Viagra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Viagra, 25 mg, film tableta
Viagra, 50 mg, film tableta
Viagra, 100 mg, film tableta
INN: sildenafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta od 25 mg sadrži 25 mg sildenafila (u obliku
sildenafil citrata).
Jedna film tableta od 50 mg sadrži 50 mg sildenafila (u obliku
sildenafil citrata).
Jedna film tableta od 100 mg sadrži 100 mg sildenafila (u obliku
sildenafil citrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta od 25 mg sadrži 0,9 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Jedna film tableta od 50 mg sadrži 1,7 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Jedna film tableta od 100 mg sadrži 3,5 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Viagra 25 mg film tableta:
Plave zaobljene film tablete oblika romboida, koje sa jedne strane imaju
utisnutu oznaku “VIAGRA” a sa druge strane “VGR 25”.
Viagra 50 mg film tableta:
Plave zaobljene film tablete oblika romboida, koje sa jedne strane imaju
utisnutu oznaku “VIAGRA” a sa druge strane “VGR 50”.
Viagra 100 mg film tableta:
Plave zaobljene film tablete oblika romboida, koje sa jedne strane imaju
utisnutu oznaku “VIAGRA” a sa druge strane “VGR 100”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Viagra je indikovana u terapiji erektilne disfunkcije kod odraslih
muškaraca (nemogućnost da se postigne i održi erekcija penisa koja je
dovoljna za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost).
Da bi lijek Viagra bio efikasan, neophodna je seksualna stimulacija.
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena kod odraslih:
Preporučena doza je 50 mg, a uzima se po potrebi oko 1 sat prije
seksualne aktivnosti. Na osnovu individualne efikasnosti i
podnošljivosti, doza se može povećati na 100 mg ili smanjiti na 25 mg.
Maksimalna preporučena doza je 100 mg. Maksimalna preporučena učestalost
primjene je jednom dnevno. Ukoliko se Viagra uzme sa hranom, početak
dejstva može biti odložen u odnosu na uzimanje lijeka natašte (vidjeti
dio 5.2).
Posebne populacije
Primjena kod starijih:
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih osoba (≥65 godina).
Oštećenje funkcije bubrega:
Preporuke za doziranje opisane u dijelu Primjena kod odraslih odnose se
i na pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina = 30−80 ml/min).
Pošto je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), treba razmotriti
primjenu lijeka u dozi od 25 mg. Na osnovu individualne efikasnosti i
podnošljivosti, doza se može povećati postepeno na 50 mg i dalje do 100
mg ukoliko je potrebno.
Oštećenje funkcije jetre:
Pošto je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (npr. ciroza), treba razmotriti primjenu lijeka u dozi od
25 mg. Na osnovu individualne efikasnosti i podnošljivosti, doza se može
postepeno povećati na 50 mg odnosno na 100 mg ukoliko je potrebno.
Pedijatrijska populacija:
Lijek Viagra nije indikovan za primjenu kod osoba mlađih od 18 godina.
Primjena kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove:
Sa izuzetkom ritonavira, čija se istovremena primjena sa sildenafilom ne
preporučuje (vidjeti dio 4.4), kod pacijenata koji su na istovremenoj
terapiji inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primjenu početne doze
sildenafila od 25 mg (vidjeti dio 4.5).
Da bi se mogućnost za nastanak posturalne hipotenzije kod pacijenata
koji su na terapiji alfa blokatorima svela na minimum, pacijente treba
stabilizovati na terapiji alfa blokatorima prije započinjanja primjene
sildenafila. Pored toga, treba razmotriti započinjanje liječenja
primjenom doze sildenafila od 25 mg (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
U skladu sa njegovim poznatim dejstvima na sistem azot oksid
(NO)/ciklični guanozin−monofosfat (cGMP) (vidjeti dio 5.1), pokazano je
da sildenafil potencira hipotenzivno dejstvo nitrata, pa je stoga
njegova istovremena primjena sa donorima NO (npr. amil−nitrit) ili
nitratima u bilo kom obliku kontraindikovana.
Istovremena primjena inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5), uključujući
sildenafil, zajedno sa stimulatorima guanilat ciklaze, kao što je
riociguat je kontraindikovana jer može potencijalno da dovede do
simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Ljekove za erektilnu disfunkciju, uključujući i sildenafil, ne treba
primjenjivati kod muškaraca kojima se ne savjetuje seksualna aktivnost
(npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima kao što je
nestabilna angina pektoris ili teška srčana insuficijencija).
Primjena lijeka Viagra je kontraindikovana kod pacijenata sa gubitkom
vida na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke
neuropatije (non−arteritic anterior ischaemic optic neurophaty − NAION),
bez obzira da li je ova epizoda udružena sa prethodnom primjenom
inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5) ili ne (vidjeti dio 4.4).
Bezbjednost primjene sildanafila nije ispitivana u sljedećim podgupama
pacijenata i stoga je njegova primjena kontraindikovana kod tih
pacijenata: teška insuficijencija jetre, hipotenzija (arterijski krvni
pritisak < 90/50 mm Hg), skorašnji moždani udar ili infarkt miokarda i
dokazana nasljedna oboljenja retine kao što je retinitis pigmenosa
(manji broj ovih pacijenata ima genetski poremećaj retinalne
fosfodiesteraze).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije razmatranja farmakološke terapije, neophodno je uzeti anamnezu i
uraditi fizikalni pregled pacijenata radi postavljanja dijagnoze
erektilne disfunkcije i utvrđivanja potencijalnih uzroka.
Kardiovaskularni faktori rizika
Prije započinjanja bilo koje terapije erektilne disfunkcije, ljekari
treba da razmotre stanje kardiovaskularnog sistema kod pacijenta, pošto
postoji izvjesni stepen kardiovaskularnog rizika od same seksualne
aktivnosti. Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva, pa dovodi do blagog
i prolaznog sniženja krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1). Prije
propisivanja sildenafila, ljekari treba pažljivo da razmotre da li na
pacijentovo postojeće stanje može negativno uticati vazodilatatorni
efekat sildenafila, naročito u kombinaciji sa seksualnom aktivnošću.
Pacijenti sa pojačanom osjetljivošću na vazodilatatorni efekat su oni sa
opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza,
hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili oni koji imaju rijetki
sindrom multiple sistemske atrofije koji se ispoljava kao teško
oštećenje autonomne kontrole krvnog pritiska.
Lijek Viagra potencira hipotenzivne efekte nitrata (vidjeti dio 4.3).
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
nestabilnu anginu pektoris, naprasnu srčanu smrt, ventrikularne
aritmije, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad (TIA),
hipertenziju i hipotenziju, prijavljeni u postmarketinškom praćenju
lijeka, vremenski su bili povezani sa primjenom lijeka Viagra. Kod
većine ovih pacijenata, mada ne i kod svih, bili su prisutni
kardiovaskularni faktori rizika. Mnogi opisani događaji odigrali su se
tokom ili neposredno poslije seksualnog odnosa, a izvjestan broj je
prijavljen i neposredno poslije uzimanja preparata Viagra i bez
seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ti događaji direktno
povezani sa tim ili drugim faktorima.
Prijapizam
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil,
treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa anatomskim deformacijama
penisa (npr. angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronie−va bolest), ili
kod pacijenata koji imaju stanja koja predisponiraju prijapizam (npr.
anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili leukemija).
Tokom postmarketinške primjene sildenafila prijavljena je pojava
produžene erekcije i prijapizma. U slučaju pojave erekcije koja traje
duže od 4 sata pacijent treba da potraži hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko
se prijapizam ne liječi odmah, može dovesti do oštećenja tkiva penisa i
trajnog gubitka potencije.
Istovremena primljena sa drugim PDE5 inhibitorima ili oblicima terapije
erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost kombinacije sildenafila sa drugim PDE5
inhibitorima, sa drugim terapijama za liječenje plućne arterijske
hipetenzije (PAH) koje sadrže sildenafil (lijek Revatio) ili sa drugim
oblicima liječenja erektilne disfunkcije nije ispitivana. Stoga se
primjena takvih kombinacija ne preporučuje.
Uticaj na vid
Prijavljeni su spontani slučajevi poremećaja vida prilikom primjene
sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Slučajevi
nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, rijetkog stanja,
prijavljeni su spontano kao i tokom opservacione studije, u vezi sa
primjenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba upozoriti da u slučaju bilo kakvog iznenadnog poremećaja
vida prestanu sa uzimanjem lijeka Viagra i odmah zatraže savjet ljekara
(vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sa ritonavirom
Istovremena primjena sildenafila i ritonavira se ne savjetuje (vidjeti
dio 4.5).
Istovremena primjena sa alfa-blokatorima
Savjetuje se oprez kada se sildenafil primjenjuje kod pacijenata koji se
liječe alfa blokatorima, pošto njihova istovremena primjena može
izazvati simptomatsku hipotenziju kod izvjesnog malog broja osjetljivih
osoba (vidjeti dio 4.5). Ovo se najverovatnije može dogoditi u toku prva
4 sata poslije uzimanja sildenafila. Da bi se mogućnost pojave
posturalne hipotenzije svela na minimum, pacijenti moraju biti
hemodinamski stabilni na terapiji alfa blokatorom prije započinjanja
primjene sildenafila. Početna doza sildenafila bi trebalo da bude 25 mg
(vidjeti dio 4.2). Osim toga, ljekari treba da savjetuju pacijente kako
da postupe u slučaju nastanka simptoma posturalne hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima ukazuju da sildenafil potencira
antiagregacijski efekat natrijum nitroprusida u uslovima in vitro. Ne
postoje podaci o bezbjednosti primjene sildenafila kod pacijenata sa
krvarenjem ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga se sildenafil može
primjeniti kod tih pacijenata tek poslije pažljive procjene odnosa
koristi i rizika.
Pomoćne supstance
Lijek Viagra sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti.
Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma mogu smatrati da
je ovaj lijek u suštini bez natrijuma.
Žene
Lijek VIAGRA nije indikovan za primjenu kod žena.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na sildenafil
Studije in vitro:
Metabolizam sildenafila se primarno odvija putem citohroma P450 (CYP) i
to izoforme CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Prema tome,
inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok
induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila.
Studije in vivo:
Analiza podataka populacione farmakokinetike, dobijenih iz kliničkih
studija, ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila kada se lijek
istovremeno primjenjuje sa inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol,
eritromicin, cimetidin). Iako kod tih pacijenata nije zapaženo povećanje
učestalosti neželjenih događaja, treba razmotriti primjenu početne doza
sildenafila od 25 mg kada se primjenjuje istovremeno sa inhibitorima
CYP3A4.
Prilikom istovremene primjene inhibitora HIV proteaze ritonavira, veoma
snažnog inhibitora enzima P450 (500 mg, dva puta dnevno) i sildenafila
(jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže je došlo do povećanja
maksimalne koncentracije sildenafila (C_(max)) 300% (4 puta) i povećanja
vrijednost PIK sildenafila 1000% (11 puta). Poslije 24 sata, vrijednosti
koncentracije sildenafila u plazmi su još uvijek bile oko 200 ng/ml, u
poređenju sa vrijednostima od oko 5 ng/ml dobijenim kada je sildenafil
primijenjen samostalno. Ovo je u skladu sa izraženim efektima ritonavira
na veliki broj supstrata za enzim P450. Sildenafil nema dejstvo na
farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka,
istovremena primjena ritonavira i sildenafila se ne savjetuje (vidjeti
dio 4.4), a ni u jednom slučaju maksimalna doza sildenafila ne smije
biti veća od 25 mg tokom 48 sati.
Prilikom istovremene primjene inhibitora HIV proteaze sakvinavira,
inhibitora CYP3A4 (1200 mg, tri puta dnevno) i sildenafila (jedna doza
od 100 mg), u stanju ravnoteže došlo je do povećanja maksimalne
koncentracije sildenafila (C_(max)) 140% i povećanja vrijednost PIK
sildenafila 210%. Sildenafil ne mijenja farmakokinetiku sakvinavira
(vidjeti dio 4.2). Može se očekivati da snažniji inhibitori CYP3A4, kao
što su ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.
Kada je pojedinačna doza sildenafila od 100 mg bila primijenjena sa
eritromicinom, specifičnim inhibitorom CYP3A4 izoenzima (500 mg, dva
puta dnevno, tokom 5 uzastopnih dana), u stanju ravnoteže je sistemska
izloženost sildenafilu (PIK) bila veća za 182%. Kod normalnih zdravih
dobrovoljaca muškog pola, nije bilo dokaza o dejstvima azitromicina (500
mg na dan, tokom 3 uzastopna dana) na PIK, C_(max) i t_(max), stepen
eliminacije ili posljedično, poluvrijeme eliminacije sildenafila i
njegovog glavnog metabolita iz cirkulacije. Cimetidin (800 mg),
inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, doveo je do
povećanja koncentracije sildenafila u plazmi za 56% kada je istovremeno
primijenjen sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca.
Sok od grejpfruta je slabi inhibitor CYP3A4 u zidu crijeva i može
izazvati blago do umjereno povećanje koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid)
nijesu uticale na biološku raspoloživost sildenafila.
Iako specifične studije interakcija nijesu izvedene za sve ljekove,
analiza podataka populacione farmakokinetike nije pokazala uticaj
sljedećih istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku
sildenafila: ljekovi iz grupe inhibitora CYP2C9 (npr. tolbutamid,
varfarin, fenitoin), ljekovi iz grupe inhibitora CYP2D6 (npr. selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), ljekovi
iz grupe tiazidnih i njima sličnih diuretika, diuretika Henleove petlje
i diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista kalcijuma,
beta blokatora ili induktora CYP450 (npr. rifampicin, barbiturati). U
kliničkoj studiji sa zdravim muškim dobrovoljcima, istovremena primjena
antagoniste endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 [umjereni], CYP2C9 i
vjerovatno CYP2C19) u stanju ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa
sildenafilom u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) je rezultirala
smanjenjem od 62.6% PIK i smanjenjem od 55.4%. C_(max) sildenafila.
Stoga se može očekivati da će istovremena primjena snažnih induktora
CYP3A4, kao što je rifampin, prouzrokovati veće smanjenje koncentracija
sildenafila u plazmi.
Nikorandil je hibridni lijek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala
i nitrata. Usljed svoje nitratne komponente, ima potencijal za ozbiljne
interakcije sa sildenafilom.
Efekti sildenafila na druge ljekove
Studije in vitro:
Sildenafil je slab inhibitor sljedećih izoformi citohroma P450: 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC₅₀ > 150 μM). S obzirom na maksimalne
koncentracije sildenafila u plazmi od oko 1 μM poslije primjene lijeka u
preporučenim dozama, nije vjerovatno da će primjena lijeka Viagra
promijeniti klirens supstrata za ove izoenzime.
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora
fosfodiesteraze kao što su teofilin i dipiridamol.
Studije in vivo:
U skladu sa njegovim poznatim efektima na sistem NO/cGMP (vidjeti
odjeljak 5.1), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivna dejstva
nitrata, pa je stoga njegova istovremena primjena sa donorima NO ili
nitratima kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Riociguat: Rezultati pretkliničkih studija su pokazali da kombinacija
PDE5 inhibitora i riociguata ima aditivni efekat na smanjenje sistemskog
krvnog pritiska. Rezultati kliničkih studija su pokazali da riociguat
povećava hipotenzivni efekat PDE5 inhibitora. U ispitivanoj populaciji
nije dokazan povoljan klinički efekat kombinovane terapije. Istovremena
upotreba riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sildenafila i alfa blokatora može dovesti do
simptomatske hipotenzije kod izvjesnog manjeg broja osjetljivih
pacijenata. Ovo se najvjerovatnije može očekivati tokom prva 4 sata od
primjene sildenafila (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). U tri studije
specifičnih lijek−lijek interakcija, alfa blokator doksazosin (4 mg i 8
mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) primijenjeni su istovremeno kod
pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), koji su bili
stabilni na terapiji doksazosinom. U ovoj populaciji pacijenata,
zapaženo je dodatno srednje sniženje pritiska u ležećem položaju od 7/7
mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, kao i dodatno srednje sniženje pritiska u
uspravnom položaju od 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg. Kada su
doksazosin i sildenafil primjenjivani istovremeno kod pacijenata na
stabilnoj terapiji doksazosinom, bilo je rijetkih prijava slučajeva
simptomatske posturalne hipotenzije. Ove prijave su uključivale
vrtoglavicu i omaglicu, ali ne i sinkopu.
Nije bilo značajnih interakcija prilikom istovremene primjene
sildenafila (50 mg) i tolbutamida (250 mg) ili varfarina (40 mg); oba
lijeka se metabolišu pomoću CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije doveo do produženja vremena krvarenja izazvanog
acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivno dejstvo alkohola kod
zdravih dobrovoljaca sa srednjim vrijednostima maksimalne koncentracije
alkohola u krvi od 80 mg/dl.
Zbirna analiza sljedećih grupa antihipertenzivnih ljekova: diuretici,
beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II,
antihipertenzivni ljekovi (vazodilatatori i antihipertenzivi centralnog
dejstva), blokatori adrenergičkih neurona, antagonisti kalcijuma i alfa
blokatori), nije ukazala na razlike u profilu neželjenih dejstava kod
pacijenata koji su uzimali sildenafil u poređenju sa onima koji su bili
na placebu. U specifičnoj studiji interakcije, kada je sildenafil (100
mg) istovremeno primijenjen sa amlodipinom kod hipertenzivnih
pacijenata, dobijeno je dodatno sniženje pritiska u ležećem položaju od
8 mm Hg. Odgovarajuće, dodatno sniženje dijastolnog krvnog pritiska u
ležećem položaju bilo je 7 mm Hg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska
bila su slična onim sniženjima dobijenim kada je sildenafil primijenjen
samostalno kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).
Sildenafil (100 mg), u stanju ravnoteže, nije uticao na farmakokinetiku
inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su supstrati
CYP3A4.
Kod zdravih muških dobrovoljaca, sildenafil u stanju ravnoteže (80mg tri
puta dnevno) je uticao na povećanje PIK od 49.8%, i povećanje od 42%
vrijednosti Cmax bosentana (125mg dva puta dnevno).
Dodavanje jedne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju
ravnoteže kod pacijenata sa hipertenzijom je bilo povezano sa značajno
većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primjenom samo
sakubitril/valsartana. Zato je potreban oprez kod početka primjene
sildenafila kod pacijenata koji su na terapiji sa
sakubitril/valsartanom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Viagra nije indikovan za primjenu kod žena.
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica ili
dojilja.
