Vidaza uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Vidaza, 25 mg/ml, prašak za suspenziju za injekciju
INN: azacitidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije, svaki ml
suspenzije sadrži 25 mg azacitidina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za suspenziju za injekciju.
Bijeli liofilizovani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Vidaza je indikovan za liječenje odraslih pacijenata kod kojih
nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (THMĆ), a koji
boluju od:
- mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika,
prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja
(International Prognostic Scoring System - IPSS)
- hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29 % blasta u koštanoj
srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
- akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više
loza, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (WHO).
- AML sa >30 % blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji WHO.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Vidaza treba započeti i pratiti pod nadzorom ljekara
koji ima iskustva u primjeni hemoterapije. Pacijentima treba dati
antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.
Doziranje
Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske
vrijednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je 75
mg/m² površine tijela na dan, a primjenjuje se subkutano tokom 7 dana,
nakon čega slijedi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja).
Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje
treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave
znakova progresije bolesti.
Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu
toksičnost (pogledati dio 4.4); može biti potrebno odložiti započinjanje
sljedećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.
Lijek Vidaza injekcije ne treba koristiti naizmjenično sa oralnim
azacitidinom. Zbog razlika u izloženosti, preporuke za doziranje i
raspored za oralni azacitidin se razlikuju od onih za azacitidin
injekcije. Zdravstvenim radnicima se preporučuje da prije primjene
lijeka provere naziv lijeka, dozu i način primjene.
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih
bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog
ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka
liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za
praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog
ciklusa liječenja.
Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrijednost dostignuta
(nadir) u datom ciklusu ako je broj trombocita ≤ 50,0 x 10⁹/L i/ili ako
je apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 1 x 10⁹/L.
Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena
hematološka toksičnost najmanje na zbir nadira i polovine apsolutne
razlike početne i vrijednosti nadira (tj. krvna slika u oporavku ≥
nadir + (0,5 x [početna vrijednost – nadir]).
Pacijenti koji nemaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj.
leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/L ili
ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L ili trombociti ≥ 75,0 x 10⁹/L) prije početka prvog
liječenja
Ako se nakon primijene lijeka Vidaza pojavi hematološka toksičnost,
sljedeći ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne poprave
vrijednosti trombocita i ANC vrijednosti. Ako je oporavak postignut u
roku od 14 dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako
oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema
sljedećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa treba da
se vrati na 28 dana.
+-------------------+-------------------+-----------------------------------+
| Vrijednosti nadira u ciklusu | doze u sljedećem ciklusu, ako |
| | oporavak* nije postignut u roku |
| | od 14 dana (%) |
+-------------------+-------------------+ |
| ANC (x 10⁹/L) | trombociti (x | |
| | 10⁹/L) | |
+-------------------+-------------------+-----------------------------------+
| ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50% |
+-------------------+-------------------+-----------------------------------+
| > 1,0 | > 50,0 | 100 % |
+-------------------+-------------------+-----------------------------------+
*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])
Pacijenti koji imaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj. WBC <
3,0 x 10⁹/L ili ANC <1,5 x 10⁹/L ili trombociti < 75,0 x 10⁹/L) prije
početka prvog liječenja
Sljedeći ciklus ne treba odgađati i dozu ne treba prilagođavati ako je
nakon primjene lijeka Vidaza smanjenje vrijednosti WBC-a ili ANC-a ili
trombocita u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja ≤ 50% ili
veće od 50% ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske
linije.
Ako je smanjenje vrijednosti WBC ili ANC ili trombocita veće od 50% u
odnosu na vrijednosti prije početka liječenja i pri tom nema poboljšanja
u diferencijaciji ćelijske linije, sljedeći ciklus liječenja lijekom
Vidaza treba odložiti sve dok se vrijednosti trombocita i ANC ne
poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno
prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut
u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži.
Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%.
Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% liječenje treba odložiti i dozu
smanjiti prema sljedećoj tabeli:
+------------------+---------------------------+---------------------------+
| Celularnost | Doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak nije postignut |
| koštane srži | u roku od 14 dana (%) |
+------------------+---------------------------+---------------------------+
| | oporavak* ≤ 21 dan | oporavak* > 21 dan |
+------------------+---------------------------+---------------------------+
| 15-50 % | 100% | 50% |
+------------------+---------------------------+---------------------------+
| < 15 % | 100% | 33% |
+------------------+---------------------------+---------------------------+
*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])
Nakon prilagođavanja doze, trajanje sljedećeg ciklusa treba da se vrati
na 28 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nisu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S
obzirom da kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća da imaju
smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega bez prilagođavanja početne doze (pogledati dio 5.2). Ako dođe do
neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrijednost ispod 20
mmol/l, u sljedećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do
neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi
(BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrijednosti i iznad gornje granice normalne
vrijednosti (ULN), sljedeći ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti
ne vrate na normalnu ili početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu
liječenja treba smanjiti za 50% (pogledati dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (pogledati dio 4.4). Pacijente sa ozbiljnim oštećenjem jetre treba
pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Prije početka
liječenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nijesu preporučena
posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmjene doza treba
zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrijednostima. Lijek Vidaza je
kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre
(pogledati dio 4.3 i dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost lijeka Vidaza kod djece uzrasta od 0 do 17
godina nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u
odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim ne može se dati preporuka o
doziranju.
Način primjene
Rekonstituisani lijek Vidaza treba injicirati subkutano u nadlakticu,
butinu ili abdomen. Mjesto injiciranja treba mijenjati. Novu injekciju
treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i
nikada na osjetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mjestima.
Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za
uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
materija navedenih u dijelu 6.1.
Uznapredovali maligni tumori jetre (pogledati dio 4.4).
Dojenje (pogledati dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost
Liječenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (pogledati dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno pratiti odgovor i
toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon primjene
preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeći ciklus treba smanjiti
ili primjenu lijeka odložiti na osnovu vrijednosti nadira i hematološkog
odgovora (pogledati dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što prije
prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i ljekarima takođe se
savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.
Oštećena funkcija jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre. Prijavljeni su izvještaji o pojavi progresivne hepatičke kome i
smrti kod bolesnika sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja
azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom <
30 g/l. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim
malignim tumorima jetre (pogledati dio 4.3).
Oštećena funkcija bubrega
Prijavljeni su izvještaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od
povišenih vrijednosti serumskog
kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata liječenih
intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim
ljekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom
leukemijom (CML) liječenih azacitidinom i etoposidom, zabilježena je
pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je definisana na osnovu pada
serumskih bikarbonata na < 20 mmol/l u kombinaciji s baznom reakcijom
urina i hipokalijemijom (serumski kalijum < 3 mmol/l). Ako dođe do
neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/l) ili
povišenja serumskog kreatinina ili BUN potrebno je smanjiti dozu ili
odložiti primjenu (pogledati dio 4.2).
Pacijente treba upozoriti da ljekaru odmah prijave oliguriju ili
anuriju.
Iako nijesu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih
reakcija između ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s
oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega
treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili
njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (pogledati dio
4.2).
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog
bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog
ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka
liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za
praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog
ciklusa liječenja (pogledati dio 4.8).
Bolesti srca i pluća
Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički
nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih
registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa
stoga bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije
utvrđena. Noviji podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno
povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (pogledati
dio 4.8). Stoga se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim
pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije i tokom
liječenja.
Nekrotizirajući fasciitis
Kod pacijenata liječenih lijekom Vidaza prijavljen je nekrotizirajući
fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se
razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lijekom Vidaza treba
prekinuti i brzo započeti odgovarajuće liječenje.
Sindrom lize tumora
Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko
opterećenje tumorima prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzeti mjere opreza.
Sindrom diferencijacije
Kod pacijenata koji su primali azacitidin injekcije prijavljeni su
slučajevi sindroma diferencijacije (poznat kao sindrom retinoične
kisjeline). Sindrom diferencijacije može biti fatalan, a simptomi i
klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate,
groznicu, osip, edem pluća, periferni edem, ubrzano povećanje tjelesne
mase, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, hipotenziju i poremećaj
rada bubrega (vidjeti dio 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znakova
koji ukazuju na sindrom diferencijacije potrebno je razmotriti liječenje
visokim dozama i.v. kortikosteroida i pratiti hemodinamiku. Treba
razmotriti privremeni prekid azacitidin injekcije, dok se simptomi ne
povuku, a ukoliko se nastavi sa terapijom, savjetuje se oprez.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđeno je da metabolizam
azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs),
UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i
glutation transferazama (GSTs); stoga su in vivo interakcije povezane sa
tim metabolišućim enzimima malo vjerovatne.
Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na
enzime citohroma P450 malo su vjerovatni (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nijesu rađena.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje mogu da rađaju bi trebalo da koriste efikasna kontraceptivna
sredstva u toku liječenja najmanje 6 mjeseci nakon liječenja. Muškarce
treba upozoriti da ne bi smjeli začeti dijete tokom liječenja, kao i da
za vrijeme liječenja i tri mjeseca nakon njega moraju primjenjivati
efikasnu kontracepciju.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka iz primjene azacitidina kod trudnica.
Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka
prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma djelovanja,
azacitidin ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće, naročito tokom
prva tri mjeseca, osim kada je to neophodno. Prednosti liječenja treba
proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom
slučaju.
Dojenje
Nije poznato da li se metaboliti azacitidina izlučuju u majčino mlijeko.
Dojenje je kontraindikovano tokom liječenja azacitidinom zbog mogućih
ozbiljnih štetnih efekata na dojenče.
Fertilnost
Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni
su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja
(pogledati dio 5.3). Prije početka liječenja, muške pacijente treba
informisati da potraže savjet o deponovanju sperme.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Azacitidin ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pri
primjeni azacitidina zabilježen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez
prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)
Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana
sa primjenom lijeka Vidaza pojavila su se kod 97% pacijenata.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnoj studiji
(AZA PH GL 2003 CL 001) bila su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija
(2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i
CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije
uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i
pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%),
reakcije preosjetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano
krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno
krvarenje [0,5%]).
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bila
su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju,
neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni
poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2.
stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1%; najčešće 1.-2.
stepena).
Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u
koštanoj srži
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u studiji
AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu
neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga
manje često zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj
azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %),
neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %),
trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %),
vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).
Najčešća zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz liječenje
azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući
konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %; obično 1.-2.
stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene uključujući
pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su
uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %;
obično 3.- 4. stepena).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 koja slijedi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primjene
azacitidina, koja su zabilježena tokom glavnih kliničkih studija za MDS
i AML i postmarketinškog praćenja.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10),
česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka
(≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nije poznato (ne može
se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva su u donjoj tabeli prikazana prema najvišoj
učestalosti opaženoj u bilo kojem od glavnih kliničkih studija.
Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata sa MDS ili AML
liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon
stavljanja lijeka u promet)
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Klase sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nije poznato |
| organa | | | | | |
+====================+=========================+=====================+=====================+==================+==================+
| Infekcije i | pneumonija*, | sepsa* (uključujući | | | Nekrotizi-rajući |
| infestacije | | bakterijsku, | | | fasciitis* |
| | (uključujući | virusnu i | | | |
| | bakterijsku, virusnu i | gljivičnu), | | | |
| | gljivičnu), | neutropenijska | | | |
| | nazofaringitis | sepsa*, infekcija | | | |
| | | disajnih puteva | | | |
| | | (uključuje gornje | | | |
| | | disajne puteve i | | | |
| | | bronhitis), | | | |
| | | infekcija mokraćnih | | | |
| | | puteva, celulitis, | | | |
| | | divertikulitis, | | | |
| | | oralna gljivična | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | sinuzitis, | | | |
| | | faringitis, | | | |
| | | rinitis, herpes | | | |
| | | simplex, kožna | | | |
| | | infekcija | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Neoplazme – | | | | | sindrom |
| benigne, maligne i | | | | | diferencijaci- |
| neodređene | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | je*,^(a) |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | febrilna | pancitopenija*, | | | |
| nivou krvi i | | depresija koštane | | | |
| | neutropenija*, | srži, | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | neutropenija, | | | | |
| | | | | | |
| | leukopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | trombocitopenijaanemija | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Imunološki | | | reakcije | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | preosjetlji-vosti | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | anoreksija, smanjen | dehidracija | | sindrom lize | |
| metabolizma i | apetit, hipokalemija | | | tumora | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | konfuzno stanje, | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | anksioznost | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica, | moždano | | | |
| sistema | | | | | |
| | glavobolja | krvarenje*, | | | |
| | | | | | |
| | | sinkopa, | | | |
| | | | | | |
| | | somnolencija, | | | |
| | | | | | |
| | | letargija | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | | krvarenje u oku, | | | |
| nivou oka | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | | | | | |
| | | konjunktive | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Kardijalni | | perikardijalni | perikarditis | | |
| poremećaji | | izliv | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | | hipotenzija*, | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | hipertenzija, | | | |
| | | | | | |
| | | ortostatska | | | |
| | | hipotenzija, | | | |
| | | | | | |
| | | hematom | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Respiratorni, | dispnea, | pleuralni izliv, | | Intersti-cijalna | |
| torakalni i | | | | bolest pluća | |
| | epistaksa | dispnea u | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | naporu, | | | |
| | | | | | |
| | | faringo-laringealni | | | |
| | | | | | |
| | | bol | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Gastro- | proliv, | Gastro-intestinalno | | | |
| | | | | | |
| intestinalni | povraćanje, | krvarenje* | | | |
| poremećaji | | (uključuje | | | |
| | konstipacija, mučnina, | krvarenje u | | | |
| | abdominalni bol | ustima), | | | |
| | (uključuje nelagodnost | | | | |
| | u gornjem dijelu i | krvarenje iz | | | |
| | abdomenu) | | | | |
| | | hemoroida, | | | |
| | | | | | |
| | | stomatitis, | | | |
| | | | | | |
| | | krvarenje iz | | | |
| | | | | | |
| | | gingiva, | | | |
| | | | | | |
| | | dispepsija | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | insuficijencija | | |
| poremećaji | | | jetre*, | | |
| | | | | | |
| | | | progresivna | | |
| | | | hepatička koma | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | petehije, svrab | purpura, | akutna febrilna | | kožni vaskulitis |
| nivou kože | (uključujući | | neutrofilna | | |
| | generalizovani), | alopecija, | dermatoza, | | |
| i potkožnog tkiva | | | gangrenozna | | |
| | osip, ekhimoze | urtikarija, | pioderma | | |
| | | | | | |
| | | eritem, | | | |
| | | | | | |
| | | makularni osip | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | artralgija, | mišićni spazmi, | | | |
| mišićno-skeletnog, | | | | | |
| vezivnog i | mišićno- koštani bol | bol u mišićima | | | |
| koštanog tkiva | (uključuje bol u | | | | |
| | leđima, kostima i | | | | |
| | ekstremitetima) | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | | insuficijencija | renalna tubularna | | |
| nivou bubrega i | | | acidoza | | |
| urinarnog sistema | | bubrega*, | | | |
| | | | | | |
| | | hematurija, | | | |
| | | | | | |
| | | povišen nivo | | | |
| | | | | | |
| | | serumskog | | | |
| | | | | | |
| | | kreatitnina | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija*, umor, | modrica, | | nekroza na | |
| reakcije na mjestu | astenija, | | | mjestu primje-ne | |
| primjene | | hematom, | | | |
| | bol u grudima, | | | | |
| | | induracija, | | | |
| | crvenilo na mjestu | | | | |
| | | osip, | | | |
| | primjene, bol na | | | | |
| | | svrab, | | | |
| | mjestu primjene, | inflamacija, | | | |
| | | | | | |
| | reakcija na mjestu | depigmentaci-ja, | | | |
| | | čvorići, | | | |
| | primjene | | | | |
| | | krvarenje (na | | | |
| | (nespecifična) | mjestu primjene), | | | |
| | | | | | |
| | | slabost, jeza, | | | |
| | | | | | |
| | | krvarenje na mjestu | | | |
| | | katetera | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Ispitivanja | smanjenje tjelesne | | | | |
| | | | | | |
| | mase | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
* = Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.
^(a) vidjeti dio 4.4
Opis izabranih neželjenih dejstava
Hematološke neželjene reakcije
Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa
primjenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju,
febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći
rizik za pojavu tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega
se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primijećen
oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija
rješava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem
primjene azacitidina u sljedećem ciklusu i, ako je potrebno,
profilaktičkom primjenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta
(npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili
trombocitopenije.
Infekcije
Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za
infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su
ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku
sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije
se mogu suzbiti primjenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta
(npr. G-CSF) kod neutropenije.
Krvarenje
Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin.
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su
gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba
nadzirati kako bi se primijetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno
treba nadzirati one pacijente kod kojih je prije početka liječenja
postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom liječenja.
Preosjetljivost
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju liječenje
azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko
liječenje.
Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu
Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je s
mjestom primjene. Nijedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do
obustavljanja primjene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim
studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa
liječenja, sa tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjene
reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mjestu
primjene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu
primjenu ljekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i
nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba
razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mjestu
primjene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući
fasciitis koji u rijetkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene
su kod primjene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko
zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, pogledati dio 4.8
Infekcije.
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su
udružene sa primjenom azacitidina su konstipacija, proliv, mučnina i
povraćanje. Te neželjene reakcije su liječene simptomatski,
antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod proliva i
laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.
Neželjene reakcije na nivou bubrega i urinarnog sistema
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji,
koji su se kretali od povišenih vrijednosti serumskog kreatinina i
hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti
(pogledati dio 4.4).
Hepatičke neželjene reakcije
Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja
azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička
koma i smrt (pogledati dio 4.4).
Kardiološki događaji
Podaci iz kliničke studije koja je dopustila uključivanje pacijenata s
kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su povećanje
srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su
bili liječeni azacitidinom (pogledati dio 4.4).
Starija populacija
Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata
starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%]
pacijenata starosti ≥85 godina liječenim u studiji AZA-AML-001) su
ograničeni.
Pedijatrijska populacija
U studiji AZA-JMML-001, 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1
mjeseca do manje od 18 godina) liječeno je lijekom Vidaza od MDS (n =
10) ili juvenilne mijelomonocitne leukemije (JMML) (n = 18) (pogledati
dio 5.1).
Svih 28 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj, a 17
(60,7%) je doživjelo najmanje 1 događaj povezan sa liječenjem. Najčešće
prijavljivani neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji
bili su pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju,
trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju, zatim gastrointestinalne
događaje uključujući konstipaciju i povraćanje.
Tri (3) ispitanika doživjela su događaj nastao tokom liječenja, a koji
je dovodio do prekida liječenja (pireksija, progresija bolesti i
abdominalni bol).
U studiji AZA-AML-004, 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do 12
godina), liječeno je lijekom Vidaza od AML u molekularnom relapsu posle
prve potpune remisije [CR1] (pogledati dio 5.1)
Svih 7 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa
liječenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su
neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, dijareja i
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT). Dva pacijenta
doživjela su neželjeni događaj povezan sa liječenjem koji je doveo do
prekida primene lijeka (febrilna neutropenija, neutropenija).
Tokom kliničke studije, u ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata
liječenih lijekom Vidazom, nijesu utvrđeni novi bezbjednosni signali.
Ukupni bezbjednosni profil bio je konzistentan sa profilom odrasle
populacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja
azacitidinom. Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od približno
290 mg/m², gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta
su se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.
U slučaju predoziranja, pacijentu treba provjeriti krvnu sliku i ako je
potrebno primjeniti suportivno liječenje. Nema poznatog antidota za
azacitidin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, analozi pirimidina
ATC kod: L01BC07
Mehanizam djelovanja
Vjeruje se da azacitidin ostvaruje svoje protivtumorsko djelovanje
brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim
hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK.
Citotoksično djelovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama,
uključujući inhibiciju DNK, RNK i sintetaze proteina, ugrađivanje u RNK
i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su
relativno neosjetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK
rezultira inaktivacijom DNK-metiltransferaze sa posljedičnom
hipometilacijom DNK.
DNK hipometilacija aberantno metilovanih gena, uključenih u regulaciju
normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i ćelijsku smrt, može
rezultirati ponovnom ekspresijom gena i obnavljanjem njihove funkcije
supresije maligne aktivnosti u tumorskim ćelijama. Nije utvrđena
relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju sa citotoksičnošću i
drugim mehanizmima azacitidina za klinički ishod.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Odrasla populacija (MDS, CMML i AML [20-30 % blasta u koštanoj srži])
Efikasnost i bezbjednost lijeka Vidaza ispitivane su u fazi 3
internacionalnog, multicentričnog, kontrolisanog, otvorenog,
randomiziranog, paralelnog, komparativnog ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL
001) sprovedenog kod odraslih bolesnika sa: mijelodisplastičnim
sindromom (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika prema međunarodnom
prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS), refraktornom
anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta
u transformaciji (RAEB T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom
leukemijom (mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu
klasifikacije. Bolesnici sa RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema
sistemu klasifikacije Svjetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u
grupu bolesnika sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom
(BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (CCR).
CCR je uključivao samo BSC (n = 105), niske doze citarabina sa BSC (n =
49) ili standardnu indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25). Prije
radomiziranog ispitivanja bolesnicima su njihovi ljekari odredili 1 od 3
CCR. Ako bolesnici nijesu bili randomizovani na lijek Vidaza, primili bi
prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje,
bolesnici su morali, prema skali Istočne kooperativne onkološke grupe
(ECOG) imati indeks stanja zdravlja 0 – 2. Bolesnici sa sekundarnim MDS
bili su isključeni iz studije. Primarni cilj ispitivanja bio je
sveukupno preživljavanje. Lijek Vidaza je primjenjivan subkutano u dozi
od 75 mg/m² dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan
(28-dnevni ciklus liječenja) za medijan od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i
prosjek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti
(ITT), prosječna starost je bila 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).
U ITT analizi 358 bolesnika (179 liječenih azacitidinom i 179 liječenih
CCR-om) liječenje lijekom Vidaza bilo je udruženo sa srednjim
preživljavanjem od 24,46 mjeseci u poređenju sa 15,02 mjeseci kod
bolesnika liječenih CCR-om, razlika od 9,4 mjeseci sa stratifikovanom
log-rank p-vrijednošću od 0,0001. Hazard ratio za efekte liječenja bio
je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod
bolesnika liječenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 % kod
bolesnika liječenih CCR-om (p<0,0001).
Log-rank p = 0,0001
[] HR = 0,58 [95% CI: 0,43 - 0,77]
Smrt: AZA = 82, CCR=113
Udeo preživljavanja
mjeseci
mjeseci
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
# rizik
Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI =
interval pouzdanosti;
HR = hazard ratio
Koristan efekat lijeka Vidaza na vrijeme preživljavanja bio je
konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primijenjenu u kontrolnoj
grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina sa
BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).
Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabilježeni su slični rezultati u
pogledu srednjeg ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja,
slaba citogenetika, uključujući monozomiju 7).
U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje srednjeg ukupnog
preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).
