterijuma: |
| |
| Veoma česta ≥ 1/10 |
| |
| Česta ≥ 1/100 <1/10 |
| |
| Povremena ≥ 1/1.000 < 1/100 |
| |
| Rijetka ≥ 1/10.000 < 1/1.000 |
| |
| Veoma rijetka<1/10.000 |
| |
| Neželjena dejstva prijavljena u postmarketinškim ispitivanjima |
| dodadata su prema MedDRA klasifikaciji sa učestalošću Nije poznato. |
| |
| Najčešća prijavljena neželjena dejstva su depresija koštane srži sa |
| neutropenijom, leukopenijom i anemijom, neurološki poremećaji, |
| gastrointestinalna toksičnost sa mučninom, povraćanjem, stomatitisom |
| i zatvorom, prolazno povišene vrijednosti jetrenih enzima , alopecija |
| i lokalni flebitis. |
| |
| Detaljan prikaz informacija vezanih za neželjena dejstva: |
| |
| Neželjena dejstva su opisana koristeći klasifikaciju SZO (WHO) (grade |
| 1=G1; grade 2=G2; grade3=G3; grade 4=G4; grade 1-4 = g1-4; grade |
| 1-2=g1-2; grade 3-4=G3-4) |
| |
| 1. Infekcije i infestacije |
| |
| Česta: bakterijske, virusne i gljivične infekcije koje obuhvataju |
| različite sisteme (respiratorni, urinarni, gastrointestinalni trakt), |
| blage do umjerene i obično reverzibilne nakon odgovarajućeg tretmana. |
| |
| Povremena: septikemija (veoma rijetko sa fatalnim ishodom) |
| |
| Nije poznato: neutropenijska sepsa |
| |
| 1. Poremećaji krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma česta: depresija kostne srži i to uglavnom kao neutropenija |
| (G3: 24,3% ; G4:27,8%) koja brzo postaje reverzibilna (za 5 do 7 |
| dana) |
| |
| - leukopenija |
| |
| - anemija (G3-4:7,4%) |
| |
| Česta: trombocitopenija (G3-4:2,5%) |
| |
| Nije poznato: febrilna neutropenija |
| |
| 2. Poremećaji imunog sistema |
| |
| Nije poznato: sistemske alergijske reakcije (anafilaksije, |
| anafilaktički šok ili anafilaktoidna reakcija) |
| |
| 3. Poremećaji endokrinog sistema |
| |
| Nije poznato: poremećaj u lučenju antidiuretskog hormona |
| |
| 4. Poremećaj metabolizma i ishrane |
| |
| Rijetko: teška hiponatrijemija |
| |
| Nije poznato: anoreksija |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 5. Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma česta: neurološki poremećaj (G3-4:2,7%) koji uključuje gubitak |
| dubokih tetivnih refleksa |
| |
| - prijavljeni su slučajevi slabosti donjih ekstremiteta nakon duže |
| hemoterapije |
| |
| Povremena: teška parastezija sa senzornim i motoričkim simptomima |
| (obično reverzibilna nakon terapije). |
| |
| 6. Kardiološki poremećaji |
| |
| Rijetka: ishemijska bolest srca (angina pektoris, infarkt miokarda) |
| |
| Veoma rijetka: tahikardija, palpitacija, poremećaj srčanog ritma |
| |
| 7. Vaskularni poremećaji |
| |
| Povremeno: hipotenzija, hipertenzija, talasi vrućine, poremećaj |
| periferne cirkulacije (hladnoća) |
| |
| Rijetka: teška hipotenzija, kolaps |
| |
| 8. Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Povremeno: dispneja, bronhospazam u slučaju samostalne primene |
| vinorelbina, kao i u slučaju promjene sa drugim vinka alkaloidima. |
| |
| Rijetka: intersticijske pneumopatije, naročito kod pacijenata |
| liječenih vinorelbinom i kombinaciji sa mitomicinom) |
| |
| 9. Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Veoma česta: stomatitis (G1-4:15%) kada se primjenjuje vinorelbin |
| samostalno, mučnina, povraćanje (G1-2: 30,4% i G3-4: 2,2%), terapija |
| antiemeticima može redukovati simptome. |
| |
| Konstipacija je glavni simptom (G3-4:2,7%) koja retko napreduje do |
| paralitičkog ileusa ukoliko se primjenjuje vinorelbin samostalno; |
| (G3-4:4,1%) u kombinaciji vinorelbina i drugih hemoterapeutika. |
| |
| Česta: dijareja, blaga do umerena |
| |
| Rijetka: paralitički ileus, pankreatitis |
| |
| 10. Poremećaji hepatobilijarnog sistema |
| |
| Veoma česta: prolazno povišenje vrijednosti jetrenih enzima (G1-2) |
| bez kliničkih simptoma (ASAT u 27,6% i ALAT u 29,3%) |
| |
| 11. Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma česta: alopecija (G3-4:4,1%), kada se vinorelbin samostalno |
| primijeni |
| |
| Rijetka: generalizovane kožne reakcije |
| |
| Nije poznato: eritem ruku i stopala |
| |
| 12. Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
| |
| Česta: artralgija, mialgija |
| |
| 13. Urinarni i bubrežni poremećaji |
| |
| Česta: povišen kreatinin |
| |
| 14. Poremaćaji opšteg stanja i reakcije na mjestu na primjene |
| |
| Vrlo česta: lokalni eritem, osjećaj pečenja, diskoloracija vena, |
| lokalni flebitis (G3-4:3,7%) kada se primijeni vinorelbin samostalno. |
| |
| Česta: umor, povišena temperatura, bol u prsima i na mjestu tumora |
| |
| Rijetko: lokalna nekroza (pravilno postavljanje kanile u venu prije |
| primjene infuzije i ispiranje vene nekon infuzije smanjuju mogućnost |
| pojave ovog neželjenog dejstva). |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje može da dovede do teške depresije kostne srži sa groznicom
i infekcijom. Prijavljeni su slučajevi i paralitičkog ileusa. U
liječenju predoziranja preporučuje se simptomatska terapije koja
uključuje transfuziju krvi i antibiotike širokog spektra.
