Viacoram uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Viacoram^(®), 3,5 mg + 2,5 mg, tableta
Viacoram^(®), 7 mg + 5 mg, tableta
INN: perindopril, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Viacoram, 3,5 mg + 2,5 mg, tableta: Jedna tableta sadrži 2,378 mg
perindoprila, što odgovara 3,5 mg perindopril arginina i 3,4675 mg
amlodipin besilata, što odgovara 2,5 mg amlodipina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 31,62 mg laktoze, monohidrata.
Viacoram, 7 mg + 5 mg, tableta: Jedna tableta sadrži 4,756 mg
perindoprila, što odgovara 7 mg perindopril arginina i 6,935 mg
amlodipin besilata, što odgovara 5 mg amlodipina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 63,23 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Viacoram, 3,5 mg + 2,5 mg, tableta: Bijele, okrugle tablete, prečnika 5
mm.
Viacoram, 7 mg + 5 mg, tableta: Bijele, okrugle tablete, prečnika 6 mm,
koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „[]“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Viacoram je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije kod
odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Viacoram 3,5 mg + 2,5 mg je namijenjen za prvu liniju terapije kod
pacijenata sa arterijskom hipertenzijom.
Preporučena početna doza lijeka Viacoram je 3,5 mg + 2,5 mg jednom
dnevno.
Poslije najmanje četiri nedjelje terapije, doza se može povećati na 7
mg + 5 mg jednom dnevno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije
adekvatno kontrolisan lijekom Viacoram 3,5 mg + 2,5 mg.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i
5.2)
Lijek Viacoram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) (vidjeti odjeljak
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min), početna preporučena doza
lijeka Viacoram je 3,5mg + 2,5 mg svaki drugi dan. Kod pacijenata čiji
krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan, doza lijeka Viacoram od 3,5
mg + 2,5 mg može se uzimati jednom dnevno. Ako je neophodno, doza se
može povećati kod pacijenata sa nedovoljno kontrolisanim krvnim
pritiskom. Uobičajena kontrola treba da obuhvati redovno praćenje
kreatinina i kalijuma (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
Neophodan je oprez pri propisivanju lijeka Viacoram pacijentima sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Starije osobe (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Viacoram su utvrđene kod starijih osoba.
Neophodan je oprez na početku uvođenja lijeka, u zavisnosti od stanja
bubrežne funkcije.
Nakon započinjanja terapije, bubrežnu funkciju treba pratiti prije
povećanja doze, naročito kod pacijenata starosti 75 godina i više.
Uobičajena kontrola treba da obuhvati redovno praćenje kreatinina i
kalijuma.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Viacoram kod djece uzrasta do 18 godina
još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Tableta lijeka Viacoram mora da se uzima jednom dnevno, najbolje ujutru,
prije jela.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, na ljekove iz grupe ACE
inhibitora, na derivate dihidropiridina, ili na bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka navedenu u odjeljku 6.1;
- Teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4);
- Postojanje angioedema povezanog sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorima, u anamnezi;
- Nasljedni ili idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6);
- Teška hipotenzija;
- Šok, uključujući i kardiogeni šok;
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (npr. stenoza aorte);
- Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda;
- Istovremena upotreba sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes
melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m²)
(vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1);
- Vantjelesna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti odjeljak 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije
jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti odjeljak 4.4);
- Istovremena upotreba sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti odjeljke
4.4. i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Preosjetljivost/angioedem:
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore
angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti
odjeljak 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku
liječenja. U ovim slučajevima, terapiju perindoprilom treba odmah
prekinuti i sprovesti adekvatan nadzor nad pacijentom sve dok se
simptomi potpuno ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i
usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici
mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada
edem zahvati jezik, glotis ili larinks, što bi moglo izazvati
opstrukciju disajnih puteva, neophodno je odmah primijeniti prvu pomoć.
Ona može obuhvatati primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti
disajnih puteva pacijenta. Pacijent mora da bude pod pažljivim nadzorom
ljekara, sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.
Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije u vezi sa terapijom ACE
inhibitorima, mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema tokom
terapije lijekom Viacoram (vidjeti odjeljak 4.3).
Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, rijetko je prijavljivan
intestinalni angioedem. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa
ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo
prethodnog facijalnog angioedema, a vrijednosti C-1 esteraze su se
kretale u referentnim granicama. Angioedem je utvrđen CT-om ili
ultrazvukom abdomena ili u toku operacije, a simptomi su se povukli po
ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba
razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji
prijavljuju bol u abdomenu, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima
(vidjeti odjeljak 4.8).
Istovremena primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti
odeljak 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana smije započeti tek 36 sati
nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje
sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti
tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primjena drugih NEP inhibitora (npr.
racekadotrila) i ACE inhibitora može takođe povećati rizik nastanka
angioedema (vidjeti odjeljak 4.5). Shodno tome, potrebno je procijeniti
odnos koristi i rizika prije uvođenja NEP inhibitora (npr.
racekadotrila) kod pacijenata koji uzimaju perindopril.
Istovremena primjena inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus):
Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju inhibitorima mTOR-a (npr.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu biti pod povećanim rizikom od
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti odjeljak 4.5).
Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina niske gustine (LDL):
Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih po
život kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore za vrijeme afereze
lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Te su se reakcije
izbjegavale privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.
Anafilaktoidne reakcije u toku desenzibilizacije:
Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore u toku terapije
desenzitizacije (npr. otrov opnokrilaca – pčela i osa) uočene su
anafilaktoidne reakcije. Kod tih pacijenata, ove reakcije su izbjegnute
privremenom obustavom ACE inhibitora, ali bi se ponovo javljale prilikom
njihovog slučajnog ponovnog uvođenja.
Pacijenti na hemodijalizi:
Bilo je prijava anafilaktoidnih reakcija kod pacijenata na dijalizi s
visoko protočnim membranama, koji su istovremeno primali ACE inhibitor.
Kod tih pacijenata treba razmotriti upotrebu dijalizne membrane druge
vrste ili primjenu antihipertenziva iz druge grupe.
Neutropenija / agranulocitoza / trombocitopenija / anemija:
Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore, prijavljene su
neutropenija / agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Neutropenija
se rijetko javlja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez
drugih komplikujućih faktora. Lijek Viacoram treba izuzetno oprezno
koristiti kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, na terapiji
imunosupresivima, koji se liječe alopurinolom ili prokainamidom, ili sa
kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko već postoji
oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata došlo je do
razvoja teških infekcija, koje u nekoliko slučajeva nijesu reagovale na
intenzivnu terapiju antibioticima. Ukoliko se lijek Viacoram koristi kod
ovakvih pacijenata, savjetuje se periodično praćenje broja leukocita, a
pacijentima treba naglasiti da prijave bilo koji znak infekcije (bol u
grlu, povišena tjelesna temperatura).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora
receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik od pojave
hipotenzije, hiperkalijemije i slabi bubrežnu funkciju (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinacijom inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE inhibitora) sa blokatorom receptora
angiotenzina II (ARB) ili sa aliskirenom nije preporučljiva (vidjeti
odjeljke 4.5 i 5.1).
Ako se istovremena terapija smatra neophodnom, može se primjenjivati
samo pod nadzorom specijaliste i uz često, pažljivo praćenje bubrežne
funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Primarni aldosteronizam:
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno neće odgovarati na
terapiju antihipertenzivnim ljekovima koji djeluju inhibicijom
renin-angiotenzin sistema. Stoga se upotreba ovog lijeka ne preporučuje
kod njih.
Trudnoća:
Terapija lijekom Viacoram se ne smije započinjati u toku trudnoće. Osim
kada se terapija lijekom Viacoram smatra neophodnom, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u toku
trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapija lijekom Viacoram se mora
odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu
terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:
Lijek Viacoram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) (vidjeti odjeljak
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min) početna preporučena doza lijeka
Viacoram je 3,5 mg + 2,5 mg svaki drugi dan (vidjeti odjeljak 4.2).
Uobičajena kontrola treba da obuhvati redovno praćenje vrijednosti
kreatinina i kalijuma (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom arterije jedinog preostalog bubrega koji su liječeni ACE
inhibitorima uočeno je povećanje vrijednosti uree i kreatinina u serumu,
koje je obično bilo reverzibilno po prekidu terapije. Veća je
vjerovatnoća da do ovoga dođe kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom. Ukoliko je prisutna i renovaskularna hipertenzija,
postoji povećan rizik od teške hipertenzije i insuficijencije bubrega.
Neki pacijenti sa hipertenzijom bez potvrđenog postojećeg vaskularnog
oboljenja bubrega imali su obično manja i prolazna povećanja uree i
kreatinina u serumu, naročito kada je perindopril davan istovremeno sa
diuretikom. Veća je vjerovatnoća da će do toga doći kod pacijenata sa
postojećim oštećenjem funkcije bubrega.
Amlodipin se može propisivati pacijentima sa renalnom insuficijencijom
prema uobičajenom doznom režimu. Promjene u koncentraciji amlodipina u
plazmi nisu u vezi sa stepenom oštećenja bubrežne funkcije. Amlodipin se
ne može ukloniti dijalizom.
Transplantacija bubrega:
S obzirom da nema iskustava sa upotrebom lijeka Viacoram kod pacijenata
sa nedavnom transplantacijom bubrega, terapija ovim lijekom se ne
preporučuje kod tih pacijenata.
Renovaskularna hipertenzija:
Postoji povećan rizik od pojave hipotenzije i renalne insuficijencije
kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalnih arterija ili stenozom
arterije jedinog funkcionalnog bubrega koji su liječeni ACE inhibitorima
(vidjeti odjeljak 4.3). Ovome takođe može doprinijeti i terapija
diureticima. Gubitak bubrežne funkcije se može manifestovati samo
neznatnim promjenama vrijednosti kreatinina u serumu čak i kod
pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre:
Primjena ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji
počinje holestatskom žuticom, napreduje do fulminantne nekroze jetre i
ponekad završi smrtnim ishodom. Mehanizam ovog sindroma nije poznat.
Pacijentima kod kojih se tokom terapije lijekom Viacoram javi žutica ili
znatno povećanje vrijednosti enzima jetre treba prekinuti terapiju ovim
lijekom i podvrgnuti ih odgovarajućem medicinskom nadzoru (vidjeti
odjeljak 4.8).
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK-a su
veće kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Upotreba kod starijih osoba:
Neophodan je oprez pri uvođenju terapije i povećavanju doze kod starijih
pacijenata, a u zavisnosti od bubrežne funkcije.
Funkciju bubrega treba pratiti prije povećanja doze lijeka. Kontrola
treba da uključi praćenje kalijuma i kreatinina u serumu (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipertenzivna kriza:
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi
nijesu ustanovljene.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom:
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez.
Lijek Viacoram treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom, jer amlodipin može da poveća rizik od budućih
kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.
Hipotenzija:
ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska
hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom
hipertenzijom i češće će se javiti kod pacijenata koji imaju depleciju
volumena, npr. usljed terapije diureticima, ograničenog unosa soli,
dijalize, dijareje ili povraćanja, ili koji imaju tešku hipertenziju
zavisnu od renina (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8). Tokom terapije lijekom
Viacoram kod pacijenata koji su izloženi velikom rizku od simptomatske
hipotenzije, treba pažljivo kontrolisati krvni pritisak, funkciju
bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.
Slično važi i za pacijente sa ishemijskim oboljenjem srca ili
cerebrovaskularnim oboljenjem, kod kojih bi veliki pad krvnog pritiska
mogao da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.
Ukoliko dođe do pojave hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći
položaj i ukoliko je potrebno treba mu dati intravensku infuziju
rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Prolazna hipotenzivna reakcija
ne predstavlja kontraindikaciju za dalje doze, koje se obično mogu
davati bez komplikacija čim krvni pritisak poraste nakon povećanja
volumena.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:
ACE inhibitore treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog
zaliska i opstrukcijom izlaza lijeve komore, kao što je stenoza aorte
ili hipertrofična kardiomiopatija.
Rasa:
ACE inhibitori izazivaju viši procenat angioedema kod pacijenata crne
rase nego kod pacijenata pripadnika drugih rasa.
ACE inhibitori mogu biti manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod
ljudi crne rase nego kod drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence
stanja sa niskim vrijednostima renina kod crne populacije koja ima
hipertenziju.
Kašalj:
Prilikom upotrebe lijeka Viacoram prijavljivan je kašalj.
Karakteristično je da je taj kašalj neproduktivan, uporan i da se
povlači po ukidanju terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba
smatrati dijelom diferencijalne dijagnoze kašlja.
Operacija/anestezija:
Perindopril može da blokira formiranje angiotenzina II zbog
kompenzatornog oslobađanja renina kod pacijenata koji se podvrgavaju
većem hirurškom zahvatu ili u toku anestezije agensima koji izazivaju
hipotenziju. Terapiju lijekom Viacoram treba prekinuti jedan dan prije
operacije. Ukoliko se javi hipotenzija i smatra se da je posljedica ovog
mehanizma, može se regulisati povećanjem volumena.
Hiperkalijemija:
Kod nekih pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, uključujući i
perindopril, zabilježen je porast kalijuma u serumu. Faktori rizika za
nastanak hiperkalijemije obuhvataju pacijente sa bubrežnom
insuficijencijom, pogoršanjem bubrežne funkcije, starije pacijente (> 70
godina), pacijente sa dijabetes melitusom, povremenim epizodama,
naročito: dehidratacije, akutne insuficijencije srca, metaboličkom
acidozom i istovremenom primjenom diuretika koji štede kalijum (npr.
spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma
ili supstituenata soli koji sadrže kalijum; ili pacijente koji uzimaju
druge ljekove koji se dovode u vezu sa povećanjem kalijuma u serumu
(npr. heparin, drugi ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II,
acetilsalicilna kiselina ≥3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni
NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus,
trimetoprim). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede
kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum može dovesti do
znatnog povećanja kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom. Hiperkalijemija može izazvati ozbiljne
aritmije, ponekad sa smrtnim ishodom. Ukoliko se smatra da je opravdano
istovremeno primijeniti lijek Viacoram i bilo koji gore pomenuti lijek,
treba ih koristiti uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u
serumu (vidjeti odjeljak 4.5).
Pacijenti sa dijabetes melitusom:
U toku prvog mjeseca terapije lijekom Viacoram kod dijabetičara koji se
liječe oralnim antidijabeticima ili insulinom neophodno je pažljivo
praćenje glikemije (vidjeti odjeljak 4.5).
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, ili zamjene za so
koje sadrže kalijum:
Ne preporučuje se kombinacija lijeka Viacoram sa diureticima koji štede
kalijum, suplementima kalijuma i zamjenama za so koje sadrže kalijum
(vidjeti odjeljak 4.5).
Pomoćne supstance:
Budući da tablete sadrže laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Viacoram kod djece uzrasta ispod 18
godina nije utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE
inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena
rezultuje češćom pojavom neželjenih događaja, kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa upotrebom samo jednog lijeka
koji utiče na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji indukuju hiperkalijemiju
Neki ljekovi ili grupe ljekova mogu povećati mogućnost pojave
hiperkalijemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum,
ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL, heparin,
imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus,
trimetoprim i fiksne kombinacije koje sadrže sulfametoksazol
(kotrimoksazol). Kombinacija lijeka Viacoram sa ovim ljekovima povećava
rizik od hiperkalijemije (vidjeti odjeljak 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primjena sa sljedećim ljekovima (vidjeti
odjeljak 4.3)
Aliskiren
Kod dijabetičara ili pacijenata sa ostećenom funkcijom bubrega povećan
je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega,
kardiovaskularne bolesti i smrtnosti.
Vantjelesna terapija:
Vantjelesna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija
određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i
afereza lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, kontraindikovana
je zbog povećanog rizika od pojave teških anafilaktoidnih reakcija
(vidjeti odjeljak 4.3). Ako su ove vrste terapija neophodne, treba
razmotriti upotrebu druge vrste membrana za dijalizu ili antihipertenziv
iz druge terapijske grupe.
NEP inhibitori:
Istovremena primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti
odjeljak 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36
sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje
sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti
tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.4). Istovremena primjena drugih NEP inhibitora (npr.
racekadotrila) i ACE inhibitora može takođe povećati rizik nastanka
angioedema (vidjeti odjeljak 4.4).
Ne preporučuje se istovremena primjena sa sljedećim ljekovima (vidjeti
odjeljak 4.4)
Estramustin:
Rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstava kao što je
angioneurotski edem (angioedem).
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum
(soli):
Hiperkalijemija (potencijalno sa smrtnim ishodom), naročito povezana sa
oštećenjem bubrežne funkcije (dodatni hiperkalijemijski efekti). ACE
inhibitori se ne smiju upotrebljavati sa hiperkalijemičnim supstancama,
osim u hipokalijemiji.
Kombinacija lijeka Viacoram sa gore pomenutim ljekovima se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4). Ako je istovremena upoteba ipak
indikovana, oni se moraju upotrebljavati sa oprezom i učestalim
praćenjem koncentracije serumskog kalijuma. Za upotrebu spironolaktona
kod srčane insuficijencije, vidjeti u nastavku.
Litijum:
U toku istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima prijavljena su
reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i toksičnost. Ne
preporučuje se primjena lijeka Viacoram sa litijumom, ali ukoliko se
ispostavi da je ovakva kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo
praćenje koncentracije litijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.4).
Dantrolen (infuzija):
Kod životinja su zabilježene smrtonosne ventrikularne fibrilacije i
kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon primjene
verapamila i intravenske primjene dantrolena. Zbog rizika od
hiperkalijemije, preporučuje se da se izbjegava istovremena primjena
lijeka Viacoram koji sadrži amlodipin, blokator kalcijumskih kanala, kod
pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji, kao i tokom terapije
maligne hipertermije.
Istovremena primjena koja zahtijeva poseban nadzor:
Antidijabetici (insulin, hipoglikemici za oralnu upotrebu):
Epidemiološke studije su pokazale da se istovremenom upotrebom ACE
inhibitora i antidijabetika (insulini, hipoglikemici za oralnu upotrebu)
može povećati hipoglikemijsko dejstvo uz rizik od pojave hipoglikemije.
Vjerovatnije je da će se ovo desiti tokom prvih nedjelja kombinovane
terapije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije.
Baklofen:
Pojačavanje antihipertenzivnog dejstva. Neophodno je pratiti krvni
pritisak i funkciju bubrega, te prilagoditi dozu antihipertenziva, po
potrebi.
Diuretici koji ne štede kalijum:
Kod pacijenata na terapiji diureticima, a naročito onih koji imaju
depleciju volumena i/ili soli, po uvođenju terapije ACE inhibitorima
može doći do velikog sniženja krvnog pritiska. Mogućnost hipotenzivnog
dejstva može se smanjiti prestankom uzimanja diuretika, povećavanjem
volumena ili unosa soli prije uvođenja terapije lijekom Viacoram.
Kod arterijske hipertenzije, terapija diureticima može izazvati
smanjenje koncentracije soli/volumena. U tom slučaju, terapija
diureticima mora biti obustavljena prije uvođenja lijeka Viacoram, i u
tom slučaju diuretik koji ne štedi kalijum može biti naknadno uključen.
Funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prve
nedjelje terapije lijekom Viacoram kod svih pacijenata.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):
Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozi između 12,5 mg i 50 mg na dan
i niskom dozom ACE inhibitora:
U terapiji II-IV stepena srčane insuficijencije (NYHA) sa ejekcionom
frakcijom < 40% i prethodno liječenom ACE inhibitorima i diureticima
Henleove petlje, postoji rizik za pojavu potencijalno letalne
hiperkalijemije, posebno u slučaju ako se pacijent ne prati kao što je
navedeno u uputstvu za primjenu ove kombinacije.
Prije uvođenja kombinacije treba provjeriti odsustvo hiperkalijemije i
oštećenja funkcije bubrega.
Pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije je preporučeno tokom prvog
mjeseca terapije jednom nedjeljno, a poslije toga mjesečno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) uključujući i aspirin ≥ 3g
na dan:
Kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa nesteroidnim
antiinflamatornim lijekom (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama sa
antiinflamatornim dejstvom, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može
doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Kada se ACE inhibitori
primjenjuju istovremeno sa NSAIL, može doći do povećanog rizika od
pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju
bubrega i od povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod
pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu
kombinaciju treba primjenjivati uz oprez, naročito kod starijih
pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i treba razmotriti
praćenje funkcije bubrega po uvođenju istovremene terapije i periodično
nakon toga.
Inhibitori mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju inhibitorima mTOR-a mogu
imati povećan rizik za nastanak angioedema (vidjeti odjeljak 4.4).
Induktori CYP3A4:
Istovremena primjena poznatih induktora CYP3A4 može dovesti do
razlikovanja koncentracije amlodipina u plazmi. Stoga je potrebno
pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon
istovremenog liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr.
rifampicin, kantarion [Hypericum perforatum]).
Inhibitori CYP3A4
Istovremena primjena sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4
(inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidni antibiotici kao što
su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti
do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovakvih
farmakokinetičkih varijacija može biti izraženiji kod starijih
pacijenata. Zato može biti neophodno kliničko praćenje i prilagođavanje
doze lijeka Viacoram.
Povećan je rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje
pacijenata kod istovremene primjene amlodipina s klaritromicinom.
Istovremena primjena koju treba razmotriti:
Antihipertenzivi (kao što su beta-blokatori) i vazodilatatori:
Istovremena primjena ovih ljekova može povećati hipotenzivno dejstvo
lijeka Viacoram. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim
nitratima ili drugim vazodilatatorima može dovesti do daljeg pada krvnog
pritiska, pa je zato treba razmotriti sa oprezom.
Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitor, povišen je rizik
od pojave angioedema zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV
(DPP-IV) uzrokovane gliptinom.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:
Može doći do dodatnog smanjenja krvnog pritiska pri istovremenoj
primjeni određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika sa lijekom Viacoram.
Simpatomimetici:
Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo lijeka Viacoram.
Kortikosteriodi, tetrakosaktid:
Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode uzrokovano
kortikosteroidima).
Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin):
Pojačano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostatske
hipotenzije.
Amifostin:
Može pojačati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.
Soli zlata:
Kod pacijenata na terapiji injektabilnim solima zlata (natrijum
aurotiomalat), pri istovremenoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i
perindopril, rijetko su prijavljivane nitritoidne reakcije (simptomi
obuhvataju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i
hipotenziju).
Grejpfrut:
Ne preporučuje se uzimanje grejpfruta ili soka od grejpfruta tokom
terapije lijekom Viacoram, s obzirom na to da kod nekih pacijenata može
doći do povećanja biološke raspoloživosti amlodipina, što rezultuje
izraženijim sniženjem krvnog pritiska.
Takrolimus:
Postoji rizik od povišene koncentracije takrolimusa u krvi kada se
primjenjuje zajedno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost
takrolimusa, kod istovremene primjene s amlodipinom, potrebno je pratiti
koncentraciju takrolimusa u krvi, i ako je potrebno prilagoditi dozu
takrolimusa.
Inhibitori ciljnog molekula za rapamicin kod sisara (mTOR):
Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus,
supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu
primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost
inhibitorima mTOR-a.
Ciklosporin:
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina kod
zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa, osim kod pacijenata s
transplantacijom bubrega, kod kojih je opaženo varijabilno povećanje
najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je
razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina kod pacijenata s
transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti
dozu ciklosporina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Na osnovu podataka o trudnoći i dojenju pojedinačnih aktivnih supstanci
koje čine ovu fiksnu kombinaciju:
Lijek Viacoram se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lijek
Viacoram je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Lijek Viacoram se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je donijeti
odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Viacoram,
uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.
Plodnost
Povezano sa perindoprilom:
Nije bilo uticaja na reproduktivnu sposobnost, ni na fertilitet.
Povezano sa amlodipinom:
Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala,
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene na nivou glave
spermatozoida koje mogu umanjiti mogućnost oplođenja. Ne postoji
dovoljno kliničkih podataka o potencijalnom dejstvu amlodipina na
fertilitet. U jednoj studiji na pacovima zabilježena su neželjena
dejstva na fertilitet kod mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Povezano sa perindoprilom:
-----------------------------------------------------------------------
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Njihova upotreba je kontraindikovana u
toku drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti po izlaganju ACE
inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu dali konkretan
zaključak, međutim, ne može se isključiti blago povećanje rizika.
Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju za koju je potvrđena bezbjednost primjene u
trudnoći, osim ukoliko se kontinuirana primjena ACE inhibitora smatra
neophodnom. Kada se potvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE
inhibitorima i ako je moguće, treba započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i
trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena
funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj osifikacije lobanje) i
neonatalnu toksičnost (neonatalna insuficijencija bubrega, hipotenzija,
hiperkalijemija) (vidjeti odjeljak 5.3).
Ukoliko do izlaganja ACE inhibitorima dođe od drugog trimestra trudnoće,
preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i stanje lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore moraju se pažljivo pratiti
zbog hipotenzije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Povezano sa amlodipinom:
Bezbjednost primjene amlodipina kod trudnica nije utvrđena.
U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabilježena sa
visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Upotreba u trudnoći se jedino
preporučuje kada ne postoji bezbjednija alternativa i kada sama bolest
predstavlja veći rizik po majku i fetus.
Dojenje
Povezano sa perindoprilom:
S obzirom na to da informacije u vezi sa upotrebom perindoprila tokom
dojenja nijesu dostupne, perindopril se ne preporučuje tokom dojenja,
već se preporučuje alternativna terapija ljekovima sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili
prijeveremeno rođenih beba.
Povezano sa amlodipinom:
Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio
majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio
je od 3 do 7 %, uz maksimum od 15 %. Dejstvo amlodipina na dojenčad nije
poznato. Odluka o tome da li će se nastaviti sa dojenjem i/ili sa
terapijom amlodipinom treba da bude zasnovana na koristi za bebu od
dojenja i koristi za majku od terapije amlodipinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu vršena ispitivanja dejstva lijeka Viacoram na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Perindopril i amlodipin mogu imati mali ili umjeren uticaj na
sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ako se
kod pacijenta javlja vrtoglavica, glavobolja, zamor, iznurenost ili
mučnina, sposobnost za adekvatno reagovanje može biti umanjena.
Preporučuje se oprez pri upotrebi lijeka Viacoram, posebno na početku
terapije
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil lijeka Viacoram je procijenjen u šestomjesečnoj
kontolisanoj studiji koja je uključivala 1771 pacijenta, od kojih je 887
uzimalo lijek Viacoram, u kontrolisanoj studiji koja je uključivala 837
pacijenata i trajala 6 nedjelja, od kojih je 279 uzimalo lijek Viacoram
i u placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 1581 pacijenta i
trajala 8 nedjelja, od kojih je 249 uzimalo lijek Viacoram.
U ovim kliničkim studijama, nijesu zabilježene nove značajne neželjene
reakcije sa ovom fiksnom kombinacijom u poređenju sa poznatim dejstvima
pojedinačnih komponenti.
Sljedeće neželjene reakcije su najčešće prijavljivane tokom kliničkih
ispitivanja: vrtoglavica, kašalj i edem.
Neželjene reakcije ranije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja i/ili
postmarketinškog praćenja individualnih komponenti lijeka Viacoram
(perindopila i amlodipina) navedene su u sljedećoj tabeli jer se one
mogu javiti i prilikom primjene fiksne kombinacije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
U toku terapije lijekom Viacoram, ili perindoprilom, ili amlodipinom,
koji su primjenjivani odvojeno, zabilježena su sljedeća neželjena
dejstva koja su rangirana prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
prema sljedećoj učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i
<1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10000 i <1/1000),
veoma rijetka (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se utvrditi na
osnovu raspoloživih podataka).
+:------------------:+:------------------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | +--------------+--------------+--------------+
| | | Viacoram | Amlodipin | Perindopril |
| | | (perindopril | | |
| | | / amlodipin) | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Infekcije i | Rinitis | - | Povremena | Veoma |
| infestacije | | | | rijetka |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | - | - | Povremena* |
| limfnog sistema | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Leukopenija/neutropenija | - | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti odjeljak 4.4) | | rijetka | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Agranulocitoza ili | - | - | Veoma |
| | pancitopenija (vidjeti | | | rijetka |
| | odjeljak 4.4) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Trombocitopenija | - | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti odjeljak 4.4) | | rijetka | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hemolitička anemija kod | - | - | Veoma |
| | pacijenata sa urođenim | | | rijetka |
| | deficitom G-6PDH | | | |
| | (vidjeti odjeljak 4.4) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | - | Veoma | Povremena |
| poremećaji | | | rijetka | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Hiperkalijemija (vidjeti | Povremena | - | Povremena* |
| metabolizma i | odjeljak 4.4) | | | |
| ishrane | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperglikemija | Povremena | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiponatremija | - | - | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipoglikemija (vidjeti | - | - | Povremena* |
| | odjeljke 4.4 i 4.5) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Psihijatrijski | Promjene raspoloženja | - | Povremena | Povremena |
| poremećaji | (uključujući | | | |
| | anksioznost) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Nesanica | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Depresija | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Poremećaj sna | - | - | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Konfuzija | - | Rijetka | Veoma |
| | | | | rijetka |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica (naročito na | Česta | Česta | Česta |
| sistema | početku terapije) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Glavobolja (naročito na | - | Česta | Česta |
| | početku terapije) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pospanost (naročito na | - | Česta | Povremena* |
| | početku terapije) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Disgeuzija | - | Povremena | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Parestezija | - | Povremena | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Sinkopa | - | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipoestezija | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tremor | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipertonija | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Periferna neuropatija | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Cerebrovaskularni | - | - | Veoma |
| | događaji, moguće kao | | | rijetka |
| | posljedica značajne | | | |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa povećanim | | | |
| | rizikom (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ekstrapiramidalni | - | Nepoznata | - |
| | poremećaj | | | |
| | (ekstrapiramidalni | | | |
| | sindrom) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj vida | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Diplopija | - | Česta | - |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | - | Povremena | Česta |
| centra za | | | | |
| ravnotežu | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Vertigo | - | - | Česta |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Kardiološki | Palpitacije | - | Česta | Povremena* |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tahikardija | - | - | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Angina pectoris | - | - | Veoma |
| | | | | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Infarkt miokarda, moguće | - | Veoma | Veoma |
| | kao posljedica značajne | | rijetka | rijetka |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa visokim | | | |
| | rizikom (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Aritmija (uključujući i | - | Povremena | Veoma |
| | bradikardiju, | | | rijetka |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | | |
| | fibrilaciju) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Vaskularni | Crvenilo uz osjećaj | - | Česta | - |
| poremećaji | vrućine | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipotenzija (i reakcije | - | Povremena | Česta |
| | u vezi sa hipotenzijom) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Vaskulitis | - | Veoma | Povremena* |
| | | | rijetka | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Česta | Povremena | Česta |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dispneja | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bronhospazam | - | - | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Eozinofilna pneumonija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetka |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | - | Česta | Česta |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mučnina | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povraćanje | - | Povremena | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dispepsija | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dijareja | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Konstipacija | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Promjene u ritmu | - | Česta | - |
| | pražnjena crijeva | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Suva usta | - | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperplazija gingive | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pankreatitis | - | Veoma | Veoma |
| | | | rijetka | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Gastritis | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, žutica | - | Veoma | - |
| poremećaji | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hepatitis bilo | - | - | Veoma |
| | citolitički ili | | | rijetka |
| | holestatski (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Osip, egzantem | - | Povremena | Česta |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pruritus | - | Povremena | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperhidroza | - | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Alopecija | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Purpura | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Diskoloracija kože | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pemfigoid | - | - | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Angioedem lica, | - | Veoma | Povremena |
| | ekstremiteta, usana, | | rijetka | |
| | mukoznih membrana, | | | |
| | jezika, glotisa i/ili | | | |
| | larinksa (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Urtikarija | - | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Reakcije | - | Veoma | Povremena* |
| | fotosenzitivnosti | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Erythema multiforme | Povremena | Veoma | Veoma |
| | | | rijetka | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Quincke-ov edem | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Stevens-Johnson sindrom | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Eksfolijativni | - | Veoma | - |
| | dermatitis | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Toksična epidermalna | - | Nepoznata | - |
| | nekroliza | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Bol u leđima | - | Povremena | - |
| mišićno-skeletnog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Otok zglobova | - | Česta | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Grčevi u mišićima | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Atralgija, mijalgija | - | Povremena | Povremena* |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | Poremećaj mikturicije, | - | Povremena | - |
| i urinarnog | nokturija, polakiurija | | | |
| sistema | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bubrežna insuficijencija | - | - | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Akutna insuficijencija | - | - | Veoma |
| | bubrega | | | rijetka |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | - | Povremena | Povremena |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ginekomastija | - | Povremena | - |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Edem, periferni | Česta | | Povremena* |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Edem | - | Veoma česta | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Umor | Povremena | Česta | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Astenija | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bol u grudima | - | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Malaksalost | - | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bol | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pireksija | - | - | Povremena* |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Laboratorijska | Povećanje tjelesne mase, | - | Povremena | - |
| ispitivanja | smanjenje tjelesne mase | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje vrijednosti | - | - | Povremena* |
| | ureje u krvi | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje vrijednosti | - | - | Rijetka |
| | bilirubina u krvi | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje vrijednosti | - | - | Povremena* |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje vrijednosti | - | Veoma | Rijetka |
| | enzima jetre | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Smanjena vrijednost | - | - | Veoma |
| | hemoglobina i smanjen | | | rijetka |
| | hematokrit | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Povrede, trovanja | Padovi | - | - | Povremena* |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
*Učestalost je izračunata iz kliničkih studija za neželjena dejstva
zabilježena spontanim prijavljivanjem.
Opisani su slučajevi SIADH s drugim ACE inhibitorima. SIADH se treba
smatrati veoma rijetkom, ali mogućom komplikacijom povezanom s primjenom
ACE inhibitora, uključujući i perindopril.
Dodatne informacije o fiksnoj kombinaciji perindopril/amlodpin
Randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija koja je
trajala 8 nedjelja pokazala je da je periferni edem, poznato neželjeno
dejstvo amlodipina, bio zastupljen u nižoj incidenci kod pacijenata koji
su uzimali fiksnu kombinaciju perindopril, 3,5 mg /amlodipin 2,5 mg,
nego kod pacijenata koji su primali samo amlodipin 5 mg (1,6% u odnosu
na 4,9%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Viacoram.
Podaci o namjernom predoziranju amlodipinom kod ljudi su ograničeni.
Simptomi: dostupni podaci ukazuju da predoziranje može rezultovati
prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom
tahikardijom. Značajna i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija može
dovesti do šoka sa smrtnim ishodom.
Terapija: klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom
zahtijeva kardiovaskularnu potporu uključujući često praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje cirkulatornog
volumena i diureze.
Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska,
vazokonstriktor može biti od koristi, pod uslovom da nema
kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski dat kalcijum glukonat
može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih
kanala.
U nekim slučejevima može biti od koristi gastrična lavaža. Kod zdravih
dobrovoljaca, upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primjene
amlodipina od 10 mg smanjuje brzinu resorpcije amlodipina.
Pošto se amlodipin vezuje za proteine plazme u velikoj mjeri, nije
vjerovatno da će dijaliza biti korisna.
Postoje ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi.
Simptomi koji se dovode u vezu sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu
obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita,
insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije,
bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.
Preporučena terapija predoziranja sastoji se od intravenske infuzije
normalnog fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta
traba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom
angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna.
Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (vidjeti
odjeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije
otporne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake,
elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala
ATC kod: C09BB04
Mehanizam dejstva:
Lijek Viacoram sadrži dvije aktivne supstance sa antihipertenzivnim
dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod
pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi
antagonista kalcijumskih kanala, a perindopril inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima.
Fiksna kombinacija ove dvije aktivne supstance ima aditivno
antihipertenzivno dejstvo.
Farmakodinamsko dejstvo:
Perindopril:
Perindopril je inhibitor enzima koji katalizuje pretvaranje angiotenzina
I u angiotenzin II (angiotenzin konvertujući enzim – ACE). Ovaj
konvertujući enzim, konvertaza, ili kinaza, predstavlja egzopeptidazu
koja omogućava pretvaranje angiotenzina I u vazokonstriktor angiotenzin
II, a takođe izaziva razlaganje vazodilatatora bradikinina na neaktivni
heptapeptid. Inhibiranje ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u
plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom
negativne povratne sprege pri oslobađanju renina) i smanjenog lučenja
aldosterona. Pošto ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do
povećane aktivnosti i sistemskih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema
(a time i do aktiviranja prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj
mehanizam daje doprinos dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog
pritiska i da je dijelom odgovoran za neka njihova neželjena dejstva
(npr. kašalj).
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata.
Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE in vitro.
Amlodipin:
Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma, iz grupe dihidropiridina
(spori blokatori kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i glatki vaskularni
mišić.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica direktnog
opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim utvrđen
precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali
amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na osnovu sljedeća dva
dejstva:
- Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni
periferni otpor (afterload) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana
frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se
potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.
- Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih
koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemijskim
regijama. Ovom dilatacijom se povećava miokardalna isporuka kiseonika
kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetal-ova ili
varijabilna angina).
Klinička efikasnost i bezbjednost:
Perindopril/amlodipin:
U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo
kontolisanoj faktorijalnoj studiji paralelnih grupa koja je trajala 8
nedjelja, kod 1581 pacijenta sa blagom do umjerenom hipertenzijom fiksna
kombinacija perindopril, amlodipin u dozi od 3,5 mg + 2,5 mg dovela je
do statistički i klinički značajnije redukcije sistolnog/dijastolnog
krvnog pritiska (22,0/13,6 mmHg) nego placebo (14,2/9,3 mmHg) i
monoterapija pojedinačnim komponentama perindopril 3,5 mg (16,3/9,7
mmHg) i amlodipin 2,5 mg (16,0/10,3mmHg) (p<0,001 za sva poređenja).
U šestomjesečnoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostuko slijepoj,
aktivno kontrolisanoj studiji, 1774 pacijenta sa blagom do umjerenom
hipertenzijom su dobijala ili perindopril, amlodipin 3,5 mg + 2,5 mg,
povećavajući dozu na 7 mg + 5 mg, zatim na 14 mg + 10 mg, kombinovano sa
indapamidom od 1,5 mg, ili valsartan, amlodipin kombinaciju (valsartan
80 mg, povećavajući do 160 mg, zatim valsartan, amlodipin 160 mg + 5 mg
i 160 mg + 10 mg).
Poslije tri mjeseca terapije, srednje smanjenje sistolnog i dijastolnog
krvnog pritiska bilo je klinički i statistički značajnije u Viacoram
grupi (25,9/16,9 mmHg) nego u valsartan, amlodipin grupi (23,6/15,5
mmHg) (p<0,001 za sva poređenja).
Udio pacijenata sa kontrolisanim krvnim pritiskom bio je 56,4% u
perindopril, amlodipin grupi naspram 49,0% u valsartan, amlodipin grupi
(p=0,002), i stopa odgovora pacijenata bila je 87,4% nasuprot 81,6%
(p<0,001).
Superiornost lijeka Viacoram u odnosu na kombinaciju valsartan,
amlodipin u smanjenju krvnog pritiska i stopama odgovora bila je
zabilježena od prvog mjeseca i održavana sa svakom kontrolom tokom 6
mjeseci (do kraja ispitivanja).
Ovi rezultati su potvrđeni 24-časovnim, automatskim praćenjem krvnog
pritiska (ABPM) sprovedenom u podgrupi od 1029 pacijenata. Poslije 3,
odnosno 6 mjeseci, smanjenje srednjeg sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska tokom 24 sata bilo je veće sa perindopril, amlodipin fiksnom
kombinacijom (15,5/9,4 mmHg i 17/10,4 mmHg) nego sa valsartan, amlodipin
kombinacijom (12,7/8,0 mmHg i 14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001).
U osmomjesečnom, otvorenom praćenju nakon završetka studije, u koje je
uključeno 1554 pacijenta, bezbjednosni profil lijeka Viacoram bio je u
skladu sa bezbjednosnim profilom perindoprila i amlodipina.
U devetomjesečnoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
kontrolisanoj studiji, 3270 pacijenata sa blagom do umjerenom
hipertenzijom primali su ili perindopril, amlodipin 3,5 mg + 2,5 mg, sa
povećanjem doze na 7 mg + 5 mg, zatim na 14 mg + 5 mg i 14 mg + 10 mg,
ili kombinaciju irbesartan, hidrohlortiazid (irbesartan 150 mg, zatim
irbesartan, hidrohlortiazid 150 mg + 12,5 mg, 300 mg + 12,5 mg i 300
mg + 25 mg).
Udio pacijenata sa kontrolisanim krvnim pritiskom se statistički
značajno povećao sa svakom terapijom fiksnom kombinacijom perindopril,
amlodipin prilikom svake kontrole, tokom 6 mjeseci (p<0,001 tokom 3
mjeseca i p≤0,003 za posljednji period do 6 mjeseci).
Poslije 6 mjeseci terapije, srednje smanjenje krvnog pritiska bilo je
slično u perindopril, amlodipin grupi i irbesartan, hidrohlorotiazid
grupi i za sistolni (p=0,116) i za dijastolni (p=0,050) pritisak
(22,0/10,1 mmHg sa kombinacijom perindopril, amlodipin i 22,5/9,6 mmHg
sa kombinacijom irbesartan, hidrohlorotijazid).
Najčešća neželjena dejstva u kliničkim studijama su bila vrtoglavica,
kašalj i edem (vidjeti odjeljak 4.8).
Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim studijama su bila u skladu sa
onim predviđenim na osnovu bezbjednosnih profila perindoprila i
amlodipina.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su
ispitivale upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora
angiotenzina II.
ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa istorijom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes melitusa
tipa 2 sa dokazima o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je
sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičnom
nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajan povoljan efekat na renalne i/ili
kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok su zabilježeni povećani rizici
od pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom.
Uzevši u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, rezultati su
primjenjivi na druge ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin
II.
Dakle, ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba
koristiti istovremeno kod pacijenata koji pate od dijabetičke
nefropatije.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da ispita koristi
dodatka aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom
receptora za angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2
i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obije.
Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.
Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili češći u
aliskirenskoj grupi nego u placebo grupi, i neželjene reakcije i
ozbiljne neželjene reakcije od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i
renalna disfunkcija) su češće prijavljivane u aliskirenskoj grupi nego u
placebo grupi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Brzina i obim resorpcije perindoprila i amlodipina iz lijeka Viacoram ne
razlikuju se znatno od brzine i obima resorpcije perindoprila i
amlodipina iz tableta sa jednom aktivnom supstancom.
Perindopril:
Resorpcija:
Resorpcija perindoprila nakon oralne primjene je brza, a maksimalna
koncentracija se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme eliminacije
perindoprila iz plazme je 1 sat.
Perindopril je prolijek. 27% primijenjene doze perindoprila ulazi u
krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Perindopril, pored aktivnog
perindoprilata, stvara još pet metabolita i svi su neaktivni. Maksimalna
koncentracija perindoprilata u plazmi dostiže se u roku od 3 do 4 sata.
Pošto se konverzija u perindoprilat smanjuje uzimanjem hrane, a time i
bioraspoloživosti, perindopril arginin treba primjenjivati oralno u
obliku jedne dnevne doze, ujutru prije jela.
Utvrđen je linearan odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u plazmi.
Distribucija:
Volumen distribucije iznosi oko 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme iznosi 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisi od koncentracije.
Eliminacija:
Perindoprilat se eliminiše urinom, a poluvrijeme eliminacije nevezane
frakcije iznosi oko 17 sati, što dovodi do postizanja ravnotežnog stanja
u roku od 4 dana.
Amlodipin:
Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme:
Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz
maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze.
Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.
Volumen distribucije iznosi oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da
se oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezuje za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost.
Biotransformacija, eliminacija:
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u
skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj mjeri
metaboliše u jetri u neaktivne metabolite. Oko 60% primijenjene doze se
izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% u neizmijenjenom obliku.
Specijalne populacije pacijenata:
Pedijatrijska populacija (uzrast ispod 18 godina):
Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka kod
pedijatrijske populacije.
Stariji pacijenati:
Vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično
je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju
smanjivanja kod starijih pacijenata, što dovodi do povećanja vrijednosti
PIK i poluvremena eliminacije.
Treba biti oprezan na početku liječenja i kod povećanja doze kod
starijih pacijenata, u zavisnosti od funkcije bubrega.
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata. Prije
povećanja doze, treba provjeriti renalnu funkciju. Dakle, uobičajeno
medicinsko praćenje treba da obuhvata učestaliju kontrolu vrijednosti
kreatinina i kalijuma (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega:
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min), početna preporučena doza
lijeka Viacoram je 3,5 mg + 2,5 mg svaki drugi dan (vidjeti odjeljak
4.2).
Oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku
amlodipina. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Eliminacija perindoprila je smanjena kod pacijenata sa insuficijencijom
srca ili bubrega.
Dakle, uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvata učestaliju
kontrolu vrijednosti kreatinina i kalijuma (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre:
Neophodan je oprez kod pacijenata sa oboljenjima jetre (vidjeti odjeljke
4.2 i 4.4).
Veoma malo podataka je dostupno u pogledu primjene amlodipina kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom
jetre imaju smanjen klirens amlodipina što rezultuje dužim poluvremenom
eliminacije i porastom vrijednosti PIK približno 40-60%.
Klirens perindoprilata putem dijalize iznosi 70 mL/min. Farmakokinetika
perindoprila je izmijenjena kod pacijenata sa cirozom: klirens
neizmijenjenog lijeka preko jetre smanjen je za pola. Međutim, nije
smanjena količina perindoprilata koji se stvara, pa zato nije potrebna
korekcija doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Perindopril, amlodipin:
Pretklinička studija o bezbjednosti lijeka na pacovima pokazala je da se
fiksna kombinacija perindoprila i amlodipina dobro podnosi. Zaključci
toksikološke studije kod pacova koja je trajala 13 nedjelja bili su u
skladu sa podacima za perindopril i amlodipin kada se obije supstance
primjenjuju pojedinačno. Nije zabilježena pojava nove toksičnosti ili
porasta toksičnosti povezanih sa pojedinačnim aktivnim supstancama
lijeka.
Perindopril:
Ispitivanja hronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (na pacovima i
majmunima) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a da je njegovo
oštećenje reverzibilno.
U in vitro i in vivo studijama nije zabilježena mutagenost.
Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni)
nijesu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim,
pokazalo se da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao klasa,
imaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne
smrti i urođenih mana kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i
povećana perinatalna i postnatalna smrtnost.
U dugoročnim studijama na pacovima i miševima nije uočena karcinogenost.
Fertilitet nije oštećen ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Amlodipin:
Reproduktivna toksičnost:
U studijama reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa zabilježeno je
produženo trajanje trudnoće, produženo trajanje porođaja, i smanjen broj
preživjelih mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih
preporučenih doza za ljude izraženih u mg/kg.
Uticaj na fertilitet:
Nije zabilježen uticaj na fertilitet kod pacova tretiranih amlodipinom
(mužjaci tokom 64 dana, ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do
10 mg/kg/dan (8 puta* maksimalna preporučena doza za ljude od 10 mg na
mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci tretirani
amlodipin besilatom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanim dozama u mg/kg,
došlo je do smanjenja folikulostimulirajućeg hormona u plazmi i
testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i
Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza i mutageneza:
Pacovi i miševi kojima je amlodipin davan u ishrani tokom dvije godine,
u koncentracijama preračunatim da se postigne dnevni dozni nivo od 0,5,
1,25, i 2,5 mg/kg/dan nijesu pokazale karcinogenost. Najveća doza (za
miševe jednaka, a za pacove dva puta veća od maksimalne preporučene
kliničke doze od 10 mg na mg/m²) bila je blizu maksimalne tolerisane
doze za miševe ali ne i za pacove.
Ispitivanja mutagenosti nijesu pokazala dejstvo lijeka na nivou gena ili
hromozoma.
*Bazirano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);
Magnezijum stearat (E470B).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 30 dana, na temperaturi do 30°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja prije prvog otvaranja: Lijek ne zahtijeva posebne uslove
čuvanja.
Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja: Lijek čuvati na temperaturi do
30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je polipropilenski kontejner za tablete sa
regulatorom protoka od polietilena niske gustine (koji ima ulogu da
ograniči broj tableta prilikom uzimanja lijeka) i zatvaračem od
polietilena niske gustine koji sadrži desikant (silikagel).
Polipropilenski kontejner za tablete sadrži 30 tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
kontejner za tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Viacoram^(®), tableta, 3,5 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30
tableta: 2030/18/485 - 2368
Viacoram^(®), tableta, 7 mg + 5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30
tableta: 2030/18/486 - 2369
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Viacoram^(®), tableta, 3,5 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30
tableta: 03.12.2018. godine
Viacoram^(®), tableta, 7 mg + 5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30
tableta: 03.12.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2018. godine
1. NAZIV LIJEKA
Viacoram^(®), 3,5 mg + 2,5 mg, tableta
Viacoram^(®), 7 mg + 5 mg, tableta
INN: perindopril, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Viacoram, 3,5 mg + 2,5 mg, tableta: Jedna tableta sadrži 2,378 mg
perindoprila, što odgovara 3,5 mg perindopril arginina i 3,4675 mg
amlodipin besilata, što odgovara 2,5 mg amlodipina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 31,62 mg laktoze, monohidrata.
Viacoram, 7 mg + 5 mg, tableta: Jedna tableta sadrži 4,756 mg
perindoprila, što odgovara 7 mg perindopril arginina i 6,935 mg
amlodipin besilata, što odgovara 5 mg amlodipina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 63,23 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Viacoram, 3,5 mg + 2,5 mg, tableta: Bijele, okrugle tablete, prečnika 5
mm.
Viacoram, 7 mg + 5 mg, tableta: Bijele, okrugle tablete, prečnika 6 mm,
koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „[]“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Viacoram je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije kod
odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Viacoram 3,5 mg + 2,5 mg je namijenjen za prvu liniju terapije kod
pacijenata sa arterijskom hipertenzijom.
Preporučena početna doza lijeka Viacoram je 3,5 mg + 2,5 mg jednom
dnevno.
Poslije najmanje četiri nedjelje terapije, doza se može povećati na 7
mg + 5 mg jednom dnevno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije
adekvatno kontrolisan lijekom Viacoram 3,5 mg + 2,5 mg.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i
5.2)
Lijek Viacoram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) (vidjeti odjeljak
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min), početna preporučena doza
lijeka Viacoram je 3,5mg + 2,5 mg svaki drugi dan. Kod pacijenata čiji
krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan, doza lijeka Viacoram od 3,5
mg + 2,5 mg može se uzimati jednom dnevno. Ako je neophodno, doza se
može povećati kod pacijenata sa nedovoljno kontrolisanim krvnim
pritiskom. Uobičajena kontrola treba da obuhvati redovno praćenje
kreatinina i kalijuma (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
Neophodan je oprez pri propisivanju lijeka Viacoram pacijentima sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Starije osobe (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Viacoram su utvrđene kod starijih osoba.
Neophodan je oprez na početku uvođenja lijeka, u zavisnosti od stanja
bubrežne funkcije.
Nakon započinjanja terapije, bubrežnu funkciju treba pratiti prije
povećanja doze, naročito kod pacijenata starosti 75 godina i više.
Uobičajena kontrola treba da obuhvati redovno praćenje kreatinina i
kalijuma.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Viacoram kod djece uzrasta do 18 godina
još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Tableta lijeka Viacoram mora da se uzima jednom dnevno, najbolje ujutru,
prije jela.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, na ljekove iz grupe ACE
inhibitora, na derivate dihidropiridina, ili na bilo koju pomoćnu
supstancu lijeka navedenu u odjeljku 6.1;
- Teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4);
- Postojanje angioedema povezanog sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorima, u anamnezi;
- Nasljedni ili idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6);
- Teška hipotenzija;
- Šok, uključujući i kardiogeni šok;
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (npr. stenoza aorte);
- Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda;
- Istovremena upotreba sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes
melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m²)
(vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1);
- Vantjelesna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti odjeljak 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije
jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti odjeljak 4.4);
- Istovremena upotreba sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti odjeljke
4.4. i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Preosjetljivost/angioedem:
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore
angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti
odjeljak 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku
liječenja. U ovim slučajevima, terapiju perindoprilom treba odmah
prekinuti i sprovesti adekvatan nadzor nad pacijentom sve dok se
simptomi potpuno ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i
usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici
mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada
edem zahvati jezik, glotis ili larinks, što bi moglo izazvati
opstrukciju disajnih puteva, neophodno je odmah primijeniti prvu pomoć.
Ona može obuhvatati primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti
disajnih puteva pacijenta. Pacijent mora da bude pod pažljivim nadzorom
ljekara, sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.
Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije u vezi sa terapijom ACE
inhibitorima, mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema tokom
terapije lijekom Viacoram (vidjeti odjeljak 4.3).
Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, rijetko je prijavljivan
intestinalni angioedem. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa
ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo
prethodnog facijalnog angioedema, a vrijednosti C-1 esteraze su se
kretale u referentnim granicama. Angioedem je utvrđen CT-om ili
ultrazvukom abdomena ili u toku operacije, a simptomi su se povukli po
ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba
razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji
prijavljuju bol u abdomenu, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima
(vidjeti odjeljak 4.8).
Istovremena primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti
odeljak 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana smije započeti tek 36 sati
nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje
sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti
tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primjena drugih NEP inhibitora (npr.
racekadotrila) i ACE inhibitora može takođe povećati rizik nastanka
angioedema (vidjeti odjeljak 4.5). Shodno tome, potrebno je procijeniti
odnos koristi i rizika prije uvođenja NEP inhibitora (npr.
racekadotrila) kod pacijenata koji uzimaju perindopril.
Istovremena primjena inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus):
Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju inhibitorima mTOR-a (npr.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu biti pod povećanim rizikom od
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti odjeljak 4.5).
Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina niske gustine (LDL):
Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih po
život kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore za vrijeme afereze
lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Te su se reakcije
izbjegavale privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.
Anafilaktoidne reakcije u toku desenzibilizacije:
Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore u toku terapije
desenzitizacije (npr. otrov opnokrilaca – pčela i osa) uočene su
anafilaktoidne reakcije. Kod tih pacijenata, ove reakcije su izbjegnute
privremenom obustavom ACE inhibitora, ali bi se ponovo javljale prilikom
njihovog slučajnog ponovnog uvođenja.
Pacijenti na hemodijalizi:
Bilo je prijava anafilaktoidnih reakcija kod pacijenata na dijalizi s
visoko protočnim membranama, koji su istovremeno primali ACE inhibitor.
Kod tih pacijenata treba razmotriti upotrebu dijalizne membrane druge
vrste ili primjenu antihipertenziva iz druge grupe.
Neutropenija / agranulocitoza / trombocitopenija / anemija:
Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore, prijavljene su
neutropenija / agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Neutropenija
se rijetko javlja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez
drugih komplikujućih faktora. Lijek Viacoram treba izuzetno oprezno
koristiti kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, na terapiji
imunosupresivima, koji se liječe alopurinolom ili prokainamidom, ili sa
kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko već postoji
oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata došlo je do
razvoja teških infekcija, koje u nekoliko slučajeva nijesu reagovale na
intenzivnu terapiju antibioticima. Ukoliko se lijek Viacoram koristi kod
ovakvih pacijenata, savjetuje se periodično praćenje broja leukocita, a
pacijentima treba naglasiti da prijave bilo koji znak infekcije (bol u
grlu, povišena tjelesna temperatura).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora
receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik od pojave
hipotenzije, hiperkalijemije i slabi bubrežnu funkciju (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinacijom inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE inhibitora) sa blokatorom receptora
angiotenzina II (ARB) ili sa aliskirenom nije preporučljiva (vidjeti
odjeljke 4.5 i 5.1).
Ako se istovremena terapija smatra neophodnom, može se primjenjivati
samo pod nadzorom specijaliste i uz često, pažljivo praćenje bubrežne
funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Primarni aldosteronizam:
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno neće odgovarati na
terapiju antihipertenzivnim ljekovima koji djeluju inhibicijom
renin-angiotenzin sistema. Stoga se upotreba ovog lijeka ne preporučuje
kod njih.
Trudnoća:
Terapija lijekom Viacoram se ne smije započinjati u toku trudnoće. Osim
kada se terapija lijekom Viacoram smatra neophodnom, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u toku
trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapija lijekom Viacoram se mora
odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu
terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:
Lijek Viacoram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) (vidjeti odjeljak
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min) početna preporučena doza lijeka
Viacoram je 3,5 mg + 2,5 mg svaki drugi dan (vidjeti odjeljak 4.2).
Uobičajena kontrola treba da obuhvati redovno praćenje vrijednosti
kreatinina i kalijuma (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom arterije jedinog preostalog bubrega koji su liječeni ACE
inhibitorima uočeno je povećanje vrijednosti uree i kreatinina u serumu,
koje je obično bilo reverzibilno po prekidu terapije. Veća je
vjerovatnoća da do ovoga dođe kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom. Ukoliko je prisutna i renovaskularna hipertenzija,
postoji povećan rizik od teške hipertenzije i insuficijencije bubrega.
Neki pacijenti sa hipertenzijom bez potvrđenog postojećeg vaskularnog
oboljenja bubrega imali su obično manja i prolazna povećanja uree i
kreatinina u serumu, naročito kada je perindopril davan istovremeno sa
diuretikom. Veća je vjerovatnoća da će do toga doći kod pacijenata sa
postojećim oštećenjem funkcije bubrega.
Amlodipin se može propisivati pacijentima sa renalnom insuficijencijom
prema uobičajenom doznom režimu. Promjene u koncentraciji amlodipina u
plazmi nisu u vezi sa stepenom oštećenja bubrežne funkcije. Amlodipin se
ne može ukloniti dijalizom.
Transplantacija bubrega:
S obzirom da nema iskustava sa upotrebom lijeka Viacoram kod pacijenata
sa nedavnom transplantacijom bubrega, terapija ovim lijekom se ne
preporučuje kod tih pacijenata.
Renovaskularna hipertenzija:
Postoji povećan rizik od pojave hipotenzije i renalne insuficijencije
kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalnih arterija ili stenozom
arterije jedinog funkcionalnog bubrega koji su liječeni ACE inhibitorima
(vidjeti odjeljak 4.3). Ovome takođe može doprinijeti i terapija
diureticima. Gubitak bubrežne funkcije se može manifestovati samo
neznatnim promjenama vrijednosti kreatinina u serumu čak i kod
pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre:
Primjena ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji
počinje holestatskom žuticom, napreduje do fulminantne nekroze jetre i
ponekad završi smrtnim ishodom. Mehanizam ovog sindroma nije poznat.
Pacijentima kod kojih se tokom terapije lijekom Viacoram javi žutica ili
znatno povećanje vrijednosti enzima jetre treba prekinuti terapiju ovim
lijekom i podvrgnuti ih odgovarajućem medicinskom nadzoru (vidjeti
odjeljak 4.8).
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK-a su
veće kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Upotreba kod starijih osoba:
Neophodan je oprez pri uvođenju terapije i povećavanju doze kod starijih
pacijenata, a u zavisnosti od bubrežne funkcije.
Funkciju bubrega treba pratiti prije povećanja doze lijeka. Kontrola
treba da uključi praćenje kalijuma i kreatinina u serumu (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipertenzivna kriza:
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi
nijesu ustanovljene.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom:
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez.
Lijek Viacoram treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom, jer amlodipin može da poveća rizik od budućih
kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.
Hipotenzija:
ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska
hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom
hipertenzijom i češće će se javiti kod pacijenata koji imaju depleciju
volumena, npr. usljed terapije diureticima, ograničenog unosa soli,
dijalize, dijareje ili povraćanja, ili koji imaju tešku hipertenziju
zavisnu od renina (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8). Tokom terapije lijekom
Viacoram kod pacijenata koji su izloženi velikom rizku od simptomatske
hipotenzije, treba pažljivo kontrolisati krvni pritisak, funkciju
bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.
Slično važi i za pacijente sa ishemijskim oboljenjem srca ili
cerebrovaskularnim oboljenjem, kod kojih bi veliki pad krvnog pritiska
mogao da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.
Ukoliko dođe do pojave hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći
položaj i ukoliko je potrebno treba mu dati intravensku infuziju
rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Prolazna hipotenzivna reakcija
ne predstavlja kontraindikaciju za dalje doze, koje se obično mogu
davati bez komplikacija čim krvni pritisak poraste nakon povećanja
volumena.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:
ACE inhibitore treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog
zaliska i opstrukcijom izlaza lijeve komore, kao što je stenoza aorte
ili hipertrofična kardiomiopatija.
Rasa:
ACE inhibitori izazivaju viši procenat angioedema kod pacijenata crne
rase nego kod pacijenata pripadnika drugih rasa.
ACE inhibitori mogu biti manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod
ljudi crne rase nego kod drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence
stanja sa niskim vrijednostima renina kod crne populacije koja ima
hipertenziju.
Kašalj:
Prilikom upotrebe lijeka Viacoram prijavljivan je kašalj.
Karakteristično je da je taj kašalj neproduktivan, uporan i da se
povlači po ukidanju terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba
smatrati dijelom diferencijalne dijagnoze kašlja.