Kod liječenja lijekom Vidaza, srednje vrijeme do smrti ili
transformacije u AML je bilo 13,0 mjeseci u poređenju sa 7,6 mjeseci za
bolesnike liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 mjeseca sa
stratifikovanom log-rank p-vrijednošću od 0,0025.
Liječenje lijekom Vidaza takođe je bilo udruženo sa smanjenjem
citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Liječenje lijekom Vidaza
smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih ćelija (RBC) i
trombocita. Od bolesnika u grupi liječenoj azacitidinom koji su na
početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom liječenja 45% je
postalo nezavisno od transfuzije eritrocita što je, u poređenju sa 11,4
% bolesnika u kombinovanim grupama liječenih CCR-om, statistički
značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod
bolesnika koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim
postali nezavisni, u grupi liječenoj azacitidinom srednje trajanje
nezavisnosti od transfuzije eritrocita bilo je 13 mjeseci.
Terapijske odgovore su procjenjivali istraživači ili nezavisna stručna
komisija (IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [CR] + parcijalna
remisija [PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 % u grupi
liječenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p
= 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003
CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom prema 1 %
(2/179) u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0113). Razlike
između procjena odgovora IRC i istraživača posljedice su kriterijuma
Međunarodne radne grupe (IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne
krvne slike i održavanje tog poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe
je dokazano poboljšanje preživljavanja kod bolesnika kod kojih nije
postignut potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom.
Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC
postignuto je kod 49 % bolesnika koji su primali azacitidin u odnosu na
29 % bolesnika koji su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).
Kod bolesnika sa jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku
liječenja, procenat bolesnika sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je
sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama liječenim
CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički znatno veći (p =
0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane
grupe liječene CCR-om (10 %).
Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u
koštanoj srži
Niže prikazani podaci odnose se na populaciju koju je trebalo liječiti
(ITT) u ispitivanju AZA-AML-
001 (pogledati dio 4.1 za odobrene indikacije).
Efikasnost i bezbjednost lijeka Vidaza ispitivane su u fazi 3
internacionalnog, multicentričnog, kontrolisanog, otvorenog ispitivanja
sa paralelnim grupama bolesnika starosti 65 ili više godina sa
novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u
koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nijesu zadovoljavali
kriterijume za THMĆ. Vidaza sa BSC (n=241) upoređivana je sa CCR. CCR se
sastojao od samo BSC (n=45), niske doze citarabina sa BSC (n= 158) ili
standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom sa BSC
(n= 44). Prije randomizacije bolesnicima su njihovi ljekari odredili 1
od 3 CCR. Ako bolesnici nijesu bili randomizovani na lijek Vidaza,
primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za
uključivanje, bolesnici su morali, prema ECOG imati indeks stanja
zdravlja 0 – 2 i srednji ili slab rizik od citogenetskih abnormalnosti.
Primarni cilj ispitivanja bio je sveukupno preživljavanje.
Lijek Vidaza je primjenjivan subkutano u dozi od 75 mg/m² dnevno tokom 7
dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja),
tokom medijana od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28),
bolesnici koji su primali samo BSC tokom medijana od 3 ciklusa (raspon:
od 1 do 20), bolesnici koji su primali nisku dozu citarabina tokom
medijana od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i bolesnici koji su primali
standardnu intenzivnu hemoterapiju tokom medijana od 2 ciklusa (raspon:
od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).
Početni parametri pojedinih bolesnika bili su uporedivi između grupa
koje su primale lijek Vidaza i grupa koje su primale CCR. Medijan
starosti ispitanika bio je 75,0 godina (raspon: od 64 do
91 godina), 75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku
je njih 60,7 % bilo
kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 % kao AML
sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao mijeloidne
neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa recidivirajućim
genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO.
U ITT analizi 488 bolesnika (od kojih je 241 primao lijek Vidaza, a 247
CCR), liječenje lijekom Vidaza bilo je udruženo sa srednjim
preživljavanjem od 10,4 mjeseca u poređenju sa 6,5 mjeseci za one koji
su liječeni sa CCR, što je razlika od 3,8 mjeseci, uz stratifikovanu
log-rang p-vrijednost od
0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte liječenja bio je 0,85 (95 %
CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 %
kod bolesnika koji su primali lijek Vidaza u poređenju sa 34,3 % kod
bolesnika koji su primali CCR.
Liječenje
Azacitidin
CCR
Cenzurisani
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
Broj pod rizikom
CCR
Azacitidin
Nestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009
Medijana preživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0,
8,6) Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)
Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)
Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 – 1,02 ], stratifikovani HR =
0,85 [95%CI: 0,69 – 1,03]
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
vaa
Vjerovatnoća preživljavanja
Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne
prognostičke faktore, određen je HR za lijek Vidaza u poređenju sa CCR
od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).
Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički
značajnu razliku između grupe liječene azacitidinom i grupe liječene sa
CCR prije selekcije, preživljavanje bolesnika liječenih lijekom Vidaza
bilo je duže u poređenju sa mogućnostima liječenja CCR - samo BSC, niska
doza citarabina uz BSC, a bilo je slično kada se uporedilo sa
standardnom intenzivnom hemoterapijom uz BSC.
Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog lijeku Vidaza u
svim unaprijed određenim podgrupama po starosti [< 75 godina i ≥ 75
godina], polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom
citogenetskom riziku (srednji i slab), geografskoj regiji, klasifikaciji
AML prema SZO [uključujući AML sa promjenama povezanim sa
mijelodisplazijom], početnom broju bijelih krvnih zrnaca [≤ 5 x 10⁹/l
i >5 x 10⁹/l], blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i
prethodnom MDS u anamnezi]. HR ukupnog preživljavanja dostigao je
statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih podgrupa
uključujući bolesnike sa slabim citogenetskim rizikom, bolesnike sa AML
sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, bolesnike starosti < 75
godina, žene i bijelce.
Hematološke i citogenetske odgovore procijenili su istraživač i IRC sa
sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] +
potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je
utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj lijekom Vidaza i 25,1 %
kombinovanoj grupi liječenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod bolesnika koji su
postigli CR ili CRi, medijan trajanja remisije iznosio je 10,4 mjeseca
(95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih lijekom Vidaza i 12,3
mjeseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za
preživljavanje je takođe bila dokazana kod bolesnika koji nisu bili
postigli potpuni odgovor na lijek Vidaza u poređenju sa CCR.
Liječenje lijekom Vidaza poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do
smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se
da je bolesnik zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na
početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedjelja) prilikom ili prije
randomizacije. Smatralo se da bolesnik nije zavisan od transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom razdoblja liječenja ako taj ispitanik
nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih
uzastopnih 56 dana tokom razdoblja izveštavanja.
Od bolesnika u grupi liječenoj lijekom Vidaza koji su na početku bili
zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo
je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja, u
poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) bolesnika u kombinovanim
grupama liječenim sa CCR. Kod bolesnika koji su bili zavisni od
transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija
uz liječenje, medijan trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita
iznosio je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala lijek Vidaza i nije bio
postignut u grupi koja je primala CCR.
Od bolesnika u grupi liječenoj lijekom Vidaza koji su na početku bili
zavisni od transfuzija trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo
je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda liječenja, u
poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) bolesnika u kombinovanim
grupama liječenim sa CCR. Kod bolesnika koji su na početku bili zavisni
od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz
liječenje, medijan trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bio
je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj lijekom Vidaza i 19,2 mjeseca u grupi
liječenoj sa CCR.
Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health- Related Quality of
Life, HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu
života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl.
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality
of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati
za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi
postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da bolesnici nemaju
značajno pogoršanje kvaliteta života tokom liječenja lijekom Vidaza.
Pedijatrijska populacija
Studija AZA-JMML-001 bila je internacionalna, multicentrična, otvorena
studija faze 2, za procjenu farmakokinetike, farmakodinamike,
bezbijednosti i aktivnosti lijeka Vidaza prije THMĆ kod pedijatrijskih
pacijenata sa novodijagnostifikovanim uznapredovalim MDS ili JMML.
Primarni cilj kliničke studije bila je procjena efekta lijeka Vidaza na
stopu odgovora u ciklusu 3, Dan 28.
Pacijenti (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 mjeseca do 15 godina; 71%
muškaraca) su liječeni lijekom Vidaza 75 mg/m² intravenski, dnevno od 1.
do 7. dana 28-dnevnog ciklusa, najmanje 3 ciklusa, a najviše 6 ciklusa.
Uključivanje u grupu ispitanika sa MDS zaustavljeno je nakon 10-og
pacijenta sa MDS-om zbog nedostatka efikasnosti: kod ovih 10 pacijenata
nijesu zabilježeni potvrđeni odgovori.
U grupi ispitanika sa JMML, bilo je uključeno 18 pacijenata (13 PTPN11,
3 NRAS, 1 KRAS somatske mutacije i 1 klinička dijagnoza neurofibromatoze
tipa 1 [NF 1]). Šesnaest pacijenata je završilo 3 ciklusa terapije, a 5
od njih je završilo 6 ciklusa. Ukupno 11 pacijenata sa JMML-om imalo je
klinički odgovor u ciklusu 3, 28.dan, od ovih 11 ispitanika, 9 (50%)
ispitanika imalo je potvrđen klinički odgovor (3 ispitanika sa cCR-om i
6 ispitanika sa cPR-om). Među grupom pacijenata sa JMML-om liječenih
lijekom Vidaza, 7 (43,8%) pacijenata imalo je kontinuirani odgovor na
nivou trombocita (broj ≥ 100 × 109/L) i 7 (43,8%) pacijenata je
zahtijevala transfuziju pri THMĆ. 17 od 18 pacijenata nastavilo je sa
THMĆ.
Zbog dizajna studije (mali broj pacijenata i različiti zbunjujući
faktori), iz ovog kliničkog ispitivanja ne može se zaključiti da li
primjena lijeka Vidaza prije THMĆ poboljšava ishod preživljavanja kod
pacijenata sa JMML-om.
Studija AZA-AML-004 bila je multicentrična, otvorena studija faze 2, za
procjenu bezbijednosti, farmakodinamike i efikasnosti liječenja lijekom
Vidaza u porođenju sa onima kod djece i mlađih odraslih osoba sa AML u
molekularnom relapsu posle CR1 koji nisu dobijali terapiju protiv raka.
Sedam pacijenata (medijana uzrasta 6,7 godina [raspon od 2 do 12
godina]; 71,4% muškaraca) liječeno je lijekom Vidaza intravenski, u dozi
od 100mg/m² dnevno, 1. do 7. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom
najviše 3 ciklusa.
Kod pet pacijenata, minimalna rezidualna bolest (eng. minimal residual
disease - MRD) procijenjena je 84. dana, kod 4 pacijenta postignuta je
ili molekularna stabilizacija (n = 3) ili molekularno poboljšanje (n =
1), a 1 pacijent je imao klinički relaps. Šest od 7 pacijenata (90% [95%
CI = 0.4, 1.0]) liječenih azacitidinom podvrgnuto je transplantaciji
hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT).
Zbog male veličine uzorka, ne može se utvrditi efikasnost lijeka Vidaza
u pedijatrijskoj populaciji sa AML.
Bezbjednosne informacije pogledajte u dijelu 4.8.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m² azacitidin se brzo
resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 ng/ml postiže
se nakon 0,5 h od primjene (prva tačka uzorkovanja). Apsolutna
bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane primjene u odnosu na
intravensku primjenu (jednokratne doze od 75 mg/m²) je približno 89 % na
osnovu površine ispod krive (AUC).
Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) bile su približno proporcionalne unutar
raspona doza od 25 do 100 mg/m².
Distribucija
Nakon intravenske primjene, srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26
l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.
Biotransformacija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja, izgleda da metabolizam
azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs),
UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i
glutation transferazama (GSTs).
Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom
posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak
metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam
azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450. U in vitro
studijama azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da
azacitidin u koncentracijama od
1,0 μM do 100 μM (što je približno 30 puta veća koncentracija od
klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U
studijama za procjenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4), azacitidin do 100 μM nije doveo do
inhibicije. Prema tome, indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom
pri klinički dostupnim koncentracijama u plazmi malo je vjerovatna.
Izlučivanje
Nakon subkutane primjene, azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa
prosječnim poluvremenom eliminacije (t½) od 41 ± 8 minuta. Nakon
primjene 75 mg/m² azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, nije bilo
akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina
i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i subkutane primjene
¹⁴C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primijenjene radioaktivnosti nađeno je
u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.
Posebne populacije
Nisu ispitivani uticaji oštećene funkcije jetre (pogledati dio 4.2),
pola, starosnog doba ili rase na farmakokinetiku azacitidina.
Pedijatrijska populacija
U studiji AZA-JMML-001, farmakokinetička analiza određena je kod 10
pedijatrijskih pacijenata sa MDS i 18 sa JMML 7.dana 1. ciklusa
(Pogledati dio 5.1). Medijana starosti (raspon) pacijenata sa MDS bila
je 13,3 (1,9-15) godina i 2,1 (0,2 do 6,9) godina za pacijente sa JMML.
Nakon intravenske primjene doze od 75 mg/m², lijek Vidaza je brzo
dostigao C_(max) unutar 0,083 sata kod MDS i JMML populacije.
Geometrijska srednja vrijednost C_(max) bila je 1797,5 ng/ml kod
pacijenata sa MDS, odnosno 1066,3 ng/mL kod pacijenata sa JMML, a
geometrijska srednja vrijednost AUC_(0-∞) 606,9 ng∙h/ml kod pacijenata
sa MDS, odnosno 240,2 ng∙h/ml kod pacijenata sa JMML. Geometrijski
srednji volumen distribucije kod ispitanika sa MDS bio je 103,9 L,
odnosno 61,1 L kod ispitanika sa JMML. Ispostavilo se da je ukupna
izloženost lijeku Vidaza u plazmi bila veća kod ispitanika sa MDS;
međutim, umjerena do visoka varijabilnost između pacijenata zabilježena
je i za AUC i za Cmax.
Geometrijska srednja vrijednost t_(1/2) bila je 0,4 odnosno 0,3 sata, a
geometrijska srednja vrijednost klirensa 166,4 L/h, odnosno 148,3 L/h,
kod pacijenata sa MDS i JMML, redom.
Farmakokinetički podaci iz studije AZA-JMML-001 bili su udruženi i
upoređeni sa farmakokinetičkim podacima 6 odraslih ispitanika sa MDS
koji su intravenski primali 75 mg/m² lijeka Vidaza u studiji AZA
2002-BA-002. Prosječna Cmax i AUC_(0-t) lijeka Vidaza bile su slične kod
odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata nakon intravenske primjene
(2750 ng/ml kod odraslih pacijenata naspram 2841 ng/ml kod
pedijatrijskih pacijenata, odnosno 1025 ng∙h/ml kod odraslih naspram
882,1 ng∙h/ml kod pedijatrijskih pacijenata).
U studiji AZA-AML-004, analiza farmakokinetike sprovedena je kod 6 od 7
pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu merljivu
farmakokinetičku koncentraciju nakon primanja doze (pogledati dio 5.1).
Medijana uzrasta (raspon) pacijenata sa AML bio je 6,7 (2 -12 godina).
Nakon više doza od 100 mg/m², geometrijska srednja vrijednost za C_(max)
i AUC_(0-tau) 7.dana 1.ciklusa bila je 1557 ng/ml, odnosno 899,6
ng∙h/ml, redom, sa uočenom visokom varijabilnošću između ispitanika (CV%
od 201,6 % i 87,8 %). Azacitidin je brzo dostigao C_(max) s medijanom
vremena od 0,090 sati nakon intravenske primjene i smanjivao se s
geometrijskom srednjom vrijednosti t_(1/2) od 0,380 sati. Geometrijska
srednja vrijednost klirensa i volumena distribucije bila je 127,2 L/h,
odnosno 70,2 L, redom.
Farmakokinetička izloženost (azacitidin) uočena kod djece sa AML sa
molekularnim relapsom nakon CR1 bila je uporediva sa izloženošću iz
udruženih podataka za 10 djece sa MDS i 18 djece sa JMML, kao i sa
izloženošću azacitidinu kod odraslih sa MDS.
Oštećena funkcija bubrega
Oštećena funkcija bubrega nema veliki uticaj na farmakokinetičku
izloženost azacitidinu nakon jednokratne i ponovljenih subkutanih
primjena. Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², srednje
vrijednosti izloženosti (AUC i C_(max)) bile su povišene kod ispitanika
sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21 %, kod onih sa umjerenim
oštećenjem za 15-27 %, a kod bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega za
41-66 %, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.
Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti
kakav je primijećen kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega bez prilagođavanja početne doze, uz uslov da se pacijenti prate
zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno
izlučuju putem bubrega.
Farmakogenomika
Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na
metabolizam azacitidina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u
ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost
azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao
tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne
primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana učestalost tumora
limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i kože primijećena
je kod miševa kojima je intraperitonealno primjenjivan azacitidin tokom
50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabilježeno je
povećanje učestalosti tumora testisa.
U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je
učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija)
nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom
organogeneze. Utvrđene su abnormalnosti u razvoju mozga kod miševa
kojima je azacitidin primijenjen prije ili u toku zatvaranja tvrdog
nepca. Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona
nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan
kada je primijenjen tokom organogeneze. Fetalne abnormalnosti tokom
organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema
(eksencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano
stopalo, sindaktilizam, oligodaktilizam) i druge (mikroftalmija,
mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti rebara).
Kod miševa, primjena azacitidina na mužjacima prije parenja sa ženkama
koje nijesu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i
gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja.
Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i
epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih
ženki, povećanjem broja abnormalnih embriona i povećanim gubitkom
embriona kod gravidnih ženki (pogledati dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima
koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica praška
4 godine.
Nakon rekonstitucije
Hemijska i fizička stabilnost lijeka Vidaza pripremljenog za upotrebu
rekonstitucijom vodom za injekcije koja prethodno nije bila ohlađena u
frižideru zadržava se 45 minuta na 25ºC i 8 sati na 2ºC do 8ºC.
Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se
rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u
frižideru (2ºC do 8ºC). Kada se lijek Vidaza rekonstituiše vodom za
injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru (2ºC do 8ºC), hemijska
i fizička stabilnost rekonstituisanog lijeka se zadržava 22 sata na 2ºC
do 8ºC.
Sa mikrobiološkog gledišta, rekonstituisani lijek treba odmah
upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme čuvanja
rekonstituisanog lijeka i njegovo stanje prije upotrebe, odgovoran je
korisnik i vrijeme čuvanja ne smije biti duže od 8 sati na temperaturi
od 2ºC do 8ºC ako je rekonstituisan vodom za injekcije koja nije
prethodno ohlađena u frižideru i ne duže od 22 sata kada je
rekonstituisan vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru
(2ºC do 8ºC).
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Rekonstituisana suspenzija
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica tip I sa 100 mg
azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim
zatvaračem sa polipropilenskim diskom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Preporuke za bezbjedno rukovanje
Vidaza je citotoksični lijek pa je, kao i sa drugim potencijalno
toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina
potreban oprez. Treba primijeniti postupke za pravilno rukovanje i
odlaganje citostatika.
Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah
dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, sluznice
treba odmah dobro isprati vodom.
Postupak rekonstitucije lijeka
Lijek Vidaza se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe
rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi
vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru (2ºC do 8ºC).
Detalji o čuvanju rekonstituisanog proizvoda dati su ispod.
1. Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:
Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije;
nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcioni
(injekcione) špric (špriceve) od 5 ml sa iglom
(iglama).
2. U špric treba uvući 4 ml vode za injekcije i osigurati da iz šprica
bude istisnut sav vazduh.
3. Iglu šprica koji sadrži 4 ml vode za injekcije treba ubaciti kroz
gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u
bočicu.
4. Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok
se ne dobije homogena, mutna suspenzija.
Nakon rekonstitucije, svaki ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100
mg/4 ml). Rekonstituisani lijek je homogena, mutna suspenzija bez
aglomerata. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba
odbaciti. Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati
jer se tako može ukloniti aktivna supstanca. Treba imati u vidu da neki
adapteri, injekcioni dodaci i zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i
iz tog razloga ih ne treba koristiti za primjenu lijeka nakon
rekonstitucije.
5. Gumeni čep treba obrisati i ubaciti novi špric sa iglom u bočicu.
Bočicu treba okrenuti naopako, pazeći da vrh igle bude ispod nivoa
tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina
lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav
vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice
i odložiti iglu.
6. Novu subkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba čvrsto
pričvrstiti na špric. Prije davanja injekcije, iz igle se ne smije
istiskivati sadržaj kako bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.
7. Kada je potrebno više od 1 bočice, za pripremu suspenzije treba
ponoviti sve navedene postupke. Za doze za koje je neophodno više od 1
bočice, dozu treba jednako podijeliti u dva šprica (npr. doza 150 mg = 6
ml, 2 šprica sa po 3 ml u svakom špricu). Zbog zadržavanja u bočici i
igli, ne bi bilo moguće da se izvuče cjelokupna doza suspenzije iz
bočice.
8. Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo protresti neposredno prije
primjene.
Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba prije primjene
ostaviti da odstoji 30 minuta, kako bi se dostigla temperatura od oko
20°C - 25°C. Ako protekne više od 30 minuta, suspenziju treba na
odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo
resuspendovao sadržaj šprica, špric treba energično rotirati među
dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Suspenziju koja
sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti.
Čuvanje rekonstituisanog lijeka
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka pogledati dio 6.3.
Izračunavanje pojedinačne doze
Ukupna doza, prema površini tijela (BSA) računa se na sljedeći način:
Ukupna doza (mg) = doza (mg/m²) x BSA (m²)
Sljedeća tabela je priložena samo kao primjer kako se izračunava
pojedinačna doza azacitidina prema
prosječnoj BSA vrijednosti od 1,8 m².
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
| Doza mg/m² | Ukupna doza | Broj | Ukupni volumen |
| | prema | potrebnih | |
| (% | | bočica | rekonstituisane |
| preporučene | BSA | | suspenzije |
| početne doze | vrijednosti | | |
| ) | od | | |
| | | | |
| | 1,8 m² | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
| 75 mg/m² (100 | 135 mg | 2 bočice | 5,4 ml |
| %) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
| 37,5 mg/m² | 67,5 mg | 1 bočica | 2,7 ml |
| (50 %) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
| 25 mg/m² (33 | 45 mg | 1 bočica | 1,8 ml |
| %) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
Način primjene
Rekonstituisan lijek Vidaza treba injicirati subkutano iglom od 25 G u
nadlakticu, butinu ili abdomen (iglu postaviti pod uglom od 45-90^(o)).
Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.
Mjesto injiciranja treba mijenjati. Novu injekciju treba dati najmanje
2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikad na osjetljivim, modrim,
crvenim ili tvrdim mjestima.
Svu neiskorišćenu količinu medicinskog proizvoda ili otpadnog materijala
nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3512 - 5936
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.05.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Vidaza, 25 mg/ml, prašak za suspenziju za injekciju
INN: azacitidin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije, svaki ml
suspenzije sadrži 25 mg azacitidina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za suspenziju za injekciju.