Kako ne postoji specifičan antidot koij se može primijeniti pri
predoziranju vinorelbinom, primjenjuje se simptomatska terapija koja
uključuje i sljedeće:
- stalnu kontrolu vitalnih znakova i pažljiv nadzor pacijenata
- dnevnu kontrolu krvane slike da bi se na vrijeme uočila potreba za
transfuzijom krvi, faktora rasta i da bi se na vrijeme uočila potreba
za intenzivnom njegom da bi se smanjio rizik infekcije
- preduzimaju se mjere da se smanji mogućnost razvoja paralitičkog
ileusa
- kontrola sistema cirkulacije i funkcije jetre
- u slučaju komplikacija koje su posljedica infekcije u terapiju se
uključuju i antibiotici širokog spektra
-
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Citostatski lijekovi (vinka alkaloidi)
ATC: L01CA04
Vinorelbin je antineoplastički agens iz familije Vinka alkaloida. Na
molekularnom nivou, deluje protiv dinamičkog ekvilibrijuma tubulina u
mikrotubulama ćelije. Inhibira polimerizaciju tubulina i vezuje se
preferencijalno za mitotičke mikrotubule, djelujući jedino na aksonalne
mikrotubule u visokim koncentracijama. Spiralizacija tubulina izazvana
Vinorelsinom manje je važna od one koju izaziva vinkristin. Vinorelsin
inhibira mitozu u fazi G2-M ćelijskog ciklusa, izazivajući apoptozu bilo
za vrijeme interfaze ili sljedeće stepenice mitoze.
Bezbjednost i efikasnost vinorelbina kod pedijatrijskih pacijenata nije
utvrđena.
Klinički podaci iz dvije single arm Phase II studije u kojoj je korišten
vinorelbin intravenski kod 33 i 46 pacijenata sa rekurentnim solidnim
tumorima uključujući rabdomiosarkom, sarkome mekih tkiva , Ewing
sarkoma, liposarkoma, sinovijalnih sarkoma, fibrosarkoma, karcinoma CNS,
osteosarkioma, neuroblastom u dozi od 30 do 33,75mg/m² D1 and D8 svake 3
nedjelje ili jednom nedjeljno tokom 6 nedjelja svakih 8 nedjelja, nijesu
pokazali značajne kliničke aktivnosti. Profil toksičnosti je sličan kao
kod odraslih ( vidi 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije intravenske primjene u ljudi, koncentracije Vinorelsina u plazmi
karakterišu se trieksponencijalnom eliminacionom krivuljom. Poluvrijeme
terminalne faze lijeka u plazmi iznosi oko 40 sati. Klirens u krvi je
visok, i u prosjeku je bio 0,72l/h/kg (interval:0,32-1,26 l/h/kg), dok
je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže bio velik, u prosjeku
21,2 l/kg, pokazujući znake široke raspodjele u tkiva. Vezivanje za
proteine plazme je slabo i iznosi oko 13.5%;, ali je vezivanje za ćelije
krvi, posebno trombocite jako, 78% čvrsto se vezuje za trombocite. Za
limfocite se vezuje 4,8%
Studijama biopsije ustanovljeno je da Vinorelsin značajno prodire u
tkivo pluća, pri čemu odnos koncentracija Vinorelsina u tkivu i plazmi
premašuje 300. Vinorelbin nije pronađen u CNS-u.
Vinorelbin se uglanom metaboliše preko CYP3A4 i glavni metabolit je
4-O-deacetilvinorelbin.
Renalna ekskrecija je niska (< 20% doze) .Vinorelsin^(®) se izlučuje
uglavnom preko digestivnog trakta, jer je bilijarni put ekskrecije
glavni put za eliminaciju metabolita, kao i izvornog vinorelbina. Uticaj
smanjene funkcije bubrega na dispoziciju vinorelbina nije utvrđen, ali
zbog niske renalne ekskrecije nije potrebna smanjenje doze.
Kod pacijenata sa metastazama na jetri promjene u klirensu vinorelbina
se javljaju samo kada je obuhvaćeno više 75% jetre. Kod 6 pacijenata sa
blago izmijenjenom funkcijom jetre (bilirubin <2 x ULN i
aminotransferaze <5 x ULN) liječenih sa najviše do 25mg/m² i kod 8
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 2 x ULN i
aminotransferaze > 5 x ULN) liječenih sa 20mg/m², totalni klirens u ove
dvije grupe pacijenata je bio sličan klirensu pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre.
Ovi podaci, ipak, možda ne mogu biti reprezentativni za pacijente sa
smanjenim kapacitetom elimincije jetre, pa se zbog toga preporučuje
oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre , kao i stalna
provjera hematoloških parametara. ( vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4).
Studija sa vinorelbinom koja uključuje starije pacijente, starije od 70
godina, je pokazala da godine starosti nijesu imale uticaja na
farmakokinetiku. Ipak, kod starijih treba biti oprezan kod povećanja
doze vinorelbina.
Dokazana je jaka povezanost izmežu izloženosti krvi i smanjenja
leukocita ili polinuklearnih leukocita.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci dobijeni u pretkliničkim ispitivanjima , bazirani na
konvencionalnim ispitivanjima toksičnosti posle ponovljene primjene
leka, ne ukazuju na poseban rizik pri primjeni vinorelbina kod ljudi.
Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su da vinorelbin izaziva
aneuploidiju i poliploidiju. Ekstrapolacijom tih rezultata,
pretpostavlja se da bi vinorelbin mogao da ispolji mutagena dejstva kod
ljudi (putem indukcije aneuploidije i poliploidije).
Predkliničkim ispitivanjima je ustanovljeno da vinorelbin poseduje
teratogene i letalne efekte na embrion i fetus.
Kod pasa, kojima su date maksimalne tolerantne doze vinorelbina, nijesu
ustanovljeni hemodinamski efekti, osim samo nekih neznatnijih, u odnosu
na poremećaje repolarizacije zajedničke i za druge Vinka alkaloide. Nisu
ustanovljeni kardiovaskularni efekti kod primata tretiranih ponovljenim
dozama vinorelbina tokom 39-nedjeljnog perioda.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prečišćena voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Vinorelbin 10 mg/ml ne treba razblaživati sa alkalnim rastvorima
(postoji rizik od precipitacije).
LIJEK SE NE SMIJE ZAMRZAVATI.
Lijek se ne smije miješati sa drugim lijekovima, osim onih navedenih u
odeljku 6.6. Upute za upotrebu/rukovanje lijekom.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na 2-8^(o)C, u originalnom pakovanju radi zaštite od
svetlosti.
Način čuvanja lijeka poslije razblaživanja: lijek se poslije
razblaživanja koristi odmah ili, na odgovornost korisnika, u roku od 24
sata pri čuvanju na temperaturi 2-8^(o)C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah.
Ukoliko se ne koristi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja zavise od
korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od
2-8°C, ukoliko se razblaživanje vrši u kontrolisanim i aseptičnim
uslovima.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bezbojno staklo tip I Ph Eur i brombutil gumeni zatvarač, tip I Ph Eur
Kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu sa 1 ml koncentrata za rastvor
za infuziju
Kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu sa 5 ml koncentrata za rastvor
za infuziju
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Obučeno osoblje, opremljeno zaštitnom opremom za oči, rukavicama za
jednokratnu upotrebu, maskom za lice i keceljom za jednokratnu upotrebu,
treba da vrši pripremu za davanje Vinorelsin^(®) 10 mg/ml.
Moguće curenje treba odmah očistiti (ukloniti). Kontakt sa očima treba
strogo izbegavati. U slučaju kontakta sa lijekom, oči moraju odmah da
bubu obilno isprane sa izotoničnim rastvorom natrijum hlorida.
Po završetku pripreme i davanja preparata, sve eksponirane površine
moraju se očistiti, a osoblje treba da opere ruke i lice.
Nema inkompatibilnosti između sadržaja i pakovanja kada je u pitanju
vinorelbin i staklena bočica, PVC vrećica, acetil vinil vrećica ili
infuzioni set na bazi PVC tuba.
Preporučuje se primjena Vinorelsin^(®) -a 10 mg/ml u bolusu tokom 5-10
minuta poslije razblaženja sa 20-50 ml izotoničnog rastvora natrijum
hlorida ili sa 5%-tnim rastvorom glukoze, ili kao kratkotrajna infuzija
(20-30 minuta) poslije razblaženja sa 125 ml izotoničnog rastvora
natrijum hlorida ili sa 5% glukozom.
Poslije primjene, venu treba obilno isprati sa najmanje 250 ml
izotoničnog rastvora natrijum hlorida.
Vinorelsin^(®) mora biti dat strogo intravenski: veoma je važno da
kanila bude pozicionirana adekvatno u veni prije početka infuzije
Vinorelsin^(® -)a. U slučaju ekstravazacije rastvora u okolno tkivo u
toku davanja, može da dođe do pojave teškog lokalnog nadražaja. U tom
slučaju, primjenu lijeka treba odmah prekinuti i venu isprati
izotoničnim rastvorom natrijum hlorida, dok preostalu dozu treba dati u
drugu venu.
Sve neupotrijebljene količine lijeka, kao i otpatke, treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.
Hemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost poslije razređivanja u
preporučenim rastvorima za infuziju dokazana je do 24 sata na
2°C-8^(o)C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba
odmah upotrijebiti. Ukoliko pak ne, vrijeme čuvanja i uslovi čuvanja
prije upotrebe preparata spadaju u domen odgovornosti korisnika, ali ne
smiju preći 24 sata, kod čuvanja na 2-8^(o)C.
6.7. Predloženi/odobreni način izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek d.o.o.
Vojislavljevića bb
PC Knjaz, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
VINORELSIN®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml, bočica, 1x1ml:
2030/12/79 - 440
VINORELSIN®, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/5ml, bočica,
1x5ml: 2030/12/80 - 441
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
VINORELSIN®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml, bočica, 1x1ml:
17.07.2012
VINORELSIN®, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/5ml, bočica,
1x5ml: : 17.07.2012
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jul, 2012.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| VINORELSIN^(®) , koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml vinorelbina |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x1ml |
| |
| VINORELSIN^(®) , koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/5ml vinorelbina |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x5ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | S.C. Sindan-Pharma S.R.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 11 Ion Mihalache Blvd, Bukurešt, Rumunija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića bb |
| | |
| | PC Knjaz, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Vinorelsin^(®)
INN: vinorelbin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vinorelbin, 10 mg/ml
1ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10mg vinorelbina u obliku
vinorelbin-tartarata od 13,85mg.
5ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50mg vinorelbina u obliku
vinorelbin-tartarata od 69,25mg.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Nemikrocelularni karcinom pluća (nesitnoćelijski karcinom)
- Karcinom dojke sa metastazama (3. i 4. stadijum), kada se terapija
koja uključuje
- Antracikline i taksane pokazala neuspješnom ili neadekvatnom.
4.2. Doziranje i način primjene
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vinorelsin^(®) treba primjenjivati pod nadzorom iskusnog |
| hemioterapeuta. |
| |
| Intratekalna primjena je kontraindikovana. |
| |
| Za uputstvo o pripremi lijeka prije upotrebe, vidjeti odjeljak 6.6. |
| |
| Preporučuje se da se Vinorelsin^(®) daje u polaganom bolusu tokom |
| 5-10 minuta poslije razblaživanja rastvora u 20-50ml izotoničnog |
| rastvora natrijum-hlorida ili 5% rastvora glukoze, ili kao |
| kratkotrajna infuzija tokom 20-30 minuta poslije razblaživanja u |
| 125ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida ili 5% rastvora glukoze. |
| |
| Davanje rastvora mora uvijek da bude praćeno ispiranjem vene |
| izotoničnim rastvorom natrijum-hlorida. |
| |
| Odrasli |
| |
| Nemikrocelularni karcinom pluća |
| |
| Ako se daje u obliku monoterapije , uobičajena doza iznosi 25-30 |
| mg/m² jednom nedjeljno. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ako se daje u obliku polihemioterapije, doza i učestalost primjene |
| zavise od terapijskog protokola. Uobičajena doza je 25-30 mg/m², dok |
| je učestalost primjene ograničena na dane jedan i pet, ili dane jedan |
| i osam svake tri nedjelje, već u zavisnosti od protokola. |
| |
| Uznapredovali karcinom dojke ili karcinom dojke sa metastazama |
| |
| Uobičajena doza je 25-30mg/m² jednom nedjeljno. |
| |
| Za prilagođavanje doza kod različitih grupa pacijenata, vidi odjeljak |
| 4.4. Upozorenja i posebne mjere opreza. |
| |
| Maksimalno pojedinačno data tolerantna doza je 35.4 mg/m² površine |
| tijela. |
| |
| Primena kod djece |
| |
| Bezbjednost i efikasnost kod djece nije utvrđena. |
| |
| Za pacijente sa ozbiljno oštećenom funkcijom jetre preporučuje se |
| stalni nadzor i stalna kontrola hematoloških parametara u toku |
| primjene vinorelbina.Takođe, potrebno je smanjenje doze lijeka. |
| (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2). |
| |
| Kod pacijentata sa bubrežnom insuficijencijom, prilagođavanje doze |
| nije potrebno. (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Prije davanja lijeka, treba provjeriti da li je igla korektno |
| plasirana u venu. U slučaju ekstravazacije rastvora, može da dođe do |
| pojave celulita, pa čak i nekroze tkiva. U tim slučajevima, davanje |
| lijeka treba odmah obustaviti i produkt ekstravazata aspirirati što |
| je više moguće, dok se preostala doza daje u drugu venu. Rizik |
| celulitisa može da se smanji lokalnom supkutanom injekcijom (u |
| okolinu lezije) od 1 ml hialuronidaze 250 IJ/ml i pomoću lokalnog |
| umjerenog zagrijejavanja, kako bi se olakšala difuzija lijeka. |
| |
| Za način pripreme lijeka- vidjeti odjeljak Uputstvo za |
| upotrebu/rukovanje lijekom. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na vinorelbin ili na neki od pomoćnih sastojaka |
| lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Intratekalna primjena je kontraindikovana. |
| |
| - Broj neutrofilnih granulocita <1,500mm³ ili teška trenutna ili |
| skorašnja infekcija (u vremenskom intervalu kraćem od 2 nedjelje) |
| |
| - Broj trombocita ispod 100,000mm³ |
| |
| - Trudnoća |
| |
| - Dojenje treba prekinuti u toku terapije vinorelbinom (vidjeti |
| odjeljak 4.6) |
| |
| - Teško oštećenje jetre koje nije posljedica tumora |
| |
| - Žene u dobu kada mogu da rađaju koje ne koriste efikasnu |
| kontracepciju (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.6) |
| |
| - Istovremena primjena sa vakcinom protiv žute groznice (vidjeti |
| odjeljak 4.5) |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| - Lijek Vinorelsin^(®) treba davati strogo intravenski, pod nadzorom |
| iskusnog hematologa. |
| |
| - Terapija sa Vinorelsin^(®)zahtijeva hematološki monitoring koji se |
| sastoji u određivanju nivoa hemoglobina, broja leukocita, neutrofila |
| i trombocita prije svake primjene, jer je supresija hematopoeznog |
| sistema najveći rizik u toku terapije vinorelbinom. |
| |
| - Neželjeno dejstvo koja ograničava doziranje vinorelbina je |
| neutropenija. Ona nije kumulativna, broj neutofila je najniži između |
| 7 i 14 dana nakon primjene, a normalizuje se unutar 5 do 7 dana. |
| Ukoliko je broj neutrofila manji od 1,500mm³ i/ili broj trombocita |
| manji od 100,000mm³, terapiju treba odložiti do oporavka. |
| |
| - Ukoliko se kod pacijenta pojave znaci ili simptomi infekcije, odmah |
| treba uraditi dijagnostičku obradu. |
| |
| - Poseban oprez je neophodan pri primjena lijeka kod pacijenata sa |
| ishemičnim oboljenjem srca u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| - Farmakokinetika vinorelbina se ne mijenja kod pacijenata sa |
| umjerenim do teškom oštećenjem fukcije jetre. Ali ipak, kao mjeru |
| opreza, treba dati smanjenu dozu od 20mg/m² i vršiti strogu kontrolu |
| hematoloških parametara kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. |
| (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). |
| |
| - Vinorelsin^(®) ne treba primjenjivati istovremeno sa |
| radioterapijom, ukoliko se takav tretman odnosi na jetru. (vidjeti |
| odjeljak 4.8) |
| |
| - Naročito je kontraindikovana primjena vinorelbina u slučaju |