Nijesu zapažena relevantna neželjena dejstva u reproduktivnim studijama
na pacovima i kunićima poslije oralne primjene sildenafila.
Nije bilo uticaja na motilitet ili morfologiju spermatozoida nakon
primjene jedne oralne doze od 100 mg sildenafila kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Viagra može imati neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Pošto su vrtoglavica i poremećaji vida prijavljeni u kliničkim studijama
sa sildenafilom, prije vožnje ili rukovanja mašinama pacijenti treba da
budu svjesni kako lijek VIAGRA djeluje na njih prije vožnje ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil lijeka Viagra zasnovan je na podacima iz 74
duplo-slijepe, placebo-kontrolisane kliničke studije sprovedene na 9570
pacijenata. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim studijama
kod pacijenata koji su primali sildenafil bila su: glavobolja, naleti
crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, vrtoglavica, mučnina, naleti
vrućine, poremećaj vida, cijanopsija i zamućen vid.
Neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja prikupljena su u periodu
dužem od 10 godina. Obzirom na to da nijesu sva neželjena dejstva
prijavljena nosiocu dozvole, nijesu ni uvrštena u bazu podataka o
bezbjednosti, pa se zato njihova učestalost ne može sa sigurnošću
utvrditi.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli u nastavku teksta navode se sva klinički značajna neželjena
dejstva, koja su u kliničkim ispitivanjima zabilježene sa učestalošću
većom nego nakon primjene placeba, prema klasi organskog sistema i
učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do <1/10), povremena
(≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000).
U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su navedene prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Klinički značajna neželjena dejstva zabilježene sa učestalošću
većom nego nakon primjene placeba, prijavljene tokom kliničkih
ispitivanja i postmarketinškog praćenja
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Klasa sistema | Veoma | Česta | Povremena | Rijetka |
| organa | česta | | | |
| | | (≥ 1/100 i | (≥ 1/1000 i | (≥ 1/10000 i |
| | (≥ 1/10) | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1000) |
+====================+============+=============+====================+===================+
| Infekcije i | | | Rinitis | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | |
| imunskog sistema | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, | Cerebrovaskularni |
| sistema | | | hipoestezija | događaj, prolazni |
| | | | | ishemijski napad, |
| | | | | napadi - |
| | | | | konvulzije^(*), |
| | | | | ponovni napadi - |
| | | | | konvulzije^(*), |
| | | | | sinkopa |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaj | Poremećaj | Nearterijska |
| | | percepcije | lakrimacije***, | prednja |
| | | boja**, | bol u oku, | ishemijska |
| | | poremećaj | fotofobija, | optička |
| | | vida, | fotopsija, | neuropatija |
| | | zamućen vid | okularna | (NAION)^(*), |
| | | | hiperemija, | okluzija krvnih |
| | | | osećaj pojačanog | sudova |
| | | | svjetla pri | retine^(*), |
| | | | gledanju, | hemoragija |
| | | | konjunktivitis | retine, |
| | | | | arteriosklerotska |
| | | | | retinopatija, |
| | | | | retinalni |
| | | | | poremećaj, |
| | | | | glaukom, defekt |
| | | | | vidnog polja, |
| | | | | diplopija, |
| | | | | smanjena jasnoća |
| | | | | vida, miopija, |
| | | | | astenopija, |
| | | | | pojava „mušica” u |
| | | | | staklastom tijelu |
| | | | | (engl. vitreous |
| | | | | floaters), |
| | | | | poremećaj irisa, |
| | | | | midrijaza, |
| | | | | svetlosne |
| | | | | aureole, edem |
| | | | | oka, oticanje |
| | | | | oka, poremećaj |
| | | | | oka, |
| | | | | konjunktivalna |
| | | | | hiperemija, |
| | | | | iritacija oka, |
| | | | | neuobičajen |
| | | | | osjećaj u oku, |
| | | | | edem kapka, |
| | | | | diskoloracija |
| | | | | sklere |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo, zujanje u | Gubitak sluha |
| labirinta | | | ušima | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija, | Iznenadna srčana |
| poremećaji | | | palpitacije | smrt^(*), infarkt |
| | | | | miokarda, |
| | | | | ventrikularne |
| | | | | aritmije^(*), |
| | | | | atrijalna |
| | | | | fibrilacija, |
| | | | | nestabilna angina |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Naleti | Hipertenzija, | |
| poremećaji | | crvenila, | hipotenzija | |
| | | naleti | | |
| | | vrućine | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Nazalna | Epistaksa, | Stezanje u grlu, |
| torakalni i | | kongestija | kongestija sinusa | nazalni edem, |
| medijastinalni | | | | suvoća nosa |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina, | Gastro-ezofagealna | Oralna |
| poremećaji | | dispepsija | refluksna bolest, | hipoestezija |
| | | | povraćanje, bol u | |
| | | | gornjem dijelu | |
| | | | abdomena, suva | |
| | | | usta | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | | Osip | Stevens- |
| potkožnog tkiva | | | | Johnson-ov |
| | | | | sindrom |
| | | | | (SJS)^(*), |
| | | | | toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza |
| | | | | (TEN)^(*) |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Mijalgija, bol u | |
| mišićno-koštanog | | | ekstremitetima | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | Hematurija | |
| i urinarnog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | Krvarenje iz |
| reproduktivnog | | | | penisa, |
| sistema i dojki | | | | prijapizam^(*), |
| | | | | krv u ejakulatu, |
| | | | | produžena |
| | | | | erekcija |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | | Bol u grudima, | Razdražljivost |
| reakcije na mjestu | | | slabost, osećaj | |
| prijmene lijeka | | | vrućine | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Ispitivanja | | | Ubrzan rad srca | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
* Prijavljeno isključivo tokom postmarketinškog praćenja
** Poremećaj percepcije boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija,
eritropsija i ksantopsija
*** Poremećaj lakrimacije: suvoća oka, poremećaj suzenja i pojačano
suzenje
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
U studiji na dobrovoljcima sa primjenom pojedinačne doze sildenafila do
800 mg, neželjena dejstva bila su slična onima koja su opisana poslije
primjene manjih doza, ali su njihova učestalost i težina bile povećane.
Doza od 200 mg nije bila efikasnija, ali je učestalost neželjenih
dejstava bila povećana (glavobolja, naleti vrućine, vrtoglavica,
dispepsija, kongestija sluznice nosa, poremećaj vida).
U slučaju predoziranja, po potrebi, treba primijeniti standardnu
suportivnu terapiju. Pošto se sildenafil vezuje za proteine plazme u
velikom procentu i ne eliminiše se urinom, ne očekuje se da će renalna
dijaliza ubrzati klirens lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil je lijek za oralnu terapiju erektilne disfunkcije. U
prirodnim uslovima, tj. uz seksualnu stimulaciju, uspostavlja poremećenu
seksualnu funkciju povećanjem dotoka krvi u penis.
Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje otpuštanje
azot oksida (NO) u kavernoznom tijelu tokom seksualne stimulacije. Azot
oksid tada aktivira enzim guanilat ciklazu, što povećava nivoe cikličnog
guanozin−monofosfata (cGMP), prouzrokuje relaksaciju glatkih mišića u
kavernoznom tijelu i omogućava dotok krvi.
Sildenafil je snažni i selektivni inhibitor cGMP specifične
fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u kavernoznom tijelu, gde je PDE5
odgovorna za razgradnju cGMP. Sildenafil ima posredno dejstvo na
erekciju. Lijek nema direktno relaksantno dejstvo na izolovano humano
kavernozno tijelo, ali snažno potencira relaksantno dejstvo NO na to
tkivo. Kada je sistem NO/cGMP aktiviran, kao što se dešava tokom
seksualne stimulacije, sildenafil inhibira PDE5 što povećava količinu
cGMP u kavernoznom tijelu. Prema tome, seksualna stimulacija je
neophodna da bi sildenafil izazvao namjeravana povoljna farmakološka
dejstva.
Farmakodinamska dejstva
Ispitivanja izvedena u uslovima in vitro pokazala su da je sildenafil
selektivan za PDE5, enzim koji je uključen u proces erekcije. Sildenafil
snažnije djeluje na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze.
Posjeduje 10 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE6, koja učestvuje
u procesima fototransdukcije u retini. Pri maksimalnim preporučenim
dozama, selektivnost je 80 puta veća u odnosu na PDE1, a više od 700
puta veća u odnosu na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno treba
naglasiti da sildenafil ima 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za
PDE3, cAMP zavisnu izoformu fosfodiesteraze koja je uključena u kontrolu
kontraktilnosti srca.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dvije kliničke studije su bile posebno dizajnirane da bi se procijenilo
vrijeme za postizanje erekcije poslije uzimanja lijeka, kao odgovor na
seksualnu stimulaciju. U pletizmografskoj studiji penisa (RigiScan) kod
pacijenata u stanju gladovanja, prosječno vrijeme za postizanje erekcije
od 60% rigidnosti (erekcija dovoljna za seksualni odnos) poslije
uzimanja sildenafila bilo je 25 min (opseg 12−37 min). U posebnoj
RigiScan studiji, sildenafil je mogao da izazove erekciju kao odgovor na
seksualnu stimulaciju 4−5 sati poslije uzimanja doze.
