Viekirax uputstvo za upotrebu

			    +:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA                                                              |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Viekirax, film tableta, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg,                                           |
|                                                                                            |
| blister, 56 film tableta (7x2 u kutiji, 4 kutije u zbirnoj kutiji)                         |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
|                                                                                            |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač:                         | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG                     |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa:                             | Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka           |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva:                | Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim          |
|                                     | proizvodima                                          |
|                                     |                                                      |
|                                     | "Glosarij“ d.o.o. - Podgorica                        |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa:                             | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora      |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Viekirax, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg, film tableta

INN: ombitasvir, paritaprevir, ritonavir

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 12,5 mg ombitasvira, 75 mg paritaprevira i 50
mg ritonavira.

Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Ružičaste, duguljaste, bikonveksne film tablete dimenzija 18.8 mm x 10.0
mm, sa utisnutim „AV1“ sa jedne strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Viekirax je indikovan u kombinaciji sa drugim ljekovima za
liječenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za opis dejstva protiv pojedinih genotipova virusa hepatitisa C (HCV)
vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Viekirax mora započeti i nadgledati ljekar sa
iskustvom u liječenju hroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Preporučena peroralna doza lijeka Viekirax je dvije tablete od 12,5 mg,
75 mg i 50 mg jedanput na dan sa hranom.

Lijek Viekirax se mora uzimati u kombinaciji sa drugim ljekovima za
liječenje HCV-a (vidjeti Tabelu 1).

Tabela 1. Preporučeni lijek (ovi) za istovremenu primjenu i trajanje
liječenja za lijek Viekirax prema grupama pacijenata

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grupa pacijenata        | Liječenje*              | Trajanje liječenja      |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom  | Viekirax + dasabuvir    | 12 nedjelja             |
| 1b,                     |                         |                         |
|                         |                         |                         |
| bez ciroze ili sa       |                         |                         |
| kompezovanom cirozom    |                         |                         |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom  | Viekirax + dasabuvir +  | 12 nedjelja             |
| 1a,                     | ribavirin*              |                         |
|                         |                         |                         |
| bez ciroze              |                         |                         |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom  | Viekirax + dasabuvir +  | 24 nedjelje (vidjeti    |
| 1a,                     | ribavirin*              | odjeljak 5.1)           |
|                         |                         |                         |
| sa kompenzovanom        |                         |                         |
| cirozom                 |                         |                         |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom  | Viekirax + ribavirin    | 12 nedjelja             |
| 4,                      |                         |                         |
|                         |                         |                         |
| bez ciroze ili sa       |                         |                         |
| kompenzovanom cirozom   |                         |                         |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
|                         |                         |                         |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Napomena: Za pacijente sa infekcijom genotipom 1 nepoznatog podtipa ili   |
| mješovitom infekcijom genotipom 1, treba slijediti preporuke za doziranje   |
| kod genotipa 1a.                                                            |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Za specifična uputstva za doziranje dasabuvira i ribavirina, uključujući
prilagođavanje doze, pročitajte

odgovarajuće Sažetke karakteristika lijeka.

Propuštene doze

U slučaju propuštene doze lijeka Viekirax, propisana doza se može uzeti
unutar 12 sati. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od vremena kada je
trebalo uzeti lijek Viekirax, NE smije se uzeti propuštena doza i
pacijent mora uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja.
Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu.

Posebne populacije

Koinfekcija HIV-om tipa 1

Slijedite preporuke za doziranje iz Tabele 1. Za preporuke o doziranju
antivirusnih ljekova za HIV vidjeti odjeljak 4.4 (Liječenje pacijenata
sa istovremenom infekcijom virusom HIV-a) i odjeljak 4.5. Za dodatne
informacije vidjeti odjeljak 5.1.

Pacijenti sa presađenom jetrom

Preporučena je kombinacija lijeka Viekirax i dasabuvira sa ribavirinom
kod pacijenata sa presađenom jetrom sa infekcijom HCV-om genotipa 1
tokom 24 nedjelje. Preporučuje se kombinovano liječenje lijekom Viekirax
i ribavirinom kod pacijenata sa genotpiom 4. Prilikom započinjanja
liječenja može biti prikladna niža doza ribavirina. U ispitivanju nakon
transplantacije jetre, individualizovana je doza ribavirina i većina
ispitanika je primala 600 do 800 mg na dan (vidjeti odjeljak 5.1). Za
preporuke o doziranju sa inhibitorima kalcineurina vidjeti odjeljak 4.5.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Viekirax kod starijih pacijenata
(vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Viekirax kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti
odjeljak 5.2). Za pacijente kojima je poreban ribavirin pogledati
Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za informacije koje se odnose
za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Viekirax kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A). Lijek Viekirax
se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadijum B) (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Lijek Viekirax je
kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadijum C) (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost lijeka Viekirax kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema podataka o primjeni kod djece.

Način primjene

Film tablete namjenjene su za oralnu upotrebu. Pacijente treba uputiti
da tablete progutaju cijele (tj. pacijenti ne smiju žvakati, lomiti niti
rastvarati tabletu). Kako bi se poboljšala resorpcija, Viekirax tablete
treba uzimati sa hranom, bez obzira na udio masti i kalorijsku
vrijednost obroka (vidjeti odjeljak 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C) (vidjeti
odjeljak 5.2).

Primjena ljekova koji sadrže etinilestradiol poput većine kombinovanih
oralnih kontraceptiva ili kontraceptivnih vaginalnih prstenova (vidjeti
odjeljke 4.4 i 4.5).

Ljekovi čiji klirens u velikoj mijeri zavisi od CYP3A i čiji se povišeni
nivoi u plazmi povezuju sa ozbiljnim događajima, ne smiju se
primjenjivati istovremeno sa lijekom Viekirax (vidjeti odjeljak 4.5).

Primjeri se navode u nastavku.

Supstrati za CYP3A4:

- alfuzosin hidrohlorid

- amjodaron

- astemizol, terfenadin

- cisaprid

- kolhicin kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

- ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergometrin

- fusidinska kiselina

- lovastatin, simvastatin, atorvastatin

- oralni midazolam, triazolam

- pimozid

- kvetiapin

- hinidin

- salmeterol

- sildenafil (kada se koristi za liječenje plućne arterijske
  hipertenzije)

- tikagrelor

Istovremena primjena lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, sa
ljekovima koji su snažni ili umjereni induktori enzima, može sniziti
koncentracije ombitasvira, paritaprevira i ritonavira u plazmi i
smanjiti njihov terapijski efekat, pa se ne smiju uzimati istovremeno
(vidjeti odjeljak 4.5).

Primjeri kontraindikovanih snažnih i umjerenih induktora enzima su
navedeni u nastavku.

Induktori enzima:

- karbamazepin, fenitoin, fenobarbital

- efavirenz, nevirapin, etravirin

- enzalutamid

- mitotan

- rifampicin

- kantarion (Hypericum perforatum)

Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Viekirax sa dasabuvirom ili
bez njega i ljekova koji su snažni inhibitori CYP3A4, povisiti
koncentracije paritaprevira u plazmi i ne smiju se primjenjivati
istovremeno sa lijekom Viekirax (vidjeti odjeljak 4.5).

Primjeri kontraindikovanih snažnih CYP3A4 inhibitora dati su u nastavku.

CYP3A4 inhibitori:

- kobicistat

- indinavir, lopinavir/ritonavir, sakvinavir, tipranavir

- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol

- klaritromicin, telitromicin

- konivaptan

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Uopšteno

Ne preporučuje se primjena lijeka Viekirax kao monoterapije pa se za
liječenje infekcije hepatitisom C mora propisivati u kombinaciji sa
drugim ljekovima (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Rizik od dekompenzacije jetre i otkazivanja jetre kod pacijenata s
cirozom

Nakon stavljanja lijeka u promet, kod pacijenata liječenih sa lijekom
Viekirax u kombinaciji s lijekom dasabuvir i u kombinaciji s lijekom
ribavirin ili bez njega prijavljeni su dekompenzacija jetre i
otkazivanja jetre, uključujući slučajeve koji su završili presađivanjem
jetre ili smrtnim ishodom. Kod većine pacijenata s tim teškim ishodima
postojali su znakovi uznapredovale ili dekompenzirane ciroze prije
početka terapije. Iako je zbog osnovne uznapredovale bolesti jetre teško
utvrditi uzročnu povezanost, mogući rizik se ne može isključiti.

Primjena lijeka Viekirax se ne preporučuje kod pacijenata s umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B). Viekirax je
kontraindikovan kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child
Pugh stadijum C) (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).

Za pacijente sa cirozom:

- Potreban je nadzor zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma
  dekompenzacije jetre (kao što su ascites, jetrena encefalopatija i
  krvarenje iz varikoziteta).

- Potrebno je uraditi laboratorijske pretrage parametara jetre,
  uključujući vrijednosti direktnog bilirubina, na početku liječenja, za
  vrijeme prve 4 nedjelje liječenja i u skladu sa kliničkom potrebom
  nakon toga.

- Kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi dekompenzacije jetre,
  liječenje se mora prekinuti.

Povišeni nivoi ALT-a

Tokom kliničkih ispitivanja lijeka Viekirax i dasabuvira, sa ribavirinom
ili bez njega, došlo je do prolaznog povišenja nivoa ALT-a više od 5
puta iznad gornje granice normale kod 1% ispitanika (35 od 3039).
Povišeni nivoi ALT-a su bile asimptomatični pa su se po pravilu pojavili
tokom prve 4 nedjelje liječenja, bez istovremenog povišenja nivoa
bilirubina, pa su se otprilike 2 nedjelje nakon pojave snizili uz
kontinuirano doziranje lijeka Viekirax i dasabuvira, sa ribavirinom ili
bez njega.

Ovi povišeni nivoi ALT-a značajno su češće primijećeni kod podgrupe
ispitanica koje su primale ljekove koji sadrže etinilestradiol poput
kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontraceptivnih vaginalnih
prstenovima (6 od 25 ispitanica) (vidjeti odjeljak 4.3). Nasuprot tome,
stopa porasta nivoa ALT-a kod ispitanica koje su koristile druge tipove
estrogena koji se uglavnom koriste u hormonskoj supstitucionoj terapiji
(tj. oralni i topikalni estradiol i konjugovani estrogeni) bila je
slična stopi zabilježenoj kod ispitanica koje nijesu koristile ljekove
koji sadrže estrogen (otprilike 1% u svakoj grupi).

Pacijentkinje koje uzimaju ljekove koji sadrže etinilestradiol (tj.
većina kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontraceptivni vaginalni
prstenovi) moraju preći na drugi oblik kontracepcije (npr. kontracepcija
samo progestinom ili nehormonska kontracepcija) prije započinjanja
liječenja lijekom Viekirax i dasabuvirom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Iako je povišenje nivoa ALT-a povezano sa lijekom Viekirax i dasabuvirom
bilo asimptomatično, pacijente treba uputiti da prate rane znake
upozorenja upale jetre poput umora, slabosti, gubitka apetita, mučnine i
povraćanja, kao i znake koji se javljaju kasnije poput žutice i promjene
boje fecesa, kao i da se odmah posavjetuju sa ljekarom ako se pojave
takvi simptomi. Nije potrebno rutinsko praćenje enzima jetre u
pacijenata koji nemaju cirozu (za pacijente sa cirozom, vidjeti
prethodno navedeno). Rani prekid liječenja može dovesti do rezistencije
na lijek, ali uticaj na buduće liječenje nije poznat.

Trudnoća i istovremena primjena sa ribavirinom

Vidjeti odjeljak 4.6.

Posebne mjere opreza je potrebno preduzeti da bi se izbjegla trudnoća
kod pacijentkinja i partnerki pacijenata koji su na terapiji lijekom
Viekirax u kombinaciji sa ribavirinom, vidjeti odjeljak 4.6 i vidjeti
odjeljak 4.6 Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Specifična aktivnost u odnosu na genotip

Za preporučeno doziranje kod različitih genotipova HCV-a vidjeti
odjeljak 4.2. Za virusološku i kliničku aktivnost u odnosu na genotip
vidjeti odjeljak 5.1.

Efikasnost lijeka Viekirax nije ustanovljena kod pacijenata sa HCV-om
genotipova 2, 3, 5 i 6 pa se stoga ne smije koristiti kod liječenja
pacijenata sa infekcijom ovim genotipovima.

Istovremena primjena sa drugim antiviroticima koji djeluju direktno na
HCV

Ustanovljene su bezbjednost i efikasnost lijeka Viekirax u kombinaciji
sa dasabuvirom i/ili ribavirinom. Istovremena primjena lijeka Viekirax
sa drugim antiviroticima nije ispitivana pa se stoga ne može
preporučiti.

Ponovno liječenje

Nije utvrđena efikasnost lijeka Viekirax kod pacijenata koji su
prethodno primali lijek Viekirax ili ljekove iz iste grupe kao Viekirax
(NS3/4A- ili NS5A inhibitori). Za razmatranja ukrštene rezistencije
pogledati i odjeljak 5.1.

Primjena sa glukokortikoidima koji se metabolišu putem CYP3A (npr.
flutikazon)

Potreban je oprez kada se lijek Viekirax primjenjuje sa flutikazonom ili
drugim glukokortikoidima koji se metabolišu putem CYP3A4. Istovremena
primjena inhalacionih glukokortikoida koji se metabolišu putem CYP3A
može povećati sistemsku izloženost glukokortikoidima, a uz režime
liječenja koji su sadržali ritonavir, prijavljeni su slučajevi
Cushing-ovog sindroma i naknadne supresije nadbubrežne žljezde.
Istovremena primjena lijeka Viekirax i glukokortikoida, a posebno
dugotrajna primjena, smije se započeti samo ako moguća korist od
liječenja premašuje rizik od sistemskih efekata kortikosteroida (vidjeti
odjeljak 4.5).

Primjena sa kolhicinom

Interakcija između lijeka Viekirax, u primjeni sa dasabuvirom ili bez
njega, i kolhicina nije ispitana. Smanjenje doze kolhicina ili prekid
liječenja sa kolhicinom preporučuje se kod pacijenata koji imaju
normalnu funkciju bubrega ili jetre i to ako se zahtjeva liječenje
lijekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega (vidjeti odjeljak 4.5).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre je
kontraindikovana istovremena primjena kolhicina i lijeka Viekirax, sa
dasabuvirom ili bez njega (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Primjena sa statinima

Simvastatin, lovastatin i atorvastatin su kontraindikovani (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.5).

Rosuvastatin

Očekuje se da primjena lijeka Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom
povećava izloženost rosuvastatinu više nego trostruko. Ukoliko je
istovremeno liječenje rosuvastatinom neophodno, maksimalna dnevna doza
rosuvastatina smije biti 5 mg (vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2). Kada se
rosuvastatin primjenjuje u kombinaciji sa lijekom Viekirax bez
dasabuvira, manje je izraženo povećanje koncentracije rosuvastatina. U
ovoj kombinaciji, maksimalna dnevna doza rosuvastatina smije biti 10 mg
(vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2).

Pitavastatin i fluvastatin

Interakcije između pitavastatina i fluvastatina i lijeka Viekirax nijesu
ispitivane. Teoretski, lijek Viekirax primjenjen sa dasabuvirom ili bez
njega, mogao bi povećati izloženost pitavastatinu i fluvastatinu.
Preporučuje se privremeni prekid sa primjenom pitavastatina/fluvastatina
tokom liječenja sa lijekom Viekirax. Ukoliko je liječenje statinima
neophodno tokom perioda liječenja sa lijekom Viekirax, moguće je
prebacivanje na smanjenu dozu pravastatina/rosuvastatina (vidjeti
odjeljak 4.5, Tabela 2).

Liječenje pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV-om

Mala doza ritonavira, koja je dio fiksne kombinacije u lijeku Viekirax,
može izazvati rezistenciju na inhibitore proteaze (PI) kod pacijenata sa
koinfekcijom HIV-om koji ne uzimaju istovremeno antiretrovirusnu
terapiju. Pacijenti sa istovremenom infekcijom HIV-om bez primjene
supresivnog antiretrovirusnog liječenja ne smiju se liječiti lijekom
Viekirax.

Interakcije ljekova moraju se pažljivo razmotriti kod pacijenata koji
imaju istovremenu infekciju HIV-om (za detalje vidjeti odjeljak 4.5,
Tabelu 2).

Atazanavir se smije koristiti u kombinaciji sa lijekom Viekirax i
dasabuvirom, ukoliko se primjenjuje istovremeno. Potrebno je uzeti u
obzir da se atazanavir mora primjenjivati bez ritonavira, jer se doza od
100 mg ritonavira jedanput dnevno unosi kao dio lijeka Viekirax. Ova
kombinacija predstavlja povećani rizik od hiperbilirubinemije
(uključujući okularni ikterus), posebno kada je ribivarin sastavni dio
terapijskog režima za hepatitis C.

Darunavir, u dozi od 800 mg jedanput dnevno, ukoliko se primjenjuje
istovremeno sa lijekom Viekirax i dasabuvirom, smije se koristiti
ukoliko kod pacijenta nema izražene rezistencije na inhibitor proteaze
(PI) (smanjena izloženost darunaviru). Potrebno je uzeti u obzir da se
darunavir mora primjenjivati bez ritonavira, jer se doza od 100 mg
ritonavira jedanput dnevno unosi kao dio lijeka Viekirax.

Drugi inhibitori proteaze koji se primjenjuju u liječenju infekcije
HIV-om, osim atazanavira i darunavira (npr. indinavir, sakvinavir,
tipranavir, lopinavir/ritonavir) su kontraindikovani (vidjeti odjeljak
4.3).

Izloženost raltegraviru je značajno povećana (dva puta). Kombinacija se
nije povezala ni sa kojim posebnim bezbjednosnim pitanjima u ograničenoj
grupi pacijenata koji su se liječili od 12 do 24 nedjelje.

Izloženost rilpivirinu značajno je povećana (3 puta) kada se rilpivirin
primijenio u kombinaciji sa lijekom Viekirax i dasabuvirom, uz
posljedično moguće produženje QT-intervala. Dodavanje inhibitora
proteaze HIV-a (atazanavir, darunavir) u ovoj kombinaciji ljekova se ne
preporučuje, jer se izloženost rilpivirinu može još povećati. Rilpivirin
se mora primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje EKG-a.

Drugi nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI), osim
rilpivirina (efavirenz, etravirin i nevirapin) su kontraindikovani
(vidjeti odjeljak 4.3).

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Tokom lili nakon liječenja antiviroticima koji djeluju direktno
zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hapatitisa B (HBV), neki od
njih sa smrtnim ishodom. Skrining HBC mora se sprovesti kod svih
pacijenata prije početka liječenja. Pacijenti istovremeno zaraženi
HBV/HCV izloženi su riziku od reaktivacije HBV, pa se moraju pretiti i
liječiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.

Pedijatrijska populacija

Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost lijeka Viekirax kod djece
mlađe od 18 godina. Nema podataka o primjeni kod djece.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Viekirax se može primjenjivati sa dasabuvirom ili bez njega. Kada se
primjenjuju istovremeno, imaju međusobni efekat jedan na drugoga
(vidjeti odjeljak 5.2). Stoga se interakcijski profil jedinjenja mora
posmatrati kao kombinacija.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primjena sa induktorima enzima može povećati rizik od pojave
neželjenih dejstava i porasta nivoa ALT-a (vidjeti Tabelu 2).
Istovremena primjena sa etiniliestradiolom može povećati rizik od
porasta nivoa ALT-a (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4.). Primjeri
kontraindikovanih induktora enzima navode se u odjeljku 4.3.

Farmakokinetičke interakcije

Mogući uticaj lijeka Viekirax na farmakokinetiku drugih ljekova

Ispitivanja interakcija ljekova in vivo su ocjenila neto efekat
kombinovanog liječenja, uključujući ritonavir.

Sljedeći odjeljak opisuje specifične transportere i metabolišuće enzime
na koje Viekirax ima efekat, sa dasabuvirom ili bez njega. Za smjernice
u vezi potencijalnih interakcija sa drugim ljekovima i preporuke za
doziranje vidjeti Tabelu 2.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom enzima CYP3A4

Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A. Istovremena primjena lijeka
Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega sa ljekovima koji se primarno
metabolišu putem CYP3A može dovesti do povišenja koncentracije tih
ljekova u plazmi. Kontraindikovani su ljekovi čiji klirens u velikoj
mjeri zavisi od CYP3A i čiji su povišeni nivoi u plazmi povezani sa
ozbiljnim događajima (vidjeti odjeljak 4.3 i Tabelu 2).

CYP3A supstrati koji su procijenjeni u ispitivanjima interakcija ljekova
za koje je potencijalno potrebno prilagođavanje doze i/ili kliničko
praćenje uključuju (vidjeti Tabelu 2) ciklosporin, takrolimus,
amlodipin, rilpivirin i alprazolam.

Primjeri ostalih CYP3A4 supstrata za koje je možda potrebno
prilagođavanje doze i/ili kliničko praćenje uključuju blokatore
kalcijumskih kanala (npr. nifedipin) i trazodon. Iako se buprenorfin i
zolpidem takođe metabolišu putem CYP3A, ispitivanja interakcija ljekova
upućuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene
primjene ovih ljekova sa lijekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega
(vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem OATP grupe i OCT1

Paritaprevir je inhibitor prenosnika unosa u jetru OATP1B1 i OATP1B3,
dok su paritaprevir i ritonavir inhibitori OATP2B1. Ritonavir je in
vitro inhibitor OCT1, ali njegov klinički značaj nije poznat.
Istovremena primjena lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, sa
ljekovima koji su supstrati za OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 ili OCT1 može
povisiti koncentraciju supstrata tih prenosnika u plazmi, što
potencijalno, zahtijeva prilagođavanje doze/kliničko praćenje. Ovi
ljekovi uključuju neke statine (vidjeti Tabelu 2), feksofenadin,
repaglinid i antagoniste receptora angiotenzina II (npr. valsartan).

OATP1B1/3 supstrati procijenjeni u ispitivanjima interakcija ljekova
uključuju pravastatin i rosuvastatin (vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem BCRP

Paritaprevir, ritonavir i dasabuvir su inhibitori BCRP in vivo.
Istovremena primjena lijeka Viekirax, sa ili bez dasabuvira, zajedno sa
ljekovima koji su supstrati BCRP može povisiti koncentraciju supstrata
ovih prenosnika u plazmi što, potencijalno, zahtijeva prilagođavanje
doze/kliničko praćenje. Ovi ljekovi uključuju sulfasalazin, imatinib i
neke statine (vidjeti Tabelu 2).

Supstrati BCRP procjenjeni u ispitivanjima interakcija ljekova uključuju
rosuvastatin (vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem P-gp-a u crijevima

Iako su paritaprevir, ritonavir i dasabuvir inhibitori P-gp-a in vitro,
nije primijećena značajna promjena izloženosti digoksinu, supstratu za
P-gp, kada se primjenjivao sa lijekom Viekirax i dasabuvirom. Međutim,
istovremena primjena digoksina sa lijekom Viekirax bez dasabuvira može
dovesti do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti Tabelu 2). Viekirax
može povećati plazmatsku izloženost ljekovima koji su osetljivi na
promjenu intestinalne aktivnosti P-gp-a (kao što je dabigatran
eteksilat).

Ljekovi koji se metabolišu glukoronidacijom (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir su inhibitori UGT1A1. Istovremena
primjena lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, i ljekova koji
se prvenstveno metabolišu posredstvom UGT1A1 povećava koncentracije tih
ljekova u plazmi; preporučuje se rutinsko kliničko praćenje za ljekove
sa uskim terapijskim indeksom (tj. levotiroksin). Vidjeti takođe Tabelu
2 za posebne napomene o primjeni raltegravira i buprenorfina, koji su
procijenjeni u ispitivanjima interakcija ljekova.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C19

Istovremena primjena lijeka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega može
smanjiti izloženost ljekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19
(npr. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin), što može zahtijevati
prilagođavanje doze/kliničko praćenje. Supstrati za CYP2C19 procjenjeni
u ispitivanjima interakcija ljekova uključuju omeprazol i escitalopram
(vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C9

Viekirax primijenjen sa dasabuvirom ili bez njega nije uticao na
izloženost supstartu za CYP2C9, varfarinu. Ne očekuje se da će ostali
supstrati za CYP2C9 (NSAIL-ovi (npr. ibuprofen), antidijabetici (npr.
glimepirid, glipizid)) zahtijevati prilagođavanje doze.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2D6 ili CYP1A2

Viekirax primjenjen sa dasabuvirom ili bez njega nije uticao na
izloženost supstartu za CYP2D6/CYP1A2, duloksetinu. Izloženost
ciklobenzaprinu, supstratu za CYP1A2, bila je smanjena.

Klinički nadzor i prilagođavanje doze mogu biti potrebni za ostale
supstrate za CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, teofilin i kofein) i Za
supstrate za CYP2D6 (npr. desipramin, metoprolol i dekstrometorfan)
zahtjevati prilagođavanje doze.

Ljekovi koji se izlučuju putem bubrega posredstvom transportnih proteina

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir ne inhibiraju organski anjonski
prenosnik (OAT1) in vivo što je pokazano nepostojanjem interakcije sa
tenofovirom (supstrat OAT1). In vitro ispitivanjima pokazano je da
ombitasvir, paritaprevir i ritonavir nijesu inhibitori organskih
katjonskih prenosnika (OCT2), organskih anjonskih prenosnika (OAT3),
niti proteina za istiskivanje više ljekova i toksina (MATE1 i MATE2K)
pri klinički značajnim koncentracijama.

Stoga se ne očekuje da će Viekirax primijenjen sa dasabuvirom ili bez
njega uticati na ljekove koji se primarno izlučuju putem bubrega putem
tih prenosnika (vidjeti odjeljak 5.2).

Mogući uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku ombitasvira,
paritaprevira i dasabuvira

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4

Istovremena primjena lijeka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega sa
snažnim inhibitorima CYP3A može povećati koncentracije paritaprevira
(vidjeti odjeljak 4.3 i Tabelu 2).

Induktori enzima

Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Viekirax i dasabuvira sa
ljekovima koji su umjereni do snažni enzimski induktori smanjiti
plazmatske koncentracije ombitasvira, paritaprevira, ritonavira i
dasabuvira i tako oslabiti njihov terapijski efekat. Kontraindikovani
induktori enzima navode se u odjeljku 4.3 i Tabeli 2.

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4 i transportne protein

Paritaprevir se eliminiše putem metabolizma posredovanog CYP3A4 i
bilijarnom ekskrecijom (supstrat za transportere jetre OATP1B1, P-gp i
BCRP). Preporučuje se oprez kod istovremene primjene lijeka Viekirax sa
ljekovima koji su i umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori više
transportera (P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/OATP1B3). Ovi ljekovi mogu
dovesti do klinički značajnog povećanja izloženosti paritapreviru (npr.
ritonavir sa atazanavirom, eritromicinom, diltiazemom ili verapamilom).

Ljekovi koji inhibiraju transportne proteine

Snažni inhibitori P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1 i/ili OATP1B3 mogu povećati
izloženost paritapreviru. Ne očekuje se da će inhibicija ovih prenosnika
uzrokovati klinički značajno povećanje izloženosti ombitasviru i
dasabuviru.

Pacijenti liječeni sa antagonistima vitamin K

Kako se funkcija jetre može mijenjati tokom liječenja sa lijekom
Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, može doći do promjene funkcije
jetre, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti „International
Normalised Ratio“ (INR).

Ispitivanja interakcija ljekova

Preporuke za istovremenu primjenu lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili
bez njega, za mnoge ljekove navedene su u Tabeli 2.

Ako pacijent već uzima lijek(ove) ili tokom liječenja lijekom Viekirax,
sa dasabuvirom ili bez njega, počne uzimati neki drugi lijek za koji se
očekuje moguća interakcija ljekova, potrebno je razmotriti
prilagođavanje doze istovremeno primjenjenih ljekova ili odgovarajući
klinički nadzor (Tabela 2).

Ako se zbog liječenja lijekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega,
prilagode doze istovremeno primijenjenih ljekova, te se doze moraju
ponovo prilagoditi nakon završetka primjene lijeka Viekirax ili lijeka
Viekirax sa dasabuvirom.

U Tabeli 2 navodi se efekat odnosa srednjih vrijednosti dobijenih
metodom najmanjih kvadrata (90% interval pouzdanosti) na koncentraciju
lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, i istovremeno
primjenjenih ljekova.

Jačina interakcija pri istovremenoj primjeni sa ljekovima navedenima u
Tabeli 2 je slična (≤ 25% razlika u odnosu srednje vrijednosti najmanjih
kvadrata) za Viekirax, sa dasabuvirom i bez njega, osim ako nije
drugačije naznačeno. Interakcije između ljekova ispitivane su za režim
liječenja lijekom Viekirax i dasabuvirom, ali ne i za režim liječenja
lijekom Viekirax bez dasabuvira, u kombinaciji sa karbamazepinom,
furosemidom, zolpidemom, darunavirom dva puta na dan, darunavirom
(primjena uveče), atazanavirom (primjena uveče), rilpivirinom,
abakavirom/lamivudinom, dolutegravirom, metforminom,
sulfametoksazolom/trimetoprimom, ciklobenzaprinom, karisoprodolom,
hidrokodonom/paracetamolom ili diazepamom. Stoga se za te ljekove
rezultati i preporuke za doziranje kod režima liječenja ljekovima
Viekirax i dasabuvir mogu ekstrapolisati na primjenu lijeka Viekirax bez
dasabuvira.

Smjer strelice označava smjer promjene izloženosti (Cmax i PIK)
paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru i istovremeno primjenjenom lijeku
(↑ = povećanje (za više od 20%), ↓ = smanjenje (za više od 20%), ↔ =
nema promjene ili je promjena manja od 20%). Ovo nije isključivi popis.

Tabela 2. Interakcije između lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez
njega, i drugih ljekova

+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Lijek/ mogući mehanizam interakcije                          | PRIMIJE-NJEN UZ                         | Efekat                                                       | Cmax                                                                                                   | AUC                                                                                                                                                                   | Cmin                                                                                                                        | Kliničke napomene                                                    |
+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+============================+
| ANTAGONISTI ALFA 1-ADRENORECEPTORA                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Alfuzosin                                                    | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↑ alfuzosin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| CYP3A inhibicija ritonavirom                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| AMINOSALICILATI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Sulfasalazin                                                 | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Potreban je oprez kada se sulfosalazin primjenjuje istovremeno s     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | lijekom Viekirax s adasabuvirom ili bez njega.                       |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↑ sulfasalazin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| BCRP inhibicija paritaprevirom, ritonavirom i dasabuvirom.   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| BLOKATORI ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Valsartan                                                    | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Preporučuje se kliničko praćenje i smanjenje doze kada se lijek      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega primjenjuje istovremeno s      |
| Losartan                                                     |                                         | ↑ valsartan                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | valsartanom.                                                         |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Kandesartin                                                  |                                         | ↑ losartan                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: OATP1B inhibicija paritaprevirom                  |                                         | ↑ kandesartan                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                      |
+-----------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Amjodaron                               | Viekirax sa ili bez dasabuvira          | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    |                                                                                           |
|                                         |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                           |
| Dronedaron                              |                                         | ↑ amjodaron                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                                           |
|                                         |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                           |
| Hinidin                                 |                                         | ↑ dronedaron                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                                           |
|                                         |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                           |
| Ranolazin                               |                                         | ↑ hinidin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   |                                                                                           |
|                                         |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                           |
| Mehanizam:                              |                                         | ↑ ranolazin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                                           |
|                                         |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                           |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom           |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                           |
+-----------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Digoksin                                                     | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ digoksin                                                   | 1,15                                                                                                   | 1,16                                                                                                                                                                  | 1,01                                                                                                                        | Iako nije potrebno prilagođavati dozu digoksina, preporučuje se      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        | (1,09-1,23)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             | odgovarajući nadzor nivoa digoksina u serumu.                        |
| pojedinačna doza od 0,5 mg                                   |                                         |                                                              | (1,04-1,27)                                                                                            |                                                                                                                                                                       | (0,97-1,05)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| mehanizam: inhibicija P-gp-a paritaprevirom, ritonavirom i   |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| dasabuvirom                                                  |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,03                                                                                                   | 1,00                                                                                                                                                                  | 0,99                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,97-1,10)                                                                                            | (0,98-1,03)                                                                                                                                                           | (0,96-1,02)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 0,92                                                                                                   | 0,94                                                                                                                                                                  | 0,92                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,80-1,06)                                                                                            | (0,81-1,08)                                                                                                                                                           | (0,82-1,02)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,99                                                                                                   | 0,97                                                                                                                                                                  | 0,99                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,92-1,07)                                                                                            | (0,91-1,02)                                                                                                                                                           | (0,92-1,07)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↑ digoxin                                                    | 1,58                                                                                                   | 1,36                                                                                                                                                                  | 1,24                                                                                                                        | Smanjiti dozu digoksina za 30-50%. Preporučuje se odgovarajući       |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | nadzor nivo digoksina u serumu.                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,43-1,73)                                                                                            | (1,21-1,54)                                                                                                                                                           | (1,07-1,43)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIBIOTICI (SISTEMSKA PRIMJENA)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Klaritromicin                                                | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Telitromicin                                                 |                                         | ↑ klaritormicin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | odjeljak 4.3).             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Mehanizam: CYP3A4/P-gp inhibicija klaritromicinom i          |                                         | ↑ telitromicin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
| ritonavirom.                                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Eritromicin                                                  | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena       |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | lijeka Viekirax s          |
| Mehanizam: CYP3A4/P-gp inhibicija erithromicinom,            |                                         | ↑ eritromicin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         | dasabuvirom ili bez njega  |
| paritaprevirom, ritonavirom i dasabuvirom.                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | i eritromicina može        |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        | dovesti do povećanja       |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | koncentracija eritromicina |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | i paritaprevira.           |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | Preporučuje se oprez.      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Fusidatna kiselina                                           | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                    |                                         | ↑ fusidatna kiselina                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | odjeljak 4.3).             |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Sulfametoks                                                  | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ Sulfameto-ksazol,                     | 1,21                                                                              | 1,17                                                                                                                        | 1,15                                                                                                                                                                                                                                                      | Nije potrebno              |
|                                                              |                                         |                                         | (1,15-1,28)                                                                       | (1,14-1,20)                                                                                                                 | (1,10-1,20)                                                                                                                                                                                                                                               | prilagođavati dozu za      |
| azol,                                                        |                                         |                                         |                                                                                   |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                           | lijek Viekirax s           |
|                                                              |                                         |                                         |                                                                                   |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                           | dasabuvirom ili bez njega  |
| Trimetoprim                                                  |                                         |                                         |                                                                                   |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              |                                         |                                         |                                                                                   |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
| 800/160 mg dva puta na dan                                   |                                         |                                         |                                                                                   |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              |                                         |                                         |                                                                                   |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
| Mehanizam: povećanje izloženosti dasabuviru kao moguća       |                                         |                                         |                                                                                   |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
| posljedica inhibicije CYP2C8 trimetoprimom                   |                                         |                                         |                                                                                   |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              |                                         +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↑ trimeto-prim                          | 1,17                                                                              | 1,22                                                                                                                        | 1,25                                                                                                                                                                                                                                                      |                            |
|                                                              |                                         |                                         | (1,12-1,22)                                                                       | (1,18-1,26)                                                                                                                 | (1,19-1,31)                                                                                                                                                                                                                                               |                            |
|                                                              |                                         +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                            | 0,88                                                                              | 0,85                                                                                                                        | NP                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
|                                                              |                                         |                                         | (0,83-0,94)                                                                       | (0,80-0,90)                                                                                                                 |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              |                                         +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                          | 0,78                                                                              | 0,87                                                                                                                        | NP                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
|                                                              |                                         |                                         | (0,61-1,01)                                                                       | (0,72-1,06)                                                                                                                 |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              |                                         +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                             | 1,15                                                                              | 1,33                                                                                                                        | NP                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
|                                                              |                                         |                                         | (1,02-1,31)                                                                       | (1,23-1,44)                                                                                                                 |                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              +-----------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Nije ispitivano:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | Mogu da se očekuju slični efekti kao što su praćeni sa Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTITUMORSKI LJEKOVI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Enzalutamid                                                  | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Mitotan                                                      |                                         | ↓ombitasvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | odjeljak 4.3).             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Mehanizam: CYP3A4 indukcija enzalutamidom ili mitotanom.     |                                         | ↓ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Imatinib                                                     | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Preporučuje se kliničko    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | praćenje i smanjenje doze  |
| Mehanizam: BCRP inhibicija paritaprevirom, ritonavirom i     |                                         | ↑ imatinib                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            | imatiniba.                 |
| dasabuvirom.                                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIKOAGULANSI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Varfarin                                                     | Viekirax + dasabuvir                    | ↔                                                            | 1,05                                                                                                   | 0,88                                                                                                                                                                  | 0,94                                                                                                                        | Iako se ne očekuje promjena u farmakokinetici kod varfarina,         |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| pojedinačna doza od 5 mg i drugi vitamin K antagonisti       |                                         | R-varfarin                                                   | (0,95-1,17)                                                                                            | (0,81-0,95)                                                                                                                                                           | (0,84-1,05)                                                                                                                 | preporučuje se odgovarajući nadzor internacionalnog normaliziranog   |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | odnosa (INR) kod svih vitamin K antagonista. Zbog promjene funkcije  |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | jetre tokom liječenja sa lijekomViekirax ± dasabuvirom.              |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,96                                                                                                   | 0,88                                                                                                                                                                  | 0,95                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | s-varfarin                                                   | (0,85-1,08)                                                                                            | (0,81-0,96)                                                                                                                                                           | (0,88-1,02)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,94                                                                                                   | 0,96                                                                                                                                                                  | 0,98                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   | (0,89-1,00)                                                                                            | (0,93-1,00)                                                                                                                                                           | (0,95-1,02)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,98                                                                                                   | 1,07                                                                                                                                                                  | 0,96                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (0,82-1,18)                                                                                            | (0,89-1,27)                                                                                                                                                           | (0,85-1,09)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,97                                                                                                   | 0,98                                                                                                                                                                  | 1,03                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | dasabuvir                                                    | (0,89-1,06)                                                                                            | (0,91-1,06)                                                                                                                                                           | (0,94-1,13)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↔                                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | R-varfarin                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | s-varfarin                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Dabigatran eteksilat                                         | Viekirax sadasabuvirom ili bez njega    | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Viekirax bez dasabuvira može povećati koncentracije dabigatran       |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | eteksilata u plazmi. Primjenjivati sa oprezom.                       |
| Mehanizam: inhibicija crijevnog P-gp paritaprevirom i        |                                         | ↑ dabigatran eteksilat                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                                                      |
| ritonavirom.                                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Karbamaze-pin                                                | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ karbamaze-pin                                              | 1,10                                                                                                   | 1,17                                                                                                                                                                  | 1,35                                                                                                                        | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).     |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| 200 mg jednom na dan, a potom 200 mg dvaput na dan           |                                         |                                                              | (1,07-1,14)                                                                                            | (1,13-1,22)                                                                                                                                                           | (1,27-1,45)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: Indukcija CYP3A4 karbamazepinom.                  |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ karbamaze-pin 10, 11-epoksid                               | 0,84                                                                                                   | 0,75                                                                                                                                                                  | 0,57                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,82-0,87)                                                                                            | (0,73-0,77)                                                                                                                                                           | (0,54-0,61)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓                                                            | 0,69                                                                                                   | 0,69                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   | (0,61-0,78)                                                                                            | (0,64-0,74)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓                                                            | 0,34                                                                                                   | 0,30                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (0,25-0,48)                                                                                            | (0,23-0,38)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓                                                            | 0,45                                                                                                   | 0,30                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | dasabuvir                                                    | (0,41-0,50)                                                                                            | (0,28-0,33)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se efekat sličan onome primijećenom kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Fenobarbital                                                 | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: Indukcija CYP3A4 fenobarbitalom.                  |                                         | ↓ ombitasvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Fenitoin                                                     | Viekirax s dasabuvirom ili bez njega    | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: Indukcija CYP3A4 fenitoinom                       |                                         | ↓ ombitasvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| S-mefenitoin                                                 | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze           |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | s-mefenitoina.                                                       |
| Mehanizam: Indukcija CYP2C19 ritonavirom.                    |                                         | ↓ S-mefenitoin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Escitalopram                                                 | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ escitalopram                                               | 1,00                                                                                                   | 0,87                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          | Nije potrebno prilagođavati dozu escitaloprama.                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| pojedinačna doza od 10 mg                                    |                                         |                                                              | (0,96-1,05)                                                                                            | (0,80-0,95)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ s-dezmetil-citalopram                                      | 1,15                                                                                                   | 1,36                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,10-1,21)                                                                                            | (1,03-1,80)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 1,09                                                                                                   | 1,02                                                                                                                                                                  | 0,97                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   | (1,01-1,18)                                                                                            | (1,00-1,05)                                                                                                                                                           | (0,92-1,02)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 1,12                                                                                                   | 0,98                                                                                                                                                                  | 0,71                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,88-1,43)                                                                                            | (0,85-1,14)                                                                                                                                                           | (0,56-0,89)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 1,10                                                                                                   | 1,01                                                                                                                                                                  | 0,89                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | dasabuvir                                                    | (0,95-1,27)                                                                                            | (0,93-1,10)                                                                                                                                                           | (0,79-1,00)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↓ escitalopram                                               | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ s-                                                         | 1,17                                                                                                   | 1,07                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | dezmetil-citalopram                                          | (1,08-1,26)                                                                                            | (1,01-1,13)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Duloksetin                                                   | Viekirax + dasabuvir                    | ↓                                                            | 0,79                                                                                                   | 0,75                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          | Nije potrebno prilagođavati dozu duloksetina.                        |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| pojedinačna doza od 60 mg                                    |                                         | duloxetine                                                   | (0,67-0,94)                                                                                            | (0,67-0,83)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             | Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Viekirax sa ili bez          |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvira.                                                          |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,98                                                                                                   | 1,00                                                                                                                                                                  | 1,01                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   | (0,88-1,08)                                                                                            | (0,95-1,06)                                                                                                                                                           | (0,96-1,06)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               | 0,79                                                                                                   | 0,83                                                                                                                                                                  | 0,77                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,53-1,16)                                                                                            | (0,62-1,10)                                                                                                                                                           | (0,65-0,91)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,94                                                                                                   | 0,92                                                                                                                                                                  | 0,88                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | dasabuvir                                                    | (0,81-1,09)                                                                                            | (0,81-1,04)                                                                                                                                                           | (0,76-1,01)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↔                                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primjećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | duloksetin                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primjećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 1,07                                                                                                   | 0,96                                                                                                                                                                  | 0,93                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (0,63-1,81)                                                                                            | (0,70-1,32)                                                                                                                                                           | (0,76-1,14)                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Trazodon                                                     | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | Trazodon se mora primjenjivati sa oprezom te se moraju razmotriti niže doze trazodona.                                              |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                    |                                         | ↑ trazodone                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                                     |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIDIURETSKI HORMON                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Konivaptan                                                   | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).                                                                    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Mehanizam: CYP3A4/P-gp inhibicija konivaptanom i             |                                         | ↑ konivaptan                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                                                                                     |
| paritaprevirom/ritonavirom/ombitasvirom                      |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                                     |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIMIKOTICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Ketokonazol                                                  | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ ketokonazol                                                | 1,15                                                                                                   | 2,17                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).     |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| 400 mg jednom na dan                                         |                                         |                                                              | (1,09-1,21)                                                                                            | (2,05-2,29)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: ketokonazol i paritaprevir/ritonavir/ombitasvir   |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| inhibiraju CYP3A4/P-gp.                                      |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,98                                                                                                   | 1,17                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,90-1,06)                                                                                            | (1,11-1,24)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | 1,37                                                                                                   | 1,98                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (1,11-1,69)                                                                                            | (1,63-2,42)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | 1,16                                                                                                   | 1,42                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | dasabuvir                                                    | (1,03-1,32)                                                                                            | (1,26-1,59)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↑                                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ketokonazol                                                  |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | 1,72                                                                                                   | 2,16                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (1,32-2,26)                                                                                            | (1,76-2,66)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Itrakonazol                                                  | Viekirax + dasabuvir                    | Nije proučavano. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Posakonazol                                                  |                                         | ↑ itrakonazol                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: itrakonazol, posakonazol i                        |                                         | ↑ posakonazol                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                      |
| paritaprevir/ritonavir/ombitasvir inhibiraju CYP3A4 i/ili    |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| P-gp.                                                        |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Vorikonazol                                                  | Viekirax sa ili bez dasabuvira          | Nije proučavano. Očekuje se u CYP2C19 ekstenzivnih metabolizatora:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↓ vorikonazol                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| ritonavir inducira CYP2C19 i inhibira CYP3A4                 |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Nije proučavano. Očekuje se u CYP2C19 sporih metabolizatora:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ vorikonazol                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| LJEKOVI PROTIV GIHTA                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kolhicin                                                     | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | Preporučuje se smanjenje doze ili prekid liječenja kolhicinom kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega ili jetre ukoliko je     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | potrebno liječenje lijekom Viekirax s dasabuvirom ili bez njega. Primjena kolhicina je kontraindikovana s lijekom Viekirax sa       |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                    |                                         | ↑ kolhicin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | dasabuvirom ili bez njega kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4)                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIHISTAMINICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Astemizol                                                    | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).                                                                    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Terfenadin                                                   |                                         | ↑ astemizol/terfenadin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                    |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Feksofenadin                                                 | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | Potreban je oprez kod istovremene primjene lijeka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega i feksofenadina.                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Mehanizam:OATP1B1 inhibicija paritaprevirom.                 |                                         | ↑ feksofenadin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                                                                                     |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIHIPERLIPEMICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Gemfibrozil                                                  | paritaprevir/ritonavir + dasabuvir      | ↑ paritaprevir                                               | 1,21                                                                                                   | 1,38                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          | Istovremena primjena lijeka Viekirax s dasabuvirom je                |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,94-1,57)                                                                                            |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).                             |
| 600 mg dvaput na dan                                         |                                         |                                                              |                                                                                                        | (1,18-1,61)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti dasabuviru moglo bi biti    |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| posljedica inhibicije CYP2C8, a povećanje izloženosti        |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| paritapreviru moglo bi biti posljedica inhibicije OATP1B1    |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| gemfibrozilom.                                               |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                                                  | 2,01                                                                                                   | 11,25                                                                                                                                                                 | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,71-2,38)                                                                                            | (9,05-13,99)                                                                                                                                                          |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | Nije potrebno prilagođavati dozu gemfibrozila.                       |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Ne očekuje se interakcija pri primjeni gemfibrozila u kombinaciji s lijekom Viekirax bez dasabuvira.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        | Nije potrebna prilagođavanje doze lijeka Viekirax.                   |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Rifampicin                                                   | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↓ ombitasvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | odjeljak 4.3).             |
| CYP3A4 indukcija rifampicinom.                               |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIPSIHOTICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lurasidon                                                    | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).                                                                    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Pimozid                                                      |                                         | ↑ pimozid,                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Kvetiapin                                                    |                                         | ↑ kvetiapin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↑ lurasidon                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                                     |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                               |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTITROMBOTICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tikagrelor                                                   | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).                                                                    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↑ tikagrelor                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                                                                                     |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                               |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| BIGVANIDNI ORALNI ANTIHIPERGLIKEMICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metformin                                                    | Viekirax sa dasabuvirom                 | ↓ metformin                                                  | 0,77                                                         | 0,90                                                                                                                                             | NP                                                                                                                          | Nije potrebno prilagođavati dozu metformina kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom s dasabuvirom ili bez njega.                 |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,71-0,83)                                                  | (0,84-0,97)                                                                                                                                      |                                                                                                                             |                                                                                                                                     |
| 500 mg pojedinačna doza                                      |                                         |                                                              |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                             |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,92                                                         | 1,01                                                                                                                                             | 1,01                                                                                                                        |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,87-0,98)                                                  | (0,97-1,05)                                                                                                                                      | (0,98-1,04)                                                                                                                 |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               | 0,63                                                         | 0,80                                                                                                                                             | 1,22                                                                                                                        |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,44-0,91)                                                  | (0,61-1,03)                                                                                                                                      | (1,13-1,31)                                                                                                                 |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,83                                                         | 0,86                                                                                                                                             | 0,95                                                                                                                        |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,74-0,93)                                                  | (0,78-0,94)                                                                                                                                      | (0,84-1,07)                                                                                                                 |                                                                                                                                     |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                                                                                     |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                     |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                                     |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Amlodipin                                                    | Viekirax sadasabuvirom                  | ↑ amlodipin                                                  | 1,26                                                                                                   | 2,57                                                                                                                                                                  | --NP                                                                                                                        | Preporučuje se smanjenje doze amlodipina za 50% i pračenje           |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | pacijenata za kliničke efekte.                                       |
| pojedinačna doza od 5 mg                                     |                                         |                                                              | (1,11-1,44)                                                                                            | (2,31-2,86)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: Inhibicija CYP3A4 ritonavirom.                    |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,00                                                                                                   | 1,00                                                                                                                                                                  | 1,00                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (0,97-1,04)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,95-1,06)                                                                                            | (0,97-1,04)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               | 0,77                                                                                                   | 0,78                                                                                                                                                                  | 0,88                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (0,80-0,95)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,64-0,94)                                                                                            | (0,68-0,88)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,05                                                                                                   | 1,01                                                                                                                                                                  | 0,95                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (0,89-1,01)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,97-1,14)                                                                                            | (0,96-1,06)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Diltiazem                                                    | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Preporučuje se oprez zbog očekivanog porasta izloženosti             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | paritapreviru.                                                       |
| Verapamil                                                    |                                         | ↑ diltiazem, verapamil                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | Preporučuje se smanjenje doze blokatora kalcijevih kanala i kliničko |
| Mehanizam: Inhibicija CYP3A4 /P-gp.                          |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | praćenje kada se primjenjuju istovremeno s lijekom Viekirax sa       |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
|                                                              |                                         | ↑/↔ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Nifedipin                                                    | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | Preporučuje se smanjenje doze blokatora kalcijevih kanala i kliničko |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | praćenje kada se primjenjuju istovremeno s lijekom Viekirax s        |
| Mehanizam: Inhibicija CYP3A4                                 |                                         | ↑ nifedipin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| KONTRACEPTIVI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Etinilestra-diol/ norgestimat                                | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | ↔ etinilestra-diol                                           | 1,16                                                                                                   | 1,06                                                                                                                                                                  | 1,12                                                                                                                        | Oralni kontraceptivi koji sadrže etinilestradiol su kontraindikovani |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | (vidjeti odjeljak 4.3).                                              |
| 0,035/0,25 mg jednaput na dan                                |                                         |                                                              | (0,90-1,50)                                                                                            | (0,96-1,17)                                                                                                                                                           | (0,94-1,33)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: mogao bi biti posljedica inhbicije UGT-a koju     |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| uzrokuju paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir.               |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | Metaboliti norgestimata:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ norgestrel                                                 | 2,26                                                                                                   | 2,54                                                                                                                                                                  | 2,93                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,91-2,67)                                                                                            | (2,09-3,09)                                                                                                                                                           | (2,39-3,57)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ norelgestro-min                                            | 2,01                                                                                                   | 2,60                                                                                                                                                                  | 3,11                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,77-2,29)                                                                                            | (2,30-2,95)                                                                                                                                                           | (2,51-3,85)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,05                                                                                                   | 0,97                                                                                                                                                                  | 1,00                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (0,88- 1,12),,,                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,81-1,35)                                                                                            | (0,81-1,15)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓                                                            | 0,70                                                                                                   | 0,66                                                                                                                                                                  | 0,87                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (0,67-1,14),,,                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (0,40-1,21)                                                                                            | (0,42-1,04)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                  | 0,51                                                                                                   | 0,48                                                                                                                                                                  | 0,53                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (0,30- 0,95)                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,22-1,18)                                                                                            | (0,23-1,02)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Noretindron (tableta koja sadrži samo progestin)             | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ noretindron                                                | 0,83                                                                                                   | 0,91                                                                                                                                                                  | 0,85                                                                                                                        | Nije potrebna prilagođavanje doze noretindrona niti lijeka Viekirax  |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | sa dasabuvirom ili bez njega.                                        |
| 0,35 mg jednom na dan                                        |                                         |                                                              | (0,69-1,01)                                                                                            | (0,76-1,09)                                                                                                                                                           | (0,64-1,13)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,00                                                                                                   | 0,99                                                                                                                                                                  | 0,97                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,93-1,08)                                                                                            | (0,94-1,04)                                                                                                                                                           | (0,90-1,03)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | 1,24                                                                                                   | 1,23                                                                                                                                                                  | 1,43                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (1,13-1,80)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (0,95-1,62)                                                                                            | (0,96-1,57)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,01                                                                                                   | 0,96                                                                                                                                                                  | 0,95                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,90-1,14)                                                                                            | (0,85-1,09)                                                                                                                                                           | (0,80-1,13)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| DIURETICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Furosemid                                                    | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ furosemid                                                  | 1,42                                                                                                   | 1,08                                                                                                                                                                  | --                                                                                                                          | Preporučuje se nadzor pacijenata na kliničke učinke; može biti       |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | potrebno smanjenje doze furosemida do 50%.                           |
| pojedinačna doza od 20 mg                                    |                                         |                                                              | (1,17-1,72)                                                                                            | (1,00-1,17)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Nije potrebna prilagođavanje doze lijeka Viekirax primijenjenog sa   |
| Mehanizam: mogao bi biti posljedica inhbicije UGT1A1 koju    |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
| uzrokuju paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir.               |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,14                                                                                                   | 1,07                                                                                                                                                                  | 1,12                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (1,08-1,16)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,03-1,26)                                                                                            | (1,01-1,12)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 0,93                                                                                                   | 0,92                                                                                                                                                                  | 1,26                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (1,16-1,38)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,63-1,36)                                                                                            | (0,70-1,21)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,12                                                                                                   | 1,09                                                                                                                                                                  | 1,06                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       | (0,98-1,14)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,96-1,31)                                                                                            | (0,96-1,23)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ERGOT ALKALOIDI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Ergotamin,                                                   | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Dihidroergotamin,                                            |                                         | ↑ ergot derivati                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | odjeljak 4.3).             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Ergonovin,                                                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Metilergometrin                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Mehanizam:                                                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                               |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| GLUKOKORTIKOIDI (INHALACIJSKI)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Flutikazon                                                   | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena s     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | flutikazonom može povećati |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↑ flutikazon                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | sistemsku izloženost       |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                               |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | flutikazonu. Istovremena   |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | primjena lijeka Viekirax i |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | flutikazona, pogotovo      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | dugotrajna, se smije       |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | započinjati samo ukoliko   |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | moguća korist liječenja    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | nadmašuje rizik od         |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | sistemskih efekata         |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kortikosteroida (vidjeti   |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | odjeljak 4.4).             |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| GASTROINTESTINALNI LJEKOVI (PROPULZIVI)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Cisaprid           | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega                                             | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                    |                                                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Mehanizam:         |                                                                                   | ↑ cisaprid                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            | odjeljak 4.3).             |
| CYP3A4 inhibicija  |                                                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| ritonavirom.       |                                                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HCV-a                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Sofosbuvir         | Viekirax sa dasabuvirom                                                           | ↑ sofosbuvir                                                 | 1,61                                    | 2,12                                                                                                                                                                                       | NP                                                                                                                                                                                                              | Nije potrebno              |
|                    |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 | prilagođavati dozu         |
| 400 mg jedanput na |                                                                                   |                                                              | (1,38-1,88)                             | (1,91-2,37)                                                                                                                                                                                |                                                                                                                                                                                                                 | sofosbuvira kada se        |
| dan                |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 | primjenjuje s lijekom      |
|                    |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 | Viekirax s dasabuvirom ili |
| Mehanizam: BCRP i  |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 | bez njega.                 |
| P-gp inhibicija    |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
| paritaprevirom,    |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
| ritonavirom i      |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
| dasabuvirom        |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
|                    |                                                                                   +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                    |                                                                                   | ↑ GS-331007                                                  | 1,02                                    | 1,27                                                                                                                                                                                       | NP                                                                                                                                                                                                              |                            |
|                    |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
|                    |                                                                                   |                                                              | (0,90-1,16)                             | (1,14-1,42)                                                                                                                                                                                |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
|                    |                                                                                   +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                    |                                                                                   | ↔ ombitasvir                                                 | 0,93                                    | 0,93                                                                                                                                                                                       | 0,92                                                                                                                                                                                                            |                            |
|                    |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
|                    |                                                                                   |                                                              | (0,84-1,03)                             | (0,87-0,99)                                                                                                                                                                                | (0,88-0,96)                                                                                                                                                                                                     |                            |
|                    |                                                                                   +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                    |                                                                                   | ↔ paritaprevir                                               | 0,81                                    | 0,85                                                                                                                                                                                       | 0,82                                                                                                                                                                                                            |                            |
|                    |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
|                    |                                                                                   |                                                              | (0,65-1,01)                             | (0,71-1,01)                                                                                                                                                                                | (0,67-1,01)                                                                                                                                                                                                     |                            |
|                    |                                                                                   +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                    |                                                                                   | ↔ dasabuvir                                                  | 1,09                                    | 1,02                                                                                                                                                                                       | 0,85                                                                                                                                                                                                            |                            |
|                    |                                                                                   |                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                                                                 |                            |
|                    |                                                                                   |                                                              | (0,98-1,22)                             | (0,95-1,10)                                                                                                                                                                                | (0,76-0,95)                                                                                                                                                                                                     |                            |
|                    +-----------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                    | Viekirax bez dasabuvira                                                           | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    |                            |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| BILJNI LJEKOVI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Gospina trava      | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega                                             | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
| (hypericum         |                                                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| perforatum)        |                                                                                   | ↓ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | odjeljak 4.3).             |
|                    |                                                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Mehanizam:         |                                                                                   | ↓ ombitasvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                            |
| CYP3A4 indukcija   |                                                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| gospinom travom    |                                                                                   | ↓ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV‑a: INHIBITORI PROTEAZE                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |
|                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
| Za opšta uputstva o liječenju pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV-om, uključujući informacije o različitim kombinacijama liječenja, vidjeti odjeljak 4.4 (Liječenje pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV-om).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Atazanavir                                                   | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ atazanavir                                                 | 0,91                                                                                                   | 1,01                                                                                                                                                                  | 0,90                                                                                                                        | Preporučena doza atazanavira je 300 mg bez ritonavira, u kombinaciji |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | sa lijekom Viekirax sa dasabuvirom. Atazanavir se mora primjenjivati |
| 300 mg jednaput na dan (primijenjen u isto vrijeme)          |                                         |                                                              | (0,84-0,99)                                                                                            | (0,93-1,10)                                                                                                                                                           | (0,81-1,01)                                                                                                                 | u isto vrijeme sa lijekom Viekirax i dasabuvirom. Doza ritonavira u  |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | lijeku Viekirax će djelovati kao farmakokinetički pojačivač          |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti paritapreviru moglo bi biti |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | atazanaviru.                                                         |
| posljedica inhibicije OATP1B1/B3 i CYP3A koju uzrokuje       |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| atazanavir.                                                  |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Nije potrebno prilagođavati dozu za lijek Viekirax sa dasabuvirom.   |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Kombinacija atazanavir + Viekirax bez dasabuvira se ne preporučuje   |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | (↑ paritaprevir).                                                    |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Kombinacija atazanavira i lijeka Viekirax + dasabuvir povećava nivoi |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | bilirubina, pogotovo u slučaju kada se ribavirin koristi za          |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | liječenje hepatitisa C (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).                 |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ ombitasvir                                                 | 0,77                                                                                                   | 0,83                                                                                                                                                                  | 0,89                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,70-0,85)                                                                                            | (0,74-0,94)                                                                                                                                                           | (0,78-1,02)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 1,46                                                                                                   | 1,94                                                                                                                                                                  | 3,26                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,06-1,99)                                                                                            | (1,34-2,81)                                                                                                                                                           | (2,06-5,16)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,83                                                                                                   | 0,82                                                                                                                                                                  | 0,79                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,71-0,96)                                                                                            | (0,71-0,94)                                                                                                                                                           | (0,66-0,94)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↔ atazanavir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 2,74                                                                                                   | 2,87                                                                                                                                                                  | 3,71                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,76-4,27)                                                                                            | (2,08-3,97)                                                                                                                                                           | (2,87-4,79)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
| Atazanavir/ ritonavir                                        | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ atazanavir                                                 | 1,02                                                                                                   | 1,19                                                                                                                                                                  | 1,68                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| 300/100 mg jednom na dan (primijenjen u razmaku od 12 sati)  |                                         |                                                              | (0,92-1,13)                                                                                            | (1,11-1,28)                                                                                                                                                           | (1,44-1,95)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti paritapreviru moglo bi biti |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| posljedica inhibicije OATP1B1/B3 i CYP3A koju uzrokuje       |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| atazanavir i CYP3A uzrokuje dodatna doza ritonavira.         |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,83                                                                                                   | 0,90                                                                                                                                                                  | 1,00                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,72-0,96)                                                                                            | (0,78-1,02)                                                                                                                                                           | (0,89-1,13)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 2,19                                                                                                   | 3,16                                                                                                                                                                  | 11,95                                                                                                                       |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,61-2,98)                                                                                            | (2,40-4,17)                                                                                                                                                           | (8,94-15,98)                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,81                                                                                                   | 0,81                                                                                                                                                                  | 0,80                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,73-0,91)                                                                                            | (0,71-0,92)                                                                                                                                                           | (0,65-0,98)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Darunavir                                                    | Viekirax + dasabuvir                    | ↓ darunavir                                                  | 0,92                                                                                                   | 0,76                                                                                                                                                                  | 0,52                                                                                                                        | Preporučena doza darunavira je 800 mg jednom na dan, bez ritonavira, |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | kada se primjenjuje u isto vrijeme sa lijekom Viekirax sa            |
| 800 mg jednom na dan (primijenjen u isto vrijeme)            |                                         |                                                              | (0,87-0,98)                                                                                            | (0,71-0,82)                                                                                                                                                           | (0,47-0,58)                                                                                                                 | dasabuvirom (doza ritonavira sadržana u lijeku Viekirax pojača će    |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | farmakokinetiku darunavira). Ovaj režim liječenja može se koristiti  |
| Mehanizam: nepoznat.                                         |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | ako nema izražene rezistencije na inhibitore proteaze (tj. ako nema  |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir), vidjeti odjeljak   |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | 4.4.                                                                 |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji s  |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom.                                                         |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Darunavir u kombinaciji sa lijekom Viekirax sa dasabuvirom ne        |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | preporučuje se kod pacijenata koji imaju izraženu rezistenciju na    |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | inhibitore proteaze.                                                 |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Liječenje darunavirom u kombinaciji ss lijekom Viekirax bez          |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvira ne preporučuje se (↑ paritaprevir).                       |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,86                                                                                                   | 0,86                                                                                                                                                                  | 0,87                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   | (0,77-0,95)                                                                                            | (0,79-0,94)                                                                                                                                                           | (0,82-0,92)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | 1,54                                                                                                   | 1,29                                                                                                                                                                  | 1,30                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (1,14-2,09)                                                                                            | (1,04-1,61)                                                                                                                                                           | (1,09-1,54)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,10                                                                                                   | 0,94                                                                                                                                                                  | 0,90                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,88-1,37)                                                                                            | (0,78-1,14)                                                                                                                                                           | (0,76-1,06)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↔ darunavir                                                  | 0,99                                                                                                   | 0, 92                                                                                                                                                                 | 0,74                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,92-1,08)                                                                                            | (0,84-1,00)                                                                                                                                                           | (0,63-0,88)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | 2,09                                                                                                   | 1,94                                                                                                                                                                  | 1,85                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (1,35-3,24)                                                                                            | (1,36-2,75)                                                                                                                                                           | (1,41-2,42)                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
| Darunavir/ ritonavir                                         | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ darunavir                                                  | 0,87                                                                                                   | 0,80                                                                                                                                                                  | 0,57                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| 600/100 mg dvaput na dan                                     |                                         |                                                              | (0,79-0,96)                                                                                            | (0,74-0,86)                                                                                                                                                           | (0,48-0,67)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: nepoznat                                          |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓                                                            | 0,76                                                                                                   | 0,73                                                                                                                                                                  | 0,73                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | omnitasvir                                                   | (0,65-0,88)                                                                                            | (0,66-0,80)                                                                                                                                                           | (0,64-0,83)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               | 0,70                                                                                                   | 0,59                                                                                                                                                                  | 0,83                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,43-1,12)                                                                                            | (0,44-0,79)                                                                                                                                                           | (0,69-1,01)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                  | 0,84                                                                                                   | 0,73                                                                                                                                                                  | 0,54                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,67-1,05)                                                                                            | (0,62-0,86)                                                                                                                                                           | (0,49-0,61)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
| Darunavir/ ritonavir                                         | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ darunavir                                                  | 0,79                                                                                                   | 1,34                                                                                                                                                                  | 0,54                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| 800/100 mg jednom na dan                                     |                                         |                                                              | (0,70-0,90)                                                                                            | (1,25-1,43)                                                                                                                                                           | (0,48-0,62)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| (primijenjen u razmaku od 12 sati)                           |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: nepoznat                                          |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔                                                            | 0,87                                                                                                   | 0,87                                                                                                                                                                  | 0,87                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   | (0,82-0,93)                                                                                            | (0,81-0,93)                                                                                                                                                           | (0,80-0,95)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               | 0,70                                                                                                   | 0,81                                                                                                                                                                  | 1,59                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,50-0,99)                                                                                            | (0,60-1,09)                                                                                                                                                           | (1,23-2,05)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                  | 0,75                                                                                                   | 0,72                                                                                                                                                                  | 0,65                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,64-0,88)                                                                                            | (0,64-0,82)                                                                                                                                                           | (0,58-0,72)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Lopinavir / ritonavir                                        | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ lopinavir                                                  | 0,87                                                                                                   | 0,94                                                                                                                                                                  | 1,15                                                                                                                        | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).     |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| 400/100 mg dvaput na dan1                                    |                                         |                                                              | (0,76-0,99)                                                                                            | (0,81-1,10)                                                                                                                                                           | (0,93-1,42)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti paritapreviru moglo bi biti |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| posljedica inhibicije CYP3A/ efluksnih prenosnika koju       |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| uzrokuje lopinavir i viša doza ritonavira.                   |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,14                                                                                                   | 1,17                                                                                                                                                                  | 1,24                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,01-1,28)                                                                                            | (1,07-1,28)                                                                                                                                                           | (1,14-1,34)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | 2,04                                                                                                   | 2,17                                                                                                                                                                  | 2,36                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (1,30-3,20)                                                                                            | (1,63-2,89)                                                                                                                                                           | (1,00-5,55)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,99                                                                                                   | 0,93                                                                                                                                                                  | 0,68                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,75-1,31)                                                                                            | (0,75-1,15)                                                                                                                                                           | (0,57-0,80)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↔ lopinavir                                                  | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ombitasvir                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑                                                            | 4,76                                                                                                   | 6,10                                                                                                                                                                  | 12,33                                                                                                                       |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | paritaprevir                                                 | (3,54-6,39)                                                                                            | (4,30-8,67)                                                                                                                                                           | (7,30-20,84)                                                                                                                |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Indinavir                                                    | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Sakvinavir                                                   |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        | odjeljak 4.3).             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Tipranavir                                                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Mehanizam:                                                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| CYP3A4 inhibicija inhibitorima proteaza.                     |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: NENUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Rilpivirin²                                                  | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ rilpivirin                                                 | 2,55                                                                                                   | 3,25                                                                                                                                                                  | 3,62                                                                                                                        | Istovremena primjena lijeka Viekirax sa rilpivirinom jednom na dan   |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | može se razmotriti samo kod pacijenata bez poznatog produženja       |
| 25 mg jednom na dan, ujutro sa hranom                        |                                         |                                                              | (2,08-3,12)                                                                                            | (2,80-3,77)                                                                                                                                                           | (3,12-4,21)                                                                                                                 | QT-intervala i koji istovremeno ne uzimaju druge ljekove koji        |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | uzrokuju produžavanje QT-intervala. Ako se primjenjuje kombinacija,  |
| Mehanizam: Inhibicija CYP3A4 ritonavirom                     |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | potrebno je redovno EKG praćenje, vidjeti odjeljak 4.4. Nije         |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | potrebno prilagođavanje doze lijeka Viekirax u kombinaciji sa        |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,11                                                                                                   | 1,09                                                                                                                                                                  | 1,05                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,02-1,20)                                                                                            | (1,04-1,14)                                                                                                                                                           | (1,01-1,08)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 1,30                                                                                                   | 1,23                                                                                                                                                                  | 0,95                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,94-1,81)                                                                                            | (0,93-1,64)                                                                                                                                                           | (0,84-1,07)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,18                                                                                                   | 1,17                                                                                                                                                                  | 1,10                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,02-1,37)                                                                                            | (0,99-1,38)                                                                                                                                                           | (0,89-1,37)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Efavirenz/ emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat        | Viekirax                                | Istovremena primjena režima zanovanog na efavirenzu (induktor enzima) sa kombinacijom paritaprevir/ritonavir + dasabuvir dovela je do povećanja nivoi ALT-a, što je uzrokovalo rani prekid ispitivanja.                                                                                                                                                                                                                                                                     | Istovremena primjena sa efavirenzom je kontraindikovana (vidjeti     |
| 600/300/200 mg jednom na dan                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | odjeljak 4.3).                                                       |
|                                                              | sa dasabuvirom ili bez njega            |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: moguće je da efavirenz inducira CYP3A4.           |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Nevirapin                                                    | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Etravirin                                                    |                                         | ↓ ombitasvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | odjeljak 4.3).             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: INIHIBITORI PRENOSA LANCA INTEGRAZE                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Dolutegravir                                                 | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ dolutegravir                                               | 1,22                                                                                                   | 1,38                                                                                                                                                                  | 1,36                                                                                                                        | Nije potrebno prilagođavati dozu dolutegravira kada se primjenjuje s |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        | (1,30-1,47)                                                                                                                                                           | (1,19-1,55)                                                                                                                 | lijekom Viekirax s dasabuvirom ili bez njega.                        |
| 50 mg jedanput na dan                                        |                                         |                                                              | (1,15-1,29)                                                                                            |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: moguća posljedica inhibicije UGT1A1               |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| paritaprevirom, dasabuvirom i ombitasvirom te CYP3A4         |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| inhibicija ritonavirom                                       |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,96                                                                                                   | 0,95                                                                                                                                                                  | 0,92                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,89-1,03)                                                                                            | (0,90-1,00)                                                                                                                                                           | (0,87-0,98)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 0,89                                                                                                   | 0,84                                                                                                                                                                  | 0,66                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,69-1,14)                                                                                            | (0,67-1,04)                                                                                                                                                           | (0,59-0,75)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,01                                                                                                   | 0,98                                                                                                                                                                  | 0,92                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,92-1,11)                                                                                            | (0,92-1,05)                                                                                                                                                           | (0,85-0,99)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Raltegravir                                                  | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ raltegravir                                                | 2,33                                                                                                   | 2,34                                                                                                                                                                  | 2,00                                                                                                                        | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira niti lijeka Viekirax u |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega.                            |
| 400 mg dvaput na dan                                         |                                         |                                                              | (1,66-3,27)                                                                                            | (1,70-3,24)                                                                                                                                                           | (1,17-3,42)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti raltegraviru moglo bi biti  |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| posljedica inhibicije UGT1A1 koju uzrokuju paritaprevir,     |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| ombitasvir i dasabuvir.                                      |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | Tokom istovremene primjene nijesu primijećene klinički značajne promjene izloženosti dasabuviru, paritapreviru i ombitasviru (na osnovu poređenja sa podacima iz prethodnih ispitivanja).                                                                                                                                                                                                                                                                                   |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↑ raltegravir                                                | 1,22                                                                                                   | 1,20                                                                                                                                                                  | 1,13                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,78-1,89)                                                                                            | (0,74-1,95)                                                                                                                                                           | (0,51-2,51)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | Tokom istovremene primjene nijesu primijećene klinički značajne promjene izloženosti dasabuviru, paritapreviru i ombitasviru (na osnovu poređenja sa podacima iz prethodnih ispitivanja).                                                                                                                                                                                                                                                                                   |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: NUKLEOZIDNI INHIBITORI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Abakavir/ lamivudin                                          | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ abakavir                                                   | 0,87                                                                                                   | 0,94                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          | Nije potrebno prilagođavati dozu abakavira ili lamivudina kada se    |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,78-0,98)                                                                                            | (0,90-0,99)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             | primjenjuju s lijekom Viekirax s dasabuvirom ili bez njega.          |
| 600/300 mg jedanput na dan                                   |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ lamivudin                                                  | 0,78                                                                                                   | 0,88                                                                                                                                                                  | 1,29                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,72-0,84)                                                                                            | (0,82-0,93)                                                                                                                                                           | (1,05-1,58)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,82                                                                                                   | 0,91                                                                                                                                                                  | 0,92                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,76-0,89)                                                                                            | (0,87-0,95)                                                                                                                                                           | (0,88-0,96)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 0,84                                                                                                   | 0,82                                                                                                                                                                  | 0,73                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,69-1,02)                                                                                            | (0,70-0,97)                                                                                                                                                           | (0,63-0,85)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,94                                                                                                   | 0,91                                                                                                                                                                  | 0,95                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,86-1,03)                                                                                            | (0,86-0,96)                                                                                                                                                           | (0,88-1,02)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Emtricitabin/ tenofovir                                      | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ emtricitabin                                               | 1,05                                                                                                   | 1,07                                                                                                                                                                  | 1,09                                                                                                                        | Nije potrebno prilagođavati dozu za emtricitabin/tenofovir niti      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | lijek Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega.           |
| 200 mg jednom na dan/300 mg jednom na dan                    |                                         |                                                              | (1,00-1,12)                                                                                            | (1,00-1,14)                                                                                                                                                           | (1,01-1,17)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ tenofovir                                                  | 1,07                                                                                                   | 1,13                                                                                                                                                                  | 1,24                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,93-1,24)                                                                                            | (1,07-1,20)                                                                                                                                                           | (1,13-1,36)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,89                                                                                                   | 0,99                                                                                                                                                                  | 0,97                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,81-0,97)                                                                                            | (0,93-1,05)                                                                                                                                                           | (0,90-1,04)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               | 0,68                                                                                                   | 0,84                                                                                                                                                                  | 1,06                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,42-1,11)                                                                                            | (0,59-1,17)                                                                                                                                                           | (0,83-1,35)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,85                                                                                                   | 0,85                                                                                                                                                                  | 0,85                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,74-0,98)                                                                                            | (0,75-0,96)                                                                                                                                                           | (0,73-0,98)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↔ emtricitabin                                               | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ tenofovir                                                  | 0,80                                                                                                   | 1,01                                                                                                                                                                  | 1,13                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,71-0,90)                                                                                            | (0,96-1,07)                                                                                                                                                           | (1,06-1,21)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 1,02                                                                                                   | 1,04                                                                                                                                                                  | 1,09                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,63-1,64)                                                                                            | (0,74-1,47)                                                                                                                                                           | (0,88-1,35)                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: FARMAKOKINETIČKI POJAČIVAČI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Liječenje koje sadrži kobicistat                             | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija kobicistatom                    |                                         | ↑ ombitasvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | odjeljak 4.3).             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | ↑ dasabuvir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Rosuvastatin                                                 | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ rosuvastatin                                               | 7,13                                                                                                   | 2,59                                                                                                                                                                  | 0,59                                                                                                                        | Najveća dnevna doza rosuvastatina smije biti 5 mg (vidjeti odjeljak  |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | 4.4)                                                                 |
| 5 mg jednom na dan                                           |                                         |                                                              | (5,11-9,96)                                                                                            | (2,09-3,21)                                                                                                                                                           | (0,51-0,69)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Nije potrebno prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
| Mehanizam: paritaprevir inhibira OATP1B, a paritaprevir,     |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom.                                                         |
| ritonavir ili dasabuvir inhibiraju BCRP.                     |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,92                                                                                                   | 0,89                                                                                                                                                                  | 0,88                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,82-1,04)                                                                                            | (0,83-0,95)                                                                                                                                                           | (0,83-0,94)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 1,59                                                                                                   | 1,52                                                                                                                                                                  | 1,43                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,13-2,23)                                                                                            | (1,23-1,90)                                                                                                                                                           | (1,22-1,68)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,07                                                                                                   | 1,08                                                                                                                                                                  | 1,15                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,92-1,24)                                                                                            | (0,92-1,26)                                                                                                                                                           | (1,05-1,25)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↑ rosuvastatin                                               | 2,61                                                                                                   | 1,33                                                                                                                                                                  | 0,65                                                                                                                        | Maksimalna dnevna doza rosuvastatina smije biti 10 mg (vidjeti       |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | odjeljak 4.4).                                                       |
|                                                              |                                         |                                                              | (2,01-3,39)                                                                                            | (1,14-1,56)                                                                                                                                                           | (0,57-0,74)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax.                 |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 1,40                                                                                                   | 1,22                                                                                                                                                                  | 1,06                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,12-1,74)                                                                                            | (1,05-1,41)                                                                                                                                                           | (0,85-1,32)                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Pravastatin                                                  | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ pravastatin                                                | 1,37                                                                                                   | 1,82                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          | Dozu pravastatina treba smanjiti za 50%.                             |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| 10 mg jednom na dan                                          |                                         |                                                              | (1,11-1,69)                                                                                            | (1,60-2,08)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             | Nije potrebna prilagođavanje doze lijeka Viekirax u kombinaciji s    |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
| Mehanizam: paritaprevir inhibira OATP1B1.                    |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,95                                                                                                   | 0,89                                                                                                                                                                  | 0,94                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,89-1,02)                                                                                            | (0,83-0,95)                                                                                                                                                           | (0,89-0,99)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,00                                                                                                   | 0,96                                                                                                                                                                  | 1,03                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,87-1,14)                                                                                            | (0,85-1,09)                                                                                                                                                           | (0,91-1,15)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 0,96                                                                                                   | 1,13                                                                                                                                                                  | 1,39                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,69-1,32)                                                                                            | (0,92-1,38)                                                                                                                                                           | (1,21-1,59)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↑ pravastatin                                                | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 1,44                                                                                                   | 1,33                                                                                                                                                                  | 1,28                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,15-1,81)                                                                                            | (1,09-1,62)                                                                                                                                                           | (0,83-1,96)                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Fluvastatin                                                  | Viekirax sadasabuvirom ili bez njega    | Nije ispitivano. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | Ne preporučuje se istovremena primjena s fluvastatinom i             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | pitavastatinom. (vidjeti odjeljak 4.4).                              |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↑ fluvastatin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | Tokom liječenja lijekom Viekirax preporučuje se prevremeni prestanak |
| paritaprevir inhibira OATP1B/ BCRP                           |                                         | ↑ pitavastatin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | terapije fluvastatinom i pitavastatinom. Ukoliko je primjena statina |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | neophodna za vrijeme liječenja, moguće je prebacivanje na smanjene   |
| pitavastatin                                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | doze pravastatina ili rosuvastatina.                                 |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam:                                                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
| paritaprevir inhibira OATP1B                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Lovastatin                                                   | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Simvastatin                                                  |                                         | ↑ lovastatin, simvastatin, atorvastatin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | odjeljak 4.3).             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Atorvastatin                                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Mehanizam:                                                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| CYP3A4/ OATP1B inhibicija                                    |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Ciklosporin                                                  | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ ciklosporin                                                | 1,01                                                                                                   | 5,82                                                                                                                                                                  | 15,8                                                                                                                        | Kada se započinje istovremena primjena s lijekom Viekirax,           |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | primijeniti jednu petinu ukupne dnevne doze ciklosporina jednom na   |
| 30 mg jednaput na dan pojedinačna doza³                      |                                         |                                                              | (0,85-1,20)                                                                                            | (4,73-7,14)                                                                                                                                                           | (13,81-18,09)                                                                                                               | dan s lijekom Viekirax. Pratiti nivoe ciklosporina te po potrebi     |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | prilagoditi dozu i/ili učestalost primjene.                          |
| Mehanizam: Efekat na ciklosporin posljedica je inhibicije    |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| CYP3A4 ritonavirom, dok bi povećanje izloženosti             |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
| paritapreviru moglo biti posljedica inhibicije               |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
| OATP-a/BCRP-a/P-gp-a uzrokovane primjenom ciklosporina.      |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,99                                                                                                   | 1,08                                                                                                                                                                  | 1,15                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,92-1,07)                                                                                            | (1,05-1,11)                                                                                                                                                           | (1,08-1,23)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 1,44                                                                                                   | 1,72                                                                                                                                                                  | 1,85                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,16-1,78)                                                                                            | (1,49-1,99)                                                                                                                                                           | (1,58-2,18)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ dasabuvir                                                  | 0,66                                                                                                   | 0,70                                                                                                                                                                  | 0,76                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,58-0,75)                                                                                            | (0,65-0,76)                                                                                                                                                           | (0,71-0,82)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↑ ciklosporin                                                | 0,83                                                                                                   | 4,28                                                                                                                                                                  | 12,8                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,72-0,94)                                                                                            | (3,66-5,01)                                                                                                                                                           | (10,6-15,6)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ paritaprevir                                               | 1,39                                                                                                   | 1,46                                                                                                                                                                  | 1,18                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,10-1,75)                                                                                            | (1,29-1,64)                                                                                                                                                           | (1,08-1,30)                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Takrolimus                                                   | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ takrolimus                                                 | 3,99                                                                                                   | 57,1                                                                                                                                                                  | 16,6                                                                                                                        | Kada se započinje istovremena primjena s lijekom Viekirax,           |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | primijeniti 0,5 mg takrolimusa jednom na tjedan. Pratiti nivoi       |
| pojedinačna doza od 2 mg4                                    |                                         |                                                              | (3,21-4,97)                                                                                            | (45,5-71,7)                                                                                                                                                           | (13,0-21,2)                                                                                                                 | takrolimusa te po potrebi prilagoditi dozu i/ili učestalost          |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | primjene.                                                            |
| Mehanizam: Efekat na takrolimus posljedica je inhibicije     |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| CYP3A4 ritonavirom.                                          |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,93                                                                                                   | 0,94                                                                                                                                                                  | 0,94                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,88-0,99)                                                                                            | (0,89-0,98)                                                                                                                                                           | (0,91-0,96)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               | 0,57                                                                                                   | 0,66                                                                                                                                                                  | 0,73                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,42-0,78)                                                                                            | (0,54-0,81)                                                                                                                                                           | (0,66-0,80)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,85                                                                                                   | 0,90                                                                                                                                                                  | 1,01                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,73-0,98)                                                                                            | (0,80-1,02)                                                                                                                                                           | (0,91-1,11)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↑ takrolimus                                                 | 4,27                                                                                                   | 85,8                                                                                                                                                                  | 24,6                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (3,49-5,22)                                                                                            | (67,9-108)                                                                                                                                                            | (19,7-30,8)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| INHALACIJSKI BETA-AGONISTI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Salmeterol                                                   | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                    |                                         | ↑ salmeterol                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | odjeljak 4.3).             |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| INSULINSKI SEKRETAGOZI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Repaglinid                                                   | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Potreban je oprez te će    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | možda biti potrebno        |
| Mehanizam: OATP1B1 inhibicija paritaprevirom.                |                                         | ↑ repaglinid                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | smanjenje doze repaglinida |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kada se primjenjuje        |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | istovremeno sa lijekom     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | Viekirax sa dasabuvirom    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | ili bez njega.             |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| MIŠIĆNI RELAKSANSI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Karisoprodol 250 mg pojedinačna doza                         | Viekirax + dasabuvir                    | ↓ karisoprodol                                               | 0,54                                                                              | 0,62                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                                                                                         | Nije potrebno              |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                   | (0,55-0,70)                                                                                                                                                           |                                                                                                                                                                                            | prilagođavati dozu za      |
| Mehanizam: indukcija CYP2C19 ritonavirom                     |                                         |                                                              | (0,47-0,63)                                                                       |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                                                                                            | karisoprodol; primijeniti  |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                   |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                                                                                            | veću dozu ako je to        |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                   |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                                                                                            | klinički indikovano.       |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,98                                                                              | 0,95                                                                                                                                                                  | 0,96                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,92-1,04)                                                                       | (0,92-0,97)                                                                                                                                                           | (0,92-0,99)                                                                                                                                                                                |                            |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 0,88                                                                              | 0,96                                                                                                                                                                  | 1,14                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,75-1,03)                                                                       | (0,85-1,08)                                                                                                                                                           | (1,02-1,27)                                                                                                                                                                                |                            |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,96                                                                              | 1,02                                                                                                                                                                  | 1,00                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,91-1,01)                                                                       | (0,97-1,07)                                                                                                                                                           | (0,92-1,10)                                                                                                                                                                                |                            |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+----------------------------+
| Ciklobenzaprin 5 mg pojedinačna doza                         | Viekirax + dasabuvir                    | ↓ ciklobenzaprin                                             | 0,68                                                                                                                        | 0,60                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          | Nije potrebno prilagođavati dozu za             |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                             | (0,53-0,68)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             | ciklobenzaprin; primijeniti veću dozu ako je to |
| Mehanizam: smanjenje kao moguća posljedica indukcije CYP1A2  |                                         |                                                              | (0,61-0,75)                                                                                                                 |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | klinički indikovano.                            |
| ritonavirom                                                  |                                         |                                                              |                                                                                                                             |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                 |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                 |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,98                                                                                                                        | 1,00                                                                                                                                                                  | 1,01                                                                                                                        |                                                 |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,92-1,04)                                                                                                                 | (0,97-1,03)                                                                                                                                                           | (0,98-1,04)                                                                                                                 |                                                 |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                 |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 1,14                                                                                                                        | 1,13                                                                                                                                                                  | 1,13                                                                                                                        |                                                 |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,99-1,32)                                                                                                                 | (1,00-1,28)                                                                                                                                                           | (1,01-1,25)                                                                                                                 |                                                 |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                 |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,98                                                                                                                        | 1,01                                                                                                                                                                  | 1,13                                                                                                                        |                                                 |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,90-1,07)                                                                                                                 | (0,96-1,06)                                                                                                                                                           | (1,07-1,18)                                                                                                                 |                                                 |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                 |
|                                                              |                                         | ↓ ciklobenzaprin                                             | 0,68                                                                                                                        | 0,60                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                 |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                             | (0,53-0,68)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                 |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,61-0,75)                                                                                                                 |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                 |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                 |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |                                                 |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                 |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                                 |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| NARKOTIČKI ANALGETICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paracetamol (primijenjen kao fiksna kombinacija              | Viekirax + dasabuvir                    | ↔                                                            | 1,02                                                                                                                                             | 1,17                                                                                                                                                                  | NP                                      | Nije potrebno prilagođavati dozu za paracetamol kada se primjenjuje s lijekom Viekirax s dasabuvirom ili bez   |
| hidrokodon/paracetamol)                                      |                                         |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                       |                                         | njega.                                                                                                         |
|                                                              |                                         | paracetamol                                                  | (0,89-1,18)                                                                                                                                      | (1,09-1,26)                                                                                                                                                           |                                         |                                                                                                                |
| 300 mg pojedinačnadoza                                       |                                         |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                       |                                         |                                                                                                                |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+                                                                                                                |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,01                                                                                                                                             | 0,97                                                                                                                                                                  | 0,93                                    |                                                                                                                |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,93-1,10)                                                                                                                                      | (0,93-1,02)                                                                                                                                                           | (0,90-0,97)                             |                                                                                                                |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+                                                                                                                |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 1,01                                                                                                                                             | 1,03                                                                                                                                                                  | 1,10                                    |                                                                                                                |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,80-1,27)                                                                                                                                      | (0,89-1,18)                                                                                                                                                           | (0,97-1,26)                             |                                                                                                                |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+                                                                                                                |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,13                                                                                                                                             | 1,12                                                                                                                                                                  | 1,16                                    |                                                                                                                |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,01-1,26)                                                                                                                                      | (1,05-1,19)                                                                                                                                                           | (1,08-1/25)                             |                                                                                                                |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+                                                                                                                |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                                                                                                |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   |                                                                                                                |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                                                                                                                |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hidrokodon (primijenjen kao fiksna kombinacija               | Viekirax + dasabuvir                    | ↑  hidrokodon                                                | 1,27                                                                                                                                             | 1,90                                                                                                                                                                  | NP                                      | Mora se razmotriti smanjenje doze hidrokodona za 50% i/ili kliničko praćenje kada se primjenujuje s lijekom    |
| hidrokodon/paracetamol)                                      |                                         |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                       |                                         | Viekirax s dasabuvirom ili bez njega.                                                                          |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,14-1,40)                                                                                                                                      | (1,72-2,10)                                                                                                                                                           |                                         |                                                                                                                |
| 5 mg pojedinačnadoza                                         |                                         |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                       |                                         |                                                                                                                |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                       |                                         |                                                                                                                |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom                     |                                         |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                       |                                         |                                                                                                                |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+                                                                                                                |
|                                                              |                                         | Promjene za ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir su iste kao što je prikazano iznad za paracetamol                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                                                                |
|                                                              +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                                                                |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                                                                                                |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   |                                                                                                                |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                                                                                                                |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| OPOIDI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Metadon                                                      | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ R-metadon                                                  | 1,04                                                                                                   | 1,05                                                                                                                                                                  | 0,94                                                                                                                        | Nije potrebno prilagođavati dozu metadona niti lijeka Viekirax u     |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega.                            |
| 20-120 mg jednom na dan5                                     |                                         |                                                              | (0,98-1,11)                                                                                            | (0,98-1,11)                                                                                                                                                           | (0,87-1,01)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ s-metadon                                                  | 0,99                                                                                                   | 0,99                                                                                                                                                                  | 0,86                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,91-1,08)                                                                                            | (0,89-1,09)                                                                                                                                                           | (0,76-0,96)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (na osnovu usporedbe podataka iz različitih ispitivanja)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Buprenorfin/ nalokson                                        | Viekirax + dasabuvir                    | ↑ buprenorfin                                                | 2,18                                                                                                   | 2,07                                                                                                                                                                  | 3,12                                                                                                                        | Nije potrebno prilagođavati dozu buprenorfina/ naloksona niti lijeka |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega.                 |
| 4-24 mg/1-6 mg jednom na dan5                                |                                         |                                                              | (1,78-2,68)                                                                                            | (1,78-2,40)                                                                                                                                                           | (2,29-4,27)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| Mehanizam: inhibicija CYP3A4 ritonavirom te inhibicija UGT-a |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| koju uzrokuju paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir.          |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ norbupre-norfin                                            | 2,07                                                                                                   | 1,84                                                                                                                                                                  | 2,10                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,42-3,01)                                                                                            | (1,30-2,60)                                                                                                                                                           | (1,49- 2,97)                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ nalokson                                                   | 1,18                                                                                                   | 1,28                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,81-1,73)                                                                                            | (0,92-1,79)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir /paritaprevir/ dasabuvir (na osnovu usporedbe podataka iz različitih ispitivanja)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↑ buprenorfin                                                | 1,19                                                                                                   | 1,51                                                                                                                                                                  | 1,65                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,01-1,40)                                                                                            | (1,27-1,78)                                                                                                                                                           | (1,30-2,08)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↑ norbupre-norfin                                            | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ nalokson                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir/paritaprevir/ (na osnovu usporedbe podataka iz različitih ispitivanja)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE (PDE-5)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Sildenafil (kada se primjenjuje za liječenje plućne          | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
| hipertenzije)                                                |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
|                                                              |                                         | ↑ sildenafil                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | odjeljak 4.3).             |
| Mehanizam:                                                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                               |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Omeprazol                                                    | Viekirax + dasabuvir                    | ↓ omeprazol                                                  | 0,62                                                                                                   | 0,62                                                                                                                                                                  | NP                                                                                                                          | Primijeniti veće doze omeprazola, ako je to klinički indikovano.     |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| 40 mg jednom na dan                                          |                                         |                                                              | (0,48-0,80)                                                                                            | (0,51-0,75)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
| Mehanizam: indukcija CYP2C19 ritonavirom.                    |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,02                                                                                                   | 1,05                                                                                                                                                                  | 1,04                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,95-1,09)                                                                                            | (0,98-1,12)                                                                                                                                                           | (0,98-1,11)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 1,19                                                                                                   | 1,18                                                                                                                                                                  | 0,92                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,04-1,36)                                                                                            | (1,03-1,37)                                                                                                                                                           | (0,76-1,12)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 1,13                                                                                                   | 1,08                                                                                                                                                                  | 1,05                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,03-1,25)                                                                                            | (0,98-1,20)                                                                                                                                                           | (0,93-1,19)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | ↓ omeprazol                                                  | 0,48                                                                                                   | 0,46                                                                                                                                                                  | NA                                                                                                                          |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,29-0,78)                                                                                            | (0,27-0,77)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Esomeprazol                                                  | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Primijeniti veće doze      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | esomeprazola/lansoprazola, |
| Lansoprazol                                                  |                                         | ↓ esomeprazol, lansoprazol                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            | ako je to klinički         |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | indikovano.                |
| Mehanizam: CYP2C19 indukcija ritonavirom.                    |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| SEDATIVI / HIPNOTICI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Zolpidem                                                     | Viekirax + dasabuvir                    | ↔ zolpidem                                                   | 0,94                                                                                                   | 0,95                                                                                                                                                                  |                                                                                                                             | Nije potrebno prilagođavati dozu za zolpidem.                        |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
| pojedinačna doza od 5 mg                                     |                                         |                                                              | (0,76-1,16)                                                                                            | (0,74-1,23)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             | Nije potrebno prilagođavati dozu za Viekirax u kombinaciji sa        |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 1,07                                                                                                   | 1,03                                                                                                                                                                  | 1,04                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (1,00-1,15)                                                                                            | (1,00-1,07)                                                                                                                                                           | (1,00-1,08)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↓ paritaprevir                                               | 0,63                                                                                                   | 0,68                                                                                                                                                                  | 1,23                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,46-0,86)                                                                                            | (0,55-0,85)                                                                                                                                                           | (1,10-1,38)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,93                                                                                                   | 0,95                                                                                                                                                                  | 0,92                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,84-1,03)                                                                                            | (0,84-1,08)                                                                                                                                                           | (0,83-1,01)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Alprazolam                                                   | Viekirax + dadabuvir                    | ↑ alprazolam                                                 | 1,09                                                                                                   | 1,34                                                                                                                                                                  |                                                                                                                             | Preporučuje se kliničko pračenje pacijenata. na osnovu kliničkog     |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | odgovora može se razmotriti smanjenje doze alprazolama.              |
| pojedinačna doza od 0,5 mg                                   |                                         |                                                              | (1,03-1,15)                                                                                            | (1,15-1,55)                                                                                                                                                           |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
| Mehanizam: inhibicija CYP3A4 ritonavirom                     |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             | dasabuvirom ili bez njega.                                           |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir                                                 | 0,98                                                                                                   | 1,00                                                                                                                                                                  | 0,98                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,93-1,04)                                                                                            | (0,96-1,04)                                                                                                                                                           | (0,93-1,04)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir                                               | 0,91                                                                                                   | 0,96                                                                                                                                                                  | 1,12                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,64-1,31)                                                                                            | (0,73-1,27)                                                                                                                                                           | (1,02-1,23)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              |                                         +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir                                                  | 0,93                                                                                                   | 0,98                                                                                                                                                                  | 1,00                                                                                                                        |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              |                                                                                                        |                                                                                                                                                                       |                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                              | (0,83-1,04)                                                                                            | (0,87-1,11)                                                                                                                                                           | (0,87-1,15)                                                                                                                 |                                                                      |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                                                                      |
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                      |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                      |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Peroralni midazolam,                                         | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Istovremena primjena je    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kontraindikovana (vidjeti  |
| Triazolam                                                    |                                         | ↑ midazolam ili triazolam                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | odjeljak 4.3).             |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
| Mehanizam:                                                   |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | Ukoliko se parenteralni    |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom.                               |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | midazolam primjenjuje      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | istovremeno sa lijekom     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | Viekirax sa dasabuvirom    |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | ili bez njega, mora se     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | provoditi pažljivo         |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kliničko praćenje          |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | respiratorne depresije     |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | i/ili produžene sedacije   |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | te se mora razmotriti      |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | prilagođavanje doze.       |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Diazepam                                                     | Viekirax + dasabuvir                    | ↓diazepam          | 1,18                                                         | 0,78                                                                                                                                             | NP                                                                                                                                                                                                                                                                             | Nije potrebno              |
|                                                              |                                         |                    |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                                                                                                                                | prilagođavati dozu za      |
| 2 mg pojedinačna doza                                        |                                         |                    | (1,07-1,30)                                                  | (0.73-0.82)                                                                                                                                      |                                                                                                                                                                                                                                                                                | diazepam; primijeniti veću |
|                                                              |                                         |                    |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                                                                                                                                | dozu ako je to klinički    |
| Mehanizam: CYP2C19 indukcija ritonavirom                     |                                         |                    |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                                                                                                                                | indikovano.                |
|                                                              |                                         +--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↓ nordiazepam      | 1,10                                                         | 0,56                                                                                                                                             | NP                                                                                                                                                                                                                                                                             |                            |
|                                                              |                                         |                    |                                                              |                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                                                                                                                                |                            |
|                                                              |                                         |                    | (1,03-1,19)                                                  | (0,45-0,70)                                                                                                                                      |                                                                                                                                                                                                                                                                                |                            |
|                                                              |                                         +--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↔ ombitasvir       | 1,00                                                         | 0,98                                                                                                                                             | 0,93                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              |                                         |                    | (0,93-1,08)                                                  | (0,93-1,03)                                                                                                                                      | (0,88-0,98)                                                                                                                                                                                                                                                                    |                            |
|                                                              |                                         +--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↔ paritaprevir     | 0,95                                                         | 0,91                                                                                                                                             | 0,92                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              |                                         |                    | (0,77-1,18)                                                  | (0,78-1,07)                                                                                                                                      | (0,82-1,03)                                                                                                                                                                                                                                                                    |                            |
|                                                              |                                         +--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+                            |
|                                                              |                                         | ↔ dasabuvir        | 1,05                                                         | 1,01                                                                                                                                             | 1,05                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
|                                                              |                                         |                    | (0,98-1,13)                                                  | (0,94-1,08)                                                                                                                                      | (0,98-1,12)                                                                                                                                                                                                                                                                    |                            |
|                                                              +-----------------------------------------+--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
|                                                              | Viekirax bez dasabuvira                 | Interakcija nije ispitivana.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                            |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
|                                                              |                                         | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| TIROIDNI HORMONI                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Levotiroksin                                                 | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega   | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | Može biti potrebno         |
|                                                              |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | kliničko praćenje i        |
| Mehanizam:                                                   |                                         | ↑ levotiroksin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        | prilagođavanje doze        |
| UGT1A1 inhibicija paritaprevirom, ombitasvirom i             |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | levotiroksina.             |
| dasabuvirom.                                                 |                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                            |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| 1.  Lopinavir/ritonavir 800/200 mg jednom na dan (primijenjen uveče) je takođe primijenjen s lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega. Uticaj na Cmax i AUC antivirusnih ljekova direktnog djelovanja i lopinavira, bio je sličan onome zabilježenom pri primjeni lopinavira/ritonavira 400/100 mg dvaput na dan sa lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega.                                                                                                                                                                                                                                                                                     |
|                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
| 2.  Rilpivirin je u druge dvije grupe u ispitivanju takođe primijenjen uveče sa hranom te u noći 4 sata nakon obroka sa lijekom Viekirax + dasabuvir. Učinak na izloženost rilpivirinu bila je slična izloženosti zabilježenoj pri primjeni rilpivirina ujutro sa hranom sa lijekom Viekirax + dasabuvir (kao što je prikazano gore u tablici).                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
|                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
| 3.  Ciklosporin od 100 mg primijenjen sam, od 10 mg primijenjen sa lijekom Viekirax i od 30 mg primijenjen s lijekom Viekirax + dasabuvir. Nivoi normalizovani za dozu ciklosporina prikazani su za interakciju s lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |
|                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
| 4.  Takrolimus od 2 mg je primijenjen sam, takrolimus od 0,5 mg je primijenjen s lijekom Viekirax te je od 2 mg primijenjen sa lijekom Viekirax + dasabuvir. Nivoi normalizovani za dozu takrolimusa prikazani su za interakciju sa lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |
|                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
| 5.  Parametri normalizovani za dozu zabilježeni za metadon, buprenorfin i nalokson.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         |
|                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |
| Napomena: Primijenjene doze lijeka Viekirax i dasabuvira su bile sljedeće: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg jednom na dan i dasabuvir 400 mg dva puta na dan ili 250 mg dva puta na dan. Izloženost dasabuviru postignuta s 400 mg ili 250 mg je slična. Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega bio je primijenjen kao višestruka doza u svim ispitivanjima interakcija osim u ispitivanjima interakcija sa karbamazepinom, gemfibrozilom, ketokonazolom i sulfametoksazolom/trimetoprimom.                                                                                                                                           |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Moraju se preduzeti krajnje mjere opreza kako bi se izbjegla trudnoća
kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola kada se lijek
Viekirax primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom. Kod svih životinjskih
vrsta izloženih ribavirinu primjećeni su značajni teratogeni i/ili
embriocidni efekti; stoga je primjena ribavirina kontraindikovana kod
trudnica i muškaraca čije partnerke planiraju trudnoću. Za dodatne
informacije vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Pacijentkinje ženskog pola: Žene u reproduktivnom periodu ne smiju
primati ribavirin, osim ako ne koriste efikasan oblik kontracepcije
tokom liječenja ribavirinom i još 4 mjeseci po završetku terapije.
Etinilestradiol je kontraindikovan u kombinaciji sa lijekom Viekirax
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Pacijenti muškog pola: pacijenti muškog pola i njihove partnerke koje su
u reproduktivnom period moraju koristiti efikasan oblik kontracepcije
tokom liječenja ribavirinom i još 7 mjeseci po završetku terapije.

Trudnoća

Vrlo je malo podataka o primjeni lijeka Viekirax kod trudnica.
Ispitivanja sa ombitasvirom i paritaprevirom/ritonavirom na životinjama
pokazala su pojavu malformacija (vidjeti odjeljak 5.3). Nije poznat
potencijalni rizik kod ljudi. Lijek Viekirax se ne smije primjenjivati
kod trudnica niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
efikasan oblik kontracepcije.

Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa lijekom Viekirax, važe
kontraindikacije koje se odnose na primjenu ribavirina tokom trudnoće
(vidjeti takođe i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).

Dojenje

Nije poznato da li se izlučuje paritaprevir, ritonavir ili ombitasvir i
njihovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci
na životinjama pokazali su da se aktivna supstanca i metaboliti izlučuju
u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3). Budući da lijek može prouzrokovati
neželjene reakcije kod odojčadi, mora se donijeti odluka hoće li se
prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje lijekom Viekirax, uzimajući u
obzir važnost terapije za majku. Za pacijentkinje koje istovremeno
primaju ribavirin, pročitajte i Sažetak karakteristika lijeka za
ribavirin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Viekirax na plodnost kod ljudi.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na plodnost
(vidjeti odjeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Pacijente treba upozoriti da je tokom liječenja lijekom Viekirax u
kombinaciji sa dasabuvirom i ribavirinom prijavljen umor (vidjeti
odjeljak 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Sažetak bezbjednosnog profila zasniva se na objedinjenim podacima iz
kliničkih ispitivanja faze 2 i 3, u kojima je učestvovalo više od 2600
ispitanika liječenih ljekovima Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa
ribavirinom ili bez njega.

Kod ispitanika koji su primali ljekove Viekirax i dasabuvir sa
ribavirinom, najčešće prijavljivane neželjene reakcije (kod više od 20%
ispitanika) bile su umor i mučnina. Procenat ispitanika koji su trajno
prekinuli liječenje zbog neželjenih reakcija iznosio je 0,2% (5/2044).
Liječenje je zbog neželjenih reakcija prekinulo 0,2% (5/2044)
ispitanika. Kod 4,8% (99/2044) ispitanika je zbog neželjenih reakcija
smanjena doza ribavirina.

Kod ispitanika koji su primali ljekove Viekirax i dasabuvir bez
ribavirina, najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane s
ribavirinom (npr. mučnina, nesanica, anemija) bile su manje učestale te
nijedan ispitanik (0/588) nije trajno prekinuo liječenje zbog neželjenih
reakcija.

Sa izuzetkom povećane stope prolazne hiperbilirubinemije, bezbjednosni
profil lijeka Viekirax i dasabuvira sa ribavirinom kod ispitanika sa
kompenzovanom cirozom je bio sličan kao kod onih bez ciroze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 navode se neželjene reakcije za koje je uzročna povezanost sa
paritaprevirom/ombitasvirom/ritonavirom, u kombinaciji sa dasabuvirom
i/ili ribavirinom i neželjenog događaja procijenjena barem kao moguća.
Većina neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 3 bila je 1. stepena
ozbiljnosti za lijek Viekirax i za kombinacije koje sadrže dasabuvir.

Navedene neželjene reakcije razvrstane su prema organskim sistemima i
učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10
000 do < 1/1000) ili veoma rijetko (< 1/10 000).

Tabela 3. Neželjene reakcije identifikovane kod primjene lijeka Viekirax
u kombinaciji sa dasabuvirom, sa ribavirinom ili bez njega

+--------------------------+:------------------------:+:-------------------------:+
| Učestalost               | Viekirax + dasabuvir +   | Viekirax + dasabuvir      |
|                          | ribavirin*               |                           |
|                          |                          | N = 588                   |
|                          | N = 2044                 |                           |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema                                               |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Često                    | Anemija                  |                           |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji                                                       |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Vrlo često               | Nesanica                 |                           |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema                                          |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Vrlo često               | Mučnina                  |                           |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva                                               |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Vrlo često               | Pruritus                 |                           |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Često                    |                          | Pruritus                  |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Rijetko                  | Angioedem                | Angioedem                 |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene                                  |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Vrlo često               | Astenija                 |                           |
|                          |                          |                           |
|                          | Umor                     |                           |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+

* Podaci uključuju sve ispitanike sa infekcijom genotipom 1 iz
ispitivanja faze 2 i 3, uključujući ispitanike sa cirozom.

Napomena: za odstupanja u laboratorijskim vrijednostima vidjeti Tabelu 4

Opis odabranih neželjenih reakcija

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Promjene odabranih laboratorijskih parametara opisane su u Tabeli 4.
Podaci su navedeni uporedo u tabeli radi jednostavnijeg prikaza; podaci
iz različitih ispitivanja ne smiju se direktno upoređivati zbog
različitog dizajna ispitivanja.

Tabela 4. Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
zabilježena tokom liječenja

+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Laboratorijski     | SAPPHIRE I i II    | PEARL II, III i IV | TURQUOISE II       |
| parametri          |                    |                    |                    |
|                    |                    |                    | (ispitanici sa     |
|                    |                    |                    | cirozom)           |
|                    +--------------------+--------------------+--------------------+
|                    | Viekirax i         | Viekirax i         | Viekirax i         |
|                    | dasabuvir +        | dasabuvir          | dasabuvir +        |
|                    | ribavirin          |                    | ribavirin          |
|                    |                    | 12 nedjelja        |                    |
|                    | 12 nedjelja        |                    | 12 ili 24 nedjelje |
|                    |                    | N = 509            |                    |
|                    | N = 770            |                    | N = 380            |
|                    |                    | n (%)              |                    |
|                    | n (%)              |                    | n (%)              |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ALT                |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| >5-20 × GGN*       | 6/765 (0,8%)       | 1/509 (0,2%)       | 4/380 (1,1%)       |
| (3. stepen)        |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| >20 × GGN          | 3/765 (0,4%)       | 0                  | 2/380 (0,5%)       |
| (4. stepen)        |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoglobin         |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <100-80 g/l        | 41/765 (5,4%)      | 0                  | 30/380 (7,9%)      |
| (2. stepen)        |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <80-65 g/l         | 1/765 (0,1%)       | 0                  | 3/380 (0,8%)       |
| (3. stepen)        |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <65 g/l            | 0                  | 0                  | 1/380 (0,3%)       |
| (4. stepen)        |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupni bilirubin   |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
|   >3-10 × GGN      | 19/765 (2,5%)      | 2/509 (0,4%)       | 37/380 (9,7%)      |
|   (3. stepen)      |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
|   >10 × GGN        | 1/765 (0,1%)       | 0                  | 0                  |
|   (4. stepen)      |                    |                    |                    |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * GGN: gornja granica normale prema laboratoriji u kojoj je sprovedeno            |
| ispitivanje                                                                       |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Povišeni nivoi ALT-a u serumu

Tokom analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijeka
Viekirax i dasabuvira u kombinaciji sa ribavirinom i bez njega, kod 1%
ispitanica zabilježena su povišenja nivoa ALT-a više od 5 puta iznad
gornje granice normale (GGN) nakon početka liječenja. S obzirom da je
učestalost ovog povišenja bila 26% kod žena koje su istovremeno uzimale
ljekove koji sadrže etinilestradiol, ti ljekovi su kontraindikovani sa
lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega. Nije zabilježena povećana
učestalost povišenja nivoa ALT-a sa ostalim tipovima estrogena koji se
obično koriste za hormonsku supstitucionu terapiju (npr. estradiol i
konjugovani estrogeni).

Povišeni nivoi ALT-a su uglavnom bili asimptomatski, po pravilu su se
pojavili tokom prve 4 nedjelje liječenja (srednje vrijeme 20 dana,
raspon 8-57 dana) i uglavnom su se vratili na normalne vrijednosti u
nastavku liječenja. Dva pacijenta su prestala da uzimaju lijek Viekirax
i dasabuvir zbog povišenja nivoa ALT-a, uključujući jednog koji je
primao etinilestradiol. Tri pacijenta su prestala da uzimaju lijek
Viekirax i dasabuvir na jedan do sedam dana, uključujući jednog koji je
primao etinilestradiol. Većinom je povišenje nivoa ALT-a bilo prolazno i
procjenjeno je kao povezano sa primjenom lijeka. Povišenja nivoa ALT-a u
načelu nijesu bila povezana sa povišenjem nivoa bilirubina. Ciroza nije
bila faktor rizika za povišenje nivoa ALT-a (vidjeti odjeljak 4.4).

Povišeni nivoi bilirubina u serumu

Kod ispitanika koji su primali ljekove Viekirax i dasabuvir sa
ribavirinom primjećena su privremena povišenja nivoa bilirubina u serumu
(najčešće indirektnog), što je bilo povezano sa inhibicijom
bilirubinskih transportera OATP1B1/1B3 koju uzrokuje paritaprevir i
hemolizom indukovanom primjenom ribavirina.

Povišenja nivoa bilirubina nastupila su nakon uvođenja liječenja, a
maksimalnu vrijednost dosegla su do 1. nedjelje ispitivanja, i obično bi
se povukla sa nastavkom terapije. Povišenja nivoa bilirubina nijesu bila
povezana sa povišenjem nivoa aminotransferaza. Učestalost povišenja
nivoa indirektnog bilirubina bila je manja kod ispitanika koji nijesu
primali ribavirin.

Ispitanici sa presađenom jetrom

Ukupan bezbjednosni profil kod ispitanika sa presađenom jetrom sa
infekcijom HCV-om koji su liječeni lijekom Viekirax, dasabuvirom i
ribavirinom (uz imunosupresivne ljekove) bio je sličan onome kod
ispitanika liječenih lijekom Viekirax, dasabuvirom i ribavirinom u fazi
III kliničkih ispitivanja, iako su neke neželjene reakcije imale veću
učestalost. Kod 10 ispitanika (29,4%) zabilježena je barem jedna
vrijednost hemoglobina manja od 10 g/dL u odnosu na početnu. Kod 10 od
34 ispitanika (29,4%) je prilagođena doza ribavirina zbog smanjenja
vrijednosti hemoglobina i kod 2,9% (1/34) je prekinuto liječenje
ribavirinom. Prilagođavanje doze ribavirina nije uticalo na stope
trajnog virusološkog odgovora (SVR). Kod 5 ispitanika je bila potrebna
primjena eritropoetina, s tim da je kod njih početna doza ribavirina
bila 1000 do 1200 mg na dan. Nijedan ispitanik nije primio transfuziju
krvi.

Pacijenti sa koinfekcijom HIV-om i hepatitisom C

Ukupan bezbjednosni profil kod ispitanika sa koinfekcijom hepatitisom C
i HIV-om tipa 1 bio je sličan onome kod ispitanika sa monoinfekcijom
HCV-om. Kod 17 ispitanika (27,0%) je zabilježeno prolazno povišenje
ukupnog bilirubina >3 x GGN (većinom indirektnog) a 15 od tih ispitanika
je primalo atazanavir. Kod nijednog ispitanika sa hiperbilirubinemijom
nije zabilježeno istovremeno povišenje aminotransferaza.

Neželjene reakcije nakon stavljanja lijeka u promet (postmarketinški
period)

Poremećaji jetre i žuči: Dekompenzacija jetre i insuficijencija jetre
primijećeni su za vrijeme liječenja sa lijekom Viekirax sa i bez
dasabuvira i u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega (vidjeti odjeljak
4.4). Učestalost ovih događaja je nepoznata.

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost primjene lijeka Viekirax kod dece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstvaPrijavljivanje neželjenih
dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje
kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni
radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka
Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Najveća zabilježena pojedinačna doza primjenjena kod zdravih
dobrovoljaca iznosila je 400 mg za paritaprevir (uz 100 mg ritonavira),
200 mg za ritonavir (uz 100 mg paritaprevira) i 350 mg za ombitasvir. U
ispitivanjima nijesu zabilježene neželjene reakcije povezane sa
paritaprevirom, ritonavirom ili ombitasvirom. Pri najvišim dozama
paritaprevira/ritonavira zabilježeno je prolazno povišenje nivoa
indirektnog bilirubina. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzor
pacijenta zbog mogućih znakova ili simptoma neželjenih reakcija ili
efekata i neophodno je odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu;
ljekovi sa direktnim djelovanjem na viruse

ATC kod: J05AX67

Mehanizam djelovanja

Viekirax primijenjen zajedno sa dasabuvirom kombinacija je tri
antivirotika sa direktnim djelovanjem koji imaju različite mehanizme
djelovanja i profile rezistencije koji se međusobno ne preklapaju, što
omogućuje ciljano djelovanje na HCV u nekoliko različitih stadijuma
životnog ciklusa virusa. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
dasabuvir za njegova farmakološka svojstva.

Ritonavir

Ritonavir ne djeluje na HCV. Ritonavir je inhibitor CYP3A koji povećava
sistemsku izloženost CYP3A supstratu paritapreviru.

Ombitasvir

Ombitasvir je inhibitor NS5A HCV-a koji je neophodan za virusnu
replikaciju.

Paritaprevir

Paritaprevir je inhibitor NS3/4A proteaze HCV-a koja je potrebna za
proteolitičko cijepanje poliproteina kojeg kodira HCV (u zrele oblike
proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i koja je neophodna za virusnu
replikaciju.

Djelovanje u ćelijskoj kulturi i/ili biohemijskim ispitivanjima

Ombitasvir

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 ombitasvira protiv
sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 14,1 pM, a protiv sojeva genotipa
1b-Con1 5 pM. Aktivnost ombitasvira bila je 11 do 13 puta slabija u
prisustvu 40% humane plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj
kulturi, srednja vrijednost EC50 ombitasvira protiv replikona koji
sadrže NS5A iz palete izolata genotipa 1a, odnosno 1b, prikupljenih kod
prethodno neliječenih ispitanika, iznosila je 0,66 pM (raspon: 0,35 do
0,88 pM; n=11) odnosno 1,0 pM (raspon: 0,74 do 1,5 pM; n=11).
Vrijednosti EC50 ombitasvira protiv ćelijskih linija replikona
konstruisanih sa NS5A iz pojedinačnih izolata koji su predstavljali
genotipove 2a, 2b, 3a, 4a, 5a odnosno 6a iznosile su 12, 4,3, 19, 1,7,
3,2 odnosno 366 pM.

Paritaprevir

U testu replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 paritaprevira protiv
sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 1,0 nM, a protiv sojeva genotipa
1b-Con1 0,21 nM. Aktivnost paritaprevira bila je 24 do 27 puta slabija u
prisustvu 40% humane plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj
kulturi, srednja vrijednost EC50 paritaprevira protiv replikona koji
sadrže NS3 iz palete izolata genotipa 1a odnosno 1b, prikupljenih kod
prethodno neliječenih ispitanika, iznosila je 0,86 nM (raspon: 0,43 do
1,87 nM; n=11), odnosno 0,06 nM (raspon: 0,03 do 0,09 nM; n=9).

Vrijednost EC50 paritaprevira protiv ćelijske linije replikona 2a-JFH-1
iznosila je 5,3 nM, dok su vrijednosti EC50 protiv ćelijskih linija
replikona koji su sadržali NS3 iz po jednog izolata genotipa 3a, 4a
odnosno 6a iznosile 19, 0,09 odnosno 0,68 nM. Ritonavir nije imao
direktan antivirusni efekat na replikaciju subgenomskih replikona HCV-a,
niti je njegovo prisustvo uticalo na antivirusnu aktivnost paritaprevira
in vitro.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Genotip 1

Rezistencija na paritaprevir i ombitasvir uzrokovana varijantama u
proteinima NS3 i NS5A, izdvojenima u ćelijskoj kulturi ili
identifikovanim u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3, bila je
fenotipski okarakterisana u odgovarajućim replikonima genotipa 1a ili
1b.

Kod genotipa 1a, supstitucije F43L, R155K, A156T i D168A/F/H/V/Y u
proteinu NS3 HCV-a smanjile su osjetljivost na paritaprevir. U replikonu
genotipa 1a, supstitucija F43L smanjila je aktivnost paritaprevira 20
puta, supstitucija R155K 37 puta, a supstitucija A156T 17 puta.
Supstitucija D168V smanjila je aktivnost paritaprevira 96 puta, a svaka
druga D168 supstitucija 50 do 219 puta. Pojedinačne supstitucije V36A/M,
V55I, Y56H, Q80K ili E357K nijesu značajno uticale na aktivnost
paritaprevira protiv genotipa 1a (trostruko ili manje). Dvostruke
varijante, uključujući kombinacije V36LM, F43L, Y56H, Q80K ili E357K sa
R155K ili nekom D168 supstitucijom smanjile su aktivnost paritaprevira
za dodatna 2 do 3 puta u odnosu na pojedinačnu supstituciju R155K ili
D168. U replikonu genotipa 1a, aktivnost paritaprevira je smanjena 76,
159 odnosno 337 puta supstitucijom D168A, D168H, D168V odnosno D168Y.
Y56H kao jedina supstitucija nije se mogla procijeniti zbog slabe
sposobnosti replikacije, ali je kombinacija supstitucija Y56H i
D168A/V/Y smanjila aktivnost paritaprevira od 700 do 4118 puta.

Kod genotipa 1a, supstitucije M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N i
M28V + Q30R u proteinu NS5A HCV-a smanjile su osjetljivost na
ombitasvir. U replikonu genotipa 1a, aktivnost ombitasvira bila je 896
puta manja protiv supstitucije M28T, 58 puta manja protiv supstitucije
M28V, 243 puta manja protiv supstitucije H58D i 1326 puta manja protiv
supstitucije Q30E, 800 puta manja protiv supstitucije Q30R, 155 puta
manja protiv supstitucije L31V, 1675 do 66740 puta manja protiv
supstitucije Y93C/H/N. Supstitucija Y93H, Y93N ili M28V je u kombinaciji
sa supstitucijom Q30R smanjila aktivnost ombitasvira više od 42802 puta.
Kod genotipa 1b, supstitucije L28T, L31F/V, kao i Y93H samostalno ili u
kombinaciji sa L28M, R30Q, L31F/M/V ili P58S u proteinu NS5A HCV-a
smanjile su osetljivost na ombitasvir.

U replikonu genotipa 1b, varijante na aminokiselinskim položajima 30 i
31 smanjile su aktivnost ombitasvira manje od 10 puta. Kod genotipa 1b,
aktivnost ombitasvira bila je 661 puta manja protiv supstitucije L28T,
77 puta manja protiv supstitucije Y93H, 284 puta manja protiv
supstitucije R30Q u kombinaciji sa Y93H i 142 puta manja protiv
supstitucije L31M u kombinaciji sa Y93H. Sve ostale dvostruke
supstitucije Y93H u kombinaciji sa supstitucijama na položajima 28, 31
ili 58 smanjile su aktivnost ombitasvira više od 400 puta.

Genotip 4

Kod genotipa 4a, fenotipski su okarakterisane rezistencija na
pariteprevir uzrokovana varijantama u NS3 ili rezistencija na ombitasvir
uzrokovana varijantama u NS5A, koje su izdvojene u ćelijskim kulturama.
Supstitucije R155C, A156T/V i D168H/V u proteinu NS3 HCV-a smanjile su
osjetljivost na paritaprevir 40 do 323 puta. Supstitucija L28V u
proteinu NS5A HCV-a smanjila je osjetljivost na ombitasvir 21 puta.

Efekat supstitucija/polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja
na ishod liječenja

Analiza objedinjenih podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima
faze 2b i 3 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1, liječenih
ombitasvirom, paritaprevirom i dasabuvirom (nenukleotidni inhibitor
NS5B), sa ribavirinom (RBV) ili bez njega, sprovedena je kako bi se
istražila povezanost između supstitucija/polimorfizama NS3/4A, NS5A ili
NS5B prisutnih na početku ispitivanja i ishoda liječenja preporučenim
režimima.

U više od 500 analiziranih uzoraka genotipa 1a prikupljenih na početku
ispitivanja, najčešće primijećene varijante povezane sa rezistencijom
bile su M28V (7,4%) u NS5A i S556G (2,9%) u NS5B. Q80K, iako veoma
zastupljen polimorfizam proteina NS3 (41,2% uzoraka), uzrokuje minimalnu
rezistenciju na paritaprevir. Varijante na aminokiselinskim položajima
R155 i D168 u NS3, povezane sa rezistencijom, rijetko su primijećene (u
manje od 1% slučajeva) na početku ispitivanja. U više od 200
analiziranih uzoraka genotipa 1b prikupljenih na početku ispitivanja,
najčešće primijećene varijante povezane sa rezistencijom bile su Y93H
(7,5%) u NS5A, C316N (17,0%) i S556G (15%) u NS5B. S obzirom na niske
stope virusološkog neuspjeha primijećene uz preporučene režime liječenja
kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b, čini se da
prisustvo varijanti na početku ispitivanja malo utiče na vjerovatnost
postizanja trajnog virusološkog odgovora (engl. sustained virological
response, SVR).

U kliničkim ispitivanjima

Od 2510 ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su u kliničkim
ispitivanjima faze 2b i 3 liječeni režimima koji su sadržavali
ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir, u kombinaciji sa ribavirinom ili
bez njega (tokom 8, 12 ili 24 nedjelje), ukupno je njih 74 (3%)
doživjelo virusološki neuspjeh (prvenstveno relaps nakon liječenja).
Varijante nastale tokom liječenja i njihova prevalenca u tim
populacijama sa virusološkim neuspjehom prikazane su u Tabeli 5. Među 67
ispitanika sa infekcijom genotipom 1a, varijante NS3 primijećene su kod
50 ispitanika, varijante NS5A kod 46 ispitanika, varijante NS5B kod 37
ispitanika, a varijante nastale tokom liječenja na ciljnim mjestima sva
tri lijeka primijećene su kod 30 ispitanika. Među 7 ispitanika sa
infekcijom genotipom 1b, u 4 su ispitanika varijante nastale tokom
liječenja primijećene u NS3, u 2 ispitanika u NS5A, a u 1 ispitanika i u
NS3 i u NS5A. Ni kod jednog ispitanika sa infekcijom genotipom 1b nijesu
se tokom liječenja razvile varijante na ciljnim mjestima sva tri lijeka.

Tabela 5. Aminokiselinske supstitucije nastale tokom liječenja
primjećene u analizi objedinjenih podataka za režime liječenja ljekovima
Viekirax i dasabuvir sa RBV-om ili bez njega, u kliničkim ispitivanjima
faze 2b i faze 3 (N=2510)

+--------+----------------------------------+------------+-------------+
| Ciljno | Aminokiselinske supstitucije     | Genotip 1a | Genotip 1b  |
| mjesto | nastale tokom liječenja^(a)      |            |             |
|        |                                  | N=67^(b)   | N=7         |
|        |                                  |            |             |
|        |                                  | % (n)      | % (n)       |
+--------+----------------------------------+------------+-------------+
| Ns3    | V55I^(c)                         | 6 (4)      | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | Y56H^(c)                         | 9 (6)      | 42,9        |
|        |                                  |            | (3)^(d)     |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | I132V^(c)                        | 6 (4)      | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | R155K                            | 13,4 (9)   | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | D168A                            | 6 (4)      | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | D168V                            | 50,7 (34)  | 42,9        |
|        |                                  |            | (3)^(d)     |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | D168Y                            | 7,5 (5)    | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | V36A^(c), V36M^(c), F43L^(c),    | < 5%       | --          |
|        | D168H, E357K^(c)                 |            |             |
+--------+----------------------------------+------------+-------------+
| Ns5A   | M28T                             | 20,9 (14)  | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | M28V^(e)                         | 9 (6)      | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | Q30R^(e)                         | 40,3 (27)  | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | Y93H                             |            | 28,6 (2)    |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | H58D, H58P, Y93N                 | < 5%       | --          |
+--------+----------------------------------+------------+-------------+
| Ns5B   | A553T                            | 6,1 (4)    | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | s556G                            | 33,3 (22)  | --          |
|        +----------------------------------+------------+-------------+
|        | C316Y, M414T, G554s, s556R,      | < 5%       | --          |
|        | G558R, D559G, D559N, Y561H       |            |             |
+--------+----------------------------------+------------+-------------+

a. Primjećeno kod najmanje 2 ispitanika sa istim podtipom.

b. N=66 za ciljno mjesto NS5B.

c. Supstitucije su primijećene u kombinaciji sa drugim supstitucijama
nastalim tokom liječenja u NS3 na položajima R155 ili D168.

d. Primijećeno u kombinaciji kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b.

e. Primijećeno u kombinaciji kod 6% (4/67) ispitanika.

Napomena: Sljedeće su varijante izdvojene u ćelijskoj kulturi, ali
nijesu se pojavile tokom liječenja: NS3 varijante A156T u genotipu 1a, i
R155Q i D168H u genotipu 1b; NS5A varijante Y93C/H u genotipu 1a, i
L31F/V ili Y93H u kombinaciji sa L28M, L31F/V ili P58S u genotipu 1b; i
NS5B varijante Y448H u genotipu 1a, i M414T i Y448H u genotipu 1b.

Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom

Postojanost aminokiselinskih supstitucija u NS3, NS5A i NS5B povezanih
sa rezistencijom na paritaprevir, ombitasvir odnosno dasabuvir
procijenjena je kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a u kliničkim
ispitivanjima faze 2b. Varijante V36A/M, R155K ili D168V u NS3 nastale
tokom liječenja paritaprevirom primjećene su kod 47 ispitanika.
Varijante M28T, M28V ili Q30R nastale u NS5A tokom liječenja
ombitasvirom primijećene su kod 32 ispitanika. Varijante M414T, G554S,
S556G, G558R ili D559G/N nastale u NS5B tokom liječenja dasabuvirom
primijećene su kod 34 ispitanika.

NS3 varijante V36A/M i R155K i NS5B varijante M414T i S556G bile su
mjerljive u 48. nedjelji nakon liječenja, dok NS3 varijanta D168V i sve
ostale varijante NS5B nijesu bile primijećene u 48. nedjelji nakon
liječenja. Sve varijante u NS5A nastale tokom liječenja bile su
mjerljive u 48. nedjelji nakon liječenja. Zbog visokih stopa SVR-a kod
genotipa 1b, nijesu se mogli utvrditi tokovi postojanosti varijanti
nastalih tokom liječenja za taj genotip.

Ako virus sa supstitucijom povezanom sa rezistencijom više nije mjerljiv
ne znači da rezistentan virus više nije prisutan u klinički značajnim
nivoima. Nije poznat dugoročan klinički uticaj pojave ili postojanosti
virusa koji sadrži supstitucije povezane sa rezistencijom na lijek
Viekirax i dasabuvir na buduće liječenje.

Ukrštena rezistencija

Očekuje se ukrštena rezistencija između inhibitora NS5A, inhibitora
NS3/4A proteaze i nenukleozidnih inhibitora NS5B, prema klasama ljekova.
Nije ispitivan uticaj prethodnog liječenja ombitasvirom, paritaprevirom
ili dasabuvirom na efikasnost drugih inhibitora NS5A, inhibitora NS3/4A
proteaze ili inhibitora NS5B.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa infekcijom virusom hepatitisa C
genotipa 1

Efikasnost i bezbjednost lijeka Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom,
sa ribavirinom ili bez njega, procjenjene su u šest randomizovanih
kliničkih ispitivanja faze 3, uključujući jedno ispitivanje u kojem su
učestvovali isključivo ispitanici sa cirozom (Child-Pugh stadijum A), sa
više od 2300 ispitanika sa hroničnom infekcijom hepatitisom C genotipa
1, kao što je sažeto prikazano u Tabeli 6.

Tabela 6. Randomizovana, globalna, multicentrična ispitivanja faze 3
sprovedena sa lijekom Viekirax i dasabuvirom, u kombinaciji sa
ribavirinom (RBV) ili bez njega.

+--------------------+:------------------:+:------------------:+:-----------------------------:+
| Ispitivanje        | Broj liječenih     | Genotip (GT) HCV‑a | Sažetak dizajna ispitivanja   |
|                    | ispitanika         |                    |                               |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| Prethodno neliječeni ispitanici⁴ bez ciroze                                                  |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| SAPPHIRE I         | 631                | GT1                | grupa A: Viekirax i           |
|                    |                    |                    | dasabuvir + RBV               |
|                    |                    |                    |                               |
|                    |                    |                    | grupa  B: placebo             |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PEARL III          | 419                | GT1b               | grupa A: Viekirax i           |
|                    |                    |                    | dasabuvir + RBV               |
|                    |                    |                    |                               |
|                    |                    |                    | grupa  B: Viekirax i          |
|                    |                    |                    | dasabuvir                     |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PEARL IV           | 305                | GT1a               | grupa A: Viekirax i           |
|                    |                    |                    | dasabuvir + RBV               |
|                    |                    |                    |                               |
|                    |                    |                    | grupa B: Viekirax i dasabuvir |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| Ispitanici prethodno liječeni peginterferonom i ribavirinom, bez ciroze                      |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| SAPPHIRE II        | 394                | GT1                | grupa A: Viekirax i           |
|                    |                    |                    | dasabuvir + RBV               |
|                    |                    |                    |                               |
|                    |                    |                    | grupa B: placebo              |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PEARL II           | 179                | GT1b               | grupa A: Viekirax i           |
|                    |                    |                    | dasabuvir + RBV               |
| (otvoreno          |                    |                    |                               |
| ispitivanje)       |                    |                    | grupa B: Viekirax i dasabuvir |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| Prethodno neliječeni ispitanici i prethodno liječeni peginterferonom i ribavirinom, sa       |
| kompenzovanom cirozom                                                                        |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| TURQUOIsE II       | 380                | GT1                | grupa A: Viekirax i           |
| (otvoreno          |                    |                    | dasabuvir + RBV               |
| ispitivanje)       |                    |                    |                               |
|                    |                    |                    | (12 sedmica)                  |
|                    |                    |                    |                               |
|                    |                    |                    | grupa B: Viekirax i           |
|                    |                    |                    | dasabuvir + RBV               |
|                    |                    |                    |                               |
|                    |                    |                    | (24 sedmice)                  |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| TURQUOISE III      | 60                 | GT1b               | Viekirax i dasabuvir          |
| (otvoreno          |                    |                    | (12 sedmica)                  |
| ispitivanje)       |                    |                    |                               |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+

U svih sedam ispitivanja, doza lijeka Viekirax iznosila je 25 mg/150
mg/100 mg jedanput na dan, a doza dasabuvira 250 mg dvaput na dan. Kod
ispitanika koji su primali ribavirin, doza ribavirina iznosila je 1000
mg na dan kod ispitanika tjelesne mase manje od 75 kg ili 1200 mg na dan
kod ispitanika tjelesne mase od 75 kg ili više.

Trajan virusološki odgovor (SVR) bio je primarni parametar efikasnosti
za utvrđivanje stope izlječenja od HCV-a u ispitivanjima faze 3, a
definisan je kao nivo HCV RNK ispod nivoa kvantifikacije ili
mjerljivosti u 12. nedjelji nakon završetka liječenja (SVR12). Trajanje
liječenja u svakom ispitivanju bilo je fiksno i nije se vodilo prema
nivoima HCV RNK kod ispitanika (nije se primjenjivao algoritam liječenja
prema odgovoru). Vrijednosti HCV RNK u plazmi mijerene su tokom
kliničkih ispitivanja COBAS TaqMan HCV testom (verzija 2.0),
namijenjenim za upotrebu sa sistemom High Pure System. Donja granica
kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) testa
iznosila je 25 i.j./ml.

Klinička ispitivanja kod prethodno neliječenih odraslih ispitanika

SAPPHIRE-I – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano ispitivanje Terapija: Viekirax i dasabuvir sa
ribavirinom koji se primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja.
Prosječna starost liječenih ispitanika (N=631) iznosila je 52. godine
(raspon: 18 do 70); 54,5% bili su muškarci; 5,4% bili su crnci; 16,2%
imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 15,2% imalo je
depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 69,3% imalo je IL28B
non-CC genotip; 79,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000
i.j./ml; 15,4% imalo je portalnu fibrozu (F2) i 8,7% premošćujuću
fibrozu (F3); 67,7% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 32,3% imalo
je infekciju HCV-om genotipa 1b.

Tabela 7. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1 u ispitivanju SAPPHIRE-I

+---------------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Ishod liječenja                 | Viekirax i dasabuvir sA RBV-om tokom 12 nedjelja                  |
|                                 +------------------------------------+------------+-----------------+
|                                 | n/N                                | %          | 95% CI          |
+=================================+:======================+:==========:+:==========:+:===============:+
| Ukupan SVR12                    | 456/473                            | 96,4       | 94,7; 98,1      |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+
| HCV genotipa 1a                 | 308/322                            | 95,7       | 93,4; 97,9      |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+
| HCV genotipa 1b                 | 148/151                            | 98,0       | 95,8; 100,0     |
+---------------------------------+-----------------------+------------+------------+-----------------+
| Ishodi za ispitanike bez SVR12                          |            |            |                 |
+---------------------------------+-----------------------+------------+------------+-----------------+
| Virološki neuspjeh tokom        | 1/473                              | 0,2        |                 |
| liječenja^(a)                   |                                    |            |                 |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+
| Relaps                          | 7/463                              | 1,5        |                 |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+
| Ostalo^(b)                      | 9/473                              | 1,9        |                 |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+

a. Potvrđen nivo HCV-a ≥ 25 i.j./ml nakon što je HCV RNK tokom liječenja
bio < 25 i.j./ml, potvrđeno povećanje HCV RNK od 1 log10 i.j./ml u
odnosu na najnižu zabilježenu vrijednost ili postojan nivo HCV RNK ≥ 25
i.j./mL uz najmanje 6 nedjelja liječenja.

b. Ostalo uključuje ispitanike koji nijesu postigli SVR12, ali nijesu
doživjeli virusološki neuspjeh tokom liječenja, niti relaps (npr.
ispitanici za koje nedostaju podaci o nivoima HCV RNK u periodu
određivanja SVR12).

Nijedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b nije doživio
virusološki neuspjeh tokom liječenja, a jedan ispitanik sa infekcijom
HCV-om genotipa 1b je doživio relaps.

PEARL-III – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1b

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slijepo,
kontrolisano ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir bez ribavirina ili sa ribavirinom koji se
primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=419) iznosila je 50 godina
(raspon: 19 do 70); 45,8% bili su muškarci; 4,8% bili su crnci; 16,5%
imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 9,3% imalo je
depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 79,0% imalo je IL28B
non-CC genotip; 73,3% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000
i.j./ml; 20,3% imalo je portalnu fibrozu (F2), i 10,0% premošćujuću
fibrozu (F3).

Tabela 8. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1b u ispitivanju PEARL III

+------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:---------:+:---------:+:-----------:+
| Ishod liječenja  | Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedjelja                                        |
|                  +-----------------------------------------+-------------------------------------+
|                  | Sa RBV-om                               | bez RBV-a                           |
|                  +-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
|                  | n/N         | %           | 95% CI      | n/N       | %         | 95% CI      |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Ukupan SVR12     | 209/210     | 99,5        | 98,6; 100,0 | 209/209   | 100       | 98,2; 100,0 |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Ishodi za ispitanike                         |             |           |           |             |
|                                              |             |           |           |             |
| bez SVR12                                    |             |           |           |             |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Virološki        | 1/210       | 0,5         |             | 0/209     | 0         |             |
| neuspjeh tokom   |             |             |             |           |           |             |
| liječenja        |             |             |             |           |           |             |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Relaps           | 0/210       | 0           |             | 0/209     | 0         |             |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Ostalo           | 0/210       | 0           |             | 0/209     | 0         |             |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+

PEARL-IV – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1a

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slijepo,
kontrolisano ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvirbez ribavirina ili sa ribavirinom koji se
primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost ispitanika (N=305) iznosila je 54 godine (raspon: 19
do 70); 65,2% bili su muškarci; 11,8% bili su crnci; 19,7% imalo je
indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 20,7% imalo je depresiju ili
bipolarni poremećaj u anamnezi; 69,2% imalo je IL28B non-CC genotip;
86,6% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml; 18,4%
imalo je portalnu fibrozu (F2) i 17,7% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 9. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1a u ispitivanju PEARL IV

+:------------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| Ishod liječenja    | Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedjelja                                                  |
|                    +--------------------------------------------+--------------------------------------------+
|                    | s RBV-om                                   | bez RBV-a                                  |
|                    +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
|                    | n/N          | %            | 95% CI       | n/N          | %            | 95% CI       |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupan sVR12       | 97/100       | 97,0         | 93,7; 100,0  | 185/205      | 90,2         | 86,2; 94,3   |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ishodi za ispitanike                             |              |              |              |              |
|                                                  |              |              |              |              |
| bez SVR12                                        |              |              |              |              |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Virološki neuspjeh | 1/100        | 1,0          |              | 6/205        | 2,9          |              |
| tokom liječenja    |              |              |              |              |              |              |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Relaps             | 1/98         | 1,0          |              | 10/194       | 5,2          |              |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ostalo             | 1/100        | 1,0          |              | 4/205        | 2,0          |              |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+

Klinička ispitivanja odraslih ispitanika kod prethodno liječenih
peginterferonom i ribavirinom

SAPPHIRE-II – ispitanici prethodno liječeni peginterferonom i
ribavirinom sa infekcijom genotipom 1

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom koji se primjenjuje na
osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=394) iznosila je 54 godine
(raspon: 19 do 71); 49,0% nije ostvarilo odgovor na prethodno liječenje
kombinacijom pegIFN/RBV, 21,8% ostvarilo je djelimičan odgovor na
prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV, i 29,2% doživjelo je relaps
nakon prethodnog liječenja kombinacijom pegIFN/RBV; 57,6% ispitanika
bili su muškarci; 8,1% bili su crnci; 19,8% imalo je indeks tjelesne
mase od najmanje 30 kg/m2; 20,6% imalo je depresiju ili bipolarni
poremećaj u anamnezi; 89,6% imalo je IL28B non-CC genotip; 87,1% imalo
je početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j. po ml; 17,8% imalo je
portalnu fibrozu (F2) i 14,5% premošćujuću fibrozu (F3); 58,4% imalo je
infekciju HCV-om genotipa 1a; 41,4% imalo je infekciju HCV-om genotipa
1b.

Tabela 10. SVR12 za ispitanike prethodno liječene peginterferonom i
ribavirinom sa infekcijom

genotipom 1 u ispitivanju SAPPHIRE-II

+---------------------------------+:------------:+:------------:+:----------------:+
| Ishod liječenja                 | Viekirax i dasabuvir sa RBV-om tokom           |
|                                 | 12 nedjelja                                    |
|                                 +--------------+--------------+------------------+
|                                 | n/N          | %            | 95% CI           |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Ukupan sVR12                    | 286/297      | 96,3         | 94,1; 98,4       |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| HCV genotipa 1a                 | 166/173      | 96,0         | 93,0; 98,9       |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Bez odgovora na prethodno       | 83/87        | 95,4         | 91,0; 99,8       |
| liječenje kombinacijom          |              |              |                  |
| pegIFN/RBV                      |              |              |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Djelomičan odgovor na prethodno | 36/36        | 100          | 100,0; 100,0     |
| liječenje kombinacijom          |              |              |                  |
| pegIFN/RBV                      |              |              |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Relaps nakon prethodnog         | 47/50        | 94,0         | 87,4; 100,0      |
| liječenja kombinacijom          |              |              |                  |
| pegIFN/RBV                      |              |              |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| HCV genotipa 1b                 | 119/123      | 96,7         | 93,6; 99,9       |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Bez odgovora na prethodno       | 56/59        | 94,9         | 89,3; 100,0      |
| liječenje kombinacijom          |              |              |                  |
| pegIFN/RBV                      |              |              |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Djelomičan odgovor na prethodno | 28/28        | 100          | 100,0; 100,0     |
| liječenje kombinacijom          |              |              |                  |
| pegIFN/RBV                      |              |              |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Relaps nakon prethodnog         | 35/36        | 97,2         | 91,9; 100,0      |
| liječenja kombinacijom          |              |              |                  |
| pegIFN/RBV                      |              |              |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Ishodi za ispitanike bez SVR12  |              |              |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Virološki neuspjeh tokom        | 0/297        | 0            |                  |
| liječenja                       |              |              |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Relaps                          | 7/293        | 2,4          |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Ostalo                          | 4/297        | 1,3          |                  |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+

Nijedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b nije doživio
virusološki neuspjeh tokom liječenja i 2 ispitanika sa infekcijom HCV-om
genotipa 1b doživjela su relaps.

PEARL-II – ispitanici prethodno liječeni peginterferonom i ribavirinom
sa infekcijom genotipom 1b, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir bez ribavirina i sa ribavirinom koji se
primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=179) iznosila je 57 godina
(raspon: 26 do 70); 35,2% nije ostvarilo odgovor na prethodno liječenje
kombinacijom pegIFN/RBV, 28,5% ostvarilo je djelimičan odgovor na
prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV, i 36,3% doživjelo je relaps
nakon prethodnog liječenja kombinacijom pegIFN/RBV; 54,2% ispitanika
bili su muškarci; 3,9% bili su crnci; 21,8% imalo je indeks tjelesne
mase od najmanje 30 kg/m2; 12,8% imalo je depresiju ili bipolarni
poremećaj u anamnezi; 90,5% imalo je IL28B non-CC genotip; 87,7% imalo
je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml; 17,9% imalo je
portalnu fibrozu (F2) i 14,0% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 11. SVR12 za ispitanike prethodno liječene peginterferonom i
ribavirinom sa infekcijom

genotipom 1b u ispitivanju PEARL II

+-------------------------+:-------------:+:-------------:+:-----------:+:-------:+:-------:+:-----------:+
| Ishod liječenja         | Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedjelja                                        |
|                         +---------------------------------------------+---------------------------------+
|                         | Sa RBV-om                                   | Bez RBV-a                       |
|                         +---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
|                         | n/N           | %             | 95% CI      | n/N     | %       | 95% CI      |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Ukupan sVR12            | 86/88         | 97,7          | 94,6; 100,0 | 91/91   | 100     | 95,9; 100,0 |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Bez odgovora na         | 30/31         | 96,8          | 90,6; 100,0 | 32/32   | 100     | 89,3; 100,0 |
| prethodno liječenje     |               |               |             |         |         |             |
| kombinacijom pegIFN/RBV |               |               |             |         |         |             |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Djelimičan odgovor na   | 24/25         | 96,0          | 88,3; 100,0 | 26/26   | 100     | 87,1; 100,0 |
| prethodno liječenje     |               |               |             |         |         |             |
| kombinacijom pegIFN/RBV |               |               |             |         |         |             |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Relaps nakon prethodnog | 32/32         | 100           | 89,3; 100,0 | 33/33   | 100     | 89,6; 100,0 |
| liječenja kombinacijom  |               |               |             |         |         |             |
| pegIFN/RBV              |               |               |             |         |         |             |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Ishodi za ispitanike                                    |             |         |         |             |
|                                                         |             |         |         |             |
| bez SVR12                                               |             |         |         |             |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Virološki neuspjeh      | 0/88          | 0             |             | 0/91    | 0       |             |
| tokom liječenja         |               |               |             |         |         |             |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Relaps                  | 0/88          | 0             |             | 0/91    | 0       |             |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Ostalo                  | 2/88          | 2,3           |             | 0/91    | 0       |             |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom

TURQUOISE-II– ispitanici sa infekcijom genotipom 1 i kompenzovanom
cirozom, prethodno neliječeni ili prethodno liječeni peginterferonom i
ribavirinom

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom koji se primjenjuje na
osnovu težine tokom 12 ili 24 nedjelje

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=380) iznosila je 58 godina
(raspon: 21 do 71); 42,1% prethodno nije bilo liječeno; 36,1% nije
ostvarilo odgovor na prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV; 8,2%
ostvarilo je djelimičan odgovor na prethodno liječenje kombinacijom
pegIFN/RBV; 13,7% doživjjelo je relaps nakon prethodnog liječenja
kombinacijom pegIFN/RBV; 70,3% ispitanika bili su muškarci; 3,2% bili su
crnci; 28,4% imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 14,7%
imalo je broj trombocita manji od 90 x 109/l, 49,7% imalo je nivo
albumina manji od 40 g/l; 86,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od
najmanje 800 000 i.j./ml; 81,8% imalo je IL28B non-CC genotip; 24,7%
imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 68,7% imalo je
infekciju HCV-om genotipa 1a; 31,3% imalo je infekciju HCV-om genotipa
1b.

Tabela 12. SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 1 i kompenzovanom
cirozom koji prethodno nijesu bili liječeni ili su primali pegIFN/RBV

+---------------------+--------------+:--------+:-------:+:----------:+:--------:+:--------:+:----------:+
| Ishod liječenja                    | Viekirax i dasabuvir sa RBV-om                                    |
+---------------------+--------------+--------------------------------+----------------------------------+
|                     | 12 nedjelje                                   | 24 nedjelje                      |
|                     +------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|                     | n/N                    | %       | CI^(a)     | n/N      | %        | CI^(a)     |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Ukupan sVR12        | 191/208                | 91,8    | 87,6; 96,1 | 166/172  | 96,5     | 93,4; 99,6 |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   HCV genotipa 1a   | 124/140                | 88,6    | 83,3; 93,8 | 115/121  | 95,0     | 91,2; 98,9 |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   Prethodno         | 59/64                  | 92,2    |            | 53/56    | 94,6     |            |
|   neliječeni        |                        |         |            |          |          |            |
|   ispitanici        |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   Bez odgovora na   | 40/50                  | 80,0    |            | 39/42    | 92,9     |            |
|   prethodno         |                        |         |            |          |          |            |
|   liječenje         |                        |         |            |          |          |            |
|   kombinacijom      |                        |         |            |          |          |            |
|   pegIFN/RBV        |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   Djelimičan        | 11/11                  | 100     |            | 10/10    | 100      |            |
|   odgovor na        |                        |         |            |          |          |            |
|   prethodno         |                        |         |            |          |          |            |
|   liječenje         |                        |         |            |          |          |            |
|   kombinacijom      |                        |         |            |          |          |            |
|   pegIFN/RBV        |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   Relaps nakon      | 14/15                  | 93,3    |            | 13/13    | 100      |            |
|   prethodnog        |                        |         |            |          |          |            |
|   liječenja         |                        |         |            |          |          |            |
|   kombinacijom      |                        |         |            |          |          |            |
|   pegIFN/RBV        |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   HCV genotipa 1b   | 67/68                  | 98,5    | 95,7; 100  | 51/51    | 100      | 93,0; 100  |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   Prethodno         | 22/22                  | 100     |            | 18/18    | 100      |            |
|   neliječeni        |                        |         |            |          |          |            |
|   ispitanici        |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   Bez odgovora na   | 25/25                  | 100     |            | 20/20    | 100      |            |
|   prethodno         |                        |         |            |          |          |            |
|   liječenje         |                        |         |            |          |          |            |
|   kombinacijom      |                        |         |            |          |          |            |
|   pegIFN/RBV        |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   Djelimičan        | 6/7                    | 85,7    |            | 3/3      | 100      |            |
|   odgovor na        |                        |         |            |          |          |            |
|   prethodno         |                        |         |            |          |          |            |
|   liječenje         |                        |         |            |          |          |            |
|   kombinacijom      |                        |         |            |          |          |            |
|   pegIFN/RBV        |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
|   Relaps nakon      | 14/14                  | 100     |            | 10/10    | 100      |            |
|   prethodnog        |                        |         |            |          |          |            |
|   liječenja         |                        |         |            |          |          |            |
|   kombinacijom      |                        |         |            |          |          |            |
|   pegIFN/RBV        |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Ishodi za           |                        |         |            |          |          |            |
| ispitanike bez      |                        |         |            |          |          |            |
| SVR12               |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Virološki neuspjeh  | 1/208                  | 0,5     |            | 3/172    | 1,7      |            |
| tokom liječenja^(a) |                        |         |            |          |          |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Relaps              | 12/203                 | 5,9     |            | 1/164    | 0,6      |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Ostalo              | 4/208                  | 1,9     |            | 2/172    | 1,21     |            |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+

a. Za primarni parametar efikasnosti (ukupna stopa SVR12) koriste se
intervali pouzdanosti od 97,5%; za dodatne parametre efikasnosti (stope
SVR12 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b) koriste se
intervali pouzdanosti od 95%.

Stope relapsa kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i cirozom u
odnosu na početne laboratorijske vrijednosti prikazane su u Tabeli 13.

Tabela 13. TURQUOISE-II: Stope relapsa u odnosu na početne
laboratorijske vrijednosti kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i
kompenzovanom cirozom nakon 12 i 24 nedjelje liječenja

+----------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
|                                  | Viekirax i dasabuvir sa | Viekirax i dasabuvir sa |
|                                  | RBV-om                  | RBV-om                  |
|                                  |                         |                         |
|                                  | grupa liječena 12       | grupa liječena 24       |
|                                  | nedjelja                | nedjelja                |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj ispitanika sa odgovorom na  | 135                     | 113                     |
| liječenje na završetku           |                         |                         |
| ispitivanja                      |                         |                         |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| AFP* < 20 ng/ml, broj trombocita ≥ 90 x 10⁹/l i albumin ≥ 35 g/l prije početka       |
| liječenja                                                                            |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Da (za sva tri navedena          | 1/87 (1%)               | 0/68 (0%)               |
| parametra)                       |                         |                         |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ne (za bilo koji od navedenih    | 10/48 (21%)             | 1/45 (2%)               |
| parametara)                      |                         |                         |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *AFP= α-fetoprotein u serumu                                                         |
+--------------------------------------------------------------------------------------+

Kod ispitanika koji su prije početka ispitivanja imali povoljne
vrijednosti za sva tri parametra (AFP < 20 nanograma/ml, broj trombocita
≥ 90 x 109/l i albumin ≥ 35 g/l), stope relapsa bile su slične kod
ispitanika iz grupe koja je liječena 12 nedjelja, kao i kod ispitanika
iz grupe koja je liječena 24 nedjelje.

TURQUOISE-III: Kliničko ispitivanje sprovedeno kod ispitanika s
infekcijom genotipom 1b i cirozom bez ribavirina

Dizajn: otvoreno, multicentrično ispitivanje faze

Terapija: Viekirax i dasabuvir bez ribavirina tokom 12 nedjelja

60 pacijenata je bilo randomizovano i liječeno te je 60/60 (100%)
postiglo SVR12. Glavne karakteristike su prikazane u nastavku.

Tabela 14. Glavne demografske karakteristike ispitanika u TURQUOISE-III

  -----------------------------------------------------------------------
  Karakteristike                                 N = 60
  ---------------------------------------------- ------------------------
  Prosječna starost (raspon) u godinama          60,5 (26-78)

  Muški pol, n (%)                               37 (61)

                                                 

  Prethodno liječenje HCV-a:                     

  neliječeni, n (%)                              27 (45)

  Peg-IFN + RBV, n (%)                           33 (55)

  Početne vrijednosti albumina, medijana g/l     40,0

  < 35, n (%)                                    10 (17)

  ≥ 35, n (%)                                    50 (83)

  Početni broj trombocita, medijana (× 10⁹/l)    132,0

  < 90, n (%)                                    13 (22)

  ≥ 90, n (%)                                    47 (78)
  -----------------------------------------------------------------------

Analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja

Postojanost odgovora

Ukupno je 660 ispitanika u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 postiglo
željene nivoe HCV RNK i u trenutku određivanja SVR12 i u trenutku
određivanja SVR24. Među ovim ispitanicima, pozitivna prediktivna
vrijednost SVR12 za SVR24 iznosila je 99,8%.

Analiza objedinjenih podataka o efikasnosti

U kliničkim ispitivanjima faze 3, 1075 ispitanika (uključujući 181 sa
kompenzovanom cirozom) sa infekcijom HCV-om genotipa 1 primalo je režim
liječenja preporučen za njihov podtip genotipa 1 HCV-a, status ciroze i
bitne početne karakteristike. U Tabeli 14 prikazane su stope SVR-a za te
ispitanike.

Među ispitanicima koji su primali preporučeni režim, 97% je postiglo
ukupan SVR (od kojih je 181 pacijenata sa kompenzovanom cirozom postiglo
97% SVR-a), dok je kod 0,5% ispitanika nastupio virusološki proboj i
1,2% ispitanika doživjelo je relaps nakon liječenja.

Tabela 15. Stope SVR12 za preporučene režime liječenja prema populaciji
pacijenata

+----------------+:------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
|                | HCV genotipa 1b              | HCV genotipa 1a               |
|                |                              |                               |
|                | Viekirax i dasabuvir         | Viekirax i dasabuvir          |
|                |                              |                               |
|                |                              | s RBV-om                      |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
|                | Bez ciroze   | Sa            | Bez ciroze    | Sa            |
|                |              | kompenzovanom |               | kompenzovanom |
|                |              | cirozom       |               | cirozom       |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
|                | 12 nedjelja  | 12 nedjelja   | 12 nedjelja   | 24 nedjelja   |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| Prethodno      | 100%         | 100% (27/27)  | 96% (403/420) | 95% (53/56)   |
| neliječeni     | (210/210)    |               |               |               |
| ispitanici     |              |               |               |               |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| Ispitanici     | 100% (91/91) | 100% (33/33)  | 96% (166/173) | 95% (62/65)   |
| prethodno      |              |               |               |               |
| liječeni       |              |               |               |               |
| pegIFN + RBV   |              |               |               |               |
| –om            |              |               |               |               |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
|   Relaps nakon | 100% (33/33) | 100% (3/3)    | 94% (47/50)   | 100% (13/13)  |
|   prethodnog   |              |               |               |               |
|   liječenja    |              |               |               |               |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
|   Djelimičan   | 100% (26/26) | 100% (5/5)    | 100% (36/36)  | 100% (10/10)  |
|   odgovor na   |              |               |               |               |
|   prethodno    |              |               |               |               |
|   liječenje    |              |               |               |               |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
|   Bez odgovora | 100% (32/32) | 100% (7/7)    | 95% (83/87)   | 93% (39/42)   |
|   na prethodno |              |               |               |               |
|   liječenje    |              |               |               |               |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
|   Ostale vrste | 0            | 100% (18/18)⁺ | 0             | 0             |
|   neuspjeha    |              |               |               |               |
|   liječenja    |              |               |               |               |
|   kombinacijom |              |               |               |               |
|   pegIFN/RBV   |              |               |               |               |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| UKUPNO         | 100%         | 100% (60/60)  | 96% (569/593) | 95% (115/121) |
|                | (301/301)    |               |               |               |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+

+ Ostale vrste neuspjeha liječenja kombinacijom pegIFN/RBV uključuje
manje precizno dokumentovani izostanak odgovora, relaps/proboj ili druge
oblike neuspjeha liječenja kombinacijom pegIFN/RBV.

Liječenje lijekom Viekirax bez ribavirinai bez dasabuvira takođe se
ispitivalo kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b u fazi 2
ispitivanja M13-393 (PEARL-I) i M12-536.

Ispitivanje PEARL-I sprovodilo se u Americi i Evropi, a M12-536 u
Japanu. Prethodno liječeni ispitanici uglavnom nijesu imali odgovor na
liječenje peginterferonom i ribavirinom (pegIFN+RBV). Primijenjene doze
ombitasvira, paritaprevira i ritonavira bile su 25 mg, 150 mg, 100 mg
jedanput na dan u ispitivanju PEARL-I, dok je doza paritaprevira u
ispitivanju M12-536 bila 100 mg ili 150 mg. Trajanje liječenja bilo je
12 nedjelja za prethodno neliječene ispitanike, 12-24 nedjelje za
prethodno liječene ispitanike i 24 nedjelje za ispitanike sa cirozom.
Sveukupno, 107 od 113 ispitanika bez ciroze i 147 od 155 ispitanika sa
cirozom postiglo je SVR12 nakon 12-24 nedjelje liječenja.

Liječenje lijekom Viekirax u kombinaciji sa ribavirinom i bez dasabuvira
ispitivalo se tokom 12 nedjelja kod prethodno liječenih i prethodno
neliječenih ispitanika bez ciroze sa infekcijom genotipom 1 u fazi 2
ispitivanja M11-652 (AVIATOR). Primijenjene doze paritaprevira bile su
100 mg i 200 mg, a ombitasvira 25 mg. Doza ribavirina je zasnovana na
tjelesnoj masi (1000 mg – 1200 mg na dan). Sveukupno, 72 od 79 prethodno
neliječenih ispitanika (45 od 52 sa genotipom 1a i 27 od 27 sa genotipom
1b) i 40 od 45 prethodno liječenih ispitanika (21 od 26 sa genotipom 1a
i 19 od 19 sa genotipom 1b) postiglo je SVR12 nakon 12 nedjelja
liječenja.

Uticaj prilagođavanja doze ribavirina na vjerovatnost postizanja SVR-a

U kliničkim ispitivanjima faze 3, kod 91,5% ispitanika nije bilo
potrebno prilagođavati dozu ribavirina tokom terapije. Kod 8,5%
ispitanika kojima je doza ribavirina prilagođena tokom terapije, stopa
SVR-a (98,5%) bila je uporediva sa onom postignutom kod ispitanika koji
su tokom čitavog liječenja primali početnu dozu ribavirina.

TURQUOISE-I:kliničko ispitivanje kod ispitanika bez prethodne terapije
ili sa pegIFN+ ribavirinom i koinfekcijom HIV-om tipa 1, bez ciroze ili
sa kompenzovanom cirozom

Dizajn: randomizovano, globalno munticentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom koji se primjenjuje na
osnovu težine tokom 12 ili 24 nedjelja

Vidjeti odjeljak 4.2 za preporuke o doziranju kod pacijenata sa
infekcijom HCV-om i koinfekcijom HIV-om tipa 1. Ispitanici su bili na
ustaljenoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. antiretroviral therapy,
ART) za infekciju HIV-om tipa 1 koja je uključivala atazanavir ili
raltegravir pojačan ritonavirom, istovremeno primjenjene sa osnovnim
liječenjem tenofovirom sa emtricitabinom ili lamivudinom.

Prosječna starost liječenih ispitanika (N = 63) bila je 51 godina
(raspon: 31 do 69), 24% su bili crnci, 81% ispitanika imalo je IL28B
non-CC genotip, 19% ispitanika imalo je kompenzovanu cirozu, kod 67%
ispitanika nije prethodno liječen HCV, 33% ispitanika bilo je prethodno
neuspješno liječeno sa pegIFN/RBV-om, 89% ispitanika imalo je infekciju
HCV-om genotipa 1a.

Tabela 16. SVR12 za ispitanike sa koinfekcijom HIV-om tipa 1 u
TURQUOISE-I

+------------------------------+:-------------------:+:-------------------:+
| Mjera ishoda                 |                                           |
|                              +---------------------+---------------------+
|                              | Grupa A             | Grupa B             |
|                              | 12 nedjelja         | 24 nedjelja         |
|                              | N = 31              | N = 32              |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| sVR12, n/N (%) [95% CI]      | 29/31 (93,5) [79,3, | 29/32 (90,6) [75,8, |
|                              | 98,2]               | 96,8]               |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Ishod za ispitanike koji     |                     |                     |
| nijesu postigli SVR12        |                     |                     |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Virološki neuspjeh tokom     | 0                   | 1                   |
| liječenja                    |                     |                     |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Relaps nakon liječenja       | 1                   | 2^(a)               |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Ostalo                       | 1                   | 0                   |
+------------------------------+---------------------+---------------------+

a. Čini se da je ovaj virusološki neuspjeh posljedica reinfekcije, a
zasniva se na analizi početnih vrijednosti i uzorcima virusološkog
neuspjeha.

U ispitivanju TURQUOISE-I, stopa SVR 12 kod ispitanika sa hroničnom
infekcijom hepatitisom C i koinfekcijom HIV-om tipa 1 odgovarala je
stopi SVR12 u fazama 3 ispitivanja kod ispitanika sa monoinfekcijom
HCV-om. 7 od 7 ispitanika sa infekcijom genotipa 1 b i 51 od 56
ispitanika sa infekcijom genotipa 1a postiglo je SVR12. U obje grupe, 5
od 6 ispitanika sa kompenzovanom cirozom postiglo je SVR12.

CORAL-1:bez prethodne terapije ili sa pegIFN+ ribavirinom kod ispitanika
kojih je prošlo najmanje 12 mjeseci od presađivanja jetre

Dizajn: randomizovano, globalno- multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir sa dozom ribavirina koja je odabrana od
strane istraživača tokom 24 nedjelje

Uključeno je 34 ispitanika (29 sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 5 sa
infekcijom HCV-om genotipa 1b) kod kojih nije liječena infekcija HCV-a
nakon presađivanja i koji su imali METAVIR fibrozni skor F2 ili manje.
33 od 34 ispitanika (97,1%) je postiglo SVR12 (96,6% kod ispitanika sa
infekcijom genotipa 1a i 100% kod ispitanika sa infekcijom genotipa 1b).
Jedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1a je doživjeo relaps
nakon liječenja.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata koji su primali opioidnu
supstitucionu terapiju

U fazi 2, multicentričnog, otvorenog, jednostrukog ispitivanja, 38
prethodno neliječenih ispitanika ili ispitanika prethodno liječenih
peginterferonom i ribavirinom, bez ciroze sa infekcijom genotipa 1 koji
su bili na ustaljenim dozama metadona (N=19) ili buprenorfina +/-
nalokson (N=19) primalo je lijek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom
tokom 12 nedjelja. Prosječna starost liječenih ispitanika iznosila je 51
godinu (raspon: 26 do 64); 68,5% bili su muškarci i 5,3% bili su crnci.
Većina (86,8%) je imala početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml
i većina (84,2%) je imala infekciju genotipa 1a; 68,4% imalo je IL28B
non-CC genotip; 15,8% imalo je portalnu fibrozu (F2) i 5,3% imalo je
premošćujuću fibrozu (F3); I kod 94,7% prethodno nije bio liječen HCV.

Ukupno, 37 (97,4%) od 38 ispitanika postiglo je SVR12. Ni kod jednog
ispitanika nije zabilježen virusološki neuspjeh ili relaps tokom
liječenja.

Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa
4

PEARL- I – ispitanici sa infekcijom genotipom 4, prethodno neliječeni
ili pacijenti prethodno liječeni

peginterferonom i ribavirinom

Dizajn: randomizovani, globalno multicentrično, otvoreno istraživanje

Terapija: bez prethodne terapije: Viekirax bez ribaribavirina i sa
ribavirinom koji se primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja koji
su primili pegIFN+ ribavirin: Viekirax sa ribavirinom koji se
primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=135) iznosila je 51 godinu
(raspon: 19 do 70); 63,7% bili su prethodno neliječeni, 17,0% nijesu
odgovarali na prethodno liječenje pegIFN/RBV, 6,7% su djelimično
odgovarali na prethodno liječenje pegIFN/RBV, 12,6% je imalo relaps
nakon prethodnog liječenja pegIFN/RBV; 65,2% bili su muškarci; 8,9% bili
su crnci; 14,1% imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2;
69,6% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml; 78,5%
imalo je IL28B non-CC genotip; 6,7% imalo je premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 17. Stope SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 4,
prethodno neliječene ili prethodno liječene pegIFN/RBV-om, u ispitivanju
PEARL I

+--------------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+
| Ishod liječenja          | Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir*                                            |
|                          |                                                                                   |
|                          | tokom 12 nedjelja                                                                 |
|                          +---------------------------+---------------------------+---------------------------+
|                          | Prethodno neliječeni      | Prethodno neliječeni      | Prethodno liječeni        |
|                          |                           |                           | pegIFN + RBV              |
|                          | s RBV-om                  | bez RBV-a                 |                           |
|                          |                           |                           | s RBV-om                  |
|                          +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
|                          | n/N         | %           | n/N         | %           | n/N         | %           |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ukupan SVR12             | 42/42       | 100%        | 40/44       | 90,9%       | 49/49       | 100%        |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ishodi za ispitanike bez |             |             |             |             |                           |
| SVR12                    |             |             |             |             |                           |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Virološki neuspjeh tokom | 0/42        | 0           | 1/44        | 2,3%        | 0/49        | 0           |
| liječenja                |             |             |             |             |             |             |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Relaps                   | 0/42        | 0           | 2/44        | 4,5%        | 0/49        | 0           |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ostalo                   | 0/42        | 0           | 1/44        | 2,3%        | 0/49        | 0           |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+

* Tablete ombitasvira, tablete paritaprevira i kapsule ritonavira
primjenjivale su se odvojeno.

AGATE-1 prethodno neliječeni ili pegIFN+RBV kod pacijenata sa
kompezovanom cirozom

Dizajn: randomizovano, globalno multicentrično, otvoreno istraživanje

Terapija: Viekirax sa ribavirinom koji se primjenjuje na osnovu težine
tokom 12 ili 16 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika iznosila je 56 godina (raspon: 32
do 81), 50% bili su prethodno neliječeni, 28% nijesu odgovarali na
prethodno liječenje prgIFN/RBV, 10% su djelimično odgovarali na
prethodno liječenje pegIFN/RBV, 13% je imalo relaps nakon prethodnog
liječenja sa pegIFN/RBV; 70% su bili muškarci, 17% su bili crnci: 73% je
imalo početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml; 17% imalo je
broj trombocita manji od 90 x 10⁹/l, 4% imalo je nivo albumina manji od
3,5 mg/l.

Tabela 18. SVR12 za Genotipe 4 – inficirani ispitanici sa kompenzovanom
cirozom

+---------------------------------------------+-------------+-------------+
|                                             | Ombitasvir +              |
|                                             | Paritaprevir + Ritonavir  |
|                                             | sa RBV                    |
|                                             +-------------+-------------+
|                                             | 12 Nedjelje | 16 Nedjelja |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Ukupan SVR12 % (n/N)                        | 97% (57/59) | 98% (60/61) |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Ishodi za ispitanike bez SVR12              |                           |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Virološki neuspjeh tokom liječenja          | 2 (1/59)    | 0 (0/61)    |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Relaps                                      | 0 (0/57)    | 0 (0/59)    |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Ostalo                                      | 2 (1/59)    | 2 (1/61)    |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Viekirax u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju hroničnog hepatitisa C (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetičke osobine kombinacije lijeka Viekirax sa dasabuvirom
procijenjene su kod zdravih odraslih ispitanika i kod ispitanika sa
hroničnim hepatitisom C. U Tabeli 19 navode se srednje vrijednosti Cmax
i PIK-a lijeka Viekirax u dozi od 25 mg/150 mg/100 mg jedanput na dan u
kombinaciji sa dasabuvirom u dozi od 250 mg dva puta na dan nakon
ponovljenih doza primijenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca.

Tabela 19. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i PIK-a nakon
ponovljenih doza lijeka Viekirax 150 mg/100 mg/25 mg jedanput na dan i
dasabuvira 250 mg dvaput na dan primijenjenih sa hranom kod zdravih
dobrovoljaca

  ------------------ ------------------- ---------------------------------
                       C_(max) (ng/ml)          AUC (ng*h/ml) (%CV)
                            (%CV)        

      Ombitasvir          127 (31)                   1420 (36)

     Paritaprevir         1470 (87)                  6990 (96)

      Ritonavir           1600 (40)                  9470 (41)
  ------------------ ------------------- ---------------------------------

Resorpcija

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir resorbovali su se nakon peroralne
primjene uz srednju vrijednost tmax od približno 4 do 5 sati. Dok se
izloženost ombitasviru povećavala proporcionalno dozi, izloženost
paritapreviru i ritonaviru povećavala se više nego proporcionalno dozi.
Kumulacija ombitasvira je minimalna, dok je kumulacija ritonavira i
paritaprevira približno 1,5 do 2 puta veća. Farmakokinetičko stanje
dinamičke ravnoteže za kombinaciju postiže se nakon približno 12 dana
primjene.

Apsolutna bioraspoloživost ombitasvira i paritaprevira bila je približno
50% nakon primjene sa hranom u obliku lijeka Viekirax.

Dejstvo paritaprevira/ritonavira na ombitasvir i dasabuvir

U prisustvu paritaprevira/ritonavira, izloženost dasabuviru smanjila se
za oko 50% do 60%, dok se izloženost ombitasviru povećala za 31-47%.

Dejstvo ombitasvira na paritaprevir/ritonavir i dasabuvir

U prisustvu ombitasvira, izloženost paritapreviru se minimalno
promjenila (promjena od 5% do 27%), dok se izloženost dasabuviru
povećala za otprilike 30%.

Dejstvo dasabuvira na paritaprevir/ritonavir i ombitasvir

U prisustvu dasabuvira, izloženost paritapreviru se povećala za 50% do
65%, dok nije bilo promjene u izloženosti ombitasviru.

Dejstvo hrane

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir potrebno je primjenjivati sa
hranom. Sva klinička ispitivanja ombitasvira, paritaprevira i ritonavira
sprovedena su nakon njihove primjene sa hranom.

U odnosu na primjenu natašte, hrana je povećala izloženost (PIK)
ombitasviru do 82%, paritapreviru do 211% i ritonaviru do 49%. Povećanje
izloženosti bilo je slično, nezavisno od vrste obroka (npr. obrok sa
visokim udjelom masnoća naspram obroka sa umjerenim udjelom masnoća) ili
njegovoj kalorijskoj vrijednosti (približno 600 kcal naspram približno
1000 kcal). Kako bi se povećala resorpcija, lijek Viekirax treba uzimati
sa hranom, nezavisno o udjelu masti ili kalorijskoj vrijednosti obroka.

Distribucija

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir se u velikoj mjeri vezuju za
proteine plazme. Vezivanje za proteine plazme nije značajno izmijenjeno
kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Kod ljudi su se
odnosi između koncentracije u krvi i koncentracije u plazmi kretali u
rasponu od 0,6 do 0,8, što upućuje na to da se ombitasvir i paritaprevir
prvenstveno raspodjeljuju u plazmatski dio pune krvi. Približno 99,9%
ombitasvira vezalo se za proteine u humanoj plazmi. Približno 97-98,6%
paritaprevira vezalo se za proteine u humanoj plazmi. Više od 99%
ritonavira vezalo se za proteine u plazmi.

In vitro podaci ukazuju da je paritaprevir supstrat za humane
transportere unosa u jetru, OATP1B1 i OATP1B3.

Biotransformacija

Ombitasvir

Ombitasvir se metaboliše hidrolizom amida, nakon koje sljedi oksidativni
metabolizam. Nakon pojedinačne doze 14C-ombitasvira od 25 mg
primijenjene samostalno, nepromjenjeni lijek činio je 8,9% ukupne
radioaktivnosti u humanoj plazmi; ukupno je identifikovano 13 metabolita
u humanoj plazmi. Ne očekuje se da će ti metabolite imati antivirusnu
aktivnost, niti da će biti farmakološki aktivni van ciljnih mesta.

Paritaprevir

Paritaprevir se pretežno metaboliše posredstvom CYP3A4, a u manjoj mjeri
posredstvom CYP3A5. Nakon primjene jednokratne peroralne doze 14C-
paritaprevira/ritonavira od 200 mg/100 mg kod ljudi, glavna cirkulišuća
komponenta bio je nepromijenjeni lijek, koji je činio približno 90%
radioaktivnosti u plazmi. U cirkulaciji je identifikovano najmanje 5
sporednih metabolita paritaprevira, koji su činili približno 10%
radioaktivnosti u plazmi. Ne očekuje se da će ti metaboliti imati
antivirusnu aktivnost.

Ritonavir

Ritonavir se pretežno metaboliše posredstvom CYP3A, a u manjoj mjeri
posredstvom CYP2D6. Nakon primjene jednokratne doze od 600 mg oralnog
rastvora 14C-ritonavira kod ljudi, gotovo cjelokupna radioaktivnost u
plazmi pripisana je ritonaviru u neizmijenjenom obliku.

Eliminacija

Ombitasvir

Nakon primjene ombitasvira/paritaprevira/ritonavira u kombinaciji sa
dasabuvirom ili bez njega, srednja vrijednost poluvremena eliminacije
ombitasvira u plazmi bila je približno od 21 do 25 sati. Nakon primjene
pojedinačne doze od 25 mg 14C-ombitasvira, približno 90,0%
radioaktivnosti je pronađeno u fecesu i 2% u urinu. 88% ukupne
radioaktivnosti pronađene u fecesu bilo je u obliku nepromjenjenog
lijeka, što upućuje da je bilijarna ekskrecija glavni put eliminacije
ombitasvira.

Paritaprevir

Nakon primjene ombitasvira/paritaprevira/ritonavira, u kombinaciji sa
dasabuvirom ili bez njega, srednja vrijednost poluvremena eliminacije
paritaprevira u plazmi iznosila je približno 5,5 sati. Nakon primjene
doze od 200 mg 14C-paritaprevira sa 100 mg ritonavira, približno 88%
radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a ograničena količina
radioaktivnosti (8,8%) u urinu. Metabolizam, kao i bilijarna ekskrecija
nepromjenjenog lijeka doprinose eliminaciji paritaprevira.

Ritonavir

Nakon primjene ombitasvira/ paritaprevira/ritonavira, srednja vrijednost
poluvremena eliminacije ritonavira u plazmi iznosila je približno 4
sata. Nakon primjene doze od 600 mg oralnog rastvora 14C-ritonavira,
86,4% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a 11,3% doze izlučeno je
urinom.

Podaci o in vitro interakcijama

Ombitasvir i paritaprevir ne inhibiraju organski anjonski prenosnik
(OAT1) in vivo i ne očekuje se da će inhibirati organske katjonske
prenosnike (OCT1 i OCT2), organske anjonske prenosnike (OAT3), niti
protein za istiskivanje više ljekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri
klinički značajnim koncentracijama. Ritonavir ne inhibira OAT1 i ne
očekuje se da će inhibirati OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K pri klinički
značajnim koncentracijama.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3
kliničkih ispitivanja, povećanje ili smanjenje za 10 godina u uzrastu od
54 godine (prosječna starost u fazi 3 ispitivanja) rezultuju u približno
10% promjene u izloženosti ombitasviru, i ≤20% promjene u izloženosti
paritapreviru. Nema farmakokinetičkih podataka kod pacijenata >75
godina.

Pol ili tjelesna masa

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3
kliničkih ispitivanja, ženski ispitanici imaju otprilike oko 55% višu
izloženost ombitasviru, 100% višu izloženost paritapreviru i 15% višu
izloženost ritonaviru u odnosu na muške ispitanike. Međutim, nije
potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola. Promjena od 10 kg pri
tjelesnoj masi od 76 kg (srednja vrijednost mase u fazi 3 ispitivanja)
rezultuje u <10% promjene u izloženosti ombitasviru i nema promjene u
izloženosti paritapreviru. Tjelesna masa nije bitan uzročnik za
izloženost ritonaviru.

Rasa ili etničko porijeklo

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3
kliničkih ispitivanja, Azijati su imali 18% do 21% višu izloženost
ombitasviru i 37% do 39% višu izloženost paritapreviru od onih koji
nijesu Azijati. Izloženost ritonaviru je bila uporediva između Azijata i
onih koji nijesu Azijati.

Oštećenje funkcije bubrega

Promjene u izloženosti ombitasviru, paritapreviru i ritonaviru kod
ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije ne
smatraju se klinički značajnim. Ne preporučuje se prilagođavanje doze
lijeka Viekirax, u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega, kod
pacijenata sa infekcijom HCV-om i blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak 4.2). Lijek Viekirax nije
ispitivan kod pacijenatasa infekcijom HCV-om koji su na dijalizi.

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u
dozi od 150 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, sa dasabuvirom u dozi od
400 mg ili bez njega, procijenjena je kod ispitanika sa blagim (CrCL: 60
do 89 ml/min), umjerenim (CrCL: 30 do 59 ml/min) i teškim (CrCL: 15 do
29 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije.

Nakon primjene lijeka Viekirax i dasabuvira

U poređenju sa ispitanicima koji imaju normalnu funkciju bubrega,
izloženost ombitasviru bila je uporediva kod ispitanika koji imaju
blago, umjereno i teško oštećenje bubrežne funkcije. U poređenju sa
ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom, vrijednosti Cmax
paritaprevira bile su uporedive, dok su vrijednosti PIK-a bile 19%, 33%
i 45% veće kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem
bubrežne funkcije. Koncentracija ritonavira u plazmi se povećala pri
oslabljenoj bubrežnoj funkciji: vrijednosti Cmax i PIK-a bile su od 26%
do 42% veće kod ispitanika sa blagim oštećenjem, od 48% do 80% veće kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem i od 66% do 114% veće kod ispitanika
sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Nakon primjene lijeka Viekirax

Nakon primjene lijeka Viekirax, promjene u izloženosti ombitasviru,
paritapreviru i ritonaviru kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem bubrežne funkcije bile su slične onima primijećenima kada se
Viekirax primjenjivao sa dasabuvirom i ne smatraju se klinički
značajnima.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene lijeka Viekirax i dasabuvira

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u
dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg sa dasabuvirom u dozi od
400 mg procijenjena je kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A),
umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C)
oštećenjem funkcije jetre.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrijednosti
Cmax i PIK-a paritaprevira, ritonavira odnosno ombitasvira smanjile su
se za 29% do 48%, 34% do 38%, odnosno do 8%, u poređenju sa ispitanicima
sa normalnom funkcijom jetre.

Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, srednje
vrijednosti Cmax i PIK-a ombitasvira i ritonavira smanjile su se za 29%
do 30%, odnosno za 30% do 33%, dok su se srednje vrijednosti Cmax i
PIK-a paritaprevira povećale za 26% do 62%, u poređenju sa ispitanicima
sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost
Cmax i PIK-a paritaprevira povećala se 3,2 do 9,5 puta; srednja
vrijednost Cmax ritonavira bila je 35% manja i vrijednost PIK-a 13%
veća, dok se srednja vrijednost Cmax ombitasvira smanjila za 68%, a
srednja vrijednost PIK-a za 54% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom
funkcijom jetre, stoga se Viekirax ne smije primjenjivati kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Nakon primjene lijeka Viekirax

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u
dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg nije procijenjena kod
ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh
stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre.
Rezultati farmakokinetičkog ispitivanja kombinacije ombitasvira u dozi
od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg,
sa dasabuvirom u dozi od 400 mg mogu se ekstrapolirati na kombinaciju
ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavira
u dozi od 100 mg.

Pedijatrijska populacija

Nije ustanovljena farmakokinetika lijeka Viekirax kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

3.  Pretklinički podaci o bezbjednosti

Ombitasvir

Ombitasvir i njegovi glavni neaktivni metaboliti kod ljudi (M29, M36)
nijesu bili genotoksični u nizu in vitro ili in vivo testova,
uključujući test mutagenosti na bakterijama, test hromozomskih aberacija
na limfocitima iz humane periferne krvi kao i in vivo mikronukleusni
test na miševima.

U 6-mjesečnom istraživanju na transgeničnim miševima, ombitasvir nije
bio karcinogen ni pri najvišoj ispitivanoj dozi (150 mg/kg/dan), koja je
dovela do izloženosti na osnovu PIK-a ombitasviru približno 26 puta
većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene
preporučene kliničke doze od 25 mg.

Slično, dasabuvir nije bio karcogen u dvogodišnjoj studiji sa pacovina
sa testiranom najvišom dozom (150 mg/kg/dan), dovela je do izloženosti
otprilike 26 puta veće nego kod ljudi sa primijenjenom dozom od 25 mg.

U ispitivanjima na kunićima uočene se malformacije pri maksimalnoj
mogućoj izloženosti ombitasviru koja je bila 4 puta veća od izloženosti
utvrđene na osnovu PIK-a pri preporučenim kliničkim dozama. Malformacije
sa malom incidencom uočene su uglavnom na očima (mikroftalmija) i zubima
(odsustvo sekutića). Kod miševa je uočena povećana incidenca
malformacija obrva (otvorene obrve, engl. open eye lid) kod fetusa ženki
koje su primile ombitasvir, međutim, povezanost sa primjenom ombitasvira
nije sigurna. Glavni, neaktivni metabolite ombitasvira kod ljudi, nijesu
bili teratogeni kod miševa pri izloženostima približno 26 puta većima od
one koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene kliničke doze.
U ispitivanjima na miševima, ombitasvir nije uticao na plodnost.

Ombitasvir u nepromjenjenom obliku bio je najzastupljenija komponentna
primijećena u mlijeku pacova u laktaciji, ali nije imao efekta na
mladunčad koja su sisala. Metaboliti ombitasvira u minimalnoj su mjeri
prolazili kroz placentu skotnih ženki pacova.

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir je bio pozitivan u in vitro testu humanih hromozomskih
aberacija. Paritaprevir je bio negativan u testu mutagenosti na
bakterijama i u dva genetska toksikološka testa in vivo (mikronukleusni
test na koštanoj srži pacova i Cometov test na jetri pacova).

U 6-mjesečnom istraživanju na transgeničnim miševima,
paritaprevir/ritonavir nije bio karcinogen ni pri najvišoj ispitivanoj
dozi (300 mg/30 mg/kg/dan), koja je dovela do približno 38 puta veće
izloženosti paritapreviru (određene na osnovu PIK-a) od izloženosti koja
se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene doze od 150 mg. Slično,
paritaprevir/ritonavir nije bio karcinogen u 2-godišnjem istraživanju na
pacovima ni pri najvišoj ispitivanoj dozi (300 mg/30 mg/kg/dan), koja je
dovela do približno 8 puta veće izloženosti paritapreviru (određene na
osnovu PIK-a) od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene
doze od 150 mg.

U ispitivanjima na miševima, uočene su malformacije obrva (otvorene
obrve, engl. open eye lid) sa malom incidencom pri izloženostima
paritapreviru/ritonaviru 32/8 puta većima od izloženosti koja se postiže
kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Paritaprevir/ritonavir nije
uticao na embrio-fetalnu održivost, niti na plodnost u istraživanjima na
pacovima pri izloženostima od 2 do 8 puta većima od izloženosti koja se
postiže kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Paritaprevir i proizvod njegove hidrolize M13 bili su najzastupljenije
komponente primijećene u mlijeku pacova u laktaciji, ali nijesu imali
efekta na mladunčad koja su sisala. Metaboliti paritaprevira u
minimalnoj su mjeri prolazili kroz placentu skotnih ženki pacova.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj jezgra tablete:

kopovidon K28

vitamin E polietilen glikol sukcinat

propilen glikol monolaurat

sorbitan monolaurat

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

natrijum stearil fumarat

Film omotač tablete:

polivinil alkohol (E1203)

makrogol 3350

talk (E553b)

titan dioksid (E171)

gvožđe oksid, crveni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

PVC/PE/PCTFE blister prekriven aluminijumskom folijom.

56 tableta (složiva kartonska kutija (zbirna kutija) u kojoj se nalaze 4
intermedijerna pakovanja (kutije) sa po 14 film tableta (7 blistera sa
po 2 tablete)).

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima "Glosarij“
d.o.o. – Podgorica

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Viekirax, film tableta, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg, blister, 56 film
tableta: 2030/17/80 - 3796

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

Viekirax, film tableta, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg, blister, 56 film
tableta: 28.02.2017. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Februar, 2017. godine