| primjene vakcine protiv žute groznice, pa se istovremena primjena |
| vinorelbina i drugih oslabljenih živih vakcina ne preporučuje. |
| |
| - Vinorelbin treba sa oprezom primjenjivati sa inhibitorima ili |
| induktorima CYP3A4 enzima (vidjeti odjeljak 4.5), a ne preporučuje |
| se ni njegova primjena u kombinaciji sa fenitoinom (kao ni drugih |
| citotoksičnih lijekova) i itrakonazolom (kao ni drugih |
| vinka-alkaloida). |
| |
| - Bilo kakav kontakt lijeka sa očima treba strogo izbjegavati: |
| postoji rizik teške iritacije, pa čak i pojave kornealnih |
| ulceracija, ukoliko se lijek raspršuje pod pritiskom. U slučaju |
| kontakta, oko treba odmah isprati fiziološkim rastvorom |
| natrijum-hlorida (0,9%). |
| |
| - Za informacije o trudnoći, dojenju i plodnosti pogledati odjeljak |
| (4.6) |
| |
| - Kako bi se izbjegao rizik od bronhospazma, naročito u kombinaciji |
| liječenja sa mitomicinom C, treba razmisliti o odgovarajućoj |
| profilaksi. Bolesnici koji ne borave u bolnici moraju biti |
| obaviješteni da se u slučaju dispneje jave ljekaru. |
| |
| - Zbog niskog nivoa bubrežnog izlučivanja, nema farmakokinetičke |
| osnove za sniženje doze kod bolesnika sa oštećenjem bubrega. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija
Interakcije specifične za sve citostatike
Imajući u vidu rizik nastanka tromboze kod pacijenata koji boluju od
neoplazmi, neophodna je primjena antikoagulanasa. Velika
interindividualna razlika u procesima koagulacije u okviru ovih
oboljenja, uz dodatnu opasnost potencijalne interakcije između oralnih
antikoagulanasa i antineoplastičkih agenasa, zahtijeva češću kontrolu
INR.
Kontraindikovana je istovremena primjena sljedećih lijekova
Vakcina protiv žute groznice: postoji rizik pojave generalizovanog
virusnog oboljenja sa letalnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.3)
Ne preporučuje se istovremena primjena sljedećih lijekova
Vakcine sa živim atenuiranim virusima: postoji rizik pojave
generalizovanog oboljenja sa mogućim letalnim posljedicama. Taj rizik
povećan je usljed poremećaja imunološkog statusa uzrokovanog prisutnim
malignim oboljenjem.Ukoliko je raspoloživa, preporučuje se primjena
inaktivirane vakcine.
Fenitoin: postoji rizik pogoršanja konvulzija usljed smanjene apsorpcije
feniitoina u digestivnom sistemu zbog primjene citotoksičnog lijeka ili
rizik od povećane toksičnosti ili gubitka delotvornosti citotoksičnog
lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma fenitoina.
Istovremenu primjenu sljedećih lijekova treba uzeti u razmatranje
Ciklosporin, takrolimus: pojava progresivne imunosupresije sa povećanim
rizikom razvoja limfoproliferativnih oboljenja.
Interakcije specifične za vinka-alkaloide
Ne preporučuje se istovremena primjena sljedećih lijekova
Itrakonazol: istovremena primjena sa itrakonazolom dovodi do
ispoljavanja povećanih neurotoksičnih efekata antineoplkastičkog lijeka,
usljed njegovog smanjenog hepatičkog katabolizma
Istovremenu primjenu sljedećih lijekova treba uzeti u razmatranje
Mitomicin C: istovremena primjena sa mitomicinom C dovodi do povećanja
pulmonalne toksičnosti mitomicina. Povećan je rtizik od razvoja
bronhospazma i dispneje, a u rijetkim slučajevima prijavljen je i razvoj
intersticijskog pneumonitisa.
Interakcije specifične za vinorelbin
Primjena vinorelbina u kombinaciji sa lijekovima koji su toksični za
kostnu srž povećava mogućnost razvoja mijelosupupresije.
CYP3A4 je glavni enzim uključen u metabolizam vinorelbina, i zbog toga
kombinacija sa lijekovima koji indukuju (kao što je fenitoin,
fenobarbiton, rifampicin, karbamazepin,Hypericum perforatum) ili
inhibiraju
(kao što je itrakonazol, ketokonazol, HIVproteasa inhibitore,
eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon), ovaj izo-enzim
može da utiče na koncentraciju vinorelbina (vidjeti odjeljak 4.4).
Vinorelbin je supstrat za P-glikoprotein, pa istovremena primjena sa
drugim lijekovima koji inhibiraju ili indukuju isti transportni protein
može uticati na koncentraciju vinorelbina.
Kombinacija vinorelbin-cisplatin (uobičajena kombinacija) ne utiče na
farmakološke parametre vinorelbina. Ipak, veća učestalost
granulocitopenije je prijavljena kod pacijenata na terapiji vinorelbinom
i cisplatinom, u odnosu na pacijente koji su u terapiji imali samo
vinorelbin.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom dobu
Žene u reproduktivnom dobu treba da primjenjuju efikasnu kontracepciju
tokom liječenja i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja vinorelbinom.
Trudnoća
Vinorelbin može izazvati ozbiljna oštećenja ploda ukoliko se koristi u
trudnoći. (vidjeti odjeljak 5.3), pa je zbog toga primjena vinorelbina
za vrijeme trudnoće kontraindikovana.
Ukoliko je primjena lijeka neophodna za vrijeme trudnoće, potrebno je
posavjetovati se sa ljekarom o štetnim posljedicama takvog tretmana po
dijete.
Ako u toku terapije dođe do trudnoće, trudnici treba predložiti genetsko
ispitivanje.
Dojenje
Nije poznato da li se vinorelbin izlučuje u mlijeko, jer prilikom
ispitivanja na životinjama nije ispitivano da li dolazi do izlučivanja
vinorelbina u mlijeko.