Sildenafil izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska, koje u
većini slučajeva nema kliničke efekte. Srednje maksimalno sniženje
sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju poslije oralne doze
sildenafila od 100 mg bilo je 8,4 mm Hg. Odgovarajuća promjena
dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bila je 5,5 mm Hg. Ova
sniženja krvnog pritiska u skladu su sa vazodilatatornim efektima
sildenafila, a vjerovatno nastaju usljed povećanja nivoa cGMP u
vaskularnom glatkom mišiću. Pojedinačne oralne doze sildenafila do 100
mg kod zdravih dobrovoljaca nijesu izazvale klinički relevantna dejstva
na EKG.
U studiji hemodinamskih efekata, pojedinačne oralne doze sildenafila od
100 mg kod 14 pacijenata sa teškom koronarnom bolešću srca (engl.
Coronary Artery Desease - CAD) (> od 70% stenoze bar jedne koronarne
arterije), srednji sistolni i dijastolni krvni pritisak u miru bili su
sniženi za 7% i 6% u odnosu na početne vrijednosti. Srednji sistolni
krvni pritisak u plućnoj arteriji bio je snižen za 9%. Sildenafil nije
uticao na minutni volumen, a nije ni smanjivao protok krvi kroz sužene
koronarne arterije.
U dvostruko−slijepom, placebo−kontrolisanom kliničkom ispitivanju stresa
izazvanog fizičkom aktivnošću, praćeno je 144 pacijenta sa erektilnom
disfunkcijom i hroničnom stabilnom anginom pektoris, koji su redovno
primali ljekove za terapiju angine (izuzev nitrata). Nijesu uočene
klinički značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do
prestanka anginoznog napada.
Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) otkrivene
su kod nekih osoba primjenom Farnsworth−Munsell 100 hue testa boja 1 sat
poslije uzimanja doze od 100 mg sildenafila, dok poslije 2 sata nije
bilo vidnog efekta. Pretpostavlja se da je mehanizam promjene u
razlikovanju boja povezan sa inhibicijom PDE6, koja je uključena u
kaskadu fototransdukcije u retini. Sildenafil ne mijenja oštrinu vida
ili senzitivnost kontrasta. U maloj, placebo−kontrolisanoj kliničkoj
studiji kod pacijenata sa dokazanom ranom makularnom degeneracijom
zavisnom od starosti (n = 9), sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije
izazvao značajne promjene u urađenim vizualnim testovima (npr. oštrina
vida, Amsler−ova rešetka, razlikovanje boja u simulaciji semafora,
Humphrey−ov perimetar i fotostres).
Motilitet i morfologija spermatozoida nijesu bili promijenjeni kod
zdravih dobrovoljaca poslije primjene jedne oralne doze sildenafila od
100 mg (vidjeti dio 4.6).
Dodatne informacije iz kliničkih studija
U kliničkim studijama sildenafil je dobilo više od 8000 pacijenata
starih između 19 i 87 godina. Bile su zastupljene sljedeće grupe
pacijenata: stariji (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom (30,9%),
dijabetesom (20,3%), ishemijskom bolešću srca (5,8%), hiperlipidemijom
(19,8%), povredom kičmene moždine (0,6%), depresijom (5,2%),
transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom
(3,3%). Sljedeće grupe nijesu bile dobro zastupljene ili su bile
isključene iz kliničkih studija: pacijenti sa operacijama male karlice,
pacijenti koji su prethodno zračeni, pacijenti sa teškim oštećenjem
bubrega ili jetre, kao i oni sa nekim kardiovaskularnim stanjima
(vidjeti dio 4.3).
U kliničkim studijama sa primjenom fiksnih doza lijeka, procenat
pacijenata kod kojih je primjena sildenafila popravila erekciju bio je
62% (doza sildenafila od 25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg), prema 25% u
placebo grupi. U kontrolisanim kliničkim studijama, procenat odustajanja
od primjene sildenafila bio je mali i sličan procentu odustajanja u
placebo grupi.
Uzimajući u obzir sve studije, proporcija pacijenata kod kojih je
primjena sildenafila izazvala poboljšanje bio je sljedeći: psihogena
erektilna disfunkcija (84%), erektilna disfunkcija mješovitog porijekla
(77%), erektilna disfunkcija organskog porijekla (68%), stariji (67%),
dijabetes (59%), ishemijska bolest srca (69%), hipertenzija (68%),
transuretralna resekcija prostate (61%), radikalna prostatektomija
(43%), povreda kičmene moždine (83%), depresija (75%).
Bezbjednost i efikasnost primjene sildenafila održavala se u kliničkim
studijama dugog trajanja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Viagra u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
terapiju erektilne disfunkcije (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Sildenafil se brzo resorbuje. Zapažene maksimalne koncentracije u plazmi
postižu se u toku 30 do 120 min (medijana - prosječno 60 min) poslije
oralne primjene lijeka na prazan želudac. Srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti je 41% (raspon 25−63%). Poslije oralne primjene
sildenafila, vrijednosti PIK i C_(max) rastu proporcionalno
primijenjenoj dozi u preporučenom rasponu doza (25−100 mg).
Kada se sildenafil uzme sa hranom, brzina resorpcije je smanjena:
srednje odlaganje u t_(max) je 60 min, dok je srednje sniženje C_(max)
za 29%.
Distribucija:
Srednja vrijednost volumena distribucije (V_(d)) sildenafila pri stanju
ravnoteže je 105 litara, što ukazuje da lijek prelazi u tkiva. Poslije
jedne oralne doze od 100 mg, srednja vrijednost maksimalne koncentracije
sildenafila u plazmi je oko 440 ng/ml (CV 40%). Pošto je sildenafil (i
njegov glavni metabolit u cirkulaciji N−demetil metabolit) vezan za
proteine plazme 96%, stoga je srednja vrijednost maksimalne
koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi 18 ng/ml (38 nmol/L).
Vezivanje za proteine plazme ne zavisi od ukupne koncentracije lijeka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su primali sildenafil (jedna doza od 100
mg), manje od 0,0002% (prosječno 188 ng) primijenjene doze bilo je
prisutno u ejakulatu 90 min poslije uzimanja lijeka.
Biotransformacija:
Sildenafil se pretežno biotransformiše putem mikrozomalnih izoenzima
jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u
cirkulaciji nastaje N−demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit
posjeduje profil selektivnosti za PDE sličan sildenafilu, dok je u
uslovima in vitro njegova potencija za inhibiciju PDE5 oko 50% potencije
matičnog molekula. Koncentracije ovog metabolita u plazmi su oko 40%
koncentracija sildenafila. N−demetil metabolit se dalje metaboliše, a
njegovo terminalno poluvrijeme eliminacije je otprilike 4 sata.
Eliminacija:
Ukupni klirens sildenafila iz organizma je 41 L/h sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 3−5 sati. Nakon oralne ili intravenske
primjene, sildenafil se izlučuje pretežno u obliku metabolita fecesom
(oko 80% primijenjene oralne doze), a u manjem stepenu urinom (oko 13%
primijenjene oralne doze).
Farmakokinetika u specijalnim grupama pacijenata
Stariji:
Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina i stariji) imali su smanjeni
klirens sildenafila, što je kao posljedicu imalo povišenje koncentracije
sildenafila i njegovog aktivnog N-demetil metabolita za otprilike 90% u
poređenju sa zdravim mlađim dobrovoljcima (18−45 godina). Usljed razlike
u vezivanju za proteine plazme u zavisnosti od uzrasta, odgovarajuće
povišenje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bilo je oko 40%.
Insuficijencija bubrega:
Kod dobrovoljaca sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina=30−80 ml/min), farmakokinetika sildenafila nije bila
promijenjena poslije primjene jedne oralne doze od 50 mg. Srednje
vrijednosti PIK i C_(max) za N−demetilovani metabolit povećane su za
126%, odnosno 73%, u poređenju sa vrijednostima istih parametara kod
dobrovoljaca odgovarajuće starosti, ali bez bubrežne insuficijencije.
Ipak, usljed velikih interindividualnih varijacija, ove razlike nijesu
bile statistički značajne. Kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), klirens sildenafila je bio
smanjen, što je dovelo do srednjeg povećanja vrijednosti PIK i C_(max)
od 100%, odnosno 88%, u poređenju sa vrijednostima istih parametara kod
dobrovoljaca odgovarajuće starosti, ali bez bubrežne insuficijencije.
Pored toga, vrijednosti za PIK i C_(max) N−demetilovanog metabolita bile
su značajno povećane, za 200%, odnosno 79%.
Insuficijencija jetre:
Kod pacijenata sa blagom i umjerenom cirozom jetre (Child−Pugh A i B),
klirens sildenafila bio je smanjen, što je dovelo do povećanja
vrijednosti PIK za 84%, a C_(max) za 47% u poređenju sa dobrovoljcima
odgovarajuće starosti, ali bez insuficijencije jetre. Farmakokinetika
sildenafila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre nije
izučavana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim ispitivanjima
farmakologije bezbjednosti, toksičnosti poslije ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti
nijesu ukazali na postojanje posebne opasnosti od primjene lijeka kod
ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna;
kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni;
kroskarmeloza natrijum;
magnezijum stearat.
Film obloga tablete:
hipromeloza;
laktoza monohidrat;
titan dioksid (E 171);
triacetin;
indigo carmine aluminium lake (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminujumski blister koji sadrži 1 film
tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa jednom film tabletom i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Viagra film tablete 1x25mg: 2030/25/636 - 6182
Viagra film tablete 1x50mg: 2030/25/637 - 6183
Viagra film tablete 1x100mg: 2030/25/638 - 6184
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.03.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Viagra, 25 mg, film tableta
Viagra, 50 mg, film tableta
Viagra, 100 mg, film tableta
INN: sildenafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta od 25 mg sadrži 25 mg sildenafila (u obliku
sildenafil citrata).
Jedna film tableta od 50 mg sadrži 50 mg sildenafila (u obliku
sildenafil citrata).
Jedna film tableta od 100 mg sadrži 100 mg sildenafila (u obliku
sildenafil citrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta od 25 mg sadrži 0,9 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Jedna film tableta od 50 mg sadrži 1,7 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Jedna film tableta od 100 mg sadrži 3,5 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Viagra 25 mg film tableta:
Plave zaobljene film tablete oblika romboida, koje sa jedne strane imaju
utisnutu oznaku “VIAGRA” a sa druge strane “VGR 25”.
Viagra 50 mg film tableta:
Plave zaobljene film tablete oblika romboida, koje sa jedne strane imaju
utisnutu oznaku “VIAGRA” a sa druge strane “VGR 50”.
Viagra 100 mg film tableta:
Plave zaobljene film tablete oblika romboida, koje sa jedne strane imaju
utisnutu oznaku “VIAGRA” a sa druge strane “VGR 100”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Viagra je indikovana u terapiji erektilne disfunkcije kod odraslih
muškaraca (nemogućnost da se postigne i održi erekcija penisa koja je
dovoljna za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost).
Da bi lijek Viagra bio efikasan, neophodna je seksualna stimulacija.
4.2. Doziranje i način primjene
Primjena kod odraslih:
Preporučena doza je 50 mg, a uzima se po potrebi oko 1 sat prije
seksualne aktivnosti. Na osnovu individualne efikasnosti i
podnošljivosti, doza se može povećati na 100 mg ili smanjiti na 25 mg.
Maksimalna preporučena doza je 100 mg. Maksimalna preporučena učestalost
primjene je jednom dnevno. Ukoliko se Viagra uzme sa hranom, početak
dejstva može biti odložen u odnosu na uzimanje lijeka natašte (vidjeti
dio 5.2).
Posebne populacije
Primjena kod starijih:
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih osoba (≥65 godina).
Oštećenje funkcije bubrega:
Preporuke za doziranje opisane u dijelu Primjena kod odraslih odnose se
i na pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina = 30−80 ml/min).
Pošto je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), treba razmotriti
primjenu lijeka u dozi od 25 mg. Na osnovu individualne efikasnosti i
podnošljivosti, doza se može povećati postepeno na 50 mg i dalje do 100
mg ukoliko je potrebno.
Oštećenje funkcije jetre:
Pošto je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (npr. ciroza), treba razmotriti primjenu lijeka u dozi od
25 mg. Na osnovu individualne efikasnosti i podnošljivosti, doza se može
postepeno povećati na 50 mg odnosno na 100 mg ukoliko je potrebno.
Pedijatrijska populacija:
Lijek Viagra nije indikovan za primjenu kod osoba mlađih od 18 godina.
Primjena kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove:
Sa izuzetkom ritonavira, čija se istovremena primjena sa sildenafilom ne
preporučuje (vidjeti dio 4.4), kod pacijenata koji su na istovremenoj
terapiji inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primjenu početne doze
sildenafila od 25 mg (vidjeti dio 4.5).
Da bi se mogućnost za nastanak posturalne hipotenzije kod pacijenata
koji su na terapiji alfa blokatorima svela na minimum, pacijente treba
stabilizovati na terapiji alfa blokatorima prije započinjanja primjene
sildenafila. Pored toga, treba razmotriti započinjanje liječenja
primjenom doze sildenafila od 25 mg (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
U skladu sa njegovim poznatim dejstvima na sistem azot oksid
(NO)/ciklični guanozin−monofosfat (cGMP) (vidjeti dio 5.1), pokazano je
da sildenafil potencira hipotenzivno dejstvo nitrata, pa je stoga
njegova istovremena primjena sa donorima NO (npr. amil−nitrit) ili
nitratima u bilo kom obliku kontraindikovana.
Istovremena primjena inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5), uključujući
sildenafil, zajedno sa stimulatorima guanilat ciklaze, kao što je
riociguat je kontraindikovana jer može potencijalno da dovede do
simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Ljekove za erektilnu disfunkciju, uključujući i sildenafil, ne treba
primjenjivati kod muškaraca kojima se ne savjetuje seksualna aktivnost
(npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima kao što je
nestabilna angina pektoris ili teška srčana insuficijencija).
Primjena lijeka Viagra je kontraindikovana kod pacijenata sa gubitkom
vida na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke
neuropatije (non−arteritic anterior ischaemic optic neurophaty − NAION),
bez obzira da li je ova epizoda udružena sa prethodnom primjenom
inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5) ili ne (vidjeti dio 4.4).
Bezbjednost primjene sildanafila nije ispitivana u sljedećim podgupama
pacijenata i stoga je njegova primjena kontraindikovana kod tih
pacijenata: teška insuficijencija jetre, hipotenzija (arterijski krvni
pritisak < 90/50 mm Hg), skorašnji moždani udar ili infarkt miokarda i
dokazana nasljedna oboljenja retine kao što je retinitis pigmenosa
(manji broj ovih pacijenata ima genetski poremećaj retinalne
fosfodiesteraze).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije razmatranja farmakološke terapije, neophodno je uzeti anamnezu i
uraditi fizikalni pregled pacijenata radi postavljanja dijagnoze
erektilne disfunkcije i utvrđivanja potencijalnih uzroka.
Kardiovaskularni faktori rizika
Prije započinjanja bilo koje terapije erektilne disfunkcije, ljekari
treba da razmotre stanje kardiovaskularnog sistema kod pacijenta, pošto
postoji izvjesni stepen kardiovaskularnog rizika od same seksualne
aktivnosti. Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva, pa dovodi do blagog
i prolaznog sniženja krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1). Prije
propisivanja sildenafila, ljekari treba pažljivo da razmotre da li na
pacijentovo postojeće stanje može negativno uticati vazodilatatorni
efekat sildenafila, naročito u kombinaciji sa seksualnom aktivnošću.
Pacijenti sa pojačanom osjetljivošću na vazodilatatorni efekat su oni sa
opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza,
hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili oni koji imaju rijetki
sindrom multiple sistemske atrofije koji se ispoljava kao teško
oštećenje autonomne kontrole krvnog pritiska.
Lijek Viagra potencira hipotenzivne efekte nitrata (vidjeti dio 4.3).
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
nestabilnu anginu pektoris, naprasnu srčanu smrt, ventrikularne
aritmije, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad (TIA),
hipertenziju i hipotenziju, prijavljeni u postmarketinškom praćenju
lijeka, vremenski su bili povezani sa primjenom lijeka Viagra. Kod
većine ovih pacijenata, mada ne i kod svih, bili su prisutni
kardiovaskularni faktori rizika. Mnogi opisani događaji odigrali su se
tokom ili neposredno poslije seksualnog odnosa, a izvjestan broj je
prijavljen i neposredno poslije uzimanja preparata Viagra i bez
seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ti događaji direktno
povezani sa tim ili drugim faktorima.
Prijapizam
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil,
treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa anatomskim deformacijama
penisa (npr. angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronie−va bolest), ili
kod pacijenata koji imaju stanja koja predisponiraju prijapizam (npr.
anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili leukemija).
Tokom postmarketinške primjene sildenafila prijavljena je pojava
produžene erekcije i prijapizma. U slučaju pojave erekcije koja traje
duže od 4 sata pacijent treba da potraži hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko
se prijapizam ne liječi odmah, može dovesti do oštećenja tkiva penisa i
trajnog gubitka potencije.
Istovremena primljena sa drugim PDE5 inhibitorima ili oblicima terapije
erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost kombinacije sildenafila sa drugim PDE5
inhibitorima, sa drugim terapijama za liječenje plućne arterijske
hipetenzije (PAH) koje sadrže sildenafil (lijek Revatio) ili sa drugim
oblicima liječenja erektilne disfunkcije nije ispitivana. Stoga se
primjena takvih kombinacija ne preporučuje.
Uticaj na vid
Prijavljeni su spontani slučajevi poremećaja vida prilikom primjene
sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Slučajevi
nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, rijetkog stanja,
prijavljeni su spontano kao i tokom opservacione studije, u vezi sa
primjenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba upozoriti da u slučaju bilo kakvog iznenadnog poremećaja
vida prestanu sa uzimanjem lijeka Viagra i odmah zatraže savjet ljekara
(vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sa ritonavirom
Istovremena primjena sildenafila i ritonavira se ne savjetuje (vidjeti
dio 4.5).
Istovremena primjena sa alfa-blokatorima
Savjetuje se oprez kada se sildenafil primjenjuje kod pacijenata koji se
liječe alfa blokatorima, pošto njihova istovremena primjena može
izazvati simptomatsku hipotenziju kod izvjesnog malog broja osjetljivih
osoba (vidjeti dio 4.5). Ovo se najverovatnije može dogoditi u toku prva
4 sata poslije uzimanja sildenafila. Da bi se mogućnost pojave
posturalne hipotenzije svela na minimum, pacijenti moraju biti
hemodinamski stabilni na terapiji alfa blokatorom prije započinjanja
primjene sildenafila. Početna doza sildenafila bi trebalo da bude 25 mg
(vidjeti dio 4.2). Osim toga, ljekari treba da savjetuju pacijente kako
da postupe u slučaju nastanka simptoma posturalne hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima ukazuju da sildenafil potencira
antiagregacijski efekat natrijum nitroprusida u uslovima in vitro. Ne
postoje podaci o bezbjednosti primjene sildenafila kod pacijenata sa
krvarenjem ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga se sildenafil može
primjeniti kod tih pacijenata tek poslije pažljive procjene odnosa
koristi i rizika.
Pomoćne supstance
Lijek Viagra sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti.
Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma mogu smatrati da
je ovaj lijek u suštini bez natrijuma.
Žene
Lijek VIAGRA nije indikovan za primjenu kod žena.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na sildenafil
Studije in vitro:
Metabolizam sildenafila se primarno odvija putem citohroma P450 (CYP) i
to izoforme CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Prema tome,
inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok
induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila.
Studije in vivo:
Analiza podataka populacione farmakokinetike, dobijenih iz kliničkih
studija, ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila kada se lijek
istovremeno primjenjuje sa inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol,
eritromicin, cimetidin). Iako kod tih pacijenata nije zapaženo povećanje
učestalosti neželjenih događaja, treba razmotriti primjenu početne doza
sildenafila od 25 mg kada se primjenjuje istovremeno sa inhibitorima
CYP3A4.
Prilikom istovremene primjene inhibitora HIV proteaze ritonavira, veoma
snažnog inhibitora enzima P450 (500 mg, dva puta dnevno) i sildenafila
(jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže je došlo do povećanja
maksimalne koncentracije sildenafila (C_(max)) 300% (4 puta) i povećanja
vrijednost PIK sildenafila 1000% (11 puta). Poslije 24 sata, vrijednosti
koncentracije sildenafila u plazmi su još uvijek bile oko 200 ng/ml, u
poređenju sa vrijednostima od oko 5 ng/ml dobijenim kada je sildenafil
primijenjen samostalno. Ovo je u skladu sa izraženim efektima ritonavira
na veliki broj supstrata za enzim P450. Sildenafil nema dejstvo na
farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka,
istovremena primjena ritonavira i sildenafila se ne savjetuje (vidjeti
dio 4.4), a ni u jednom slučaju maksimalna doza sildenafila ne smije
biti veća od 25 mg tokom 48 sati.
Prilikom istovremene primjene inhibitora HIV proteaze sakvinavira,
inhibitora CYP3A4 (1200 mg, tri puta dnevno) i sildenafila (jedna doza
od 100 mg), u stanju ravnoteže došlo je do povećanja maksimalne
koncentracije sildenafila (C_(max)) 140% i povećanja vrijednost PIK
sildenafila 210%. Sildenafil ne mijenja farmakokinetiku sakvinavira
(vidjeti dio 4.2). Može se očekivati da snažniji inhibitori CYP3A4, kao
što su ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.
Kada je pojedinačna doza sildenafila od 100 mg bila primijenjena sa
eritromicinom, specifičnim inhibitorom CYP3A4 izoenzima (500 mg, dva
puta dnevno, tokom 5 uzastopnih dana), u stanju ravnoteže je sistemska
izloženost sildenafilu (PIK) bila veća za 182%. Kod normalnih zdravih
dobrovoljaca muškog pola, nije bilo dokaza o dejstvima azitromicina (500
mg na dan, tokom 3 uzastopna dana) na PIK, C_(max) i t_(max), stepen
eliminacije ili posljedično, poluvrijeme eliminacije sildenafila i
njegovog glavnog metabolita iz cirkulacije. Cimetidin (800 mg),
inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, doveo je do
povećanja koncentracije sildenafila u plazmi za 56% kada je istovremeno
primijenjen sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca.
Sok od grejpfruta je slabi inhibitor CYP3A4 u zidu crijeva i može
izazvati blago do umjereno povećanje koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid)
nijesu uticale na biološku raspoloživost sildenafila.
Iako specifične studije interakcija nijesu izvedene za sve ljekove,
analiza podataka populacione farmakokinetike nije pokazala uticaj
sljedećih istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku
sildenafila: ljekovi iz grupe inhibitora CYP2C9 (npr. tolbutamid,
varfarin, fenitoin), ljekovi iz grupe inhibitora CYP2D6 (npr. selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), ljekovi
iz grupe tiazidnih i njima sličnih diuretika, diuretika Henleove petlje
i diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista kalcijuma,
beta blokatora ili induktora CYP450 (npr. rifampicin, barbiturati). U
kliničkoj studiji sa zdravim muškim dobrovoljcima, istovremena primjena
antagoniste endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 [umjereni], CYP2C9 i
vjerovatno CYP2C19) u stanju ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa
sildenafilom u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) je rezultirala
smanjenjem od 62.6% PIK i smanjenjem od 55.4%. C_(max) sildenafila.
Stoga se može očekivati da će istovremena primjena snažnih induktora
CYP3A4, kao što je rifampin, prouzrokovati veće smanjenje koncentracija
sildenafila u plazmi.
Nikorandil je hibridni lijek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala
i nitrata. Usljed svoje nitratne komponente, ima potencijal za ozbiljne
interakcije sa sildenafilom.
Efekti sildenafila na druge ljekove
Studije in vitro:
Sildenafil je slab inhibitor sljedećih izoformi citohroma P450: 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC₅₀ > 150 μM). S obzirom na maksimalne
koncentracije sildenafila u plazmi od oko 1 μM poslije primjene lijeka u
preporučenim dozama, nije vjerovatno da će primjena lijeka Viagra
promijeniti klirens supstrata za ove izoenzime.
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora
fosfodiesteraze kao što su teofilin i dipiridamol.
Studije in vivo:
U skladu sa njegovim poznatim efektima na sistem NO/cGMP (vidjeti
odjeljak 5.1), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivna dejstva
nitrata, pa je stoga njegova istovremena primjena sa donorima NO ili
nitratima kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Riociguat: Rezultati pretkliničkih studija su pokazali da kombinacija
PDE5 inhibitora i riociguata ima aditivni efekat na smanjenje sistemskog
krvnog pritiska. Rezultati kliničkih studija su pokazali da riociguat
povećava hipotenzivni efekat PDE5 inhibitora. U ispitivanoj populaciji
nije dokazan povoljan klinički efekat kombinovane terapije. Istovremena
upotreba riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sildenafila i alfa blokatora može dovesti do
simptomatske hipotenzije kod izvjesnog manjeg broja osjetljivih
pacijenata. Ovo se najvjerovatnije može očekivati tokom prva 4 sata od
primjene sildenafila (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). U tri studije
specifičnih lijek−lijek interakcija, alfa blokator doksazosin (4 mg i 8
mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) primijenjeni su istovremeno kod
pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), koji su bili
stabilni na terapiji doksazosinom. U ovoj populaciji pacijenata,
zapaženo je dodatno srednje sniženje pritiska u ležećem položaju od 7/7
mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, kao i dodatno srednje sniženje pritiska u
uspravnom položaju od 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg. Kada su
doksazosin i sildenafil primjenjivani istovremeno kod pacijenata na
stabilnoj terapiji doksazosinom, bilo je rijetkih prijava slučajeva
simptomatske posturalne hipotenzije. Ove prijave su uključivale
vrtoglavicu i omaglicu, ali ne i sinkopu.
Nije bilo značajnih interakcija prilikom istovremene primjene
sildenafila (50 mg) i tolbutamida (250 mg) ili varfarina (40 mg); oba
lijeka se metabolišu pomoću CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije doveo do produženja vremena krvarenja izazvanog
acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivno dejstvo alkohola kod
zdravih dobrovoljaca sa srednjim vrijednostima maksimalne koncentracije
alkohola u krvi od 80 mg/dl.
Zbirna analiza sljedećih grupa antihipertenzivnih ljekova: diuretici,
beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II,
antihipertenzivni ljekovi (vazodilatatori i antihipertenzivi centralnog
dejstva), blokatori adrenergičkih neurona, antagonisti kalcijuma i alfa
blokatori), nije ukazala na razlike u profilu neželjenih dejstava kod
pacijenata koji su uzimali sildenafil u poređenju sa onima koji su bili
na placebu. U specifičnoj studiji interakcije, kada je sildenafil (100
mg) istovremeno primijenjen sa amlodipinom kod hipertenzivnih
pacijenata, dobijeno je dodatno sniženje pritiska u ležećem položaju od
8 mm Hg. Odgovarajuće, dodatno sniženje dijastolnog krvnog pritiska u
ležećem položaju bilo je 7 mm Hg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska
bila su slična onim sniženjima dobijenim kada je sildenafil primijenjen
samostalno kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).
Sildenafil (100 mg), u stanju ravnoteže, nije uticao na farmakokinetiku
inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su supstrati
CYP3A4.
Kod zdravih muških dobrovoljaca, sildenafil u stanju ravnoteže (80mg tri
puta dnevno) je uticao na povećanje PIK od 49.8%, i povećanje od 42%
vrijednosti Cmax bosentana (125mg dva puta dnevno).
Dodavanje jedne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju
ravnoteže kod pacijenata sa hipertenzijom je bilo povezano sa značajno
većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primjenom samo
sakubitril/valsartana. Zato je potreban oprez kod početka primjene
sildenafila kod pacijenata koji su na terapiji sa
sakubitril/valsartanom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Viagra nije indikovan za primjenu kod žena.
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica ili
dojilja.
Nijesu zapažena relevantna neželjena dejstva u reproduktivnim studijama
na pacovima i kunićima poslije oralne primjene sildenafila.
Nije bilo uticaja na motilitet ili morfologiju spermatozoida nakon
primjene jedne oralne doze od 100 mg sildenafila kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Viagra može imati neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Pošto su vrtoglavica i poremećaji vida prijavljeni u kliničkim studijama
sa sildenafilom, prije vožnje ili rukovanja mašinama pacijenti treba da
budu svjesni kako lijek VIAGRA djeluje na njih prije vožnje ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil lijeka Viagra zasnovan je na podacima iz 74
duplo-slijepe, placebo-kontrolisane kliničke studije sprovedene na 9570
pacijenata. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim studijama
kod pacijenata koji su primali sildenafil bila su: glavobolja, naleti
crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, vrtoglavica, mučnina, naleti
vrućine, poremećaj vida, cijanopsija i zamućen vid.
Neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja prikupljena su u periodu
dužem od 10 godina. Obzirom na to da nijesu sva neželjena dejstva
prijavljena nosiocu dozvole, nijesu ni uvrštena u bazu podataka o
bezbjednosti, pa se zato njihova učestalost ne može sa sigurnošću
utvrditi.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli u nastavku teksta navode se sva klinički značajna neželjena
dejstva, koja su u kliničkim ispitivanjima zabilježene sa učestalošću
većom nego nakon primjene placeba, prema klasi organskog sistema i
učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do <1/10), povremena
(≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000).
U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su navedene prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Klinički značajna neželjena dejstva zabilježene sa učestalošću
većom nego nakon primjene placeba, prijavljene tokom kliničkih
ispitivanja i postmarketinškog praćenja
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Klasa sistema | Veoma | Česta | Povremena | Rijetka |
| organa | česta | | | |
| | | (≥ 1/100 i | (≥ 1/1000 i | (≥ 1/10000 i |
| | (≥ 1/10) | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1000) |
+====================+============+=============+====================+===================+
| Infekcije i | | | Rinitis | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | |
| imunskog sistema | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, | Cerebrovaskularni |
| sistema | | | hipoestezija | događaj, prolazni |
| | | | | ishemijski napad, |
| | | | | napadi - |
| | | | | konvulzije^(*), |
| | | | | ponovni napadi - |
| | | | | konvulzije^(*), |
| | | | | sinkopa |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaj | Poremećaj | Nearterijska |
| | | percepcije | lakrimacije***, | prednja |
| | | boja**, | bol u oku, | ishemijska |
| | | poremećaj | fotofobija, | optička |
| | | vida, | fotopsija, | neuropatija |
| | | zamućen vid | okularna | (NAION)^(*), |
| | | | hiperemija, | okluzija krvnih |
| | | | osećaj pojačanog | sudova |
| | | | svjetla pri | retine^(*), |
| | | | gledanju, | hemoragija |
| | | | konjunktivitis | retine, |
| | | | | arteriosklerotska |
| | | | | retinopatija, |
| | | | | retinalni |
| | | | | poremećaj, |
| | | | | glaukom, defekt |
| | | | | vidnog polja, |
| | | | | diplopija, |
| | | | | smanjena jasnoća |
| | | | | vida, miopija, |
| | | | | astenopija, |
| | | | | pojava „mušica” u |
| | | | | staklastom tijelu |
| | | | | (engl. vitreous |
| | | | | floaters), |
| | | | | poremećaj irisa, |
| | | | | midrijaza, |
| | | | | svetlosne |
| | | | | aureole, edem |
| | | | | oka, oticanje |
| | | | | oka, poremećaj |
| | | | | oka, |
| | | | | konjunktivalna |
| | | | | hiperemija, |
| | | | | iritacija oka, |
| | | | | neuobičajen |
| | | | | osjećaj u oku, |
| | | | | edem kapka, |
| | | | | diskoloracija |
| | | | | sklere |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo, zujanje u | Gubitak sluha |
| labirinta | | | ušima | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija, | Iznenadna srčana |
| poremećaji | | | palpitacije | smrt^(*), infarkt |
| | | | | miokarda, |
| | | | | ventrikularne |
| | | | | aritmije^(*), |
| | | | | atrijalna |
| | | | | fibrilacija, |
| | | | | nestabilna angina |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Naleti | Hipertenzija, | |
| poremećaji | | crvenila, | hipotenzija | |
| | | naleti | | |
| | | vrućine | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Nazalna | Epistaksa, | Stezanje u grlu, |
| torakalni i | | kongestija | kongestija sinusa | nazalni edem, |
| medijastinalni | | | | suvoća nosa |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina, | Gastro-ezofagealna | Oralna |
| poremećaji | | dispepsija | refluksna bolest, | hipoestezija |
| | | | povraćanje, bol u | |
| | | | gornjem dijelu | |
| | | | abdomena, suva | |
| | | | usta | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | | Osip | Stevens- |
| potkožnog tkiva | | | | Johnson-ov |
| | | | | sindrom |
| | | | | (SJS)^(*), |
| | | | | toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza |
| | | | | (TEN)^(*) |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Mijalgija, bol u | |
| mišićno-koštanog | | | ekstremitetima | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | Hematurija | |
| i urinarnog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | Krvarenje iz |
| reproduktivnog | | | | penisa, |
| sistema i dojki | | | | prijapizam^(*), |
| | | | | krv u ejakulatu, |
| | | | | produžena |
| | | | | erekcija |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | | Bol u grudima, | Razdražljivost |
| reakcije na mjestu | | | slabost, osećaj | |
| prijmene lijeka | | | vrućine | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Ispitivanja | | | Ubrzan rad srca | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
* Prijavljeno isključivo tokom postmarketinškog praćenja
** Poremećaj percepcije boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija,
eritropsija i ksantopsija
*** Poremećaj lakrimacije: suvoća oka, poremećaj suzenja i pojačano
suzenje
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
U studiji na dobrovoljcima sa primjenom pojedinačne doze sildenafila do
800 mg, neželjena dejstva bila su slična onima koja su opisana poslije
primjene manjih doza, ali su njihova učestalost i težina bile povećane.
Doza od 200 mg nije bila efikasnija, ali je učestalost neželjenih
dejstava bila povećana (glavobolja, naleti vrućine, vrtoglavica,
dispepsija, kongestija sluznice nosa, poremećaj vida).
U slučaju predoziranja, po potrebi, treba primijeniti standardnu
suportivnu terapiju. Pošto se sildenafil vezuje za proteine plazme u
velikom procentu i ne eliminiše se urinom, ne očekuje se da će renalna
dijaliza ubrzati klirens lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil je lijek za oralnu terapiju erektilne disfunkcije. U
prirodnim uslovima, tj. uz seksualnu stimulaciju, uspostavlja poremećenu
seksualnu funkciju povećanjem dotoka krvi u penis.
Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje otpuštanje
azot oksida (NO) u kavernoznom tijelu tokom seksualne stimulacije. Azot
oksid tada aktivira enzim guanilat ciklazu, što povećava nivoe cikličnog
guanozin−monofosfata (cGMP), prouzrokuje relaksaciju glatkih mišića u
kavernoznom tijelu i omogućava dotok krvi.
Sildenafil je snažni i selektivni inhibitor cGMP specifične
fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u kavernoznom tijelu, gde je PDE5
odgovorna za razgradnju cGMP. Sildenafil ima posredno dejstvo na
erekciju. Lijek nema direktno relaksantno dejstvo na izolovano humano
kavernozno tijelo, ali snažno potencira relaksantno dejstvo NO na to
tkivo. Kada je sistem NO/cGMP aktiviran, kao što se dešava tokom
seksualne stimulacije, sildenafil inhibira PDE5 što povećava količinu
cGMP u kavernoznom tijelu. Prema tome, seksualna stimulacija je
neophodna da bi sildenafil izazvao namjeravana povoljna farmakološka
dejstva.
Farmakodinamska dejstva
Ispitivanja izvedena u uslovima in vitro pokazala su da je sildenafil
selektivan za PDE5, enzim koji je uključen u proces erekcije. Sildenafil
snažnije djeluje na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze.
Posjeduje 10 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE6, koja učestvuje
u procesima fototransdukcije u retini. Pri maksimalnim preporučenim
dozama, selektivnost je 80 puta veća u odnosu na PDE1, a više od 700
puta veća u odnosu na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno treba
naglasiti da sildenafil ima 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za
PDE3, cAMP zavisnu izoformu fosfodiesteraze koja je uključena u kontrolu
kontraktilnosti srca.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dvije kliničke studije su bile posebno dizajnirane da bi se procijenilo
vrijeme za postizanje erekcije poslije uzimanja lijeka, kao odgovor na
seksualnu stimulaciju. U pletizmografskoj studiji penisa (RigiScan) kod
pacijenata u stanju gladovanja, prosječno vrijeme za postizanje erekcije
od 60% rigidnosti (erekcija dovoljna za seksualni odnos) poslije
uzimanja sildenafila bilo je 25 min (opseg 12−37 min). U posebnoj
RigiScan studiji, sildenafil je mogao da izazove erekciju kao odgovor na
seksualnu stimulaciju 4−5 sati poslije uzimanja doze.
Sildenafil izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska, koje u
većini slučajeva nema kliničke efekte. Srednje maksimalno sniženje
sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju poslije oralne doze
sildenafila od 100 mg bilo je 8,4 mm Hg. Odgovarajuća promjena
dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bila je 5,5 mm Hg. Ova
sniženja krvnog pritiska u skladu su sa vazodilatatornim efektima
sildenafila, a vjerovatno nastaju usljed povećanja nivoa cGMP u
vaskularnom glatkom mišiću. Pojedinačne oralne doze sildenafila do 100
mg kod zdravih dobrovoljaca nijesu izazvale klinički relevantna dejstva
na EKG.
U studiji hemodinamskih efekata, pojedinačne oralne doze sildenafila od
100 mg kod 14 pacijenata sa teškom koronarnom bolešću srca (engl.
Coronary Artery Desease - CAD) (> od 70% stenoze bar jedne koronarne
arterije), srednji sistolni i dijastolni krvni pritisak u miru bili su
sniženi za 7% i 6% u odnosu na početne vrijednosti. Srednji sistolni
krvni pritisak u plućnoj arteriji bio je snižen za 9%. Sildenafil nije
uticao na minutni volumen, a nije ni smanjivao protok krvi kroz sužene
koronarne arterije.
U dvostruko−slijepom, placebo−kontrolisanom kliničkom ispitivanju stresa
izazvanog fizičkom aktivnošću, praćeno je 144 pacijenta sa erektilnom
disfunkcijom i hroničnom stabilnom anginom pektoris, koji su redovno
primali ljekove za terapiju angine (izuzev nitrata). Nijesu uočene
klinički značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do
prestanka anginoznog napada.
Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) otkrivene
su kod nekih osoba primjenom Farnsworth−Munsell 100 hue testa boja 1 sat
poslije uzimanja doze od 100 mg sildenafila, dok poslije 2 sata nije
bilo vidnog efekta. Pretpostavlja se da je mehanizam promjene u
razlikovanju boja povezan sa inhibicijom PDE6, koja je uključena u
kaskadu fototransdukcije u retini. Sildenafil ne mijenja oštrinu vida
ili senzitivnost kontrasta. U maloj, placebo−kontrolisanoj kliničkoj
studiji kod pacijenata sa dokazanom ranom makularnom degeneracijom
zavisnom od starosti (n = 9), sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije
izazvao značajne promjene u urađenim vizualnim testovima (npr. oštrina
vida, Amsler−ova rešetka, razlikovanje boja u simulaciji semafora,
Humphrey−ov perimetar i fotostres).
Motilitet i morfologija spermatozoida nijesu bili promijenjeni kod
zdravih dobrovoljaca poslije primjene jedne oralne doze sildenafila od
100 mg (vidjeti dio 4.6).
Dodatne informacije iz kliničkih studija
U kliničkim studijama sildenafil je dobilo više od 8000 pacijenata
starih između 19 i 87 godina. Bile su zastupljene sljedeće grupe
pacijenata: stariji (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom (30,9%),
dijabetesom (20,3%), ishemijskom bolešću srca (5,8%), hiperlipidemijom
(19,8%), povredom kičmene moždine (0,6%), depresijom (5,2%),
transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom
(3,3%). Sljedeće grupe nijesu bile dobro zastupljene ili su bile
isključene iz kliničkih studija: pacijenti sa operacijama male karlice,
pacijenti koji su prethodno zračeni, pacijenti sa teškim oštećenjem
bubrega ili jetre, kao i oni sa nekim kardiovaskularnim stanjima
(vidjeti dio 4.3).
U kliničkim studijama sa primjenom fiksnih doza lijeka, procenat
pacijenata kod kojih je primjena sildenafila popravila erekciju bio je
62% (doza sildenafila od 25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg), prema 25% u
placebo grupi. U kontrolisanim kliničkim studijama, procenat odustajanja
od primjene sildenafila bio je mali i sličan procentu odustajanja u
placebo grupi.
Uzimajući u obzir sve studije, proporcija pacijenata kod kojih je
primjena sildenafila izazvala poboljšanje bio je sljedeći: psihogena
erektilna disfunkcija (84%), erektilna disfunkcija mješovitog porijekla
(77%), erektilna disfunkcija organskog porijekla (68%), stariji (67%),
dijabetes (59%), ishemijska bolest srca (69%), hipertenzija (68%),
transuretralna resekcija prostate (61%), radikalna prostatektomija
(43%), povreda kičmene moždine (83%), depresija (75%).
Bezbjednost i efikasnost primjene sildenafila održavala se u kliničkim
studijama dugog trajanja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Viagra u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
terapiju erektilne disfunkcije (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Sildenafil se brzo resorbuje. Zapažene maksimalne koncentracije u plazmi
postižu se u toku 30 do 120 min (medijana - prosječno 60 min) poslije
oralne primjene lijeka na prazan želudac. Srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti je 41% (raspon 25−63%). Poslije oralne primjene
sildenafila, vrijednosti PIK i C_(max) rastu proporcionalno
primijenjenoj dozi u preporučenom rasponu doza (25−100 mg).
Kada se sildenafil uzme sa hranom, brzina resorpcije je smanjena:
srednje odlaganje u t_(max) je 60 min, dok je srednje sniženje C_(max)
za 29%.
Distribucija:
Srednja vrijednost volumena distribucije (V_(d)) sildenafila pri stanju
ravnoteže je 105 litara, što ukazuje da lijek prelazi u tkiva. Poslije
jedne oralne doze od 100 mg, srednja vrijednost maksimalne koncentracije
sildenafila u plazmi je oko 440 ng/ml (CV 40%). Pošto je sildenafil (i
njegov glavni metabolit u cirkulaciji N−demetil metabolit) vezan za
proteine plazme 96%, stoga je srednja vrijednost maksimalne
koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi 18 ng/ml (38 nmol/L).
Vezivanje za proteine plazme ne zavisi od ukupne koncentracije lijeka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su primali sildenafil (jedna doza od 100
mg), manje od 0,0002% (prosječno 188 ng) primijenjene doze bilo je
prisutno u ejakulatu 90 min poslije uzimanja lijeka.
Biotransformacija:
Sildenafil se pretežno biotransformiše putem mikrozomalnih izoenzima
jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u
cirkulaciji nastaje N−demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit
posjeduje profil selektivnosti za PDE sličan sildenafilu, dok je u
uslovima in vitro njegova potencija za inhibiciju PDE5 oko 50% potencije
matičnog molekula. Koncentracije ovog metabolita u plazmi su oko 40%
koncentracija sildenafila. N−demetil metabolit se dalje metaboliše, a
njegovo terminalno poluvrijeme eliminacije je otprilike 4 sata.
Eliminacija:
Ukupni klirens sildenafila iz organizma je 41 L/h sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 3−5 sati. Nakon oralne ili intravenske
primjene, sildenafil se izlučuje pretežno u obliku metabolita fecesom
(oko 80% primijenjene oralne doze), a u manjem stepenu urinom (oko 13%
primijenjene oralne doze).
Farmakokinetika u specijalnim grupama pacijenata
Stariji:
Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina i stariji) imali su smanjeni
klirens sildenafila, što je kao posljedicu imalo povišenje koncentracije
sildenafila i njegovog aktivnog N-demetil metabolita za otprilike 90% u
poređenju sa zdravim mlađim dobrovoljcima (18−45 godina). Usljed razlike
u vezivanju za proteine plazme u zavisnosti od uzrasta, odgovarajuće
povišenje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bilo je oko 40%.
Insuficijencija bubrega:
Kod dobrovoljaca sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina=30−80 ml/min), farmakokinetika sildenafila nije bila
promijenjena poslije primjene jedne oralne doze od 50 mg. Srednje
vrijednosti PIK i C_(max) za N−demetilovani metabolit povećane su za
126%, odnosno 73%, u poređenju sa vrijednostima istih parametara kod
dobrovoljaca odgovarajuće starosti, ali bez bubrežne insuficijencije.
Ipak, usljed velikih interindividualnih varijacija, ove razlike nijesu
bile statistički značajne. Kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), klirens sildenafila je bio
smanjen, što je dovelo do srednjeg povećanja vrijednosti PIK i C_(max)
od 100%, odnosno 88%, u poređenju sa vrijednostima istih parametara kod
dobrovoljaca odgovarajuće starosti, ali bez bubrežne insuficijencije.
Pored toga, vrijednosti za PIK i C_(max) N−demetilovanog metabolita bile
su značajno povećane, za 200%, odnosno 79%.
Insuficijencija jetre:
Kod pacijenata sa blagom i umjerenom cirozom jetre (Child−Pugh A i B),
klirens sildenafila bio je smanjen, što je dovelo do povećanja
vrijednosti PIK za 84%, a C_(max) za 47% u poređenju sa dobrovoljcima
odgovarajuće starosti, ali bez insuficijencije jetre. Farmakokinetika
sildenafila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre nije
izučavana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim ispitivanjima
farmakologije bezbjednosti, toksičnosti poslije ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti
nijesu ukazali na postojanje posebne opasnosti od primjene lijeka kod
ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna;
kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni;
kroskarmeloza natrijum;
magnezijum stearat.
Film obloga tablete:
hipromeloza;
laktoza monohidrat;
titan dioksid (E 171);
triacetin;
indigo carmine aluminium lake (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminujumski blister koji sadrži 1 film
tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa jednom film tabletom i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Viagra film tablete 1x25mg: 2030/25/636 - 6182
Viagra film tablete 1x50mg: 2030/25/637 - 6183
Viagra film tablete 1x100mg: 2030/25/638 - 6184
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.03.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine