Victoza uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Victoza^(®), rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, |
| |
| pen sa uloškom, 2 x 3 ml |
| |
| Victoza^(®), rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, |
| |
| pen sa uloškom, 3 x 3 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novo Nordisk A/S |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Novo Alle, 2880 Bagsvaerd, Danska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – |
| | predstavništvo Crna Gora, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Victoza^(®) 6 mg/ml rastvor za injekciju u penu sa uloškom
INN: Liraglutid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora sadrži 6 mg liraglutida^(∗). Jedan pen sa uloškom
sadrži 18 mg liraglutida u 3 ml rastvora.
^(∗)analog humanog glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1), proizveden
rekombinantnom DNK tehnologijom na Saccharomyces cerevisiae.
Svi ekscipijensi su navedeni pod 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan, izotoničan rastvor; pH=8,15.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Victoza^(®) je indikovan za liječenje dijabetesa tip 2 kod
odraslih pacijenata za postizanje glikemijske kontrole u kombinaciji sa
oralnim ljekovima za snižavanje glukoze u krvi i/ili bazalnim insulinom
kada oni, uz dijetu i fizičku aktivnost, ne obezbjeđuju adekvatnu
glikemijsku kontrolu (dostupne podatke o različitim kombinovanim
terapijama vidjeti u djelovima 4.4 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Početna doza liraglutida je 0,6 mg dnevno, da bi se poboljšala
gastroinestinalna podnošljivost. Nakon najmanje jedne nedjelje, dozu
treba povećati na 1,2 mg. Kod nekih pacijenata povećanje doze sa 1,2 mg
na 1,8 mg može se pokazati korisno, a u zavisnosti od kliničkog odgovora
poslije najmanje jedne nedjelje primjene lijeka, doza se može povećati
na 1,8 mg u cilju daljeg poboljšanja glikemijske kontrole. Dnevne doze
veće od 1,8 mg se ne preporučuju.
Lijek Victoza^(®) se može dodatno uključiti u postojeću terapiju samo
metforminom ili kombinovanu terapiju metforminom i tiazolidindionom, pri
čemu do tada primjenjivana doza metformina i tiazolidindiona može ostati
ista.
Lijek Victoza^(®) se može dodatno uključiti u postojeću terapiju samo
sulfonilurejom ili kombinovanu terapiju metforminom i sulfonilurejom ili
bazalnim insulinom. Kada se lijek Victoza^(®) dodaje postojećoj terapiji
sulfonilurejom ili bazalnim insulinom, treba razmotriti smanjenje doze
sulfonilureje ili bazalnog insulina u cilju smanjenja rizika od
hipoglikemije (vidjeti pod 4.4).
Samokontrola šećera u krvi nije potrebna da bi se podesila doza lijeka
Victoza^(®). Međutim, kada se započinje liječenje lijekom Victoza^(®) u
kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim insulinom, praćenje šećera u
krvi samokontrolom može biti neophodno da bi se podesila doza
sulfonilureje ili bazalnog insulina.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (>65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Iskustvo
u liječenju pacijenata starosti ≥ 75 godina je ograničeno (vidjeti pod
5.2).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno podješavanje doze kod pacijenata sa blažim oblicima
bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina 60-90 ml/min). Kliničko
iskustvo u liječenju pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom
(klirens kreatinina 30-59 ml/min) je veoma ograničeno, dok nema
iskustava u liječenju pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom
(klirens kreatinina ispod 30 ml/min). Lijek Victoza^(®) se za sada ne
može preporučiti za primjenu kod pacijenata sa umjerenom i teškom
bubrežnom insuficijencijom, uključujući i pacijente u terminalnom
stadijumu bubrežnog oboljenja (vidjeti pod 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Dosadašnje kliničko iskustvo u liječenju pacijenata sa hepatičnim
oštećenjem bilo kog stepena je za sada previše ograničeno da bi se lijek
mogao preporučiti za primjenu kod pacijenata sa blažim, umjerenim ili
teškim oštećenjem jetre (vidjeti pod 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Victoza^(®) kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (vidjeti pod 5.1). Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek Victoza^(®) se ne smije primjenjivati intravenski ili
intramuskularno.
Lijek Victoza^(®) se primjenjuje jednom dnevno u bilo koje doba dana,
nezavisno od obroka, i može biti ubrizgan supkutano u abdomen, butinu
ili nadlakticu. Mjesto i vrijeme ubrizgavanja se mogu izmjeniti bez
podešavanja doze. Međutim, poželjno je da se lijek Victoza^(®) ubrizgava
približno u isto vrijeme, odabrano kao najpogodnije, svakog dana. Za
detaljnija uputstva o primjeni vidjeti pod 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa koji
su navedeni pod 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Liraglutid ne treba da se primjenjuje kod pacijenata sa diabetes
mellitus-om tip 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Liraglutid nije zamjena za insulin.
Iskustva sa ovim lijekom su ograničena kod pacijenata sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom stepena I-II prema klasifikaciji New York
Kardiološke asocijacije (NYHA) i iz tog razloga liraglutid treba
primjenjivati sa oprezom. Ne postoje iskustva sa ovim lijekom kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena III-IV prema
klasifikaciji New York Kardiološke asocijacije (NYHA) i iz tog razloga
primjena liraglutida kod ovih pacijenata se ne preporučuje.
Iskustva sa ovim lijekom su ograničena kod pacijenata sa inflamatornim
crijevnim oboljenjem i dijabetičkom gastroparezom. Primjena liraglutida
se ne preporučuje kod ovih pacijenata, jer se dovodi u vezu sa prolaznim
gastrointestinalnim neželjenim reakcijama, uključujući mučninu,
povraćanje i dijareju.
Pankreatitis
Primjena GLP-1 analoga dovodi se u vezu sa rizikom od pankreatitisa.
Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa. Pacijentima
treba predočiti da je karakterističan simptom akutnog pankreatitisa:
uporan, jak bol u stomaku. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prestati
sa primjenom lijeka Victoza^(®), kao i drugih ljekova koji su
potencijalno pod sumnjom.
Oboljenje tireoidee
Neželjena dejstva u vezi tireoidne žlijezde, koja uključuju povećan nivo
kalcitonina u krvi, gušavost i tireoidnu neoplazmu prijavljena su u
kliničkim ispitivanjima, posebno kod pacijenata sa prethodno
dijagnostikovanim tireoidnim oboljenjem i iz tog razloga liraglutid
treba primjenjivati sa oprezom.
Hipoglikemija
Kod pacijenata koji primjenjuju liraglutid u kombinaciji sa
sulfonilurejom ili bazalnim insulinom veći je rizik od hipoglikemije
(vidjeti pod 4.8). Rizik od hipoglikemije se može umanjiti smanjivanjem
doze sulfonilureje ili bazalnog insulina.
Dehidratacija
Znaci i simptomi dehidratacije, uključujući oštećenje bubrega i akutnu
bubrežnu insuficijenciju, prijavljeni su kod pacijenata liječenih
liraglutidom. Pacijente liječene liraglutidom treba upozoriti na
potencijalni rizik od dehidratacije zbog neželjenih gastrointestinalnih
efekata i preduzeti neophodne mjere kako bi se izbjegao gubitak
tečnosti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Liraglutid je u in vitro uslovima pokazao veoma mali potencijal za
uključivanje u farmakokinetičke interakcije sa drugim aktivnim
supstancama vezano za citohrom P450 i vezivanje za proteine plazme.
Neznatni zastoj u pražnjenju crijeva pri primjeni liraglutida može da
utiče na resorpciju istovremeno oralno primijenjenih lijekova. Studije
interakcija ne ukazuju na klinički relevantan zastoj u resorpciji i iz
tog razloga nije potrebno korigovanje doze. Nekoliko pacijenata
liječenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teške
dijareje. Dijareja može da utiče na resorpciju istovremeno oralno
primijenjenih ljekova.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Ispitivanja interakcija nisu sprovedena. Ne može se isključiti klinički
relevantna interakcija sa aktivnim supstancama slabe rastvorljivosti ili
uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Preporučuje se češće
praćenje INR-a (International Normalised Ratio) po započinjanju
liječenja liraglutidom pacijenata koji su na terapiji varfarinom ili
drugim kumarinskim derivatima.
Paracetamol
Liraglutid nije uticao na ukupnu raspoloživost paracetamola nakon
primjene jedne doze od 1000 mg. C_(max) paracetamola je bila smanjena za
31%, a srednje t_(max) je bilo odloženo do 15 min. Nije potrebno
podešavanje doze prilikom istovremene primjene sa paracetamolom.
Atorvastatin
Liraglutid nije uticao na ukupnu raspoloživost atorvastatina do klinički
relevantnog stepena nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg.
Stoga, nije potrebno podešavanje doze atorvastatina kada se istovremeno
primjenjuje sa liraglutidom. C_(max) atorvastatina bila je smanjena za
38%, a srednje t_(max) je bilo produženo sa 1h na 3h prilikom
istovremene primjene sa liraglutidom.
Grizeofulvin
Liraglutid nije uticao na ukupnu raspoloživost grizeofulvina nakon
primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. C_(max) grizeofulvina bila
je povećana za 37%, dok se srednja vrijednost t_(max) nije promjenila.
Nije potrebno podešavanje doze grizeofulvina, kao ni drugih jedinjenja
male rastvorljivosti i visoke permeabilnosti.
Digoksin
Primjena jedne doze digoksina od 1 mg sa liraglutidom dovela je do
smanjenja površine ispod krive (PIK) digoksina za 16%; C_(max) je bila
smanjena za 31%. Srednje t_(max) digoksina je bilo produženo sa 1h na
1,5h. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno podešavanje doze digoksina.
Lizinopril
Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg sa liraglutidom dovela je do
smanjenja površine ispod krive (PIK) lizinoprila za 15%; C_(max) je bila
smanjena za 27%. Srednje t_(max) lizinoprila bilo je produženo sa 6h na
8h prilikom istovremene primjene sa liraglutidom. Na osnovu ovih
rezultata nije potrebno podešavanje doze lizinoprila.
Oralni kontraceptivni ljekovi
Liraglutid je uticao na smanjenje C_(max) etinilestradiola i
levonorgestrela za 12%, odnosno 13%, nakon oralne primjene jedne doze
kontraceptivnog lijeka. T_(max) je odloženo za 1,5h u oba slučaja
istovremene primjene sa liraglutidom. Nije utvrđen klinički relevantan
uticaj na ukupnu raspoloživost bilo etinilestradiola, ili
levonorgestrela, pa se stoga može očekivati da istovremena primjena ovih
supstanci sa liraglutidom nema uticaja na kontraceptivni efekat.
Insulin
Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 nisu zapažene ni farmakokinetičke ni
farmakodinamske interakcije između liraglutida i insulin detemira
prilikom primjene jedne doze insulin detemira od 0,5 j./kg sa 1.8 mg
liraglutida u ravnotežnom stanju.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni liraglutida kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
pod 5.3). Mogući rizik kod ljudi nije poznat.
Liraglutid ne treba primjenjivati tokom trudnoće, te se umjesto ovog
lijeka preporučuje insulin. Ako pacijentkinja planira trudnoću, ili je
trudna, liječenje lijekom Victoza^(®) treba prekinuti.
Dojenje
Nije poznato da li se u humanoj populaciji liraglutid izlučuje u
mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da liraglutid, kao i
njegovi metaboliti srodne strukture prelaze u mlijeko u malom stepenu.
Pretklinička ispitivanja su pokazala smanjenje neonatalnog rasta
sisančeta pacova koje se dovodi u vezu sa primjenom lijeka (vidjeti pod
5.3). Zbog nedostatka iskustva, lijek Victoza^(®) ne treba primjenjivati
tokom dojenja.
Fertilitet
Bez obzira na blago smanjenje broja živih implantata, ispitivanja na
životinjama nisu ukazala na štetne efekte u odnosu na fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Lijek Victoza® nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Pacijente treba
posavjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju
dok upravljaju motornim vozilom i rukuju mašinama, posebno kada se lijek
Victoza® primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim
insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom pet dugotrajnih kliničkih studija preko 2500 pacijenata je
dobijalo lijek Victoza^(®) kao monoterapiju ili u kombinaciji sa
metforminom, sulfonilurejom (sa ili bez metformina) ili metforminom i
roziglitazonom.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva u toku kliničkih ispitivanja
bila su gastrointestinalni poremećaji: mučnina i dijareja su bile veoma
česte, dok su se povraćanje, zatvor, bol u stomaku i dispepsija javljali
često. Na početku terapije liraglutidom ova gastrointestinalna neželjena
dejstva mogu se češće javljati. Ove reakcije obično nestaju za nekoliko
dana ili nedjelja kontinuiranog liječenja. Glavobolja i nazofaringitis
su takođe često prijavljivani. Štaviše, hipoglikemija je bila česta, a
kada se liraglutid primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom vrlo
česta. Ozbiljne hipoglikemijske krize su prvobitno uočene pri
kombinovanoj primjeni sa sulfonilurejom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 1 su navedena neželjena dejstva prijavljena u fazi 3
dugoročnih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja i putem spontanog
(postmarketinškog) prijavljivanja. Učestalost relevantnih spontanih
(postmarketinških) prijava je izračunata na osnovu njihove incidence u
fazi 3 kliničkih ispitivanja.
Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do
<1/10); povremena (≥1/1 000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1 000);
veoma rijetka (<1/10 000); nepoznata (ne može biti procijenjena iz
raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva u dugotrajnim kontrolisanim ispitivanjima
faze 3 i spontane (postmarketinške) prijave
+:-------------------+:---------+:------------------+:----------------+:--------------+:--------------+
| MedDRA | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| klasifikacija | često | | | | |
| sistema organa | | | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Infekcije i | | Nazofaringitis | | | |
| infestacije | | | | | |
| | | Bronhitis | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Imunološki | | | | Anafilaktičke | |
| poremećaji | | | | reakcije | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | | Hipoglikemija | Dehidratacija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | Anoreksija | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjen apetit | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | | |
| sistema | | | | | |
| | | Vrtoglavica | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Kardiološki | | Ubrzan rad srca | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje | | Intestinalna | Pankreatitis |
| poremećaji | | | | opstrukcija | (uključujući |
| | Dijareja | Dispepsija | | | nekrotični |
| | | | | | pankreatitis) |
| | | Bol u gornjem | | | |
| | | dijelu stomaka | | | |
| | | | | | |
| | | Zatvor | | | |
| | | | | | |
| | | Gastritis | | | |
| | | | | | |
| | | Nadimanje | | | |
| | | | | | |
| | | Nadutost stomaka | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
| | | | | | |
| | | Stomačne smetnje | | | |
| | | | | | |
| | | Zubobolja | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | | Osip | Urtikarija | | |
| nivou kože i | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | Svrab | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | | | Oštećenje | | |
| nivou bubrega i | | | bubrega | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
| | | | Akutna bubrežna | | |
| | | | insuficijencija | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor | Slabost | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | Reakcije na | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
Opis određenih neželjenih dejstava
U jednom kliničkom ispitivanju sa liraglutidom primjenjenim kao
monoterapija, bilo je manje slučajeva hipoglikemije prijavljenih u
terapiji sa liraglutidom nego onih prijavljenih kod pacijenata liječenih
aktivnim komparativnim lijekom (glimepirid). Najčešće prijavljivane
neželjene reakcije bile su gastrointestinalni poremećaji, kao i
infekcije i infestacije.
Hipoglikemija
Većina epizoda potvrđene hipoglikemije u kliničkim ispitivanjima bile su
blažeg stepena. Nije uočena nijedna epizoda ozbiljne hipoglikemije u
ispitivanju sa liraglutidom koji se primjenjivao kao monoterapija.
Ozbiljna hipoglikemija može se povremeno javiti, a prvobitno je uočena u
slučaju kombinovane primjene liraglutida sa sulfonilurejom (0,02
slučaja/pacijent godina). Samo nekoliko epizoda (0,001 slučaj/pacijent
godina) uočeno je pri primjeni liraglutida u kombinaciji sa oralnim
antidijabeticima koji ne pripadaju grupi derivata sulfonilureje. Rizik
od hipoglikemija je nizak kod kombinovane primjene bazalnog insulina i
liraglutida (1,0 slučaj po pacijent godini, vidjeti odjeljak 5.1).
Gastrointestinalna neželjena dejstva
U kombinovanoj primjeni liraglutida sa metforminom, 20,7% pacijenata je
prijavilo najmanje jednu epizodu mučnine, a 12,6% pacijenata prijavilo
je najmanje jednu epizodu dijareje. U slučaju kombinovane primjene
liraglutida sa sulfonilurejom, 9,1% pacijenata prijavilo je barem jednu
epizodu mučnine, a 7,9% pacijenata je prijavilo barem jednu epizodu
dijareje. Većina epizoda su bile blage do umerene i javljale su se u
zavisnosti od primjenjene doze lijeka. Kod većine pacijenata koji su
prvo imali mučninu, učestalost i ozbiljnost se smanjuju tokom
kontinuirane terapije.
Kod pacijenata starosti >70 godina može se javiti više
gastrointestinalnih smetnji tokom liječenja liraglutidom. Kod pacijenata
sa bubrežnom insuficijencijom blažeg stepena (klirens kreatinina 60-90
ml/min) može se ispoljiti više gastrointestinalnih neželjenih dejstava
tokom terapije liraglutidom.
Isključivanje iz studije
U dugotrajnim kontrolisanim studijama (26 nedjelja ili duže) učestalost
isključivanja ispitanika iz studije zbog neželjenih dejstava iznosila je
7,8% kod pacijenata koji su primali liraglutid, a 3,4% kod pacijenata
koji su dobijali komparator. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila
do isključivanja pacijenata liječenih liraglutidom iz ispitivanja bila
su mučnina (2,8% pacijenata) i povraćanje (1,5%).
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
Reakcije na mjestu ubrizgavanja prijavljene su kod približno 2%
pacijenata koji su primali lijek Victoza^(®) tokom dugotrajnih (26
nedjelja ili duže) kontrolisanih studija. Ove reakcije su obično bile
blage.
Pankreatitis
Prijavljeno je nekoliko slučajeva (<0,2%) akutnog pankreatitisa tokom
dugotrajnih kliničkih ispitivanja sa lijekom Victoza^(®). Pankreatitis
je takođe prijavljivan i u postmarketinškom periodu.
Alergijske reakcije
Alergijske reakcije, uključujući urtikariju, osip i svrab su
prijavljivane nakon stavljanja lijeka Victoza^() u promet.
Nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa dodatnim simptomima kao
što su hipotenzija, palpitacije, dispnea i edemi su prijavljeni nakon
stavljanja lijeka Victoza^() u promet. Prijavljeno je nekoliko
slučajeva (0,05%) angioedema tokom svih dugotrajnih kliničkih
ispitivanja sprovedenih sa lijekom Victoza®.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Tokom kliničkih studija i nakon stavljanja u promet, prijavljeni su
slučajevi predoziranja čak i sa 40 puta većom dozom (72 mg) od
preporučene doze održavanja. Prijavljeni slučajevi su uključivali tešku
mučninu i ozbiljno povraćanje. Ni jedan od prijavljenih slučajeva nije
uključivao ozbiljnu hipoglikemiju. Svi pacijenti su se oporavili bez
komplikacija.
U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuće liječenje u skladu
sa kliničkom procjenom znakova i simptoma kod pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu,
ostali ljekovi koji snižavaju nivo
šećera u krvi, osim insulina.
ATC kod: A10BX07
Mehanizam dejstva
Liraglutid je GLP-1 analog, 97% sekvencijalni homolog humanog GLP-1,
koji nakon vezivanja aktivira GLP-1 receptor. GLP-1 receptor predstavlja
ciljno mjesto dejstva nativnog GLP-1, hormona iz grupe endogenih
inkretina, koji potencira izlučivanje insulina iz beta-ćelija pankreasa
u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi. Za razliku od nativnog
GLP-1, liraglutid ima u humanoj populaciji farmakokinetički i
farmakodinamski profil koji je pogodan za primjenu jednom dnevno. Nakon
supkutane primjene, profil produženog dejstva se zasniva na tri
mehanizma: samo-asocijaciji, što rezultuje sporom resorpcijom; vezivanju
za albumine i većoj enzimskoj stabilnosti prema enzimima dipeptidil
peptidazi-4 (DPP-4) i neutralnim endopeptidazama (NEP), što rezultuje
dugim poluvremenom eliminacije iz plazme.
Dejstvo liraglutida odvija se ostvarivanjem specifične interakcije sa
GLP-1 receptorima, što dovodi do povećanja cikličnog adenozin
monofosfata (cAMP). Liraglutid stimuliše izlučivanje insulina zavisno od
koncentracije glukoze u krvi. U isto vrijeme, liraglutid smanjuje
isuviše veliko izlučivanje glukagona, takođe zavisno od koncentracije
glukoze. Stoga, kada je nivo šećera u krvi visok, stimuliše se
izlučivanje insulina, a inhibira izlučivanje glukagona. Obratno, za
vrijeme hipoglikemije, liraglutid smanjuje izlučivanje insulina, ali ne
utiče na izlučivanje glukagona. Mehanizam smanjenja nivoa šećera u krvi
takođe uključuje i minimalno odlaganje u pražnjenja želuca. Liraglutid
smanjuje tjelesnu masu, kao i masnu tjelesnu masu putem mehanizama koji
uključuju smanjenje potrebe za jelom i energetskog unosa.
Farmakodinamski efekti
Dejstvo liraglutida traje 24 časa. Liraglutid poboljšava glikemijsku
kontrolu smanjenjem vrijednosti šećera u krvi našte i postprandijalno
kod pacijenata sa Diabetes mellitus-om tip 2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedeno je pet randomizovanih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja
duplo-slijepog karaktera, sa ciljem utvrđivanja dejstva liraglutida na
glikemijsku kontrolu. Liječenje liraglutidom dovelo je do klinički i
statistički značajnih poboljšanja u vrijednostima glikoziliranog
hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)), glikemije našte, kao i postprandijalno u
poređenju sa placebom.
Ova ispitivanja su uključivala 3 978 pacijenata sa dijabetesom tip 2 (2
501 pacijent liječen je lijekom Victoza^(®)), 53,7% muškaraca i 46,3%
žena, 797 pacijenata (508 liječenih liraglutidom) bilo je ≥ 65 godina
starosti i 113 pacijenata (66 liječenih liraglutidom) bilo je ≥ 75
godina starosti.
Kontrola glikemije
Kombinovana terapija sa oralnim antidijabeticima
Liraglutid primjenjivan u kombinovanoj terapiji, tokom 26 nedjelja, sa
metforminom, glimepiridom ili metforminom i rosiglitazonom imao je za
rezultat statistički značajna (p<0,0001) i održiva smanjenja vrijednosti
HbA_(1c) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (Tabele 2
do 5).
Kombinovana terapija sa metforminom
Tabela 2 Lijek Victoza^(®) u kombinaciji sa metforminom (26 nedjelja)
+:----------------------------------------------------------------------+
| Metformin 1,8 mg liraglutida 1,2 mg liraglutida Placebo Glimepirid² |
| |
| dodatna terapija + metformin³ + metformin³ + metformin³ + metformin³ |
+-----------------------------------------------------------------------+
N 242 240 121 242
Srednji HbA_(1c) (%)
Polazna vrijednost 8,4 8,3 8,4 8,4
Promjena od polazne
vrijednosti -1,00 -0,97 0,09 -0,98
Pacijenti (%) koji su
postigli HbA_(1c) < 7%
Svi pacijenti 42,4 35,3 10,8 36,3
Prethodna OAD 66,3 52,8 22,5 56,0
monoterapija
Srednja tjelesna masa (kg)
Polazna vrijednost 88,0 88,5 91,0 89,0
Promjena od polazne
vrijednosti -2,79 -2,58 -1,51 0,95
Kombinovana terapija sa sulfonilurejom
Tabela 3 Lijek Victoza^(®) u kombinaciji sa glimepiridom (26 nedjelja)
Glimepirid 1,8 mg liraglutida 1,2 mg liraglutida Placebo Rosiglitazon¹
dodatna terapija + glimepirid² + glimepirid² + glimepirid² + glimepirid²
N 234 228 114 231
Srednji HbA_(1c) (%)
Polazna vrijednost 8,5 8,5 8,4 8,4
Promjena od polazne
vrijednosti -1,13 -1,08 0,23 -0,44
Pacijenti (%) koji su
postigli HbA_(1c) < 7%
Svi pacijenti 41,6 34,5 7,5 21,9
Prethodna OAD 55,9 57,4 11,8 36,1
monoterapija
Srednja tjelesna masa (kg)
Polazna vrijednost 83,0 80,0 81,9 80,6
Promjena od polazne
vrijednosti -0,23 0,32 -0,10 2,11
¹Rosiglitazon 4 mg/dnevno, ²glimepirid 4 mg/dnevno, ³metformin 2000
mg/dnevno
Kombinovana terapija sa tiazolidindionom i metforminom
Tabela 4 Lijek Victoza^(®) u kombinaciji sa metforminom + rosiglitazonom
(26 nedjelja)
Metformin + 1,8 mg liraglutida 1,2 mg liraglutida Placebo N/A
rosiglitazon + metformin² + metformin² + metformin²
dodatna terapija + rosiglitazon³ + rosiglitazon³ + roziglitazon³
N 178 177 175
Srednji HbA_(1c) (%)
Polazna vrijednost 8,56 8,48 8,42
Promjena od polazne
vrijednost -1,48 -1,48 -0,54
Pacijenti (%) koji su
postigli HbA1c < 7%
Svi pacijenti 53,7 57,5 28,1
Srednja tjelesna masa (kg)
Polazna vrijednost 94,9 95,3 98,5
Promjena od polazne
vrijednosti -2,02 -1,02 0,60
Kombinovana terapija sa sulfilurejom i metforminom
Tabela 5 Lijek Victoza^(®) u kombinaciji sa glimepiridom + metforminom
(26 nedjelja)
Metformin + glimepirid 1,8 mg liraglutida N/A Placebo Insulin glargin¹
dodatna terapija + metformin² + metformin² + metformin²
+ glimepirid⁴ + glimepirid⁴ + glimepirid⁴
N 230 114 232
Srednji HbA_(1c) (%)
Polazna vrijednost 8,3 8,3 8,1
Promjena od polazne
vrijednosti -1,33 -0,24 -1,09
Pacijenti (%) koji su
postigli HbA1c < 7%
Svi pacijenti 53,1 15,3 45,8
Srednja tjelesna masa (kg)
Polazna vrijednost 85,8 85,4 85,2
Promjena od polazne
vrijednosti -1,81 -0,42 1,62
¹Doziranje insulin glargina bilo je otvorenog karaktera i primjenjivano
je u skladu sa sljedećim navedenim smjernicama za titriranje. Titriranje
doze insulin glargina je vršio sam pacijent pošto je dobio uputstva od
istraživača. ² Metformin 2000 mg/dnevno; ³ rosiglitazon 4 mg dva puta
dnevno; ⁴ glimepirid 4 mg/dnevno.
Smjernice za titriranje insulin glargina
----------------------------------- -----------------------------------
Samo-izmjerene vrijednosti Povećanje doze insulin glargina
glikemije našte (i.j.)
≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Cilj Doza se ne podešava
>5,5 i <6,7 mmol/l (>100 i <120 0 – 2 i.j.^(a)
mg/dl)
≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) 2 i.j.
----------------------------------- -----------------------------------
^(a) U skladu sa preporukom istraživača prilagođenom za svakog pojedinog
ispitanika prilikom prethodne posjete, na primjer u zavisnosti od toga
da li je pacijent imao hipoglikemijsku epizodu.
Kombinovana terapija sa insulinom
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 104 nedjelje, 57% pacijenata sa
dijabetesom tip 2 liječenih insulin degludekom u kombinaciji sa
metforminom je postiglo ciljani HbA_(1c)<7% a ostali pacijenti su
nastavili terapiju u otvorenom kliničkom ispitivanju u trajanju od 26
nedjelja uz randomizovano dodavanje liraglutida ili jedne doze insulin
asparta (uz najveći obrok). U grupi insulin degludek + liraglutid, doza
insulina je smanjena za 20% kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije.
Dodavanje liraglutida je imalo za rezultat statistički značajno
smanjenje HbA_(1c) (-0,73% za liraglutid naspram -0,40% za komparator) i
tjelesne mase (-3,03 naspram 0,72 kg).Stopa hipoglikemijskih epizoda (po
pacijent godini izloženosti) je bila statistički značajno niža kada se
dodavao liraglutid u poređenju sa dodavanjem jedne doze insulin asparta
(1,0 naspram 8,15; odnos: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje, dodavanje insulin
detemira kombinovanoj primjeni liraglutida u dozi od 1.8 mg i metformina
kod pacijenata kod kojih nisu postignuti glikemijski ciljevi primjenom
samo liraglutida i metformina, rezultovalo je smanjenjem HbA_(1c) od
početne vrijednosti za 0,54%, u poređenju sa smanjenjem od 0,20% u
kontrolnoj grupi koja je dobijala liraglutid u dozi od 1,8 mg i
metformin. Gubitak tjelesne mase je bio održiv. Došlo je do malog
povećanja stope blažih hipoglikemijskih epizoda (0,23 prema 0,03
događaja po ispitanik godini).
- Udio pacijenata koji su uspjeli da smanje HbA_(1c)
Primjena liraglutida u kombinaciji sa metforminom, glimepiridom ili
metforminom i rosiglitazonom rezultovala je statistički značajno
(p≤0,0001) većim udjelom pacijenata koji su postigli HbA_(1c)≤6,5% tokom
26 nedjelja u poređenju sa pacijentima koji su primali ove ljekove same.
- Glikemija našte
Liječenje samo liraglutidom ili u kombinaciji sa jednim ili dva oralna
antidijabetika rezultovalo je smanjenjem glikemije našte za 13-43,5
mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Ovo smanjenje je uočeno u toku prve dvije
nedjelje liječenja.
- Postprandijalna glikemija
Liraglutid smanjuje postprandijalnu vrijednost glikemije uključujući sva
tri dnevna obroka za 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).
- Funkcija beta-ćelija
Klinička ispitivanja sa liraglutidom ukazuju na poboljšanje funkcije
beta-ćelija na osnovu mjerenja kao što su homeostatski model za procjenu
funkcije beta-ćelija (HOMA-B) i odnos proinsulin/insulin. Poboljšanje
prve i druge faze sekrecije insulina poslije 52 nedjelje liječenja
liraglutidom uočeno je u podgrupi ispitanika sa dijabetesom tip 2
(N=29).
- Tjelesna masa
Liraglutid u kombinaciji sa metforminom, metforminom i glimepiridom ili
metforminom i rosiglitazonom dovođen je u vezu sa održivim gubitkom
tjelesne mase od 1,0 kg do 2,8 kg tokom trajanja ispitivanja.
Veći gubitak tjelesne mase uočen je kod većih polaznih vrijednosti
indeksa tjelesne mase (BMI).
- Kardiovaskularna evaluacija
Krvni pritisak
Tokom trajanja ispitivanja sa liraglutidom uočeno je smanjenje sistolnog
krvnog pritiska u prosjeku za 2,3 - 6,7 mmHg od polazne vrijednosti, u
poređenju sa aktivnim komparatorom kada je smanjenje bilo 1,9 - 4,5
mmHg.
Post-hok analiza ozbiljnih značajnih kardiovaskularnih neželjenih
događaja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, šlog) iz svih srednje
dugih i dugotrajnih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (trajanja od 26 do
100 nedjelja) obuhvatajući 5607 pacijenata (3651 izloženo liraglutidu)
nije pokazala povećanje kardiovaskularnog rizika (odnos učestalosti od
0,75 (95% CI 0,35; 1,63) za kombinovani krajnji cilj za liraglutid
naspram svih komparatora (metformin, glimepirid, rosiglitazon, insulin
glargin, placebo)). Pacijenti sa visokim kardiovaskularnim rizikom su
bili isključeni iz ispitivanja, a učestalost ozbiljnih značajnih
kardiovaskularnih događaja u ispitivanjima je bila niska (6,02 na 1000
pacijent godina za pacijente lečene liraglutidom i 10,45 kod svih
pacijenata liječenih komparatorom), što je onemogućilo pouzdano
zaključivanje.
Imunogenost
Imajući u vidu potencijalna imunogena svojstva ljekova koji sadrže
proteine odnosno peptide, kod pacijenata se mogu razviti anti-liraglutid
antitjela nakon liječenja liraglutidom. U prosjeku, kod 8,6% pacijenata
razvijaju se antitjela. Stvaranje antitjela se ne dovodi u vezu sa
smanjenjem efikasnosti liraglutida.
Pedijatrijska populacija
Evropska Medicinska Agencija je odložila obavezu prijavljivanja
rezultata ispitivanja primjene liraglutida kod jedne ili više podgrupa
pedijatrijske populacije sa Diabetes mellitus-om tip 2 (vidjeti odjeljak
4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Ostali klinički podaci
U otvorenom ispitivanju, u kom su se poredili efikasnost i bezbjednost
liraglutida (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptina (DPP-4 inhibitora, 100 mg)
kod pacijenata koji nisu bili adekvatno kontrolisani terapijom
metforminom (prosječni HbA_(1c) 8,5%), liraglutid primijenjen u obje
doze je bio statistički superioran u odnosu na terapiju sitagliptinom u
snižavanju HbA_(1c) nakon 26 nedjelja (-1,24%, -1,50% vs -0,90%,
p<0.0001). Pacijenti liječeni liraglutidom su imali značajno smanjenje
tjelesne težine u poređenju sa pacijentima liječenim sitagliptinom (-2.9
kg i -3.4 kg naspram -1.0 kg, p<0.0001). Procenat pacijenata kod kojih
se javila prolazna mučnina je bio veći kod onih koji su bili liječeni
liraglutidom u odnosu na pacijente liječene sitagliptinom (20,8% i 27,1%
za liraglutid prema 4.6% za sitagliptin). Smanjenje HbA_(1c) i
superiornost naspram sitagliptina zapaženo nakon 26 nedjelja terapije
liraglutidom (1,2 mg i 1,8 mg) su bili održivi nakon 52 nedjelje
terapije (-1,29% i -1,51% naspram -0,88%, p<0,0001). Prebacivanje
pacijenata sa sitagliptina na liraglutid nakon 52 nedjelje liječenja
imalo je za rezultat dodatno i statistički značajno smanjenje HbA_(1c)
(-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 i -0,67 do -0,23) u 78
nedjelji, ali nije postojala formalna kontrolna grupa.
U otvorenom ispitivanju u kom su se poredili efikasnost i bezbjednost
liraglutida u dozi od 1,8 mg jednom dnevno i eksenatid u dozi 10 mcg dva
puta dnevno, kod pacijenata koji nisu bili adekvatno kontrolisani
terapijom metforminom i/ili sulfonilurejom (prosječni HbA_(1c) 8.3%),
liraglutid je bio statistički superioran u odnosu na terapiju
eksenatidom u snižavanju HbA_(1c) nakon 26 nedjelja (-1,12% naspram
-0,79%; procijenjena terapijska razlika: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18).
Značajno više pacijenata je dostiglo HbA_(1c) niži od 7% sa liraglutidom
nego sa eksenatidom (54,2% naspram 43,4%, p=0,0015). Obje terapije su
imale kao rezultat sniženje srednje tjelesne težine za oko 3 kg.
Prebacivanje pacijenata sa eksenatida na liraglutid nakon 26 nedjelja
liječenja imalo je za rezultat dodatno i statistički značajno smanjenje
HbA_(1c) (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) u 40. nedjelji, ali nije
postojala formalna kontrolna grupa. Tokom 26 nedjelja, bilo je 12
ozbiljnih neželjenih dejstava u grupi od 235 (5,1%) pacijenata na
liraglutidu, odnosno 6 ozbiljnih neželjenih dejstava u grupi od 232
(2,6%) pacijenata na eksenatidu. Nije postojao dosljedan obrazac u
odnosu na klasu sistema organa pogođenih neželjenim dejstvom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija liraglutida nakon supkutane primjene je spora, maksimalna
koncentracija se dostiže za 8-12 sati nakon primjene doze lijeka.
Procijenjena maksimalna koncentracija liraglutida je bila 9,4 nmol/l pri
primjeni jedne pojedinačne supkutane doze liraglutida od 0,6 mg.
Primjenom doze od 1,8 mg liraglutida, prosječna ravnotežna koncentracija
liraglutida (AUC_(τ/24)) dostigla je približno 34 nmol/l. Raspoloživost
liraglutida povećavala se proporcionalno sa povjećanjem doze.
Koeficijent varijacije unutar ispitanika za liraglutid AUC iznosio je
11% nakon primjene jedne pojedinačne doze.
Apsolutna biološka raspoloživost liraglutida nakon supkutane primjene je
oko 55%.
Distribucija
Prividan volumen distribucije nakon supkutane primjene je 11-17 1.
Srednji volumen distribucije poslije intravenske primjene liraglutida je
0,07 l/kg. Liraglutid se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme
(>98%).
Biotransformacija
Glavna komponenta u plazmi zdravih dobrovoljaca tokom 24 časa nakon
primjene jedne pojedinačne doze radioaktivno obilježenog
[³H]-liraglutida bio je intaktni liraglutid. Otkrivena su dva manja
metabolita u plazmi (≤9% i ≤5% od ukupne plazma radioaktivne
raspoloživosti). Liraglutid se metaboliše na sličan način kao veliki
proteini, nije definisan organ koji bi se okarakterisao kao glavni put
za eliminaciju.
Eliminacija
Poslije primjene doze [³H]-liraglutida, intaktni liraglutid nije
otkriven u urinu ili fecesu. Samo manji dio primijenjene radioaktivnosti
je ekskretovan u obliku metabolita srodnih liraglutidu putem urina ili
fecesa (6%, odnosno 5%). Radioaktivnost urina i fecesa je uglavnom
ekskretovana u toku prvih 6-8 dana i odgovarala je trima minornim
metabolitima.
Srednja vrijednost klirensa nakon supkutane primjene jedne pojedinačne
doze liraglutida je oko 1,2 l/h, a poluvrijeme eliminacije oko 13
časova.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Godine starosti nisu imale klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku
liraglutida na osnovu rezultata jedne farmakokinetičke studije na
zdravim dobrovoljcima i populacionoj analizi farmakokinetičkih podataka
pacijenata (18 do 80 godina).
Pol
Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na
osnovu rezultata populacione analize farmakokinetičkih podataka
ispitanika muškaraca i žena, kao i na osnovu jedne farmakokinetičke
studije na zdravim dobrovoljcima.
Etničko poreklo
Etničko poreklo nije imalo klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku
liraglutida na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize
koja je uključila pacijente iz grupe bijelaca, crnaca, Azijata i
Latinoamerikanaca.
Gojaznost
Populacione farmakokinetičke analize sugerišu da indeks tjelesne mase
(BMI) nema značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika liraglutida je evaluirana kod pacijenata sa različitim
stepenom oštećenja jetre u ispitivanju u kome se lijek primjenjivao u
jednoj pojedinačnoj dozi. Dejsto liraglutida se smanjilo za 13-23% kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima.
Dejstvo je bilo značajno niže (44%) kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (Child Pugh zbir >9).
Oštećenje bubrega
Dejstvo liraglutida je smanjeno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega u
poređenju sa osobama sa normalnom bubrežnom funkcijom. Raspoloživost
liraglutida je bila smanjena za 33%, 14%, 27%, odnosno 28% kod
pacijenata sa blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min), umjerenim
(CrCl 30-50 ml/min) i teškim (CrCl<30 ml/min) oštećenjem bubrega, kao i
u terminalnoj fazi bubrežnog oboljenja koja zahtijeva dijalizu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti za humanu primjenu
na osnovu standardnih farmakoloških studija o bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza ili genotoksičnosti.
Tumori C-ćelija tireoidne žlijezde koji ne ugrožavaju život uočeni su u
dvogodišnjim studijama kancerogenosti na pacovima i miševima. Kod pacova
nije zapažen nivo neuočljivih neželjenih dejstava (NOAEL). Ovi tumori
nisu uočeni kod majmuna na kojima je lijek primjenjivan tokom 20
mjeseci. Ovi nalazi kod glodara se objašnjavaju negenotoksičnim,
specifičnim GLP-1 receptorskim mehanizmom na koji su glodari posebno
osjetljivi. Relevantnost za primjenu kod ljudi bi trebalo da bude mala,
ali se ne može potpuno isključiti. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji
se može povezati sa terapijom ovim lijekom.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktan štetan uticaj kada je
u pitanju plodnost, ali se prilikom primjene najveće doze uočilo
neznatno veće uginuće embriona u ranoj fazi trudnoće. Doziranje lijekom
Victoza^(®) tokom srednjeg gestacionog perioda izazvalo je smanjenje
tjelesne mase majke i fetalnog rasta sa neodređenim uticajem na rebra
kod pacova i skeletne varijacije kod zečeva. Neonatalni rast pacova je
bio smanjen dok su bili na terapiji lijekom Victoza^(®) što se nastavilo
tokom perioda odbijanja od sisanja u grupi koja je primala veliku dozu
lijeka. Nije poznato da li je smanjen rast mladunaca izazvan time što je
smanjeno unošenje mlijeka kod mladunaca zbog direktnog GLP-1 uticaja,
ili smanjenog stvaranja mlijeka kod majke zbog smanjenog unosa kalorija.
Nakon injekcije liraglutida u arteriju kod kunića zapažena je pojava
blagog do umjerenog krvarenja, eritema i otoka na mjestu iniciranja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Dinatrijum fosfat, dihidrat
Propilenglikol
Fenol
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnost
Supstance koje se dodaju lijeku Victoza^(®) mogu da izazovu degradaciju
liraglutida. S obzirom da studije kompatibilnosti nisu izvršene, ovaj
lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe lijeka je 30 mjeseci.
Poslije prve upotrebe: 1 mjesec.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u frižideru dalje od komore za zamrzavanje.
Poslije prve upotrebe: Čuva se na temperaturi ispod 30°C ili u frižideru
(2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Pen čuvati sa poklopcem u cilju zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Uložak (staklo tipa 1) sa klipom (bromobutil) i zatvaračem
(bromobutil/poliizopren) se nalazi u višedoznom penu koji se nakon što
se potroši baca. Pen je izrađen od poliolefina i poliacetala.
Svaki pen sa uloškom sadrži 3 ml rastvora, može otpustiti 30 doza od 0,6
mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.
U originalnom pakovanju se nalazi 2 ili 3 pena sa uloškom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Lijek Victoza^(®) ne treba koristiti ako nije bistar i bezbojan, ili
skoro bezbojan.
Lijek Victoza^(®) ne treba koristiti ako je bio zamrznut.
Lijek Victoza^(®) se može primjenjivati pomoću igala dužine do 8 mm,
debljine poput 32G. Predviđeno je da se pen koristi sa NovoFine^(®) ili
NovoTwist^(®) iglama za jednokratnu upotrebu.
Igle nisu priložene u originalnom pakovanju lijeka.
Pacijenta treba uputiti da uklanja igle poslije svakog ubrizgavanja u
skladu sa važećim lokalnim propisima, kao i da odlaže i čuva pen sa
uloškom bez zavrnute igle. Na ovaj način se sprečava kontaminacija,
infekcija i curenje lijeka, a takođe se obezbeđuje i tačno doziranje.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept
+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna |
| Gora, Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, |
| |
| 81000 Podgorica |
| |
| Crna Gora |
| |
| PROIZVOĐAČ |
| |
| Novo Nordisk A/S |
| |
| Novo Allé |
| |
| DK-2880 Bagsvaerd |
| |
| Danska |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Victoza®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, pen sa |
| uloškom, 2 x 3 ml: 2030/14/251 - 3791 |
| |
| Victoza®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, pen sa |
| uloškom, 3 x 3 ml: 2030/14/252 - 3792 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Victoza®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, pen sa |
| uloškom, 2 x 3 ml: 10.07.2014. godine |
| |
| Victoza®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, pen sa |
| uloškom, 3 x 3 ml: 10.07.2014. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA |
| LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2014. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Victoza^(®), rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, |
| |
| pen sa uloškom, 2 x 3 ml |
| |
| Victoza^(®), rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, |
| |
| pen sa uloškom, 3 x 3 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novo Nordisk A/S |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Novo Alle, 2880 Bagsvaerd, Danska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – |
| | predstavništvo Crna Gora, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Victoza^(®) 6 mg/ml rastvor za injekciju u penu sa uloškom
INN: Liraglutid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora sadrži 6 mg liraglutida^(∗). Jedan pen sa uloškom
sadrži 18 mg liraglutida u 3 ml rastvora.
^(∗)analog humanog glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1), proizveden
rekombinantnom DNK tehnologijom na Saccharomyces cerevisiae.
Svi ekscipijensi su navedeni pod 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan, izotoničan rastvor; pH=8,15.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Victoza^(®) je indikovan za liječenje dijabetesa tip 2 kod
odraslih pacijenata za postizanje glikemijske kontrole u kombinaciji sa
oralnim ljekovima za snižavanje glukoze u krvi i/ili bazalnim insulinom
kada oni, uz dijetu i fizičku aktivnost, ne obezbjeđuju adekvatnu
glikemijsku kontrolu (dostupne podatke o različitim kombinovanim
terapijama vidjeti u djelovima 4.4 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Početna doza liraglutida je 0,6 mg dnevno, da bi se poboljšala
gastroinestinalna podnošljivost. Nakon najmanje jedne nedjelje, dozu
treba povećati na 1,2 mg. Kod nekih pacijenata povećanje doze sa 1,2 mg
na 1,8 mg može se pokazati korisno, a u zavisnosti od kliničkog odgovora
poslije najmanje jedne nedjelje primjene lijeka, doza se može povećati
na 1,8 mg u cilju daljeg poboljšanja glikemijske kontrole. Dnevne doze
veće od 1,8 mg se ne preporučuju.
Lijek Victoza^(®) se može dodatno uključiti u postojeću terapiju samo
metforminom ili kombinovanu terapiju metforminom i tiazolidindionom, pri
čemu do tada primjenjivana doza metformina i tiazolidindiona može ostati
ista.
Lijek Victoza^(®) se može dodatno uključiti u postojeću terapiju samo
sulfonilurejom ili kombinovanu terapiju metforminom i sulfonilurejom ili
bazalnim insulinom. Kada se lijek Victoza^(®) dodaje postojećoj terapiji
sulfonilurejom ili bazalnim insulinom, treba razmotriti smanjenje doze
sulfonilureje ili bazalnog insulina u cilju smanjenja rizika od
hipoglikemije (vidjeti pod 4.4).
Samokontrola šećera u krvi nije potrebna da bi se podesila doza lijeka
Victoza^(®). Međutim, kada se započinje liječenje lijekom Victoza^(®) u
kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim insulinom, praćenje šećera u
krvi samokontrolom može biti neophodno da bi se podesila doza
sulfonilureje ili bazalnog insulina.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (>65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Iskustvo
u liječenju pacijenata starosti ≥ 75 godina je ograničeno (vidjeti pod
5.2).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno podješavanje doze kod pacijenata sa blažim oblicima
bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina 60-90 ml/min). Kliničko
iskustvo u liječenju pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom
(klirens kreatinina 30-59 ml/min) je veoma ograničeno, dok nema
iskustava u liječenju pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom
(klirens kreatinina ispod 30 ml/min). Lijek Victoza^(®) se za sada ne
može preporučiti za primjenu kod pacijenata sa umjerenom i teškom
bubrežnom insuficijencijom, uključujući i pacijente u terminalnom
stadijumu bubrežnog oboljenja (vidjeti pod 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Dosadašnje kliničko iskustvo u liječenju pacijenata sa hepatičnim
oštećenjem bilo kog stepena je za sada previše ograničeno da bi se lijek
mogao preporučiti za primjenu kod pacijenata sa blažim, umjerenim ili
teškim oštećenjem jetre (vidjeti pod 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Victoza^(®) kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (vidjeti pod 5.1). Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek Victoza^(®) se ne smije primjenjivati intravenski ili
intramuskularno.
Lijek Victoza^(®) se primjenjuje jednom dnevno u bilo koje doba dana,
nezavisno od obroka, i može biti ubrizgan supkutano u abdomen, butinu
ili nadlakticu. Mjesto i vrijeme ubrizgavanja se mogu izmjeniti bez
podešavanja doze. Međutim, poželjno je da se lijek Victoza^(®) ubrizgava
približno u isto vrijeme, odabrano kao najpogodnije, svakog dana. Za
detaljnija uputstva o primjeni vidjeti pod 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa koji
su navedeni pod 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Liraglutid ne treba da se primjenjuje kod pacijenata sa diabetes
mellitus-om tip 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Liraglutid nije zamjena za insulin.
Iskustva sa ovim lijekom su ograničena kod pacijenata sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom stepena I-II prema klasifikaciji New York
Kardiološke asocijacije (NYHA) i iz tog razloga liraglutid treba
primjenjivati sa oprezom. Ne postoje iskustva sa ovim lijekom kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena III-IV prema
klasifikaciji New York Kardiološke asocijacije (NYHA) i iz tog razloga
primjena liraglutida kod ovih pacijenata se ne preporučuje.
Iskustva sa ovim lijekom su ograničena kod pacijenata sa inflamatornim
crijevnim oboljenjem i dijabetičkom gastroparezom. Primjena liraglutida
se ne preporučuje kod ovih pacijenata, jer se dovodi u vezu sa prolaznim
gastrointestinalnim neželjenim reakcijama, uključujući mučninu,
povraćanje i dijareju.
Pankreatitis
Primjena GLP-1 analoga dovodi se u vezu sa rizikom od pankreatitisa.
Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa. Pacijentima
treba predočiti da je karakterističan simptom akutnog pankreatitisa:
uporan, jak bol u stomaku. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prestati
sa primjenom lijeka Victoza^(®), kao i drugih ljekova koji su
potencijalno pod sumnjom.
Oboljenje tireoidee
Neželjena dejstva u vezi tireoidne žlijezde, koja uključuju povećan nivo
kalcitonina u krvi, gušavost i tireoidnu neoplazmu prijavljena su u
kliničkim ispitivanjima, posebno kod pacijenata sa prethodno
dijagnostikovanim tireoidnim oboljenjem i iz tog razloga liraglutid
treba primjenjivati sa oprezom.
Hipoglikemija
Kod pacijenata koji primjenjuju liraglutid u kombinaciji sa
sulfonilurejom ili bazalnim insulinom veći je rizik od hipoglikemije
(vidjeti pod 4.8). Rizik od hipoglikemije se može umanjiti smanjivanjem
doze sulfonilureje ili bazalnog insulina.
Dehidratacija
Znaci i simptomi dehidratacije, uključujući oštećenje bubrega i akutnu
bubrežnu insuficijenciju, prijavljeni su kod pacijenata liječenih
liraglutidom. Pacijente liječene liraglutidom treba upozoriti na
potencijalni rizik od dehidratacije zbog neželjenih gastrointestinalnih
efekata i preduzeti neophodne mjere kako bi se izbjegao gubitak
tečnosti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Liraglutid je u in vitro uslovima pokazao veoma mali potencijal za
uključivanje u farmakokinetičke interakcije sa drugim aktivnim
supstancama vezano za citohrom P450 i vezivanje za proteine plazme.
Neznatni zastoj u pražnjenju crijeva pri primjeni liraglutida može da
utiče na resorpciju istovremeno oralno primijenjenih lijekova. Studije
interakcija ne ukazuju na klinički relevantan zastoj u resorpciji i iz
tog razloga nije potrebno korigovanje doze. Nekoliko pacijenata
liječenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teške
dijareje. Dijareja može da utiče na resorpciju istovremeno oralno
primijenjenih ljekova.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Ispitivanja interakcija nisu sprovedena. Ne može se isključiti klinički
relevantna interakcija sa aktivnim supstancama slabe rastvorljivosti ili
uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Preporučuje se češće
praćenje INR-a (International Normalised Ratio) po započinjanju
liječenja liraglutidom pacijenata koji su na terapiji varfarinom ili
drugim kumarinskim derivatima.
Paracetamol
Liraglutid nije uticao na ukupnu raspoloživost paracetamola nakon
primjene jedne doze od 1000 mg. C_(max) paracetamola je bila smanjena za
31%, a srednje t_(max) je bilo odloženo do 15 min. Nije potrebno
podešavanje doze prilikom istovremene primjene sa paracetamolom.
Atorvastatin
Liraglutid nije uticao na ukupnu raspoloživost atorvastatina do klinički
relevantnog stepena nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg.
Stoga, nije potrebno podešavanje doze atorvastatina kada se istovremeno
primjenjuje sa liraglutidom. C_(max) atorvastatina bila je smanjena za
38%, a srednje t_(max) je bilo produženo sa 1h na 3h prilikom
istovremene primjene sa liraglutidom.
Grizeofulvin
Liraglutid nije uticao na ukupnu raspoloživost grizeofulvina nakon
primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. C_(max) grizeofulvina bila
je povećana za 37%, dok se srednja vrijednost t_(max) nije promjenila.
Nije potrebno podešavanje doze grizeofulvina, kao ni drugih jedinjenja
male rastvorljivosti i visoke permeabilnosti.
Digoksin
Primjena jedne doze digoksina od 1 mg sa liraglutidom dovela je do
smanjenja površine ispod krive (PIK) digoksina za 16%; C_(max) je bila
smanjena za 31%. Srednje t_(max) digoksina je bilo produženo sa 1h na
1,5h. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno podešavanje doze digoksina.
Lizinopril
Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg sa liraglutidom dovela je do
smanjenja površine ispod krive (PIK) lizinoprila za 15%; C_(max) je bila
smanjena za 27%. Srednje t_(max) lizinoprila bilo je produženo sa 6h na
8h prilikom istovremene primjene sa liraglutidom. Na osnovu ovih
rezultata nije potrebno podešavanje doze lizinoprila.
Oralni kontraceptivni ljekovi
Liraglutid je uticao na smanjenje C_(max) etinilestradiola i
levonorgestrela za 12%, odnosno 13%, nakon oralne primjene jedne doze
kontraceptivnog lijeka. T_(max) je odloženo za 1,5h u oba slučaja
istovremene primjene sa liraglutidom. Nije utvrđen klinički relevantan
uticaj na ukupnu raspoloživost bilo etinilestradiola, ili
levonorgestrela, pa se stoga može očekivati da istovremena primjena ovih
supstanci sa liraglutidom nema uticaja na kontraceptivni efekat.
Insulin
Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 nisu zapažene ni farmakokinetičke ni
farmakodinamske interakcije između liraglutida i insulin detemira
prilikom primjene jedne doze insulin detemira od 0,5 j./kg sa 1.8 mg
liraglutida u ravnotežnom stanju.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni liraglutida kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
pod 5.3). Mogući rizik kod ljudi nije poznat.
Liraglutid ne treba primjenjivati tokom trudnoće, te se umjesto ovog
lijeka preporučuje insulin. Ako pacijentkinja planira trudnoću, ili je
trudna, liječenje lijekom Victoza^(®) treba prekinuti.
Dojenje
Nije poznato da li se u humanoj populaciji liraglutid izlučuje u
mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da liraglutid, kao i
njegovi metaboliti srodne strukture prelaze u mlijeko u malom stepenu.
Pretklinička ispitivanja su pokazala smanjenje neonatalnog rasta
sisančeta pacova koje se dovodi u vezu sa primjenom lijeka (vidjeti pod
5.3). Zbog nedostatka iskustva, lijek Victoza^(®) ne treba primjenjivati
tokom dojenja.
Fertilitet
Bez obzira na blago smanjenje broja živih implantata, ispitivanja na
životinjama nisu ukazala na štetne efekte u odnosu na fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Lijek Victoza® nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Pacijente treba
posavjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju
dok upravljaju motornim vozilom i rukuju mašinama, posebno kada se lijek
Victoza® primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim
insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom pet dugotrajnih kliničkih studija preko 2500 pacijenata je
dobijalo lijek Victoza^(®) kao monoterapiju ili u kombinaciji sa
metforminom, sulfonilurejom (sa ili bez metformina) ili metforminom i
roziglitazonom.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva u toku kliničkih ispitivanja
bila su gastrointestinalni poremećaji: mučnina i dijareja su bile veoma
česte, dok su se povraćanje, zatvor, bol u stomaku i dispepsija javljali
često. Na početku terapije liraglutidom ova gastrointestinalna neželjena
dejstva mogu se češće javljati. Ove reakcije obično nestaju za nekoliko
dana ili nedjelja kontinuiranog liječenja. Glavobolja i nazofaringitis
su takođe često prijavljivani. Štaviše, hipoglikemija je bila česta, a
kada se liraglutid primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom vrlo
česta. Ozbiljne hipoglikemijske krize su prvobitno uočene pri
kombinovanoj primjeni sa sulfonilurejom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 1 su navedena neželjena dejstva prijavljena u fazi 3
dugoročnih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja i putem spontanog
(postmarketinškog) prijavljivanja. Učestalost relevantnih spontanih
(postmarketinških) prijava je izračunata na osnovu njihove incidence u
fazi 3 kliničkih ispitivanja.
Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do
<1/10); povremena (≥1/1 000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1 000);
veoma rijetka (<1/10 000); nepoznata (ne može biti procijenjena iz
raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva u dugotrajnim kontrolisanim ispitivanjima
faze 3 i spontane (postmarketinške) prijave
+:-------------------+:---------+:------------------+:----------------+:--------------+:--------------+
| MedDRA | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| klasifikacija | često | | | | |
| sistema organa | | | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Infekcije i | | Nazofaringitis | | | |
| infestacije | | | | | |
| | | Bronhitis | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Imunološki | | | | Anafilaktičke | |
| poremećaji | | | | reakcije | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | | Hipoglikemija | Dehidratacija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | Anoreksija | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjen apetit | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | | |
| sistema | | | | | |
| | | Vrtoglavica | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Kardiološki | | Ubrzan rad srca | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje | | Intestinalna | Pankreatitis |
| poremećaji | | | | opstrukcija | (uključujući |
| | Dijareja | Dispepsija | | | nekrotični |
| | | | | | pankreatitis) |
| | | Bol u gornjem | | | |
| | | dijelu stomaka | | | |
| | | | | | |
| | | Zatvor | | | |
| | | | | | |
| | | Gastritis | | | |
| | | | | | |
| | | Nadimanje | | | |
| | | | | | |
| | | Nadutost stomaka | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
| | | | | | |
| | | Stomačne smetnje | | | |
| | | | | | |
| | | Zubobolja | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | | Osip | Urtikarija | | |
| nivou kože i | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | Svrab | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Poremećaji na | | | Oštećenje | | |
| nivou bubrega i | | | bubrega | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
| | | | Akutna bubrežna | | |
| | | | insuficijencija | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor | Slabost | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | Reakcije na | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
+--------------------+----------+-------------------+-----------------+---------------+---------------+
Opis određenih neželjenih dejstava
U jednom kliničkom ispitivanju sa liraglutidom primjenjenim kao
monoterapija, bilo je manje slučajeva hipoglikemije prijavljenih u
terapiji sa liraglutidom nego onih prijavljenih kod pacijenata liječenih
aktivnim komparativnim lijekom (glimepirid). Najčešće prijavljivane
neželjene reakcije bile su gastrointestinalni poremećaji, kao i
infekcije i infestacije.
Hipoglikemija
Većina epizoda potvrđene hipoglikemije u kliničkim ispitivanjima bile su
blažeg stepena. Nije uočena nijedna epizoda ozbiljne hipoglikemije u
ispitivanju sa liraglutidom koji se primjenjivao kao monoterapija.
Ozbiljna hipoglikemija može se povremeno javiti, a prvobitno je uočena u
slučaju kombinovane primjene liraglutida sa sulfonilurejom (0,02
slučaja/pacijent godina). Samo nekoliko epizoda (0,001 slučaj/pacijent
godina) uočeno je pri primjeni liraglutida u kombinaciji sa oralnim
antidijabeticima koji ne pripadaju grupi derivata sulfonilureje. Rizik
od hipoglikemija je nizak kod kombinovane primjene bazalnog insulina i
liraglutida (1,0 slučaj po pacijent godini, vidjeti odjeljak 5.1).
Gastrointestinalna neželjena dejstva
U kombinovanoj primjeni liraglutida sa metforminom, 20,7% pacijenata je
prijavilo najmanje jednu epizodu mučnine, a 12,6% pacijenata prijavilo
je najmanje jednu epizodu dijareje. U slučaju kombinovane primjene
liraglutida sa sulfonilurejom, 9,1% pacijenata prijavilo je barem jednu
epizodu mučnine, a 7,9% pacijenata je prijavilo barem jednu epizodu
dijareje. Većina epizoda su bile blage do umerene i javljale su se u
zavisnosti od primjenjene doze lijeka. Kod većine pacijenata koji su
prvo imali mučninu, učestalost i ozbiljnost se smanjuju tokom
kontinuirane terapije.
Kod pacijenata starosti >70 godina može se javiti više
gastrointestinalnih smetnji tokom liječenja liraglutidom. Kod pacijenata
sa bubrežnom insuficijencijom blažeg stepena (klirens kreatinina 60-90
ml/min) može se ispoljiti više gastrointestinalnih neželjenih dejstava
tokom terapije liraglutidom.
Isključivanje iz studije
U dugotrajnim kontrolisanim studijama (26 nedjelja ili duže) učestalost
isključivanja ispitanika iz studije zbog neželjenih dejstava iznosila je
7,8% kod pacijenata koji su primali liraglutid, a 3,4% kod pacijenata
koji su dobijali komparator. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila
do isključivanja pacijenata liječenih liraglutidom iz ispitivanja bila
su mučnina (2,8% pacijenata) i povraćanje (1,5%).
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
Reakcije na mjestu ubrizgavanja prijavljene su kod približno 2%
pacijenata koji su primali lijek Victoza^(®) tokom dugotrajnih (26
nedjelja ili duže) kontrolisanih studija. Ove reakcije su obično bile
blage.
Pankreatitis
Prijavljeno je nekoliko slučajeva (<0,2%) akutnog pankreatitisa tokom
dugotrajnih kliničkih ispitivanja sa lijekom Victoza^(®). Pankreatitis
je takođe prijavljivan i u postmarketinškom periodu.
Alergijske reakcije
Alergijske reakcije, uključujući urtikariju, osip i svrab su
prijavljivane nakon stavljanja lijeka Victoza^() u promet.
Nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa dodatnim simptomima kao
što su hipotenzija, palpitacije, dispnea i edemi su prijavljeni nakon
stavljanja lijeka Victoza^() u promet. Prijavljeno je nekoliko
slučajeva (0,05%) angioedema tokom svih dugotrajnih kliničkih
ispitivanja sprovedenih sa lijekom Victoza®.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Tokom kliničkih studija i nakon stavljanja u promet, prijavljeni su
slučajevi predoziranja čak i sa 40 puta većom dozom (72 mg) od
preporučene doze održavanja. Prijavljeni slučajevi su uključivali tešku
mučninu i ozbiljno povraćanje. Ni jedan od prijavljenih slučajeva nije
uključivao ozbiljnu hipoglikemiju. Svi pacijenti su se oporavili bez
komplikacija.
U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuće liječenje u skladu
sa kliničkom procjenom znakova i simptoma kod pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu,
ostali ljekovi koji snižavaju nivo
šećera u krvi, osim insulina.
ATC kod: A10BX07
Mehanizam dejstva
Liraglutid je GLP-1 analog, 97% sekvencijalni homolog humanog GLP-1,
koji nakon vezivanja aktivira GLP-1 receptor. GLP-1 receptor predstavlja
ciljno mjesto dejstva nativnog GLP-1, hormona iz grupe endogenih
inkretina, koji potencira izlučivanje insulina iz beta-ćelija pankreasa
u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi. Za razliku od nativnog
GLP-1, liraglutid ima u humanoj populaciji farmakokinetički i
farmakodinamski profil koji je pogodan za primjenu jednom dnevno. Nakon
supkutane primjene, profil produženog dejstva se zasniva na tri
mehanizma: samo-asocijaciji, što rezultuje sporom resorpcijom; vezivanju
za albumine i većoj enzimskoj stabilnosti prema enzimima dipeptidil
peptidazi-4 (DPP-4) i neutralnim endopeptidazama (NEP), što rezultuje
dugim poluvremenom eliminacije iz plazme.
Dejstvo liraglutida odvija se ostvarivanjem specifične interakcije sa
GLP-1 receptorima, što dovodi do povećanja cikličnog adenozin
monofosfata (cAMP). Liraglutid stimuliše izlučivanje insulina zavisno od
koncentracije glukoze u krvi. U isto vrijeme, liraglutid smanjuje
isuviše veliko izlučivanje glukagona, takođe zavisno od koncentracije
glukoze. Stoga, kada je nivo šećera u krvi visok, stimuliše se
izlučivanje insulina, a inhibira izlučivanje glukagona. Obratno, za
vrijeme hipoglikemije, liraglutid smanjuje izlučivanje insulina, ali ne
utiče na izlučivanje glukagona. Mehanizam smanjenja nivoa šećera u krvi
takođe uključuje i minimalno odlaganje u pražnjenja želuca. Liraglutid
smanjuje tjelesnu masu, kao i masnu tjelesnu masu putem mehanizama koji
uključuju smanjenje potrebe za jelom i energetskog unosa.
Farmakodinamski efekti
Dejstvo liraglutida traje 24 časa. Liraglutid poboljšava glikemijsku
kontrolu smanjenjem vrijednosti šećera u krvi našte i postprandijalno
kod pacijenata sa Diabetes mellitus-om tip 2.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedeno je pet randomizovanih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja
duplo-slijepog karaktera, sa ciljem utvrđivanja dejstva liraglutida na
glikemijsku kontrolu. Liječenje liraglutidom dovelo je do klinički i
statistički značajnih poboljšanja u vrijednostima glikoziliranog
hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)), glikemije našte, kao i postprandijalno u
poređenju sa placebom.
Ova ispitivanja su uključivala 3 978 pacijenata sa dijabetesom tip 2 (2
501 pacijent liječen je lijekom Victoza^(®)), 53,7% muškaraca i 46,3%
žena, 797 pacijenata (508 liječenih liraglutidom) bilo je ≥ 65 godina
starosti i 113 pacijenata (66 liječenih liraglutidom) bilo je ≥ 75
godina starosti.
Kontrola glikemije
Kombinovana terapija sa oralnim antidijabeticima
Liraglutid primjenjivan u kombinovanoj terapiji, tokom 26 nedjelja, sa
metforminom, glimepiridom ili metforminom i rosiglitazonom imao je za
rezultat statistički značajna (p<0,0001) i održiva smanjenja vrijednosti
HbA_(1c) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (Tabele 2
do 5).
Kombinovana terapija sa metforminom
Tabela 2 Lijek Victoza^(®) u kombinaciji sa metforminom (26 nedjelja)
+:----------------------------------------------------------------------+
| Metformin 1,8 mg liraglutida 1,2 mg liraglutida Placebo Glimepirid² |
| |
| dodatna terapija + metformin³ + metformin³ + metformin³ + metformin³ |
+-----------------------------------------------------------------------+
N 242 240 121 242
Srednji HbA_(1c) (%)
Polazna vrijednost 8,4 8,3 8,4 8,4
Promjena od polazne
vrijednosti -1,00 -0,97 0,09 -0,98
Pacijenti (%) koji su
postigli HbA_(1c) < 7%
Svi pacijenti 42,4 35,3 10,8 36,3
Prethodna OAD 66,3 52,8 22,5 56,0
monoterapija
Srednja tjelesna masa (kg)
Polazna vrijednost 88,0 88,5 91,0 89,0
Promjena od polazne
vrijednosti -2,79 -2,58 -1,51 0,95
Kombinovana terapija sa sulfonilurejom
Tabela 3 Lijek Victoza^(®) u kombinaciji sa glimepiridom (26 nedjelja)
Glimepirid 1,8 mg liraglutida 1,2 mg liraglutida Placebo Rosiglitazon¹
dodatna terapija + glimepirid² + glimepirid² + glimepirid² + glimepirid²
N 234 228 114 231
Srednji HbA_(1c) (%)
Polazna vrijednost 8,5 8,5 8,4 8,4
Promjena od polazne
vrijednosti -1,13 -1,08 0,23 -0,44
Pacijenti (%) koji su
postigli HbA_(1c) < 7%
Svi pacijenti 41,6 34,5 7,5 21,9
Prethodna OAD 55,9 57,4 11,8 36,1
monoterapija
Srednja tjelesna masa (kg)
Polazna vrijednost 83,0 80,0 81,9 80,6
Promjena od polazne
vrijednosti -0,23 0,32 -0,10 2,11
¹Rosiglitazon 4 mg/dnevno, ²glimepirid 4 mg/dnevno, ³metformin 2000
mg/dnevno
Kombinovana terapija sa tiazolidindionom i metforminom
Tabela 4 Lijek Victoza^(®) u kombinaciji sa metforminom + rosiglitazonom
(26 nedjelja)
Metformin + 1,8 mg liraglutida 1,2 mg liraglutida Placebo N/A
rosiglitazon + metformin² + metformin² + metformin²
dodatna terapija + rosiglitazon³ + rosiglitazon³ + roziglitazon³
N 178 177 175
Srednji HbA_(1c) (%)
Polazna vrijednost 8,56 8,48 8,42
Promjena od polazne
vrijednost -1,48 -1,48 -0,54
Pacijenti (%) koji su
postigli HbA1c < 7%
Svi pacijenti 53,7 57,5 28,1
Srednja tjelesna masa (kg)
Polazna vrijednost 94,9 95,3 98,5
Promjena od polazne
vrijednosti -2,02 -1,02 0,60
Kombinovana terapija sa sulfilurejom i metforminom
Tabela 5 Lijek Victoza^(®) u kombinaciji sa glimepiridom + metforminom
(26 nedjelja)
Metformin + glimepirid 1,8 mg liraglutida N/A Placebo Insulin glargin¹
dodatna terapija + metformin² + metformin² + metformin²
+ glimepirid⁴ + glimepirid⁴ + glimepirid⁴
N 230 114 232
Srednji HbA_(1c) (%)
Polazna vrijednost 8,3 8,3 8,1
Promjena od polazne
vrijednosti -1,33 -0,24 -1,09
Pacijenti (%) koji su
postigli HbA1c < 7%
Svi pacijenti 53,1 15,3 45,8
Srednja tjelesna masa (kg)
Polazna vrijednost 85,8 85,4 85,2
Promjena od polazne
vrijednosti -1,81 -0,42 1,62
¹Doziranje insulin glargina bilo je otvorenog karaktera i primjenjivano
je u skladu sa sljedećim navedenim smjernicama za titriranje. Titriranje
doze insulin glargina je vršio sam pacijent pošto je dobio uputstva od
istraživača. ² Metformin 2000 mg/dnevno; ³ rosiglitazon 4 mg dva puta
dnevno; ⁴ glimepirid 4 mg/dnevno.
Smjernice za titriranje insulin glargina
----------------------------------- -----------------------------------
Samo-izmjerene vrijednosti Povećanje doze insulin glargina
glikemije našte (i.j.)
≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Cilj Doza se ne podešava
>5,5 i <6,7 mmol/l (>100 i <120 0 – 2 i.j.^(a)
mg/dl)
≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) 2 i.j.
----------------------------------- -----------------------------------
^(a) U skladu sa preporukom istraživača prilagođenom za svakog pojedinog
ispitanika prilikom prethodne posjete, na primjer u zavisnosti od toga
da li je pacijent imao hipoglikemijsku epizodu.
Kombinovana terapija sa insulinom
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 104 nedjelje, 57% pacijenata sa
dijabetesom tip 2 liječenih insulin degludekom u kombinaciji sa
metforminom je postiglo ciljani HbA_(1c)<7% a ostali pacijenti su
nastavili terapiju u otvorenom kliničkom ispitivanju u trajanju od 26
nedjelja uz randomizovano dodavanje liraglutida ili jedne doze insulin
asparta (uz najveći obrok). U grupi insulin degludek + liraglutid, doza
insulina je smanjena za 20% kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije.
Dodavanje liraglutida je imalo za rezultat statistički značajno
smanjenje HbA_(1c) (-0,73% za liraglutid naspram -0,40% za komparator) i
tjelesne mase (-3,03 naspram 0,72 kg).Stopa hipoglikemijskih epizoda (po
pacijent godini izloženosti) je bila statistički značajno niža kada se
dodavao liraglutid u poređenju sa dodavanjem jedne doze insulin asparta
(1,0 naspram 8,15; odnos: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje, dodavanje insulin
detemira kombinovanoj primjeni liraglutida u dozi od 1.8 mg i metformina
kod pacijenata kod kojih nisu postignuti glikemijski ciljevi primjenom
samo liraglutida i metformina, rezultovalo je smanjenjem HbA_(1c) od
početne vrijednosti za 0,54%, u poređenju sa smanjenjem od 0,20% u
kontrolnoj grupi koja je dobijala liraglutid u dozi od 1,8 mg i
metformin. Gubitak tjelesne mase je bio održiv. Došlo je do malog
povećanja stope blažih hipoglikemijskih epizoda (0,23 prema 0,03
događaja po ispitanik godini).
- Udio pacijenata koji su uspjeli da smanje HbA_(1c)
Primjena liraglutida u kombinaciji sa metforminom, glimepiridom ili
metforminom i rosiglitazonom rezultovala je statistički značajno
(p≤0,0001) većim udjelom pacijenata koji su postigli HbA_(1c)≤6,5% tokom
26 nedjelja u poređenju sa pacijentima koji su primali ove ljekove same.
- Glikemija našte
Liječenje samo liraglutidom ili u kombinaciji sa jednim ili dva oralna
antidijabetika rezultovalo je smanjenjem glikemije našte za 13-43,5
mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Ovo smanjenje je uočeno u toku prve dvije
nedjelje liječenja.
- Postprandijalna glikemija
Liraglutid smanjuje postprandijalnu vrijednost glikemije uključujući sva
tri dnevna obroka za 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).
- Funkcija beta-ćelija
Klinička ispitivanja sa liraglutidom ukazuju na poboljšanje funkcije
beta-ćelija na osnovu mjerenja kao što su homeostatski model za procjenu
funkcije beta-ćelija (HOMA-B) i odnos proinsulin/insulin. Poboljšanje
prve i druge faze sekrecije insulina poslije 52 nedjelje liječenja
liraglutidom uočeno je u podgrupi ispitanika sa dijabetesom tip 2
(N=29).
- Tjelesna masa
Liraglutid u kombinaciji sa metforminom, metforminom i glimepiridom ili
metforminom i rosiglitazonom dovođen je u vezu sa održivim gubitkom
tjelesne mase od 1,0 kg do 2,8 kg tokom trajanja ispitivanja.
Veći gubitak tjelesne mase uočen je kod većih polaznih vrijednosti
indeksa tjelesne mase (BMI).
- Kardiovaskularna evaluacija
Krvni pritisak
Tokom trajanja ispitivanja sa liraglutidom uočeno je smanjenje sistolnog
krvnog pritiska u prosjeku za 2,3 - 6,7 mmHg od polazne vrijednosti, u
poređenju sa aktivnim komparatorom kada je smanjenje bilo 1,9 - 4,5
mmHg.
Post-hok analiza ozbiljnih značajnih kardiovaskularnih neželjenih
događaja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, šlog) iz svih srednje
dugih i dugotrajnih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (trajanja od 26 do
100 nedjelja) obuhvatajući 5607 pacijenata (3651 izloženo liraglutidu)
nije pokazala povećanje kardiovaskularnog rizika (odnos učestalosti od
0,75 (95% CI 0,35; 1,63) za kombinovani krajnji cilj za liraglutid
naspram svih komparatora (metformin, glimepirid, rosiglitazon, insulin
glargin, placebo)). Pacijenti sa visokim kardiovaskularnim rizikom su
bili isključeni iz ispitivanja, a učestalost ozbiljnih značajnih
kardiovaskularnih događaja u ispitivanjima je bila niska (6,02 na 1000
pacijent godina za pacijente lečene liraglutidom i 10,45 kod svih
pacijenata liječenih komparatorom), što je onemogućilo pouzdano
zaključivanje.
Imunogenost
Imajući u vidu potencijalna imunogena svojstva ljekova koji sadrže
proteine odnosno peptide, kod pacijenata se mogu razviti anti-liraglutid
antitjela nakon liječenja liraglutidom. U prosjeku, kod 8,6% pacijenata
razvijaju se antitjela. Stvaranje antitjela se ne dovodi u vezu sa
smanjenjem efikasnosti liraglutida.
Pedijatrijska populacija
Evropska Medicinska Agencija je odložila obavezu prijavljivanja
rezultata ispitivanja primjene liraglutida kod jedne ili više podgrupa
pedijatrijske populacije sa Diabetes mellitus-om tip 2 (vidjeti odjeljak
4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Ostali klinički podaci
U otvorenom ispitivanju, u kom su se poredili efikasnost i bezbjednost
liraglutida (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptina (DPP-4 inhibitora, 100 mg)
kod pacijenata koji nisu bili adekvatno kontrolisani terapijom
metforminom (prosječni HbA_(1c) 8,5%), liraglutid primijenjen u obje
doze je bio statistički superioran u odnosu na terapiju sitagliptinom u
snižavanju HbA_(1c) nakon 26 nedjelja (-1,24%, -1,50% vs -0,90%,
p<0.0001). Pacijenti liječeni liraglutidom su imali značajno smanjenje
tjelesne težine u poređenju sa pacijentima liječenim sitagliptinom (-2.9
kg i -3.4 kg naspram -1.0 kg, p<0.0001). Procenat pacijenata kod kojih
se javila prolazna mučnina je bio veći kod onih koji su bili liječeni
liraglutidom u odnosu na pacijente liječene sitagliptinom (20,8% i 27,1%
za liraglutid prema 4.6% za sitagliptin). Smanjenje HbA_(1c) i
superiornost naspram sitagliptina zapaženo nakon 26 nedjelja terapije
liraglutidom (1,2 mg i 1,8 mg) su bili održivi nakon 52 nedjelje
terapije (-1,29% i -1,51% naspram -0,88%, p<0,0001). Prebacivanje
pacijenata sa sitagliptina na liraglutid nakon 52 nedjelje liječenja
imalo je za rezultat dodatno i statistički značajno smanjenje HbA_(1c)
(-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 i -0,67 do -0,23) u 78
nedjelji, ali nije postojala formalna kontrolna grupa.
U otvorenom ispitivanju u kom su se poredili efikasnost i bezbjednost
liraglutida u dozi od 1,8 mg jednom dnevno i eksenatid u dozi 10 mcg dva
puta dnevno, kod pacijenata koji nisu bili adekvatno kontrolisani
terapijom metforminom i/ili sulfonilurejom (prosječni HbA_(1c) 8.3%),
liraglutid je bio statistički superioran u odnosu na terapiju
eksenatidom u snižavanju HbA_(1c) nakon 26 nedjelja (-1,12% naspram
-0,79%; procijenjena terapijska razlika: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18).
Značajno više pacijenata je dostiglo HbA_(1c) niži od 7% sa liraglutidom
nego sa eksenatidom (54,2% naspram 43,4%, p=0,0015). Obje terapije su
imale kao rezultat sniženje srednje tjelesne težine za oko 3 kg.
Prebacivanje pacijenata sa eksenatida na liraglutid nakon 26 nedjelja
liječenja imalo je za rezultat dodatno i statistički značajno smanjenje
HbA_(1c) (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) u 40. nedjelji, ali nije
postojala formalna kontrolna grupa. Tokom 26 nedjelja, bilo je 12
ozbiljnih neželjenih dejstava u grupi od 235 (5,1%) pacijenata na
liraglutidu, odnosno 6 ozbiljnih neželjenih dejstava u grupi od 232
(2,6%) pacijenata na eksenatidu. Nije postojao dosljedan obrazac u
odnosu na klasu sistema organa pogođenih neželjenim dejstvom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija liraglutida nakon supkutane primjene je spora, maksimalna
koncentracija se dostiže za 8-12 sati nakon primjene doze lijeka.
Procijenjena maksimalna koncentracija liraglutida je bila 9,4 nmol/l pri
primjeni jedne pojedinačne supkutane doze liraglutida od 0,6 mg.
Primjenom doze od 1,8 mg liraglutida, prosječna ravnotežna koncentracija
liraglutida (AUC_(τ/24)) dostigla je približno 34 nmol/l. Raspoloživost
liraglutida povećavala se proporcionalno sa povjećanjem doze.
Koeficijent varijacije unutar ispitanika za liraglutid AUC iznosio je
11% nakon primjene jedne pojedinačne doze.
Apsolutna biološka raspoloživost liraglutida nakon supkutane primjene je
oko 55%.
Distribucija
Prividan volumen distribucije nakon supkutane primjene je 11-17 1.
Srednji volumen distribucije poslije intravenske primjene liraglutida je
0,07 l/kg. Liraglutid se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme
(>98%).
Biotransformacija
Glavna komponenta u plazmi zdravih dobrovoljaca tokom 24 časa nakon
primjene jedne pojedinačne doze radioaktivno obilježenog
[³H]-liraglutida bio je intaktni liraglutid. Otkrivena su dva manja
metabolita u plazmi (≤9% i ≤5% od ukupne plazma radioaktivne
raspoloživosti). Liraglutid se metaboliše na sličan način kao veliki
proteini, nije definisan organ koji bi se okarakterisao kao glavni put
za eliminaciju.
Eliminacija
Poslije primjene doze [³H]-liraglutida, intaktni liraglutid nije
otkriven u urinu ili fecesu. Samo manji dio primijenjene radioaktivnosti
je ekskretovan u obliku metabolita srodnih liraglutidu putem urina ili
fecesa (6%, odnosno 5%). Radioaktivnost urina i fecesa je uglavnom
ekskretovana u toku prvih 6-8 dana i odgovarala je trima minornim
metabolitima.
Srednja vrijednost klirensa nakon supkutane primjene jedne pojedinačne
doze liraglutida je oko 1,2 l/h, a poluvrijeme eliminacije oko 13
časova.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Godine starosti nisu imale klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku
liraglutida na osnovu rezultata jedne farmakokinetičke studije na
zdravim dobrovoljcima i populacionoj analizi farmakokinetičkih podataka
pacijenata (18 do 80 godina).
Pol
Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na
osnovu rezultata populacione analize farmakokinetičkih podataka
ispitanika muškaraca i žena, kao i na osnovu jedne farmakokinetičke
studije na zdravim dobrovoljcima.
Etničko poreklo
Etničko poreklo nije imalo klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku
liraglutida na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize
koja je uključila pacijente iz grupe bijelaca, crnaca, Azijata i
Latinoamerikanaca.
Gojaznost
Populacione farmakokinetičke analize sugerišu da indeks tjelesne mase
(BMI) nema značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida.
Oštećenje jetre
Farmakokinetika liraglutida je evaluirana kod pacijenata sa različitim
stepenom oštećenja jetre u ispitivanju u kome se lijek primjenjivao u
jednoj pojedinačnoj dozi. Dejsto liraglutida se smanjilo za 13-23% kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima.
Dejstvo je bilo značajno niže (44%) kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (Child Pugh zbir >9).
Oštećenje bubrega
Dejstvo liraglutida je smanjeno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega u
poređenju sa osobama sa normalnom bubrežnom funkcijom. Raspoloživost
liraglutida je bila smanjena za 33%, 14%, 27%, odnosno 28% kod
pacijenata sa blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min), umjerenim
(CrCl 30-50 ml/min) i teškim (CrCl<30 ml/min) oštećenjem bubrega, kao i
u terminalnoj fazi bubrežnog oboljenja koja zahtijeva dijalizu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti za humanu primjenu
na osnovu standardnih farmakoloških studija o bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza ili genotoksičnosti.
Tumori C-ćelija tireoidne žlijezde koji ne ugrožavaju život uočeni su u
dvogodišnjim studijama kancerogenosti na pacovima i miševima. Kod pacova
nije zapažen nivo neuočljivih neželjenih dejstava (NOAEL). Ovi tumori
nisu uočeni kod majmuna na kojima je lijek primjenjivan tokom 20
mjeseci. Ovi nalazi kod glodara se objašnjavaju negenotoksičnim,
specifičnim GLP-1 receptorskim mehanizmom na koji su glodari posebno
osjetljivi. Relevantnost za primjenu kod ljudi bi trebalo da bude mala,
ali se ne može potpuno isključiti. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji
se može povezati sa terapijom ovim lijekom.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktan štetan uticaj kada je
u pitanju plodnost, ali se prilikom primjene najveće doze uočilo
neznatno veće uginuće embriona u ranoj fazi trudnoće. Doziranje lijekom
Victoza^(®) tokom srednjeg gestacionog perioda izazvalo je smanjenje
tjelesne mase majke i fetalnog rasta sa neodređenim uticajem na rebra
kod pacova i skeletne varijacije kod zečeva. Neonatalni rast pacova je
bio smanjen dok su bili na terapiji lijekom Victoza^(®) što se nastavilo
tokom perioda odbijanja od sisanja u grupi koja je primala veliku dozu
lijeka. Nije poznato da li je smanjen rast mladunaca izazvan time što je
smanjeno unošenje mlijeka kod mladunaca zbog direktnog GLP-1 uticaja,
ili smanjenog stvaranja mlijeka kod majke zbog smanjenog unosa kalorija.
Nakon injekcije liraglutida u arteriju kod kunića zapažena je pojava
blagog do umjerenog krvarenja, eritema i otoka na mjestu iniciranja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Dinatrijum fosfat, dihidrat
Propilenglikol
Fenol
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnost
Supstance koje se dodaju lijeku Victoza^(®) mogu da izazovu degradaciju
liraglutida. S obzirom da studije kompatibilnosti nisu izvršene, ovaj
lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe lijeka je 30 mjeseci.
Poslije prve upotrebe: 1 mjesec.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u frižideru dalje od komore za zamrzavanje.
Poslije prve upotrebe: Čuva se na temperaturi ispod 30°C ili u frižideru
(2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Pen čuvati sa poklopcem u cilju zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Uložak (staklo tipa 1) sa klipom (bromobutil) i zatvaračem
(bromobutil/poliizopren) se nalazi u višedoznom penu koji se nakon što
se potroši baca. Pen je izrađen od poliolefina i poliacetala.
Svaki pen sa uloškom sadrži 3 ml rastvora, može otpustiti 30 doza od 0,6
mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.
U originalnom pakovanju se nalazi 2 ili 3 pena sa uloškom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Lijek Victoza^(®) ne treba koristiti ako nije bistar i bezbojan, ili
skoro bezbojan.
Lijek Victoza^(®) ne treba koristiti ako je bio zamrznut.
Lijek Victoza^(®) se može primjenjivati pomoću igala dužine do 8 mm,
debljine poput 32G. Predviđeno je da se pen koristi sa NovoFine^(®) ili
NovoTwist^(®) iglama za jednokratnu upotrebu.
Igle nisu priložene u originalnom pakovanju lijeka.
Pacijenta treba uputiti da uklanja igle poslije svakog ubrizgavanja u
skladu sa važećim lokalnim propisima, kao i da odlaže i čuva pen sa
uloškom bez zavrnute igle. Na ovaj način se sprečava kontaminacija,
infekcija i curenje lijeka, a takođe se obezbeđuje i tačno doziranje.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept
+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna |
| Gora, Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, |
| |
| 81000 Podgorica |
| |
| Crna Gora |
| |
| PROIZVOĐAČ |
| |
| Novo Nordisk A/S |
| |
| Novo Allé |
| |
| DK-2880 Bagsvaerd |
| |
| Danska |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Victoza®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, pen sa |
| uloškom, 2 x 3 ml: 2030/14/251 - 3791 |
| |
| Victoza®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, pen sa |
| uloškom, 3 x 3 ml: 2030/14/252 - 3792 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Victoza®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, pen sa |
| uloškom, 2 x 3 ml: 10.07.2014. godine |
| |
| Victoza®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 6 mg/ml, pen sa |
| uloškom, 3 x 3 ml: 10.07.2014. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA |
| LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2014. |
+-----------------------------------------------------------------------+