Operacija/anestezija:
Perindopril može da blokira formiranje angiotenzina II zbog
kompenzatornog oslobađanja renina kod pacijenata koji se podvrgavaju
većem hirurškom zahvatu ili u toku anestezije agensima koji izazivaju
hipotenziju. Terapiju lijekom Viacoram treba prekinuti jedan dan prije
operacije. Ukoliko se javi hipotenzija i smatra se da je posljedica ovog
mehanizma, može se regulisati povećanjem volumena.
Hiperkalijemija:
Kod nekih pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, uključujući i
perindopril, zabilježen je porast kalijuma u serumu. Faktori rizika za
nastanak hiperkalijemije obuhvataju pacijente sa bubrežnom
insuficijencijom, pogoršanjem bubrežne funkcije, starije pacijente (> 70
godina), pacijente sa dijabetes melitusom, povremenim epizodama,
naročito: dehidratacije, akutne insuficijencije srca, metaboličkom
acidozom i istovremenom primjenom diuretika koji štede kalijum (npr.
spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma
ili supstituenata soli koji sadrže kalijum; ili pacijente koji uzimaju
druge ljekove koji se dovode u vezu sa povećanjem kalijuma u serumu
(npr. heparin, drugi ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II,
acetilsalicilna kiselina ≥3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni
NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus,
trimetoprim). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede
kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum može dovesti do
znatnog povećanja kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom. Hiperkalijemija može izazvati ozbiljne
aritmije, ponekad sa smrtnim ishodom. Ukoliko se smatra da je opravdano
istovremeno primijeniti lijek Viacoram i bilo koji gore pomenuti lijek,
treba ih koristiti uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u
serumu (vidjeti odjeljak 4.5).
Pacijenti sa dijabetes melitusom:
U toku prvog mjeseca terapije lijekom Viacoram kod dijabetičara koji se
liječe oralnim antidijabeticima ili insulinom neophodno je pažljivo
praćenje glikemije (vidjeti odjeljak 4.5).
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, ili zamjene za so
koje sadrže kalijum:
Ne preporučuje se kombinacija lijeka Viacoram sa diureticima koji štede
kalijum, suplementima kalijuma i zamjenama za so koje sadrže kalijum
(vidjeti odjeljak 4.5).
Pomoćne supstance:
Budući da tablete sadrže laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Viacoram kod djece uzrasta ispod 18
godina nije utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE
inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena
rezultuje češćom pojavom neželjenih događaja, kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa upotrebom samo jednog lijeka
koji utiče na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji indukuju hiperkalijemiju
Neki ljekovi ili grupe ljekova mogu povećati mogućnost pojave
hiperkalijemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum,
ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL, heparin,
imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus,
trimetoprim i fiksne kombinacije koje sadrže sulfametoksazol
(kotrimoksazol). Kombinacija lijeka Viacoram sa ovim ljekovima povećava
rizik od hiperkalijemije (vidjeti odjeljak 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primjena sa sljedećim ljekovima (vidjeti
odjeljak 4.3)
Aliskiren
Kod dijabetičara ili pacijenata sa ostećenom funkcijom bubrega povećan
je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega,
kardiovaskularne bolesti i smrtnosti.
Vantjelesna terapija:
Vantjelesna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija
određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i
afereza lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, kontraindikovana
je zbog povećanog rizika od pojave teških anafilaktoidnih reakcija
(vidjeti odjeljak 4.3). Ako su ove vrste terapija neophodne, treba
razmotriti upotrebu druge vrste membrana za dijalizu ili antihipertenziv
iz druge terapijske grupe.
NEP inhibitori:
Istovremena primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti
odjeljak 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36
sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje
sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti
tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.4). Istovremena primjena drugih NEP inhibitora (npr.
racekadotrila) i ACE inhibitora može takođe povećati rizik nastanka
angioedema (vidjeti odjeljak 4.4).
Ne preporučuje se istovremena primjena sa sljedećim ljekovima (vidjeti
odjeljak 4.4)
Estramustin:
Rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstava kao što je
angioneurotski edem (angioedem).
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum
(soli):
Hiperkalijemija (potencijalno sa smrtnim ishodom), naročito povezana sa
oštećenjem bubrežne funkcije (dodatni hiperkalijemijski efekti). ACE
inhibitori se ne smiju upotrebljavati sa hiperkalijemičnim supstancama,
osim u hipokalijemiji.
Kombinacija lijeka Viacoram sa gore pomenutim ljekovima se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4). Ako je istovremena upoteba ipak
indikovana, oni se moraju upotrebljavati sa oprezom i učestalim
praćenjem koncentracije serumskog kalijuma. Za upotrebu spironolaktona
kod srčane insuficijencije, vidjeti u nastavku.
Litijum:
U toku istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima prijavljena su
reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i toksičnost. Ne
preporučuje se primjena lijeka Viacoram sa litijumom, ali ukoliko se
ispostavi da je ovakva kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo
praćenje koncentracije litijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.4).
Dantrolen (infuzija):
Kod životinja su zabilježene smrtonosne ventrikularne fibrilacije i
kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon primjene
verapamila i intravenske primjene dantrolena. Zbog rizika od
hiperkalijemije, preporučuje se da se izbjegava istovremena primjena
lijeka Viacoram koji sadrži amlodipin, blokator kalcijumskih kanala, kod
pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji, kao i tokom terapije
maligne hipertermije.
Istovremena primjena koja zahtijeva poseban nadzor:
Antidijabetici (insulin, hipoglikemici za oralnu upotrebu):
Epidemiološke studije su pokazale da se istovremenom upotrebom ACE
inhibitora i antidijabetika (insulini, hipoglikemici za oralnu upotrebu)
može povećati hipoglikemijsko dejstvo uz rizik od pojave hipoglikemije.
Vjerovatnije je da će se ovo desiti tokom prvih nedjelja kombinovane
terapije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije.
Baklofen:
Pojačavanje antihipertenzivnog dejstva. Neophodno je pratiti krvni
pritisak i funkciju bubrega, te prilagoditi dozu antihipertenziva, po
potrebi.
Diuretici koji ne štede kalijum:
Kod pacijenata na terapiji diureticima, a naročito onih koji imaju
depleciju volumena i/ili soli, po uvođenju terapije ACE inhibitorima
može doći do velikog sniženja krvnog pritiska. Mogućnost hipotenzivnog
dejstva može se smanjiti prestankom uzimanja diuretika, povećavanjem
volumena ili unosa soli prije uvođenja terapije lijekom Viacoram.
Kod arterijske hipertenzije, terapija diureticima može izazvati
smanjenje koncentracije soli/volumena. U tom slučaju, terapija
diureticima mora biti obustavljena prije uvođenja lijeka Viacoram, i u
tom slučaju diuretik koji ne štedi kalijum može biti naknadno uključen.
Funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prve
nedjelje terapije lijekom Viacoram kod svih pacijenata.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):
Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozi između 12,5 mg i 50 mg na dan
i niskom dozom ACE inhibitora:
U terapiji II-IV stepena srčane insuficijencije (NYHA) sa ejekcionom
frakcijom < 40% i prethodno liječenom ACE inhibitorima i diureticima
Henleove petlje, postoji rizik za pojavu potencijalno letalne
hiperkalijemije, posebno u slučaju ako se pacijent ne prati kao što je
navedeno u uputstvu za primjenu ove kombinacije.
Prije uvođenja kombinacije treba provjeriti odsustvo hiperkalijemije i
oštećenja funkcije bubrega.
Pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije je preporučeno tokom prvog
mjeseca terapije jednom nedjeljno, a poslije toga mjesečno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) uključujući i aspirin ≥ 3g
na dan:
Kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa nesteroidnim
antiinflamatornim lijekom (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama sa
antiinflamatornim dejstvom, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može
doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Kada se ACE inhibitori
primjenjuju istovremeno sa NSAIL, može doći do povećanog rizika od
pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju
bubrega i od povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod
pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu
kombinaciju treba primjenjivati uz oprez, naročito kod starijih
pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i treba razmotriti
praćenje funkcije bubrega po uvođenju istovremene terapije i periodično
nakon toga.
Inhibitori mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju inhibitorima mTOR-a mogu
imati povećan rizik za nastanak angioedema (vidjeti odjeljak 4.4).
Induktori CYP3A4:
Istovremena primjena poznatih induktora CYP3A4 može dovesti do
razlikovanja koncentracije amlodipina u plazmi. Stoga je potrebno
pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon
istovremenog liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr.
rifampicin, kantarion [Hypericum perforatum]).
Inhibitori CYP3A4
Istovremena primjena sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4
(inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidni antibiotici kao što
su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti
do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovakvih
farmakokinetičkih varijacija može biti izraženiji kod starijih
pacijenata. Zato može biti neophodno kliničko praćenje i prilagođavanje
doze lijeka Viacoram.
Povećan je rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje
pacijenata kod istovremene primjene amlodipina s klaritromicinom.
Istovremena primjena koju treba razmotriti:
Antihipertenzivi (kao što su beta-blokatori) i vazodilatatori:
Istovremena primjena ovih ljekova može povećati hipotenzivno dejstvo
lijeka Viacoram. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim
nitratima ili drugim vazodilatatorima može dovesti do daljeg pada krvnog
pritiska, pa je zato treba razmotriti sa oprezom.
Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitor, povišen je rizik
od pojave angioedema zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV
(DPP-IV) uzrokovane gliptinom.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:
Može doći do dodatnog smanjenja krvnog pritiska pri istovremenoj
primjeni određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika sa lijekom Viacoram.
Simpatomimetici:
Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo lijeka Viacoram.
Kortikosteriodi, tetrakosaktid:
Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode uzrokovano
kortikosteroidima).
Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin):
Pojačano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostatske
hipotenzije.
Amifostin:
Može pojačati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.
Soli zlata:
Kod pacijenata na terapiji injektabilnim solima zlata (natrijum
aurotiomalat), pri istovremenoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i
perindopril, rijetko su prijavljivane nitritoidne reakcije (simptomi
obuhvataju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i
hipotenziju).
Grejpfrut:
Ne preporučuje se uzimanje grejpfruta ili soka od grejpfruta tokom
terapije lijekom Viacoram, s obzirom na to da kod nekih pacijenata može
doći do povećanja biološke raspoloživosti amlodipina, što rezultuje
izraženijim sniženjem krvnog pritiska.
Takrolimus:
Postoji rizik od povišene koncentracije takrolimusa u krvi kada se
primjenjuje zajedno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost
takrolimusa, kod istovremene primjene s amlodipinom, potrebno je pratiti
koncentraciju takrolimusa u krvi, i ako je potrebno prilagoditi dozu
takrolimusa.
Inhibitori ciljnog molekula za rapamicin kod sisara (mTOR):
Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus,
supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu
primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost
inhibitorima mTOR-a.
Ciklosporin:
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina kod
zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa, osim kod pacijenata s
transplantacijom bubrega, kod kojih je opaženo varijabilno povećanje
najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je
razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina kod pacijenata s
transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti
dozu ciklosporina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Na osnovu podataka o trudnoći i dojenju pojedinačnih aktivnih supstanci
koje čine ovu fiksnu kombinaciju:
Lijek Viacoram se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lijek
Viacoram je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Lijek Viacoram se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je donijeti
odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Viacoram,
uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.
Plodnost
Povezano sa perindoprilom:
Nije bilo uticaja na reproduktivnu sposobnost, ni na fertilitet.
Povezano sa amlodipinom:
Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala,
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene na nivou glave
spermatozoida koje mogu umanjiti mogućnost oplođenja. Ne postoji
dovoljno kliničkih podataka o potencijalnom dejstvu amlodipina na
fertilitet. U jednoj studiji na pacovima zabilježena su neželjena
dejstva na fertilitet kod mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Povezano sa perindoprilom:
-----------------------------------------------------------------------
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Njihova upotreba je kontraindikovana u
toku drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti po izlaganju ACE
inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu dali konkretan
zaključak, međutim, ne može se isključiti blago povećanje rizika.
Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju za koju je potvrđena bezbjednost primjene u
trudnoći, osim ukoliko se kontinuirana primjena ACE inhibitora smatra
neophodnom. Kada se potvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE
inhibitorima i ako je moguće, treba započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i
trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena
funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj osifikacije lobanje) i
neonatalnu toksičnost (neonatalna insuficijencija bubrega, hipotenzija,
hiperkalijemija) (vidjeti odjeljak 5.3).
Ukoliko do izlaganja ACE inhibitorima dođe od drugog trimestra trudnoće,
preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i stanje lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore moraju se pažljivo pratiti
zbog hipotenzije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Povezano sa amlodipinom:
Bezbjednost primjene amlodipina kod trudnica nije utvrđena.
U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabilježena sa
visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Upotreba u trudnoći se jedino
preporučuje kada ne postoji bezbjednija alternativa i kada sama bolest
predstavlja veći rizik po majku i fetus.
Dojenje
Povezano sa perindoprilom:
S obzirom na to da informacije u vezi sa upotrebom perindoprila tokom
dojenja nijesu dostupne, perindopril se ne preporučuje tokom dojenja,
već se preporučuje alternativna terapija ljekovima sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili
prijeveremeno rođenih beba.
Povezano sa amlodipinom:
Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio
majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio
je od 3 do 7 %, uz maksimum od 15 %. Dejstvo amlodipina na dojenčad nije
poznato. Odluka o tome da li će se nastaviti sa dojenjem i/ili sa
terapijom amlodipinom treba da bude zasnovana na koristi za bebu od
dojenja i koristi za majku od terapije amlodipinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu vršena ispitivanja dejstva lijeka Viacoram na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Perindopril i amlodipin mogu imati mali ili umjeren uticaj na
sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ako se
kod pacijenta javlja vrtoglavica, glavobolja, zamor, iznurenost ili
mučnina, sposobnost za adekvatno reagovanje može biti umanjena.
Preporučuje se oprez pri upotrebi lijeka Viacoram, posebno na početku
terapije
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil lijeka Viacoram je procijenjen u šestomjesečnoj
kontolisanoj studiji koja je uključivala 1771 pacijenta, od kojih je 887
uzimalo lijek Viacoram, u kontrolisanoj studiji koja je uključivala 837
pacijenata i trajala 6 nedjelja, od kojih je 279 uzimalo lijek Viacoram
i u placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 1581 pacijenta i
trajala 8 nedjelja, od kojih je 249 uzimalo lijek Viacoram.
U ovim kliničkim studijama, nijesu zabilježene nove značajne neželjene
reakcije sa ovom fiksnom kombinacijom u poređenju sa poznatim dejstvima
pojedinačnih komponenti.
Sljedeće neželjene reakcije su najčešće prijavljivane tokom kliničkih
ispitivanja: vrtoglavica, kašalj i edem.
Neželjene reakcije ranije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja i/ili
postmarketinškog praćenja individualnih komponenti lijeka Viacoram
(perindopila i amlodipina) navedene su u sljedećoj tabeli jer se one
mogu javiti i prilikom primjene fiksne kombinacije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
U toku terapije lijekom Viacoram, ili perindoprilom, ili amlodipinom,
koji su primjenjivani odvojeno, zabilježena su sljedeća neželjena
dejstva koja su rangirana prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
prema sljedećoj učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i
<1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10000 i <1/1000),
veoma rijetka (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se utvrditi na
osnovu raspoloživih podataka).
+:------------------:+:------------------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | +--------------+--------------+--------------+
| | | Viacoram | Amlodipin | Perindopril |
| | | (perindopril | | |
| | | / amlodipin) | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Infekcije i | Rinitis | - | Povremena | Veoma |
| infestacije | | | | rijetka |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | - | - | Povremena* |
| limfnog sistema | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Leukopenija/neutropenija | - | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti odjeljak 4.4) | | rijetka | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Agranulocitoza ili | - | - | Veoma |
| | pancitopenija (vidjeti | | | rijetka |
| | odjeljak 4.4) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Trombocitopenija | - | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti odjeljak 4.4) | | rijetka | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hemolitička anemija kod | - | - | Veoma |
| | pacijenata sa urođenim | | | rijetka |
| | deficitom G-6PDH | | | |
| | (vidjeti odjeljak 4.4) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | - | Veoma | Povremena |
| poremećaji | | | rijetka | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Hiperkalijemija (vidjeti | Povremena | - | Povremena* |
| metabolizma i | odjeljak 4.4) | | | |
| ishrane | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperglikemija | Povremena | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiponatremija | - | - | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipoglikemija (vidjeti | - | - | Povremena* |
| | odjeljke 4.4 i 4.5) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Psihijatrijski | Promjene raspoloženja | - | Povremena | Povremena |
| poremećaji | (uključujući | | | |
| | anksioznost) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Nesanica | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Depresija | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Poremećaj sna | - | - | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Konfuzija | - | Rijetka | Veoma |
| | | | | rijetka |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica (naročito na | Česta | Česta | Česta |
| sistema | početku terapije) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Glavobolja (naročito na | - | Česta | Česta |
| | početku terapije) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pospanost (naročito na | - | Česta | Povremena* |
| | početku terapije) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Disgeuzija | - | Povremena | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Parestezija | - | Povremena | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Sinkopa | - | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipoestezija | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tremor | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipertonija | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Periferna neuropatija | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Cerebrovaskularni | - | - | Veoma |
| | događaji, moguće kao | | | rijetka |
| | posljedica značajne | | | |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa povećanim | | | |
| | rizikom (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ekstrapiramidalni | - | Nepoznata | - |
| | poremećaj | | | |
| | (ekstrapiramidalni | | | |
| | sindrom) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji oka | Poremećaj vida | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Diplopija | - | Česta | - |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | - | Povremena | Česta |
| centra za | | | | |
| ravnotežu | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Vertigo | - | - | Česta |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Kardiološki | Palpitacije | - | Česta | Povremena* |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tahikardija | - | - | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Angina pectoris | - | - | Veoma |
| | | | | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Infarkt miokarda, moguće | - | Veoma | Veoma |
| | kao posljedica značajne | | rijetka | rijetka |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa visokim | | | |
| | rizikom (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Aritmija (uključujući i | - | Povremena | Veoma |
| | bradikardiju, | | | rijetka |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | | |
| | fibrilaciju) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Vaskularni | Crvenilo uz osjećaj | - | Česta | - |
| poremećaji | vrućine | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipotenzija (i reakcije | - | Povremena | Česta |
| | u vezi sa hipotenzijom) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Vaskulitis | - | Veoma | Povremena* |
| | | | rijetka | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Česta | Povremena | Česta |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dispneja | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bronhospazam | - | - | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Eozinofilna pneumonija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetka |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | - | Česta | Česta |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mučnina | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povraćanje | - | Povremena | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dispepsija | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dijareja | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Konstipacija | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Promjene u ritmu | - | Česta | - |
| | pražnjena crijeva | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Suva usta | - | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperplazija gingive | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pankreatitis | - | Veoma | Veoma |
| | | | rijetka | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Gastritis | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, žutica | - | Veoma | - |
| poremećaji | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hepatitis bilo | - | - | Veoma |
| | citolitički ili | | | rijetka |
| | holestatski (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Osip, egzantem | - | Povremena | Česta |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pruritus | - | Povremena | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperhidroza | - | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Alopecija | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Purpura | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Diskoloracija kože | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pemfigoid | - | - | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Angioedem lica, | - | Veoma | Povremena |
| | ekstremiteta, usana, | | rijetka | |
| | mukoznih membrana, | | | |
| | jezika, glotisa i/ili | | | |
| | larinksa (vidjeti | | | |
| | odjeljak 4.4) | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Urtikarija | - | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Reakcije | - | Veoma | Povremena* |
| | fotosenzitivnosti | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Erythema multiforme | Povremena | Veoma | Veoma |
| | | | rijetka | rijetka |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Quincke-ov edem | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Stevens-Johnson sindrom | - | Veoma | - |
| | | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Eksfolijativni | - | Veoma | - |
| | dermatitis | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Toksična epidermalna | - | Nepoznata | - |
| | nekroliza | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Bol u leđima | - | Povremena | - |
| mišićno-skeletnog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Otok zglobova | - | Česta | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Grčevi u mišićima | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Atralgija, mijalgija | - | Povremena | Povremena* |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | Poremećaj mikturicije, | - | Povremena | - |
| i urinarnog | nokturija, polakiurija | | | |
| sistema | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bubrežna insuficijencija | - | - | Povremena |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Akutna insuficijencija | - | - | Veoma |
| | bubrega | | | rijetka |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | - | Povremena | Povremena |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ginekomastija | - | Povremena | - |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Edem, periferni | Česta | | Povremena* |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Edem | - | Veoma česta | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Umor | Povremena | Česta | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Astenija | - | Česta | Česta |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bol u grudima | - | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Malaksalost | - | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bol | - | Povremena | - |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pireksija | - | - | Povremena* |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Laboratorijska | Povećanje tjelesne mase, | - | Povremena | - |
| ispitivanja | smanjenje tjelesne mase | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje vrijednosti | - | - | Povremena* |
| | ureje u krvi | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje vrijednosti | - | - | Rijetka |
| | bilirubina u krvi | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje vrijednosti | - | - | Povremena* |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje vrijednosti | - | Veoma | Rijetka |
| | enzima jetre | | rijetka | |
| +--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Smanjena vrijednost | - | - | Veoma |
| | hemoglobina i smanjen | | | rijetka |
| | hematokrit | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Povrede, trovanja | Padovi | - | - | Povremena* |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+--------------------------+--------------+--------------+--------------+
*Učestalost je izračunata iz kliničkih studija za neželjena dejstva
zabilježena spontanim prijavljivanjem.
Opisani su slučajevi SIADH s drugim ACE inhibitorima. SIADH se treba
smatrati veoma rijetkom, ali mogućom komplikacijom povezanom s primjenom
ACE inhibitora, uključujući i perindopril.
Dodatne informacije o fiksnoj kombinaciji perindopril/amlodpin
Randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija koja je
trajala 8 nedjelja pokazala je da je periferni edem, poznato neželjeno
dejstvo amlodipina, bio zastupljen u nižoj incidenci kod pacijenata koji
su uzimali fiksnu kombinaciju perindopril, 3,5 mg /amlodipin 2,5 mg,
nego kod pacijenata koji su primali samo amlodipin 5 mg (1,6% u odnosu
na 4,9%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Viacoram.
Podaci o namjernom predoziranju amlodipinom kod ljudi su ograničeni.
Simptomi: dostupni podaci ukazuju da predoziranje može rezultovati
prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom
tahikardijom. Značajna i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija može
dovesti do šoka sa smrtnim ishodom.
Terapija: klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom
zahtijeva kardiovaskularnu potporu uključujući često praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje cirkulatornog
volumena i diureze.
Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska,
vazokonstriktor može biti od koristi, pod uslovom da nema
kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski dat kalcijum glukonat
može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih
kanala.
U nekim slučejevima može biti od koristi gastrična lavaža. Kod zdravih
dobrovoljaca, upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primjene
amlodipina od 10 mg smanjuje brzinu resorpcije amlodipina.
Pošto se amlodipin vezuje za proteine plazme u velikoj mjeri, nije
vjerovatno da će dijaliza biti korisna.
Postoje ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi.
Simptomi koji se dovode u vezu sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu
obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita,
insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije,
bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.
Preporučena terapija predoziranja sastoji se od intravenske infuzije
normalnog fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta
traba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom
angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna.
Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (vidjeti
odjeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije
otporne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake,
elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala
ATC kod: C09BB04
Mehanizam dejstva:
Lijek Viacoram sadrži dvije aktivne supstance sa antihipertenzivnim
dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod
pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi
antagonista kalcijumskih kanala, a perindopril inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima.
Fiksna kombinacija ove dvije aktivne supstance ima aditivno
antihipertenzivno dejstvo.
Farmakodinamsko dejstvo:
Perindopril:
Perindopril je inhibitor enzima koji katalizuje pretvaranje angiotenzina
I u angiotenzin II (angiotenzin konvertujući enzim – ACE). Ovaj
konvertujući enzim, konvertaza, ili kinaza, predstavlja egzopeptidazu
koja omogućava pretvaranje angiotenzina I u vazokonstriktor angiotenzin
II, a takođe izaziva razlaganje vazodilatatora bradikinina na neaktivni
heptapeptid. Inhibiranje ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u
plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom
negativne povratne sprege pri oslobađanju renina) i smanjenog lučenja
aldosterona. Pošto ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do
povećane aktivnosti i sistemskih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema
(a time i do aktiviranja prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj
mehanizam daje doprinos dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog
pritiska i da je dijelom odgovoran za neka njihova neželjena dejstva
(npr. kašalj).
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata.
Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE in vitro.
Amlodipin:
Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma, iz grupe dihidropiridina
(spori blokatori kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i glatki vaskularni
mišić.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica direktnog
opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim utvrđen
precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali
amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na osnovu sljedeća dva
dejstva:
- Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni
periferni otpor (afterload) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana
frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se
potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.
- Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih
koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemijskim
regijama. Ovom dilatacijom se povećava miokardalna isporuka kiseonika
kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetal-ova ili
varijabilna angina).
Klinička efikasnost i bezbjednost:
Perindopril/amlodipin:
U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo
kontolisanoj faktorijalnoj studiji paralelnih grupa koja je trajala 8
nedjelja, kod 1581 pacijenta sa blagom do umjerenom hipertenzijom fiksna
kombinacija perindopril, amlodipin u dozi od 3,5 mg + 2,5 mg dovela je
do statistički i klinički značajnije redukcije sistolnog/dijastolnog
krvnog pritiska (22,0/13,6 mmHg) nego placebo (14,2/9,3 mmHg) i
monoterapija pojedinačnim komponentama perindopril 3,5 mg (16,3/9,7
mmHg) i amlodipin 2,5 mg (16,0/10,3mmHg) (p<0,001 za sva poređenja).
U šestomjesečnoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostuko slijepoj,
aktivno kontrolisanoj studiji, 1774 pacijenta sa blagom do umjerenom
hipertenzijom su dobijala ili perindopril, amlodipin 3,5 mg + 2,5 mg,
povećavajući dozu na 7 mg + 5 mg, zatim na 14 mg + 10 mg, kombinovano sa
indapamidom od 1,5 mg, ili valsartan, amlodipin kombinaciju (valsartan
80 mg, povećavajući do 160 mg, zatim valsartan, amlodipin 160 mg + 5 mg
i 160 mg + 10 mg).
Poslije tri mjeseca terapije, srednje smanjenje sistolnog i dijastolnog
krvnog pritiska bilo je klinički i statistički značajnije u Viacoram
grupi (25,9/16,9 mmHg) nego u valsartan, amlodipin grupi (23,6/15,5
mmHg) (p<0,001 za sva poređenja).
Udio pacijenata sa kontrolisanim krvnim pritiskom bio je 56,4% u
perindopril, amlodipin grupi naspram 49,0% u valsartan, amlodipin grupi
(p=0,002), i stopa odgovora pacijenata bila je 87,4% nasuprot 81,6%
(p<0,001).
Superiornost lijeka Viacoram u odnosu na kombinaciju valsartan,
amlodipin u smanjenju krvnog pritiska i stopama odgovora bila je
zabilježena od prvog mjeseca i održavana sa svakom kontrolom tokom 6
mjeseci (do kraja ispitivanja).
Ovi rezultati su potvrđeni 24-časovnim, automatskim praćenjem krvnog
pritiska (ABPM) sprovedenom u podgrupi od 1029 pacijenata. Poslije 3,
odnosno 6 mjeseci, smanjenje srednjeg sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska tokom 24 sata bilo je veće sa perindopril, amlodipin fiksnom
kombinacijom (15,5/9,4 mmHg i 17/10,4 mmHg) nego sa valsartan, amlodipin
kombinacijom (12,7/8,0 mmHg i 14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001).
U osmomjesečnom, otvorenom praćenju nakon završetka studije, u koje je
uključeno 1554 pacijenta, bezbjednosni profil lijeka Viacoram bio je u
skladu sa bezbjednosnim profilom perindoprila i amlodipina.
U devetomjesečnoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
kontrolisanoj studiji, 3270 pacijenata sa blagom do umjerenom
hipertenzijom primali su ili perindopril, amlodipin 3,5 mg + 2,5 mg, sa
povećanjem doze na 7 mg + 5 mg, zatim na 14 mg + 5 mg i 14 mg + 10 mg,
ili kombinaciju irbesartan, hidrohlortiazid (irbesartan 150 mg, zatim
irbesartan, hidrohlortiazid 150 mg + 12,5 mg, 300 mg + 12,5 mg i 300
mg + 25 mg).
Udio pacijenata sa kontrolisanim krvnim pritiskom se statistički
značajno povećao sa svakom terapijom fiksnom kombinacijom perindopril,
amlodipin prilikom svake kontrole, tokom 6 mjeseci (p<0,001 tokom 3
mjeseca i p≤0,003 za posljednji period do 6 mjeseci).
Poslije 6 mjeseci terapije, srednje smanjenje krvnog pritiska bilo je
slično u perindopril, amlodipin grupi i irbesartan, hidrohlorotiazid
grupi i za sistolni (p=0,116) i za dijastolni (p=0,050) pritisak
(22,0/10,1 mmHg sa kombinacijom perindopril, amlodipin i 22,5/9,6 mmHg
sa kombinacijom irbesartan, hidrohlorotijazid).
Najčešća neželjena dejstva u kliničkim studijama su bila vrtoglavica,
kašalj i edem (vidjeti odjeljak 4.8).
Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim studijama su bila u skladu sa
onim predviđenim na osnovu bezbjednosnih profila perindoprila i
amlodipina.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su
ispitivale upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora
angiotenzina II.
ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa istorijom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes melitusa
tipa 2 sa dokazima o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je
sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičnom
nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajan povoljan efekat na renalne i/ili
kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok su zabilježeni povećani rizici
od pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom.
Uzevši u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, rezultati su
primjenjivi na druge ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin
II.
Dakle, ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba
koristiti istovremeno kod pacijenata koji pate od dijabetičke
nefropatije.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da ispita koristi
dodatka aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom
receptora za angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2
i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obije.
Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.
Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili češći u
aliskirenskoj grupi nego u placebo grupi, i neželjene reakcije i
ozbiljne neželjene reakcije od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i
renalna disfunkcija) su češće prijavljivane u aliskirenskoj grupi nego u
placebo grupi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Brzina i obim resorpcije perindoprila i amlodipina iz lijeka Viacoram ne
razlikuju se znatno od brzine i obima resorpcije perindoprila i
amlodipina iz tableta sa jednom aktivnom supstancom.
Perindopril:
Resorpcija:
Resorpcija perindoprila nakon oralne primjene je brza, a maksimalna
koncentracija se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme eliminacije
perindoprila iz plazme je 1 sat.
Perindopril je prolijek. 27% primijenjene doze perindoprila ulazi u
krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Perindopril, pored aktivnog
perindoprilata, stvara još pet metabolita i svi su neaktivni. Maksimalna
koncentracija perindoprilata u plazmi dostiže se u roku od 3 do 4 sata.
Pošto se konverzija u perindoprilat smanjuje uzimanjem hrane, a time i
bioraspoloživosti, perindopril arginin treba primjenjivati oralno u
obliku jedne dnevne doze, ujutru prije jela.
Utvrđen je linearan odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u plazmi.
Distribucija:
Volumen distribucije iznosi oko 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme iznosi 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisi od koncentracije.
Eliminacija:
Perindoprilat se eliminiše urinom, a poluvrijeme eliminacije nevezane
frakcije iznosi oko 17 sati, što dovodi do postizanja ravnotežnog stanja
u roku od 4 dana.
Amlodipin:
Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme:
Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz
maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze.
Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.
Volumen distribucije iznosi oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da
se oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezuje za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost.
Biotransformacija, eliminacija:
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u
skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj mjeri
metaboliše u jetri u neaktivne metabolite. Oko 60% primijenjene doze se
izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% u neizmijenjenom obliku.
Specijalne populacije pacijenata:
Pedijatrijska populacija (uzrast ispod 18 godina):
Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka kod
pedijatrijske populacije.
Stariji pacijenati:
Vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično
je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju
smanjivanja kod starijih pacijenata, što dovodi do povećanja vrijednosti
PIK i poluvremena eliminacije.
Treba biti oprezan na početku liječenja i kod povećanja doze kod
starijih pacijenata, u zavisnosti od funkcije bubrega.
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata. Prije
povećanja doze, treba provjeriti renalnu funkciju. Dakle, uobičajeno
medicinsko praćenje treba da obuhvata učestaliju kontrolu vrijednosti
kreatinina i kalijuma (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega:
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min), početna preporučena doza
lijeka Viacoram je 3,5 mg + 2,5 mg svaki drugi dan (vidjeti odjeljak
4.2).
Oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku
amlodipina. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Eliminacija perindoprila je smanjena kod pacijenata sa insuficijencijom
srca ili bubrega.
Dakle, uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvata učestaliju
kontrolu vrijednosti kreatinina i kalijuma (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre:
Neophodan je oprez kod pacijenata sa oboljenjima jetre (vidjeti odjeljke
4.2 i 4.4).
Veoma malo podataka je dostupno u pogledu primjene amlodipina kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom
jetre imaju smanjen klirens amlodipina što rezultuje dužim poluvremenom
eliminacije i porastom vrijednosti PIK približno 40-60%.
Klirens perindoprilata putem dijalize iznosi 70 mL/min. Farmakokinetika
perindoprila je izmijenjena kod pacijenata sa cirozom: klirens
neizmijenjenog lijeka preko jetre smanjen je za pola. Međutim, nije
smanjena količina perindoprilata koji se stvara, pa zato nije potrebna
korekcija doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Perindopril, amlodipin:
Pretklinička studija o bezbjednosti lijeka na pacovima pokazala je da se
fiksna kombinacija perindoprila i amlodipina dobro podnosi. Zaključci
toksikološke studije kod pacova koja je trajala 13 nedjelja bili su u
skladu sa podacima za perindopril i amlodipin kada se obije supstance
primjenjuju pojedinačno. Nije zabilježena pojava nove toksičnosti ili
porasta toksičnosti povezanih sa pojedinačnim aktivnim supstancama
lijeka.
Perindopril:
Ispitivanja hronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (na pacovima i
majmunima) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a da je njegovo
oštećenje reverzibilno.
U in vitro i in vivo studijama nije zabilježena mutagenost.
Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni)
nijesu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim,
pokazalo se da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao klasa,
imaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne
smrti i urođenih mana kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i
povećana perinatalna i postnatalna smrtnost.
U dugoročnim studijama na pacovima i miševima nije uočena karcinogenost.
Fertilitet nije oštećen ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Amlodipin:
Reproduktivna toksičnost:
U studijama reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa zabilježeno je
produženo trajanje trudnoće, produženo trajanje porođaja, i smanjen broj
preživjelih mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih
preporučenih doza za ljude izraženih u mg/kg.
Uticaj na fertilitet:
Nije zabilježen uticaj na fertilitet kod pacova tretiranih amlodipinom
(mužjaci tokom 64 dana, ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do
10 mg/kg/dan (8 puta* maksimalna preporučena doza za ljude od 10 mg na
mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci tretirani
amlodipin besilatom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanim dozama u mg/kg,
došlo je do smanjenja folikulostimulirajućeg hormona u plazmi i
testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i
Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza i mutageneza:
Pacovi i miševi kojima je amlodipin davan u ishrani tokom dvije godine,
u koncentracijama preračunatim da se postigne dnevni dozni nivo od 0,5,
1,25, i 2,5 mg/kg/dan nijesu pokazale karcinogenost. Najveća doza (za
miševe jednaka, a za pacove dva puta veća od maksimalne preporučene
kliničke doze od 10 mg na mg/m²) bila je blizu maksimalne tolerisane
doze za miševe ali ne i za pacove.
Ispitivanja mutagenosti nijesu pokazala dejstvo lijeka na nivou gena ili
hromozoma.
*Bazirano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);
Magnezijum stearat (E470B).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 30 dana, na temperaturi do 30°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja prije prvog otvaranja: Lijek ne zahtijeva posebne uslove
čuvanja.
Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja: Lijek čuvati na temperaturi do
30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je polipropilenski kontejner za tablete sa
regulatorom protoka od polietilena niske gustine (koji ima ulogu da
ograniči broj tableta prilikom uzimanja lijeka) i zatvaračem od
polietilena niske gustine koji sadrži desikant (silikagel).
Polipropilenski kontejner za tablete sadrži 30 tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
kontejner za tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Viacoram^(®), tableta, 3,5 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30
tableta: 2030/18/485 - 2368
Viacoram^(®), tableta, 7 mg + 5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30
tableta: 2030/18/486 - 2369
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Viacoram^(®), tableta, 3,5 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30
tableta: 03.12.2018. godine
Viacoram^(®), tableta, 7 mg + 5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30
tableta: 03.12.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2018. godine