Kako se ne može isključiti rizik po odojče, neophodno je prekinuti
dojenje prije početka terapije vinorelbinom.
Plodnost
Muškarcima koji su na terapiji vinorelbinom savjetuje se da ne ostvaruju
očinstvo tokom liječenja i do 6 mjeseci ( a najmanje 3 mjeseca) nakon
završetka terapije. Prije početka terapije muškarce treba takođe
posavjetovati o mogućnosti konzervisanja sperme, jer može doći do
ireverzibilnog infertiliteta nakon terapije vinorebinom.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu vršena ispitivanja da bi se ustanovio uticaj Vinorelsina^(®) na
sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama. Međutim,
neželjena dejstva navedena u tački 4.8. Neželjena dejstva treba uzeti u
obzir.
+-----------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Prijavljeni neželjeni efekti navedeni su prema organskim sistemima i |
| učestalosti. |
| |
| Neželjena dejstva rangirana su po učestalosti, korišćenjem usvojenih |
| kriterijuma: |
| |
| Veoma česta ≥ 1/10 |
| |
| Česta ≥ 1/100 <1/10 |
| |
| Povremena ≥ 1/1.000 < 1/100 |
| |
| Rijetka ≥ 1/10.000 < 1/1.000 |
| |
| Veoma rijetka<1/10.000 |
| |
| Neželjena dejstva prijavljena u postmarketinškim ispitivanjima |
| dodadata su prema MedDRA klasifikaciji sa učestalošću Nije poznato. |
| |
| Najčešća prijavljena neželjena dejstva su depresija koštane srži sa |
| neutropenijom, leukopenijom i anemijom, neurološki poremećaji, |
| gastrointestinalna toksičnost sa mučninom, povraćanjem, stomatitisom |
| i zatvorom, prolazno povišene vrijednosti jetrenih enzima , alopecija |
| i lokalni flebitis. |
| |
| Detaljan prikaz informacija vezanih za neželjena dejstva: |
| |
| Neželjena dejstva su opisana koristeći klasifikaciju SZO (WHO) (grade |
| 1=G1; grade 2=G2; grade3=G3; grade 4=G4; grade 1-4 = g1-4; grade |
| 1-2=g1-2; grade 3-4=G3-4) |
| |
| 1. Infekcije i infestacije |
| |
| Česta: bakterijske, virusne i gljivične infekcije koje obuhvataju |
| različite sisteme (respiratorni, urinarni, gastrointestinalni trakt), |
| blage do umjerene i obično reverzibilne nakon odgovarajućeg tretmana. |
| |
| Povremena: septikemija (veoma rijetko sa fatalnim ishodom) |
| |
| Nije poznato: neutropenijska sepsa |
| |
| 1. Poremećaji krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma česta: depresija kostne srži i to uglavnom kao neutropenija |
| (G3: 24,3% ; G4:27,8%) koja brzo postaje reverzibilna (za 5 do 7 |
| dana) |
| |
| - leukopenija |
| |
| - anemija (G3-4:7,4%) |
| |
| Česta: trombocitopenija (G3-4:2,5%) |
| |
| Nije poznato: febrilna neutropenija |
| |
| 2. Poremećaji imunog sistema |
| |
| Nije poznato: sistemske alergijske reakcije (anafilaksije, |
| anafilaktički šok ili anafilaktoidna reakcija) |
| |
| 3. Poremećaji endokrinog sistema |
| |
| Nije poznato: poremećaj u lučenju antidiuretskog hormona |
| |
| 4. Poremećaj metabolizma i ishrane |
| |
| Rijetko: teška hiponatrijemija |
| |
| Nije poznato: anoreksija |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 5. Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma česta: neurološki poremećaj (G3-4:2,7%) koji uključuje gubitak |
| dubokih tetivnih refleksa |
| |
| - prijavljeni su slučajevi slabosti donjih ekstremiteta nakon duže |
| hemoterapije |
| |
| Povremena: teška parastezija sa senzornim i motoričkim simptomima |
| (obično reverzibilna nakon terapije). |
| |
| 6. Kardiološki poremećaji |
| |
| Rijetka: ishemijska bolest srca (angina pektoris, infarkt miokarda) |
| |
| Veoma rijetka: tahikardija, palpitacija, poremećaj srčanog ritma |
| |
| 7. Vaskularni poremećaji |
| |
| Povremeno: hipotenzija, hipertenzija, talasi vrućine, poremećaj |
| periferne cirkulacije (hladnoća) |
| |
| Rijetka: teška hipotenzija, kolaps |
| |
| 8. Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Povremeno: dispneja, bronhospazam u slučaju samostalne primene |
| vinorelbina, kao i u slučaju promjene sa drugim vinka alkaloidima. |
| |
| Rijetka: intersticijske pneumopatije, naročito kod pacijenata |
| liječenih vinorelbinom i kombinaciji sa mitomicinom) |
| |
| 9. Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Veoma česta: stomatitis (G1-4:15%) kada se primjenjuje vinorelbin |
| samostalno, mučnina, povraćanje (G1-2: 30,4% i G3-4: 2,2%), terapija |
| antiemeticima može redukovati simptome. |
| |
| Konstipacija je glavni simptom (G3-4:2,7%) koja retko napreduje do |
| paralitičkog ileusa ukoliko se primjenjuje vinorelbin samostalno; |
| (G3-4:4,1%) u kombinaciji vinorelbina i drugih hemoterapeutika. |
| |
| Česta: dijareja, blaga do umerena |
| |
| Rijetka: paralitički ileus, pankreatitis |
| |
| 10. Poremećaji hepatobilijarnog sistema |
| |
| Veoma česta: prolazno povišenje vrijednosti jetrenih enzima (G1-2) |
| bez kliničkih simptoma (ASAT u 27,6% i ALAT u 29,3%) |
| |
| 11. Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma česta: alopecija (G3-4:4,1%), kada se vinorelbin samostalno |
| primijeni |
| |
| Rijetka: generalizovane kožne reakcije |
| |
| Nije poznato: eritem ruku i stopala |
| |
| 12. Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
| |
| Česta: artralgija, mialgija |
| |
| 13. Urinarni i bubrežni poremećaji |
| |
| Česta: povišen kreatinin |
| |
| 14. Poremaćaji opšteg stanja i reakcije na mjestu na primjene |
| |
| Vrlo česta: lokalni eritem, osjećaj pečenja, diskoloracija vena, |
| lokalni flebitis (G3-4:3,7%) kada se primijeni vinorelbin samostalno. |
| |
| Česta: umor, povišena temperatura, bol u prsima i na mjestu tumora |
| |
| Rijetko: lokalna nekroza (pravilno postavljanje kanile u venu prije |
| primjene infuzije i ispiranje vene nekon infuzije smanjuju mogućnost |
| pojave ovog neželjenog dejstva). |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje može da dovede do teške depresije kostne srži sa groznicom
i infekcijom. Prijavljeni su slučajevi i paralitičkog ileusa. U
liječenju predoziranja preporučuje se simptomatska terapije koja
uključuje transfuziju krvi i antibiotike širokog spektra.
Kako ne postoji specifičan antidot koij se može primijeniti pri
predoziranju vinorelbinom, primjenjuje se simptomatska terapija koja
uključuje i sljedeće:
- stalnu kontrolu vitalnih znakova i pažljiv nadzor pacijenata
- dnevnu kontrolu krvane slike da bi se na vrijeme uočila potreba za
transfuzijom krvi, faktora rasta i da bi se na vrijeme uočila potreba
za intenzivnom njegom da bi se smanjio rizik infekcije
- preduzimaju se mjere da se smanji mogućnost razvoja paralitičkog
ileusa
- kontrola sistema cirkulacije i funkcije jetre
- u slučaju komplikacija koje su posljedica infekcije u terapiju se
uključuju i antibiotici širokog spektra
-
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Citostatski lijekovi (vinka alkaloidi)
ATC: L01CA04
Vinorelbin je antineoplastički agens iz familije Vinka alkaloida. Na
molekularnom nivou, deluje protiv dinamičkog ekvilibrijuma tubulina u
mikrotubulama ćelije. Inhibira polimerizaciju tubulina i vezuje se
preferencijalno za mitotičke mikrotubule, djelujući jedino na aksonalne
mikrotubule u visokim koncentracijama. Spiralizacija tubulina izazvana
Vinorelsinom manje je važna od one koju izaziva vinkristin. Vinorelsin
inhibira mitozu u fazi G2-M ćelijskog ciklusa, izazivajući apoptozu bilo
za vrijeme interfaze ili sljedeće stepenice mitoze.
Bezbjednost i efikasnost vinorelbina kod pedijatrijskih pacijenata nije
utvrđena.
Klinički podaci iz dvije single arm Phase II studije u kojoj je korišten
vinorelbin intravenski kod 33 i 46 pacijenata sa rekurentnim solidnim
tumorima uključujući rabdomiosarkom, sarkome mekih tkiva , Ewing
sarkoma, liposarkoma, sinovijalnih sarkoma, fibrosarkoma, karcinoma CNS,
osteosarkioma, neuroblastom u dozi od 30 do 33,75mg/m² D1 and D8 svake 3
nedjelje ili jednom nedjeljno tokom 6 nedjelja svakih 8 nedjelja, nijesu
pokazali značajne kliničke aktivnosti. Profil toksičnosti je sličan kao
kod odraslih ( vidi 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije intravenske primjene u ljudi, koncentracije Vinorelsina u plazmi
karakterišu se trieksponencijalnom eliminacionom krivuljom. Poluvrijeme
terminalne faze lijeka u plazmi iznosi oko 40 sati. Klirens u krvi je
visok, i u prosjeku je bio 0,72l/h/kg (interval:0,32-1,26 l/h/kg), dok
je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže bio velik, u prosjeku
21,2 l/kg, pokazujući znake široke raspodjele u tkiva. Vezivanje za
proteine plazme je slabo i iznosi oko 13.5%;, ali je vezivanje za ćelije
krvi, posebno trombocite jako, 78% čvrsto se vezuje za trombocite. Za
limfocite se vezuje 4,8%
Studijama biopsije ustanovljeno je da Vinorelsin značajno prodire u
tkivo pluća, pri čemu odnos koncentracija Vinorelsina u tkivu i plazmi
premašuje 300. Vinorelbin nije pronađen u CNS-u.
Vinorelbin se uglanom metaboliše preko CYP3A4 i glavni metabolit je
4-O-deacetilvinorelbin.
Renalna ekskrecija je niska (< 20% doze) .Vinorelsin^(®) se izlučuje
uglavnom preko digestivnog trakta, jer je bilijarni put ekskrecije
glavni put za eliminaciju metabolita, kao i izvornog vinorelbina. Uticaj
smanjene funkcije bubrega na dispoziciju vinorelbina nije utvrđen, ali
zbog niske renalne ekskrecije nije potrebna smanjenje doze.
Kod pacijenata sa metastazama na jetri promjene u klirensu vinorelbina
se javljaju samo kada je obuhvaćeno više 75% jetre. Kod 6 pacijenata sa
blago izmijenjenom funkcijom jetre (bilirubin <2 x ULN i
aminotransferaze <5 x ULN) liječenih sa najviše do 25mg/m² i kod 8
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 2 x ULN i
aminotransferaze > 5 x ULN) liječenih sa 20mg/m², totalni klirens u ove
dvije grupe pacijenata je bio sličan klirensu pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre.
Ovi podaci, ipak, možda ne mogu biti reprezentativni za pacijente sa
smanjenim kapacitetom elimincije jetre, pa se zbog toga preporučuje
oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre , kao i stalna
provjera hematoloških parametara. ( vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4).
Studija sa vinorelbinom koja uključuje starije pacijente, starije od 70
godina, je pokazala da godine starosti nijesu imale uticaja na
farmakokinetiku. Ipak, kod starijih treba biti oprezan kod povećanja
doze vinorelbina.
Dokazana je jaka povezanost izmežu izloženosti krvi i smanjenja
leukocita ili polinuklearnih leukocita.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci dobijeni u pretkliničkim ispitivanjima , bazirani na
konvencionalnim ispitivanjima toksičnosti posle ponovljene primjene
leka, ne ukazuju na poseban rizik pri primjeni vinorelbina kod ljudi.
Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su da vinorelbin izaziva
aneuploidiju i poliploidiju. Ekstrapolacijom tih rezultata,
pretpostavlja se da bi vinorelbin mogao da ispolji mutagena dejstva kod
ljudi (putem indukcije aneuploidije i poliploidije).
Predkliničkim ispitivanjima je ustanovljeno da vinorelbin poseduje
teratogene i letalne efekte na embrion i fetus.
Kod pasa, kojima su date maksimalne tolerantne doze vinorelbina, nijesu
ustanovljeni hemodinamski efekti, osim samo nekih neznatnijih, u odnosu
na poremećaje repolarizacije zajedničke i za druge Vinka alkaloide. Nisu
ustanovljeni kardiovaskularni efekti kod primata tretiranih ponovljenim
dozama vinorelbina tokom 39-nedjeljnog perioda.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prečišćena voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Vinorelbin 10 mg/ml ne treba razblaživati sa alkalnim rastvorima
(postoji rizik od precipitacije).
LIJEK SE NE SMIJE ZAMRZAVATI.
Lijek se ne smije miješati sa drugim lijekovima, osim onih navedenih u
odeljku 6.6. Upute za upotrebu/rukovanje lijekom.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na 2-8^(o)C, u originalnom pakovanju radi zaštite od
svetlosti.
Način čuvanja lijeka poslije razblaživanja: lijek se poslije
razblaživanja koristi odmah ili, na odgovornost korisnika, u roku od 24
sata pri čuvanju na temperaturi 2-8^(o)C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah.
Ukoliko se ne koristi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja zavise od
korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od
2-8°C, ukoliko se razblaživanje vrši u kontrolisanim i aseptičnim
uslovima.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bezbojno staklo tip I Ph Eur i brombutil gumeni zatvarač, tip I Ph Eur
Kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu sa 1 ml koncentrata za rastvor
za infuziju
Kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu sa 5 ml koncentrata za rastvor
za infuziju
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Obučeno osoblje, opremljeno zaštitnom opremom za oči, rukavicama za
jednokratnu upotrebu, maskom za lice i keceljom za jednokratnu upotrebu,
treba da vrši pripremu za davanje Vinorelsin^(®) 10 mg/ml.
Moguće curenje treba odmah očistiti (ukloniti). Kontakt sa očima treba
strogo izbegavati. U slučaju kontakta sa lijekom, oči moraju odmah da
bubu obilno isprane sa izotoničnim rastvorom natrijum hlorida.
Po završetku pripreme i davanja preparata, sve eksponirane površine
moraju se očistiti, a osoblje treba da opere ruke i lice.
Nema inkompatibilnosti između sadržaja i pakovanja kada je u pitanju
vinorelbin i staklena bočica, PVC vrećica, acetil vinil vrećica ili
infuzioni set na bazi PVC tuba.
Preporučuje se primjena Vinorelsin^(®) -a 10 mg/ml u bolusu tokom 5-10
minuta poslije razblaženja sa 20-50 ml izotoničnog rastvora natrijum
hlorida ili sa 5%-tnim rastvorom glukoze, ili kao kratkotrajna infuzija
(20-30 minuta) poslije razblaženja sa 125 ml izotoničnog rastvora
natrijum hlorida ili sa 5% glukozom.
Poslije primjene, venu treba obilno isprati sa najmanje 250 ml
izotoničnog rastvora natrijum hlorida.
Vinorelsin^(®) mora biti dat strogo intravenski: veoma je važno da
kanila bude pozicionirana adekvatno u veni prije početka infuzije
Vinorelsin^(® -)a. U slučaju ekstravazacije rastvora u okolno tkivo u
toku davanja, može da dođe do pojave teškog lokalnog nadražaja. U tom
slučaju, primjenu lijeka treba odmah prekinuti i venu isprati
izotoničnim rastvorom natrijum hlorida, dok preostalu dozu treba dati u
drugu venu.
Sve neupotrijebljene količine lijeka, kao i otpatke, treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.
Hemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost poslije razređivanja u
preporučenim rastvorima za infuziju dokazana je do 24 sata na
2°C-8^(o)C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba
odmah upotrijebiti. Ukoliko pak ne, vrijeme čuvanja i uslovi čuvanja
prije upotrebe preparata spadaju u domen odgovornosti korisnika, ali ne
smiju preći 24 sata, kod čuvanja na 2-8^(o)C.
6.7. Predloženi/odobreni način izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek d.o.o.
Vojislavljevića bb
PC Knjaz, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
VINORELSIN®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml, bočica, 1x1ml:
2030/12/79 - 440
VINORELSIN®, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/5ml, bočica,
1x5ml: 2030/12/80 - 441
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
VINORELSIN®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml, bočica, 1x1ml:
17.07.2012
VINORELSIN®, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/5ml, bočica,
1x5ml: : 17.07.2012
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jul, 2012.