Bijeli liofilizovani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Vidaza je indikovan za liječenje odraslih pacijenata kod kojih
nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (THMĆ), a koji
boluju od:
- mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika,
prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja
(International Prognostic Scoring System - IPSS)
- hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29 % blasta u koštanoj
srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
- akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više
loza, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (WHO).
- AML sa >30 % blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji WHO.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Vidaza treba započeti i pratiti pod nadzorom ljekara
koji ima iskustva u primjeni hemoterapije. Pacijentima treba dati
antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.
Doziranje
Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske
vrijednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je 75
mg/m² površine tijela na dan, a primjenjuje se subkutano tokom 7 dana,
nakon čega slijedi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja).
Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje
treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave
znakova progresije bolesti.
Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu
toksičnost (pogledati dio 4.4); može biti potrebno odložiti započinjanje
sljedećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.
Lijek Vidaza injekcije ne treba koristiti naizmjenično sa oralnim
azacitidinom. Zbog razlika u izloženosti, preporuke za doziranje i
raspored za oralni azacitidin se razlikuju od onih za azacitidin
injekcije. Zdravstvenim radnicima se preporučuje da prije primjene
lijeka provere naziv lijeka, dozu i način primjene.
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih
bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog
ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka
liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za
praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog
ciklusa liječenja.
Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrijednost dostignuta
(nadir) u datom ciklusu ako je broj trombocita ≤ 50,0 x 10⁹/L i/ili ako
je apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 1 x 10⁹/L.
Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena
hematološka toksičnost najmanje na zbir nadira i polovine apsolutne
razlike početne i vrijednosti nadira (tj. krvna slika u oporavku ≥
nadir + (0,5 x [početna vrijednost – nadir]).
Pacijenti koji nemaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj.
leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/L ili
ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L ili trombociti ≥ 75,0 x 10⁹/L) prije početka prvog
liječenja
Ako se nakon primijene lijeka Vidaza pojavi hematološka toksičnost,
sljedeći ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne poprave
vrijednosti trombocita i ANC vrijednosti. Ako je oporavak postignut u
roku od 14 dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako
oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema
sljedećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa treba da
se vrati na 28 dana.
+-------------------+-------------------+-----------------------------------+
| Vrijednosti nadira u ciklusu | doze u sljedećem ciklusu, ako |
| | oporavak* nije postignut u roku |
| | od 14 dana (%) |
+-------------------+-------------------+ |
| ANC (x 10⁹/L) | trombociti (x | |
| | 10⁹/L) | |
+-------------------+-------------------+-----------------------------------+
| ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50% |
+-------------------+-------------------+-----------------------------------+
| > 1,0 | > 50,0 | 100 % |
+-------------------+-------------------+-----------------------------------+
*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])
Pacijenti koji imaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj. WBC <
3,0 x 10⁹/L ili ANC <1,5 x 10⁹/L ili trombociti < 75,0 x 10⁹/L) prije
početka prvog liječenja
Sljedeći ciklus ne treba odgađati i dozu ne treba prilagođavati ako je
nakon primjene lijeka Vidaza smanjenje vrijednosti WBC-a ili ANC-a ili
trombocita u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja ≤ 50% ili
veće od 50% ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske
linije.
Ako je smanjenje vrijednosti WBC ili ANC ili trombocita veće od 50% u
odnosu na vrijednosti prije početka liječenja i pri tom nema poboljšanja
u diferencijaciji ćelijske linije, sljedeći ciklus liječenja lijekom
Vidaza treba odložiti sve dok se vrijednosti trombocita i ANC ne
poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno
prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut
u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži.
Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%.
Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% liječenje treba odložiti i dozu
smanjiti prema sljedećoj tabeli:
+------------------+---------------------------+---------------------------+
| Celularnost | Doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak nije postignut |
| koštane srži | u roku od 14 dana (%) |
+------------------+---------------------------+---------------------------+
| | oporavak* ≤ 21 dan | oporavak* > 21 dan |
+------------------+---------------------------+---------------------------+
| 15-50 % | 100% | 50% |
+------------------+---------------------------+---------------------------+
| < 15 % | 100% | 33% |
+------------------+---------------------------+---------------------------+
*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])
Nakon prilagođavanja doze, trajanje sljedećeg ciklusa treba da se vrati
na 28 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nisu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S
obzirom da kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća da imaju
smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega bez prilagođavanja početne doze (pogledati dio 5.2). Ako dođe do
neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrijednost ispod 20
mmol/l, u sljedećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do
neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi
(BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrijednosti i iznad gornje granice normalne
vrijednosti (ULN), sljedeći ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti
ne vrate na normalnu ili početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu
liječenja treba smanjiti za 50% (pogledati dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (pogledati dio 4.4). Pacijente sa ozbiljnim oštećenjem jetre treba
pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Prije početka
liječenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nijesu preporučena
posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmjene doza treba
zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrijednostima. Lijek Vidaza je
kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre
(pogledati dio 4.3 i dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbjednost i efikasnost lijeka Vidaza kod djece uzrasta od 0 do 17
godina nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u
odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim ne može se dati preporuka o
doziranju.
Način primjene
Rekonstituisani lijek Vidaza treba injicirati subkutano u nadlakticu,
butinu ili abdomen. Mjesto injiciranja treba mijenjati. Novu injekciju
treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i
nikada na osjetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mjestima.
Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za
uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
materija navedenih u dijelu 6.1.
Uznapredovali maligni tumori jetre (pogledati dio 4.4).
Dojenje (pogledati dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost
Liječenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i
trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (pogledati dio 4.8).
Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno pratiti odgovor i
toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon primjene
preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeći ciklus treba smanjiti
ili primjenu lijeka odložiti na osnovu vrijednosti nadira i hematološkog
odgovora (pogledati dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što prije
prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i ljekarima takođe se
savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.
Oštećena funkcija jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre. Prijavljeni su izvještaji o pojavi progresivne hepatičke kome i
smrti kod bolesnika sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja
azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom <
30 g/l. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim
malignim tumorima jetre (pogledati dio 4.3).
Oštećena funkcija bubrega
Prijavljeni su izvještaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od
povišenih vrijednosti serumskog
kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata liječenih
intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim
ljekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom
leukemijom (CML) liječenih azacitidinom i etoposidom, zabilježena je
pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je definisana na osnovu pada
serumskih bikarbonata na < 20 mmol/l u kombinaciji s baznom reakcijom
urina i hipokalijemijom (serumski kalijum < 3 mmol/l). Ako dođe do
neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/l) ili
povišenja serumskog kreatinina ili BUN potrebno je smanjiti dozu ili
odložiti primjenu (pogledati dio 4.2).
Pacijente treba upozoriti da ljekaru odmah prijave oliguriju ili
anuriju.
Iako nijesu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih
reakcija između ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s
oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega
treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili
njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (pogledati dio
4.2).
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog
bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog
ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka
liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za
praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog
ciklusa liječenja (pogledati dio 4.8).
Bolesti srca i pluća
Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički
nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih
registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa
stoga bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije
utvrđena. Noviji podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno
povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (pogledati
dio 4.8). Stoga se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim
pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije i tokom
liječenja.
Nekrotizirajući fasciitis
Kod pacijenata liječenih lijekom Vidaza prijavljen je nekrotizirajući
fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se
razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lijekom Vidaza treba
prekinuti i brzo započeti odgovarajuće liječenje.
Sindrom lize tumora
Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko
opterećenje tumorima prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti i preduzeti mjere opreza.
Sindrom diferencijacije
Kod pacijenata koji su primali azacitidin injekcije prijavljeni su
slučajevi sindroma diferencijacije (poznat kao sindrom retinoične
kisjeline). Sindrom diferencijacije može biti fatalan, a simptomi i
klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate,
groznicu, osip, edem pluća, periferni edem, ubrzano povećanje tjelesne
mase, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, hipotenziju i poremećaj
rada bubrega (vidjeti dio 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znakova
koji ukazuju na sindrom diferencijacije potrebno je razmotriti liječenje
visokim dozama i.v. kortikosteroida i pratiti hemodinamiku. Treba
razmotriti privremeni prekid azacitidin injekcije, dok se simptomi ne
povuku, a ukoliko se nastavi sa terapijom, savjetuje se oprez.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđeno je da metabolizam
azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs),
UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i
glutation transferazama (GSTs); stoga su in vivo interakcije povezane sa
tim metabolišućim enzimima malo vjerovatne.
Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na
enzime citohroma P450 malo su vjerovatni (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nijesu rađena.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje mogu da rađaju bi trebalo da koriste efikasna kontraceptivna
sredstva u toku liječenja najmanje 6 mjeseci nakon liječenja. Muškarce
treba upozoriti da ne bi smjeli začeti dijete tokom liječenja, kao i da
za vrijeme liječenja i tri mjeseca nakon njega moraju primjenjivati
efikasnu kontracepciju.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka iz primjene azacitidina kod trudnica.
Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati
dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka
prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma djelovanja,
azacitidin ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće, naročito tokom
prva tri mjeseca, osim kada je to neophodno. Prednosti liječenja treba
proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom
slučaju.
Dojenje
Nije poznato da li se metaboliti azacitidina izlučuju u majčino mlijeko.
Dojenje je kontraindikovano tokom liječenja azacitidinom zbog mogućih
ozbiljnih štetnih efekata na dojenče.
Fertilnost
Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni
su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja
(pogledati dio 5.3). Prije početka liječenja, muške pacijente treba
informisati da potraže savjet o deponovanju sperme.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Azacitidin ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pri
primjeni azacitidina zabilježen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez
prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)
Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana
sa primjenom lijeka Vidaza pojavila su se kod 97% pacijenata.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnoj studiji
(AZA PH GL 2003 CL 001) bila su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija
(2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i
CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije
uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i
pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%),
reakcije preosjetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano
krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno
krvarenje [0,5%]).
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bila
su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju,
neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni
poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2.
stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1%; najčešće 1.-2.
stepena).
Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u
koštanoj srži
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u studiji
AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu
neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga
manje često zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj
azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %),
neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %),
trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %),
vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).
Najčešća zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz liječenje
azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući
konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %; obično 1.-2.
stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene uključujući
pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su
uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %;
obično 3.- 4. stepena).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 koja slijedi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primjene
azacitidina, koja su zabilježena tokom glavnih kliničkih studija za MDS
i AML i postmarketinškog praćenja.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10),
česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka
(≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nije poznato (ne može
se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva su u donjoj tabeli prikazana prema najvišoj
učestalosti opaženoj u bilo kojem od glavnih kliničkih studija.
Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata sa MDS ili AML
liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon
stavljanja lijeka u promet)
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Klase sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nije poznato |
| organa | | | | | |
+====================+=========================+=====================+=====================+==================+==================+
| Infekcije i | pneumonija*, | sepsa* (uključujući | | | Nekrotizi-rajući |
| infestacije | | bakterijsku, | | | fasciitis* |
| | (uključujući | virusnu i | | | |
| | bakterijsku, virusnu i | gljivičnu), | | | |
| | gljivičnu), | neutropenijska | | | |
| | nazofaringitis | sepsa*, infekcija | | | |
| | | disajnih puteva | | | |
| | | (uključuje gornje | | | |
| | | disajne puteve i | | | |
| | | bronhitis), | | | |
| | | infekcija mokraćnih | | | |
| | | puteva, celulitis, | | | |
| | | divertikulitis, | | | |
| | | oralna gljivična | | | |
| | | infekcija, | | | |
| | | sinuzitis, | | | |
| | | faringitis, | | | |
| | | rinitis, herpes | | | |
| | | simplex, kožna | | | |
| | | infekcija | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Neoplazme – | | | | | sindrom |
| benigne, maligne i | | | | | diferencijaci- |
| neodređene | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | je*,^(a) |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | febrilna | pancitopenija*, | | | |
| nivou krvi i | | depresija koštane | | | |
| | neutropenija*, | srži, | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | neutropenija, | | | | |
| | | | | | |
| | leukopenija, | | | | |
| | | | | | |
| | trombocitopenijaanemija | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Imunološki | | | reakcije | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | preosjetlji-vosti | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | anoreksija, smanjen | dehidracija | | sindrom lize | |
| metabolizma i | apetit, hipokalemija | | | tumora | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | konfuzno stanje, | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | anksioznost | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica, | moždano | | | |
| sistema | | | | | |
| | glavobolja | krvarenje*, | | | |
| | | | | | |
| | | sinkopa, | | | |
| | | | | | |
| | | somnolencija, | | | |
| | | | | | |
| | | letargija | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | | krvarenje u oku, | | | |
| nivou oka | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | | | | | |
| | | konjunktive | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Kardijalni | | perikardijalni | perikarditis | | |
| poremećaji | | izliv | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | | hipotenzija*, | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | hipertenzija, | | | |
| | | | | | |
| | | ortostatska | | | |
| | | hipotenzija, | | | |
| | | | | | |
| | | hematom | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Respiratorni, | dispnea, | pleuralni izliv, | | Intersti-cijalna | |
| torakalni i | | | | bolest pluća | |
| | epistaksa | dispnea u | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | naporu, | | | |
| | | | | | |
| | | faringo-laringealni | | | |
| | | | | | |
| | | bol | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Gastro- | proliv, | Gastro-intestinalno | | | |
| | | | | | |
| intestinalni | povraćanje, | krvarenje* | | | |
| poremećaji | | (uključuje | | | |
| | konstipacija, mučnina, | krvarenje u | | | |
| | abdominalni bol | ustima), | | | |
| | (uključuje nelagodnost | | | | |
| | u gornjem dijelu i | krvarenje iz | | | |
| | abdomenu) | | | | |
| | | hemoroida, | | | |
| | | | | | |
| | | stomatitis, | | | |
| | | | | | |
| | | krvarenje iz | | | |
| | | | | | |
| | | gingiva, | | | |
| | | | | | |
| | | dispepsija | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | insuficijencija | | |
| poremećaji | | | jetre*, | | |
| | | | | | |
| | | | progresivna | | |
| | | | hepatička koma | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | petehije, svrab | purpura, | akutna febrilna | | kožni vaskulitis |
| nivou kože | (uključujući | | neutrofilna | | |
| | generalizovani), | alopecija, | dermatoza, | | |
| i potkožnog tkiva | | | gangrenozna | | |
| | osip, ekhimoze | urtikarija, | pioderma | | |
| | | | | | |
| | | eritem, | | | |
| | | | | | |
| | | makularni osip | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | artralgija, | mišićni spazmi, | | | |
| mišićno-skeletnog, | | | | | |
| vezivnog i | mišićno- koštani bol | bol u mišićima | | | |
| koštanog tkiva | (uključuje bol u | | | | |
| | leđima, kostima i | | | | |
| | ekstremitetima) | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji na | | insuficijencija | renalna tubularna | | |
| nivou bubrega i | | | acidoza | | |
| urinarnog sistema | | bubrega*, | | | |
| | | | | | |
| | | hematurija, | | | |
| | | | | | |
| | | povišen nivo | | | |
| | | | | | |
| | | serumskog | | | |
| | | | | | |
| | | kreatitnina | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija*, umor, | modrica, | | nekroza na | |
| reakcije na mjestu | astenija, | | | mjestu primje-ne | |
| primjene | | hematom, | | | |
| | bol u grudima, | | | | |
| | | induracija, | | | |
| | crvenilo na mjestu | | | | |
| | | osip, | | | |
| | primjene, bol na | | | | |
| | | svrab, | | | |
| | mjestu primjene, | inflamacija, | | | |
| | | | | | |
| | reakcija na mjestu | depigmentaci-ja, | | | |
| | | čvorići, | | | |
| | primjene | | | | |
| | | krvarenje (na | | | |
| | (nespecifična) | mjestu primjene), | | | |
| | | | | | |
| | | slabost, jeza, | | | |
| | | | | | |
| | | krvarenje na mjestu | | | |
| | | katetera | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
| Ispitivanja | smanjenje tjelesne | | | | |
| | | | | | |
| | mase | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------+---------------------+------------------+------------------+
* = Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.
^(a) vidjeti dio 4.4
Opis izabranih neželjenih dejstava
Hematološke neželjene reakcije
Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa
primjenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju,
febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći
rizik za pojavu tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega
se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primijećen
oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija
rješava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem
primjene azacitidina u sljedećem ciklusu i, ako je potrebno,
profilaktičkom primjenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta
(npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili
trombocitopenije.
Infekcije
Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za
infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su
ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku
sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije
se mogu suzbiti primjenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta
(npr. G-CSF) kod neutropenije.
Krvarenje
Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin.
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su
gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba
nadzirati kako bi se primijetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno
treba nadzirati one pacijente kod kojih je prije početka liječenja
postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom liječenja.
Preosjetljivost
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju liječenje
azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko
liječenje.
Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu
Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je s
mjestom primjene. Nijedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do
obustavljanja primjene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim
studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa
liječenja, sa tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjene
reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mjestu
primjene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu
primjenu ljekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i
nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba
razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mjestu
primjene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući
fasciitis koji u rijetkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene
su kod primjene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko
zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, pogledati dio 4.8
Infekcije.
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su
udružene sa primjenom azacitidina su konstipacija, proliv, mučnina i
povraćanje. Te neželjene reakcije su liječene simptomatski,
antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod proliva i
laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.
Neželjene reakcije na nivou bubrega i urinarnog sistema
Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji,
koji su se kretali od povišenih vrijednosti serumskog kreatinina i
hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti
(pogledati dio 4.4).
Hepatičke neželjene reakcije
Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja
azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička
koma i smrt (pogledati dio 4.4).
Kardiološki događaji
Podaci iz kliničke studije koja je dopustila uključivanje pacijenata s
kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su povećanje
srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su
bili liječeni azacitidinom (pogledati dio 4.4).
Starija populacija
Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata
starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%]
pacijenata starosti ≥85 godina liječenim u studiji AZA-AML-001) su
ograničeni.
Pedijatrijska populacija
U studiji AZA-JMML-001, 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1
mjeseca do manje od 18 godina) liječeno je lijekom Vidaza od MDS (n =
10) ili juvenilne mijelomonocitne leukemije (JMML) (n = 18) (pogledati
dio 5.1).
Svih 28 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj, a 17
(60,7%) je doživjelo najmanje 1 događaj povezan sa liječenjem. Najčešće
prijavljivani neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji
bili su pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju,
trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju, zatim gastrointestinalne
događaje uključujući konstipaciju i povraćanje.
Tri (3) ispitanika doživjela su događaj nastao tokom liječenja, a koji
je dovodio do prekida liječenja (pireksija, progresija bolesti i
abdominalni bol).
U studiji AZA-AML-004, 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do 12
godina), liječeno je lijekom Vidaza od AML u molekularnom relapsu posle
prve potpune remisije [CR1] (pogledati dio 5.1)
Svih 7 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa
liječenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su
neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, dijareja i
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT). Dva pacijenta
doživjela su neželjeni događaj povezan sa liječenjem koji je doveo do
prekida primene lijeka (febrilna neutropenija, neutropenija).
Tokom kliničke studije, u ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata
liječenih lijekom Vidazom, nijesu utvrđeni novi bezbjednosni signali.
Ukupni bezbjednosni profil bio je konzistentan sa profilom odrasle
populacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja
azacitidinom. Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od približno
290 mg/m², gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta
su se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.
U slučaju predoziranja, pacijentu treba provjeriti krvnu sliku i ako je
potrebno primjeniti suportivno liječenje. Nema poznatog antidota za
azacitidin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, analozi pirimidina
ATC kod: L01BC07
Mehanizam djelovanja
Vjeruje se da azacitidin ostvaruje svoje protivtumorsko djelovanje
brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim
hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK.
Citotoksično djelovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama,
uključujući inhibiciju DNK, RNK i sintetaze proteina, ugrađivanje u RNK
i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su
relativno neosjetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK
rezultira inaktivacijom DNK-metiltransferaze sa posljedičnom
hipometilacijom DNK.
DNK hipometilacija aberantno metilovanih gena, uključenih u regulaciju
normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i ćelijsku smrt, može
rezultirati ponovnom ekspresijom gena i obnavljanjem njihove funkcije
supresije maligne aktivnosti u tumorskim ćelijama. Nije utvrđena
relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju sa citotoksičnošću i
drugim mehanizmima azacitidina za klinički ishod.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Odrasla populacija (MDS, CMML i AML [20-30 % blasta u koštanoj srži])
Efikasnost i bezbjednost lijeka Vidaza ispitivane su u fazi 3
internacionalnog, multicentričnog, kontrolisanog, otvorenog,
randomiziranog, paralelnog, komparativnog ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL
001) sprovedenog kod odraslih bolesnika sa: mijelodisplastičnim
sindromom (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika prema međunarodnom
prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS), refraktornom
anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta
u transformaciji (RAEB T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom
leukemijom (mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu
klasifikacije. Bolesnici sa RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema
sistemu klasifikacije Svjetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u
grupu bolesnika sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom
(BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (CCR).
CCR je uključivao samo BSC (n = 105), niske doze citarabina sa BSC (n =
49) ili standardnu indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25). Prije
radomiziranog ispitivanja bolesnicima su njihovi ljekari odredili 1 od 3
CCR. Ako bolesnici nijesu bili randomizovani na lijek Vidaza, primili bi
prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje,
bolesnici su morali, prema skali Istočne kooperativne onkološke grupe
(ECOG) imati indeks stanja zdravlja 0 – 2. Bolesnici sa sekundarnim MDS
bili su isključeni iz studije. Primarni cilj ispitivanja bio je
sveukupno preživljavanje. Lijek Vidaza je primjenjivan subkutano u dozi
od 75 mg/m² dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan
(28-dnevni ciklus liječenja) za medijan od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i
prosjek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti
(ITT), prosječna starost je bila 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).
U ITT analizi 358 bolesnika (179 liječenih azacitidinom i 179 liječenih
CCR-om) liječenje lijekom Vidaza bilo je udruženo sa srednjim
preživljavanjem od 24,46 mjeseci u poređenju sa 15,02 mjeseci kod
bolesnika liječenih CCR-om, razlika od 9,4 mjeseci sa stratifikovanom
log-rank p-vrijednošću od 0,0001. Hazard ratio za efekte liječenja bio
je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod
bolesnika liječenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 % kod
bolesnika liječenih CCR-om (p<0,0001).
Log-rank p = 0,0001
[] HR = 0,58 [95% CI: 0,43 - 0,77]
Smrt: AZA = 82, CCR=113
Udeo preživljavanja
mjeseci
mjeseci
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
# rizik
Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI =
interval pouzdanosti;
HR = hazard ratio
Koristan efekat lijeka Vidaza na vrijeme preživljavanja bio je
konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primijenjenu u kontrolnoj
grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina sa
BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).
Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabilježeni su slični rezultati u
pogledu srednjeg ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja,
slaba citogenetika, uključujući monozomiju 7).
U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje srednjeg ukupnog
preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).
Kod liječenja lijekom Vidaza, srednje vrijeme do smrti ili
transformacije u AML je bilo 13,0 mjeseci u poređenju sa 7,6 mjeseci za
bolesnike liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 mjeseca sa
stratifikovanom log-rank p-vrijednošću od 0,0025.
Liječenje lijekom Vidaza takođe je bilo udruženo sa smanjenjem
citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Liječenje lijekom Vidaza
smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih ćelija (RBC) i
trombocita. Od bolesnika u grupi liječenoj azacitidinom koji su na
početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom liječenja 45% je
postalo nezavisno od transfuzije eritrocita što je, u poređenju sa 11,4
% bolesnika u kombinovanim grupama liječenih CCR-om, statistički
značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod
bolesnika koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim
postali nezavisni, u grupi liječenoj azacitidinom srednje trajanje
nezavisnosti od transfuzije eritrocita bilo je 13 mjeseci.
Terapijske odgovore su procjenjivali istraživači ili nezavisna stručna
komisija (IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [CR] + parcijalna
remisija [PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 % u grupi
liječenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p
= 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003
CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom prema 1 %
(2/179) u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0113). Razlike
između procjena odgovora IRC i istraživača posljedice su kriterijuma
Međunarodne radne grupe (IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne
krvne slike i održavanje tog poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe
je dokazano poboljšanje preživljavanja kod bolesnika kod kojih nije
postignut potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom.
Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC
postignuto je kod 49 % bolesnika koji su primali azacitidin u odnosu na
29 % bolesnika koji su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).
Kod bolesnika sa jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku
liječenja, procenat bolesnika sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je
sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama liječenim
CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički znatno veći (p =
0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane
grupe liječene CCR-om (10 %).
Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u
koštanoj srži
Niže prikazani podaci odnose se na populaciju koju je trebalo liječiti
(ITT) u ispitivanju AZA-AML-
001 (pogledati dio 4.1 za odobrene indikacije).
Efikasnost i bezbjednost lijeka Vidaza ispitivane su u fazi 3
internacionalnog, multicentričnog, kontrolisanog, otvorenog ispitivanja
sa paralelnim grupama bolesnika starosti 65 ili više godina sa
novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u
koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nijesu zadovoljavali
kriterijume za THMĆ. Vidaza sa BSC (n=241) upoređivana je sa CCR. CCR se
sastojao od samo BSC (n=45), niske doze citarabina sa BSC (n= 158) ili
standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom sa BSC
(n= 44). Prije randomizacije bolesnicima su njihovi ljekari odredili 1
od 3 CCR. Ako bolesnici nijesu bili randomizovani na lijek Vidaza,
primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za
uključivanje, bolesnici su morali, prema ECOG imati indeks stanja
zdravlja 0 – 2 i srednji ili slab rizik od citogenetskih abnormalnosti.
Primarni cilj ispitivanja bio je sveukupno preživljavanje.
Lijek Vidaza je primjenjivan subkutano u dozi od 75 mg/m² dnevno tokom 7
dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja),
tokom medijana od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28),
bolesnici koji su primali samo BSC tokom medijana od 3 ciklusa (raspon:
od 1 do 20), bolesnici koji su primali nisku dozu citarabina tokom
medijana od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i bolesnici koji su primali
standardnu intenzivnu hemoterapiju tokom medijana od 2 ciklusa (raspon:
od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).
Početni parametri pojedinih bolesnika bili su uporedivi između grupa
koje su primale lijek Vidaza i grupa koje su primale CCR. Medijan
starosti ispitanika bio je 75,0 godina (raspon: od 64 do
91 godina), 75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku
je njih 60,7 % bilo
kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 % kao AML
sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao mijeloidne
neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa recidivirajućim
genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO.
U ITT analizi 488 bolesnika (od kojih je 241 primao lijek Vidaza, a 247
CCR), liječenje lijekom Vidaza bilo je udruženo sa srednjim
preživljavanjem od 10,4 mjeseca u poređenju sa 6,5 mjeseci za one koji
su liječeni sa CCR, što je razlika od 3,8 mjeseci, uz stratifikovanu
log-rang p-vrijednost od
0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte liječenja bio je 0,85 (95 %
CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 %
kod bolesnika koji su primali lijek Vidaza u poređenju sa 34,3 % kod
bolesnika koji su primali CCR.
Liječenje
Azacitidin
CCR
Cenzurisani
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije
Broj pod rizikom
CCR
Azacitidin
Nestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009
Medijana preživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0,
8,6) Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)
Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)
Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 – 1,02 ], stratifikovani HR =
0,85 [95%CI: 0,69 – 1,03]
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
vaa
Vjerovatnoća preživljavanja
Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne
prognostičke faktore, određen je HR za lijek Vidaza u poređenju sa CCR
od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).
Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički
značajnu razliku između grupe liječene azacitidinom i grupe liječene sa
CCR prije selekcije, preživljavanje bolesnika liječenih lijekom Vidaza
bilo je duže u poređenju sa mogućnostima liječenja CCR - samo BSC, niska
doza citarabina uz BSC, a bilo je slično kada se uporedilo sa
standardnom intenzivnom hemoterapijom uz BSC.
Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog lijeku Vidaza u
svim unaprijed određenim podgrupama po starosti [< 75 godina i ≥ 75
godina], polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom
citogenetskom riziku (srednji i slab), geografskoj regiji, klasifikaciji
AML prema SZO [uključujući AML sa promjenama povezanim sa
mijelodisplazijom], početnom broju bijelih krvnih zrnaca [≤ 5 x 10⁹/l
i >5 x 10⁹/l], blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i
prethodnom MDS u anamnezi]. HR ukupnog preživljavanja dostigao je
statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih podgrupa
uključujući bolesnike sa slabim citogenetskim rizikom, bolesnike sa AML
sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, bolesnike starosti < 75
godina, žene i bijelce.
Hematološke i citogenetske odgovore procijenili su istraživač i IRC sa
sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] +
potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je
utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj lijekom Vidaza i 25,1 %
kombinovanoj grupi liječenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod bolesnika koji su
postigli CR ili CRi, medijan trajanja remisije iznosio je 10,4 mjeseca
(95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih lijekom Vidaza i 12,3
mjeseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za
preživljavanje je takođe bila dokazana kod bolesnika koji nisu bili
postigli potpuni odgovor na lijek Vidaza u poređenju sa CCR.
Liječenje lijekom Vidaza poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do
smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se
da je bolesnik zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na
početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedjelja) prilikom ili prije
randomizacije. Smatralo se da bolesnik nije zavisan od transfuzija
eritrocita ili trombocita tokom razdoblja liječenja ako taj ispitanik
nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih
uzastopnih 56 dana tokom razdoblja izveštavanja.
Od bolesnika u grupi liječenoj lijekom Vidaza koji su na početku bili
zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo
je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja, u
poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) bolesnika u kombinovanim
grupama liječenim sa CCR. Kod bolesnika koji su bili zavisni od
transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija
uz liječenje, medijan trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita
iznosio je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala lijek Vidaza i nije bio
postignut u grupi koja je primala CCR.
Od bolesnika u grupi liječenoj lijekom Vidaza koji su na početku bili
zavisni od transfuzija trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo
je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda liječenja, u
poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) bolesnika u kombinovanim
grupama liječenim sa CCR. Kod bolesnika koji su na početku bili zavisni
od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz
liječenje, medijan trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bio
je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj lijekom Vidaza i 19,2 mjeseca u grupi
liječenoj sa CCR.
Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health- Related Quality of
Life, HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu
života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl.
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality
of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati
za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi
postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da bolesnici nemaju
značajno pogoršanje kvaliteta života tokom liječenja lijekom Vidaza.
Pedijatrijska populacija
Studija AZA-JMML-001 bila je internacionalna, multicentrična, otvorena
studija faze 2, za procjenu farmakokinetike, farmakodinamike,
bezbijednosti i aktivnosti lijeka Vidaza prije THMĆ kod pedijatrijskih
pacijenata sa novodijagnostifikovanim uznapredovalim MDS ili JMML.
Primarni cilj kliničke studije bila je procjena efekta lijeka Vidaza na
stopu odgovora u ciklusu 3, Dan 28.
Pacijenti (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 mjeseca do 15 godina; 71%
muškaraca) su liječeni lijekom Vidaza 75 mg/m² intravenski, dnevno od 1.
do 7. dana 28-dnevnog ciklusa, najmanje 3 ciklusa, a najviše 6 ciklusa.
Uključivanje u grupu ispitanika sa MDS zaustavljeno je nakon 10-og
pacijenta sa MDS-om zbog nedostatka efikasnosti: kod ovih 10 pacijenata
nijesu zabilježeni potvrđeni odgovori.
U grupi ispitanika sa JMML, bilo je uključeno 18 pacijenata (13 PTPN11,
3 NRAS, 1 KRAS somatske mutacije i 1 klinička dijagnoza neurofibromatoze
tipa 1 [NF 1]). Šesnaest pacijenata je završilo 3 ciklusa terapije, a 5
od njih je završilo 6 ciklusa. Ukupno 11 pacijenata sa JMML-om imalo je
klinički odgovor u ciklusu 3, 28.dan, od ovih 11 ispitanika, 9 (50%)
ispitanika imalo je potvrđen klinički odgovor (3 ispitanika sa cCR-om i
6 ispitanika sa cPR-om). Među grupom pacijenata sa JMML-om liječenih
lijekom Vidaza, 7 (43,8%) pacijenata imalo je kontinuirani odgovor na
nivou trombocita (broj ≥ 100 × 109/L) i 7 (43,8%) pacijenata je
zahtijevala transfuziju pri THMĆ. 17 od 18 pacijenata nastavilo je sa
THMĆ.
Zbog dizajna studije (mali broj pacijenata i različiti zbunjujući
faktori), iz ovog kliničkog ispitivanja ne može se zaključiti da li
primjena lijeka Vidaza prije THMĆ poboljšava ishod preživljavanja kod
pacijenata sa JMML-om.
Studija AZA-AML-004 bila je multicentrična, otvorena studija faze 2, za
procjenu bezbijednosti, farmakodinamike i efikasnosti liječenja lijekom
Vidaza u porođenju sa onima kod djece i mlađih odraslih osoba sa AML u
molekularnom relapsu posle CR1 koji nisu dobijali terapiju protiv raka.
Sedam pacijenata (medijana uzrasta 6,7 godina [raspon od 2 do 12
godina]; 71,4% muškaraca) liječeno je lijekom Vidaza intravenski, u dozi
od 100mg/m² dnevno, 1. do 7. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom
najviše 3 ciklusa.
Kod pet pacijenata, minimalna rezidualna bolest (eng. minimal residual
disease - MRD) procijenjena je 84. dana, kod 4 pacijenta postignuta je
ili molekularna stabilizacija (n = 3) ili molekularno poboljšanje (n =
1), a 1 pacijent je imao klinički relaps. Šest od 7 pacijenata (90% [95%
CI = 0.4, 1.0]) liječenih azacitidinom podvrgnuto je transplantaciji
hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT).
Zbog male veličine uzorka, ne može se utvrditi efikasnost lijeka Vidaza
u pedijatrijskoj populaciji sa AML.
Bezbjednosne informacije pogledajte u dijelu 4.8.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m² azacitidin se brzo
resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 ng/ml postiže
se nakon 0,5 h od primjene (prva tačka uzorkovanja). Apsolutna
bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane primjene u odnosu na
intravensku primjenu (jednokratne doze od 75 mg/m²) je približno 89 % na
osnovu površine ispod krive (AUC).
Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) bile su približno proporcionalne unutar
raspona doza od 25 do 100 mg/m².
Distribucija
Nakon intravenske primjene, srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26
l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.
Biotransformacija
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja, izgleda da metabolizam
azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs),
UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i
glutation transferazama (GSTs).
Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom
posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak
metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam
azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450. U in vitro
studijama azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da
azacitidin u koncentracijama od
1,0 μM do 100 μM (što je približno 30 puta veća koncentracija od
klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U
studijama za procjenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4), azacitidin do 100 μM nije doveo do
inhibicije. Prema tome, indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom
pri klinički dostupnim koncentracijama u plazmi malo je vjerovatna.
Izlučivanje
Nakon subkutane primjene, azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa
prosječnim poluvremenom eliminacije (t½) od 41 ± 8 minuta. Nakon
primjene 75 mg/m² azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, nije bilo
akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina
i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i subkutane primjene
¹⁴C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primijenjene radioaktivnosti nađeno je
u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.
Posebne populacije
Nisu ispitivani uticaji oštećene funkcije jetre (pogledati dio 4.2),
pola, starosnog doba ili rase na farmakokinetiku azacitidina.
Pedijatrijska populacija
U studiji AZA-JMML-001, farmakokinetička analiza određena je kod 10
pedijatrijskih pacijenata sa MDS i 18 sa JMML 7.dana 1. ciklusa
(Pogledati dio 5.1). Medijana starosti (raspon) pacijenata sa MDS bila
je 13,3 (1,9-15) godina i 2,1 (0,2 do 6,9) godina za pacijente sa JMML.
Nakon intravenske primjene doze od 75 mg/m², lijek Vidaza je brzo
dostigao C_(max) unutar 0,083 sata kod MDS i JMML populacije.
Geometrijska srednja vrijednost C_(max) bila je 1797,5 ng/ml kod
pacijenata sa MDS, odnosno 1066,3 ng/mL kod pacijenata sa JMML, a
geometrijska srednja vrijednost AUC_(0-∞) 606,9 ng∙h/ml kod pacijenata
sa MDS, odnosno 240,2 ng∙h/ml kod pacijenata sa JMML. Geometrijski
srednji volumen distribucije kod ispitanika sa MDS bio je 103,9 L,
odnosno 61,1 L kod ispitanika sa JMML. Ispostavilo se da je ukupna
izloženost lijeku Vidaza u plazmi bila veća kod ispitanika sa MDS;
međutim, umjerena do visoka varijabilnost između pacijenata zabilježena
je i za AUC i za Cmax.
Geometrijska srednja vrijednost t_(1/2) bila je 0,4 odnosno 0,3 sata, a
geometrijska srednja vrijednost klirensa 166,4 L/h, odnosno 148,3 L/h,
kod pacijenata sa MDS i JMML, redom.
Farmakokinetički podaci iz studije AZA-JMML-001 bili su udruženi i
upoređeni sa farmakokinetičkim podacima 6 odraslih ispitanika sa MDS
koji su intravenski primali 75 mg/m² lijeka Vidaza u studiji AZA
2002-BA-002. Prosječna Cmax i AUC_(0-t) lijeka Vidaza bile su slične kod
odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata nakon intravenske primjene
(2750 ng/ml kod odraslih pacijenata naspram 2841 ng/ml kod
pedijatrijskih pacijenata, odnosno 1025 ng∙h/ml kod odraslih naspram
882,1 ng∙h/ml kod pedijatrijskih pacijenata).
U studiji AZA-AML-004, analiza farmakokinetike sprovedena je kod 6 od 7
pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu merljivu
farmakokinetičku koncentraciju nakon primanja doze (pogledati dio 5.1).
Medijana uzrasta (raspon) pacijenata sa AML bio je 6,7 (2 -12 godina).
Nakon više doza od 100 mg/m², geometrijska srednja vrijednost za C_(max)
i AUC_(0-tau) 7.dana 1.ciklusa bila je 1557 ng/ml, odnosno 899,6
ng∙h/ml, redom, sa uočenom visokom varijabilnošću između ispitanika (CV%
od 201,6 % i 87,8 %). Azacitidin je brzo dostigao C_(max) s medijanom
vremena od 0,090 sati nakon intravenske primjene i smanjivao se s
geometrijskom srednjom vrijednosti t_(1/2) od 0,380 sati. Geometrijska
srednja vrijednost klirensa i volumena distribucije bila je 127,2 L/h,
odnosno 70,2 L, redom.
Farmakokinetička izloženost (azacitidin) uočena kod djece sa AML sa
molekularnim relapsom nakon CR1 bila je uporediva sa izloženošću iz
udruženih podataka za 10 djece sa MDS i 18 djece sa JMML, kao i sa
izloženošću azacitidinu kod odraslih sa MDS.
Oštećena funkcija bubrega
Oštećena funkcija bubrega nema veliki uticaj na farmakokinetičku
izloženost azacitidinu nakon jednokratne i ponovljenih subkutanih
primjena. Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², srednje
vrijednosti izloženosti (AUC i C_(max)) bile su povišene kod ispitanika
sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21 %, kod onih sa umjerenim
oštećenjem za 15-27 %, a kod bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega za
41-66 %, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.
Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti
kakav je primijećen kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.
Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega bez prilagođavanja početne doze, uz uslov da se pacijenti prate
zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno
izlučuju putem bubrega.
Farmakogenomika
Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na
metabolizam azacitidina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u
ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost
azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao
tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne
primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana učestalost tumora
limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i kože primijećena
je kod miševa kojima je intraperitonealno primjenjivan azacitidin tokom
50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabilježeno je
povećanje učestalosti tumora testisa.
U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je
učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija)
nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom
organogeneze. Utvrđene su abnormalnosti u razvoju mozga kod miševa
kojima je azacitidin primijenjen prije ili u toku zatvaranja tvrdog
nepca. Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona
nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan
kada je primijenjen tokom organogeneze. Fetalne abnormalnosti tokom
organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema
(eksencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano
stopalo, sindaktilizam, oligodaktilizam) i druge (mikroftalmija,
mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti rebara).
Kod miševa, primjena azacitidina na mužjacima prije parenja sa ženkama
koje nijesu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i
gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja.
Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i
epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih
ženki, povećanjem broja abnormalnih embriona i povećanim gubitkom
embriona kod gravidnih ženki (pogledati dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima
koji su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica praška
4 godine.
Nakon rekonstitucije
Hemijska i fizička stabilnost lijeka Vidaza pripremljenog za upotrebu
rekonstitucijom vodom za injekcije koja prethodno nije bila ohlađena u
frižideru zadržava se 45 minuta na 25ºC i 8 sati na 2ºC do 8ºC.
Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se
rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u
frižideru (2ºC do 8ºC). Kada se lijek Vidaza rekonstituiše vodom za
injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru (2ºC do 8ºC), hemijska
i fizička stabilnost rekonstituisanog lijeka se zadržava 22 sata na 2ºC
do 8ºC.
Sa mikrobiološkog gledišta, rekonstituisani lijek treba odmah
upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme čuvanja
rekonstituisanog lijeka i njegovo stanje prije upotrebe, odgovoran je
korisnik i vrijeme čuvanja ne smije biti duže od 8 sati na temperaturi
od 2ºC do 8ºC ako je rekonstituisan vodom za injekcije koja nije
prethodno ohlađena u frižideru i ne duže od 22 sata kada je
rekonstituisan vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru
(2ºC do 8ºC).
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Rekonstituisana suspenzija
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica tip I sa 100 mg
azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim
zatvaračem sa polipropilenskim diskom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Preporuke za bezbjedno rukovanje
Vidaza je citotoksični lijek pa je, kao i sa drugim potencijalno
toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina
potreban oprez. Treba primijeniti postupke za pravilno rukovanje i
odlaganje citostatika.
Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah
dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, sluznice
treba odmah dobro isprati vodom.
Postupak rekonstitucije lijeka
Lijek Vidaza se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe
rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi
vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru (2ºC do 8ºC).
Detalji o čuvanju rekonstituisanog proizvoda dati su ispod.
1. Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:
Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije;
nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcioni
(injekcione) špric (špriceve) od 5 ml sa iglom
(iglama).
2. U špric treba uvući 4 ml vode za injekcije i osigurati da iz šprica
bude istisnut sav vazduh.
3. Iglu šprica koji sadrži 4 ml vode za injekcije treba ubaciti kroz
gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u
bočicu.
4. Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok
se ne dobije homogena, mutna suspenzija.
Nakon rekonstitucije, svaki ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100
mg/4 ml). Rekonstituisani lijek je homogena, mutna suspenzija bez
aglomerata. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba
odbaciti. Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati
jer se tako može ukloniti aktivna supstanca. Treba imati u vidu da neki
adapteri, injekcioni dodaci i zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i
iz tog razloga ih ne treba koristiti za primjenu lijeka nakon
rekonstitucije.
5. Gumeni čep treba obrisati i ubaciti novi špric sa iglom u bočicu.
Bočicu treba okrenuti naopako, pazeći da vrh igle bude ispod nivoa
tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina
lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav
vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice
i odložiti iglu.
6. Novu subkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba čvrsto
pričvrstiti na špric. Prije davanja injekcije, iz igle se ne smije
istiskivati sadržaj kako bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.
7. Kada je potrebno više od 1 bočice, za pripremu suspenzije treba
ponoviti sve navedene postupke. Za doze za koje je neophodno više od 1
bočice, dozu treba jednako podijeliti u dva šprica (npr. doza 150 mg = 6
ml, 2 šprica sa po 3 ml u svakom špricu). Zbog zadržavanja u bočici i
igli, ne bi bilo moguće da se izvuče cjelokupna doza suspenzije iz
bočice.
8. Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo protresti neposredno prije
primjene.
Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba prije primjene
ostaviti da odstoji 30 minuta, kako bi se dostigla temperatura od oko
20°C - 25°C. Ako protekne više od 30 minuta, suspenziju treba na
odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo
resuspendovao sadržaj šprica, špric treba energično rotirati među
dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Suspenziju koja
sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti.
Čuvanje rekonstituisanog lijeka
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka pogledati dio 6.3.
Izračunavanje pojedinačne doze
Ukupna doza, prema površini tijela (BSA) računa se na sljedeći način:
Ukupna doza (mg) = doza (mg/m²) x BSA (m²)
Sljedeća tabela je priložena samo kao primjer kako se izračunava
pojedinačna doza azacitidina prema
prosječnoj BSA vrijednosti od 1,8 m².
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
| Doza mg/m² | Ukupna doza | Broj | Ukupni volumen |
| | prema | potrebnih | |
| (% | | bočica | rekonstituisane |
| preporučene | BSA | | suspenzije |
| početne doze | vrijednosti | | |
| ) | od | | |
| | | | |
| | 1,8 m² | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
| 75 mg/m² (100 | 135 mg | 2 bočice | 5,4 ml |
| %) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
| 37,5 mg/m² | 67,5 mg | 1 bočica | 2,7 ml |
| (50 %) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
| 25 mg/m² (33 | 45 mg | 1 bočica | 1,8 ml |
| %) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-------------------+
Način primjene
Rekonstituisan lijek Vidaza treba injicirati subkutano iglom od 25 G u
nadlakticu, butinu ili abdomen (iglu postaviti pod uglom od 45-90^(o)).
Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.
Mjesto injiciranja treba mijenjati. Novu injekciju treba dati najmanje
2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikad na osjetljivim, modrim,
crvenim ili tvrdim mjestima.
Svu neiskorišćenu količinu medicinskog proizvoda ili otpadnog materijala
nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3512 - 5936
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.05.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine