Viekirax uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Viekirax, film tableta, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg, |
| |
| blister, 56 film tableta (7x2 u kutiji, 4 kutije u zbirnoj kutiji) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim |
| | proizvodima |
| | |
| | "Glosarij“ d.o.o. - Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Viekirax, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg, film tableta

INN: ombitasvir, paritaprevir, ritonavir

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 12,5 mg ombitasvira, 75 mg paritaprevira i 50
mg ritonavira.

Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Ružičaste, duguljaste, bikonveksne film tablete dimenzija 18.8 mm x 10.0
mm, sa utisnutim „AV1“ sa jedne strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Viekirax je indikovan u kombinaciji sa drugim ljekovima za
liječenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za opis dejstva protiv pojedinih genotipova virusa hepatitisa C (HCV)
vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Viekirax mora započeti i nadgledati ljekar sa
iskustvom u liječenju hroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Preporučena peroralna doza lijeka Viekirax je dvije tablete od 12,5 mg,
75 mg i 50 mg jedanput na dan sa hranom.

Lijek Viekirax se mora uzimati u kombinaciji sa drugim ljekovima za
liječenje HCV-a (vidjeti Tabelu 1).

Tabela 1. Preporučeni lijek (ovi) za istovremenu primjenu i trajanje
liječenja za lijek Viekirax prema grupama pacijenata

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grupa pacijenata | Liječenje* | Trajanje liječenja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom | Viekirax + dasabuvir | 12 nedjelja |
| 1b, | | |
| | | |
| bez ciroze ili sa | | |
| kompezovanom cirozom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom | Viekirax + dasabuvir + | 12 nedjelja |
| 1a, | ribavirin* | |
| | | |
| bez ciroze | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom | Viekirax + dasabuvir + | 24 nedjelje (vidjeti |
| 1a, | ribavirin* | odjeljak 5.1) |
| | | |
| sa kompenzovanom | | |
| cirozom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa genotipom | Viekirax + ribavirin | 12 nedjelja |
| 4, | | |
| | | |
| bez ciroze ili sa | | |
| kompenzovanom cirozom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Napomena: Za pacijente sa infekcijom genotipom 1 nepoznatog podtipa ili |
| mješovitom infekcijom genotipom 1, treba slijediti preporuke za doziranje |
| kod genotipa 1a. |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Za specifična uputstva za doziranje dasabuvira i ribavirina, uključujući
prilagođavanje doze, pročitajte

odgovarajuće Sažetke karakteristika lijeka.

Propuštene doze

U slučaju propuštene doze lijeka Viekirax, propisana doza se može uzeti
unutar 12 sati. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od vremena kada je
trebalo uzeti lijek Viekirax, NE smije se uzeti propuštena doza i
pacijent mora uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja.
Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu.

Posebne populacije

Koinfekcija HIV-om tipa 1

Slijedite preporuke za doziranje iz Tabele 1. Za preporuke o doziranju
antivirusnih ljekova za HIV vidjeti odjeljak 4.4 (Liječenje pacijenata
sa istovremenom infekcijom virusom HIV-a) i odjeljak 4.5. Za dodatne
informacije vidjeti odjeljak 5.1.

Pacijenti sa presađenom jetrom

Preporučena je kombinacija lijeka Viekirax i dasabuvira sa ribavirinom
kod pacijenata sa presađenom jetrom sa infekcijom HCV-om genotipa 1
tokom 24 nedjelje. Preporučuje se kombinovano liječenje lijekom Viekirax
i ribavirinom kod pacijenata sa genotpiom 4. Prilikom započinjanja
liječenja može biti prikladna niža doza ribavirina. U ispitivanju nakon
transplantacije jetre, individualizovana je doza ribavirina i većina
ispitanika je primala 600 do 800 mg na dan (vidjeti odjeljak 5.1). Za
preporuke o doziranju sa inhibitorima kalcineurina vidjeti odjeljak 4.5.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Viekirax kod starijih pacijenata
(vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Viekirax kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti
odjeljak 5.2). Za pacijente kojima je poreban ribavirin pogledati
Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za informacije koje se odnose
za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Viekirax kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A). Lijek Viekirax
se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadijum B) (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Lijek Viekirax je
kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadijum C) (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost lijeka Viekirax kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema podataka o primjeni kod djece.

Način primjene

Film tablete namjenjene su za oralnu upotrebu. Pacijente treba uputiti
da tablete progutaju cijele (tj. pacijenti ne smiju žvakati, lomiti niti
rastvarati tabletu). Kako bi se poboljšala resorpcija, Viekirax tablete
treba uzimati sa hranom, bez obzira na udio masti i kalorijsku
vrijednost obroka (vidjeti odjeljak 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C) (vidjeti
odjeljak 5.2).

Primjena ljekova koji sadrže etinilestradiol poput većine kombinovanih
oralnih kontraceptiva ili kontraceptivnih vaginalnih prstenova (vidjeti
odjeljke 4.4 i 4.5).

Ljekovi čiji klirens u velikoj mijeri zavisi od CYP3A i čiji se povišeni
nivoi u plazmi povezuju sa ozbiljnim događajima, ne smiju se
primjenjivati istovremeno sa lijekom Viekirax (vidjeti odjeljak 4.5).

Primjeri se navode u nastavku.

Supstrati za CYP3A4:

- alfuzosin hidrohlorid

- amjodaron

- astemizol, terfenadin

- cisaprid

- kolhicin kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

- ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergometrin

- fusidinska kiselina

- lovastatin, simvastatin, atorvastatin

- oralni midazolam, triazolam

- pimozid

- kvetiapin

- hinidin

- salmeterol

- sildenafil (kada se koristi za liječenje plućne arterijske
hipertenzije)

- tikagrelor

Istovremena primjena lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, sa
ljekovima koji su snažni ili umjereni induktori enzima, može sniziti
koncentracije ombitasvira, paritaprevira i ritonavira u plazmi i
smanjiti njihov terapijski efekat, pa se ne smiju uzimati istovremeno
(vidjeti odjeljak 4.5).

Primjeri kontraindikovanih snažnih i umjerenih induktora enzima su
navedeni u nastavku.

Induktori enzima:

- karbamazepin, fenitoin, fenobarbital

- efavirenz, nevirapin, etravirin

- enzalutamid

- mitotan

- rifampicin

- kantarion (Hypericum perforatum)

Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Viekirax sa dasabuvirom ili
bez njega i ljekova koji su snažni inhibitori CYP3A4, povisiti
koncentracije paritaprevira u plazmi i ne smiju se primjenjivati
istovremeno sa lijekom Viekirax (vidjeti odjeljak 4.5).

Primjeri kontraindikovanih snažnih CYP3A4 inhibitora dati su u nastavku.

CYP3A4 inhibitori:

- kobicistat

- indinavir, lopinavir/ritonavir, sakvinavir, tipranavir

- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol

- klaritromicin, telitromicin

- konivaptan

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Uopšteno

Ne preporučuje se primjena lijeka Viekirax kao monoterapije pa se za
liječenje infekcije hepatitisom C mora propisivati u kombinaciji sa
drugim ljekovima (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Rizik od dekompenzacije jetre i otkazivanja jetre kod pacijenata s
cirozom

Nakon stavljanja lijeka u promet, kod pacijenata liječenih sa lijekom
Viekirax u kombinaciji s lijekom dasabuvir i u kombinaciji s lijekom
ribavirin ili bez njega prijavljeni su dekompenzacija jetre i
otkazivanja jetre, uključujući slučajeve koji su završili presađivanjem
jetre ili smrtnim ishodom. Kod većine pacijenata s tim teškim ishodima
postojali su znakovi uznapredovale ili dekompenzirane ciroze prije
početka terapije. Iako je zbog osnovne uznapredovale bolesti jetre teško
utvrditi uzročnu povezanost, mogući rizik se ne može isključiti.

Primjena lijeka Viekirax se ne preporučuje kod pacijenata s umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B). Viekirax je
kontraindikovan kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child
Pugh stadijum C) (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).

Za pacijente sa cirozom:

- Potreban je nadzor zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma
dekompenzacije jetre (kao što su ascites, jetrena encefalopatija i
krvarenje iz varikoziteta).

- Potrebno je uraditi laboratorijske pretrage parametara jetre,
uključujući vrijednosti direktnog bilirubina, na početku liječenja, za
vrijeme prve 4 nedjelje liječenja i u skladu sa kliničkom potrebom
nakon toga.

- Kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi dekompenzacije jetre,
liječenje se mora prekinuti.

Povišeni nivoi ALT-a

Tokom kliničkih ispitivanja lijeka Viekirax i dasabuvira, sa ribavirinom
ili bez njega, došlo je do prolaznog povišenja nivoa ALT-a više od 5
puta iznad gornje granice normale kod 1% ispitanika (35 od 3039).
Povišeni nivoi ALT-a su bile asimptomatični pa su se po pravilu pojavili
tokom prve 4 nedjelje liječenja, bez istovremenog povišenja nivoa
bilirubina, pa su se otprilike 2 nedjelje nakon pojave snizili uz
kontinuirano doziranje lijeka Viekirax i dasabuvira, sa ribavirinom ili
bez njega.

Ovi povišeni nivoi ALT-a značajno su češće primijećeni kod podgrupe
ispitanica koje su primale ljekove koji sadrže etinilestradiol poput
kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontraceptivnih vaginalnih
prstenovima (6 od 25 ispitanica) (vidjeti odjeljak 4.3). Nasuprot tome,
stopa porasta nivoa ALT-a kod ispitanica koje su koristile druge tipove
estrogena koji se uglavnom koriste u hormonskoj supstitucionoj terapiji
(tj. oralni i topikalni estradiol i konjugovani estrogeni) bila je
slična stopi zabilježenoj kod ispitanica koje nijesu koristile ljekove
koji sadrže estrogen (otprilike 1% u svakoj grupi).

Pacijentkinje koje uzimaju ljekove koji sadrže etinilestradiol (tj.
većina kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontraceptivni vaginalni
prstenovi) moraju preći na drugi oblik kontracepcije (npr. kontracepcija
samo progestinom ili nehormonska kontracepcija) prije započinjanja
liječenja lijekom Viekirax i dasabuvirom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Iako je povišenje nivoa ALT-a povezano sa lijekom Viekirax i dasabuvirom
bilo asimptomatično, pacijente treba uputiti da prate rane znake
upozorenja upale jetre poput umora, slabosti, gubitka apetita, mučnine i
povraćanja, kao i znake koji se javljaju kasnije poput žutice i promjene
boje fecesa, kao i da se odmah posavjetuju sa ljekarom ako se pojave
takvi simptomi. Nije potrebno rutinsko praćenje enzima jetre u
pacijenata koji nemaju cirozu (za pacijente sa cirozom, vidjeti
prethodno navedeno). Rani prekid liječenja može dovesti do rezistencije
na lijek, ali uticaj na buduće liječenje nije poznat.

Trudnoća i istovremena primjena sa ribavirinom

Vidjeti odjeljak 4.6.

Posebne mjere opreza je potrebno preduzeti da bi se izbjegla trudnoća
kod pacijentkinja i partnerki pacijenata koji su na terapiji lijekom
Viekirax u kombinaciji sa ribavirinom, vidjeti odjeljak 4.6 i vidjeti
odjeljak 4.6 Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Specifična aktivnost u odnosu na genotip

Za preporučeno doziranje kod različitih genotipova HCV-a vidjeti
odjeljak 4.2. Za virusološku i kliničku aktivnost u odnosu na genotip
vidjeti odjeljak 5.1.

Efikasnost lijeka Viekirax nije ustanovljena kod pacijenata sa HCV-om
genotipova 2, 3, 5 i 6 pa se stoga ne smije koristiti kod liječenja
pacijenata sa infekcijom ovim genotipovima.

Istovremena primjena sa drugim antiviroticima koji djeluju direktno na
HCV

Ustanovljene su bezbjednost i efikasnost lijeka Viekirax u kombinaciji
sa dasabuvirom i/ili ribavirinom. Istovremena primjena lijeka Viekirax
sa drugim antiviroticima nije ispitivana pa se stoga ne može
preporučiti.

Ponovno liječenje

Nije utvrđena efikasnost lijeka Viekirax kod pacijenata koji su
prethodno primali lijek Viekirax ili ljekove iz iste grupe kao Viekirax
(NS3/4A- ili NS5A inhibitori). Za razmatranja ukrštene rezistencije
pogledati i odjeljak 5.1.

Primjena sa glukokortikoidima koji se metabolišu putem CYP3A (npr.
flutikazon)

Potreban je oprez kada se lijek Viekirax primjenjuje sa flutikazonom ili
drugim glukokortikoidima koji se metabolišu putem CYP3A4. Istovremena
primjena inhalacionih glukokortikoida koji se metabolišu putem CYP3A
može povećati sistemsku izloženost glukokortikoidima, a uz režime
liječenja koji su sadržali ritonavir, prijavljeni su slučajevi
Cushing-ovog sindroma i naknadne supresije nadbubrežne žljezde.
Istovremena primjena lijeka Viekirax i glukokortikoida, a posebno
dugotrajna primjena, smije se započeti samo ako moguća korist od
liječenja premašuje rizik od sistemskih efekata kortikosteroida (vidjeti
odjeljak 4.5).

Primjena sa kolhicinom

Interakcija između lijeka Viekirax, u primjeni sa dasabuvirom ili bez
njega, i kolhicina nije ispitana. Smanjenje doze kolhicina ili prekid
liječenja sa kolhicinom preporučuje se kod pacijenata koji imaju
normalnu funkciju bubrega ili jetre i to ako se zahtjeva liječenje
lijekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega (vidjeti odjeljak 4.5).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre je
kontraindikovana istovremena primjena kolhicina i lijeka Viekirax, sa
dasabuvirom ili bez njega (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Primjena sa statinima

Simvastatin, lovastatin i atorvastatin su kontraindikovani (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.5).

Rosuvastatin

Očekuje se da primjena lijeka Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom
povećava izloženost rosuvastatinu više nego trostruko. Ukoliko je
istovremeno liječenje rosuvastatinom neophodno, maksimalna dnevna doza
rosuvastatina smije biti 5 mg (vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2). Kada se
rosuvastatin primjenjuje u kombinaciji sa lijekom Viekirax bez
dasabuvira, manje je izraženo povećanje koncentracije rosuvastatina. U
ovoj kombinaciji, maksimalna dnevna doza rosuvastatina smije biti 10 mg
(vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2).

Pitavastatin i fluvastatin

Interakcije između pitavastatina i fluvastatina i lijeka Viekirax nijesu
ispitivane. Teoretski, lijek Viekirax primjenjen sa dasabuvirom ili bez
njega, mogao bi povećati izloženost pitavastatinu i fluvastatinu.
Preporučuje se privremeni prekid sa primjenom pitavastatina/fluvastatina
tokom liječenja sa lijekom Viekirax. Ukoliko je liječenje statinima
neophodno tokom perioda liječenja sa lijekom Viekirax, moguće je
prebacivanje na smanjenu dozu pravastatina/rosuvastatina (vidjeti
odjeljak 4.5, Tabela 2).

Liječenje pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV-om

Mala doza ritonavira, koja je dio fiksne kombinacije u lijeku Viekirax,
može izazvati rezistenciju na inhibitore proteaze (PI) kod pacijenata sa
koinfekcijom HIV-om koji ne uzimaju istovremeno antiretrovirusnu
terapiju. Pacijenti sa istovremenom infekcijom HIV-om bez primjene
supresivnog antiretrovirusnog liječenja ne smiju se liječiti lijekom
Viekirax.

Interakcije ljekova moraju se pažljivo razmotriti kod pacijenata koji
imaju istovremenu infekciju HIV-om (za detalje vidjeti odjeljak 4.5,
Tabelu 2).

Atazanavir se smije koristiti u kombinaciji sa lijekom Viekirax i
dasabuvirom, ukoliko se primjenjuje istovremeno. Potrebno je uzeti u
obzir da se atazanavir mora primjenjivati bez ritonavira, jer se doza od
100 mg ritonavira jedanput dnevno unosi kao dio lijeka Viekirax. Ova
kombinacija predstavlja povećani rizik od hiperbilirubinemije
(uključujući okularni ikterus), posebno kada je ribivarin sastavni dio
terapijskog režima za hepatitis C.

Darunavir, u dozi od 800 mg jedanput dnevno, ukoliko se primjenjuje
istovremeno sa lijekom Viekirax i dasabuvirom, smije se koristiti
ukoliko kod pacijenta nema izražene rezistencije na inhibitor proteaze
(PI) (smanjena izloženost darunaviru). Potrebno je uzeti u obzir da se
darunavir mora primjenjivati bez ritonavira, jer se doza od 100 mg
ritonavira jedanput dnevno unosi kao dio lijeka Viekirax.

Drugi inhibitori proteaze koji se primjenjuju u liječenju infekcije
HIV-om, osim atazanavira i darunavira (npr. indinavir, sakvinavir,
tipranavir, lopinavir/ritonavir) su kontraindikovani (vidjeti odjeljak
4.3).

Izloženost raltegraviru je značajno povećana (dva puta). Kombinacija se
nije povezala ni sa kojim posebnim bezbjednosnim pitanjima u ograničenoj
grupi pacijenata koji su se liječili od 12 do 24 nedjelje.

Izloženost rilpivirinu značajno je povećana (3 puta) kada se rilpivirin
primijenio u kombinaciji sa lijekom Viekirax i dasabuvirom, uz
posljedično moguće produženje QT-intervala. Dodavanje inhibitora
proteaze HIV-a (atazanavir, darunavir) u ovoj kombinaciji ljekova se ne
preporučuje, jer se izloženost rilpivirinu može još povećati. Rilpivirin
se mora primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje EKG-a.

Drugi nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI), osim
rilpivirina (efavirenz, etravirin i nevirapin) su kontraindikovani
(vidjeti odjeljak 4.3).

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Tokom lili nakon liječenja antiviroticima koji djeluju direktno
zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hapatitisa B (HBV), neki od
njih sa smrtnim ishodom. Skrining HBC mora se sprovesti kod svih
pacijenata prije početka liječenja. Pacijenti istovremeno zaraženi
HBV/HCV izloženi su riziku od reaktivacije HBV, pa se moraju pretiti i
liječiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.

Pedijatrijska populacija

Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost lijeka Viekirax kod djece
mlađe od 18 godina. Nema podataka o primjeni kod djece.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Viekirax se može primjenjivati sa dasabuvirom ili bez njega. Kada se
primjenjuju istovremeno, imaju međusobni efekat jedan na drugoga
(vidjeti odjeljak 5.2). Stoga se interakcijski profil jedinjenja mora
posmatrati kao kombinacija.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primjena sa induktorima enzima može povećati rizik od pojave
neželjenih dejstava i porasta nivoa ALT-a (vidjeti Tabelu 2).
Istovremena primjena sa etiniliestradiolom može povećati rizik od
porasta nivoa ALT-a (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4.). Primjeri
kontraindikovanih induktora enzima navode se u odjeljku 4.3.

Farmakokinetičke interakcije

Mogući uticaj lijeka Viekirax na farmakokinetiku drugih ljekova

Ispitivanja interakcija ljekova in vivo su ocjenila neto efekat
kombinovanog liječenja, uključujući ritonavir.

Sljedeći odjeljak opisuje specifične transportere i metabolišuće enzime
na koje Viekirax ima efekat, sa dasabuvirom ili bez njega. Za smjernice
u vezi potencijalnih interakcija sa drugim ljekovima i preporuke za
doziranje vidjeti Tabelu 2.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom enzima CYP3A4

Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A. Istovremena primjena lijeka
Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega sa ljekovima koji se primarno
metabolišu putem CYP3A može dovesti do povišenja koncentracije tih
ljekova u plazmi. Kontraindikovani su ljekovi čiji klirens u velikoj
mjeri zavisi od CYP3A i čiji su povišeni nivoi u plazmi povezani sa
ozbiljnim događajima (vidjeti odjeljak 4.3 i Tabelu 2).

CYP3A supstrati koji su procijenjeni u ispitivanjima interakcija ljekova
za koje je potencijalno potrebno prilagođavanje doze i/ili kliničko
praćenje uključuju (vidjeti Tabelu 2) ciklosporin, takrolimus,
amlodipin, rilpivirin i alprazolam.

Primjeri ostalih CYP3A4 supstrata za koje je možda potrebno
prilagođavanje doze i/ili kliničko praćenje uključuju blokatore
kalcijumskih kanala (npr. nifedipin) i trazodon. Iako se buprenorfin i
zolpidem takođe metabolišu putem CYP3A, ispitivanja interakcija ljekova
upućuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene
primjene ovih ljekova sa lijekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega
(vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem OATP grupe i OCT1

Paritaprevir je inhibitor prenosnika unosa u jetru OATP1B1 i OATP1B3,
dok su paritaprevir i ritonavir inhibitori OATP2B1. Ritonavir je in
vitro inhibitor OCT1, ali njegov klinički značaj nije poznat.
Istovremena primjena lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, sa
ljekovima koji su supstrati za OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 ili OCT1 može
povisiti koncentraciju supstrata tih prenosnika u plazmi, što
potencijalno, zahtijeva prilagođavanje doze/kliničko praćenje. Ovi
ljekovi uključuju neke statine (vidjeti Tabelu 2), feksofenadin,
repaglinid i antagoniste receptora angiotenzina II (npr. valsartan).

OATP1B1/3 supstrati procijenjeni u ispitivanjima interakcija ljekova
uključuju pravastatin i rosuvastatin (vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem BCRP

Paritaprevir, ritonavir i dasabuvir su inhibitori BCRP in vivo.
Istovremena primjena lijeka Viekirax, sa ili bez dasabuvira, zajedno sa
ljekovima koji su supstrati BCRP može povisiti koncentraciju supstrata
ovih prenosnika u plazmi što, potencijalno, zahtijeva prilagođavanje
doze/kliničko praćenje. Ovi ljekovi uključuju sulfasalazin, imatinib i
neke statine (vidjeti Tabelu 2).

Supstrati BCRP procjenjeni u ispitivanjima interakcija ljekova uključuju
rosuvastatin (vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem P-gp-a u crijevima

Iako su paritaprevir, ritonavir i dasabuvir inhibitori P-gp-a in vitro,
nije primijećena značajna promjena izloženosti digoksinu, supstratu za
P-gp, kada se primjenjivao sa lijekom Viekirax i dasabuvirom. Međutim,
istovremena primjena digoksina sa lijekom Viekirax bez dasabuvira može
dovesti do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti Tabelu 2). Viekirax
može povećati plazmatsku izloženost ljekovima koji su osetljivi na
promjenu intestinalne aktivnosti P-gp-a (kao što je dabigatran
eteksilat).

Ljekovi koji se metabolišu glukoronidacijom (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir su inhibitori UGT1A1. Istovremena
primjena lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, i ljekova koji
se prvenstveno metabolišu posredstvom UGT1A1 povećava koncentracije tih
ljekova u plazmi; preporučuje se rutinsko kliničko praćenje za ljekove
sa uskim terapijskim indeksom (tj. levotiroksin). Vidjeti takođe Tabelu
2 za posebne napomene o primjeni raltegravira i buprenorfina, koji su
procijenjeni u ispitivanjima interakcija ljekova.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C19

Istovremena primjena lijeka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega može
smanjiti izloženost ljekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19
(npr. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin), što može zahtijevati
prilagođavanje doze/kliničko praćenje. Supstrati za CYP2C19 procjenjeni
u ispitivanjima interakcija ljekova uključuju omeprazol i escitalopram
(vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C9

Viekirax primijenjen sa dasabuvirom ili bez njega nije uticao na
izloženost supstartu za CYP2C9, varfarinu. Ne očekuje se da će ostali
supstrati za CYP2C9 (NSAIL-ovi (npr. ibuprofen), antidijabetici (npr.
glimepirid, glipizid)) zahtijevati prilagođavanje doze.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2D6 ili CYP1A2

Viekirax primjenjen sa dasabuvirom ili bez njega nije uticao na
izloženost supstartu za CYP2D6/CYP1A2, duloksetinu. Izloženost
ciklobenzaprinu, supstratu za CYP1A2, bila je smanjena.

Klinički nadzor i prilagođavanje doze mogu biti potrebni za ostale
supstrate za CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, teofilin i kofein) i Za
supstrate za CYP2D6 (npr. desipramin, metoprolol i dekstrometorfan)
zahtjevati prilagođavanje doze.

Ljekovi koji se izlučuju putem bubrega posredstvom transportnih proteina

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir ne inhibiraju organski anjonski
prenosnik (OAT1) in vivo što je pokazano nepostojanjem interakcije sa
tenofovirom (supstrat OAT1). In vitro ispitivanjima pokazano je da
ombitasvir, paritaprevir i ritonavir nijesu inhibitori organskih
katjonskih prenosnika (OCT2), organskih anjonskih prenosnika (OAT3),
niti proteina za istiskivanje više ljekova i toksina (MATE1 i MATE2K)
pri klinički značajnim koncentracijama.

Stoga se ne očekuje da će Viekirax primijenjen sa dasabuvirom ili bez
njega uticati na ljekove koji se primarno izlučuju putem bubrega putem
tih prenosnika (vidjeti odjeljak 5.2).

Mogući uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku ombitasvira,
paritaprevira i dasabuvira

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4

Istovremena primjena lijeka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega sa
snažnim inhibitorima CYP3A može povećati koncentracije paritaprevira
(vidjeti odjeljak 4.3 i Tabelu 2).

Induktori enzima

Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Viekirax i dasabuvira sa
ljekovima koji su umjereni do snažni enzimski induktori smanjiti
plazmatske koncentracije ombitasvira, paritaprevira, ritonavira i
dasabuvira i tako oslabiti njihov terapijski efekat. Kontraindikovani
induktori enzima navode se u odjeljku 4.3 i Tabeli 2.

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4 i transportne protein

Paritaprevir se eliminiše putem metabolizma posredovanog CYP3A4 i
bilijarnom ekskrecijom (supstrat za transportere jetre OATP1B1, P-gp i
BCRP). Preporučuje se oprez kod istovremene primjene lijeka Viekirax sa
ljekovima koji su i umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori više
transportera (P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/OATP1B3). Ovi ljekovi mogu
dovesti do klinički značajnog povećanja izloženosti paritapreviru (npr.
ritonavir sa atazanavirom, eritromicinom, diltiazemom ili verapamilom).

Ljekovi koji inhibiraju transportne proteine

Snažni inhibitori P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1 i/ili OATP1B3 mogu povećati
izloženost paritapreviru. Ne očekuje se da će inhibicija ovih prenosnika
uzrokovati klinički značajno povećanje izloženosti ombitasviru i
dasabuviru.

Pacijenti liječeni sa antagonistima vitamin K

Kako se funkcija jetre može mijenjati tokom liječenja sa lijekom
Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, može doći do promjene funkcije
jetre, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti „International
Normalised Ratio“ (INR).

Ispitivanja interakcija ljekova

Preporuke za istovremenu primjenu lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili
bez njega, za mnoge ljekove navedene su u Tabeli 2.

Ako pacijent već uzima lijek(ove) ili tokom liječenja lijekom Viekirax,
sa dasabuvirom ili bez njega, počne uzimati neki drugi lijek za koji se
očekuje moguća interakcija ljekova, potrebno je razmotriti
prilagođavanje doze istovremeno primjenjenih ljekova ili odgovarajući
klinički nadzor (Tabela 2).

Ako se zbog liječenja lijekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega,
prilagode doze istovremeno primijenjenih ljekova, te se doze moraju
ponovo prilagoditi nakon završetka primjene lijeka Viekirax ili lijeka
Viekirax sa dasabuvirom.

U Tabeli 2 navodi se efekat odnosa srednjih vrijednosti dobijenih
metodom najmanjih kvadrata (90% interval pouzdanosti) na koncentraciju
lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, i istovremeno
primjenjenih ljekova.

Jačina interakcija pri istovremenoj primjeni sa ljekovima navedenima u
Tabeli 2 je slična (≤ 25% razlika u odnosu srednje vrijednosti najmanjih
kvadrata) za Viekirax, sa dasabuvirom i bez njega, osim ako nije
drugačije naznačeno. Interakcije između ljekova ispitivane su za režim
liječenja lijekom Viekirax i dasabuvirom, ali ne i za režim liječenja
lijekom Viekirax bez dasabuvira, u kombinaciji sa karbamazepinom,
furosemidom, zolpidemom, darunavirom dva puta na dan, darunavirom
(primjena uveče), atazanavirom (primjena uveče), rilpivirinom,
abakavirom/lamivudinom, dolutegravirom, metforminom,
sulfametoksazolom/trimetoprimom, ciklobenzaprinom, karisoprodolom,
hidrokodonom/paracetamolom ili diazepamom. Stoga se za te ljekove
rezultati i preporuke za doziranje kod režima liječenja ljekovima
Viekirax i dasabuvir mogu ekstrapolisati na primjenu lijeka Viekirax bez
dasabuvira.

Smjer strelice označava smjer promjene izloženosti (Cmax i PIK)
paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru i istovremeno primjenjenom lijeku
(↑ = povećanje (za više od 20%), ↓ = smanjenje (za više od 20%), ↔ =
nema promjene ili je promjena manja od 20%). Ovo nije isključivi popis.

Tabela 2. Interakcije između lijeka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez
njega, i drugih ljekova

+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Lijek/ mogući mehanizam interakcije | PRIMIJE-NJEN UZ | Efekat | Cmax | AUC | Cmin | Kliničke napomene |
+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+====================+============================+
| ANTAGONISTI ALFA 1-ADRENORECEPTORA |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Alfuzosin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: | | ↑ alfuzosin | |
| | | | |
| CYP3A inhibicija ritonavirom | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| AMINOSALICILATI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Sulfasalazin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Potreban je oprez kada se sulfosalazin primjenjuje istovremeno s |
| | | | lijekom Viekirax s adasabuvirom ili bez njega. |
| Mehanizam: | | ↑ sulfasalazin | |
| | | | |
| BCRP inhibicija paritaprevirom, ritonavirom i dasabuvirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| BLOKATORI ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Valsartan | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Preporučuje se kliničko praćenje i smanjenje doze kada se lijek |
| | | | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega primjenjuje istovremeno s |
| Losartan | | ↑ valsartan | valsartanom. |
| | | | |
| Kandesartin | | ↑ losartan | |
| | | | |
| Mehanizam: OATP1B inhibicija paritaprevirom | | ↑ kandesartan | |
+-----------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Amjodaron | Viekirax sa ili bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | |
| | | | |
| Dronedaron | | ↑ amjodaron | |
| | | | |
| Hinidin | | ↑ dronedaron | |
| | | | |
| Ranolazin | | ↑ hinidin | |
| | | | |
| Mehanizam: | | ↑ ranolazin | |
| | | | |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom | | | |
+-----------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Digoksin | Viekirax + dasabuvir | ↔ digoksin | 1,15 | 1,16 | 1,01 | Iako nije potrebno prilagođavati dozu digoksina, preporučuje se |
| | | | | (1,09-1,23) | | odgovarajući nadzor nivoa digoksina u serumu. |
| pojedinačna doza od 0,5 mg | | | (1,04-1,27) | | (0,97-1,05) | |
| | | | | | | |
| mehanizam: inhibicija P-gp-a paritaprevirom, ritonavirom i | | | | | | |
| dasabuvirom | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,03 | 1,00 | 0,99 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,97-1,10) | (0,98-1,03) | (0,96-1,02) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,92 | 0,94 | 0,92 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,80-1,06) | (0,81-1,08) | (0,82-1,02) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,99 | 0,97 | 0,99 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,92-1,07) | (0,91-1,02) | (0,92-1,07) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| | Viekirax bez dasabuvira | ↑ digoxin | 1,58 | 1,36 | 1,24 | Smanjiti dozu digoksina za 30-50%. Preporučuje se odgovarajući |
| | | | | | | nadzor nivo digoksina u serumu. |
| | | | (1,43-1,73) | (1,21-1,54) | (1,07-1,43) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+ | |
| | | ↔ | | |
| | | | | |
| | | paritaprevir | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIBIOTICI (SISTEMSKA PRIMJENA) |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Klaritromicin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Telitromicin | | ↑ klaritormicin | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: CYP3A4/P-gp inhibicija klaritromicinom i | | ↑ telitromicin | |
| ritonavirom. | | | |
| | | ↑ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↑ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Eritromicin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena |
| | | | lijeka Viekirax s |
| Mehanizam: CYP3A4/P-gp inhibicija erithromicinom, | | ↑ eritromicin | dasabuvirom ili bez njega |
| paritaprevirom, ritonavirom i dasabuvirom. | | | i eritromicina može |
| | | ↑ paritaprevir | dovesti do povećanja |
| | | | koncentracija eritromicina |
| | | ↑ dasabuvir | i paritaprevira. |
| | | | Preporučuje se oprez. |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Fusidatna kiselina | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | ↑ fusidatna kiselina | odjeljak 4.3). |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Sulfametoks | Viekirax + dasabuvir | ↑ Sulfameto-ksazol, | 1,21 | 1,17 | 1,15 | Nije potrebno |
| | | | (1,15-1,28) | (1,14-1,20) | (1,10-1,20) | prilagođavati dozu za |
| azol, | | | | | | lijek Viekirax s |
| | | | | | | dasabuvirom ili bez njega |
| Trimetoprim | | | | | | |
| | | | | | | |
| 800/160 mg dva puta na dan | | | | | | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: povećanje izloženosti dasabuviru kao moguća | | | | | | |
| posljedica inhibicije CYP2C8 trimetoprimom | | | | | | |
| | +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ trimeto-prim | 1,17 | 1,22 | 1,25 | |
| | | | (1,12-1,22) | (1,18-1,26) | (1,19-1,31) | |
| | +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,88 | 0,85 | NP | |
| | | | (0,83-0,94) | (0,80-0,90) | | |
| | +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,78 | 0,87 | NP | |
| | | | (0,61-1,01) | (0,72-1,06) | | |
| | +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ dasabuvir | 1,15 | 1,33 | NP | |
| | | | (1,02-1,31) | (1,23-1,44) | | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Nije ispitivano: | |
| | | | |
| | | Mogu da se očekuju slični efekti kao što su praćeni sa Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTITUMORSKI LJEKOVI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Enzalutamid | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Mitotan | | ↓ombitasvir | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: CYP3A4 indukcija enzalutamidom ili mitotanom. | | ↓ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↓ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Imatinib | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Preporučuje se kliničko |
| | | | praćenje i smanjenje doze |
| Mehanizam: BCRP inhibicija paritaprevirom, ritonavirom i | | ↑ imatinib | imatiniba. |
| dasabuvirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIKOAGULANSI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Varfarin | Viekirax + dasabuvir | ↔ | 1,05 | 0,88 | 0,94 | Iako se ne očekuje promjena u farmakokinetici kod varfarina, |
| | | | | | | |
| pojedinačna doza od 5 mg i drugi vitamin K antagonisti | | R-varfarin | (0,95-1,17) | (0,81-0,95) | (0,84-1,05) | preporučuje se odgovarajući nadzor internacionalnog normaliziranog |
| | | | | | | odnosa (INR) kod svih vitamin K antagonista. Zbog promjene funkcije |
| | | | | | | jetre tokom liječenja sa lijekomViekirax ± dasabuvirom. |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,96 | 0,88 | 0,95 | |
| | | | | | | |
| | | s-varfarin | (0,85-1,08) | (0,81-0,96) | (0,88-1,02) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,94 | 0,96 | 0,98 | |
| | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,89-1,00) | (0,93-1,00) | (0,95-1,02) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,98 | 1,07 | 0,96 | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (0,82-1,18) | (0,89-1,27) | (0,85-1,09) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,97 | 0,98 | 1,03 | |
| | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,89-1,06) | (0,91-1,06) | (0,94-1,13) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↔ | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | | | | |
| | | R-varfarin | | |
| | +--------------------------------------------------------------+ | |
| | | ↔ | | |
| | | | | |
| | | s-varfarin | | |
| | +--------------------------------------------------------------+ | |
| | | ↔ | | |
| | | | | |
| | | paritaprevir | | |
| | +--------------------------------------------------------------+ | |
| | | ↔ | | |
| | | | | |
| | | ombitasvir | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Dabigatran eteksilat | Viekirax sadasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Viekirax bez dasabuvira može povećati koncentracije dabigatran |
| | | | eteksilata u plazmi. Primjenjivati sa oprezom. |
| Mehanizam: inhibicija crijevnog P-gp paritaprevirom i | | ↑ dabigatran eteksilat | |
| ritonavirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Karbamaze-pin | Viekirax + dasabuvir | ↔ karbamaze-pin | 1,10 | 1,17 | 1,35 | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | | | | |
| 200 mg jednom na dan, a potom 200 mg dvaput na dan | | | (1,07-1,14) | (1,13-1,22) | (1,27-1,45) | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: Indukcija CYP3A4 karbamazepinom. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ karbamaze-pin 10, 11-epoksid | 0,84 | 0,75 | 0,57 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,82-0,87) | (0,73-0,77) | (0,54-0,61) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ | 0,69 | 0,69 | NP | |
| | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,61-0,78) | (0,64-0,74) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ | 0,34 | 0,30 | NP | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (0,25-0,48) | (0,23-0,38) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ | 0,45 | 0,30 | NP | |
| | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,41-0,50) | (0,28-0,33) | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se efekat sličan onome primijećenom kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Fenobarbital | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: Indukcija CYP3A4 fenobarbitalom. | | ↓ ombitasvir | |
| | | | |
| | | ↓ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↓ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Fenitoin | Viekirax s dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: Indukcija CYP3A4 fenitoinom | | ↓ ombitasvir | |
| | | | |
| | | ↓ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↓ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| S-mefenitoin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze |
| | | | s-mefenitoina. |
| Mehanizam: Indukcija CYP2C19 ritonavirom. | | ↓ S-mefenitoin | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Escitalopram | Viekirax + dasabuvir | ↔ escitalopram | 1,00 | 0,87 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu escitaloprama. |
| | | | | | | |
| pojedinačna doza od 10 mg | | | (0,96-1,05) | (0,80-0,95) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ s-dezmetil-citalopram | 1,15 | 1,36 | NP | |
| | | | | | | |
| | | | (1,10-1,21) | (1,03-1,80) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 1,09 | 1,02 | 0,97 | |
| | | | | | | |
| | | ombitasvir | (1,01-1,18) | (1,00-1,05) | (0,92-1,02) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 1,12 | 0,98 | 0,71 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,88-1,43) | (0,85-1,14) | (0,56-0,89) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 1,10 | 1,01 | 0,89 | |
| | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,95-1,27) | (0,93-1,10) | (0,79-1,00) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↓ escitalopram | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ s- | 1,17 | 1,07 | NP | |
| | | | | | | |
| | | dezmetil-citalopram | (1,08-1,26) | (1,01-1,13) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | | | | |
| | | ombitasvir | | |
| | +--------------------------------------------------------------+ | |
| | | ↔ | | |
| | | | | |
| | | paritaprevir | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Duloksetin | Viekirax + dasabuvir | ↓ | 0,79 | 0,75 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu duloksetina. |
| | | | | | | |
| pojedinačna doza od 60 mg | | duloxetine | (0,67-0,94) | (0,67-0,83) | | Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Viekirax sa ili bez |
| | | | | | | dasabuvira. |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,98 | 1,00 | 1,01 | |
| | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,88-1,08) | (0,95-1,06) | (0,96-1,06) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,79 | 0,83 | 0,77 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,53-1,16) | (0,62-1,10) | (0,65-0,91) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,94 | 0,92 | 0,88 | |
| | | | | | | |
| | | dasabuvir | (0,81-1,09) | (0,81-1,04) | (0,76-1,01) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↔ | Jačina interakcije bila je slična onoj primjećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | | | | |
| | | duloksetin | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | Jačina interakcije bila je slična onoj primjećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | | | | |
| | | ombitasvir | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 1,07 | 0,96 | 0,93 | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (0,63-1,81) | (0,70-1,32) | (0,76-1,14) | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Trazodon | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Trazodon se mora primjenjivati sa oprezom te se moraju razmotriti niže doze trazodona. |
| | | | |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | ↑ trazodone | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIDIURETSKI HORMON |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Konivaptan | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: CYP3A4/P-gp inhibicija konivaptanom i | | ↑ konivaptan | |
| paritaprevirom/ritonavirom/ombitasvirom | | | |
| | | ↑ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↑ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIMIKOTICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Ketokonazol | Viekirax + dasabuvir | ↑ ketokonazol | 1,15 | 2,17 | NP | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | | | | |
| 400 mg jednom na dan | | | (1,09-1,21) | (2,05-2,29) | | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: ketokonazol i paritaprevir/ritonavir/ombitasvir | | | | | | |
| inhibiraju CYP3A4/P-gp. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,98 | 1,17 | NP | |
| | | ombitasvir | | | | |
| | | | (0,90-1,06) | (1,11-1,24) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | 1,37 | 1,98 | NP | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,11-1,69) | (1,63-2,42) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | 1,16 | 1,42 | NP | |
| | | | | | | |
| | | dasabuvir | (1,03-1,32) | (1,26-1,59) | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↑ | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | | | | |
| | | ketokonazol | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | | ombitasvir | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | 1,72 | 2,16 | NP | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,32-2,26) | (1,76-2,66) | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Itrakonazol | Viekirax + dasabuvir | Nije proučavano. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Posakonazol | | ↑ itrakonazol | |
| | | | |
| Mehanizam: itrakonazol, posakonazol i | | ↑ posakonazol | |
| paritaprevir/ritonavir/ombitasvir inhibiraju CYP3A4 i/ili | | | |
| P-gp. | | ↑ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↑ dasabuvir | |
| +-----------------------------------------+ | |
| | Viekirax bez dasabuvira | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Vorikonazol | Viekirax sa ili bez dasabuvira | Nije proučavano. Očekuje se u CYP2C19 ekstenzivnih metabolizatora: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: | | ↓ vorikonazol | |
| | | | |
| ritonavir inducira CYP2C19 i inhibira CYP3A4 | | ↑ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↑ dasabuvir | |
| | | | |
| | | Nije proučavano. Očekuje se u CYP2C19 sporih metabolizatora: | |
| | | | |
| | | ↑ vorikonazol | |
| | | | |
| | | ↑ dasabuvir | |
| | | | |
| | | ↑ paritaprevir | |
| +-----------------------------------------+ | |
| | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| LJEKOVI PROTIV GIHTA |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kolhicin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Preporučuje se smanjenje doze ili prekid liječenja kolhicinom kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega ili jetre ukoliko je |
| | | | potrebno liječenje lijekom Viekirax s dasabuvirom ili bez njega. Primjena kolhicina je kontraindikovana s lijekom Viekirax sa |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | ↑ kolhicin | dasabuvirom ili bez njega kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4) |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIHISTAMINICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Astemizol | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Terfenadin | | ↑ astemizol/terfenadin | |
| | | | |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Feksofenadin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Potreban je oprez kod istovremene primjene lijeka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega i feksofenadina. |
| | | | |
| Mehanizam:OATP1B1 inhibicija paritaprevirom. | | ↑ feksofenadin | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIHIPERLIPEMICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Gemfibrozil | paritaprevir/ritonavir + dasabuvir | ↑ paritaprevir | 1,21 | 1,38 | NP | Istovremena primjena lijeka Viekirax s dasabuvirom je |
| | | | (0,94-1,57) | | | kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| 600 mg dvaput na dan | | | | (1,18-1,61) | | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti dasabuviru moglo bi biti | | | | | | |
| posljedica inhibicije CYP2C8, a povećanje izloženosti | | | | | | |
| paritapreviru moglo bi biti posljedica inhibicije OATP1B1 | | | | | | |
| gemfibrozilom. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ dasabuvir | 2,01 | 11,25 | NP | |
| | | | | | | |
| | | | (1,71-2,38) | (9,05-13,99) | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | Nije potrebno prilagođavati dozu gemfibrozila. |
| | | | |
| | | Ne očekuje se interakcija pri primjeni gemfibrozila u kombinaciji s lijekom Viekirax bez dasabuvira. | Nije potrebna prilagođavanje doze lijeka Viekirax. |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Rifampicin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Mehanizam: | | ↓ ombitasvir | odjeljak 4.3). |
| CYP3A4 indukcija rifampicinom. | | | |
| | | ↓ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↓ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIPSIHOTICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lurasidon | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Pimozid | | ↑ pimozid, | |
| | | | |
| Kvetiapin | | ↑ kvetiapin | |
| | | | |
| Mehanizam: | | ↑ lurasidon | |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTITROMBOTICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tikagrelor | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: | | ↑ tikagrelor | |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| BIGVANIDNI ORALNI ANTIHIPERGLIKEMICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metformin | Viekirax sa dasabuvirom | ↓ metformin | 0,77 | 0,90 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu metformina kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom s dasabuvirom ili bez njega. |
| | | | (0,71-0,83) | (0,84-0,97) | | |
| 500 mg pojedinačna doza | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,92 | 1,01 | 1,01 | |
| | | | (0,87-0,98) | (0,97-1,05) | (0,98-1,04) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,63 | 0,80 | 1,22 | |
| | | | (0,44-0,91) | (0,61-1,03) | (1,13-1,31) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,83 | 0,86 | 0,95 | |
| | | | (0,74-0,93) | (0,78-0,94) | (0,84-1,07) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Amlodipin | Viekirax sadasabuvirom | ↑ amlodipin | 1,26 | 2,57 | --NP | Preporučuje se smanjenje doze amlodipina za 50% i pračenje |
| | | | | | | pacijenata za kliničke efekte. |
| pojedinačna doza od 5 mg | | | (1,11-1,44) | (2,31-2,86) | | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: Inhibicija CYP3A4 ritonavirom. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,00 | 1,00 | 1,00 | |
| | | | | | (0,97-1,04) | |
| | | | (0,95-1,06) | (0,97-1,04) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,77 | 0,78 | 0,88 | |
| | | | | | (0,80-0,95) | |
| | | | (0,64-0,94) | (0,68-0,88) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,05 | 1,01 | 0,95 | |
| | | | | | (0,89-1,01) | |
| | | | (0,97-1,14) | (0,96-1,06) | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Diltiazem | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Preporučuje se oprez zbog očekivanog porasta izloženosti |
| | | | paritapreviru. |
| Verapamil | | ↑ diltiazem, verapamil | |
| | | | Preporučuje se smanjenje doze blokatora kalcijevih kanala i kliničko |
| Mehanizam: Inhibicija CYP3A4 /P-gp. | | ↑ paritaprevir | praćenje kada se primjenjuju istovremeno s lijekom Viekirax sa |
| | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| | | ↑/↔ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Nifedipin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Preporučuje se smanjenje doze blokatora kalcijevih kanala i kliničko |
| | | | praćenje kada se primjenjuju istovremeno s lijekom Viekirax s |
| Mehanizam: Inhibicija CYP3A4 | | ↑ nifedipin | dasabuvirom ili bez njega. |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| KONTRACEPTIVI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Etinilestra-diol/ norgestimat | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | ↔ etinilestra-diol | 1,16 | 1,06 | 1,12 | Oralni kontraceptivi koji sadrže etinilestradiol su kontraindikovani |
| | | | | | | (vidjeti odjeljak 4.3). |
| 0,035/0,25 mg jednaput na dan | | | (0,90-1,50) | (0,96-1,17) | (0,94-1,33) | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: mogao bi biti posljedica inhbicije UGT-a koju | | | | | | |
| uzrokuju paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Metaboliti norgestimata: | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ norgestrel | 2,26 | 2,54 | 2,93 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,91-2,67) | (2,09-3,09) | (2,39-3,57) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ norelgestro-min | 2,01 | 2,60 | 3,11 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,77-2,29) | (2,30-2,95) | (2,51-3,85) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,05 | 0,97 | 1,00 | |
| | | | | | (0,88- 1,12),,, | |
| | | | (0,81-1,35) | (0,81-1,15) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ | 0,70 | 0,66 | 0,87 | |
| | | | | | (0,67-1,14),,, | |
| | | paritaprevir | (0,40-1,21) | (0,42-1,04) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ dasabuvir | 0,51 | 0,48 | 0,53 | |
| | | | | | (0,30- 0,95) | |
| | | | (0,22-1,18) | (0,23-1,02) | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Noretindron (tableta koja sadrži samo progestin) | Viekirax + dasabuvir | ↔ noretindron | 0,83 | 0,91 | 0,85 | Nije potrebna prilagođavanje doze noretindrona niti lijeka Viekirax |
| | | | | | | sa dasabuvirom ili bez njega. |
| 0,35 mg jednom na dan | | | (0,69-1,01) | (0,76-1,09) | (0,64-1,13) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,00 | 0,99 | 0,97 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,93-1,08) | (0,94-1,04) | (0,90-1,03) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | 1,24 | 1,23 | 1,43 | |
| | | | | | (1,13-1,80) | |
| | | paritaprevir | (0,95-1,62) | (0,96-1,57) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,01 | 0,96 | 0,95 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,90-1,14) | (0,85-1,09) | (0,80-1,13) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| DIURETICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Furosemid | Viekirax + dasabuvir | ↑ furosemid | 1,42 | 1,08 | -- | Preporučuje se nadzor pacijenata na kliničke učinke; može biti |
| | | | | | | potrebno smanjenje doze furosemida do 50%. |
| pojedinačna doza od 20 mg | | | (1,17-1,72) | (1,00-1,17) | | |
| | | | | | | Nije potrebna prilagođavanje doze lijeka Viekirax primijenjenog sa |
| Mehanizam: mogao bi biti posljedica inhbicije UGT1A1 koju | | | | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| uzrokuju paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,14 | 1,07 | 1,12 | |
| | | | | | (1,08-1,16) | |
| | | | (1,03-1,26) | (1,01-1,12) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,93 | 0,92 | 1,26 | |
| | | | | | (1,16-1,38) | |
| | | | (0,63-1,36) | (0,70-1,21) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,12 | 1,09 | 1,06 | |
| | | | | | (0,98-1,14) | |
| | | | (0,96-1,31) | (0,96-1,23) | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ERGOT ALKALOIDI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Ergotamin, | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Dihidroergotamin, | | ↑ ergot derivati | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Ergonovin, | | | |
| | | | |
| Metilergometrin | | | |
| | | | |
| Mehanizam: | | | |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| GLUKOKORTIKOIDI (INHALACIJSKI) |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Flutikazon | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena s |
| | | | flutikazonom može povećati |
| Mehanizam: | | ↑ flutikazon | sistemsku izloženost |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | | flutikazonu. Istovremena |
| | | | primjena lijeka Viekirax i |
| | | | flutikazona, pogotovo |
| | | | dugotrajna, se smije |
| | | | započinjati samo ukoliko |
| | | | moguća korist liječenja |
| | | | nadmašuje rizik od |
| | | | sistemskih efekata |
| | | | kortikosteroida (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.4). |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| GASTROINTESTINALNI LJEKOVI (PROPULZIVI) |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Cisaprid | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Mehanizam: | | ↑ cisaprid | odjeljak 4.3). |
| CYP3A4 inhibicija | | | |
| ritonavirom. | | | |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HCV-a |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Sofosbuvir | Viekirax sa dasabuvirom | ↑ sofosbuvir | 1,61 | 2,12 | NP | Nije potrebno |
| | | | | | | prilagođavati dozu |
| 400 mg jedanput na | | | (1,38-1,88) | (1,91-2,37) | | sofosbuvira kada se |
| dan | | | | | | primjenjuje s lijekom |
| | | | | | | Viekirax s dasabuvirom ili |
| Mehanizam: BCRP i | | | | | | bez njega. |
| P-gp inhibicija | | | | | | |
| paritaprevirom, | | | | | | |
| ritonavirom i | | | | | | |
| dasabuvirom | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ GS-331007 | 1,02 | 1,27 | NP | |
| | | | | | | |
| | | | (0,90-1,16) | (1,14-1,42) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,93 | 0,93 | 0,92 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,84-1,03) | (0,87-0,99) | (0,88-0,96) | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,81 | 0,85 | 0,82 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,65-1,01) | (0,71-1,01) | (0,67-1,01) | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,09 | 1,02 | 0,85 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,98-1,22) | (0,95-1,10) | (0,76-0,95) | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| BILJNI LJEKOVI |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Gospina trava | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| (hypericum | | | kontraindikovana (vidjeti |
| perforatum) | | ↓ dasabuvir | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: | | ↓ ombitasvir | |
| CYP3A4 indukcija | | | |
| gospinom travom | | ↓ paritaprevir | |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV‑a: INHIBITORI PROTEAZE |
| |
| Za opšta uputstva o liječenju pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV-om, uključujući informacije o različitim kombinacijama liječenja, vidjeti odjeljak 4.4 (Liječenje pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV-om). |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Atazanavir | Viekirax + dasabuvir | ↔ atazanavir | 0,91 | 1,01 | 0,90 | Preporučena doza atazanavira je 300 mg bez ritonavira, u kombinaciji |
| | | | | | | sa lijekom Viekirax sa dasabuvirom. Atazanavir se mora primjenjivati |
| 300 mg jednaput na dan (primijenjen u isto vrijeme) | | | (0,84-0,99) | (0,93-1,10) | (0,81-1,01) | u isto vrijeme sa lijekom Viekirax i dasabuvirom. Doza ritonavira u |
| | | | | | | lijeku Viekirax će djelovati kao farmakokinetički pojačivač |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti paritapreviru moglo bi biti | | | | | | atazanaviru. |
| posljedica inhibicije OATP1B1/B3 i CYP3A koju uzrokuje | | | | | | |
| atazanavir. | | | | | | Nije potrebno prilagođavati dozu za lijek Viekirax sa dasabuvirom. |
| | | | | | | |
| | | | | | | Kombinacija atazanavir + Viekirax bez dasabuvira se ne preporučuje |
| | | | | | | (↑ paritaprevir). |
| | | | | | | |
| | | | | | | Kombinacija atazanavira i lijeka Viekirax + dasabuvir povećava nivoi |
| | | | | | | bilirubina, pogotovo u slučaju kada se ribavirin koristi za |
| | | | | | | liječenje hepatitisa C (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ ombitasvir | 0,77 | 0,83 | 0,89 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,70-0,85) | (0,74-0,94) | (0,78-1,02) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 1,46 | 1,94 | 3,26 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,06-1,99) | (1,34-2,81) | (2,06-5,16) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,83 | 0,82 | 0,79 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,71-0,96) | (0,71-0,94) | (0,66-0,94) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↔ atazanavir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 2,74 | 2,87 | 3,71 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,76-4,27) | (2,08-3,97) | (2,87-4,79) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| Atazanavir/ ritonavir | Viekirax + dasabuvir | ↔ atazanavir | 1,02 | 1,19 | 1,68 | |
| | | | | | | |
| 300/100 mg jednom na dan (primijenjen u razmaku od 12 sati) | | | (0,92-1,13) | (1,11-1,28) | (1,44-1,95) | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti paritapreviru moglo bi biti | | | | | | |
| posljedica inhibicije OATP1B1/B3 i CYP3A koju uzrokuje | | | | | | |
| atazanavir i CYP3A uzrokuje dodatna doza ritonavira. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,83 | 0,90 | 1,00 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,72-0,96) | (0,78-1,02) | (0,89-1,13) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 2,19 | 3,16 | 11,95 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,61-2,98) | (2,40-4,17) | (8,94-15,98) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,81 | 0,81 | 0,80 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,73-0,91) | (0,71-0,92) | (0,65-0,98) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Darunavir | Viekirax + dasabuvir | ↓ darunavir | 0,92 | 0,76 | 0,52 | Preporučena doza darunavira je 800 mg jednom na dan, bez ritonavira, |
| | | | | | | kada se primjenjuje u isto vrijeme sa lijekom Viekirax sa |
| 800 mg jednom na dan (primijenjen u isto vrijeme) | | | (0,87-0,98) | (0,71-0,82) | (0,47-0,58) | dasabuvirom (doza ritonavira sadržana u lijeku Viekirax pojača će |
| | | | | | | farmakokinetiku darunavira). Ovaj režim liječenja može se koristiti |
| Mehanizam: nepoznat. | | | | | | ako nema izražene rezistencije na inhibitore proteaze (tj. ako nema |
| | | | | | | mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir), vidjeti odjeljak |
| | | | | | | 4.4. |
| | | | | | | |
| | | | | | | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji s |
| | | | | | | dasabuvirom. |
| | | | | | | |
| | | | | | | Darunavir u kombinaciji sa lijekom Viekirax sa dasabuvirom ne |
| | | | | | | preporučuje se kod pacijenata koji imaju izraženu rezistenciju na |
| | | | | | | inhibitore proteaze. |
| | | | | | | |
| | | | | | | Liječenje darunavirom u kombinaciji ss lijekom Viekirax bez |
| | | | | | | dasabuvira ne preporučuje se (↑ paritaprevir). |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,86 | 0,86 | 0,87 | |
| | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,77-0,95) | (0,79-0,94) | (0,82-0,92) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | 1,54 | 1,29 | 1,30 | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,14-2,09) | (1,04-1,61) | (1,09-1,54) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,10 | 0,94 | 0,90 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,88-1,37) | (0,78-1,14) | (0,76-1,06) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↔ darunavir | 0,99 | 0, 92 | 0,74 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,92-1,08) | (0,84-1,00) | (0,63-0,88) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | | | | |
| | | ombitasvir | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | 2,09 | 1,94 | 1,85 | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,35-3,24) | (1,36-2,75) | (1,41-2,42) | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| Darunavir/ ritonavir | Viekirax + dasabuvir | ↔ darunavir | 0,87 | 0,80 | 0,57 | |
| | | | | | | |
| 600/100 mg dvaput na dan | | | (0,79-0,96) | (0,74-0,86) | (0,48-0,67) | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: nepoznat | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ | 0,76 | 0,73 | 0,73 | |
| | | | | | | |
| | | omnitasvir | (0,65-0,88) | (0,66-0,80) | (0,64-0,83) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,70 | 0,59 | 0,83 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,43-1,12) | (0,44-0,79) | (0,69-1,01) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ dasabuvir | 0,84 | 0,73 | 0,54 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,67-1,05) | (0,62-0,86) | (0,49-0,61) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| Darunavir/ ritonavir | Viekirax + dasabuvir | ↑ darunavir | 0,79 | 1,34 | 0,54 | |
| | | | | | | |
| 800/100 mg jednom na dan | | | (0,70-0,90) | (1,25-1,43) | (0,48-0,62) | |
| | | | | | | |
| (primijenjen u razmaku od 12 sati) | | | | | | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: nepoznat | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ | 0,87 | 0,87 | 0,87 | |
| | | | | | | |
| | | ombitasvir | (0,82-0,93) | (0,81-0,93) | (0,80-0,95) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,70 | 0,81 | 1,59 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,50-0,99) | (0,60-1,09) | (1,23-2,05) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ dasabuvir | 0,75 | 0,72 | 0,65 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,64-0,88) | (0,64-0,82) | (0,58-0,72) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Lopinavir / ritonavir | Viekirax + dasabuvir | ↔ lopinavir | 0,87 | 0,94 | 1,15 | Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | | | | | |
| 400/100 mg dvaput na dan1 | | | (0,76-0,99) | (0,81-1,10) | (0,93-1,42) | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti paritapreviru moglo bi biti | | | | | | |
| posljedica inhibicije CYP3A/ efluksnih prenosnika koju | | | | | | |
| uzrokuje lopinavir i viša doza ritonavira. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,14 | 1,17 | 1,24 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,01-1,28) | (1,07-1,28) | (1,14-1,34) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | 2,04 | 2,17 | 2,36 | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (1,30-3,20) | (1,63-2,89) | (1,00-5,55) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,99 | 0,93 | 0,68 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,75-1,31) | (0,75-1,15) | (0,57-0,80) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↔ lopinavir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | | | | |
| | | ombitasvir | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ | 4,76 | 6,10 | 12,33 | |
| | | | | | | |
| | | paritaprevir | (3,54-6,39) | (4,30-8,67) | (7,30-20,84) | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Indinavir | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Sakvinavir | | ↑ paritaprevir | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Tipranavir | | | |
| | | | |
| Mehanizam: | | | |
| | | | |
| CYP3A4 inhibicija inhibitorima proteaza. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: NENUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Rilpivirin² | Viekirax + dasabuvir | ↑ rilpivirin | 2,55 | 3,25 | 3,62 | Istovremena primjena lijeka Viekirax sa rilpivirinom jednom na dan |
| | | | | | | može se razmotriti samo kod pacijenata bez poznatog produženja |
| 25 mg jednom na dan, ujutro sa hranom | | | (2,08-3,12) | (2,80-3,77) | (3,12-4,21) | QT-intervala i koji istovremeno ne uzimaju druge ljekove koji |
| | | | | | | uzrokuju produžavanje QT-intervala. Ako se primjenjuje kombinacija, |
| Mehanizam: Inhibicija CYP3A4 ritonavirom | | | | | | potrebno je redovno EKG praćenje, vidjeti odjeljak 4.4. Nije |
| | | | | | | potrebno prilagođavanje doze lijeka Viekirax u kombinaciji sa |
| | | | | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,11 | 1,09 | 1,05 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,02-1,20) | (1,04-1,14) | (1,01-1,08) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 1,30 | 1,23 | 0,95 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,94-1,81) | (0,93-1,64) | (0,84-1,07) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,18 | 1,17 | 1,10 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,02-1,37) | (0,99-1,38) | (0,89-1,37) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Efavirenz/ emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat | Viekirax | Istovremena primjena režima zanovanog na efavirenzu (induktor enzima) sa kombinacijom paritaprevir/ritonavir + dasabuvir dovela je do povećanja nivoi ALT-a, što je uzrokovalo rani prekid ispitivanja. | Istovremena primjena sa efavirenzom je kontraindikovana (vidjeti |
| 600/300/200 mg jednom na dan | | | odjeljak 4.3). |
| | sa dasabuvirom ili bez njega | | |
| Mehanizam: moguće je da efavirenz inducira CYP3A4. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Nevirapin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Etravirin | | ↓ ombitasvir | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| | | ↓ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↓ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: INIHIBITORI PRENOSA LANCA INTEGRAZE |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Dolutegravir | Viekirax + dasabuvir | ↑ dolutegravir | 1,22 | 1,38 | 1,36 | Nije potrebno prilagođavati dozu dolutegravira kada se primjenjuje s |
| | | | | (1,30-1,47) | (1,19-1,55) | lijekom Viekirax s dasabuvirom ili bez njega. |
| 50 mg jedanput na dan | | | (1,15-1,29) | | | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: moguća posljedica inhibicije UGT1A1 | | | | | | |
| paritaprevirom, dasabuvirom i ombitasvirom te CYP3A4 | | | | | | |
| inhibicija ritonavirom | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,96 | 0,95 | 0,92 | |
| | | | (0,89-1,03) | (0,90-1,00) | (0,87-0,98) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,89 | 0,84 | 0,66 | |
| | | | (0,69-1,14) | (0,67-1,04) | (0,59-0,75) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,01 | 0,98 | 0,92 | |
| | | | (0,92-1,11) | (0,92-1,05) | (0,85-0,99) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Raltegravir | Viekirax + dasabuvir | ↑ raltegravir | 2,33 | 2,34 | 2,00 | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira niti lijeka Viekirax u |
| | | | | | | kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega. |
| 400 mg dvaput na dan | | | (1,66-3,27) | (1,70-3,24) | (1,17-3,42) | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: Povećanje izloženosti raltegraviru moglo bi biti | | | | | | |
| posljedica inhibicije UGT1A1 koju uzrokuju paritaprevir, | | | | | | |
| ombitasvir i dasabuvir. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Tokom istovremene primjene nijesu primijećene klinički značajne promjene izloženosti dasabuviru, paritapreviru i ombitasviru (na osnovu poređenja sa podacima iz prethodnih ispitivanja). | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↑ raltegravir | 1,22 | 1,20 | 1,13 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,78-1,89) | (0,74-1,95) | (0,51-2,51) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Tokom istovremene primjene nijesu primijećene klinički značajne promjene izloženosti dasabuviru, paritapreviru i ombitasviru (na osnovu poređenja sa podacima iz prethodnih ispitivanja). | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: NUKLEOZIDNI INHIBITORI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Abakavir/ lamivudin | Viekirax + dasabuvir | ↔ abakavir | 0,87 | 0,94 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu abakavira ili lamivudina kada se |
| | | | (0,78-0,98) | (0,90-0,99) | | primjenjuju s lijekom Viekirax s dasabuvirom ili bez njega. |
| 600/300 mg jedanput na dan | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ lamivudin | 0,78 | 0,88 | 1,29 | |
| | | | (0,72-0,84) | (0,82-0,93) | (1,05-1,58) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,82 | 0,91 | 0,92 | |
| | | | (0,76-0,89) | (0,87-0,95) | (0,88-0,96) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,84 | 0,82 | 0,73 | |
| | | | (0,69-1,02) | (0,70-0,97) | (0,63-0,85) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,94 | 0,91 | 0,95 | |
| | | | (0,86-1,03) | (0,86-0,96) | (0,88-1,02) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Emtricitabin/ tenofovir | Viekirax + dasabuvir | ↔ emtricitabin | 1,05 | 1,07 | 1,09 | Nije potrebno prilagođavati dozu za emtricitabin/tenofovir niti |
| | | | | | | lijek Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega. |
| 200 mg jednom na dan/300 mg jednom na dan | | | (1,00-1,12) | (1,00-1,14) | (1,01-1,17) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ tenofovir | 1,07 | 1,13 | 1,24 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,93-1,24) | (1,07-1,20) | (1,13-1,36) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,89 | 0,99 | 0,97 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,81-0,97) | (0,93-1,05) | (0,90-1,04) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,68 | 0,84 | 1,06 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,42-1,11) | (0,59-1,17) | (0,83-1,35) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,85 | 0,85 | 0,85 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,74-0,98) | (0,75-0,96) | (0,73-0,98) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↔ emtricitabin | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ tenofovir | 0,80 | 1,01 | 1,13 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,71-0,90) | (0,96-1,07) | (1,06-1,21) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 1,02 | 1,04 | 1,09 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,63-1,64) | (0,74-1,47) | (0,88-1,35) | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a: FARMAKOKINETIČKI POJAČIVAČI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Liječenje koje sadrži kobicistat | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija kobicistatom | | ↑ ombitasvir | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| | | ↑ paritaprevir | |
| | | | |
| | | ↑ dasabuvir | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Rosuvastatin | Viekirax + dasabuvir | ↑ rosuvastatin | 7,13 | 2,59 | 0,59 | Najveća dnevna doza rosuvastatina smije biti 5 mg (vidjeti odjeljak |
| | | | | | | 4.4) |
| 5 mg jednom na dan | | | (5,11-9,96) | (2,09-3,21) | (0,51-0,69) | |
| | | | | | | Nije potrebno prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
| Mehanizam: paritaprevir inhibira OATP1B, a paritaprevir, | | | | | | dasabuvirom. |
| ritonavir ili dasabuvir inhibiraju BCRP. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,92 | 0,89 | 0,88 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,82-1,04) | (0,83-0,95) | (0,83-0,94) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 1,59 | 1,52 | 1,43 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,13-2,23) | (1,23-1,90) | (1,22-1,68) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,07 | 1,08 | 1,15 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,92-1,24) | (0,92-1,26) | (1,05-1,25) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| | Viekirax bez dasabuvira | ↑ rosuvastatin | 2,61 | 1,33 | 0,65 | Maksimalna dnevna doza rosuvastatina smije biti 10 mg (vidjeti |
| | | | | | | odjeljak 4.4). |
| | | | (2,01-3,39) | (1,14-1,56) | (0,57-0,74) | |
| | | | | | | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax. |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 1,40 | 1,22 | 1,06 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,12-1,74) | (1,05-1,41) | (0,85-1,32) | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Pravastatin | Viekirax + dasabuvir | ↑ pravastatin | 1,37 | 1,82 | NP | Dozu pravastatina treba smanjiti za 50%. |
| | | | | | | |
| 10 mg jednom na dan | | | (1,11-1,69) | (1,60-2,08) | | Nije potrebna prilagođavanje doze lijeka Viekirax u kombinaciji s |
| | | | | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| Mehanizam: paritaprevir inhibira OATP1B1. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,95 | 0,89 | 0,94 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,89-1,02) | (0,83-0,95) | (0,89-0,99) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,00 | 0,96 | 1,03 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,87-1,14) | (0,85-1,09) | (0,91-1,15) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,96 | 1,13 | 1,39 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,69-1,32) | (0,92-1,38) | (1,21-1,59) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↑ pravastatin | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 1,44 | 1,33 | 1,28 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,15-1,81) | (1,09-1,62) | (0,83-1,96) | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Fluvastatin | Viekirax sadasabuvirom ili bez njega | Nije ispitivano. Očekuje se: | Ne preporučuje se istovremena primjena s fluvastatinom i |
| | | | pitavastatinom. (vidjeti odjeljak 4.4). |
| Mehanizam: | | ↑ fluvastatin | |
| | | | Tokom liječenja lijekom Viekirax preporučuje se prevremeni prestanak |
| paritaprevir inhibira OATP1B/ BCRP | | ↑ pitavastatin | terapije fluvastatinom i pitavastatinom. Ukoliko je primjena statina |
| | | | neophodna za vrijeme liječenja, moguće je prebacivanje na smanjene |
| pitavastatin | | | doze pravastatina ili rosuvastatina. |
| | | | |
| Mehanizam: | | | |
| | | | |
| paritaprevir inhibira OATP1B | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Lovastatin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Simvastatin | | ↑ lovastatin, simvastatin, atorvastatin | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Atorvastatin | | | |
| | | | |
| Mehanizam: | | | |
| CYP3A4/ OATP1B inhibicija | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Ciklosporin | Viekirax + dasabuvir | ↑ ciklosporin | 1,01 | 5,82 | 15,8 | Kada se započinje istovremena primjena s lijekom Viekirax, |
| | | | | | | primijeniti jednu petinu ukupne dnevne doze ciklosporina jednom na |
| 30 mg jednaput na dan pojedinačna doza³ | | | (0,85-1,20) | (4,73-7,14) | (13,81-18,09) | dan s lijekom Viekirax. Pratiti nivoe ciklosporina te po potrebi |
| | | | | | | prilagoditi dozu i/ili učestalost primjene. |
| Mehanizam: Efekat na ciklosporin posljedica je inhibicije | | | | | | |
| CYP3A4 ritonavirom, dok bi povećanje izloženosti | | | | | | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
| paritapreviru moglo biti posljedica inhibicije | | | | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| OATP-a/BCRP-a/P-gp-a uzrokovane primjenom ciklosporina. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,99 | 1,08 | 1,15 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,92-1,07) | (1,05-1,11) | (1,08-1,23) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 1,44 | 1,72 | 1,85 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,16-1,78) | (1,49-1,99) | (1,58-2,18) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ dasabuvir | 0,66 | 0,70 | 0,76 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,58-0,75) | (0,65-0,76) | (0,71-0,82) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↑ ciklosporin | 0,83 | 4,28 | 12,8 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,72-0,94) | (3,66-5,01) | (10,6-15,6) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ paritaprevir | 1,39 | 1,46 | 1,18 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,10-1,75) | (1,29-1,64) | (1,08-1,30) | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Takrolimus | Viekirax + dasabuvir | ↑ takrolimus | 3,99 | 57,1 | 16,6 | Kada se započinje istovremena primjena s lijekom Viekirax, |
| | | | | | | primijeniti 0,5 mg takrolimusa jednom na tjedan. Pratiti nivoi |
| pojedinačna doza od 2 mg4 | | | (3,21-4,97) | (45,5-71,7) | (13,0-21,2) | takrolimusa te po potrebi prilagoditi dozu i/ili učestalost |
| | | | | | | primjene. |
| Mehanizam: Efekat na takrolimus posljedica je inhibicije | | | | | | |
| CYP3A4 ritonavirom. | | | | | | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
| | | | | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,93 | 0,94 | 0,94 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,88-0,99) | (0,89-0,98) | (0,91-0,96) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,57 | 0,66 | 0,73 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,42-0,78) | (0,54-0,81) | (0,66-0,80) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,85 | 0,90 | 1,01 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,73-0,98) | (0,80-1,02) | (0,91-1,11) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↑ takrolimus | 4,27 | 85,8 | 24,6 | |
| | | | | | | |
| | | | (3,49-5,22) | (67,9-108) | (19,7-30,8) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+ | |
| | | ↓ paritaprevir | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| INHALACIJSKI BETA-AGONISTI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Salmeterol | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | ↑ salmeterol | odjeljak 4.3). |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| INSULINSKI SEKRETAGOZI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Repaglinid | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Potreban je oprez te će |
| | | | možda biti potrebno |
| Mehanizam: OATP1B1 inhibicija paritaprevirom. | | ↑ repaglinid | smanjenje doze repaglinida |
| | | | kada se primjenjuje |
| | | | istovremeno sa lijekom |
| | | | Viekirax sa dasabuvirom |
| | | | ili bez njega. |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| MIŠIĆNI RELAKSANSI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Karisoprodol 250 mg pojedinačna doza | Viekirax + dasabuvir | ↓ karisoprodol | 0,54 | 0,62 | NP | Nije potrebno |
| | | | | (0,55-0,70) | | prilagođavati dozu za |
| Mehanizam: indukcija CYP2C19 ritonavirom | | | (0,47-0,63) | | | karisoprodol; primijeniti |
| | | | | | | veću dozu ako je to |
| | | | | | | klinički indikovano. |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,98 | 0,95 | 0,96 | |
| | | | (0,92-1,04) | (0,92-0,97) | (0,92-0,99) | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,88 | 0,96 | 1,14 | |
| | | | (0,75-1,03) | (0,85-1,08) | (1,02-1,27) | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,96 | 1,02 | 1,00 | |
| | | | (0,91-1,01) | (0,97-1,07) | (0,92-1,10) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------+----------------------------+
| Ciklobenzaprin 5 mg pojedinačna doza | Viekirax + dasabuvir | ↓ ciklobenzaprin | 0,68 | 0,60 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu za |
| | | | | (0,53-0,68) | | ciklobenzaprin; primijeniti veću dozu ako je to |
| Mehanizam: smanjenje kao moguća posljedica indukcije CYP1A2 | | | (0,61-0,75) | | | klinički indikovano. |
| ritonavirom | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,98 | 1,00 | 1,01 | |
| | | | (0,92-1,04) | (0,97-1,03) | (0,98-1,04) | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 1,14 | 1,13 | 1,13 | |
| | | | (0,99-1,32) | (1,00-1,28) | (1,01-1,25) | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,98 | 1,01 | 1,13 | |
| | | | (0,90-1,07) | (0,96-1,06) | (1,07-1,18) | |
| | +--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ ciklobenzaprin | 0,68 | 0,60 | NP | |
| | | | | (0,53-0,68) | | |
| | | | (0,61-0,75) | | | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| NARKOTIČKI ANALGETICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Paracetamol (primijenjen kao fiksna kombinacija | Viekirax + dasabuvir | ↔ | 1,02 | 1,17 | NP | Nije potrebno prilagođavati dozu za paracetamol kada se primjenjuje s lijekom Viekirax s dasabuvirom ili bez |
| hidrokodon/paracetamol) | | | | | | njega. |
| | | paracetamol | (0,89-1,18) | (1,09-1,26) | | |
| 300 mg pojedinačnadoza | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,01 | 0,97 | 0,93 | |
| | | | (0,93-1,10) | (0,93-1,02) | (0,90-0,97) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 1,01 | 1,03 | 1,10 | |
| | | | (0,80-1,27) | (0,89-1,18) | (0,97-1,26) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,13 | 1,12 | 1,16 | |
| | | | (1,01-1,26) | (1,05-1,19) | (1,08-1/25) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hidrokodon (primijenjen kao fiksna kombinacija | Viekirax + dasabuvir | ↑  hidrokodon | 1,27 | 1,90 | NP | Mora se razmotriti smanjenje doze hidrokodona za 50% i/ili kliničko praćenje kada se primjenujuje s lijekom |
| hidrokodon/paracetamol) | | | | | | Viekirax s dasabuvirom ili bez njega. |
| | | | (1,14-1,40) | (1,72-2,10) | | |
| 5 mg pojedinačnadoza | | | | | | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: CYP3A4 inhibicija ritonavirom | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+ |
| | | Promjene za ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir su iste kao što je prikazano iznad za paracetamol | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| OPOIDI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Metadon | Viekirax + dasabuvir | ↔ R-metadon | 1,04 | 1,05 | 0,94 | Nije potrebno prilagođavati dozu metadona niti lijeka Viekirax u |
| | | | | | | kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega. |
| 20-120 mg jednom na dan5 | | | (0,98-1,11) | (0,98-1,11) | (0,87-1,01) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ s-metadon | 0,99 | 0,99 | 0,86 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,91-1,08) | (0,89-1,09) | (0,76-0,96) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (na osnovu usporedbe podataka iz različitih ispitivanja) | |
| +-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Buprenorfin/ nalokson | Viekirax + dasabuvir | ↑ buprenorfin | 2,18 | 2,07 | 3,12 | Nije potrebno prilagođavati dozu buprenorfina/ naloksona niti lijeka |
| | | | | | | Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega. |
| 4-24 mg/1-6 mg jednom na dan5 | | | (1,78-2,68) | (1,78-2,40) | (2,29-4,27) | |
| | | | | | | |
| Mehanizam: inhibicija CYP3A4 ritonavirom te inhibicija UGT-a | | | | | | |
| koju uzrokuju paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ norbupre-norfin | 2,07 | 1,84 | 2,10 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,42-3,01) | (1,30-2,60) | (1,49- 2,97) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ nalokson | 1,18 | 1,28 | NP | |
| | | | | | | |
| | | | (0,81-1,73) | (0,92-1,79) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir /paritaprevir/ dasabuvir (na osnovu usporedbe podataka iz različitih ispitivanja) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↑ buprenorfin | 1,19 | 1,51 | 1,65 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,01-1,40) | (1,27-1,78) | (1,30-2,08) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↑ norbupre-norfin | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+ | |
| | | ↔ nalokson | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir/paritaprevir/ (na osnovu usporedbe podataka iz različitih ispitivanja) | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE (PDE-5) |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Sildenafil (kada se primjenjuje za liječenje plućne | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| hipertenzije) | | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | ↑ sildenafil | odjeljak 4.3). |
| Mehanizam: | | | |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Omeprazol | Viekirax + dasabuvir | ↓ omeprazol | 0,62 | 0,62 | NP | Primijeniti veće doze omeprazola, ako je to klinički indikovano. |
| | | | | | | |
| 40 mg jednom na dan | | | (0,48-0,80) | (0,51-0,75) | | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
| | | | | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| Mehanizam: indukcija CYP2C19 ritonavirom. | | | | | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,02 | 1,05 | 1,04 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,95-1,09) | (0,98-1,12) | (0,98-1,11) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 1,19 | 1,18 | 0,92 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,04-1,36) | (1,03-1,37) | (0,76-1,12) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,13 | 1,08 | 1,05 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,03-1,25) | (0,98-1,20) | (0,93-1,19) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | ↓ omeprazol | 0,48 | 0,46 | NA | |
| | | | | | | |
| | | | (0,29-0,78) | (0,27-0,77) | | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | Jačina interakcije bila je slična onoj primijećenoj kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
| | +--------------------------------------------------------------+ | |
| | | ↔ paritaprevir | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Esomeprazol | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Primijeniti veće doze |
| | | | esomeprazola/lansoprazola, |
| Lansoprazol | | ↓ esomeprazol, lansoprazol | ako je to klinički |
| | | | indikovano. |
| Mehanizam: CYP2C19 indukcija ritonavirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| SEDATIVI / HIPNOTICI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Zolpidem | Viekirax + dasabuvir | ↔ zolpidem | 0,94 | 0,95 | | Nije potrebno prilagođavati dozu za zolpidem. |
| | | | | | | |
| pojedinačna doza od 5 mg | | | (0,76-1,16) | (0,74-1,23) | | Nije potrebno prilagođavati dozu za Viekirax u kombinaciji sa |
| | | | | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,07 | 1,03 | 1,04 | |
| | | | | | | |
| | | | (1,00-1,15) | (1,00-1,07) | (1,00-1,08) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ paritaprevir | 0,63 | 0,68 | 1,23 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,46-0,86) | (0,55-0,85) | (1,10-1,38) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,93 | 0,95 | 0,92 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,84-1,03) | (0,84-1,08) | (0,83-1,01) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------+
| Alprazolam | Viekirax + dadabuvir | ↑ alprazolam | 1,09 | 1,34 | | Preporučuje se kliničko pračenje pacijenata. na osnovu kliničkog |
| | | | | | | odgovora može se razmotriti smanjenje doze alprazolama. |
| pojedinačna doza od 0,5 mg | | | (1,03-1,15) | (1,15-1,55) | | |
| | | | | | | Nije potrebna prilagođavanje doze za lijek Viekirax u kombinaciji sa |
| Mehanizam: inhibicija CYP3A4 ritonavirom | | | | | | dasabuvirom ili bez njega. |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 0,98 | 1,00 | 0,98 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,93-1,04) | (0,96-1,04) | (0,93-1,04) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,91 | 0,96 | 1,12 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,64-1,31) | (0,73-1,27) | (1,02-1,23) | |
| | +--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 0,93 | 0,98 | 1,00 | |
| | | | | | | |
| | | | (0,83-1,04) | (0,87-1,11) | (0,87-1,15) | |
| +-----------------------------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------+
| Peroralni midazolam, | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Istovremena primjena je |
| | | | kontraindikovana (vidjeti |
| Triazolam | | ↑ midazolam ili triazolam | odjeljak 4.3). |
| | | | |
| Mehanizam: | | | Ukoliko se parenteralni |
| CYP3A4 inhibicija ritonavirom. | | | midazolam primjenjuje |
| | | | istovremeno sa lijekom |
| | | | Viekirax sa dasabuvirom |
| | | | ili bez njega, mora se |
| | | | provoditi pažljivo |
| | | | kliničko praćenje |
| | | | respiratorne depresije |
| | | | i/ili produžene sedacije |
| | | | te se mora razmotriti |
| | | | prilagođavanje doze. |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Diazepam | Viekirax + dasabuvir | ↓diazepam | 1,18 | 0,78 | NP | Nije potrebno |
| | | | | | | prilagođavati dozu za |
| 2 mg pojedinačna doza | | | (1,07-1,30) | (0.73-0.82) | | diazepam; primijeniti veću |
| | | | | | | dozu ako je to klinički |
| Mehanizam: CYP2C19 indukcija ritonavirom | | | | | | indikovano. |
| | +--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↓ nordiazepam | 1,10 | 0,56 | NP | |
| | | | | | | |
| | | | (1,03-1,19) | (0,45-0,70) | | |
| | +--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ ombitasvir | 1,00 | 0,98 | 0,93 | |
| | | | (0,93-1,08) | (0,93-1,03) | (0,88-0,98) | |
| | +--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ paritaprevir | 0,95 | 0,91 | 0,92 | |
| | | | (0,77-1,18) | (0,78-1,07) | (0,82-1,03) | |
| | +--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | ↔ dasabuvir | 1,05 | 1,01 | 1,05 | |
| | | | (0,98-1,13) | (0,94-1,08) | (0,98-1,12) | |
| +-----------------------------------------+--------------------+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| | Viekirax bez dasabuvira | Interakcija nije ispitivana. | |
| | | | |
| | | Očekuje se sličan efekat kao kod primjene kombinacije Viekirax + dasabuvir. | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| TIROIDNI HORMONI |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| Levotiroksin | Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega | Interakcija nije ispitivana. Očekuje se: | Može biti potrebno |
| | | | kliničko praćenje i |
| Mehanizam: | | ↑ levotiroksin | prilagođavanje doze |
| UGT1A1 inhibicija paritaprevirom, ombitasvirom i | | | levotiroksina. |
| dasabuvirom. | | | |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------+
| 1. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg jednom na dan (primijenjen uveče) je takođe primijenjen s lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega. Uticaj na Cmax i AUC antivirusnih ljekova direktnog djelovanja i lopinavira, bio je sličan onome zabilježenom pri primjeni lopinavira/ritonavira 400/100 mg dvaput na dan sa lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega. |
| |
| 2. Rilpivirin je u druge dvije grupe u ispitivanju takođe primijenjen uveče sa hranom te u noći 4 sata nakon obroka sa lijekom Viekirax + dasabuvir. Učinak na izloženost rilpivirinu bila je slična izloženosti zabilježenoj pri primjeni rilpivirina ujutro sa hranom sa lijekom Viekirax + dasabuvir (kao što je prikazano gore u tablici). |
| |
| 3. Ciklosporin od 100 mg primijenjen sam, od 10 mg primijenjen sa lijekom Viekirax i od 30 mg primijenjen s lijekom Viekirax + dasabuvir. Nivoi normalizovani za dozu ciklosporina prikazani su za interakciju s lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega. |
| |
| 4. Takrolimus od 2 mg je primijenjen sam, takrolimus od 0,5 mg je primijenjen s lijekom Viekirax te je od 2 mg primijenjen sa lijekom Viekirax + dasabuvir. Nivoi normalizovani za dozu takrolimusa prikazani su za interakciju sa lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega. |
| |
| 5. Parametri normalizovani za dozu zabilježeni za metadon, buprenorfin i nalokson. |
| |
| Napomena: Primijenjene doze lijeka Viekirax i dasabuvira su bile sljedeće: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg jednom na dan i dasabuvir 400 mg dva puta na dan ili 250 mg dva puta na dan. Izloženost dasabuviru postignuta s 400 mg ili 250 mg je slična. Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega bio je primijenjen kao višestruka doza u svim ispitivanjima interakcija osim u ispitivanjima interakcija sa karbamazepinom, gemfibrozilom, ketokonazolom i sulfametoksazolom/trimetoprimom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Moraju se preduzeti krajnje mjere opreza kako bi se izbjegla trudnoća
kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola kada se lijek
Viekirax primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom. Kod svih životinjskih
vrsta izloženih ribavirinu primjećeni su značajni teratogeni i/ili
embriocidni efekti; stoga je primjena ribavirina kontraindikovana kod
trudnica i muškaraca čije partnerke planiraju trudnoću. Za dodatne
informacije vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Pacijentkinje ženskog pola: Žene u reproduktivnom periodu ne smiju
primati ribavirin, osim ako ne koriste efikasan oblik kontracepcije
tokom liječenja ribavirinom i još 4 mjeseci po završetku terapije.
Etinilestradiol je kontraindikovan u kombinaciji sa lijekom Viekirax
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Pacijenti muškog pola: pacijenti muškog pola i njihove partnerke koje su
u reproduktivnom period moraju koristiti efikasan oblik kontracepcije
tokom liječenja ribavirinom i još 7 mjeseci po završetku terapije.

Trudnoća

Vrlo je malo podataka o primjeni lijeka Viekirax kod trudnica.
Ispitivanja sa ombitasvirom i paritaprevirom/ritonavirom na životinjama
pokazala su pojavu malformacija (vidjeti odjeljak 5.3). Nije poznat
potencijalni rizik kod ljudi. Lijek Viekirax se ne smije primjenjivati
kod trudnica niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
efikasan oblik kontracepcije.

Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa lijekom Viekirax, važe
kontraindikacije koje se odnose na primjenu ribavirina tokom trudnoće
(vidjeti takođe i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).

Dojenje

Nije poznato da li se izlučuje paritaprevir, ritonavir ili ombitasvir i
njihovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci
na životinjama pokazali su da se aktivna supstanca i metaboliti izlučuju
u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3). Budući da lijek može prouzrokovati
neželjene reakcije kod odojčadi, mora se donijeti odluka hoće li se
prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje lijekom Viekirax, uzimajući u
obzir važnost terapije za majku. Za pacijentkinje koje istovremeno
primaju ribavirin, pročitajte i Sažetak karakteristika lijeka za
ribavirin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Viekirax na plodnost kod ljudi.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na plodnost
(vidjeti odjeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Pacijente treba upozoriti da je tokom liječenja lijekom Viekirax u
kombinaciji sa dasabuvirom i ribavirinom prijavljen umor (vidjeti
odjeljak 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Sažetak bezbjednosnog profila zasniva se na objedinjenim podacima iz
kliničkih ispitivanja faze 2 i 3, u kojima je učestvovalo više od 2600
ispitanika liječenih ljekovima Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa
ribavirinom ili bez njega.

Kod ispitanika koji su primali ljekove Viekirax i dasabuvir sa
ribavirinom, najčešće prijavljivane neželjene reakcije (kod više od 20%
ispitanika) bile su umor i mučnina. Procenat ispitanika koji su trajno
prekinuli liječenje zbog neželjenih reakcija iznosio je 0,2% (5/2044).
Liječenje je zbog neželjenih reakcija prekinulo 0,2% (5/2044)
ispitanika. Kod 4,8% (99/2044) ispitanika je zbog neželjenih reakcija
smanjena doza ribavirina.

Kod ispitanika koji su primali ljekove Viekirax i dasabuvir bez
ribavirina, najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane s
ribavirinom (npr. mučnina, nesanica, anemija) bile su manje učestale te
nijedan ispitanik (0/588) nije trajno prekinuo liječenje zbog neželjenih
reakcija.

Sa izuzetkom povećane stope prolazne hiperbilirubinemije, bezbjednosni
profil lijeka Viekirax i dasabuvira sa ribavirinom kod ispitanika sa
kompenzovanom cirozom je bio sličan kao kod onih bez ciroze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 navode se neželjene reakcije za koje je uzročna povezanost sa
paritaprevirom/ombitasvirom/ritonavirom, u kombinaciji sa dasabuvirom
i/ili ribavirinom i neželjenog događaja procijenjena barem kao moguća.
Većina neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 3 bila je 1. stepena
ozbiljnosti za lijek Viekirax i za kombinacije koje sadrže dasabuvir.

Navedene neželjene reakcije razvrstane su prema organskim sistemima i
učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10
000 do < 1/1000) ili veoma rijetko (< 1/10 000).

Tabela 3. Neželjene reakcije identifikovane kod primjene lijeka Viekirax
u kombinaciji sa dasabuvirom, sa ribavirinom ili bez njega

+--------------------------+:------------------------:+:-------------------------:+
| Učestalost | Viekirax + dasabuvir + | Viekirax + dasabuvir |
| | ribavirin* | |
| | | N = 588 |
| | N = 2044 | |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Često | Anemija | |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Vrlo često | Nesanica | |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Vrlo često | Mučnina | |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Vrlo često | Pruritus | |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Često | | Pruritus |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Rijetko | Angioedem | Angioedem |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Vrlo često | Astenija | |
| | | |
| | Umor | |
+--------------------------+--------------------------+---------------------------+

* Podaci uključuju sve ispitanike sa infekcijom genotipom 1 iz
ispitivanja faze 2 i 3, uključujući ispitanike sa cirozom.

Napomena: za odstupanja u laboratorijskim vrijednostima vidjeti Tabelu 4

Opis odabranih neželjenih reakcija

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Promjene odabranih laboratorijskih parametara opisane su u Tabeli 4.
Podaci su navedeni uporedo u tabeli radi jednostavnijeg prikaza; podaci
iz različitih ispitivanja ne smiju se direktno upoređivati zbog
različitog dizajna ispitivanja.

Tabela 4. Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrijednostima
zabilježena tokom liječenja

+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Laboratorijski | SAPPHIRE I i II | PEARL II, III i IV | TURQUOISE II |
| parametri | | | |
| | | | (ispitanici sa |
| | | | cirozom) |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Viekirax i | Viekirax i | Viekirax i |
| | dasabuvir + | dasabuvir | dasabuvir + |
| | ribavirin | | ribavirin |
| | | 12 nedjelja | |
| | 12 nedjelja | | 12 ili 24 nedjelje |
| | | N = 509 | |
| | N = 770 | | N = 380 |
| | | n (%) | |
| | n (%) | | n (%) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ALT | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| >5-20 × GGN* | 6/765 (0,8%) | 1/509 (0,2%) | 4/380 (1,1%) |
| (3. stepen) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| >20 × GGN | 3/765 (0,4%) | 0 | 2/380 (0,5%) |
| (4. stepen) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoglobin | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <100-80 g/l | 41/765 (5,4%) | 0 | 30/380 (7,9%) |
| (2. stepen) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <80-65 g/l | 1/765 (0,1%) | 0 | 3/380 (0,8%) |
| (3. stepen) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <65 g/l | 0 | 0 | 1/380 (0,3%) |
| (4. stepen) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupni bilirubin | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| >3-10 × GGN | 19/765 (2,5%) | 2/509 (0,4%) | 37/380 (9,7%) |
| (3. stepen) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| >10 × GGN | 1/765 (0,1%) | 0 | 0 |
| (4. stepen) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * GGN: gornja granica normale prema laboratoriji u kojoj je sprovedeno |
| ispitivanje |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Povišeni nivoi ALT-a u serumu

Tokom analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijeka
Viekirax i dasabuvira u kombinaciji sa ribavirinom i bez njega, kod 1%
ispitanica zabilježena su povišenja nivoa ALT-a više od 5 puta iznad
gornje granice normale (GGN) nakon početka liječenja. S obzirom da je
učestalost ovog povišenja bila 26% kod žena koje su istovremeno uzimale
ljekove koji sadrže etinilestradiol, ti ljekovi su kontraindikovani sa
lijekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega. Nije zabilježena povećana
učestalost povišenja nivoa ALT-a sa ostalim tipovima estrogena koji se
obično koriste za hormonsku supstitucionu terapiju (npr. estradiol i
konjugovani estrogeni).

Povišeni nivoi ALT-a su uglavnom bili asimptomatski, po pravilu su se
pojavili tokom prve 4 nedjelje liječenja (srednje vrijeme 20 dana,
raspon 8-57 dana) i uglavnom su se vratili na normalne vrijednosti u
nastavku liječenja. Dva pacijenta su prestala da uzimaju lijek Viekirax
i dasabuvir zbog povišenja nivoa ALT-a, uključujući jednog koji je
primao etinilestradiol. Tri pacijenta su prestala da uzimaju lijek
Viekirax i dasabuvir na jedan do sedam dana, uključujući jednog koji je
primao etinilestradiol. Većinom je povišenje nivoa ALT-a bilo prolazno i
procjenjeno je kao povezano sa primjenom lijeka. Povišenja nivoa ALT-a u
načelu nijesu bila povezana sa povišenjem nivoa bilirubina. Ciroza nije
bila faktor rizika za povišenje nivoa ALT-a (vidjeti odjeljak 4.4).

Povišeni nivoi bilirubina u serumu

Kod ispitanika koji su primali ljekove Viekirax i dasabuvir sa
ribavirinom primjećena su privremena povišenja nivoa bilirubina u serumu
(najčešće indirektnog), što je bilo povezano sa inhibicijom
bilirubinskih transportera OATP1B1/1B3 koju uzrokuje paritaprevir i
hemolizom indukovanom primjenom ribavirina.

Povišenja nivoa bilirubina nastupila su nakon uvođenja liječenja, a
maksimalnu vrijednost dosegla su do 1. nedjelje ispitivanja, i obično bi
se povukla sa nastavkom terapije. Povišenja nivoa bilirubina nijesu bila
povezana sa povišenjem nivoa aminotransferaza. Učestalost povišenja
nivoa indirektnog bilirubina bila je manja kod ispitanika koji nijesu
primali ribavirin.

Ispitanici sa presađenom jetrom

Ukupan bezbjednosni profil kod ispitanika sa presađenom jetrom sa
infekcijom HCV-om koji su liječeni lijekom Viekirax, dasabuvirom i
ribavirinom (uz imunosupresivne ljekove) bio je sličan onome kod
ispitanika liječenih lijekom Viekirax, dasabuvirom i ribavirinom u fazi
III kliničkih ispitivanja, iako su neke neželjene reakcije imale veću
učestalost. Kod 10 ispitanika (29,4%) zabilježena je barem jedna
vrijednost hemoglobina manja od 10 g/dL u odnosu na početnu. Kod 10 od
34 ispitanika (29,4%) je prilagođena doza ribavirina zbog smanjenja
vrijednosti hemoglobina i kod 2,9% (1/34) je prekinuto liječenje
ribavirinom. Prilagođavanje doze ribavirina nije uticalo na stope
trajnog virusološkog odgovora (SVR). Kod 5 ispitanika je bila potrebna
primjena eritropoetina, s tim da je kod njih početna doza ribavirina
bila 1000 do 1200 mg na dan. Nijedan ispitanik nije primio transfuziju
krvi.

Pacijenti sa koinfekcijom HIV-om i hepatitisom C

Ukupan bezbjednosni profil kod ispitanika sa koinfekcijom hepatitisom C
i HIV-om tipa 1 bio je sličan onome kod ispitanika sa monoinfekcijom
HCV-om. Kod 17 ispitanika (27,0%) je zabilježeno prolazno povišenje
ukupnog bilirubina >3 x GGN (većinom indirektnog) a 15 od tih ispitanika
je primalo atazanavir. Kod nijednog ispitanika sa hiperbilirubinemijom
nije zabilježeno istovremeno povišenje aminotransferaza.

Neželjene reakcije nakon stavljanja lijeka u promet (postmarketinški
period)

Poremećaji jetre i žuči: Dekompenzacija jetre i insuficijencija jetre
primijećeni su za vrijeme liječenja sa lijekom Viekirax sa i bez
dasabuvira i u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega (vidjeti odjeljak
4.4). Učestalost ovih događaja je nepoznata.

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost primjene lijeka Viekirax kod dece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstvaPrijavljivanje neželjenih
dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje
kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni
radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka
Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Najveća zabilježena pojedinačna doza primjenjena kod zdravih
dobrovoljaca iznosila je 400 mg za paritaprevir (uz 100 mg ritonavira),
200 mg za ritonavir (uz 100 mg paritaprevira) i 350 mg za ombitasvir. U
ispitivanjima nijesu zabilježene neželjene reakcije povezane sa
paritaprevirom, ritonavirom ili ombitasvirom. Pri najvišim dozama
paritaprevira/ritonavira zabilježeno je prolazno povišenje nivoa
indirektnog bilirubina. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzor
pacijenta zbog mogućih znakova ili simptoma neželjenih reakcija ili
efekata i neophodno je odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu;
ljekovi sa direktnim djelovanjem na viruse

ATC kod: J05AX67

Mehanizam djelovanja

Viekirax primijenjen zajedno sa dasabuvirom kombinacija je tri
antivirotika sa direktnim djelovanjem koji imaju različite mehanizme
djelovanja i profile rezistencije koji se međusobno ne preklapaju, što
omogućuje ciljano djelovanje na HCV u nekoliko različitih stadijuma
životnog ciklusa virusa. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
dasabuvir za njegova farmakološka svojstva.

Ritonavir

Ritonavir ne djeluje na HCV. Ritonavir je inhibitor CYP3A koji povećava
sistemsku izloženost CYP3A supstratu paritapreviru.

Ombitasvir

Ombitasvir je inhibitor NS5A HCV-a koji je neophodan za virusnu
replikaciju.

Paritaprevir

Paritaprevir je inhibitor NS3/4A proteaze HCV-a koja je potrebna za
proteolitičko cijepanje poliproteina kojeg kodira HCV (u zrele oblike
proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i koja je neophodna za virusnu
replikaciju.

Djelovanje u ćelijskoj kulturi i/ili biohemijskim ispitivanjima

Ombitasvir

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 ombitasvira protiv
sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 14,1 pM, a protiv sojeva genotipa
1b-Con1 5 pM. Aktivnost ombitasvira bila je 11 do 13 puta slabija u
prisustvu 40% humane plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj
kulturi, srednja vrijednost EC50 ombitasvira protiv replikona koji
sadrže NS5A iz palete izolata genotipa 1a, odnosno 1b, prikupljenih kod
prethodno neliječenih ispitanika, iznosila je 0,66 pM (raspon: 0,35 do
0,88 pM; n=11) odnosno 1,0 pM (raspon: 0,74 do 1,5 pM; n=11).
Vrijednosti EC50 ombitasvira protiv ćelijskih linija replikona
konstruisanih sa NS5A iz pojedinačnih izolata koji su predstavljali
genotipove 2a, 2b, 3a, 4a, 5a odnosno 6a iznosile su 12, 4,3, 19, 1,7,
3,2 odnosno 366 pM.

Paritaprevir

U testu replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 paritaprevira protiv
sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 1,0 nM, a protiv sojeva genotipa
1b-Con1 0,21 nM. Aktivnost paritaprevira bila je 24 do 27 puta slabija u
prisustvu 40% humane plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj
kulturi, srednja vrijednost EC50 paritaprevira protiv replikona koji
sadrže NS3 iz palete izolata genotipa 1a odnosno 1b, prikupljenih kod
prethodno neliječenih ispitanika, iznosila je 0,86 nM (raspon: 0,43 do
1,87 nM; n=11), odnosno 0,06 nM (raspon: 0,03 do 0,09 nM; n=9).

Vrijednost EC50 paritaprevira protiv ćelijske linije replikona 2a-JFH-1
iznosila je 5,3 nM, dok su vrijednosti EC50 protiv ćelijskih linija
replikona koji su sadržali NS3 iz po jednog izolata genotipa 3a, 4a
odnosno 6a iznosile 19, 0,09 odnosno 0,68 nM. Ritonavir nije imao
direktan antivirusni efekat na replikaciju subgenomskih replikona HCV-a,
niti je njegovo prisustvo uticalo na antivirusnu aktivnost paritaprevira
in vitro.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Genotip 1

Rezistencija na paritaprevir i ombitasvir uzrokovana varijantama u
proteinima NS3 i NS5A, izdvojenima u ćelijskoj kulturi ili
identifikovanim u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3, bila je
fenotipski okarakterisana u odgovarajućim replikonima genotipa 1a ili
1b.

Kod genotipa 1a, supstitucije F43L, R155K, A156T i D168A/F/H/V/Y u
proteinu NS3 HCV-a smanjile su osjetljivost na paritaprevir. U replikonu
genotipa 1a, supstitucija F43L smanjila je aktivnost paritaprevira 20
puta, supstitucija R155K 37 puta, a supstitucija A156T 17 puta.
Supstitucija D168V smanjila je aktivnost paritaprevira 96 puta, a svaka
druga D168 supstitucija 50 do 219 puta. Pojedinačne supstitucije V36A/M,
V55I, Y56H, Q80K ili E357K nijesu značajno uticale na aktivnost
paritaprevira protiv genotipa 1a (trostruko ili manje). Dvostruke
varijante, uključujući kombinacije V36LM, F43L, Y56H, Q80K ili E357K sa
R155K ili nekom D168 supstitucijom smanjile su aktivnost paritaprevira
za dodatna 2 do 3 puta u odnosu na pojedinačnu supstituciju R155K ili
D168. U replikonu genotipa 1a, aktivnost paritaprevira je smanjena 76,
159 odnosno 337 puta supstitucijom D168A, D168H, D168V odnosno D168Y.
Y56H kao jedina supstitucija nije se mogla procijeniti zbog slabe
sposobnosti replikacije, ali je kombinacija supstitucija Y56H i
D168A/V/Y smanjila aktivnost paritaprevira od 700 do 4118 puta.

Kod genotipa 1a, supstitucije M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N i
M28V + Q30R u proteinu NS5A HCV-a smanjile su osjetljivost na
ombitasvir. U replikonu genotipa 1a, aktivnost ombitasvira bila je 896
puta manja protiv supstitucije M28T, 58 puta manja protiv supstitucije
M28V, 243 puta manja protiv supstitucije H58D i 1326 puta manja protiv
supstitucije Q30E, 800 puta manja protiv supstitucije Q30R, 155 puta
manja protiv supstitucije L31V, 1675 do 66740 puta manja protiv
supstitucije Y93C/H/N. Supstitucija Y93H, Y93N ili M28V je u kombinaciji
sa supstitucijom Q30R smanjila aktivnost ombitasvira više od 42802 puta.
Kod genotipa 1b, supstitucije L28T, L31F/V, kao i Y93H samostalno ili u
kombinaciji sa L28M, R30Q, L31F/M/V ili P58S u proteinu NS5A HCV-a
smanjile su osetljivost na ombitasvir.

U replikonu genotipa 1b, varijante na aminokiselinskim položajima 30 i
31 smanjile su aktivnost ombitasvira manje od 10 puta. Kod genotipa 1b,
aktivnost ombitasvira bila je 661 puta manja protiv supstitucije L28T,
77 puta manja protiv supstitucije Y93H, 284 puta manja protiv
supstitucije R30Q u kombinaciji sa Y93H i 142 puta manja protiv
supstitucije L31M u kombinaciji sa Y93H. Sve ostale dvostruke
supstitucije Y93H u kombinaciji sa supstitucijama na položajima 28, 31
ili 58 smanjile su aktivnost ombitasvira više od 400 puta.

Genotip 4

Kod genotipa 4a, fenotipski su okarakterisane rezistencija na
pariteprevir uzrokovana varijantama u NS3 ili rezistencija na ombitasvir
uzrokovana varijantama u NS5A, koje su izdvojene u ćelijskim kulturama.
Supstitucije R155C, A156T/V i D168H/V u proteinu NS3 HCV-a smanjile su
osjetljivost na paritaprevir 40 do 323 puta. Supstitucija L28V u
proteinu NS5A HCV-a smanjila je osjetljivost na ombitasvir 21 puta.

Efekat supstitucija/polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja
na ishod liječenja

Analiza objedinjenih podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima
faze 2b i 3 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1, liječenih
ombitasvirom, paritaprevirom i dasabuvirom (nenukleotidni inhibitor
NS5B), sa ribavirinom (RBV) ili bez njega, sprovedena je kako bi se
istražila povezanost između supstitucija/polimorfizama NS3/4A, NS5A ili
NS5B prisutnih na početku ispitivanja i ishoda liječenja preporučenim
režimima.

U više od 500 analiziranih uzoraka genotipa 1a prikupljenih na početku
ispitivanja, najčešće primijećene varijante povezane sa rezistencijom
bile su M28V (7,4%) u NS5A i S556G (2,9%) u NS5B. Q80K, iako veoma
zastupljen polimorfizam proteina NS3 (41,2% uzoraka), uzrokuje minimalnu
rezistenciju na paritaprevir. Varijante na aminokiselinskim položajima
R155 i D168 u NS3, povezane sa rezistencijom, rijetko su primijećene (u
manje od 1% slučajeva) na početku ispitivanja. U više od 200
analiziranih uzoraka genotipa 1b prikupljenih na početku ispitivanja,
najčešće primijećene varijante povezane sa rezistencijom bile su Y93H
(7,5%) u NS5A, C316N (17,0%) i S556G (15%) u NS5B. S obzirom na niske
stope virusološkog neuspjeha primijećene uz preporučene režime liječenja
kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b, čini se da
prisustvo varijanti na početku ispitivanja malo utiče na vjerovatnost
postizanja trajnog virusološkog odgovora (engl. sustained virological
response, SVR).

U kliničkim ispitivanjima

Od 2510 ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su u kliničkim
ispitivanjima faze 2b i 3 liječeni režimima koji su sadržavali
ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir, u kombinaciji sa ribavirinom ili
bez njega (tokom 8, 12 ili 24 nedjelje), ukupno je njih 74 (3%)
doživjelo virusološki neuspjeh (prvenstveno relaps nakon liječenja).
Varijante nastale tokom liječenja i njihova prevalenca u tim
populacijama sa virusološkim neuspjehom prikazane su u Tabeli 5. Među 67
ispitanika sa infekcijom genotipom 1a, varijante NS3 primijećene su kod
50 ispitanika, varijante NS5A kod 46 ispitanika, varijante NS5B kod 37
ispitanika, a varijante nastale tokom liječenja na ciljnim mjestima sva
tri lijeka primijećene su kod 30 ispitanika. Među 7 ispitanika sa
infekcijom genotipom 1b, u 4 su ispitanika varijante nastale tokom
liječenja primijećene u NS3, u 2 ispitanika u NS5A, a u 1 ispitanika i u
NS3 i u NS5A. Ni kod jednog ispitanika sa infekcijom genotipom 1b nijesu
se tokom liječenja razvile varijante na ciljnim mjestima sva tri lijeka.

Tabela 5. Aminokiselinske supstitucije nastale tokom liječenja
primjećene u analizi objedinjenih podataka za režime liječenja ljekovima
Viekirax i dasabuvir sa RBV-om ili bez njega, u kliničkim ispitivanjima
faze 2b i faze 3 (N=2510)

+--------+----------------------------------+------------+-------------+
| Ciljno | Aminokiselinske supstitucije | Genotip 1a | Genotip 1b |
| mjesto | nastale tokom liječenja^(a) | | |
| | | N=67^(b) | N=7 |
| | | | |
| | | % (n) | % (n) |
+--------+----------------------------------+------------+-------------+
| Ns3 | V55I^(c) | 6 (4) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | Y56H^(c) | 9 (6) | 42,9 |
| | | | (3)^(d) |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | I132V^(c) | 6 (4) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | R155K | 13,4 (9) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | D168A | 6 (4) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | D168V | 50,7 (34) | 42,9 |
| | | | (3)^(d) |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | D168Y | 7,5 (5) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | V36A^(c), V36M^(c), F43L^(c), | < 5% | -- |
| | D168H, E357K^(c) | | |
+--------+----------------------------------+------------+-------------+
| Ns5A | M28T | 20,9 (14) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | M28V^(e) | 9 (6) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | Q30R^(e) | 40,3 (27) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | Y93H | | 28,6 (2) |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | H58D, H58P, Y93N | < 5% | -- |
+--------+----------------------------------+------------+-------------+
| Ns5B | A553T | 6,1 (4) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | s556G | 33,3 (22) | -- |
| +----------------------------------+------------+-------------+
| | C316Y, M414T, G554s, s556R, | < 5% | -- |
| | G558R, D559G, D559N, Y561H | | |
+--------+----------------------------------+------------+-------------+

a. Primjećeno kod najmanje 2 ispitanika sa istim podtipom.

b. N=66 za ciljno mjesto NS5B.

c. Supstitucije su primijećene u kombinaciji sa drugim supstitucijama
nastalim tokom liječenja u NS3 na položajima R155 ili D168.

d. Primijećeno u kombinaciji kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b.

e. Primijećeno u kombinaciji kod 6% (4/67) ispitanika.

Napomena: Sljedeće su varijante izdvojene u ćelijskoj kulturi, ali
nijesu se pojavile tokom liječenja: NS3 varijante A156T u genotipu 1a, i
R155Q i D168H u genotipu 1b; NS5A varijante Y93C/H u genotipu 1a, i
L31F/V ili Y93H u kombinaciji sa L28M, L31F/V ili P58S u genotipu 1b; i
NS5B varijante Y448H u genotipu 1a, i M414T i Y448H u genotipu 1b.

Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom

Postojanost aminokiselinskih supstitucija u NS3, NS5A i NS5B povezanih
sa rezistencijom na paritaprevir, ombitasvir odnosno dasabuvir
procijenjena je kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a u kliničkim
ispitivanjima faze 2b. Varijante V36A/M, R155K ili D168V u NS3 nastale
tokom liječenja paritaprevirom primjećene su kod 47 ispitanika.
Varijante M28T, M28V ili Q30R nastale u NS5A tokom liječenja
ombitasvirom primijećene su kod 32 ispitanika. Varijante M414T, G554S,
S556G, G558R ili D559G/N nastale u NS5B tokom liječenja dasabuvirom
primijećene su kod 34 ispitanika.

NS3 varijante V36A/M i R155K i NS5B varijante M414T i S556G bile su
mjerljive u 48. nedjelji nakon liječenja, dok NS3 varijanta D168V i sve
ostale varijante NS5B nijesu bile primijećene u 48. nedjelji nakon
liječenja. Sve varijante u NS5A nastale tokom liječenja bile su
mjerljive u 48. nedjelji nakon liječenja. Zbog visokih stopa SVR-a kod
genotipa 1b, nijesu se mogli utvrditi tokovi postojanosti varijanti
nastalih tokom liječenja za taj genotip.

Ako virus sa supstitucijom povezanom sa rezistencijom više nije mjerljiv
ne znači da rezistentan virus više nije prisutan u klinički značajnim
nivoima. Nije poznat dugoročan klinički uticaj pojave ili postojanosti
virusa koji sadrži supstitucije povezane sa rezistencijom na lijek
Viekirax i dasabuvir na buduće liječenje.

Ukrštena rezistencija

Očekuje se ukrštena rezistencija između inhibitora NS5A, inhibitora
NS3/4A proteaze i nenukleozidnih inhibitora NS5B, prema klasama ljekova.
Nije ispitivan uticaj prethodnog liječenja ombitasvirom, paritaprevirom
ili dasabuvirom na efikasnost drugih inhibitora NS5A, inhibitora NS3/4A
proteaze ili inhibitora NS5B.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa infekcijom virusom hepatitisa C
genotipa 1

Efikasnost i bezbjednost lijeka Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom,
sa ribavirinom ili bez njega, procjenjene su u šest randomizovanih
kliničkih ispitivanja faze 3, uključujući jedno ispitivanje u kojem su
učestvovali isključivo ispitanici sa cirozom (Child-Pugh stadijum A), sa
više od 2300 ispitanika sa hroničnom infekcijom hepatitisom C genotipa
1, kao što je sažeto prikazano u Tabeli 6.

Tabela 6. Randomizovana, globalna, multicentrična ispitivanja faze 3
sprovedena sa lijekom Viekirax i dasabuvirom, u kombinaciji sa
ribavirinom (RBV) ili bez njega.

+--------------------+:------------------:+:------------------:+:-----------------------------:+
| Ispitivanje | Broj liječenih | Genotip (GT) HCV‑a | Sažetak dizajna ispitivanja |
| | ispitanika | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| Prethodno neliječeni ispitanici⁴ bez ciroze |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| SAPPHIRE I | 631 | GT1 | grupa A: Viekirax i |
| | | | dasabuvir + RBV |
| | | | |
| | | | grupa  B: placebo |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PEARL III | 419 | GT1b | grupa A: Viekirax i |
| | | | dasabuvir + RBV |
| | | | |
| | | | grupa  B: Viekirax i |
| | | | dasabuvir |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PEARL IV | 305 | GT1a | grupa A: Viekirax i |
| | | | dasabuvir + RBV |
| | | | |
| | | | grupa B: Viekirax i dasabuvir |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| Ispitanici prethodno liječeni peginterferonom i ribavirinom, bez ciroze |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| SAPPHIRE II | 394 | GT1 | grupa A: Viekirax i |
| | | | dasabuvir + RBV |
| | | | |
| | | | grupa B: placebo |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| PEARL II | 179 | GT1b | grupa A: Viekirax i |
| | | | dasabuvir + RBV |
| (otvoreno | | | |
| ispitivanje) | | | grupa B: Viekirax i dasabuvir |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| Prethodno neliječeni ispitanici i prethodno liječeni peginterferonom i ribavirinom, sa |
| kompenzovanom cirozom |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| TURQUOIsE II | 380 | GT1 | grupa A: Viekirax i |
| (otvoreno | | | dasabuvir + RBV |
| ispitivanje) | | | |
| | | | (12 sedmica) |
| | | | |
| | | | grupa B: Viekirax i |
| | | | dasabuvir + RBV |
| | | | |
| | | | (24 sedmice) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| TURQUOISE III | 60 | GT1b | Viekirax i dasabuvir |
| (otvoreno | | | (12 sedmica) |
| ispitivanje) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------------+

U svih sedam ispitivanja, doza lijeka Viekirax iznosila je 25 mg/150
mg/100 mg jedanput na dan, a doza dasabuvira 250 mg dvaput na dan. Kod
ispitanika koji su primali ribavirin, doza ribavirina iznosila je 1000
mg na dan kod ispitanika tjelesne mase manje od 75 kg ili 1200 mg na dan
kod ispitanika tjelesne mase od 75 kg ili više.

Trajan virusološki odgovor (SVR) bio je primarni parametar efikasnosti
za utvrđivanje stope izlječenja od HCV-a u ispitivanjima faze 3, a
definisan je kao nivo HCV RNK ispod nivoa kvantifikacije ili
mjerljivosti u 12. nedjelji nakon završetka liječenja (SVR12). Trajanje
liječenja u svakom ispitivanju bilo je fiksno i nije se vodilo prema
nivoima HCV RNK kod ispitanika (nije se primjenjivao algoritam liječenja
prema odgovoru). Vrijednosti HCV RNK u plazmi mijerene su tokom
kliničkih ispitivanja COBAS TaqMan HCV testom (verzija 2.0),
namijenjenim za upotrebu sa sistemom High Pure System. Donja granica
kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) testa
iznosila je 25 i.j./ml.

Klinička ispitivanja kod prethodno neliječenih odraslih ispitanika

SAPPHIRE-I – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano ispitivanje Terapija: Viekirax i dasabuvir sa
ribavirinom koji se primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja.
Prosječna starost liječenih ispitanika (N=631) iznosila je 52. godine
(raspon: 18 do 70); 54,5% bili su muškarci; 5,4% bili su crnci; 16,2%
imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 15,2% imalo je
depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 69,3% imalo je IL28B
non-CC genotip; 79,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000
i.j./ml; 15,4% imalo je portalnu fibrozu (F2) i 8,7% premošćujuću
fibrozu (F3); 67,7% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 32,3% imalo
je infekciju HCV-om genotipa 1b.

Tabela 7. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1 u ispitivanju SAPPHIRE-I

+---------------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Ishod liječenja | Viekirax i dasabuvir sA RBV-om tokom 12 nedjelja |
| +------------------------------------+------------+-----------------+
| | n/N | % | 95% CI |
+=================================+:======================+:==========:+:==========:+:===============:+
| Ukupan SVR12 | 456/473 | 96,4 | 94,7; 98,1 |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+
| HCV genotipa 1a | 308/322 | 95,7 | 93,4; 97,9 |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+
| HCV genotipa 1b | 148/151 | 98,0 | 95,8; 100,0 |
+---------------------------------+-----------------------+------------+------------+-----------------+
| Ishodi za ispitanike bez SVR12 | | | |
+---------------------------------+-----------------------+------------+------------+-----------------+
| Virološki neuspjeh tokom | 1/473 | 0,2 | |
| liječenja^(a) | | | |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+
| Relaps | 7/463 | 1,5 | |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+
| Ostalo^(b) | 9/473 | 1,9 | |
+---------------------------------+------------------------------------+------------+-----------------+

a. Potvrđen nivo HCV-a ≥ 25 i.j./ml nakon što je HCV RNK tokom liječenja
bio < 25 i.j./ml, potvrđeno povećanje HCV RNK od 1 log10 i.j./ml u
odnosu na najnižu zabilježenu vrijednost ili postojan nivo HCV RNK ≥ 25
i.j./mL uz najmanje 6 nedjelja liječenja.

b. Ostalo uključuje ispitanike koji nijesu postigli SVR12, ali nijesu
doživjeli virusološki neuspjeh tokom liječenja, niti relaps (npr.
ispitanici za koje nedostaju podaci o nivoima HCV RNK u periodu
određivanja SVR12).

Nijedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b nije doživio
virusološki neuspjeh tokom liječenja, a jedan ispitanik sa infekcijom
HCV-om genotipa 1b je doživio relaps.

PEARL-III – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1b

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slijepo,
kontrolisano ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir bez ribavirina ili sa ribavirinom koji se
primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=419) iznosila je 50 godina
(raspon: 19 do 70); 45,8% bili su muškarci; 4,8% bili su crnci; 16,5%
imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 9,3% imalo je
depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 79,0% imalo je IL28B
non-CC genotip; 73,3% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000
i.j./ml; 20,3% imalo je portalnu fibrozu (F2), i 10,0% premošćujuću
fibrozu (F3).

Tabela 8. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1b u ispitivanju PEARL III

+------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:---------:+:---------:+:-----------:+
| Ishod liječenja | Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedjelja |
| +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Sa RBV-om | bez RBV-a |
| +-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| | n/N | % | 95% CI | n/N | % | 95% CI |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Ukupan SVR12 | 209/210 | 99,5 | 98,6; 100,0 | 209/209 | 100 | 98,2; 100,0 |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Ishodi za ispitanike | | | | |
| | | | | |
| bez SVR12 | | | | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Virološki | 1/210 | 0,5 | | 0/209 | 0 | |
| neuspjeh tokom | | | | | | |
| liječenja | | | | | | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Relaps | 0/210 | 0 | | 0/209 | 0 | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+
| Ostalo | 0/210 | 0 | | 0/209 | 0 | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+-----------+-------------+

PEARL-IV – prethodno neliječeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1a

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slijepo,
kontrolisano ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvirbez ribavirina ili sa ribavirinom koji se
primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost ispitanika (N=305) iznosila je 54 godine (raspon: 19
do 70); 65,2% bili su muškarci; 11,8% bili su crnci; 19,7% imalo je
indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 20,7% imalo je depresiju ili
bipolarni poremećaj u anamnezi; 69,2% imalo je IL28B non-CC genotip;
86,6% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml; 18,4%
imalo je portalnu fibrozu (F2) i 17,7% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 9. SVR12 za prethodno neliječene ispitanike sa infekcijom
genotipom 1a u ispitivanju PEARL IV

+:------------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| Ishod liječenja | Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedjelja |
| +--------------------------------------------+--------------------------------------------+
| | s RBV-om | bez RBV-a |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | n/N | % | 95% CI | n/N | % | 95% CI |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupan sVR12 | 97/100 | 97,0 | 93,7; 100,0 | 185/205 | 90,2 | 86,2; 94,3 |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ishodi za ispitanike | | | | |
| | | | | |
| bez SVR12 | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Virološki neuspjeh | 1/100 | 1,0 | | 6/205 | 2,9 | |
| tokom liječenja | | | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Relaps | 1/98 | 1,0 | | 10/194 | 5,2 | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ostalo | 1/100 | 1,0 | | 4/205 | 2,0 | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+

Klinička ispitivanja odraslih ispitanika kod prethodno liječenih
peginterferonom i ribavirinom

SAPPHIRE-II – ispitanici prethodno liječeni peginterferonom i
ribavirinom sa infekcijom genotipom 1

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom koji se primjenjuje na
osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=394) iznosila je 54 godine
(raspon: 19 do 71); 49,0% nije ostvarilo odgovor na prethodno liječenje
kombinacijom pegIFN/RBV, 21,8% ostvarilo je djelimičan odgovor na
prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV, i 29,2% doživjelo je relaps
nakon prethodnog liječenja kombinacijom pegIFN/RBV; 57,6% ispitanika
bili su muškarci; 8,1% bili su crnci; 19,8% imalo je indeks tjelesne
mase od najmanje 30 kg/m2; 20,6% imalo je depresiju ili bipolarni
poremećaj u anamnezi; 89,6% imalo je IL28B non-CC genotip; 87,1% imalo
je početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j. po ml; 17,8% imalo je
portalnu fibrozu (F2) i 14,5% premošćujuću fibrozu (F3); 58,4% imalo je
infekciju HCV-om genotipa 1a; 41,4% imalo je infekciju HCV-om genotipa
1b.

Tabela 10. SVR12 za ispitanike prethodno liječene peginterferonom i
ribavirinom sa infekcijom

genotipom 1 u ispitivanju SAPPHIRE-II

+---------------------------------+:------------:+:------------:+:----------------:+
| Ishod liječenja | Viekirax i dasabuvir sa RBV-om tokom |
| | 12 nedjelja |
| +--------------+--------------+------------------+
| | n/N | % | 95% CI |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Ukupan sVR12 | 286/297 | 96,3 | 94,1; 98,4 |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| HCV genotipa 1a | 166/173 | 96,0 | 93,0; 98,9 |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Bez odgovora na prethodno | 83/87 | 95,4 | 91,0; 99,8 |
| liječenje kombinacijom | | | |
| pegIFN/RBV | | | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Djelomičan odgovor na prethodno | 36/36 | 100 | 100,0; 100,0 |
| liječenje kombinacijom | | | |
| pegIFN/RBV | | | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Relaps nakon prethodnog | 47/50 | 94,0 | 87,4; 100,0 |
| liječenja kombinacijom | | | |
| pegIFN/RBV | | | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| HCV genotipa 1b | 119/123 | 96,7 | 93,6; 99,9 |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Bez odgovora na prethodno | 56/59 | 94,9 | 89,3; 100,0 |
| liječenje kombinacijom | | | |
| pegIFN/RBV | | | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Djelomičan odgovor na prethodno | 28/28 | 100 | 100,0; 100,0 |
| liječenje kombinacijom | | | |
| pegIFN/RBV | | | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Relaps nakon prethodnog | 35/36 | 97,2 | 91,9; 100,0 |
| liječenja kombinacijom | | | |
| pegIFN/RBV | | | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Ishodi za ispitanike bez SVR12 | | | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Virološki neuspjeh tokom | 0/297 | 0 | |
| liječenja | | | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Relaps | 7/293 | 2,4 | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+
| Ostalo | 4/297 | 1,3 | |
+---------------------------------+--------------+--------------+------------------+

Nijedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b nije doživio
virusološki neuspjeh tokom liječenja i 2 ispitanika sa infekcijom HCV-om
genotipa 1b doživjela su relaps.

PEARL-II – ispitanici prethodno liječeni peginterferonom i ribavirinom
sa infekcijom genotipom 1b, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir bez ribavirina i sa ribavirinom koji se
primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=179) iznosila je 57 godina
(raspon: 26 do 70); 35,2% nije ostvarilo odgovor na prethodno liječenje
kombinacijom pegIFN/RBV, 28,5% ostvarilo je djelimičan odgovor na
prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV, i 36,3% doživjelo je relaps
nakon prethodnog liječenja kombinacijom pegIFN/RBV; 54,2% ispitanika
bili su muškarci; 3,9% bili su crnci; 21,8% imalo je indeks tjelesne
mase od najmanje 30 kg/m2; 12,8% imalo je depresiju ili bipolarni
poremećaj u anamnezi; 90,5% imalo je IL28B non-CC genotip; 87,7% imalo
je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml; 17,9% imalo je
portalnu fibrozu (F2) i 14,0% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 11. SVR12 za ispitanike prethodno liječene peginterferonom i
ribavirinom sa infekcijom

genotipom 1b u ispitivanju PEARL II

+-------------------------+:-------------:+:-------------:+:-----------:+:-------:+:-------:+:-----------:+
| Ishod liječenja | Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedjelja |
| +---------------------------------------------+---------------------------------+
| | Sa RBV-om | Bez RBV-a |
| +---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| | n/N | % | 95% CI | n/N | % | 95% CI |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Ukupan sVR12 | 86/88 | 97,7 | 94,6; 100,0 | 91/91 | 100 | 95,9; 100,0 |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Bez odgovora na | 30/31 | 96,8 | 90,6; 100,0 | 32/32 | 100 | 89,3; 100,0 |
| prethodno liječenje | | | | | | |
| kombinacijom pegIFN/RBV | | | | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Djelimičan odgovor na | 24/25 | 96,0 | 88,3; 100,0 | 26/26 | 100 | 87,1; 100,0 |
| prethodno liječenje | | | | | | |
| kombinacijom pegIFN/RBV | | | | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Relaps nakon prethodnog | 32/32 | 100 | 89,3; 100,0 | 33/33 | 100 | 89,6; 100,0 |
| liječenja kombinacijom | | | | | | |
| pegIFN/RBV | | | | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Ishodi za ispitanike | | | | |
| | | | | |
| bez SVR12 | | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Virološki neuspjeh | 0/88 | 0 | | 0/91 | 0 | |
| tokom liječenja | | | | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Relaps | 0/88 | 0 | | 0/91 | 0 | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+
| Ostalo | 2/88 | 2,3 | | 0/91 | 0 | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+---------+---------+-------------+

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom

TURQUOISE-II– ispitanici sa infekcijom genotipom 1 i kompenzovanom
cirozom, prethodno neliječeni ili prethodno liječeni peginterferonom i
ribavirinom

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom koji se primjenjuje na
osnovu težine tokom 12 ili 24 nedjelje

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=380) iznosila je 58 godina
(raspon: 21 do 71); 42,1% prethodno nije bilo liječeno; 36,1% nije
ostvarilo odgovor na prethodno liječenje kombinacijom pegIFN/RBV; 8,2%
ostvarilo je djelimičan odgovor na prethodno liječenje kombinacijom
pegIFN/RBV; 13,7% doživjjelo je relaps nakon prethodnog liječenja
kombinacijom pegIFN/RBV; 70,3% ispitanika bili su muškarci; 3,2% bili su
crnci; 28,4% imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 14,7%
imalo je broj trombocita manji od 90 x 109/l, 49,7% imalo je nivo
albumina manji od 40 g/l; 86,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od
najmanje 800 000 i.j./ml; 81,8% imalo je IL28B non-CC genotip; 24,7%
imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 68,7% imalo je
infekciju HCV-om genotipa 1a; 31,3% imalo je infekciju HCV-om genotipa
1b.

Tabela 12. SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 1 i kompenzovanom
cirozom koji prethodno nijesu bili liječeni ili su primali pegIFN/RBV

+---------------------+--------------+:--------+:-------:+:----------:+:--------:+:--------:+:----------:+
| Ishod liječenja | Viekirax i dasabuvir sa RBV-om |
+---------------------+--------------+--------------------------------+----------------------------------+
| | 12 nedjelje | 24 nedjelje |
| +------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| | n/N | % | CI^(a) | n/N | % | CI^(a) |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Ukupan sVR12 | 191/208 | 91,8 | 87,6; 96,1 | 166/172 | 96,5 | 93,4; 99,6 |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| HCV genotipa 1a | 124/140 | 88,6 | 83,3; 93,8 | 115/121 | 95,0 | 91,2; 98,9 |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Prethodno | 59/64 | 92,2 | | 53/56 | 94,6 | |
| neliječeni | | | | | | |
| ispitanici | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Bez odgovora na | 40/50 | 80,0 | | 39/42 | 92,9 | |
| prethodno | | | | | | |
| liječenje | | | | | | |
| kombinacijom | | | | | | |
| pegIFN/RBV | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Djelimičan | 11/11 | 100 | | 10/10 | 100 | |
| odgovor na | | | | | | |
| prethodno | | | | | | |
| liječenje | | | | | | |
| kombinacijom | | | | | | |
| pegIFN/RBV | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Relaps nakon | 14/15 | 93,3 | | 13/13 | 100 | |
| prethodnog | | | | | | |
| liječenja | | | | | | |
| kombinacijom | | | | | | |
| pegIFN/RBV | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| HCV genotipa 1b | 67/68 | 98,5 | 95,7; 100 | 51/51 | 100 | 93,0; 100 |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Prethodno | 22/22 | 100 | | 18/18 | 100 | |
| neliječeni | | | | | | |
| ispitanici | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Bez odgovora na | 25/25 | 100 | | 20/20 | 100 | |
| prethodno | | | | | | |
| liječenje | | | | | | |
| kombinacijom | | | | | | |
| pegIFN/RBV | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Djelimičan | 6/7 | 85,7 | | 3/3 | 100 | |
| odgovor na | | | | | | |
| prethodno | | | | | | |
| liječenje | | | | | | |
| kombinacijom | | | | | | |
| pegIFN/RBV | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Relaps nakon | 14/14 | 100 | | 10/10 | 100 | |
| prethodnog | | | | | | |
| liječenja | | | | | | |
| kombinacijom | | | | | | |
| pegIFN/RBV | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Ishodi za | | | | | | |
| ispitanike bez | | | | | | |
| SVR12 | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Virološki neuspjeh | 1/208 | 0,5 | | 3/172 | 1,7 | |
| tokom liječenja^(a) | | | | | | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Relaps | 12/203 | 5,9 | | 1/164 | 0,6 | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+
| Ostalo | 4/208 | 1,9 | | 2/172 | 1,21 | |
+---------------------+------------------------+---------+------------+----------+----------+------------+

a. Za primarni parametar efikasnosti (ukupna stopa SVR12) koriste se
intervali pouzdanosti od 97,5%; za dodatne parametre efikasnosti (stope
SVR12 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b) koriste se
intervali pouzdanosti od 95%.

Stope relapsa kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i cirozom u
odnosu na početne laboratorijske vrijednosti prikazane su u Tabeli 13.

Tabela 13. TURQUOISE-II: Stope relapsa u odnosu na početne
laboratorijske vrijednosti kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i
kompenzovanom cirozom nakon 12 i 24 nedjelje liječenja

+----------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Viekirax i dasabuvir sa | Viekirax i dasabuvir sa |
| | RBV-om | RBV-om |
| | | |
| | grupa liječena 12 | grupa liječena 24 |
| | nedjelja | nedjelja |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj ispitanika sa odgovorom na | 135 | 113 |
| liječenje na završetku | | |
| ispitivanja | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| AFP* < 20 ng/ml, broj trombocita ≥ 90 x 10⁹/l i albumin ≥ 35 g/l prije početka |
| liječenja |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Da (za sva tri navedena | 1/87 (1%) | 0/68 (0%) |
| parametra) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ne (za bilo koji od navedenih | 10/48 (21%) | 1/45 (2%) |
| parametara) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *AFP= α-fetoprotein u serumu |
+--------------------------------------------------------------------------------------+

Kod ispitanika koji su prije početka ispitivanja imali povoljne
vrijednosti za sva tri parametra (AFP < 20 nanograma/ml, broj trombocita
≥ 90 x 109/l i albumin ≥ 35 g/l), stope relapsa bile su slične kod
ispitanika iz grupe koja je liječena 12 nedjelja, kao i kod ispitanika
iz grupe koja je liječena 24 nedjelje.

TURQUOISE-III: Kliničko ispitivanje sprovedeno kod ispitanika s
infekcijom genotipom 1b i cirozom bez ribavirina

Dizajn: otvoreno, multicentrično ispitivanje faze

Terapija: Viekirax i dasabuvir bez ribavirina tokom 12 nedjelja

60 pacijenata je bilo randomizovano i liječeno te je 60/60 (100%)
postiglo SVR12. Glavne karakteristike su prikazane u nastavku.

Tabela 14. Glavne demografske karakteristike ispitanika u TURQUOISE-III

-----------------------------------------------------------------------
Karakteristike N = 60
---------------------------------------------- ------------------------
Prosječna starost (raspon) u godinama 60,5 (26-78)

Muški pol, n (%) 37 (61)



Prethodno liječenje HCV-a:

neliječeni, n (%) 27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)

Početne vrijednosti albumina, medijana g/l 40,0

< 35, n (%) 10 (17)

≥ 35, n (%) 50 (83)

Početni broj trombocita, medijana (× 10⁹/l) 132,0

< 90, n (%) 13 (22)

≥ 90, n (%) 47 (78)
-----------------------------------------------------------------------

Analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja

Postojanost odgovora

Ukupno je 660 ispitanika u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 postiglo
željene nivoe HCV RNK i u trenutku određivanja SVR12 i u trenutku
određivanja SVR24. Među ovim ispitanicima, pozitivna prediktivna
vrijednost SVR12 za SVR24 iznosila je 99,8%.

Analiza objedinjenih podataka o efikasnosti

U kliničkim ispitivanjima faze 3, 1075 ispitanika (uključujući 181 sa
kompenzovanom cirozom) sa infekcijom HCV-om genotipa 1 primalo je režim
liječenja preporučen za njihov podtip genotipa 1 HCV-a, status ciroze i
bitne početne karakteristike. U Tabeli 14 prikazane su stope SVR-a za te
ispitanike.

Među ispitanicima koji su primali preporučeni režim, 97% je postiglo
ukupan SVR (od kojih je 181 pacijenata sa kompenzovanom cirozom postiglo
97% SVR-a), dok je kod 0,5% ispitanika nastupio virusološki proboj i
1,2% ispitanika doživjelo je relaps nakon liječenja.

Tabela 15. Stope SVR12 za preporučene režime liječenja prema populaciji
pacijenata

+----------------+:------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| | HCV genotipa 1b | HCV genotipa 1a |
| | | |
| | Viekirax i dasabuvir | Viekirax i dasabuvir |
| | | |
| | | s RBV-om |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| | Bez ciroze | Sa | Bez ciroze | Sa |
| | | kompenzovanom | | kompenzovanom |
| | | cirozom | | cirozom |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 24 nedjelja |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| Prethodno | 100% | 100% (27/27) | 96% (403/420) | 95% (53/56) |
| neliječeni | (210/210) | | | |
| ispitanici | | | | |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| Ispitanici | 100% (91/91) | 100% (33/33) | 96% (166/173) | 95% (62/65) |
| prethodno | | | | |
| liječeni | | | | |
| pegIFN + RBV | | | | |
| –om | | | | |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| Relaps nakon | 100% (33/33) | 100% (3/3) | 94% (47/50) | 100% (13/13) |
| prethodnog | | | | |
| liječenja | | | | |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| Djelimičan | 100% (26/26) | 100% (5/5) | 100% (36/36) | 100% (10/10) |
| odgovor na | | | | |
| prethodno | | | | |
| liječenje | | | | |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| Bez odgovora | 100% (32/32) | 100% (7/7) | 95% (83/87) | 93% (39/42) |
| na prethodno | | | | |
| liječenje | | | | |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| Ostale vrste | 0 | 100% (18/18)⁺ | 0 | 0 |
| neuspjeha | | | | |
| liječenja | | | | |
| kombinacijom | | | | |
| pegIFN/RBV | | | | |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+
| UKUPNO | 100% | 100% (60/60) | 96% (569/593) | 95% (115/121) |
| | (301/301) | | | |
+----------------+--------------+---------------+---------------+---------------+

+ Ostale vrste neuspjeha liječenja kombinacijom pegIFN/RBV uključuje
manje precizno dokumentovani izostanak odgovora, relaps/proboj ili druge
oblike neuspjeha liječenja kombinacijom pegIFN/RBV.

Liječenje lijekom Viekirax bez ribavirinai bez dasabuvira takođe se
ispitivalo kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b u fazi 2
ispitivanja M13-393 (PEARL-I) i M12-536.

Ispitivanje PEARL-I sprovodilo se u Americi i Evropi, a M12-536 u
Japanu. Prethodno liječeni ispitanici uglavnom nijesu imali odgovor na
liječenje peginterferonom i ribavirinom (pegIFN+RBV). Primijenjene doze
ombitasvira, paritaprevira i ritonavira bile su 25 mg, 150 mg, 100 mg
jedanput na dan u ispitivanju PEARL-I, dok je doza paritaprevira u
ispitivanju M12-536 bila 100 mg ili 150 mg. Trajanje liječenja bilo je
12 nedjelja za prethodno neliječene ispitanike, 12-24 nedjelje za
prethodno liječene ispitanike i 24 nedjelje za ispitanike sa cirozom.
Sveukupno, 107 od 113 ispitanika bez ciroze i 147 od 155 ispitanika sa
cirozom postiglo je SVR12 nakon 12-24 nedjelje liječenja.

Liječenje lijekom Viekirax u kombinaciji sa ribavirinom i bez dasabuvira
ispitivalo se tokom 12 nedjelja kod prethodno liječenih i prethodno
neliječenih ispitanika bez ciroze sa infekcijom genotipom 1 u fazi 2
ispitivanja M11-652 (AVIATOR). Primijenjene doze paritaprevira bile su
100 mg i 200 mg, a ombitasvira 25 mg. Doza ribavirina je zasnovana na
tjelesnoj masi (1000 mg – 1200 mg na dan). Sveukupno, 72 od 79 prethodno
neliječenih ispitanika (45 od 52 sa genotipom 1a i 27 od 27 sa genotipom
1b) i 40 od 45 prethodno liječenih ispitanika (21 od 26 sa genotipom 1a
i 19 od 19 sa genotipom 1b) postiglo je SVR12 nakon 12 nedjelja
liječenja.

Uticaj prilagođavanja doze ribavirina na vjerovatnost postizanja SVR-a

U kliničkim ispitivanjima faze 3, kod 91,5% ispitanika nije bilo
potrebno prilagođavati dozu ribavirina tokom terapije. Kod 8,5%
ispitanika kojima je doza ribavirina prilagođena tokom terapije, stopa
SVR-a (98,5%) bila je uporediva sa onom postignutom kod ispitanika koji
su tokom čitavog liječenja primali početnu dozu ribavirina.

TURQUOISE-I:kliničko ispitivanje kod ispitanika bez prethodne terapije
ili sa pegIFN+ ribavirinom i koinfekcijom HIV-om tipa 1, bez ciroze ili
sa kompenzovanom cirozom

Dizajn: randomizovano, globalno munticentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom koji se primjenjuje na
osnovu težine tokom 12 ili 24 nedjelja

Vidjeti odjeljak 4.2 za preporuke o doziranju kod pacijenata sa
infekcijom HCV-om i koinfekcijom HIV-om tipa 1. Ispitanici su bili na
ustaljenoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. antiretroviral therapy,
ART) za infekciju HIV-om tipa 1 koja je uključivala atazanavir ili
raltegravir pojačan ritonavirom, istovremeno primjenjene sa osnovnim
liječenjem tenofovirom sa emtricitabinom ili lamivudinom.

Prosječna starost liječenih ispitanika (N = 63) bila je 51 godina
(raspon: 31 do 69), 24% su bili crnci, 81% ispitanika imalo je IL28B
non-CC genotip, 19% ispitanika imalo je kompenzovanu cirozu, kod 67%
ispitanika nije prethodno liječen HCV, 33% ispitanika bilo je prethodno
neuspješno liječeno sa pegIFN/RBV-om, 89% ispitanika imalo je infekciju
HCV-om genotipa 1a.

Tabela 16. SVR12 za ispitanike sa koinfekcijom HIV-om tipa 1 u
TURQUOISE-I

+------------------------------+:-------------------:+:-------------------:+
| Mjera ishoda | |
| +---------------------+---------------------+
| | Grupa A | Grupa B |
| | 12 nedjelja | 24 nedjelja |
| | N = 31 | N = 32 |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| sVR12, n/N (%) [95% CI] | 29/31 (93,5) [79,3, | 29/32 (90,6) [75,8, |
| | 98,2] | 96,8] |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Ishod za ispitanike koji | | |
| nijesu postigli SVR12 | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Virološki neuspjeh tokom | 0 | 1 |
| liječenja | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Relaps nakon liječenja | 1 | 2^(a) |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Ostalo | 1 | 0 |
+------------------------------+---------------------+---------------------+

a. Čini se da je ovaj virusološki neuspjeh posljedica reinfekcije, a
zasniva se na analizi početnih vrijednosti i uzorcima virusološkog
neuspjeha.

U ispitivanju TURQUOISE-I, stopa SVR 12 kod ispitanika sa hroničnom
infekcijom hepatitisom C i koinfekcijom HIV-om tipa 1 odgovarala je
stopi SVR12 u fazama 3 ispitivanja kod ispitanika sa monoinfekcijom
HCV-om. 7 od 7 ispitanika sa infekcijom genotipa 1 b i 51 od 56
ispitanika sa infekcijom genotipa 1a postiglo je SVR12. U obje grupe, 5
od 6 ispitanika sa kompenzovanom cirozom postiglo je SVR12.

CORAL-1:bez prethodne terapije ili sa pegIFN+ ribavirinom kod ispitanika
kojih je prošlo najmanje 12 mjeseci od presađivanja jetre

Dizajn: randomizovano, globalno- multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: Viekirax i dasabuvir sa dozom ribavirina koja je odabrana od
strane istraživača tokom 24 nedjelje

Uključeno je 34 ispitanika (29 sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 5 sa
infekcijom HCV-om genotipa 1b) kod kojih nije liječena infekcija HCV-a
nakon presađivanja i koji su imali METAVIR fibrozni skor F2 ili manje.
33 od 34 ispitanika (97,1%) je postiglo SVR12 (96,6% kod ispitanika sa
infekcijom genotipa 1a i 100% kod ispitanika sa infekcijom genotipa 1b).
Jedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1a je doživjeo relaps
nakon liječenja.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata koji su primali opioidnu
supstitucionu terapiju

U fazi 2, multicentričnog, otvorenog, jednostrukog ispitivanja, 38
prethodno neliječenih ispitanika ili ispitanika prethodno liječenih
peginterferonom i ribavirinom, bez ciroze sa infekcijom genotipa 1 koji
su bili na ustaljenim dozama metadona (N=19) ili buprenorfina +/-
nalokson (N=19) primalo je lijek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom
tokom 12 nedjelja. Prosječna starost liječenih ispitanika iznosila je 51
godinu (raspon: 26 do 64); 68,5% bili su muškarci i 5,3% bili su crnci.
Većina (86,8%) je imala početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml
i većina (84,2%) je imala infekciju genotipa 1a; 68,4% imalo je IL28B
non-CC genotip; 15,8% imalo je portalnu fibrozu (F2) i 5,3% imalo je
premošćujuću fibrozu (F3); I kod 94,7% prethodno nije bio liječen HCV.

Ukupno, 37 (97,4%) od 38 ispitanika postiglo je SVR12. Ni kod jednog
ispitanika nije zabilježen virusološki neuspjeh ili relaps tokom
liječenja.

Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa
4

PEARL- I – ispitanici sa infekcijom genotipom 4, prethodno neliječeni
ili pacijenti prethodno liječeni

peginterferonom i ribavirinom

Dizajn: randomizovani, globalno multicentrično, otvoreno istraživanje

Terapija: bez prethodne terapije: Viekirax bez ribaribavirina i sa
ribavirinom koji se primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja koji
su primili pegIFN+ ribavirin: Viekirax sa ribavirinom koji se
primjenjuje na osnovu težine tokom 12 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika (N=135) iznosila je 51 godinu
(raspon: 19 do 70); 63,7% bili su prethodno neliječeni, 17,0% nijesu
odgovarali na prethodno liječenje pegIFN/RBV, 6,7% su djelimično
odgovarali na prethodno liječenje pegIFN/RBV, 12,6% je imalo relaps
nakon prethodnog liječenja pegIFN/RBV; 65,2% bili su muškarci; 8,9% bili
su crnci; 14,1% imalo je indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2;
69,6% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml; 78,5%
imalo je IL28B non-CC genotip; 6,7% imalo je premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 17. Stope SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 4,
prethodno neliječene ili prethodno liječene pegIFN/RBV-om, u ispitivanju
PEARL I

+--------------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+
| Ishod liječenja | Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* |
| | |
| | tokom 12 nedjelja |
| +---------------------------+---------------------------+---------------------------+
| | Prethodno neliječeni | Prethodno neliječeni | Prethodno liječeni |
| | | | pegIFN + RBV |
| | s RBV-om | bez RBV-a | |
| | | | s RBV-om |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | n/N | % | n/N | % | n/N | % |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ukupan SVR12 | 42/42 | 100% | 40/44 | 90,9% | 49/49 | 100% |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ishodi za ispitanike bez | | | | | |
| SVR12 | | | | | |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Virološki neuspjeh tokom | 0/42 | 0 | 1/44 | 2,3% | 0/49 | 0 |
| liječenja | | | | | | |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Relaps | 0/42 | 0 | 2/44 | 4,5% | 0/49 | 0 |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ostalo | 0/42 | 0 | 1/44 | 2,3% | 0/49 | 0 |
+--------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+

* Tablete ombitasvira, tablete paritaprevira i kapsule ritonavira
primjenjivale su se odvojeno.

AGATE-1 prethodno neliječeni ili pegIFN+RBV kod pacijenata sa
kompezovanom cirozom

Dizajn: randomizovano, globalno multicentrično, otvoreno istraživanje

Terapija: Viekirax sa ribavirinom koji se primjenjuje na osnovu težine
tokom 12 ili 16 nedjelja

Prosječna starost liječenih ispitanika iznosila je 56 godina (raspon: 32
do 81), 50% bili su prethodno neliječeni, 28% nijesu odgovarali na
prethodno liječenje prgIFN/RBV, 10% su djelimično odgovarali na
prethodno liječenje pegIFN/RBV, 13% je imalo relaps nakon prethodnog
liječenja sa pegIFN/RBV; 70% su bili muškarci, 17% su bili crnci: 73% je
imalo početni nivo HCV RNK od najmanje 800 000 i.j./ml; 17% imalo je
broj trombocita manji od 90 x 10⁹/l, 4% imalo je nivo albumina manji od
3,5 mg/l.

Tabela 18. SVR12 za Genotipe 4 – inficirani ispitanici sa kompenzovanom
cirozom

+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| | Ombitasvir + |
| | Paritaprevir + Ritonavir |
| | sa RBV |
| +-------------+-------------+
| | 12 Nedjelje | 16 Nedjelja |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Ukupan SVR12 % (n/N) | 97% (57/59) | 98% (60/61) |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Ishodi za ispitanike bez SVR12 | |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Virološki neuspjeh tokom liječenja | 2 (1/59) | 0 (0/61) |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Relaps | 0 (0/57) | 0 (0/59) |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+
| Ostalo | 2 (1/59) | 2 (1/61) |
+---------------------------------------------+-------------+-------------+

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Viekirax u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju hroničnog hepatitisa C (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetičke osobine kombinacije lijeka Viekirax sa dasabuvirom
procijenjene su kod zdravih odraslih ispitanika i kod ispitanika sa
hroničnim hepatitisom C. U Tabeli 19 navode se srednje vrijednosti Cmax
i PIK-a lijeka Viekirax u dozi od 25 mg/150 mg/100 mg jedanput na dan u
kombinaciji sa dasabuvirom u dozi od 250 mg dva puta na dan nakon
ponovljenih doza primijenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca.

Tabela 19. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i PIK-a nakon
ponovljenih doza lijeka Viekirax 150 mg/100 mg/25 mg jedanput na dan i
dasabuvira 250 mg dvaput na dan primijenjenih sa hranom kod zdravih
dobrovoljaca

------------------ ------------------- ---------------------------------
C_(max) (ng/ml) AUC (ng*h/ml) (%CV)
(%CV)

Ombitasvir 127 (31) 1420 (36)

Paritaprevir 1470 (87) 6990 (96)

Ritonavir 1600 (40) 9470 (41)
------------------ ------------------- ---------------------------------

Resorpcija

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir resorbovali su se nakon peroralne
primjene uz srednju vrijednost tmax od približno 4 do 5 sati. Dok se
izloženost ombitasviru povećavala proporcionalno dozi, izloženost
paritapreviru i ritonaviru povećavala se više nego proporcionalno dozi.
Kumulacija ombitasvira je minimalna, dok je kumulacija ritonavira i
paritaprevira približno 1,5 do 2 puta veća. Farmakokinetičko stanje
dinamičke ravnoteže za kombinaciju postiže se nakon približno 12 dana
primjene.

Apsolutna bioraspoloživost ombitasvira i paritaprevira bila je približno
50% nakon primjene sa hranom u obliku lijeka Viekirax.

Dejstvo paritaprevira/ritonavira na ombitasvir i dasabuvir

U prisustvu paritaprevira/ritonavira, izloženost dasabuviru smanjila se
za oko 50% do 60%, dok se izloženost ombitasviru povećala za 31-47%.

Dejstvo ombitasvira na paritaprevir/ritonavir i dasabuvir

U prisustvu ombitasvira, izloženost paritapreviru se minimalno
promjenila (promjena od 5% do 27%), dok se izloženost dasabuviru
povećala za otprilike 30%.

Dejstvo dasabuvira na paritaprevir/ritonavir i ombitasvir

U prisustvu dasabuvira, izloženost paritapreviru se povećala za 50% do
65%, dok nije bilo promjene u izloženosti ombitasviru.

Dejstvo hrane

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir potrebno je primjenjivati sa
hranom. Sva klinička ispitivanja ombitasvira, paritaprevira i ritonavira
sprovedena su nakon njihove primjene sa hranom.

U odnosu na primjenu natašte, hrana je povećala izloženost (PIK)
ombitasviru do 82%, paritapreviru do 211% i ritonaviru do 49%. Povećanje
izloženosti bilo je slično, nezavisno od vrste obroka (npr. obrok sa
visokim udjelom masnoća naspram obroka sa umjerenim udjelom masnoća) ili
njegovoj kalorijskoj vrijednosti (približno 600 kcal naspram približno
1000 kcal). Kako bi se povećala resorpcija, lijek Viekirax treba uzimati
sa hranom, nezavisno o udjelu masti ili kalorijskoj vrijednosti obroka.

Distribucija

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir se u velikoj mjeri vezuju za
proteine plazme. Vezivanje za proteine plazme nije značajno izmijenjeno
kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Kod ljudi su se
odnosi između koncentracije u krvi i koncentracije u plazmi kretali u
rasponu od 0,6 do 0,8, što upućuje na to da se ombitasvir i paritaprevir
prvenstveno raspodjeljuju u plazmatski dio pune krvi. Približno 99,9%
ombitasvira vezalo se za proteine u humanoj plazmi. Približno 97-98,6%
paritaprevira vezalo se za proteine u humanoj plazmi. Više od 99%
ritonavira vezalo se za proteine u plazmi.

In vitro podaci ukazuju da je paritaprevir supstrat za humane
transportere unosa u jetru, OATP1B1 i OATP1B3.

Biotransformacija

Ombitasvir

Ombitasvir se metaboliše hidrolizom amida, nakon koje sljedi oksidativni
metabolizam. Nakon pojedinačne doze 14C-ombitasvira od 25 mg
primijenjene samostalno, nepromjenjeni lijek činio je 8,9% ukupne
radioaktivnosti u humanoj plazmi; ukupno je identifikovano 13 metabolita
u humanoj plazmi. Ne očekuje se da će ti metabolite imati antivirusnu
aktivnost, niti da će biti farmakološki aktivni van ciljnih mesta.

Paritaprevir

Paritaprevir se pretežno metaboliše posredstvom CYP3A4, a u manjoj mjeri
posredstvom CYP3A5. Nakon primjene jednokratne peroralne doze 14C-
paritaprevira/ritonavira od 200 mg/100 mg kod ljudi, glavna cirkulišuća
komponenta bio je nepromijenjeni lijek, koji je činio približno 90%
radioaktivnosti u plazmi. U cirkulaciji je identifikovano najmanje 5
sporednih metabolita paritaprevira, koji su činili približno 10%
radioaktivnosti u plazmi. Ne očekuje se da će ti metaboliti imati
antivirusnu aktivnost.

Ritonavir

Ritonavir se pretežno metaboliše posredstvom CYP3A, a u manjoj mjeri
posredstvom CYP2D6. Nakon primjene jednokratne doze od 600 mg oralnog
rastvora 14C-ritonavira kod ljudi, gotovo cjelokupna radioaktivnost u
plazmi pripisana je ritonaviru u neizmijenjenom obliku.

Eliminacija

Ombitasvir

Nakon primjene ombitasvira/paritaprevira/ritonavira u kombinaciji sa
dasabuvirom ili bez njega, srednja vrijednost poluvremena eliminacije
ombitasvira u plazmi bila je približno od 21 do 25 sati. Nakon primjene
pojedinačne doze od 25 mg 14C-ombitasvira, približno 90,0%
radioaktivnosti je pronađeno u fecesu i 2% u urinu. 88% ukupne
radioaktivnosti pronađene u fecesu bilo je u obliku nepromjenjenog
lijeka, što upućuje da je bilijarna ekskrecija glavni put eliminacije
ombitasvira.

Paritaprevir

Nakon primjene ombitasvira/paritaprevira/ritonavira, u kombinaciji sa
dasabuvirom ili bez njega, srednja vrijednost poluvremena eliminacije
paritaprevira u plazmi iznosila je približno 5,5 sati. Nakon primjene
doze od 200 mg 14C-paritaprevira sa 100 mg ritonavira, približno 88%
radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a ograničena količina
radioaktivnosti (8,8%) u urinu. Metabolizam, kao i bilijarna ekskrecija
nepromjenjenog lijeka doprinose eliminaciji paritaprevira.

Ritonavir

Nakon primjene ombitasvira/ paritaprevira/ritonavira, srednja vrijednost
poluvremena eliminacije ritonavira u plazmi iznosila je približno 4
sata. Nakon primjene doze od 600 mg oralnog rastvora 14C-ritonavira,
86,4% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a 11,3% doze izlučeno je
urinom.

Podaci o in vitro interakcijama

Ombitasvir i paritaprevir ne inhibiraju organski anjonski prenosnik
(OAT1) in vivo i ne očekuje se da će inhibirati organske katjonske
prenosnike (OCT1 i OCT2), organske anjonske prenosnike (OAT3), niti
protein za istiskivanje više ljekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri
klinički značajnim koncentracijama. Ritonavir ne inhibira OAT1 i ne
očekuje se da će inhibirati OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K pri klinički
značajnim koncentracijama.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3
kliničkih ispitivanja, povećanje ili smanjenje za 10 godina u uzrastu od
54 godine (prosječna starost u fazi 3 ispitivanja) rezultuju u približno
10% promjene u izloženosti ombitasviru, i ≤20% promjene u izloženosti
paritapreviru. Nema farmakokinetičkih podataka kod pacijenata >75
godina.

Pol ili tjelesna masa

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3
kliničkih ispitivanja, ženski ispitanici imaju otprilike oko 55% višu
izloženost ombitasviru, 100% višu izloženost paritapreviru i 15% višu
izloženost ritonaviru u odnosu na muške ispitanike. Međutim, nije
potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola. Promjena od 10 kg pri
tjelesnoj masi od 76 kg (srednja vrijednost mase u fazi 3 ispitivanja)
rezultuje u <10% promjene u izloženosti ombitasviru i nema promjene u
izloženosti paritapreviru. Tjelesna masa nije bitan uzročnik za
izloženost ritonaviru.

Rasa ili etničko porijeklo

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3
kliničkih ispitivanja, Azijati su imali 18% do 21% višu izloženost
ombitasviru i 37% do 39% višu izloženost paritapreviru od onih koji
nijesu Azijati. Izloženost ritonaviru je bila uporediva između Azijata i
onih koji nijesu Azijati.

Oštećenje funkcije bubrega

Promjene u izloženosti ombitasviru, paritapreviru i ritonaviru kod
ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije ne
smatraju se klinički značajnim. Ne preporučuje se prilagođavanje doze
lijeka Viekirax, u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega, kod
pacijenata sa infekcijom HCV-om i blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak 4.2). Lijek Viekirax nije
ispitivan kod pacijenatasa infekcijom HCV-om koji su na dijalizi.

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u
dozi od 150 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, sa dasabuvirom u dozi od
400 mg ili bez njega, procijenjena je kod ispitanika sa blagim (CrCL: 60
do 89 ml/min), umjerenim (CrCL: 30 do 59 ml/min) i teškim (CrCL: 15 do
29 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije.

Nakon primjene lijeka Viekirax i dasabuvira

U poređenju sa ispitanicima koji imaju normalnu funkciju bubrega,
izloženost ombitasviru bila je uporediva kod ispitanika koji imaju
blago, umjereno i teško oštećenje bubrežne funkcije. U poređenju sa
ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom, vrijednosti Cmax
paritaprevira bile su uporedive, dok su vrijednosti PIK-a bile 19%, 33%
i 45% veće kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem
bubrežne funkcije. Koncentracija ritonavira u plazmi se povećala pri
oslabljenoj bubrežnoj funkciji: vrijednosti Cmax i PIK-a bile su od 26%
do 42% veće kod ispitanika sa blagim oštećenjem, od 48% do 80% veće kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem i od 66% do 114% veće kod ispitanika
sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Nakon primjene lijeka Viekirax

Nakon primjene lijeka Viekirax, promjene u izloženosti ombitasviru,
paritapreviru i ritonaviru kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem bubrežne funkcije bile su slične onima primijećenima kada se
Viekirax primjenjivao sa dasabuvirom i ne smatraju se klinički
značajnima.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene lijeka Viekirax i dasabuvira

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u
dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg sa dasabuvirom u dozi od
400 mg procijenjena je kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A),
umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C)
oštećenjem funkcije jetre.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrijednosti
Cmax i PIK-a paritaprevira, ritonavira odnosno ombitasvira smanjile su
se za 29% do 48%, 34% do 38%, odnosno do 8%, u poređenju sa ispitanicima
sa normalnom funkcijom jetre.

Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, srednje
vrijednosti Cmax i PIK-a ombitasvira i ritonavira smanjile su se za 29%
do 30%, odnosno za 30% do 33%, dok su se srednje vrijednosti Cmax i
PIK-a paritaprevira povećale za 26% do 62%, u poređenju sa ispitanicima
sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost
Cmax i PIK-a paritaprevira povećala se 3,2 do 9,5 puta; srednja
vrijednost Cmax ritonavira bila je 35% manja i vrijednost PIK-a 13%
veća, dok se srednja vrijednost Cmax ombitasvira smanjila za 68%, a
srednja vrijednost PIK-a za 54% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom
funkcijom jetre, stoga se Viekirax ne smije primjenjivati kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Nakon primjene lijeka Viekirax

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u
dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg nije procijenjena kod
ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh
stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre.
Rezultati farmakokinetičkog ispitivanja kombinacije ombitasvira u dozi
od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg,
sa dasabuvirom u dozi od 400 mg mogu se ekstrapolirati na kombinaciju
ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavira
u dozi od 100 mg.

Pedijatrijska populacija

Nije ustanovljena farmakokinetika lijeka Viekirax kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Ombitasvir

Ombitasvir i njegovi glavni neaktivni metaboliti kod ljudi (M29, M36)
nijesu bili genotoksični u nizu in vitro ili in vivo testova,
uključujući test mutagenosti na bakterijama, test hromozomskih aberacija
na limfocitima iz humane periferne krvi kao i in vivo mikronukleusni
test na miševima.

U 6-mjesečnom istraživanju na transgeničnim miševima, ombitasvir nije
bio karcinogen ni pri najvišoj ispitivanoj dozi (150 mg/kg/dan), koja je
dovela do izloženosti na osnovu PIK-a ombitasviru približno 26 puta
većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene
preporučene kliničke doze od 25 mg.

Slično, dasabuvir nije bio karcogen u dvogodišnjoj studiji sa pacovina
sa testiranom najvišom dozom (150 mg/kg/dan), dovela je do izloženosti
otprilike 26 puta veće nego kod ljudi sa primijenjenom dozom od 25 mg.

U ispitivanjima na kunićima uočene se malformacije pri maksimalnoj
mogućoj izloženosti ombitasviru koja je bila 4 puta veća od izloženosti
utvrđene na osnovu PIK-a pri preporučenim kliničkim dozama. Malformacije
sa malom incidencom uočene su uglavnom na očima (mikroftalmija) i zubima
(odsustvo sekutića). Kod miševa je uočena povećana incidenca
malformacija obrva (otvorene obrve, engl. open eye lid) kod fetusa ženki
koje su primile ombitasvir, međutim, povezanost sa primjenom ombitasvira
nije sigurna. Glavni, neaktivni metabolite ombitasvira kod ljudi, nijesu
bili teratogeni kod miševa pri izloženostima približno 26 puta većima od
one koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene kliničke doze.
U ispitivanjima na miševima, ombitasvir nije uticao na plodnost.

Ombitasvir u nepromjenjenom obliku bio je najzastupljenija komponentna
primijećena u mlijeku pacova u laktaciji, ali nije imao efekta na
mladunčad koja su sisala. Metaboliti ombitasvira u minimalnoj su mjeri
prolazili kroz placentu skotnih ženki pacova.

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir je bio pozitivan u in vitro testu humanih hromozomskih
aberacija. Paritaprevir je bio negativan u testu mutagenosti na
bakterijama i u dva genetska toksikološka testa in vivo (mikronukleusni
test na koštanoj srži pacova i Cometov test na jetri pacova).

U 6-mjesečnom istraživanju na transgeničnim miševima,
paritaprevir/ritonavir nije bio karcinogen ni pri najvišoj ispitivanoj
dozi (300 mg/30 mg/kg/dan), koja je dovela do približno 38 puta veće
izloženosti paritapreviru (određene na osnovu PIK-a) od izloženosti koja
se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene doze od 150 mg. Slično,
paritaprevir/ritonavir nije bio karcinogen u 2-godišnjem istraživanju na
pacovima ni pri najvišoj ispitivanoj dozi (300 mg/30 mg/kg/dan), koja je
dovela do približno 8 puta veće izloženosti paritapreviru (određene na
osnovu PIK-a) od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene
doze od 150 mg.

U ispitivanjima na miševima, uočene su malformacije obrva (otvorene
obrve, engl. open eye lid) sa malom incidencom pri izloženostima
paritapreviru/ritonaviru 32/8 puta većima od izloženosti koja se postiže
kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Paritaprevir/ritonavir nije
uticao na embrio-fetalnu održivost, niti na plodnost u istraživanjima na
pacovima pri izloženostima od 2 do 8 puta većima od izloženosti koja se
postiže kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Paritaprevir i proizvod njegove hidrolize M13 bili su najzastupljenije
komponente primijećene u mlijeku pacova u laktaciji, ali nijesu imali
efekta na mladunčad koja su sisala. Metaboliti paritaprevira u
minimalnoj su mjeri prolazili kroz placentu skotnih ženki pacova.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj jezgra tablete:

kopovidon K28

vitamin E polietilen glikol sukcinat

propilen glikol monolaurat

sorbitan monolaurat

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

natrijum stearil fumarat

Film omotač tablete:

polivinil alkohol (E1203)

makrogol 3350

talk (E553b)

titan dioksid (E171)

gvožđe oksid, crveni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

PVC/PE/PCTFE blister prekriven aluminijumskom folijom.

56 tableta (složiva kartonska kutija (zbirna kutija) u kojoj se nalaze 4
intermedijerna pakovanja (kutije) sa po 14 film tableta (7 blistera sa
po 2 tablete)).

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima "Glosarij“
d.o.o. – Podgorica

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Viekirax, film tableta, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg, blister, 56 film
tableta: 2030/17/80 - 3796

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

Viekirax, film tableta, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg, blister, 56 film
tableta: 28.02.2017. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Februar, 2017. godine