Vfend uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Vfend, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: vorikonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola.
Jedan mililitar rastvora nakon rekonstitucije sadrži 10 mg vorikonazola
(vidjeti dio 6.6). Nakon rekonstitucije rastvor se mora dalje razblažiti
prije primjene lijeka.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 221 mg natrijuma.
Jedna bočica sadrži 3.200 mg ciklodekstrina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Liofilizirani prašak bijele boje.
Rekonstituisani rastvor: bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Vfend je antigljivični lijek širokog spektra iz grupe triazola,
indikovan za primjenu kod odraslih i djece uzrasta od 2 godine i
stariju za:
Terapiju invazivne aspergiloze.
Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.
Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida
infekcija (uključujući i C. krusei).
Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i
Fusarium spp.
Lijek Vfend treba primjenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim
gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.
Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca
alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl.
hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Poremećaje elektrolita kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija,
hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je potrebno, prije i tokom
primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.4).
Preporučuje se da se lijek Vfend primjenjuje maksimalnom brzinom od 3
mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.
U zemljama EU lijek Vfend je dostupan i u obliku obloženih tableta od 50
mg i 200 mg, praška i rastvarača za rastvor za infuziju od 200 mg i
prašaka za oralnu suspenziju 40 mg/ml.
Terapija
Odrasli
Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i
kod oralne primjene lijeka Vfend da bi se već prvog dana postigle
koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke
bioraspoloživosti nakon oralne primjene (96%, vidjeti dio 5.2), moguć je
prelazak sa intravenske na oralnu primjenu i obrnuto, ako je klinički
indikovan.
Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sljedećoj
tabeli:
+---------------+-----------------+---------------------------------------+
| | Intravenska | Oralna primjena |
| | primjena | |
| | +-------------------+-------------------+
| | | Pacijenti od ≥ 40 | Pacijenti < 40 |
| | | kg* | kg* |
+===============+=================+===================+===================+
| Udarna doza | 6 mg/kg svakih | 400 mg svakih 12 | 200 mg svakih 12 |
| (u prva 24 | 12 sati | h | h |
| sata) | | | |
+---------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Doza | 4 mg/kg dva | 200 mg dva puta | 100 mg dva puta |
| održavanja | puta dnevno | dnevno | dnevno |
| (poslije prva | | | |
| 24 sata) | | | |
+---------------+-----------------+-------------------+-------------------+
*odnosi se takođe na pacijente uzrasta 15 godina i starije
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da bude što kraće u zavisnosti od kliničkog i
mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže
od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i
rizika (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Prilagođavanje doze (odrasli)
Ukoliko pacijent ne podnosi intravensku dozu od 4 mg/kg dva puta dnevno,
dozu treba smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.
Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja
može se povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primjene. Za
pacijente sa tjelesnom masom < 40 kg oralna doza može da se poveća na
150 mg dva puta dnevno.
Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja
treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili
100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa tjelesnom masom < 40 kg).
U slučaju primjene kod profilakse pogledajte tekst ispod.
Djeca (uzrasta od 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti sa nižom
tjelesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg tjelesne mase)
Vorikonazol se dozira kao kod djece jer je metabolizam vorikonazola kod
mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod djece nego kod odraslih.
Preporučuje se sljedeći režim doziranja:
----------------- ------------------ ----------------------------------
Intravenska Oralna primjena
primjena
Udarna doza 9 mg/kg svakih 12 Ne preporučuje se
(u prva 24 sata) sati
Doza održavanja 8 mg/kg dva puta 9 mg/kg dva puta dnevno
(poslije prva 24 dnevno (maksimalna doza je 350 mg dva
sata) puta dnevno)
----------------- ------------------ ----------------------------------
Napomena: Navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj
farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih
pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do < 12 godina i 26
imunokompromitovanih adolescenata starosti od 12 do < 17 godina.
Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu
primjenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko
poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8
mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na
onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.
Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg tjelesne mase;
uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na tjelesnu masu)
Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.
Prilagođavanje doze (djeca uzrasta od 2 do < 12 godina i mlađi
adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa tjelesnom masom < 50 kg)
Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska
doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne
podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po
1 mg/kg.
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa
insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (vidjeti djelove 4.8
i 5.2).
Profilaksa kod odraslih i djece
Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može se
primjenjivati najviše 100 dana. Profilaksa treba da traje što kraće, u
zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl.
invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili
imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon
transplantacije samo u slučaju kontinuirane imunosupresije ili
odbacivanja grafta (engl. graft versus host disease, GvHD) (vidjeti dio
5.1).
Doziranje
Preporučeni režim doziranja za profilaksu isti je kao u terapiji kod
odgovarajućih starosnih grupa.
Pogledajte tabelu za preporučeno doziranje u tekstu iznad.
Trajanje profilakse
Bezbjednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duže od 180 dana nije
adekvatno ispitivana u kliničkim studijama.
Upotreba vorikonazola u profilaksi duža od 180 dana (6 mjeseci)
zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika (vidjeti djelove 4.4
i 5.1).
Sljedeće informacije odnose se i na terapiju i na profilaksu
Prilagođavanje doze
Kod primjene u profilaksi, nije preporučljivo prilagođavanje doze u
slučaju neželjenih događaja povezanih sa liječenjem ili izostanka
efikasnosti. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa
liječenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu
alternativnog antimikotika (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primjene
Rifabutin ili fenitoin mogu se istovremeno primijeniti sa vorikonazolom
ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski
dva puta na dan, vidjeti djelove 4.4 i 4.5.
Efavirenz se može istovremeno primijeniti sa vorikonazolom ako se doza
održavanja vorikonazola poveća na
400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, odnosno na 300
mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti
početnu dozu lijeka efavirenz (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Starije osobe
Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih
pacijenata (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega
(klirens kreatinina < 50 ml/min), dolazi do akumulacije vehikuluma iz
intravenske formulacije, SBECD. Ovim pacijentima treba dati oralnu
formulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procjene koristi i
rizika ne utvrdi da je opravdano primijeniti intravensku formulaciju.
Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti koncentracije kreatinina u
serumu i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na
oralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).
Vorikonazol podliježe hemodijalizi sa klirensom od 121 ml/min. Ipak,
četvoročasovnom hemodijalizom ne uklanja se dovoljna količina
vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.
Vehikulum u intravenskoj formulaciji, SBECD, uklanja se hemodijalizom sa
klirensom od 55 ml/min.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B)
preporučuje se primjena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze
održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata
(vidjeti dio 5.2).
Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom
jetre (Child-Pugh C).
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti primjene lijeka Vfend kod
pacijenata sa izmijenjenim vrijednostima funkcionalnih testova jetre
(aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna
fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta veći od gornje granice
normalnih vrijednosti).
Primjena vorikonazola je udružena sa porastom vrijednosti funkcionalnih
testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica,
tako da se ovaj lijek smije primijeniti kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, samo ako se procijeni da će korist za
pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim
oštećenjem funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti
lijeka (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Vfend nije ustanovljena kod
djece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci dati su u djelovima
4.8 i 5.1, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.
Način primjene
Lijek Vfend treba rekonstituisati i razblažiti (vidjeti dio 6.6) prije
primjene u vidu intravenske infuzije.
Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolus injekcije.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom,
cisapridom, pimozidom, hinidinom ili ivabradinom je kontraindikovana
zato što porast koncentracije ovih ljekova u plazmi može da dovede do
produženja QTc intervala, a rijetko i do pojave torsades de pointes
aritmija (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i
kantarionom je kontraindikovana zato što ovi ljekovi često značajno
smanjuju koncentraciju vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena standardnih doza vorikonazola i efavirenza u dozi
od 400 mg jednom dnevno ili više je kontraindikovana, zato što efavirenz
u ovim dozama značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod
zdravih ispitanika. Vorikonazol takođe značajno povećava koncentraciju
efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće dva
puta na dan) je kontraindikovana zato što ritonavir u ovoj dozi značajno
smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika
(vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa ergot alkaloidima (npr. ergotamin,
dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati je kontraindikovana, zato
što povećanje koncentracije ovih ljekova u plazmi može prouzrokovati
ergotizam
(vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što
vorikonazol često značajno povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi
(vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena vorikonazola sa naloksegolom, supstratom CYP3A4, je
kontraindikovana, zato što povećanje koncentracije naloksegola u plazmi
može da podstakne pojavu simptoma prekida korišćenja opioida (vidjeti
dio 4.5).
Istovremena primjena vorikonazola sa tolvaptanom je kontraindikovana,
zato što snažni inhibitori CYP3A4, kao što je vorikonazol, značajno
povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena vorikonazola sa lurasidonom je kontraindikovana,
zato što značajno povećanje izloženosti lurasidonu može potencijalno
izazvati ozbiljne neželjene reakcije (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa venetoklaksom pri uvođenju liječenja i tokom
titracije doze venetoklaksa je kontraindikovana, zato što će vorikonazol
vjerovatno izazvati značajno povećanje koncentracije venetoklaksa u
plazmi i povećati rizik od sindroma tumorske lize (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Potreban je oprez kada se lijek Vfend propiše pacijentima koji su
preosjetljivi na druge azole (vidjeti dio 4.8).
Dužina terapije
Terapija sa intravenskom formulacijom ne treba da traje duže od 6
mjeseci (vidjeti dio 5.3).
Kardiovaskularne reakcije
Primjena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Rijetko
se javlja i torsades de pointes aritmija kod pacijenata koji uzimaju
vorikonazol, a imaju faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična
hemoterapija, kardiomiopatija, hipokaliemija i istovremena primjena
ljekova koji mogu doprinijeti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol se
mora primijeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna
proaritmijska stanja, kao što su:
- Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval
- Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija
- Sinusna bradikardija
- Postojeća simptomatska aritmija
- Istovremena primjena ljekova koji produžavaju QTc interval.
Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i
hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je to potrebno, prije
početka i za vrijeme terapije vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U
studiji na zdravim dobrovoljcima koji su dobili jednu dozu
vorikonazola koja je bila do četiri puta veća od uobičajene dnevne
doze, praćen je efekat na QTc interval. Nijedan ispitanik nije imao
QTc interval duži od klinički relevantne granične vrijednosti od 500
milisekundi (vidjeti dio 5.1).
Reakcije povezane sa primjenom infuzije
Reakcije povezane sa primjenom infuzije, uglavnom naleti crvenila i
mučnina, su opisane za vrijeme primjene intravenske formulacije
vorikonazola. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid
terapije (vidjeti dio 4.8).
Hepatotoksičnost
U kliničkim studijama, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih
reakcija za vrijeme terapije vorikonazolom (bolnički hepatitis,
holestaza, fulminantna insuficijencija jetre, uključujući i smrtni
ishod). Hepatotoksične reakcije su se javljale uglavnom kod pacijenata u
teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne
hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod
pacijenata bez poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je
obično bilo reverzibilno i prestajalo je po prekidu terapije (vidjeti
dio 4.8).
Praćenje funkcije jetre
Pacijente koji primaju lijek Vfend treba pažljivo pratiti da bi se
uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko zbrinjavanje treba
da uključi laboratorijsku procjenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na
početku terapije lijekom Vfend i najmanje jednom sedmično tokom prvog
mjeseca liječenja. Trajanje terapije treba da bude što kraće, ali ako se
na osnovu procjene odnosa koristi i rizika terapija nastavi (vidjeti dio
4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mjesečno ukoliko ne
postoje promjene u rezultatima funkcionalnih testova jetre.
Ako rezultati funkcionalnih testova jetre postanu značajno povećani,
terapiju lijekom Vfend treba prekinuti, osim ako medicinska procjena
odnosa rizika i koristi terapije za pacijenta ne opravdava nastavak
upotrebe.
Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod djece i kod odraslih.
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
- Fototoksičnost
Dodatno je primijećena veza između terapije lijekom VFEND i pojave
fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo,
aktinična keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalan povećan
rizik od kožnih reakcija/toksičnosti uz istovremenu primjenu
fotosenzibilizirajućih agenasa (npr. metotreksat, itd.). Preporučuje
se da svi pacijenti tokom terapije lijekom VFEND, uključujući i djecu,
izbjegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti, kao i da koriste
mjere prevencije kao što su zaštitna odjeća i kreme za sunčanje sa
visokim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF).
- Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)
Karcinom skvamoznih ćelija kože (uključujući kutani SCC in situ ili
Bowen-ovu bolest) zabilježen je kod pacijenata od kojih su neki
prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko se kod pacijenta
pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savjet
multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka VFEND, kao
i primjenu alternativnog antimikotika i pacijenta uputiti dermatologu.
Ukoliko se primjena lijeka VFEND ipak nastavi, dermatološku procjenu
treba sprovoditi sistematično i redovno, kako bi se omogućilo rano
otkrivanje i liječenje premalignih lezija. Terapiju lijekom VFEND
treba prekinuti ako se identifikuju premaligne lezije kože ili
karcinom skvamoznih ćelija (vidjeti podnaslov „Dugotrajna terapija“ u
nastavku).
- Teške neželjene reakcije na koži
Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške neželjene reakcije na
koži (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCAR) uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i
reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti
opasne po život ili smrtonosne. Ukoliko se kod pacijenta pojavi osip,
treba ga pažljivo pratiti i prekinuti liječenje lijekom Vfend ako se
lezije pogoršaju.
Događaji povezani sa nadbubrežnom žlijezdom
Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne
žlijezde kod pacijenata koji su primali azole, uključujući vorikonazol.
Insuficijencija nadbubrežne žlijezde prijavljena je kod pacijenata koji
su primali azole sa ili bez istovremeno primijenjenih kortikosteroida.
Kod pacijenata koji su primali azole bez kortikosteroida,
insuficijencija nadbubrežne žlijezde bila je povezana sa direktnom
inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. Kod pacijenata koji
uzimaju kortikosteroide, inhibicija CYP3A4 povezana sa vorikonazolom
može dovesti do viška kortikosteroida i supresije nadbubrežne žlijezde
(vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushing-ov sindrom sa ili bez
naknadne insuficijencije nadbubrežne žlijezde kod pacijenata koji su
primali vorikonazol istovremeno sa kortikosteroidima.
Treba pažljivo pratiti pacijente koji se dugotrajno liječe vorikonazolom
i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacionu
primjenu, npr. budesonid i kortikosteroide za intranazalnu primjenu)
zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlijezde tokom
liječenja i kada se prekine primjena vorikonazola (vidjeti dio 4.5).
Pacijente treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se kod
njih jave znaci i simptomi Cushing-ovog sindroma ili insuficijencija
nadbubrežne žlijezde.
Dugotrajna terapija
Dugotrajno izlaganje (terapija ili profilaksa) duže od 180 dana (6
mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika i iz tog
razloga ljekari treba da razmotre da li teba ograničiti izloženost
lijeku Vfend (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Karcinom skvamoznih ćelija kože (SCC) (uključujući kutani SCC in situ
ili Bowen-ovu bolest) zabilježen je pri dugotrajnoj terapiji lijekom
VFEND (vidjeti dio 4.8).
Neinfektivni periostitis sa povišenim vrijednostima fluorida i alkalne
fosfataze je zabilježen kod pacijenata kod kojih je izvršena
transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima, a
radiološki nalazi ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog
pristupa treba razmotriti prekid primjene lijeka Vfend (vidjeti dio
4.8).
Neželjena dejstva na čulo vida
Postoje izvještaji o produženim neželjenim dejstvima na čulo vida,
uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (vidjeti dio
4.8).
Neželjena dejstva na bubrege
Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim
oboljenjima koji su dobijali lijek Vfend. Pacijenti koji primaju
vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične ljekove i imaju
druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne
funkcije (vidjeti dio 4.8).
Praćenje funkcije bubrega
Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene
funkcije bubrega. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno
određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.
Praćenje funkcije pankreasa
Pacijente, posebno djecu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog
pankreatitisa (npr. nedavna hemoterapija, transplantacija hematopoetskih
matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vrijeme terapije lijekom
Vfend. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje
vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene ovog lijeka kod pedijatrijskih
ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).
Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine
i starijih. Primijećena je veća učestalost povećanih vrijednosti enzima
jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.8). Funkciju
jetre treba pratiti kod djece i odraslih. Oralna bioraspoloživost
vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 2 do < 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom tjelesnom
masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska
primjena vorikonazola.
- Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)
Učestalost fototoksičnih reakcija veća je kod pedijatrijske
populacije. Kako je prijavljen razvoj karcinoma skvamoznih ćelija
kože, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji
pacijenata. Kod djece sa oštećenjima kao što su lentigo ili pjege koji
su uzrokovani fotostarenjem, preporučuje se izbjegavanje sunčevih
zraka kao i kontrolni dermatološki pregledi čak i nakon prekida
terapije.
Profilaksa
U slučaju neželjenih događaja povezanih sa liječenjem (hepatotoksičnost,
teške reakcije na koži uključujući fototoksičnost i karcinom skvamoznih
ćelija kože, teške ili produžene poremećaje vida i periostitis), treba
razmotriti prekid liječenja vorikonazolom i upotrebu alternativnog
antimikotika.
Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)
Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se on
istovremeno primjenjuje sa vorikonazolom. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu fenitoina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik
(vidjeti dio 4.5).
Efavirenz (CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)
Kada se vorikonazol primjenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu
vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza
treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i
4.5).
Glasdegib (supstrat CYP3A4)
Očekuje se da će istovremena primjena vorikonazola povećati
koncentraciju glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produženja
QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne može izbjeći istovremena
primjena, preporučuje se često praćenje EKG-a.
Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)
Očekuje se da će istovremena primjena vorikonazola sa inhibitorima
tirozin kinaze koji se metabolišu pomoću enzima CYP3A4 povećati
koncentraciju inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od neželjenih
reakcija. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena, preporučuje se
smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje
(vidjeti dio 4.5).
Rifabutin (snažan CYP450 induktor)
Pažljivo praćenje krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr.
uveitis) se preporučuje ako se ovaj lijek primjenjuje sa vorikonazolom.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifabutina i vorikonazola, osim
kada korist prevazilazi rizik (vidjeti dio 4.5).
Ritonavir (snažan CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)
Istovremenu primjenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva
puta dnevno) treba izbjegavati, osim kada procjena odnosa korist/rizik
za pacijenta opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti djelove 4.3 i
4.5).
Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)
Istovremena primjena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato
što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentraciju everolimusa.
Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za
primjenu u ovoj situaciji (vidjeti dio 4.5).
Metadon (CYP3A4 supstrat)
Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom,
uključujući i produženje QTc intervala se preporučuje kada se on
primjenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija
metadona u krvi veća. Može biti potrebna redukcija doze metadona
(vidjeti dio 4.5).
Opioidi kratkog dejstva (CYP3A4 supstrati)
Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opioida
kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko
CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primjenjuju istovremeno sa
vorikonazolom (vidjeti dio 4.5). Pošto se poluvrijeme eliminacije
alfentanila produžava četiri puta kada se ovaj lijek primjenjuje
istovremeno sa vorikonazolom i obzirom na to da je jedna nezavisna
objavljena studija pokazala da istovremena primjena fentanila i
vorikonazola dovodi do povećanja prosječne PIK_(0-∞) fentanila, može
biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava
povezanih sa opioidima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u
dužem periodu).
Opioidi dugog dejstva (CYP3A4 supstrati)
Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opioida dugog
dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi
ljekovi primjenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno
često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa
opioidima (vidjeti dio 4.5).
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)
Istovremena oralna primjena vorikonazola i flukonazola imala je za
posljedicu značajno povećanje vrijednosti C_(max) i PIKτ vorikonazola
kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost
primjene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat.
Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se
ako se vorikonazol uzima poslije flukonazola (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne supstance
Natrijum
Ovaj lijek sadrži 221 mg natrijuma po bočici, što odgovara 11%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske
zdravstvene organizacije za odraslu osobu.
Ciklodekstrini
Prašak za rastvor za infuziju sadrži ciklodekstrine (3200 mg
ciklodekstrina u jednoj bočici, što odgovara 160 mg/ml kada se
rekonstituiše u 20 ml, vidjeti djelove 2 i 6.1), što može uticati na
svojstva (poput toksičnosti) aktivne supstance i drugih ljekova.
Bezbjednosni aspekti ciklodekstrina razmatrani su tokom razvoja i
bezbjednosne ocjene lijeka.
Budući da se ciklodekstrini izlučuju putem bubrega, kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega može doći do akumulacije
ciklodekstrina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9
i CYP3A4, a takođe je i njihov inhibitor. Inhibitori ili induktori ovih
izoenzima mogu da povećaju ili smanje koncentraciju vorikonazola u
plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u
plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima, što se
naročito odnosi na supstance koje se metabolišu putem CYP3A4 jer je
vorikonazol jak inhibitor CYP3A4, iako povećanje AUC zavisi od supstrata
(vidjeti Tabelu u nastavku).
Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija su sprovedene na
zdravim ispitanicima muškog pola koji su oralno dobijali dozu od 200 mg
vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja
stanja ravnoteže. Ovi podaci se odnose i na druge populacije i načine
primjene.
Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno
primaju ljekove koji produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol
potencira dejstvo ljekova koje metabolišu CYP3A4 izoenzimi (neki
antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) njihova
istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti tekst u nastavku i dio
4.3).
Tabela sa prikazom interakcija
Interakcije vorikonazola sa drugim ljekovima prikazane su u sljedećoj
tabeli. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na
90% intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrijednosti, gdje je (↔)
u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvjezdica (*)
ukazuje na uzajamnu interakciju. PIK_(τ) predstavlja površinu ispod
krive u okviru doznog intervala, PIK_(t) površinu ispod krive od nultog
trenutka do trenutka detekcije i PIK_(0-∞) površinu ispod krive od
nultog trenutka do beskonačnosti.
Interakcije su u tabeli prikazane sljedećim redosljedom:
kontraindikovana istovremena primjena, interakcije koje zahtijevaju
prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na
kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička
interakcija, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske
oblasti.
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Lijek | Interakcija | Preporuke po pitanju |
| [Mehanizam interakcije] | Geometrijska srednja | istovremene primjene |
| | vrijednost promjene (%) | |
+:=============================+=========================+:=======================+
| Astemizol, cisaprid, | Iako nije ispitivano, | Kontraindikovano |
| pimozid, hinidin, terfenadin | povećana koncentracija | (vidjeti dio 4.3) |
| i ivabradin | ovih ljekova u plazmi | |
| | može da prouzrokuje | |
| [CYP3A4 supstrati] | produženje QTc | |
| | intervala i rijetku | |
| | pojavu torsades de | |
| | pointes aritmija. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Karbamazepin i barbiturati | Iako nije ispitivano, | Kontraindikovano |
| dugog dejstva (uključujući | karbamazepin i | (vidjeti dio 4.3) |
| ali ne ograničavajući se na: | barbiturati dugog | |
| fenobarbital, mefobarbital) | dejstva vjerovatno | |
| [snažni CYP450 induktori] | značajno smanjuju | |
| | koncentraciju | |
| | vorikonazola u plazmi. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Efavirenz (ne-nukleozidni | Efavirenz C_(max) ↑ 38% | Primjena standardne |
| inhibitor reverzne | Efavirenz PIKτ ↑ 44% | doze vorikonazola i |
| transkriptaze) | | efavirenza u dozi od |
| | Vorikonazol C_(max) ↓ | 400 mg jednom dnevno |
| [CYP450 induktor; CYP3A4 | 61% | ili više je |
| inhibitor i supstrat] | Vorikonazol PIKτ ↓ 77% | kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| Efavirenz 400 mg jednom | U poređenju sa | |
| dnevno, istovremeno | efavirenzom | Vorikonazol se može |
| primijenjen sa 200 mg | 600 mg jednom dnevno, | primjenjivati |
| vorikonazola dva puta | | istovremeno sa |
| dnevno^(*) | Efavirenz C_(max) ↔ | efavirenzom ukoliko se |
| | Efavirenz PIKτ ↑ 17% | doza održavanja |
| Efavirenz 300 mg jednom | | vorikonazola poveća na |
| dnevno, istovremeno | U poređenju sa | 400 mg dva puta dnevno |
| primjenjen sa 400 mg | vorikonazolom | i doza efavirenza |
| vorikonazola dva puta | 200 mg dva puta dnevno, | smanji na 300 mg |
| dnevno^(*) | | jednom dnevno. Kada se |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | terapija vorikonazolom |
| | 23% | prekine, efavirenz |
| | Vorikonazol PIKτ ↓ 7% | treba vratiti na |
| | | početnu dozu (vidjeti |
| | | djelove 4.2 i 4.4). |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ergot alkaloidi (uključujući | Iako nije ispitivano, | Kontraindikovano |
| ali ne ograničavajući se na: | vorikonazol može | (vidjeti dio 4.3) |
| ergotamin i | povećati koncentraciju | |
| dihidroergotamin) | u plazmi ergot | |
| [CYP3A4 supstrati] | alkaloida što | |
| | prouzrokuje ergotizam. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Lurasidon | Iako nije ispitano, | Kontraindikovano |
| | vorikonazol može | (vidjeti dio 4.3) |
| [CYP3A4 supstrat] | značajno povećati | |
| | koncentraciju | |
| | lurasidona u plazmi | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Naloksegol | Iako nije ispitano, | Kontraindikovano |
| | vorikonazol može | (vidjeti dio 4.3) |
| [CYP3A4 supstrat] | značajno povećati | |
| | koncentraciju | |
| | naloksegola u plazmi | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Rifabutin | Vorikonazol C_(max) ↓ | Istovremenu primjenu |
| | 69% | rifabutina i |
| [snažni CYP450 induktor] | Vorikonazol PIKτ ↓ 78% | vorikonazola treba |
| | | izbjegavati, osim kada |
| 300 mg jednom dnevno | U poređenju sa | korist prevazilazi |
| | vorikonazolom 200 mg | rizik. |
| 300 mg jednom dnevno | dva puta dnevno, | |
| (istovremeno primijenjen sa | | Dozu održavanja |
| vorikonazolom 350 mg dva | Vorikonazol C_(max) ↓ | vorikonazola treba |
| puta dnevno)^(*) | 4% | povećati na 5 mg/kg |
| | Vorikonazol PIKτ ↓ 32% | intravenski, dva puta |
| 300 mg jednom dnevno | | dnevno ili sa 200 mg |
| (istovremeno primijenjen sa | Rifabutin C_(max) ↑ | na 350 mg oralno, dva |
| vorikonazolom 400 mg dva | 195% | puta dnevno (odnosno |
| puta dnevno)^(*) | Rifabutin PIKτ ↑ 331% | 100 mg do 200 mg |
| | | oralno, dva puta |
| | U poređenju sa | dnevno kod pacijenata |
| | vorikonazolom 200 mg | čija je tjelesna masa |
| | dva puta dnevno, | manja od 40 kg) |
| | | (vidjeti dio 4.2). |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | Potrebno je pažljivo |
| | 104% | praćenje kompletne |
| | Vorikonazol PIKτ ↑ 87% | krvne slike, kao i |
| | | neželjenih dejstava |
| | | rifabutina (npr. |
| | | uveitis) kada se |
| | | rifabutin primjenjuje |
| | | istovremeno sa |
| | | vorikonazolom. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Rifampicin (600 mg jednom | Vorikonazol C_(max) ↓ | Kontraindikovano |
| dnevno) | 93% | (vidjeti dio 4.3) |
| [snažni CYP450 induktor] | Vorikonazol PIKτ ↓ 96% | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ritonavir (inhibitor | Ritonavir C_(max) i | Istovremena primjena |
| proteaze) | PIKτ ↔ | vorikonazola sa |
| [snažni CYP450 induktor; | Vorikonazol C_(max) ↓ | velikim dozama |
| CYP3A4 inhibitor i supstrat] | 66% | ritonavira (400 mg i |
| | Vorikonazol PIKτ ↓ 82% | veće, dva puta dnevno) |
| Velike doze (400 mg dva puta | | je kontraindikovana |
| dnevno) | Ritonavir C_(max) ↓ 25% | (vidjeti dio 4.3). |
| | Ritonavir PIKτ ↓13% | |
| Male doze (100 mg dva puta | Vorikonazol C_(max) ↓ | Istovremenu primjenu |
| dnevno)^(*) | 24% | vorikonazola sa malim |
| | Vorikonazol PIKτ ↓ 39% | dozama ritonavira (100 |
| | | mg dva puta dnevno) |
| | | treba izbjegavati, |
| | | osim kada procjena |
| | | odnosa korist/rizik |
| | | opravdava primjenu |
| | | vorikonazola. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Kantarion | U jednoj nezavisnoj | Kontraindikovano |
| | objavljenoj studiji, | (vidjeti dio 4.3) |
| [CYP450 induktor; | | |
| P-gp induktor] | Vorikonazol PIK_(0→∞) ↓ | |
| | 59% | |
| 300 mg tri puta dnevno | | |
| (istovremeno primijenjen sa | | |
| vorikonazolom 400 mg | | |
| pojedinačna doza) | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Tolvaptan | Iako nije ispitivano, | Kontraindikovano |
| | očekuje se da | (vidjeti dio 4.3) |
| [CYP3A supstrat] | vorikonazol značajno | |
| | poveća koncentraciju | |
| | tolvaptana u plazmi. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Venetoklaks | Iako nije ispitivano, | Istovremena primjena |
| | očekuje se da | vorikonazola je |
| [CYP3A supstrat] | vorikonazol značajno | kontraindikovana pri |
| | poveća koncentraciju | uvođenju liječenja i |
| | venetoklaksa u plazmi. | tokom faze titracije |
| | | doze venetoklaksa |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| | | Smanjenje doze |
| | | venetoklaksa u skladu |
| | | sa informacijama o |
| | | lijeku za venetoklaks |
| | | tokom stabilnog |
| | | dnevnog doziranja; |
| | | preporučuje se |
| | | pažljivo praćenje zbog |
| | | moguće pojave znakova |
| | | toksičnosti. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Flukonazol (200 mg jednom | Vorikonazol C_(max) ↑ | Nije utvrđena manja |
| dnevno) | 57% | doza i/ili učestalost |
| [CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 | Vorikonazol PIKτ ↑ 79% | primjene vorikonazola |
| inhibitor] | | i flukonazola koja bi |
| | Flukonazol C_(max) nije | eliminisala ovaj |
| | utvrđeno | efekat. Praćenje |
| | Flukonazol PIKτ nije | neželjenih događaja |
| | utvrđeno | povezanih sa |
| | | vorikonazolom |
| | | preporučuje se ako se |
| | | vorikonazol uzima |
| | | poslije flukonazola. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Fenitoin | Vorikonazol C_(max) ↓ | Istovremenu primjenu |
| [CYP2C9 supstrat i snažni | 49% | fenitoina i |
| CYP450 induktor] | Vorikonazol PIKτ ↓ 69% | vorikonazola treba |
| | | izbjegavati, osim kada |
| 300 mg jednom dnevno | Fenitoin C_(max) ↑ 67% | korist prevazilazi |
| | Fenitoin PIKτ ↑ 81% | rizik. |
| 300 mg jednom dnevno | | |
| | U poređenju sa | Preporučuje se |
| (istovremeno primjenjen sa | vorikonazolom 200 mg | pažljivo praćenje |
| vorikonazolom 400 mg dva | dva puta dnevno, | koncentracije |
| puta dnevno)^(*) | | fenitoina. |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | |
| | 34% | Fenitoin može da se |
| | Vorikonazol PIKτ ↑ 39% | primijeni istovremeno |
| | | sa vorikonazolom, ako |
| | | se doza održavanja |
| | | vorikonazola poveća na |
| | | 5 mg/kg intravenski |
| | | dva puta dnevno |
| | | odnosno sa 200 mg na |
| | | 400 mg oralno, dva |
| | | puta dnevno (100 mg do |
| | | 200 mg oralno, dva |
| | | puta dnevno kod |
| | | pacijenata čija je |
| | | tjelesna masa manja od |
| | | 40 kg) (vidjeti dio |
| | | 4.2). |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Letermovir | Vorikonazol Cmax ↓ 39% | Ako nije moguće |
| | | izbjeći istovremenu |
| [CYP2C9 i CYP2C19 induktor] | Vorikonazol AUC0-12 ↓ | primjenu vorikonazola |
| | 44% | sa letermovirom, |
| | | potrebno je praćenje |
| | Vorikonazol C12 ↓ 51% | eventualnog gubitka |
| | | efikasnosti |
| | | vorikonazola. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Flukloksacilin | Prijavljene su značajno | Ako se istovremena |
| | smanjene koncentracije | primjena vorikonazola |
| [CYP450 induktor] | vorikonazola u plazmi. | sa flukloksacilinom ne |
| | | može izbjeći, pratite |
| | | potencijalni gubitak |
| | | efikasnosti |
| | | vorikonazola (npr. |
| | | terapijskim praćenjem |
| | | lekova); može biti |
| | | potrebno povećanje |
| | | doze vorikonazola. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Glasdegib | Iako nije ispitivano, | Ako nije moguće |
| [CYP3A4 supstrat] | vorikonazol može | izbjeći istovremenu |
| | povećati koncentracije | primjenu, preporučuje |
| | glasdegiba u plazmi i | se često praćenje |
| | povećati rizik od | EKG-a (vidjeti dio |
| | produženja QTc | 4.4). |
| | intervala. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Inhibitori tirozin kinaze | Iako nije ispitivano, | Ako nije moguće |
| (uključujući ali ne | vorikonazol može | izbjeći istovremenu |
| ograničavajući se na: | povećati koncentracije | primjenu, preporučuje |
| aksitinib, bosutinib, | inhibitora tirozin | se smanjenje doze |
| kabozantinib, ceritinib, | kinaze koje metaboliše | inhibitora tirozin |
| kobimetinib, dabrafenib, | CYP3A4. | kinaze i pažljivo |
| dasatinib, nilotinib, | | kliničko praćenje |
| sunitinib, ibrutinib, | | (vidjeti dio 4.4). |
| ribociklib) [CYP3A4 | | |
| supstrati] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Antikoagulansi | Maksimalno povećanje | Preporučuje se |
| | protrombinskog vremena | pažljivo praćenje |
| Varfarin (30 mg pojedinačna | iznosilo je približno | protrombinskog vremena |
| doza, istovremeno primjenjen | dva puta. | ili nekog drugog |
| sa 300 mg vorikonazola dva | | odgovarajućeg |
| puta dnevno) | Iako nije ispitivano, | antikoagulacionog |
| | vorikonazol može | testa, kao i |
| [CYP2C9 supstrat] | povećati koncentracije | prilagođavanje doze |
| | kumarina u plazmi što | antikoagulansa. |
| Ostali kumarinski ljekovi | može dovesti do | |
| koji se uzimaju oralno | povećanja vrijednosti | |
| (uključujući ali ne | protrombinskog vremena. | |
| ograničavajući se na: | | |
| fenprokumon, acenokumarol) | | |
| | | |
| [CYP2C9 i CYP3A4 supstrati] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ivakaftor | Iako nije ispitivano, | Preporučuje se |
| | vorikonazol može | smanjenje doze |
| [CYP3A4 supstrat] | povećati koncentracije | ivakaftora. |
| | ivakaftora u plazmi, uz | |
| | rizik od povećanih | |
| | neželjenih reakcija. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Benzodiazepini | U jednoj nezavisnoj | Treba razmotriti |
| | objavljenoj studiji, | smanjenje doze |
| [CYP3A4 supstrati] | Midazolam AUC_(0-∞) ↑ | benzodiazepina. |
| | 3,7 puta | |
| Midazolam (jedna doza od | | |
| 0,05 mg/kg intravenski) | U jednoj nezavisnoj | |
| | objavljenoj studiji, | |
| Midazolam (jedna doza od 7,5 | Midazolam C_(max) ↑ 3,8 | |
| mg peroralno) | puta | |
| | | |
| Drugi benzodiazepini | Midazolam AUC_(0-∞) ↑ | |
| (uključujući ali ne | 10,3 puta | |
| ograničavajući se na: | | |
| triazolam, alprazolam) | Iako nije ispitivano, | |
| | vjerovatno je da | |
| | vorikonazol može da | |
| | poveća koncentraciju | |
| | drugih benzodiazepina u | |
| | plazmi koji se | |
| | metabolišu preko CYP3A4 | |
| | i da dovede do | |
| | produženog sedativnog | |
| | efekta. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Imunosupresivi | U jednoj nezavisnoj | Istovremena primjena |
| | objavljenoj studiji, | vorikonazola i |
| [CYP3A4 supstrati] | | sirolimusa je |
| | Sirolimus C_(max) ↑ 6,6 | kontraindikovana |
| Sirolimus (2 mg pojedinačna | puta | (vidjeti dio 4.3). |
| doza) | Sirolimus PIK_(0→∞) ↑ | |
| | 11-puta | Istovremena primjena |
| Everolimus | | vorikonazola i |
| | Iako nije ispitivano, | everolimusa se ne |
| [takođe P‑gp supstrat] | vorikonazol može | preporučuje, zato što |
| | značajno povećati | se očekuje da će |
| Ciklosporin (kod stabilnih | koncentraciju | vorikonazol značajno |
| pacijenata poslije | everolimusa u plazmi. | povećati koncentraciju |
| transplantacije bubrega na | | everolimusa (vidjeti |
| hroničnoj terapiji | Ciklosporin C_(max) ↑ | dio 4.4). |
| ciklosporinom) | 13% | |
| | Ciklosporin PIKτ ↑ 70% | Kada se započne |
| Takrolimus (0,1 mg/kg | | terapija vorikonazolom |
| pojedinačna doza) | Takrolimus C_(max) ↑ | kod pacijenata koji |
| | 117% | već primaju |
| | Takrolimus PIK_(t) ↑ | ciklosporin |
| | 221% | preporučuje se da se |
| | | doza ciklosporina |
| | | prepolovi, a |
| | | koncentracija |
| | | ciklosporina pažljivo |
| | | prati. Povećane |
| | | koncentracije |
| | | ciklosporina udružene |
| | | su sa |
| | | nefrotoksičnošću. Kada |
| | | se vorikonazol |
| | | obustavi, |
| | | koncentracija |
| | | ciklosporina se mora |
| | | pažljivo pratiti i |
| | | doza povećati ako je |
| | | to potrebno. |
| | | |
| | | Kada se započne sa |
| | | primjenom vorikonazola |
| | | kod pacijenata koji |
| | | već primaju |
| | | takrolimus, |
| | | preporučuje se da se |
| | | doza takrolimusa |
| | | smanji na trećinu od |
| | | osnovne doze i da se |
| | | koncentracija |
| | | takrolimusa u plazmi |
| | | pažljivo prati. |
| | | Povećana koncentracija |
| | | takrolimusa može |
| | | delovati |
| | | nefrotoksično. Kada se |
| | | vorikonazol obustavi, |
| | | koncentracija |
| | | takrolimusa se mora |
| | | pažljivo pratiti i |
| | | doza povećati ako je |
| | | to potrebno. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Opijati dugog dejstva | U jednoj nezavisnoj | Potrebno je razmotriti |
| | objavljenoj studiji, | smanjenje doze |
| [CYP3A4 supstrati] | | oksikodona i drugih |
| | Oksikodon C_(max) ↑ | opijata dugog dejstva |
| Oksikodon (10 mg | 1,7-puta | koji se metabolišu |
| pojedinačna doza) | Oksikodon PIK_(0→∞) ↑ | putem CYP3A4 (npr. |
| | 3,6-puta | hidrokodon). Može biti |
| | | potrebno često |
| | | praćenje u cilju |
| | | otkrivanja neželjenih |
| | | dejstava povezanih sa |
| | | opijatima. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Metadon (32-100 mg jednom | R-metadon (aktivan) | Preporučuje se često |
| dnevno) | C_(max) ↑ 31% | praćenje neželjenih |
| | R- metadon (aktivan) | dejstava i toksičnosti |
| [CYP3A4 supstrat] | PIKτ ↑ 47% | koja je povezana sa |
| | S- metadon C_(max) ↑ | metadonom, uključujući |
| | 65% | produženje QTc |
| | S- metadon PIKτ ↑ 103% | intervala. Smanjenje |
| | | doze metadona može |
| | | biti neophodno. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Nesteroidni antiinflamatorni | S-Ibuprofen C_(max) ↑ | Preporučuje se često |
| ljekovi (NSAIL) | 20% | praćenje neželjenih |
| | S-Ibuprofen PIK_(0→∞) ↑ | dejstava i toksičnosti |
| [CYP2C9 supstrati] | 100% | koja je povezana sa |
| | | primjenom NSAIL. |
| Ibuprofen (400 mg | Diklofenak C_(max) ↑ | Smanjenje doze NSAIL |
| pojedinačna doza) | 114% | može biti neophodno. |
| | Diklofenak PIK_(0→∞) ↑ | |
| Diklofenak (50 mg | 78% | |
| pojedinačna doza) | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Omeprazol (40 mg jednom | Omeprazol C_(max) ↑ | Nije potrebno |
| dnevno)^(*) | 116% | prilagođavanje doze |
| [CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 | Omeprazol PIKτ ↑ 280% | vorikonazola. |
| i CYP3A4 supstrat] | | |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | Kada se započne |
| | 15% | terapija vorikonazolom |
| | Vorikonazol PIKτ ↑ 41% | kod pacijenata koji |
| | | već primaju omeprazol |
| | Vorikonazol može da | u dozi od 40 mg i |
| | inhibra i metabolizam | više, preporučuje se |
| | drugih inhibitora | da se doza omeprazola |
| | protonske pumpe koji su | smanji za pola. |
| | supstrati CYP2C19, što | |
| | može dovesti do | |
| | povećanja koncentracije | |
| | ovih ljekova u plazmi. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Oralni kontraceptivi^(*) | Etinilestradiol C_(max) | Preporučuje se |
| | ↑ 36% | praćenje neželjenih |
| [CYP3A4 supstrati; CYP2C19 | Etinilestradiol PIKτ ↑ | reakcija povezanih sa |
| inhibitori] | 61% | oralnim |
| | | kontraceptivima kao i |
| Noretisteron/etinilestradiol | Noretisteron C_(max) ↑ | onih povezanih sa |
| (1 mg/0,035 mg jednom | 15% | vorikonazolom. |
| dnevno) | Noretisteron PIKτ ↑ 53% | |
| | | |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | |
| | 14% | |
| | Vorikonazol PIKτ ↑ 46% | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Opijati kratkog dejstva | U jednoj nezavisnoj | Treba razmotriti |
| | objavljenoj studiji, | smanjenje doze |
| [CYP3A4 supstrati] | | alfentanila, fentanila |
| | Alfentanil PIK_(0→∞) ↑ | i drugih opijata |
| Alfentanil (20 mikrograma/kg | 6-puta | kratkog dejstva slične |
| pojedinačna doza, | | strukture kao |
| istovremeno primijenjen sa | U jednoj nezavisnoj | alfentanil koji se |
| naloksonom) | objavljenoj studiji, | metabolišu preko |
| | | CYP3A4 (npr. |
| Fentanil (5 mikrograma/kg | Fentanil PIK_(0→∞) ↑ | sufentanil). |
| pojedinačna doza) | 1,34-puta | Preporučuje se |
| | | dugotrajno i često |
| | | praćenje u cilju |
| | | otkrivanja |
| | | respiratorne depresije |
| | | i drugih neželjenih |
| | | reakcija povezanih sa |
| | | opijatima. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Statini (npr. lovastatin) | Iako nije ispitivano, | Ako nije moguće |
| [CYP3A4 supstrati] | vorikonazol može da | izbjeći istovremenu |
| | poveća koncentracije | primjenu vorikonzaola |
| | statina koji se | sa statinima koje |
| | metabolišu preko CYP3A4 | metaboliše CYP3A4, |
| | i dovede do | treba razmotriti |
| | rabdomiolize. | smanjenje doze |
| | | statina. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Derivati sulfoniluree | Iako nije ispitivano, | Preporučuje se |
| (uključujući ali ne | vorikonazol može da | pažljivo praćenje |
| ograničavajući se na: | poveća koncentraciju | koncentracije glukoze |
| tolbutamid, glipizid, | derivata sulfonilureje | u krvi. Treba |
| gliburid) | u plazmi i zato | razmotriti smanjenje |
| | prouzrokuje | doze derivata |
| [CYP2C9 supstrati] | hipoglikemiju. | sulfonilureje. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Vinka alkaloidi (uključujući | Iako nije ispitivano, | Treba razmotriti |
| ali ne ograničavajući se na: | vorikonazol može da | smanjenje doze vinka |
| vinkristin i vinblastin) | poveća koncentraciju | alkaloida. |
| [CYP3A4 supstrati] | vinka alkaloida u | |
| | plazmi, što dovodi do | |
| | neurotoksičnosti. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Drugi inhibitori HIV | Nije ispitivano | Može biti potrebno |
| proteaza (uključujući ali ne | klinički. In vitro | pažljivo praćenje u |
| ograničavajući se na: | studije ukazuju da | pogledu pojave |
| sakvinavir, amprenavir i | vorikonazol može da | toksičnosti i/ili |
| nelfinavir)^(*) | inhibira metabolizam | gubitka efikasnosti |
| [CYP3A4 supstrati i | inhibitora HIV proteaza | ljekova, a dozu |
| inhibitori] | , kao što i metabolizam | ljekova prilagoditi. |
| | vorikonazola može biti | |
| | inhibiran inhibitorima | |
| | HIV proteaza. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ostali ne-nukleozidni | Nije ispitivano | Može biti potrebno |
| inhibitori reverzne | klinički. In vitro | pažljivo praćenje u |
| transkriptaze (engl. | studije pokazuju da | pogledu pojave |
| Non-Nucleoside Reverse | NNRTI mogu inhibirati | toksičnosti i/ili |
| Transcriptase Inhibitors, | metabolizam | gubitka efikasnosti |
| NNRTI) (uključujući ali ne | vorikonazola kao što i | ljekova, a dozu |
| ograničavajući se na: | vorikonazol može | ljekova prilagoditi. |
| delavirdin, nevirapin)^(*) | inhibirati metabolizam | |
| [CYP3A4 supstrati, | NNRTI. | |
| inhibitori ili CYP450 | | |
| induktori] | Efekat efavirenza na | |
| | vorikonazol ukazuje da | |
| | metabolizam | |
| | vorikonazola može biti | |
| | indukovan primjenom | |
| | NNRTI. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Tretinoin | Iako nije ispitivano, | Preporučuje se |
| | vorikonazol može da | prilagođavanje doze |
| [CYP3A4 supstrat] | poveća koncentraciju | tretinoina tokom |
| | tretinoina i da poveća | terapije vorikonazolom |
| | rizik od neželjenih | i nakon prekida |
| | reakcija (pseudotumor | terapije. |
| | cerebri, | |
| | hiperkalcemija). | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Cimetidin (400 mg dva puta | Vorikonazol C_(max) ↑ | Nije potrebno |
| dnevno) | 18% | prilagođavanje doze |
| [nespecifični CYP450 | Vorikonazol PIKτ ↑23% | |
| inhibitor i povećava pH u | | |
| želucu] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Digoksin (0,25 mg jednom | Digoksin C_(max) ↔ | Nije potrebno |
| dnevno) | Digoksin PIKτ ↔ | prilagođavanje doze |
| [P-gp supstrat] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Indinavir (800 mg tri puta | Indinavir C_(max) ↔ | Nije potrebno |
| dnevno ) | Indinavir PIKτ ↔ | prilagođavanje doze |
| [CYP3A4 inhibitor i | | |
| supstrat] | Vorikonazol C_(max) ↔ | |
| | Vorikonazol PIKτ ↔ | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Makrolidni antibiotici | Vorikonazol C_(max) i | Nije potrebno |
| | PIKτ ↔ | prilagođavanje doze |
| Eritromicin (1 g dva puta | | |
| dnevno) | Vorikonazol C_(max) i | |
| [CYP3A4 inhibitor] | PIKτ ↔ | |
| | | |
| Azitromicin (500 mg jednom | Efekat vorikonazola na | |
| dnevno) | eritromicin kao i | |
| | azitromicin nije | |
| | poznat. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Mikofenolna kiselina | Mikofenolna kiselina | Nije potrebno |
| | C_(max) ↔ | prilagođavanje doze |
| (1 g pojedinačna doza) | Mikofenolna kiselina | |
| | PIK_(t) ↔ | |
| [supstrat UDP-glukuronil | | |
| transferaze] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Kortikosteroidi | Prednizolon C_(max) ↑ | Nije potrebno |
| | 11% | prilagođavanje doze |
| Prednizolon (60 mg | Prednizolon PIK_(0→∞) ↑ | |
| pojedinačna doza) | 34% | Treba pažljivo pratiti |
| [CYP3A4 supstrat] | | pacijente koji se |
| | | dugotrajno liječe |
| | | vorikonazolom i |
| | | kortikosteroidima |
| | | (uključujući |
| | | kortikosteroide za |
| | | inhalacionu primjenu, |
| | | npr. budesonid i |
| | | kortikosteroide za |
| | | intranazalnu primjenu) |
| | | zbog mogućeg |
| | | poremećaja funkcije |
| | | kore nadbubrežne |
| | | žlijezde tokom |
| | | liječenja i kada se |
| | | prekine primjena |
| | | vorikonazola (vidjeti |
| | | dio 4.4) |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ranitidin (150 mg dva puta | Vorikonazol C_(max) i | Nije potrebno |
| dnevno) | PIKτ ↔ | prilagođavanje doze |
| [povećava pH u želucu] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Vfend kod
trudnica.
Studije na životinjama su potvrdile postojanje reproduktivne toksičnosti
(vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.
Lijek Vfend se ne smije uzimati za vrijeme trudnoće, osim ako korist za
majku ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju
tokom terapije lijekom Vfend.
Dojenje
Prisustvo vorikonazola u majčinom mlijeku nije ispitivano. Dojenje se
mora prekinuti za vrijeme terapije lijekom Vfend.
Plodnost
U studijama na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i
ženki pacova (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Vfend ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. On može da prouzrokuje prolazne poremećaje vida,
uključujući zamućenje vida, izmjenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju
i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbjegavaju rizične situacije, kao
što su vožnja ili upravljanje mašinama kada imaju ove simptome.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj
bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla
pacijenta u terapijskim studijama) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u
studijama profilakse. Ova baza predstavlja heterogenu populaciju, koja
sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV
infekcijom i ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim
infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom
i zdrave dobrovoljce.
Najčešća neželjena dejstva su bila oštećenje vida, povišena tjelesna
temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni
edemi, izmenjene vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni
distres i bol u abdomenu.
Težina ovih neželjenih dejstava je uglavnom blaga ili umjerena. Nijesu
otkrivene klinički značajne razlike kada su neželjena dejstva
analizirana prema godinama, rasi i polu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Kako je većina studija bila otvorenog tipa u sljedećoj tabeli su
navedena neželjena dejstva i njihova učestalost, kod 1873 odrasla
ispitanika iz terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270),
koja su navedena prema klasi sistema organa.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <
1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih dejstava je
prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Neželjena dejstva kod ispitanika koji su liječeni vorikonazolom:
-------------------- -------------- -------------------- -------------------- ------------------ ----------------
Klasa sistema organa Veoma često Često Povremeno Rijetko Nepoznato
(≥ 1/10) (≥ 1/100 do < 1/10) (≥ 1/1000 do (≥ 1/10000 do (ne može se
< 1/100) < 1/1000) procijeniti na
osnovu dostupnih
podataka)
Infekcije i sinuzitis pseudomembranozni
infestacije kolitis
Neoplazme - benigne, karcinom skvamoznih
maligne i neodređene ćelija (uključujući
(uključujući ciste i kožni SCC in situ
polipe) ili Bovenovu
bolest)*,**
Poremećaji krvi i agranulocitoza¹, insuficijencija diseminovana
limfnog sistema pancitopenija, koštane srži, intravaskularna
trombocitopenija², limfadenopatija, koagulacija
leukopenija, anemija eozinofilija
Poremećaji imunskog hipersenzitivnost anafilaktoidna
sistema reakcija
Endokrini poremećaji insuficijencija hipertireoidizam
nadbubrega,
hipotireoidizam
Poremećaji periferni edem hipoglikemija,
metabolizma i hipokalemija,
ishrane hiponatremija
Psihijatrijski depresija,
poremećaji halucinacije,
anksioznost,
nesanica, agitacija,
stanje konfuzije
Poremećaji nervnog glavobolja konvulzije, sinkopa, edem mozga, hepatična
sistema tremor, encefalopatija⁴, encefalopatija,
hipertonija³, ekstrapiramidalni Guillain-Barre
parestezija, poremećaj⁵, sindrom, nistagmus
somnolencija, periferna
vrtoglavica neuropatija,
ataksija,
hipoestezija,
disgeuzija
Poremećaji oka oštećenje krvarenja u retini poremećaji optičkog atrofija optičkog
vida⁶ nerva⁷, edem nerva, zamućenje
papile⁸, okulogirna kornee
kriza, diplopija,
skleritis,
blefaritis
Poremećaji uha i hipoakuzija,
labirinta vertigo, tinitus
Kardiološki supraventrikularna ventrikularna torsades de
poremećaji aritmija, fibrilacija, pointes, kompletni
tahikardija, ventrikularne AV blok, blok
bradikardija ekstrasistole, grane Hisovog
ventrikularna snopa, nodalni
tahikardija, ritam
produžen QTc
interval na EKG-u,
supraventrikularna
tahikardija
Vaskularni hipotenzija, tromboflebitis,
poremećaji flebitis limfangitis
Respiratorni, respiratorni akutni respiratorni
torakalni i distres⁹ distres sindrom,
medijastinalni edem pluća
poremećaji
Gastrointestinalni dijareja, heilitis, peritonitis,
poremećaji povraćanje, dispepsija, pankreatitis, otok
abdominalni konstipacija, jezika, duodenitis,
bol, mučnina gingivitis gastroenteritis,
glositis
Hepatobilijarni izmijenjene žutica, holestatska insuficijencija
poremećaji vrijednosti žutica, hepatitis¹⁰ jetre,
testova hepatomegalija,
funkcije jetre holecistitis,
holelitijaza
Poremećaji kože i osip eksfolijativni Stevens-Johnson-ov toksična kožni lupus
potkožnog tkiva dermatitis, sindrom⁸, purpura, epidermalna eritematozus*,
alopecija, urtikarija, nekroliza⁸, pjege*, lentigo*
makulo-papulozni alergijski reakcija na lijek
osip, pruritus, dermatitis, sa eozinofilijom i
eritem, papulozni osip, sistemskim
fototoksičnost** makulozni osip, simptomima
ekcem (DRESS)⁸,
angioedem,
aktinička
keratoza*,
pseudoporfirija,
erythema
multiforme,
psorijaza,
erupcija na koži
izazvana lijekom
Poremećaji mišićno- bol u leđima Artritis,
koštanog sistema i periostitis*,**
vezivnog tkiva
Poremećaji bubrega i akutna renalna renalna tubularna
urinarnog sistema insuficijencija, nekroza,
hematurija proteinurija,
nefritis
Opšti poremećaji i pireksija bol u grudima, otok reakcije na mjestu
reakcije na mjestu lica¹¹, astenija, primjene infuzije,
primjene drhtavica stanje slično gripu
Ispitivanja povećane vrijednosti povećane vrijednosti
kreatinina u krvi uree u krvi,
povećane vrijednosti
holesterola u krvi
-------------------- -------------- -------------------- -------------------- ------------------ ----------------
* Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja lijeka u promet
** Kategorija učestalosti je zasnovana na opservacionoj studiji koja
koristi podatke iz stvarnog svijeta iz sekundarnih izvora podataka u
Švedskoj
¹ Uključujući febrilnu neutropeniju i neutropeniju.
² Uključujući imunsku trombocitopenijsku purpuru.
³ Uključujući potiljačnu ukočenost i tetaniju.
⁴ Uključujući hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku
encefalopatiju-
⁵ Uključujući akatiziju i parkinsonizam.
⁶ Vidjeti dio „Oštećenje vida“ u dijelu 4.8.
⁷ Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja lijeka u
promet. Vidjeti dio 4.4.
⁸ Vidjeti dio 4.4.
⁹ Uključujući dispneju i dispneju pri naporu.
¹⁰Uključujući oštećenje jetre izazvano lijekom, toksični hepatitis,
hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost.
¹¹ Uključujući periorbitalni edem, edem usana i edem usta.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Oštećenje vida
U kliničkim studijama, oštećenja vida (uključujući zamućenje vida,
fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju,
poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno sljepilo,
oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida,
blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i
ksantopsiju) povezana sa primjenom vorikonazola su bila vrlo česta. Ova
oštećenja vida su prolazna i potpuno reverzibilna, a većina spontano
prolazi u toku 60 minuta. Nijesu zabilježena klinički značajna
dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primjeni
vorikonazola ovi poremećaji slabiji. Oštećenja vida su uglavnom blaga,
rijetko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne
posljedice. Udružena su sa većom koncentracijom lijeka u plazmi i/ili
primjenom većih doza.
Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nepoznat, iako izgleda da je
primarno mjesto gdje se oni javljaju retina. U studiji na zdravim
dobrovoljcima kod kojih je ispitivano dejstvo vorikonazola na funkciju
retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na
elektroretinogramu (ERG). ERG služi za mjerenje električne
sprovodljivosti retine. ERG promjene nijesu progredirale tokom 29 dana
od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu
terapije vorikonazolom.
Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim reakcijama na
čulo vida (vidjeti dio 4.4).
Kožne reakcije
Kožne neželjene reakcije su bile veoma česte kod pacijenata koji su
učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi
pacijenti su imali druga teška oboljenja i primali su istovremeno više
ljekova. Osip koji se javio je uglavnom bio blage do umjerene jačine.
Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije (SCAR), uključujući
Stevens-Johnson–ov sindrom (SJS) (povremeno), toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i erythema multiforme (rijetko),
za vrijeme primjene lijeka Vfend (vidjeti dio 4.4).
Pacijente kod kojih se javi osip treba pažljivo pratiti, a primjenu
lijeka Vfend obustaviti ako lezije progrediraju. Opisane su i
fotosenzitivne reakcije kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza,
naročito za vrijeme dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).
Postoje izvještaji o pojavi karcinoma skvamoznih ćelija kože
(uključujući kutani SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) kod pacijenata
koji su bili na dugotrajnoj terapiji lijekom Vfend, ali mehanizam
nastanka nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).
Funkcionalni testovi jetre
Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza u krvi > 3 puta od
gornje granice normalnih vrijednosti (ne mora se obavezno smatrati
neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi
18,0% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih
pacijenata koji su primali vorikonazol kako u terapijske tako i u
profilaktičke svrhe. Moguće je da su izmijenjene vrijednosti testova za
procjenu funkcije jetre bile povezane sa većom koncentracijom u plazmi
i/ili većom dozom vorikonazola. Većina odstupanja od normalnih
vrijednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vrijeme
terapije bez korekcije doze ili poslije korekcije doze, uključujući
prekid terapije.
Primjena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne
hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim
oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične
insuficijencije koja može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene infuzije
Kod zdravih dobrovoljaca je za vrijeme intravenske infuzije vorikonazola
opisana pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući crvenilo, povišenu
tjelesnu temperaturu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima,
nedostatak daha, nesvjesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi se
javljaju odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).
Profilaksa
U otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji koja je poredila
vorikonazol i itrakonazol u primarnoj profilaksi kod odraslih i
adolescenata, primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih
ćelija bez prethodno dokazane ili suspektne invazivne gljivične
infekcije, zabilježen je trajni prekid terapije vorikozanolom zbog
neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% u grupi koja
je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani liječenjem
doveli su do trajnog prekida liječenja vorikonazolom kod 50 ispitanika
(21,4%), odnosno do trajnog prekida liječenja itrakonazolom kod 18
pacijenata (7,1%).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost vorikonazola ispitivana je kod 288 pedijatrijskih
pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do <
18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i u
terapiji (105) tokom kliničkih studija. Bezbjednost vorikonazola je
ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do
< 12 godina u okviru programa primjene lijeka iz milosrđa. Uopšteno,
bezbjednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata bio je
sličan kao kod odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle pacijente, kod
pedijatrijskih pacijenata primijećen je trend povećanja vrijednosti
enzima jetre, što je prijavljeno kao neželjeni događaj u kliničkim
studijama (14,2% povišena vrijednost transaminaza kod pedijatrijske
populacije u odnosu na 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci
pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u
pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2
godine koji su primili vorikonazol u okviru programa primjene lijeka iz
milosrđa, prijavljene su sljedeće neželjene reakcije (za koje povezanost
sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1),
aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje bilirubina u krvi (1),
povećanje enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U
postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod
pedijatrijskih pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim studijama su opisana 3 slučaja akcidentalnog trovanja. Sva
su se desila kod djece, koja su primila do pet puta veću dozu
vorikonazola od preporučene intravenske doze. Kod ove djece je opisan
jedan slučaj fotofobije koja je trajala 10 minuta.
Ne postoji antidot za vorikonazol.
Vorikonazol se uklanja hemodijalizom brzinom od 121 ml/min. Vehikulum u
intravenskoj formulaciji, SBECD se hemodijalizom odstranjuje brzinom od
55 ml/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje
vorikonazola i SBECD iz organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati
triazola
ATC kod: J02AC03
Mehanizam dejstva
Vorikonazol je antigljivični lijek, derivat triazola. Njegov primarni
mehanizam djelovanja je inhibicija citohrom P450-zavisne demetilacije
14α-lanosterola gljivica, što predstavlja esencijalni korak u biosintezi
ergosterola gljivica. Akumulacija 14α-metilsterola u korelaciji je sa
posljedičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica što može
biti mehanizam antigljivične aktivnosti vorikonazola. Vorikonazol je
pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citohroma P450 nego za
različite citohrom P450 enzimske sisteme sisara.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
U 10 terapijskih studija, vrijednost medijane prosječnih i maksimalnih
koncentracija vorikonazola u plazmi pojedinačnih ispitanika bila je 2425
ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), odnosno 3742 ng/ml
(interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Pozitivna korelacija
između srednje, maksimalne i minimalne koncentracije vorikonazola u
plazmi i efikasnosti u terapijskim studijama nije ustanovljena niti je
utvrđena u studijama profilakse.
Farmakokinetičke-farmakodinamske analize podataka iz kliničkih studija
ustanovila je pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u
plazmi i poremećaja vrijednosti funkcionalnih testova jetre, kao i
poremećaja vida. Prilagođavanje doza u studijama profilakse nije
istraženo.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Pokazano je in vitro da vorikonazol ima širok spektar antigljivične
aktivnosti protiv Candida spp (uključujući flukonazol-rezistentnu C.
krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i da djeluje
fungicidno protiv svih testiranih vrsta Aspergillus-a. Takođe,
vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta
gljivičnih patogena, uključujući Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju
ograničenu osjetljivost na postojeće antigljivične ljekove.
Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor,
pokazana je za Aspergillus spp. uključujući A. flavus, A. fumigatus, A.
terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., uključujući C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni
broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, Scedosporium
spp., uključujući S. apiospermum, S. prolificans i Fusarium spp.
Druge tretirane gljivične infekcije (često sa parcijalnim ili sa
kompletnim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve Alternaria spp.,
Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium
spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus
neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium
spp. uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis
brevicaulis i Trichosporon spp., uključujući T. beigelii infekcije.
In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za Acremonium
spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i
Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri
koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/ml.
In vitro aktivnost vorikonazola pokazana je i protiv sljedećih patogena:
Curvularia spp. i Sporothrix spp, ali klinički značaj ovih podataka nije
poznat.
Granične vrijednosti
Uzorke za gljivične kulture i druga relevantna laboratorijska
ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti prije početka
terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici infekcije.
Terapija se može započeti i prije nego što rezultati kultura i drugih
laboratorijskih ispitivanja budu gotovi; međutim, kada ti rezultati budu
dostupni, treba prilagoditi antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.
Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C.
albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei i za
sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično
ne prelaze 1 mg/l.
Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv Candida spp. nije
ujednačena. Posebno kod C.glabrata, MIK vorikonazola za flukonazol
rezistentne izolate proporcionalno su veći nego vrijednosti MIK za
flukonazol osjetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se
identifikuje vrsta Candida. Ukoliko su dostupni rezultati ispitivanja
osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK mogu se interpretirati
pomoću graničnih vrijednosti koje je ustanovila Evropska komisija za
ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
EUCAST granične vrijednosti
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrste gljivica Candida i | Granične vrijednosti minimalne inhibitorne |
| Aspergillus | koncentracije (MIK) (mg/l) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | ≤S (osjetljiv) | >R (rezistentan) |
+:==============================+:========================+:========================+
| Candida albicans¹ | 0,06 | 0,25 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida dubliniensis¹ | 0,06 | 0,25 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida glabrata | Nedovoljno dokaza (ND) | ND |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida krusei | ND | ND |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida parapsilosis¹ | 0,125 | 0,25 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida tropicalis¹ | 0,125 | 0,25 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida guilliermondii² | ND | ND |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Granične vrijednosti | ND | ND |
| nezavisne od vrste gljivice | | |
| Candida³ | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus fumigatus⁴ | 1 | 1 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus nidulans⁴ | 1 | 1 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus flavus | ND⁵ | ND⁵ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus niger | ND⁵ | ND⁵ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus terreus | ND⁵ | ND⁵ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Granične vrijednosti | ND | ND |
| nezavisne od vrste⁶ | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹ Sojevi kod kojih su vrijednosti MIK iznad granice osjetljivosti/osjetljivosti |
| uz povećanu izloženost (Susceptible/Intermediate, S/I) su rijetki ili još nijesu |
| prijavljeni. Identifikacija i ispitivanje osjetljivosti ovakvih izolata na |
| antimikotike se mora ponoviti i ako se rezultati potvrde, izolate treba poslati u |
| referentnu laboratoriju. Sve dok nema dokaza vezanih za klinički odgovor za |
| potvrđene izolate sa MIK vrijednostima iznad važeće granične vrijednosti |
| rezistencije, potrebno ih je prijaviti kao rezistentne. Klinički odgovor od 76% |
| postignut je kod infekcija uzrokovanih vrstama navedenim u nastavku, kada su MIK |
| vrijednosti bile niže od ili jednake epidemiološkim graničnim vrijednostima. |
| Stoga se populacije „divljeg tipa“ vrsta C. albicans, C. dubliniensis, C. |
| parapsilosis i C. tropicalis smatraju osjetljivim. |
| |
| ² Epidemiološke granične vrijednosti (engl. epidemiological cut-off values, |
| ECOFF) za ove vrste su uopšteno veće nego one za C. albicans. |
| |
| ³ Granične vrijednosti nezavisne od vrste utvrđene su prevashodno na osnovu |
| farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka i ne zavise od distribucije MIK |
| vrijednosti za određene vrste gljivice Candida. One se primjenjuju samo kod |
| organizama koji nemaju određene granične vrijednosti. |
| |
| ⁴ Područje tehničke nesigurnosti (engl. area of technical uncertainty, ATU) |
| iznosi 2. Prijavljuje se kao R uz sljedeći komentar: „Vorikonazol se može |
| primjenjivati u određenim kliničkim situacijama (neinvazivni oblici infekcije) |
| ukoliko se osigura dovoljna izloženost“. |
| |
| ⁵ Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su uopšteno za jedno dvostruko |
| razrjeđivanje veće nego onih prijavljenih za A. fumigatus. |
| |
| ⁶ Granične vrijednosti nezavisne od vrste nijesu utvrđene. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Kliničko iskustvo
Uspješan ishod u ovom dijelu definisan je kao kompletan ili parcijalni
odgovor.
Aspergillus infekcije – efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom i
lošom prognozom
Vorikonazol je in vitro pokazao fungicidnu aktivnost protiv Aspergillus
spp. Efikasnost i korist vorikonazola obzirom na to da preživljavanje u
odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji
akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u jednoj otvorenoj,
randomizovanoj, multicentričnoj studiji na 277 imunokompromitovanih
pacijenata, liječenih 12 nedjelja. Vorikonazol je primjenjivan
intravenski u udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata,
poslije čega je uslijedila doza održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati
tokom najmanje 7 dana. Zatim se terapija može nastaviti primjenom
oralnog farmaceutskog oblika u dozi od 200 mg na svakih 12 sati.
Medijana trajanja intravenske terapije vorikonazolom bilo je 10 dana (od
2 do 85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, medijana
trajanja terapije oralnim oblikom vorikonazola bilo je 76 dana (od 2 do
232 dana).
Zadovoljavajući opšti odgovor (kompletno ili parcijalno povlačenje svih
simptoma i znakova, radiografskih/bronhoskopskih abnormalnosti prisutnih
na početku) postignut je kod 53% pacijenata liječenih vorikonazolom, u
odnosu na 31% pacijenata liječenih komparativnim lijekom. Stopa
preživljavanja poslije 84 dana je bila statistički značajno veća u grupi
na vorikonazolu u odnosu na komparativni lijek. Klinički i statistički
značajan benefit pokazan je u korist vorikonazola i u odnosu na vrijeme
do smrti i u odnosu na vrijeme do prekida terapije zbog pojave
toksičnosti.
Ova studija je potvrdila nalaze jedne ranije sprovedene, prospektivne
studije gdje je dobijen pozitivan ishod kod pacijenata sa faktorima
rizika za lošu prognozu, uključujući odbacivanje grafta, a naročito
cerebralne infekcije (koje su obično udružene sa skoro 100% smrtnošću).
U studije su bili uključeni pacijenti nakon transplantacije kostne srži
i organa, sa hematološkim malignitetima, karcinomom i AIDS-om koji su
imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.
Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije
U otvorenoj, komparativnoj studiji pokazana je efikasnost vorikonazola u
poređenju sa terapijskim režimom amfotericin B pa flukonazol u primarnoj
terapiji kandidemije. Tri stotine sedamdeset (370) ne-neutropenijskih
pacijenata (preko 12 godina starosti) sa dokumentovanom kandidemijom
bili su uključeni u studiju, od kojih je 248 liječeno vorikonazolom. 9
ispitanika u vorkonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B i
flukonazolu imali su mikološki dokazane infekcije dubokih tkiva.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su isključeni iz studije. Medijana
trajanja terapije bila je 15 dana u obije grupe. U primarnoj analizi,
uspješan odgovor je procijenjen od strane nezavisne Komisije za procjenu
podataka (engl. Data Review Committee, DRC), koja nije znala koji su
lijek ispitanici uzimali, a bio je definisan kao povlačenje/poboljšanje
svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom Candida-e iz
krvi i sa mjesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedjelja poslije
završetka terapije. Pacijenti koji nijesu bili na pregledu 12 nedjelja
poslije završetka terapije smatrani su terapijskim neuspjehom. U ovoj
analizi uspješan odgovor postignut je kod 41% pacijenata u obije
terapijske grupe.
U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procjene Komisije za
procjenu podatka (DRC) na posljednjem pregledu pacijenata (kraj terapije
ili 2, 6 ili 12 nedjelja poslije kraja terapije), uspješan odgovor
postignut je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71%
pacijenata u grupi na amfotericinu B i flukonazolu.
Procjena istraživača o uspješnosti ishoda terapije u svakoj od navedenih
vremenskih tačaka prikazana je u sljedećoj tabeli prema navedenom
vremenu pregleda:
+-------------------------+---------------------+----------------------+
| Vrijeme pregleda | Vorikonazol | Amfotericin |
| | | B→flukonazol |
| | (N=248) | |
| | | (N=122) |
+=========================+=====================+======================+
| Kraj terapije | 178 (72%) | 88 (72%) |
+-------------------------+---------------------+----------------------+
| 2 nedjelje poslije | 125 (50%) | 62 (51%) |
| kraja terapije | | |
+-------------------------+---------------------+----------------------+
| 6 nedjelja poslije | 104 (42%) | 55 (45%) |
| kraja terapije | | |
+-------------------------+---------------------+----------------------+
| 12 nedjelja poslije | 104 (42%) | 51 (42%) |
| kraja terapije | | |
+-------------------------+---------------------+----------------------+
Ozbiljne refraktorne infekcije izazvane gljivicom Candida
Studija je obuhvatila 55 pacijenata sa ozbiljnim, refraktornim,
sistemskim Candida infekcijama (uključujući kandidemiju, diseminovanu i
druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodna antifungalna
terapija, prije svega sa flukonazolom, bila bez efekta. Uspješan odgovor
je postignut kod 24 pacijenta (15 kompletan, 9 parcijalan odgovor). Kod
flukonazol-rezistentnih ne-albicans vrsta, uspješan ishod dobijen je u
3/3 C. krusei infekcije (kompletan odgovor) i 6/8 C. glabrata (5
kompletnih, 1 parcijalni odgovor) infekcija. Ove podatke o kliničkoj
efikasnosti podržavaju ograničeni podaci o osjetljivosti.
Infekcije izazvane gljivicama Scedosporium i Fusarium
Pokazano je da je vorikonazol efikasan protiv sljedećih rijetkih
gljivičnih patogena:
Scedosporium spp.: Uspješan odgovor na terapiju vorikonazolom postignut
je kod 16 (6 kompletan, 10 parcijalni odgovor) od 28 pacijenata sa S.
apiospermum i 2 (oba parcijalni odgovor) od 7 pacijenata sa S.
prolificans infekcijom. Dodatno, uspješan odgovor je postignut kod 1 od
3 pacijenta sa infekcijom prouzrokovanom sa više od jednog
mikroorganizma uključujući i Scedosporioum spp.
Fusarium spp.: 7 (3 kompletna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata
je bilo uspješno liječeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su
imala infekciju oka, 1 sinusa, a 3 diseminovanu infekciju. Četiri
dodatna pacijenta sa fuzariozom imali su infekciju prouzrokovanu sa
nekoliko mikroorganizama; dvoje od njih imalo je uspješan ishod.
Većina pacijenata koji su primili terapiju vorikonazolom za gore
pomenute rijetke infekcije, nijesu podnosili ili su bili refraktorni na
prethodnu antifungalnu terapiju.
Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost kod
primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodno
potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije
Primjena vorikonazola u primarnoj profilaksi upoređivana je sa
itrakonazolom u otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji kod
odraslih i adolescenata koji su primaoci alogenog transplantata
hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodne potvrđene ili suspektne
invazivne gljivične infekcije. Terapijski uspjeh je definisan kao
mogućnost da se nastavi profilaksa primjenom ispitivanog lijeka 100 dana
nakon izvršene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (bez
prestanka duže od 14 dana) i preživljavanje bez potvrđene ili suspektne
invazivne gljivične infekcije u toku 180 dana nakon izvršene
transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu
intent-to-treat (engl. Modified intent-to-treat, MITT) grupu činilo je
465 primalaca alogenog transplatata hematopoetskih matičnih ćelija, od
kojih je 45% imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih
pacijenata, 58% je podvrgnuto postupku mijeloablacije. Profilaksa
ispitivanim lijekom je započeta neposredno nakon transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija: 224 ispitanika je primalo vorikonazol, a
241 ispitanik je primao itrakonazol. Medijana trajanja profilakse
ispitivanim lijekom iznosilo je 96 dana za vorikonazol, odnosno 68 dana
za itrakonazol u MITT grupi.
Stopa uspjeha i drugi sekundarni parametri praćenja ishoda su prikazani
u donjoj tabeli:
------------------------------------------------------------------------------------
Parametri praćenja Vorikonazol Itrakonazol Razlika p-vrijednost
ishoda studije N=224 N=241 proporcija i 95%
interval
pouzdanosti (CI)
----------------------- ------------- ------------- ----------------- --------------
Uspjeh 180. dana* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 0,0002**
25,1%)**
Uspjeh 100. dana 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 0,0006**
24,2%)**
Završeno najmanje 100 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 0,0015
dana profilakse 23,5%)
ispitivanim lijekom
Preživljavanje do 180. 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 0,9107
dana 7,4%)
Razvijena dokazana ili 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 0,5390
suspektna IFI do 180. 1,6%)
dana
Razvijena dokazana ili 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 0,4589
suspektna IFI do 100. 1,3%)
dana
Razvijena dokazana ili 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,0813
suspektna IFI tokom 0,2%)
primjene ispitivanog
lijeka
------------------------------------------------------------------------------------
* Primarni parametar praćenja ishoda studije
** Razlika proporcija, 95% CI i p-vrijednost dobijeni nakon
prilagođavanja za randomizaciju
U tabelama u nastavku prikazana je stopa razvoja probojne invazivne
gljivične infekcije do 180. dana, kao i primarni parametar praćenja
ishoda studije (uspjeh 180. dana) kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom
leukemijom, odnosno pacijenata podvrgnutih mijeloablativnom postupku.
Akutna mijeloidna leukemija
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
| Parametri praćenja | Vorikonazol | Itrakonazol | Razlika proporcija i |
| ishoda studije | | | 95% interval |
| | (N=98) | (N=109) | pouzdanosti (CI) |
+:====================+:============+:============+:======================+
| Proboj IFI – 180. | 1 (1,0%) | 2 (1,8%) | -0,8% (-4,0%; 2,4%) |
| dan | | | ** |
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
| Uspjeh 180. dana* | 55 (56,1%) | 45 (41,3%) | 14,7% (1,7%; |
| | | | 27,7%)*** |
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
* Primarni parametar praćenja ishoda studije
** Uz primjenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost
*** Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za
randomizaciju
Mijeloablativni postupci liječenja
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
| Parametri praćenja | Vorikonazol | Itrakonazol | Razlika proporcija i |
| ishoda studije | | | 95% interval |
| | (N=125) | (N=143) | pouzdanosti (CI) |
+:====================+:============+:============+:======================+
| Proboj IFI – 180. | 2 (1,6%) | 3 (2,1%) | -0,5% (-3,7%; 2,7%) |
| dan | | | ** |
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
| Uspjeh 180. dana* | 70 (56,0%) | 53 (37,1%) | 20,1% (8,5%; |
| | | | 31,7%)*** |
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
* Primarni parametar praćenja ishoda studije
** Uz primjenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost
*** Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za
randomizaciju
Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost kod
primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa prethodno
potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom
Primjena vorikonazola u sekundarnoj profilaksi ispitivana je u
otvorenoj, nekomparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih
primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa
prethodno potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom.
Primarni parameter praćenja ishoda je stopa pojave potvrđene ili
suspektne invazivne gljivične infekcije tokom prve godine nakon
transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu
intent-to-treat (MITT) grupu činilo je 40 pacijenata sa prethodnom
invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 pacijenta sa
aspergilozom, 5 pacijenata sa kandidijazom i 4 pacijenta sa drugim tipom
invazivne gljivične infekcije. Prosječno trajanje profilakse ispitivanim
lijekom iznosilo je 95,5 dana u MITT grupi.
Kod 7,5% pacijenata (3/40) razvila se potvrđena ili suspektna invazivna
gljivična infekcija tokom prve godine nakon transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija, uključujući jedan slučaj kandidemije,
jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja predstavljala su relaps
prethodne invazivne gljivične infekcije) i jedan slučaj zigomikoze.
Stopa preživljavanja 180. dana iznosila je 80,0% (32/40), a prve godine
70,0% (28/40).
Trajanje terapije
U kliničkim studijama, 705 pacijenata liječeno je vorikonazolom duže od
12 nedjelja, a 164 pacijenata primalo je vorikonazol i duže od 6
mejseci.
Pedijatrijska populacija
Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 18 godina je
liječeno vorikonazolom u dvije prospektivne, otvorene, nekomparativne,
multicentrične kliničke studije. Jedna studija je obuhvatila 31
pacijenta sa mogućom, dokazanom ili vjerovatnom invazivnom aspergilozom
(IA) od kojih je 14 imalo dokazanu ili vjerovatnu IA i bilo je uključeno
u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je obuhvatila 22 pacijenta sa
invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu
kandidijazu (EC) koje su zahtijevale ili primarnu ili salvage terapiju
(terapija koja se primjenjuje kad pacijent ne odgovori na primarnu
terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu
efikasnosti. Za pacijente sa IA ukupna stopa globalnog odgovora nakon
6 nedjelja je bila 64,3% (9/14), stopa globalnog odgovora za pacijente
uzrasta od 2 do < 12 godina je bila 40% (2/5), a za pacijente uzrasta od
12 do < 18 godina je bila 77,8% (7/9). Stopa globalnog odgovora na kraju
terapije za pacijente sa ICC je bila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC
je bila 70% (7/10). Ukupna stopa globalnog odgovora (ICC i EC zajedno)
za pacijente uzrasta 2 do < 12 godina je bila 88,9% (8/9), a za
pacijente uzrasta 12 do < 18 godina je bila 62,5% (5/8).
Kliničke studije u kojima je ispitivan QTc interval
U placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj, ukrštenoj studiji sa
pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, ispitivani su efekti tri
oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval Prosječno
maksimalno produženje QTc intervala (korigovano za placebo) u odnosu na
početne vrijednosti je iznosilo 5,1 milisekunde kod primjene doze
vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primjene doze od 1200 mg i
8,2 milisekunde kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene
ketokonazola u dozi od 800 mg produženje iznosilo 7,0 milisekundi.
Nijedan ispitanik u obije grupe nije imao produženje QTc ≥ 60
milisekundi u odnosu na početne vrijednosti. Takođe, nijedan ispitanik
nije imao produženje QTc intervala preko potencijalno klinički značajne
granične vrijednosti od 500 milisekundi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte farmakokinetičke osobine
Farmakokinetika vorikonazola definisana je kod zdravih ispitanika, kod
posebnih populacija i kod pacijenata. Farmakokinetički parametri koji
pokazuju brzu i konzistentnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu
farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primjeni 200 mg ili 300 mg
vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, na pacijentima sa rizikom
od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfatičnog
ili hematopoetskog tkiva) u saglasnosti su sa podacima koji su
zabilježeni kod zdravih ispitanika.
Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog
metabolizma. Sa porastom doze dolazi do više nego proporcionalnog
povećanja izloženosti lijeku. Izračunato je da u prosjeku povećanje
oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg dva puta dnevno, dovodi
do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ).
Primjenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa
tjelesnom masom < od 40 kg) obezbjeđuje se izloženost vorikonazolu
slična onoj koja se dobija poslije primjene intravenske doze od 3 mg/kg.
A oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa
tjelesnom masom < od 40 kg) obezbjeđuje se izloženost vorikonazolu
slična onoj koja se dobija poslije primjene intravenske doze od 4 mg/kg.
Kada se primijeni preporučen intravenski ili oralni udarni režim
doziranja, koncentracije u plazmi približne koncentracijama u stanju
ravnoteže postižu se u prvih 24 sata nakon primjene doze. Bez udarne
doze, pri višestrukoj primjeni dva puta dnevno, do akumulacije sa
ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi dolazi kod većine
ispitanika do šestog dana.
Resorpcija
Vorikonazol se brzo i skoro kompletno resorbuje poslije oralne primjene,
a maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) postižu se od 1 do 2 sata
nakon primjene lijeka. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost
vorikonazola poslije oralne primjene iznosi 96%. Kada se višestruke doze
vorikonazola primjene sa hranom koja je bogata mastima, C_(max) i PIKτ
se smanjuju za 34% odnosno 24%, redom. Na resorpciju vorikonazola ne
utiču promjene pH u želucu.
Distribucija
Volumen distribucije vorikonazola u ravnotežnom stanju iznosi 4,6 l/kg,
što ukazuje na obimnu distribuciju u tkiva. Procjenjuje se da je
vezivanje za proteine plazme 58%.
Kod 8 pacijenata, koji su učestvovali u programu primjene lijeka iz
milosrđa (engl. compassionate use) u uzorcima cerebrospinalne tečnosti
otkrivene su mjerljive koncentracije vorikonazola.
Biotransformacija
U in vitro studijama pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem
citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Postoje velike inter-individualne razlike u farmakokinetici
vorikonazola.
In vivo studije su pokazale da je CYP2C19 značajno uključen u
metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na
primjer, za 15-20% azijske populacije može se očekivati da su spori
metabolizeri. Za populaciju bijele i crne rase prevalencija sporih
metabolizera je od 3-5%. Studije sprovedene na populaciji zdravih
ispitanika bijele rase i Japana pokazale su da spori metabolizeri imaju
u prosjeku 4-puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući
homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi
metabolizeri imaju u prosjeku 2-puta veći PIKτ vorikonazola u odnosu na
odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.
Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid koji čini 72% cirkulišućih,
radioaktivno obilježenih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima
minimalnu antigljivičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti
vorikonazola.
Eliminacija
Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze
eliminiše se nepromijenjeno urinom.
Poslije primjene radioaktivno obilježenog vorikonazola, približno 80%
radioaktivnosti pojavljuje se u urinu poslije višestruke primjene
intravenske doze, a 83% poslije višestruke primjene oralne doze. Većina
(> 94%) ukupne radioaktivnosti se izlučuje urinom u toku prvih 96 sati i
poslije oralne i poslije intravenske primjene lijeka.
Terminalno poluvrijeme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi
približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primjena). Zbog nelinearne
farmakokinetike, terminalno poluvrijeme eliminacije nije dobar parametar
za predviđanje akumulacije ili eliminacije vorikonazola.
Farmakokinetika u posebnim populacijama pacijenata
Pol
U studiji višestruke primjene oralnih doza, vrijednosti C_(max) i PIKτ
kod zdravih mlađih žena bile su 83% odnosno 113% veće, nego kod zdravih
mlađih muškaraca (18-45 godina). U istoj studiji, nije bilo značajnih
razlika u vrijednostima C_(max) i PIKτ između zdravih starijih muškaraca
i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).
U kliničkom programu, nije bilo podešavanja doze u odnosu na pol.
Bezbjednosni profil i plazma koncentracije bili su slični kod pacijenata
muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije potrebno podešavati dozu u
zavisnosti od pola.
Stariji pacijenti
U studiji višestruke primjene oralnih doza C_(max) i PIKτ kod zdravih
starijih muškaraca (≥ 65 godina) bile su 61% odnosno 86% veće, nego kod
mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nije bilo značajne razlike u
vrijednostima C_(max) i PIKτ kod zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i
zdravih mladih žena (18-45 godina).
U terapijskim studijama nije vršeno podešavanje doze u zavisnosti od
godina starosti. Uočena je povezanost između plazma koncentracije i
godina starosti. Bezbjednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih
pacijenata bio je sličan, tako da nije potrebno podešavati dozu kod
starijih pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Preporučene doze kod djece i adolescenata određene su na osnovu
populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod 112
imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12
godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17
godina. U tri pedijatrijske farmakokinetičke studije ispitivana je
primjena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dva puta
dnevno i višestrukih oralnih doza (korišćen je prašak za oralnu
suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dva puta dnevno. U jednoj
farmakokinetičkoj studiji na adolescentima ispitivana je primjena
intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg dva puta dnevno prvog dana poslije
kojih su uslijedile intravenske doze od 4 mg/kg dva puta dnevno i
primjena tableta od 300 mg dva puta dnevno. Uočena je veća
interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u
poređenju sa odraslim osobama.
Poređenjem farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji
pedijatrijskih i odraslih pacijenata pokazano je da je očekivana ukupna
izloženost (PIK_(τ)) kod djece poslije primjene intravenske udarne doze
od 9 mg/kg bila slična sa vrijednostima PIK_(τ) kod odraslih poslije
intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Očekivana ukupna izloženost kod
djece poslije primjene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg dva
puta dnevno, bila je slična onoj koja je dobijena kod odraslih poslije
intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Očekivana ukupna
izloženost kod djece poslije primjene oralne doze održavanja od 9 mg/kg
(maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je slična onoj kod odraslih
poslije primjene oralne doze od 200 mg dva puta dnevno. Sa intravenskom
dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost približno 2 puta veća od one koja
se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.
Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu
na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim
kapacitetima za eliminaciju vorikonazola u odnosu na odrasle zbog veće
mase jetre u odnosu na tjelesnu masu. Međutim, kod pedijatrijskih
pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom tjelesnom masom za dati
uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju
preporučuje se intravenska primjena vorikonazola.
Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata bila je slična kao kod
odraslih pacijenata na istom režimu doziranja. Međutim, uočena je manja
izloženost kod pojedinih mlađih adolescenata sa malom tjelesnom masom u
odnosu na odrasle. Postoji vjerovatnoća da je metabolizam vorikonazola
kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod djece nego kod
adolesceata/odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize
preporučuje se da adolescenti od 12 do 14 godina sa tjelesnom masom
manjom od 50 kg primaju doze za djecu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega
(serumski kreatinin > 2,5 mg/dl), dolazi do kumulacije intravenskog
vehikuluma, SBECD (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), vrijednost PIK je 233% veća kod
ispitanika sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje
funkcije jetre ne utiče na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.
U studiji višestruke primjene oralnih doza vorikonazola, vrijednost PIKτ
je bila slična kod ispitanika sa umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh B)
koji su dobijali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika
sa normalnom funkcijom jetre koji su dobijali dozu od 200 mg, dva puta
dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre
(Child-Pugh C) nijesu dostupni (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti pri ponovljenom doziranju vorikonazola pokazale su
da je jetra ciljni organ. Hepatotoksičnost se razvila pri
koncentracijama u plazmi koje su slične onima koje se dobijaju sa
terapijskim dozama kod ljudi, što je zajedničko sa drugim antigljivičnim
ljekovima. Kod pacova, miševa i pasa, vorikonazol je takođe indukovao
minimalne promjene na nadbubrežnoj žlijezdi. Konvencionalne studije
bezbjednosne farmakologije lijeka, genotoksičnosti ili karcinogenog
potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
U studijama reproduktivne toksičnosti, pokazano je da je vorikonazol
teratogen kod pacova i embriotoksičan kod kunića pri sistemskoj
izloženosti koja je jednaka onoj koja se dobija kod ljudi pri
terapijskim dozama lijeka. U studijama ispitivanja toksičnosti na
prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova pri koncentracijama u plazmi
koje su manje od onih koje su dobijene kod ljudi sa terapijskim dozama,
vorikonazol je produžio trajanje gestacije i porođaja i prouzrokovao
distociju sa posljedičnim povećanjem mortaliteta majki i smanjenim
perinatalnim preživljavanjem mladunčadi. Efekti na porođaj vjerovatno su
posredovani mehanizmima specifičnim za vrstu, uključujući smanjenje
nivoa estradiola i u saglasnosti su sa onima koji su već otkriveni za
ostale azolne antimikotike. Primjena vorikonazola nije izazvala
poremećaj plodnosti kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti koje su
slične onima koje se dobijaju kod ljudi pri primjeni terapijskih doza.
Pretklinički podaci dobijeni u studijama toksičnosti pri ponovljenom
doziranju pokazali su da su glavni efekti intravenskog vehikuluma,
SBECD, vakuolizacija epitela urinarnog trakta i aktivacija makrofaga u
jetri i plućima. Pošto je rezultat GPMT testa (guinea pig maximisation
test) bio pozitivan, ljekari koji propisuju ovaj lijek treba stalno da
imaju na umu da intravenska formulacija lijeka ima potencijal da izazove
reakciju preosjetljivosti. Standardne studije genotoksičnosti i
reproduktivne toksičnosti sa ekscipijensom SBECD nijesu otkrile posebne
rizike za ljude. Studije karcinogenosti sa SBECD nijesu rađene.
Nečistoća, prisutna u SBECD je alkilirajući mutageni agens, dokazano
karcinogen na glodarima. Ovu nečistoću treba smatrati kao supstancu sa
karcinogenim potencijalom kod ljudi. U svjetlu ovih podataka terapija
intravenskom formulacijom ne smije da traje duže od 6 mjeseci.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sulfobutiletar-β-ciklodekstrin-natrijum (SBECD).
6.2. Inkompatibilnosti
Infuzija lijeka Vfend ne smije da se daje preko iste linije ili kanile
zajedno sa drugim intravenskim preparatima. Potrebno je provjeriti
infuzionu kesu kako bi bili sigurni da je infuzija završena. Kada se
infuzija lijeka Vfend završi, ta linija može da se koristi za primjenu
drugih intravenskih preparata.
Produkti krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora
elektrolita:
Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i
hipokalcemija treba korigovati prije početka terapije vorikonazolom
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Lijek Vfend ne smije da se primjenjuje
istovremeno sa bilo kojim produktom krvi ili bilo kojom kratkotrajnom
infuzijom rastvora za nadoknadu elektrolita, čak iako dvije infuzije idu
preko odvojenih linija.
Totalna parenteralna ishrana
Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne treba da se prekida kada se
propiše lijek Vfend, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi
odvojena linija. Ako se primjenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom,
za primjenu TPI treba da se koristi različit port od onog koji se
koristi za lijek Vfend. Lijek Vfend ne smije da se razblažuje sa
infuzijom 4,2% natrijum bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim
koncentracijama je nepoznata.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: koncentrovani rastvor pripremljen
prema uputstvu (10 mg/ml), hemijski i fizički je stabilan 24 sata u
frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).
Lijek Vfend je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa. Zato, sa
mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lijek mora da se
iskoristi odmah. Ako se lijek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost
korisnika su rok upotrebe lijeka i uslovi koji su ostvareni prije
primjene lijeka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata u
frižideru, na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ako se priprema ne odvija
u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje za jednokratnu upotrebu.
Unutrašnje pakovanje je bezbojna, providna, staklena (tip I) bočica
zapremine 30 ml sa silikonskim zatvaračem od hlorbutil-stirena sive
boje, lakiranom aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od
polipropilena.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa praškom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Sadržaj jedne bočice (liofilizirani prašak) se rekonstituiše sa 19 ml
vode za injekcije ili sa 19 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida da bi se
dobila ekstraktabilna zapremina od 20 ml bistrog koncentrovanog rastvora
koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola. Ne treba koristiti lijek Vfend, ako
vakuum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Preporučuje se da
se koriste standardni špricevi od 20 ml (neautomatski) da bi bili
sigurni da je ubrizgano tačno 19 ml vode za injekcije ili 19 ml 0,9%
rastvora natrijum hlorida. Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu i
neiskorišćeni rastvor treba da se ukloni. Samo bistar rastvor, bez
čestica može da se koristi.
Priprema za aplikaciju lijeka: zapremine koncentrovanog rastvora (10
mg/ml) koje treba da se dodaju u odgovarajuće kompatibilne infuzione
rastvore da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u
rastvoru od 0,5-5 mg/ml prikazane su u sljedećoj tabeli:
Zapremine koncentrovanog rastvora lijeka Vfend (10 mg/ml) potrebne za
pripremu
finalne koncentracije za primjenu lijeka
+----------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Tjelesna | Zapremina koncentrata (10 mg/ml) lijeka Vfend potrebna za dozu od: |
| masa | |
| (kg) | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 3 mg/kg | 4 mg/kg | 6 mg/kg | 8 mg/kg | 9 mg/kg |
| | (broj bočica) | (broj bočica) | (broj bočica) | (broj bočica) | (broj bočica) |
+==========+================+================+================+================+================+
| 10 | - | 4,0 ml (1) | - | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 15 | - | 6,0 m (1) | - | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 20 | - | 8,0 ml (1) | - | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25 | - | 10,0 ml (1) | - | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (2) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Rekonstituisan rastvor se može razblažiti sa nekim od sljedećih
rastvora:
0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju
Složeni rastvor natrijum laktata za intravensku infuziju (Hartmanov
rastvor)
5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i Laktat Ringer intravenska
infuzija
5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i 0,45% rastvor natrijum
hlorida za intravensku infuziju
5% rastvor glukoze za intravensku infuziju
5% rastvor glukoze u 20 mEq kalijum hloridu za intravensku infuziju
0,45% natrijum hlorid za intravensku infuziju
5% rastvor glukoze i 0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku
infuziju
Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvorima koji nijesu spomenuti
gore ili u dijelu 6.2 je nepoznata.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2666 - 1861
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 18.09.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 17.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Vfend, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: vorikonazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola.
Jedan mililitar rastvora nakon rekonstitucije sadrži 10 mg vorikonazola
(vidjeti dio 6.6). Nakon rekonstitucije rastvor se mora dalje razblažiti
prije primjene lijeka.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 221 mg natrijuma.
Jedna bočica sadrži 3.200 mg ciklodekstrina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Liofilizirani prašak bijele boje.
Rekonstituisani rastvor: bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Vfend je antigljivični lijek širokog spektra iz grupe triazola,
indikovan za primjenu kod odraslih i djece uzrasta od 2 godine i
stariju za:
Terapiju invazivne aspergiloze.
Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.
Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida
infekcija (uključujući i C. krusei).
Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i
Fusarium spp.
Lijek Vfend treba primjenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim
gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.
Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca
alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl.
hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Poremećaje elektrolita kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija,
hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je potrebno, prije i tokom
primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.4).
Preporučuje se da se lijek Vfend primjenjuje maksimalnom brzinom od 3
mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.
U zemljama EU lijek Vfend je dostupan i u obliku obloženih tableta od 50
mg i 200 mg, praška i rastvarača za rastvor za infuziju od 200 mg i
prašaka za oralnu suspenziju 40 mg/ml.
Terapija
Odrasli
Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i
kod oralne primjene lijeka Vfend da bi se već prvog dana postigle
koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke
bioraspoloživosti nakon oralne primjene (96%, vidjeti dio 5.2), moguć je
prelazak sa intravenske na oralnu primjenu i obrnuto, ako je klinički
indikovan.
Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sljedećoj
tabeli:
+---------------+-----------------+---------------------------------------+
| | Intravenska | Oralna primjena |
| | primjena | |
| | +-------------------+-------------------+
| | | Pacijenti od ≥ 40 | Pacijenti < 40 |
| | | kg* | kg* |
+===============+=================+===================+===================+
| Udarna doza | 6 mg/kg svakih | 400 mg svakih 12 | 200 mg svakih 12 |
| (u prva 24 | 12 sati | h | h |
| sata) | | | |
+---------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Doza | 4 mg/kg dva | 200 mg dva puta | 100 mg dva puta |
| održavanja | puta dnevno | dnevno | dnevno |
| (poslije prva | | | |
| 24 sata) | | | |
+---------------+-----------------+-------------------+-------------------+
*odnosi se takođe na pacijente uzrasta 15 godina i starije
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da bude što kraće u zavisnosti od kliničkog i
mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže
od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i
rizika (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Prilagođavanje doze (odrasli)
Ukoliko pacijent ne podnosi intravensku dozu od 4 mg/kg dva puta dnevno,
dozu treba smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.
Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja
može se povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primjene. Za
pacijente sa tjelesnom masom < 40 kg oralna doza može da se poveća na
150 mg dva puta dnevno.
Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja
treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili
100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa tjelesnom masom < 40 kg).
U slučaju primjene kod profilakse pogledajte tekst ispod.
Djeca (uzrasta od 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti sa nižom
tjelesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg tjelesne mase)
Vorikonazol se dozira kao kod djece jer je metabolizam vorikonazola kod
mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod djece nego kod odraslih.
Preporučuje se sljedeći režim doziranja:
----------------- ------------------ ----------------------------------
Intravenska Oralna primjena
primjena
Udarna doza 9 mg/kg svakih 12 Ne preporučuje se
(u prva 24 sata) sati
Doza održavanja 8 mg/kg dva puta 9 mg/kg dva puta dnevno
(poslije prva 24 dnevno (maksimalna doza je 350 mg dva
sata) puta dnevno)
----------------- ------------------ ----------------------------------
Napomena: Navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj
farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih
pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do < 12 godina i 26
imunokompromitovanih adolescenata starosti od 12 do < 17 godina.
Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu
primjenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko
poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8
mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na
onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.
Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg tjelesne mase;
uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na tjelesnu masu)
Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.
Prilagođavanje doze (djeca uzrasta od 2 do < 12 godina i mlađi
adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa tjelesnom masom < 50 kg)
Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska
doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne
podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po
1 mg/kg.
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa
insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (vidjeti djelove 4.8
i 5.2).
Profilaksa kod odraslih i djece
Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može se
primjenjivati najviše 100 dana. Profilaksa treba da traje što kraće, u
zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl.
invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili
imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon
transplantacije samo u slučaju kontinuirane imunosupresije ili
odbacivanja grafta (engl. graft versus host disease, GvHD) (vidjeti dio
5.1).
Doziranje
Preporučeni režim doziranja za profilaksu isti je kao u terapiji kod
odgovarajućih starosnih grupa.
Pogledajte tabelu za preporučeno doziranje u tekstu iznad.
Trajanje profilakse
Bezbjednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duže od 180 dana nije
adekvatno ispitivana u kliničkim studijama.
Upotreba vorikonazola u profilaksi duža od 180 dana (6 mjeseci)
zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika (vidjeti djelove 4.4
i 5.1).
Sljedeće informacije odnose se i na terapiju i na profilaksu
Prilagođavanje doze
Kod primjene u profilaksi, nije preporučljivo prilagođavanje doze u
slučaju neželjenih događaja povezanih sa liječenjem ili izostanka
efikasnosti. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa
liječenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu
alternativnog antimikotika (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primjene
Rifabutin ili fenitoin mogu se istovremeno primijeniti sa vorikonazolom
ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski
dva puta na dan, vidjeti djelove 4.4 i 4.5.
Efavirenz se može istovremeno primijeniti sa vorikonazolom ako se doza
održavanja vorikonazola poveća na
400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, odnosno na 300
mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti
početnu dozu lijeka efavirenz (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Starije osobe
Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih
pacijenata (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega
(klirens kreatinina < 50 ml/min), dolazi do akumulacije vehikuluma iz
intravenske formulacije, SBECD. Ovim pacijentima treba dati oralnu
formulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procjene koristi i
rizika ne utvrdi da je opravdano primijeniti intravensku formulaciju.
Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti koncentracije kreatinina u
serumu i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na
oralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).
Vorikonazol podliježe hemodijalizi sa klirensom od 121 ml/min. Ipak,
četvoročasovnom hemodijalizom ne uklanja se dovoljna količina
vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.
Vehikulum u intravenskoj formulaciji, SBECD, uklanja se hemodijalizom sa
klirensom od 55 ml/min.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B)
preporučuje se primjena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze
održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata
(vidjeti dio 5.2).
Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom
jetre (Child-Pugh C).
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti primjene lijeka Vfend kod
pacijenata sa izmijenjenim vrijednostima funkcionalnih testova jetre
(aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna
fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta veći od gornje granice
normalnih vrijednosti).
Primjena vorikonazola je udružena sa porastom vrijednosti funkcionalnih
testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica,
tako da se ovaj lijek smije primijeniti kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, samo ako se procijeni da će korist za
pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim
oštećenjem funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti
lijeka (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Vfend nije ustanovljena kod
djece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci dati su u djelovima
4.8 i 5.1, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.
Način primjene
Lijek Vfend treba rekonstituisati i razblažiti (vidjeti dio 6.6) prije
primjene u vidu intravenske infuzije.
Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolus injekcije.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom,
cisapridom, pimozidom, hinidinom ili ivabradinom je kontraindikovana
zato što porast koncentracije ovih ljekova u plazmi može da dovede do
produženja QTc intervala, a rijetko i do pojave torsades de pointes
aritmija (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i
kantarionom je kontraindikovana zato što ovi ljekovi često značajno
smanjuju koncentraciju vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena standardnih doza vorikonazola i efavirenza u dozi
od 400 mg jednom dnevno ili više je kontraindikovana, zato što efavirenz
u ovim dozama značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod
zdravih ispitanika. Vorikonazol takođe značajno povećava koncentraciju
efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće dva
puta na dan) je kontraindikovana zato što ritonavir u ovoj dozi značajno
smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika
(vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa ergot alkaloidima (npr. ergotamin,
dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati je kontraindikovana, zato
što povećanje koncentracije ovih ljekova u plazmi može prouzrokovati
ergotizam
(vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što
vorikonazol često značajno povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi
(vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena vorikonazola sa naloksegolom, supstratom CYP3A4, je
kontraindikovana, zato što povećanje koncentracije naloksegola u plazmi
može da podstakne pojavu simptoma prekida korišćenja opioida (vidjeti
dio 4.5).
Istovremena primjena vorikonazola sa tolvaptanom je kontraindikovana,
zato što snažni inhibitori CYP3A4, kao što je vorikonazol, značajno
povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena vorikonazola sa lurasidonom je kontraindikovana,
zato što značajno povećanje izloženosti lurasidonu može potencijalno
izazvati ozbiljne neželjene reakcije (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa venetoklaksom pri uvođenju liječenja i tokom
titracije doze venetoklaksa je kontraindikovana, zato što će vorikonazol
vjerovatno izazvati značajno povećanje koncentracije venetoklaksa u
plazmi i povećati rizik od sindroma tumorske lize (vidjeti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Potreban je oprez kada se lijek Vfend propiše pacijentima koji su
preosjetljivi na druge azole (vidjeti dio 4.8).
Dužina terapije
Terapija sa intravenskom formulacijom ne treba da traje duže od 6
mjeseci (vidjeti dio 5.3).
Kardiovaskularne reakcije
Primjena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Rijetko
se javlja i torsades de pointes aritmija kod pacijenata koji uzimaju
vorikonazol, a imaju faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična
hemoterapija, kardiomiopatija, hipokaliemija i istovremena primjena
ljekova koji mogu doprinijeti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol se
mora primijeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna
proaritmijska stanja, kao što su:
- Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval
- Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija
- Sinusna bradikardija
- Postojeća simptomatska aritmija
- Istovremena primjena ljekova koji produžavaju QTc interval.
Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i
hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je to potrebno, prije
početka i za vrijeme terapije vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U
studiji na zdravim dobrovoljcima koji su dobili jednu dozu
vorikonazola koja je bila do četiri puta veća od uobičajene dnevne
doze, praćen je efekat na QTc interval. Nijedan ispitanik nije imao
QTc interval duži od klinički relevantne granične vrijednosti od 500
milisekundi (vidjeti dio 5.1).
Reakcije povezane sa primjenom infuzije
Reakcije povezane sa primjenom infuzije, uglavnom naleti crvenila i
mučnina, su opisane za vrijeme primjene intravenske formulacije
vorikonazola. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid
terapije (vidjeti dio 4.8).
Hepatotoksičnost
U kliničkim studijama, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih
reakcija za vrijeme terapije vorikonazolom (bolnički hepatitis,
holestaza, fulminantna insuficijencija jetre, uključujući i smrtni
ishod). Hepatotoksične reakcije su se javljale uglavnom kod pacijenata u
teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne
hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod
pacijenata bez poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je
obično bilo reverzibilno i prestajalo je po prekidu terapije (vidjeti
dio 4.8).
Praćenje funkcije jetre
Pacijente koji primaju lijek Vfend treba pažljivo pratiti da bi se
uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko zbrinjavanje treba
da uključi laboratorijsku procjenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na
početku terapije lijekom Vfend i najmanje jednom sedmično tokom prvog
mjeseca liječenja. Trajanje terapije treba da bude što kraće, ali ako se
na osnovu procjene odnosa koristi i rizika terapija nastavi (vidjeti dio
4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mjesečno ukoliko ne
postoje promjene u rezultatima funkcionalnih testova jetre.
Ako rezultati funkcionalnih testova jetre postanu značajno povećani,
terapiju lijekom Vfend treba prekinuti, osim ako medicinska procjena
odnosa rizika i koristi terapije za pacijenta ne opravdava nastavak
upotrebe.
Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod djece i kod odraslih.
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
- Fototoksičnost
Dodatno je primijećena veza između terapije lijekom VFEND i pojave
fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo,
aktinična keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalan povećan
rizik od kožnih reakcija/toksičnosti uz istovremenu primjenu
fotosenzibilizirajućih agenasa (npr. metotreksat, itd.). Preporučuje
se da svi pacijenti tokom terapije lijekom VFEND, uključujući i djecu,
izbjegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti, kao i da koriste
mjere prevencije kao što su zaštitna odjeća i kreme za sunčanje sa
visokim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF).
- Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)
Karcinom skvamoznih ćelija kože (uključujući kutani SCC in situ ili
Bowen-ovu bolest) zabilježen je kod pacijenata od kojih su neki
prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko se kod pacijenta
pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savjet
multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka VFEND, kao
i primjenu alternativnog antimikotika i pacijenta uputiti dermatologu.
Ukoliko se primjena lijeka VFEND ipak nastavi, dermatološku procjenu
treba sprovoditi sistematično i redovno, kako bi se omogućilo rano
otkrivanje i liječenje premalignih lezija. Terapiju lijekom VFEND
treba prekinuti ako se identifikuju premaligne lezije kože ili
karcinom skvamoznih ćelija (vidjeti podnaslov „Dugotrajna terapija“ u
nastavku).
- Teške neželjene reakcije na koži
Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške neželjene reakcije na
koži (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCAR) uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i
reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti
opasne po život ili smrtonosne. Ukoliko se kod pacijenta pojavi osip,
treba ga pažljivo pratiti i prekinuti liječenje lijekom Vfend ako se
lezije pogoršaju.
Događaji povezani sa nadbubrežnom žlijezdom
Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne
žlijezde kod pacijenata koji su primali azole, uključujući vorikonazol.
Insuficijencija nadbubrežne žlijezde prijavljena je kod pacijenata koji
su primali azole sa ili bez istovremeno primijenjenih kortikosteroida.
Kod pacijenata koji su primali azole bez kortikosteroida,
insuficijencija nadbubrežne žlijezde bila je povezana sa direktnom
inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. Kod pacijenata koji
uzimaju kortikosteroide, inhibicija CYP3A4 povezana sa vorikonazolom
može dovesti do viška kortikosteroida i supresije nadbubrežne žlijezde
(vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushing-ov sindrom sa ili bez
naknadne insuficijencije nadbubrežne žlijezde kod pacijenata koji su
primali vorikonazol istovremeno sa kortikosteroidima.
Treba pažljivo pratiti pacijente koji se dugotrajno liječe vorikonazolom
i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacionu
primjenu, npr. budesonid i kortikosteroide za intranazalnu primjenu)
zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlijezde tokom
liječenja i kada se prekine primjena vorikonazola (vidjeti dio 4.5).
Pacijente treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se kod
njih jave znaci i simptomi Cushing-ovog sindroma ili insuficijencija
nadbubrežne žlijezde.
Dugotrajna terapija
Dugotrajno izlaganje (terapija ili profilaksa) duže od 180 dana (6
mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika i iz tog
razloga ljekari treba da razmotre da li teba ograničiti izloženost
lijeku Vfend (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Karcinom skvamoznih ćelija kože (SCC) (uključujući kutani SCC in situ
ili Bowen-ovu bolest) zabilježen je pri dugotrajnoj terapiji lijekom
VFEND (vidjeti dio 4.8).
Neinfektivni periostitis sa povišenim vrijednostima fluorida i alkalne
fosfataze je zabilježen kod pacijenata kod kojih je izvršena
transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima, a
radiološki nalazi ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog
pristupa treba razmotriti prekid primjene lijeka Vfend (vidjeti dio
4.8).
Neželjena dejstva na čulo vida
Postoje izvještaji o produženim neželjenim dejstvima na čulo vida,
uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (vidjeti dio
4.8).
Neželjena dejstva na bubrege
Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim
oboljenjima koji su dobijali lijek Vfend. Pacijenti koji primaju
vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične ljekove i imaju
druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne
funkcije (vidjeti dio 4.8).
Praćenje funkcije bubrega
Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene
funkcije bubrega. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno
određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.
Praćenje funkcije pankreasa
Pacijente, posebno djecu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog
pankreatitisa (npr. nedavna hemoterapija, transplantacija hematopoetskih
matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vrijeme terapije lijekom
Vfend. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje
vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene ovog lijeka kod pedijatrijskih
ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).
Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine
i starijih. Primijećena je veća učestalost povećanih vrijednosti enzima
jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.8). Funkciju
jetre treba pratiti kod djece i odraslih. Oralna bioraspoloživost
vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta
od 2 do < 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom tjelesnom
masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska
primjena vorikonazola.
- Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)
Učestalost fototoksičnih reakcija veća je kod pedijatrijske
populacije. Kako je prijavljen razvoj karcinoma skvamoznih ćelija
kože, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji
pacijenata. Kod djece sa oštećenjima kao što su lentigo ili pjege koji
su uzrokovani fotostarenjem, preporučuje se izbjegavanje sunčevih
zraka kao i kontrolni dermatološki pregledi čak i nakon prekida
terapije.
Profilaksa
U slučaju neželjenih događaja povezanih sa liječenjem (hepatotoksičnost,
teške reakcije na koži uključujući fototoksičnost i karcinom skvamoznih
ćelija kože, teške ili produžene poremećaje vida i periostitis), treba
razmotriti prekid liječenja vorikonazolom i upotrebu alternativnog
antimikotika.
Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)
Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se on
istovremeno primjenjuje sa vorikonazolom. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu fenitoina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik
(vidjeti dio 4.5).
Efavirenz (CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)
Kada se vorikonazol primjenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu
vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza
treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i
4.5).
Glasdegib (supstrat CYP3A4)
Očekuje se da će istovremena primjena vorikonazola povećati
koncentraciju glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produženja
QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne može izbjeći istovremena
primjena, preporučuje se često praćenje EKG-a.
Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)
Očekuje se da će istovremena primjena vorikonazola sa inhibitorima
tirozin kinaze koji se metabolišu pomoću enzima CYP3A4 povećati
koncentraciju inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od neželjenih
reakcija. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena, preporučuje se
smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje
(vidjeti dio 4.5).
Rifabutin (snažan CYP450 induktor)
Pažljivo praćenje krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr.
uveitis) se preporučuje ako se ovaj lijek primjenjuje sa vorikonazolom.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifabutina i vorikonazola, osim
kada korist prevazilazi rizik (vidjeti dio 4.5).
Ritonavir (snažan CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)
Istovremenu primjenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva
puta dnevno) treba izbjegavati, osim kada procjena odnosa korist/rizik
za pacijenta opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti djelove 4.3 i
4.5).
Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)
Istovremena primjena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato
što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentraciju everolimusa.
Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za
primjenu u ovoj situaciji (vidjeti dio 4.5).
Metadon (CYP3A4 supstrat)
Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom,
uključujući i produženje QTc intervala se preporučuje kada se on
primjenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija
metadona u krvi veća. Može biti potrebna redukcija doze metadona
(vidjeti dio 4.5).
Opioidi kratkog dejstva (CYP3A4 supstrati)
Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opioida
kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko
CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primjenjuju istovremeno sa
vorikonazolom (vidjeti dio 4.5). Pošto se poluvrijeme eliminacije
alfentanila produžava četiri puta kada se ovaj lijek primjenjuje
istovremeno sa vorikonazolom i obzirom na to da je jedna nezavisna
objavljena studija pokazala da istovremena primjena fentanila i
vorikonazola dovodi do povećanja prosječne PIK_(0-∞) fentanila, može
biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava
povezanih sa opioidima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u
dužem periodu).
Opioidi dugog dejstva (CYP3A4 supstrati)
Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opioida dugog
dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi
ljekovi primjenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno
često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa
opioidima (vidjeti dio 4.5).
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)
Istovremena oralna primjena vorikonazola i flukonazola imala je za
posljedicu značajno povećanje vrijednosti C_(max) i PIKτ vorikonazola
kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost
primjene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat.
Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se
ako se vorikonazol uzima poslije flukonazola (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne supstance
Natrijum
Ovaj lijek sadrži 221 mg natrijuma po bočici, što odgovara 11%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske
zdravstvene organizacije za odraslu osobu.
Ciklodekstrini
Prašak za rastvor za infuziju sadrži ciklodekstrine (3200 mg
ciklodekstrina u jednoj bočici, što odgovara 160 mg/ml kada se
rekonstituiše u 20 ml, vidjeti djelove 2 i 6.1), što može uticati na
svojstva (poput toksičnosti) aktivne supstance i drugih ljekova.
Bezbjednosni aspekti ciklodekstrina razmatrani su tokom razvoja i
bezbjednosne ocjene lijeka.
Budući da se ciklodekstrini izlučuju putem bubrega, kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega može doći do akumulacije
ciklodekstrina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9
i CYP3A4, a takođe je i njihov inhibitor. Inhibitori ili induktori ovih
izoenzima mogu da povećaju ili smanje koncentraciju vorikonazola u
plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u
plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima, što se
naročito odnosi na supstance koje se metabolišu putem CYP3A4 jer je
vorikonazol jak inhibitor CYP3A4, iako povećanje AUC zavisi od supstrata
(vidjeti Tabelu u nastavku).
Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija su sprovedene na
zdravim ispitanicima muškog pola koji su oralno dobijali dozu od 200 mg
vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja
stanja ravnoteže. Ovi podaci se odnose i na druge populacije i načine
primjene.
Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno
primaju ljekove koji produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol
potencira dejstvo ljekova koje metabolišu CYP3A4 izoenzimi (neki
antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) njihova
istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti tekst u nastavku i dio
4.3).
Tabela sa prikazom interakcija
Interakcije vorikonazola sa drugim ljekovima prikazane su u sljedećoj
tabeli. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na
90% intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrijednosti, gdje je (↔)
u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvjezdica (*)
ukazuje na uzajamnu interakciju. PIK_(τ) predstavlja površinu ispod
krive u okviru doznog intervala, PIK_(t) površinu ispod krive od nultog
trenutka do trenutka detekcije i PIK_(0-∞) površinu ispod krive od
nultog trenutka do beskonačnosti.
Interakcije su u tabeli prikazane sljedećim redosljedom:
kontraindikovana istovremena primjena, interakcije koje zahtijevaju
prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na
kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička
interakcija, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske
oblasti.
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Lijek | Interakcija | Preporuke po pitanju |
| [Mehanizam interakcije] | Geometrijska srednja | istovremene primjene |
| | vrijednost promjene (%) | |
+:=============================+=========================+:=======================+
| Astemizol, cisaprid, | Iako nije ispitivano, | Kontraindikovano |
| pimozid, hinidin, terfenadin | povećana koncentracija | (vidjeti dio 4.3) |
| i ivabradin | ovih ljekova u plazmi | |
| | može da prouzrokuje | |
| [CYP3A4 supstrati] | produženje QTc | |
| | intervala i rijetku | |
| | pojavu torsades de | |
| | pointes aritmija. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Karbamazepin i barbiturati | Iako nije ispitivano, | Kontraindikovano |
| dugog dejstva (uključujući | karbamazepin i | (vidjeti dio 4.3) |
| ali ne ograničavajući se na: | barbiturati dugog | |
| fenobarbital, mefobarbital) | dejstva vjerovatno | |
| [snažni CYP450 induktori] | značajno smanjuju | |
| | koncentraciju | |
| | vorikonazola u plazmi. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Efavirenz (ne-nukleozidni | Efavirenz C_(max) ↑ 38% | Primjena standardne |
| inhibitor reverzne | Efavirenz PIKτ ↑ 44% | doze vorikonazola i |
| transkriptaze) | | efavirenza u dozi od |
| | Vorikonazol C_(max) ↓ | 400 mg jednom dnevno |
| [CYP450 induktor; CYP3A4 | 61% | ili više je |
| inhibitor i supstrat] | Vorikonazol PIKτ ↓ 77% | kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| Efavirenz 400 mg jednom | U poređenju sa | |
| dnevno, istovremeno | efavirenzom | Vorikonazol se može |
| primijenjen sa 200 mg | 600 mg jednom dnevno, | primjenjivati |
| vorikonazola dva puta | | istovremeno sa |
| dnevno^(*) | Efavirenz C_(max) ↔ | efavirenzom ukoliko se |
| | Efavirenz PIKτ ↑ 17% | doza održavanja |
| Efavirenz 300 mg jednom | | vorikonazola poveća na |
| dnevno, istovremeno | U poređenju sa | 400 mg dva puta dnevno |
| primjenjen sa 400 mg | vorikonazolom | i doza efavirenza |
| vorikonazola dva puta | 200 mg dva puta dnevno, | smanji na 300 mg |
| dnevno^(*) | | jednom dnevno. Kada se |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | terapija vorikonazolom |
| | 23% | prekine, efavirenz |
| | Vorikonazol PIKτ ↓ 7% | treba vratiti na |
| | | početnu dozu (vidjeti |
| | | djelove 4.2 i 4.4). |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ergot alkaloidi (uključujući | Iako nije ispitivano, | Kontraindikovano |
| ali ne ograničavajući se na: | vorikonazol može | (vidjeti dio 4.3) |
| ergotamin i | povećati koncentraciju | |
| dihidroergotamin) | u plazmi ergot | |
| [CYP3A4 supstrati] | alkaloida što | |
| | prouzrokuje ergotizam. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Lurasidon | Iako nije ispitano, | Kontraindikovano |
| | vorikonazol može | (vidjeti dio 4.3) |
| [CYP3A4 supstrat] | značajno povećati | |
| | koncentraciju | |
| | lurasidona u plazmi | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Naloksegol | Iako nije ispitano, | Kontraindikovano |
| | vorikonazol može | (vidjeti dio 4.3) |
| [CYP3A4 supstrat] | značajno povećati | |
| | koncentraciju | |
| | naloksegola u plazmi | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Rifabutin | Vorikonazol C_(max) ↓ | Istovremenu primjenu |
| | 69% | rifabutina i |
| [snažni CYP450 induktor] | Vorikonazol PIKτ ↓ 78% | vorikonazola treba |
| | | izbjegavati, osim kada |
| 300 mg jednom dnevno | U poređenju sa | korist prevazilazi |
| | vorikonazolom 200 mg | rizik. |
| 300 mg jednom dnevno | dva puta dnevno, | |
| (istovremeno primijenjen sa | | Dozu održavanja |
| vorikonazolom 350 mg dva | Vorikonazol C_(max) ↓ | vorikonazola treba |
| puta dnevno)^(*) | 4% | povećati na 5 mg/kg |
| | Vorikonazol PIKτ ↓ 32% | intravenski, dva puta |
| 300 mg jednom dnevno | | dnevno ili sa 200 mg |
| (istovremeno primijenjen sa | Rifabutin C_(max) ↑ | na 350 mg oralno, dva |
| vorikonazolom 400 mg dva | 195% | puta dnevno (odnosno |
| puta dnevno)^(*) | Rifabutin PIKτ ↑ 331% | 100 mg do 200 mg |
| | | oralno, dva puta |
| | U poređenju sa | dnevno kod pacijenata |
| | vorikonazolom 200 mg | čija je tjelesna masa |
| | dva puta dnevno, | manja od 40 kg) |
| | | (vidjeti dio 4.2). |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | Potrebno je pažljivo |
| | 104% | praćenje kompletne |
| | Vorikonazol PIKτ ↑ 87% | krvne slike, kao i |
| | | neželjenih dejstava |
| | | rifabutina (npr. |
| | | uveitis) kada se |
| | | rifabutin primjenjuje |
| | | istovremeno sa |
| | | vorikonazolom. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Rifampicin (600 mg jednom | Vorikonazol C_(max) ↓ | Kontraindikovano |
| dnevno) | 93% | (vidjeti dio 4.3) |
| [snažni CYP450 induktor] | Vorikonazol PIKτ ↓ 96% | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ritonavir (inhibitor | Ritonavir C_(max) i | Istovremena primjena |
| proteaze) | PIKτ ↔ | vorikonazola sa |
| [snažni CYP450 induktor; | Vorikonazol C_(max) ↓ | velikim dozama |
| CYP3A4 inhibitor i supstrat] | 66% | ritonavira (400 mg i |
| | Vorikonazol PIKτ ↓ 82% | veće, dva puta dnevno) |
| Velike doze (400 mg dva puta | | je kontraindikovana |
| dnevno) | Ritonavir C_(max) ↓ 25% | (vidjeti dio 4.3). |
| | Ritonavir PIKτ ↓13% | |
| Male doze (100 mg dva puta | Vorikonazol C_(max) ↓ | Istovremenu primjenu |
| dnevno)^(*) | 24% | vorikonazola sa malim |
| | Vorikonazol PIKτ ↓ 39% | dozama ritonavira (100 |
| | | mg dva puta dnevno) |
| | | treba izbjegavati, |
| | | osim kada procjena |
| | | odnosa korist/rizik |
| | | opravdava primjenu |
| | | vorikonazola. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Kantarion | U jednoj nezavisnoj | Kontraindikovano |
| | objavljenoj studiji, | (vidjeti dio 4.3) |
| [CYP450 induktor; | | |
| P-gp induktor] | Vorikonazol PIK_(0→∞) ↓ | |
| | 59% | |
| 300 mg tri puta dnevno | | |
| (istovremeno primijenjen sa | | |
| vorikonazolom 400 mg | | |
| pojedinačna doza) | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Tolvaptan | Iako nije ispitivano, | Kontraindikovano |
| | očekuje se da | (vidjeti dio 4.3) |
| [CYP3A supstrat] | vorikonazol značajno | |
| | poveća koncentraciju | |
| | tolvaptana u plazmi. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Venetoklaks | Iako nije ispitivano, | Istovremena primjena |
| | očekuje se da | vorikonazola je |
| [CYP3A supstrat] | vorikonazol značajno | kontraindikovana pri |
| | poveća koncentraciju | uvođenju liječenja i |
| | venetoklaksa u plazmi. | tokom faze titracije |
| | | doze venetoklaksa |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| | | Smanjenje doze |
| | | venetoklaksa u skladu |
| | | sa informacijama o |
| | | lijeku za venetoklaks |
| | | tokom stabilnog |
| | | dnevnog doziranja; |
| | | preporučuje se |
| | | pažljivo praćenje zbog |
| | | moguće pojave znakova |
| | | toksičnosti. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Flukonazol (200 mg jednom | Vorikonazol C_(max) ↑ | Nije utvrđena manja |
| dnevno) | 57% | doza i/ili učestalost |
| [CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 | Vorikonazol PIKτ ↑ 79% | primjene vorikonazola |
| inhibitor] | | i flukonazola koja bi |
| | Flukonazol C_(max) nije | eliminisala ovaj |
| | utvrđeno | efekat. Praćenje |
| | Flukonazol PIKτ nije | neželjenih događaja |
| | utvrđeno | povezanih sa |
| | | vorikonazolom |
| | | preporučuje se ako se |
| | | vorikonazol uzima |
| | | poslije flukonazola. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Fenitoin | Vorikonazol C_(max) ↓ | Istovremenu primjenu |
| [CYP2C9 supstrat i snažni | 49% | fenitoina i |
| CYP450 induktor] | Vorikonazol PIKτ ↓ 69% | vorikonazola treba |
| | | izbjegavati, osim kada |
| 300 mg jednom dnevno | Fenitoin C_(max) ↑ 67% | korist prevazilazi |
| | Fenitoin PIKτ ↑ 81% | rizik. |
| 300 mg jednom dnevno | | |
| | U poređenju sa | Preporučuje se |
| (istovremeno primjenjen sa | vorikonazolom 200 mg | pažljivo praćenje |
| vorikonazolom 400 mg dva | dva puta dnevno, | koncentracije |
| puta dnevno)^(*) | | fenitoina. |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | |
| | 34% | Fenitoin može da se |
| | Vorikonazol PIKτ ↑ 39% | primijeni istovremeno |
| | | sa vorikonazolom, ako |
| | | se doza održavanja |
| | | vorikonazola poveća na |
| | | 5 mg/kg intravenski |
| | | dva puta dnevno |
| | | odnosno sa 200 mg na |
| | | 400 mg oralno, dva |
| | | puta dnevno (100 mg do |
| | | 200 mg oralno, dva |
| | | puta dnevno kod |
| | | pacijenata čija je |
| | | tjelesna masa manja od |
| | | 40 kg) (vidjeti dio |
| | | 4.2). |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Letermovir | Vorikonazol Cmax ↓ 39% | Ako nije moguće |
| | | izbjeći istovremenu |
| [CYP2C9 i CYP2C19 induktor] | Vorikonazol AUC0-12 ↓ | primjenu vorikonazola |
| | 44% | sa letermovirom, |
| | | potrebno je praćenje |
| | Vorikonazol C12 ↓ 51% | eventualnog gubitka |
| | | efikasnosti |
| | | vorikonazola. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Flukloksacilin | Prijavljene su značajno | Ako se istovremena |
| | smanjene koncentracije | primjena vorikonazola |
| [CYP450 induktor] | vorikonazola u plazmi. | sa flukloksacilinom ne |
| | | može izbjeći, pratite |
| | | potencijalni gubitak |
| | | efikasnosti |
| | | vorikonazola (npr. |
| | | terapijskim praćenjem |
| | | lekova); može biti |
| | | potrebno povećanje |
| | | doze vorikonazola. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Glasdegib | Iako nije ispitivano, | Ako nije moguće |
| [CYP3A4 supstrat] | vorikonazol može | izbjeći istovremenu |
| | povećati koncentracije | primjenu, preporučuje |
| | glasdegiba u plazmi i | se često praćenje |
| | povećati rizik od | EKG-a (vidjeti dio |
| | produženja QTc | 4.4). |
| | intervala. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Inhibitori tirozin kinaze | Iako nije ispitivano, | Ako nije moguće |
| (uključujući ali ne | vorikonazol može | izbjeći istovremenu |
| ograničavajući se na: | povećati koncentracije | primjenu, preporučuje |
| aksitinib, bosutinib, | inhibitora tirozin | se smanjenje doze |
| kabozantinib, ceritinib, | kinaze koje metaboliše | inhibitora tirozin |
| kobimetinib, dabrafenib, | CYP3A4. | kinaze i pažljivo |
| dasatinib, nilotinib, | | kliničko praćenje |
| sunitinib, ibrutinib, | | (vidjeti dio 4.4). |
| ribociklib) [CYP3A4 | | |
| supstrati] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Antikoagulansi | Maksimalno povećanje | Preporučuje se |
| | protrombinskog vremena | pažljivo praćenje |
| Varfarin (30 mg pojedinačna | iznosilo je približno | protrombinskog vremena |
| doza, istovremeno primjenjen | dva puta. | ili nekog drugog |
| sa 300 mg vorikonazola dva | | odgovarajućeg |
| puta dnevno) | Iako nije ispitivano, | antikoagulacionog |
| | vorikonazol može | testa, kao i |
| [CYP2C9 supstrat] | povećati koncentracije | prilagođavanje doze |
| | kumarina u plazmi što | antikoagulansa. |
| Ostali kumarinski ljekovi | može dovesti do | |
| koji se uzimaju oralno | povećanja vrijednosti | |
| (uključujući ali ne | protrombinskog vremena. | |
| ograničavajući se na: | | |
| fenprokumon, acenokumarol) | | |
| | | |
| [CYP2C9 i CYP3A4 supstrati] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ivakaftor | Iako nije ispitivano, | Preporučuje se |
| | vorikonazol može | smanjenje doze |
| [CYP3A4 supstrat] | povećati koncentracije | ivakaftora. |
| | ivakaftora u plazmi, uz | |
| | rizik od povećanih | |
| | neželjenih reakcija. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Benzodiazepini | U jednoj nezavisnoj | Treba razmotriti |
| | objavljenoj studiji, | smanjenje doze |
| [CYP3A4 supstrati] | Midazolam AUC_(0-∞) ↑ | benzodiazepina. |
| | 3,7 puta | |
| Midazolam (jedna doza od | | |
| 0,05 mg/kg intravenski) | U jednoj nezavisnoj | |
| | objavljenoj studiji, | |
| Midazolam (jedna doza od 7,5 | Midazolam C_(max) ↑ 3,8 | |
| mg peroralno) | puta | |
| | | |
| Drugi benzodiazepini | Midazolam AUC_(0-∞) ↑ | |
| (uključujući ali ne | 10,3 puta | |
| ograničavajući se na: | | |
| triazolam, alprazolam) | Iako nije ispitivano, | |
| | vjerovatno je da | |
| | vorikonazol može da | |
| | poveća koncentraciju | |
| | drugih benzodiazepina u | |
| | plazmi koji se | |
| | metabolišu preko CYP3A4 | |
| | i da dovede do | |
| | produženog sedativnog | |
| | efekta. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Imunosupresivi | U jednoj nezavisnoj | Istovremena primjena |
| | objavljenoj studiji, | vorikonazola i |
| [CYP3A4 supstrati] | | sirolimusa je |
| | Sirolimus C_(max) ↑ 6,6 | kontraindikovana |
| Sirolimus (2 mg pojedinačna | puta | (vidjeti dio 4.3). |
| doza) | Sirolimus PIK_(0→∞) ↑ | |
| | 11-puta | Istovremena primjena |
| Everolimus | | vorikonazola i |
| | Iako nije ispitivano, | everolimusa se ne |
| [takođe P‑gp supstrat] | vorikonazol može | preporučuje, zato što |
| | značajno povećati | se očekuje da će |
| Ciklosporin (kod stabilnih | koncentraciju | vorikonazol značajno |
| pacijenata poslije | everolimusa u plazmi. | povećati koncentraciju |
| transplantacije bubrega na | | everolimusa (vidjeti |
| hroničnoj terapiji | Ciklosporin C_(max) ↑ | dio 4.4). |
| ciklosporinom) | 13% | |
| | Ciklosporin PIKτ ↑ 70% | Kada se započne |
| Takrolimus (0,1 mg/kg | | terapija vorikonazolom |
| pojedinačna doza) | Takrolimus C_(max) ↑ | kod pacijenata koji |
| | 117% | već primaju |
| | Takrolimus PIK_(t) ↑ | ciklosporin |
| | 221% | preporučuje se da se |
| | | doza ciklosporina |
| | | prepolovi, a |
| | | koncentracija |
| | | ciklosporina pažljivo |
| | | prati. Povećane |
| | | koncentracije |
| | | ciklosporina udružene |
| | | su sa |
| | | nefrotoksičnošću. Kada |
| | | se vorikonazol |
| | | obustavi, |
| | | koncentracija |
| | | ciklosporina se mora |
| | | pažljivo pratiti i |
| | | doza povećati ako je |
| | | to potrebno. |
| | | |
| | | Kada se započne sa |
| | | primjenom vorikonazola |
| | | kod pacijenata koji |
| | | već primaju |
| | | takrolimus, |
| | | preporučuje se da se |
| | | doza takrolimusa |
| | | smanji na trećinu od |
| | | osnovne doze i da se |
| | | koncentracija |
| | | takrolimusa u plazmi |
| | | pažljivo prati. |
| | | Povećana koncentracija |
| | | takrolimusa može |
| | | delovati |
| | | nefrotoksično. Kada se |
| | | vorikonazol obustavi, |
| | | koncentracija |
| | | takrolimusa se mora |
| | | pažljivo pratiti i |
| | | doza povećati ako je |
| | | to potrebno. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Opijati dugog dejstva | U jednoj nezavisnoj | Potrebno je razmotriti |
| | objavljenoj studiji, | smanjenje doze |
| [CYP3A4 supstrati] | | oksikodona i drugih |
| | Oksikodon C_(max) ↑ | opijata dugog dejstva |
| Oksikodon (10 mg | 1,7-puta | koji se metabolišu |
| pojedinačna doza) | Oksikodon PIK_(0→∞) ↑ | putem CYP3A4 (npr. |
| | 3,6-puta | hidrokodon). Može biti |
| | | potrebno često |
| | | praćenje u cilju |
| | | otkrivanja neželjenih |
| | | dejstava povezanih sa |
| | | opijatima. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Metadon (32-100 mg jednom | R-metadon (aktivan) | Preporučuje se često |
| dnevno) | C_(max) ↑ 31% | praćenje neželjenih |
| | R- metadon (aktivan) | dejstava i toksičnosti |
| [CYP3A4 supstrat] | PIKτ ↑ 47% | koja je povezana sa |
| | S- metadon C_(max) ↑ | metadonom, uključujući |
| | 65% | produženje QTc |
| | S- metadon PIKτ ↑ 103% | intervala. Smanjenje |
| | | doze metadona može |
| | | biti neophodno. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Nesteroidni antiinflamatorni | S-Ibuprofen C_(max) ↑ | Preporučuje se često |
| ljekovi (NSAIL) | 20% | praćenje neželjenih |
| | S-Ibuprofen PIK_(0→∞) ↑ | dejstava i toksičnosti |
| [CYP2C9 supstrati] | 100% | koja je povezana sa |
| | | primjenom NSAIL. |
| Ibuprofen (400 mg | Diklofenak C_(max) ↑ | Smanjenje doze NSAIL |
| pojedinačna doza) | 114% | može biti neophodno. |
| | Diklofenak PIK_(0→∞) ↑ | |
| Diklofenak (50 mg | 78% | |
| pojedinačna doza) | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Omeprazol (40 mg jednom | Omeprazol C_(max) ↑ | Nije potrebno |
| dnevno)^(*) | 116% | prilagođavanje doze |
| [CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 | Omeprazol PIKτ ↑ 280% | vorikonazola. |
| i CYP3A4 supstrat] | | |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | Kada se započne |
| | 15% | terapija vorikonazolom |
| | Vorikonazol PIKτ ↑ 41% | kod pacijenata koji |
| | | već primaju omeprazol |
| | Vorikonazol može da | u dozi od 40 mg i |
| | inhibra i metabolizam | više, preporučuje se |
| | drugih inhibitora | da se doza omeprazola |
| | protonske pumpe koji su | smanji za pola. |
| | supstrati CYP2C19, što | |
| | može dovesti do | |
| | povećanja koncentracije | |
| | ovih ljekova u plazmi. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Oralni kontraceptivi^(*) | Etinilestradiol C_(max) | Preporučuje se |
| | ↑ 36% | praćenje neželjenih |
| [CYP3A4 supstrati; CYP2C19 | Etinilestradiol PIKτ ↑ | reakcija povezanih sa |
| inhibitori] | 61% | oralnim |
| | | kontraceptivima kao i |
| Noretisteron/etinilestradiol | Noretisteron C_(max) ↑ | onih povezanih sa |
| (1 mg/0,035 mg jednom | 15% | vorikonazolom. |
| dnevno) | Noretisteron PIKτ ↑ 53% | |
| | | |
| | Vorikonazol C_(max) ↑ | |
| | 14% | |
| | Vorikonazol PIKτ ↑ 46% | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Opijati kratkog dejstva | U jednoj nezavisnoj | Treba razmotriti |
| | objavljenoj studiji, | smanjenje doze |
| [CYP3A4 supstrati] | | alfentanila, fentanila |
| | Alfentanil PIK_(0→∞) ↑ | i drugih opijata |
| Alfentanil (20 mikrograma/kg | 6-puta | kratkog dejstva slične |
| pojedinačna doza, | | strukture kao |
| istovremeno primijenjen sa | U jednoj nezavisnoj | alfentanil koji se |
| naloksonom) | objavljenoj studiji, | metabolišu preko |
| | | CYP3A4 (npr. |
| Fentanil (5 mikrograma/kg | Fentanil PIK_(0→∞) ↑ | sufentanil). |
| pojedinačna doza) | 1,34-puta | Preporučuje se |
| | | dugotrajno i često |
| | | praćenje u cilju |
| | | otkrivanja |
| | | respiratorne depresije |
| | | i drugih neželjenih |
| | | reakcija povezanih sa |
| | | opijatima. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Statini (npr. lovastatin) | Iako nije ispitivano, | Ako nije moguće |
| [CYP3A4 supstrati] | vorikonazol može da | izbjeći istovremenu |
| | poveća koncentracije | primjenu vorikonzaola |
| | statina koji se | sa statinima koje |
| | metabolišu preko CYP3A4 | metaboliše CYP3A4, |
| | i dovede do | treba razmotriti |
| | rabdomiolize. | smanjenje doze |
| | | statina. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Derivati sulfoniluree | Iako nije ispitivano, | Preporučuje se |
| (uključujući ali ne | vorikonazol može da | pažljivo praćenje |
| ograničavajući se na: | poveća koncentraciju | koncentracije glukoze |
| tolbutamid, glipizid, | derivata sulfonilureje | u krvi. Treba |
| gliburid) | u plazmi i zato | razmotriti smanjenje |
| | prouzrokuje | doze derivata |
| [CYP2C9 supstrati] | hipoglikemiju. | sulfonilureje. |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Vinka alkaloidi (uključujući | Iako nije ispitivano, | Treba razmotriti |
| ali ne ograničavajući se na: | vorikonazol može da | smanjenje doze vinka |
| vinkristin i vinblastin) | poveća koncentraciju | alkaloida. |
| [CYP3A4 supstrati] | vinka alkaloida u | |
| | plazmi, što dovodi do | |
| | neurotoksičnosti. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Drugi inhibitori HIV | Nije ispitivano | Može biti potrebno |
| proteaza (uključujući ali ne | klinički. In vitro | pažljivo praćenje u |
| ograničavajući se na: | studije ukazuju da | pogledu pojave |
| sakvinavir, amprenavir i | vorikonazol može da | toksičnosti i/ili |
| nelfinavir)^(*) | inhibira metabolizam | gubitka efikasnosti |
| [CYP3A4 supstrati i | inhibitora HIV proteaza | ljekova, a dozu |
| inhibitori] | , kao što i metabolizam | ljekova prilagoditi. |
| | vorikonazola može biti | |
| | inhibiran inhibitorima | |
| | HIV proteaza. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ostali ne-nukleozidni | Nije ispitivano | Može biti potrebno |
| inhibitori reverzne | klinički. In vitro | pažljivo praćenje u |
| transkriptaze (engl. | studije pokazuju da | pogledu pojave |
| Non-Nucleoside Reverse | NNRTI mogu inhibirati | toksičnosti i/ili |
| Transcriptase Inhibitors, | metabolizam | gubitka efikasnosti |
| NNRTI) (uključujući ali ne | vorikonazola kao što i | ljekova, a dozu |
| ograničavajući se na: | vorikonazol može | ljekova prilagoditi. |
| delavirdin, nevirapin)^(*) | inhibirati metabolizam | |
| [CYP3A4 supstrati, | NNRTI. | |
| inhibitori ili CYP450 | | |
| induktori] | Efekat efavirenza na | |
| | vorikonazol ukazuje da | |
| | metabolizam | |
| | vorikonazola može biti | |
| | indukovan primjenom | |
| | NNRTI. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Tretinoin | Iako nije ispitivano, | Preporučuje se |
| | vorikonazol može da | prilagođavanje doze |
| [CYP3A4 supstrat] | poveća koncentraciju | tretinoina tokom |
| | tretinoina i da poveća | terapije vorikonazolom |
| | rizik od neželjenih | i nakon prekida |
| | reakcija (pseudotumor | terapije. |
| | cerebri, | |
| | hiperkalcemija). | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Cimetidin (400 mg dva puta | Vorikonazol C_(max) ↑ | Nije potrebno |
| dnevno) | 18% | prilagođavanje doze |
| [nespecifični CYP450 | Vorikonazol PIKτ ↑23% | |
| inhibitor i povećava pH u | | |
| želucu] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Digoksin (0,25 mg jednom | Digoksin C_(max) ↔ | Nije potrebno |
| dnevno) | Digoksin PIKτ ↔ | prilagođavanje doze |
| [P-gp supstrat] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Indinavir (800 mg tri puta | Indinavir C_(max) ↔ | Nije potrebno |
| dnevno ) | Indinavir PIKτ ↔ | prilagođavanje doze |
| [CYP3A4 inhibitor i | | |
| supstrat] | Vorikonazol C_(max) ↔ | |
| | Vorikonazol PIKτ ↔ | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Makrolidni antibiotici | Vorikonazol C_(max) i | Nije potrebno |
| | PIKτ ↔ | prilagođavanje doze |
| Eritromicin (1 g dva puta | | |
| dnevno) | Vorikonazol C_(max) i | |
| [CYP3A4 inhibitor] | PIKτ ↔ | |
| | | |
| Azitromicin (500 mg jednom | Efekat vorikonazola na | |
| dnevno) | eritromicin kao i | |
| | azitromicin nije | |
| | poznat. | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Mikofenolna kiselina | Mikofenolna kiselina | Nije potrebno |
| | C_(max) ↔ | prilagođavanje doze |
| (1 g pojedinačna doza) | Mikofenolna kiselina | |
| | PIK_(t) ↔ | |
| [supstrat UDP-glukuronil | | |
| transferaze] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Kortikosteroidi | Prednizolon C_(max) ↑ | Nije potrebno |
| | 11% | prilagođavanje doze |
| Prednizolon (60 mg | Prednizolon PIK_(0→∞) ↑ | |
| pojedinačna doza) | 34% | Treba pažljivo pratiti |
| [CYP3A4 supstrat] | | pacijente koji se |
| | | dugotrajno liječe |
| | | vorikonazolom i |
| | | kortikosteroidima |
| | | (uključujući |
| | | kortikosteroide za |
| | | inhalacionu primjenu, |
| | | npr. budesonid i |
| | | kortikosteroide za |
| | | intranazalnu primjenu) |
| | | zbog mogućeg |
| | | poremećaja funkcije |
| | | kore nadbubrežne |
| | | žlijezde tokom |
| | | liječenja i kada se |
| | | prekine primjena |
| | | vorikonazola (vidjeti |
| | | dio 4.4) |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
| Ranitidin (150 mg dva puta | Vorikonazol C_(max) i | Nije potrebno |
| dnevno) | PIKτ ↔ | prilagođavanje doze |
| [povećava pH u želucu] | | |
+------------------------------+-------------------------+------------------------+
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Vfend kod
trudnica.
Studije na životinjama su potvrdile postojanje reproduktivne toksičnosti
(vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.
Lijek Vfend se ne smije uzimati za vrijeme trudnoće, osim ako korist za
majku ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju
tokom terapije lijekom Vfend.
Dojenje
Prisustvo vorikonazola u majčinom mlijeku nije ispitivano. Dojenje se
mora prekinuti za vrijeme terapije lijekom Vfend.
Plodnost
U studijama na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i
ženki pacova (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Vfend ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. On može da prouzrokuje prolazne poremećaje vida,
uključujući zamućenje vida, izmjenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju
i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbjegavaju rizične situacije, kao
što su vožnja ili upravljanje mašinama kada imaju ove simptome.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj
bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla
pacijenta u terapijskim studijama) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u
studijama profilakse. Ova baza predstavlja heterogenu populaciju, koja
sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV
infekcijom i ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim
infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom
i zdrave dobrovoljce.
Najčešća neželjena dejstva su bila oštećenje vida, povišena tjelesna
temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni
edemi, izmenjene vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni
distres i bol u abdomenu.
Težina ovih neželjenih dejstava je uglavnom blaga ili umjerena. Nijesu
otkrivene klinički značajne razlike kada su neželjena dejstva
analizirana prema godinama, rasi i polu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Kako je većina studija bila otvorenog tipa u sljedećoj tabeli su
navedena neželjena dejstva i njihova učestalost, kod 1873 odrasla
ispitanika iz terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270),
koja su navedena prema klasi sistema organa.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <
1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih dejstava je
prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Neželjena dejstva kod ispitanika koji su liječeni vorikonazolom:
-------------------- -------------- -------------------- -------------------- ------------------ ----------------
Klasa sistema organa Veoma često Često Povremeno Rijetko Nepoznato
(≥ 1/10) (≥ 1/100 do < 1/10) (≥ 1/1000 do (≥ 1/10000 do (ne može se
< 1/100) < 1/1000) procijeniti na
osnovu dostupnih
podataka)
Infekcije i sinuzitis pseudomembranozni
infestacije kolitis
Neoplazme - benigne, karcinom skvamoznih
maligne i neodređene ćelija (uključujući
(uključujući ciste i kožni SCC in situ
polipe) ili Bovenovu
bolest)*,**
Poremećaji krvi i agranulocitoza¹, insuficijencija diseminovana
limfnog sistema pancitopenija, koštane srži, intravaskularna
trombocitopenija², limfadenopatija, koagulacija
leukopenija, anemija eozinofilija
Poremećaji imunskog hipersenzitivnost anafilaktoidna
sistema reakcija
Endokrini poremećaji insuficijencija hipertireoidizam
nadbubrega,
hipotireoidizam
Poremećaji periferni edem hipoglikemija,
metabolizma i hipokalemija,
ishrane hiponatremija
Psihijatrijski depresija,
poremećaji halucinacije,
anksioznost,
nesanica, agitacija,
stanje konfuzije
Poremećaji nervnog glavobolja konvulzije, sinkopa, edem mozga, hepatična
sistema tremor, encefalopatija⁴, encefalopatija,
hipertonija³, ekstrapiramidalni Guillain-Barre
parestezija, poremećaj⁵, sindrom, nistagmus
somnolencija, periferna
vrtoglavica neuropatija,
ataksija,
hipoestezija,
disgeuzija
Poremećaji oka oštećenje krvarenja u retini poremećaji optičkog atrofija optičkog
vida⁶ nerva⁷, edem nerva, zamućenje
papile⁸, okulogirna kornee
kriza, diplopija,
skleritis,
blefaritis
Poremećaji uha i hipoakuzija,
labirinta vertigo, tinitus
Kardiološki supraventrikularna ventrikularna torsades de
poremećaji aritmija, fibrilacija, pointes, kompletni
tahikardija, ventrikularne AV blok, blok
bradikardija ekstrasistole, grane Hisovog
ventrikularna snopa, nodalni
tahikardija, ritam
produžen QTc
interval na EKG-u,
supraventrikularna
tahikardija
Vaskularni hipotenzija, tromboflebitis,
poremećaji flebitis limfangitis
Respiratorni, respiratorni akutni respiratorni
torakalni i distres⁹ distres sindrom,
medijastinalni edem pluća
poremećaji
Gastrointestinalni dijareja, heilitis, peritonitis,
poremećaji povraćanje, dispepsija, pankreatitis, otok
abdominalni konstipacija, jezika, duodenitis,
bol, mučnina gingivitis gastroenteritis,
glositis
Hepatobilijarni izmijenjene žutica, holestatska insuficijencija
poremećaji vrijednosti žutica, hepatitis¹⁰ jetre,
testova hepatomegalija,
funkcije jetre holecistitis,
holelitijaza
Poremećaji kože i osip eksfolijativni Stevens-Johnson-ov toksična kožni lupus
potkožnog tkiva dermatitis, sindrom⁸, purpura, epidermalna eritematozus*,
alopecija, urtikarija, nekroliza⁸, pjege*, lentigo*
makulo-papulozni alergijski reakcija na lijek
osip, pruritus, dermatitis, sa eozinofilijom i
eritem, papulozni osip, sistemskim
fototoksičnost** makulozni osip, simptomima
ekcem (DRESS)⁸,
angioedem,
aktinička
keratoza*,
pseudoporfirija,
erythema
multiforme,
psorijaza,
erupcija na koži
izazvana lijekom
Poremećaji mišićno- bol u leđima Artritis,
koštanog sistema i periostitis*,**
vezivnog tkiva
Poremećaji bubrega i akutna renalna renalna tubularna
urinarnog sistema insuficijencija, nekroza,
hematurija proteinurija,
nefritis
Opšti poremećaji i pireksija bol u grudima, otok reakcije na mjestu
reakcije na mjestu lica¹¹, astenija, primjene infuzije,
primjene drhtavica stanje slično gripu
Ispitivanja povećane vrijednosti povećane vrijednosti
kreatinina u krvi uree u krvi,
povećane vrijednosti
holesterola u krvi
-------------------- -------------- -------------------- -------------------- ------------------ ----------------
* Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja lijeka u promet
** Kategorija učestalosti je zasnovana na opservacionoj studiji koja
koristi podatke iz stvarnog svijeta iz sekundarnih izvora podataka u
Švedskoj
¹ Uključujući febrilnu neutropeniju i neutropeniju.
² Uključujući imunsku trombocitopenijsku purpuru.
³ Uključujući potiljačnu ukočenost i tetaniju.
⁴ Uključujući hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku
encefalopatiju-
⁵ Uključujući akatiziju i parkinsonizam.
⁶ Vidjeti dio „Oštećenje vida“ u dijelu 4.8.
⁷ Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja lijeka u
promet. Vidjeti dio 4.4.
⁸ Vidjeti dio 4.4.
⁹ Uključujući dispneju i dispneju pri naporu.
¹⁰Uključujući oštećenje jetre izazvano lijekom, toksični hepatitis,
hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost.
¹¹ Uključujući periorbitalni edem, edem usana i edem usta.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Oštećenje vida
U kliničkim studijama, oštećenja vida (uključujući zamućenje vida,
fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju,
poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno sljepilo,
oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida,
blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i
ksantopsiju) povezana sa primjenom vorikonazola su bila vrlo česta. Ova
oštećenja vida su prolazna i potpuno reverzibilna, a većina spontano
prolazi u toku 60 minuta. Nijesu zabilježena klinički značajna
dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primjeni
vorikonazola ovi poremećaji slabiji. Oštećenja vida su uglavnom blaga,
rijetko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne
posljedice. Udružena su sa većom koncentracijom lijeka u plazmi i/ili
primjenom većih doza.
Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nepoznat, iako izgleda da je
primarno mjesto gdje se oni javljaju retina. U studiji na zdravim
dobrovoljcima kod kojih je ispitivano dejstvo vorikonazola na funkciju
retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na
elektroretinogramu (ERG). ERG služi za mjerenje električne
sprovodljivosti retine. ERG promjene nijesu progredirale tokom 29 dana
od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu
terapije vorikonazolom.
Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim reakcijama na
čulo vida (vidjeti dio 4.4).
Kožne reakcije
Kožne neželjene reakcije su bile veoma česte kod pacijenata koji su
učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi
pacijenti su imali druga teška oboljenja i primali su istovremeno više
ljekova. Osip koji se javio je uglavnom bio blage do umjerene jačine.
Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije (SCAR), uključujući
Stevens-Johnson–ov sindrom (SJS) (povremeno), toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i erythema multiforme (rijetko),
za vrijeme primjene lijeka Vfend (vidjeti dio 4.4).
Pacijente kod kojih se javi osip treba pažljivo pratiti, a primjenu
lijeka Vfend obustaviti ako lezije progrediraju. Opisane su i
fotosenzitivne reakcije kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza,
naročito za vrijeme dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).
Postoje izvještaji o pojavi karcinoma skvamoznih ćelija kože
(uključujući kutani SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) kod pacijenata
koji su bili na dugotrajnoj terapiji lijekom Vfend, ali mehanizam
nastanka nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).
Funkcionalni testovi jetre
Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza u krvi > 3 puta od
gornje granice normalnih vrijednosti (ne mora se obavezno smatrati
neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi
18,0% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih
pacijenata koji su primali vorikonazol kako u terapijske tako i u
profilaktičke svrhe. Moguće je da su izmijenjene vrijednosti testova za
procjenu funkcije jetre bile povezane sa većom koncentracijom u plazmi
i/ili većom dozom vorikonazola. Većina odstupanja od normalnih
vrijednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vrijeme
terapije bez korekcije doze ili poslije korekcije doze, uključujući
prekid terapije.
Primjena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne
hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim
oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične
insuficijencije koja može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene infuzije
Kod zdravih dobrovoljaca je za vrijeme intravenske infuzije vorikonazola
opisana pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući crvenilo, povišenu
tjelesnu temperaturu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima,
nedostatak daha, nesvjesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi se
javljaju odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).
Profilaksa
U otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji koja je poredila
vorikonazol i itrakonazol u primarnoj profilaksi kod odraslih i
adolescenata, primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih
ćelija bez prethodno dokazane ili suspektne invazivne gljivične
infekcije, zabilježen je trajni prekid terapije vorikozanolom zbog
neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% u grupi koja
je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani liječenjem
doveli su do trajnog prekida liječenja vorikonazolom kod 50 ispitanika
(21,4%), odnosno do trajnog prekida liječenja itrakonazolom kod 18
pacijenata (7,1%).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost vorikonazola ispitivana je kod 288 pedijatrijskih
pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do <
18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i u
terapiji (105) tokom kliničkih studija. Bezbjednost vorikonazola je
ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do
< 12 godina u okviru programa primjene lijeka iz milosrđa. Uopšteno,
bezbjednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata bio je
sličan kao kod odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle pacijente, kod
pedijatrijskih pacijenata primijećen je trend povećanja vrijednosti
enzima jetre, što je prijavljeno kao neželjeni događaj u kliničkim
studijama (14,2% povišena vrijednost transaminaza kod pedijatrijske
populacije u odnosu na 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci
pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u
pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2
godine koji su primili vorikonazol u okviru programa primjene lijeka iz
milosrđa, prijavljene su sljedeće neželjene reakcije (za koje povezanost
sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1),
aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje bilirubina u krvi (1),
povećanje enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U
postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod
pedijatrijskih pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim studijama su opisana 3 slučaja akcidentalnog trovanja. Sva
su se desila kod djece, koja su primila do pet puta veću dozu
vorikonazola od preporučene intravenske doze. Kod ove djece je opisan
jedan slučaj fotofobije koja je trajala 10 minuta.
Ne postoji antidot za vorikonazol.
Vorikonazol se uklanja hemodijalizom brzinom od 121 ml/min. Vehikulum u
intravenskoj formulaciji, SBECD se hemodijalizom odstranjuje brzinom od
55 ml/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje
vorikonazola i SBECD iz organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati
triazola
ATC kod: J02AC03
Mehanizam dejstva
Vorikonazol je antigljivični lijek, derivat triazola. Njegov primarni
mehanizam djelovanja je inhibicija citohrom P450-zavisne demetilacije
14α-lanosterola gljivica, što predstavlja esencijalni korak u biosintezi
ergosterola gljivica. Akumulacija 14α-metilsterola u korelaciji je sa
posljedičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica što može
biti mehanizam antigljivične aktivnosti vorikonazola. Vorikonazol je
pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citohroma P450 nego za
različite citohrom P450 enzimske sisteme sisara.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
U 10 terapijskih studija, vrijednost medijane prosječnih i maksimalnih
koncentracija vorikonazola u plazmi pojedinačnih ispitanika bila je 2425
ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), odnosno 3742 ng/ml
(interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Pozitivna korelacija
između srednje, maksimalne i minimalne koncentracije vorikonazola u
plazmi i efikasnosti u terapijskim studijama nije ustanovljena niti je
utvrđena u studijama profilakse.
Farmakokinetičke-farmakodinamske analize podataka iz kliničkih studija
ustanovila je pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u
plazmi i poremećaja vrijednosti funkcionalnih testova jetre, kao i
poremećaja vida. Prilagođavanje doza u studijama profilakse nije
istraženo.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Pokazano je in vitro da vorikonazol ima širok spektar antigljivične
aktivnosti protiv Candida spp (uključujući flukonazol-rezistentnu C.
krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i da djeluje
fungicidno protiv svih testiranih vrsta Aspergillus-a. Takođe,
vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta
gljivičnih patogena, uključujući Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju
ograničenu osjetljivost na postojeće antigljivične ljekove.
Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor,
pokazana je za Aspergillus spp. uključujući A. flavus, A. fumigatus, A.
terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., uključujući C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni
broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, Scedosporium
spp., uključujući S. apiospermum, S. prolificans i Fusarium spp.
Druge tretirane gljivične infekcije (često sa parcijalnim ili sa
kompletnim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve Alternaria spp.,
Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium
spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus
neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium
spp. uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis
brevicaulis i Trichosporon spp., uključujući T. beigelii infekcije.
In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za Acremonium
spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i
Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri
koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/ml.
In vitro aktivnost vorikonazola pokazana je i protiv sljedećih patogena:
Curvularia spp. i Sporothrix spp, ali klinički značaj ovih podataka nije
poznat.
Granične vrijednosti
Uzorke za gljivične kulture i druga relevantna laboratorijska
ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti prije početka
terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici infekcije.
Terapija se može započeti i prije nego što rezultati kultura i drugih
laboratorijskih ispitivanja budu gotovi; međutim, kada ti rezultati budu
dostupni, treba prilagoditi antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.
Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C.
albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei i za
sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično
ne prelaze 1 mg/l.
Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv Candida spp. nije
ujednačena. Posebno kod C.glabrata, MIK vorikonazola za flukonazol
rezistentne izolate proporcionalno su veći nego vrijednosti MIK za
flukonazol osjetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se
identifikuje vrsta Candida. Ukoliko su dostupni rezultati ispitivanja
osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK mogu se interpretirati
pomoću graničnih vrijednosti koje je ustanovila Evropska komisija za
ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
EUCAST granične vrijednosti
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrste gljivica Candida i | Granične vrijednosti minimalne inhibitorne |
| Aspergillus | koncentracije (MIK) (mg/l) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | ≤S (osjetljiv) | >R (rezistentan) |
+:==============================+:========================+:========================+
| Candida albicans¹ | 0,06 | 0,25 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida dubliniensis¹ | 0,06 | 0,25 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida glabrata | Nedovoljno dokaza (ND) | ND |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida krusei | ND | ND |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida parapsilosis¹ | 0,125 | 0,25 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida tropicalis¹ | 0,125 | 0,25 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Candida guilliermondii² | ND | ND |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Granične vrijednosti | ND | ND |
| nezavisne od vrste gljivice | | |
| Candida³ | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus fumigatus⁴ | 1 | 1 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus nidulans⁴ | 1 | 1 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus flavus | ND⁵ | ND⁵ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus niger | ND⁵ | ND⁵ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aspergillus terreus | ND⁵ | ND⁵ |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Granične vrijednosti | ND | ND |
| nezavisne od vrste⁶ | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹ Sojevi kod kojih su vrijednosti MIK iznad granice osjetljivosti/osjetljivosti |
| uz povećanu izloženost (Susceptible/Intermediate, S/I) su rijetki ili još nijesu |
| prijavljeni. Identifikacija i ispitivanje osjetljivosti ovakvih izolata na |
| antimikotike se mora ponoviti i ako se rezultati potvrde, izolate treba poslati u |
| referentnu laboratoriju. Sve dok nema dokaza vezanih za klinički odgovor za |
| potvrđene izolate sa MIK vrijednostima iznad važeće granične vrijednosti |
| rezistencije, potrebno ih je prijaviti kao rezistentne. Klinički odgovor od 76% |
| postignut je kod infekcija uzrokovanih vrstama navedenim u nastavku, kada su MIK |
| vrijednosti bile niže od ili jednake epidemiološkim graničnim vrijednostima. |
| Stoga se populacije „divljeg tipa“ vrsta C. albicans, C. dubliniensis, C. |
| parapsilosis i C. tropicalis smatraju osjetljivim. |
| |
| ² Epidemiološke granične vrijednosti (engl. epidemiological cut-off values, |
| ECOFF) za ove vrste su uopšteno veće nego one za C. albicans. |
| |
| ³ Granične vrijednosti nezavisne od vrste utvrđene su prevashodno na osnovu |
| farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka i ne zavise od distribucije MIK |
| vrijednosti za određene vrste gljivice Candida. One se primjenjuju samo kod |
| organizama koji nemaju određene granične vrijednosti. |
| |
| ⁴ Područje tehničke nesigurnosti (engl. area of technical uncertainty, ATU) |
| iznosi 2. Prijavljuje se kao R uz sljedeći komentar: „Vorikonazol se može |
| primjenjivati u određenim kliničkim situacijama (neinvazivni oblici infekcije) |
| ukoliko se osigura dovoljna izloženost“. |
| |
| ⁵ Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su uopšteno za jedno dvostruko |
| razrjeđivanje veće nego onih prijavljenih za A. fumigatus. |
| |
| ⁶ Granične vrijednosti nezavisne od vrste nijesu utvrđene. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Kliničko iskustvo
Uspješan ishod u ovom dijelu definisan je kao kompletan ili parcijalni
odgovor.
Aspergillus infekcije – efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom i
lošom prognozom
Vorikonazol je in vitro pokazao fungicidnu aktivnost protiv Aspergillus
spp. Efikasnost i korist vorikonazola obzirom na to da preživljavanje u
odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji
akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u jednoj otvorenoj,
randomizovanoj, multicentričnoj studiji na 277 imunokompromitovanih
pacijenata, liječenih 12 nedjelja. Vorikonazol je primjenjivan
intravenski u udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata,
poslije čega je uslijedila doza održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati
tokom najmanje 7 dana. Zatim se terapija može nastaviti primjenom
oralnog farmaceutskog oblika u dozi od 200 mg na svakih 12 sati.
Medijana trajanja intravenske terapije vorikonazolom bilo je 10 dana (od
2 do 85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, medijana
trajanja terapije oralnim oblikom vorikonazola bilo je 76 dana (od 2 do
232 dana).
Zadovoljavajući opšti odgovor (kompletno ili parcijalno povlačenje svih
simptoma i znakova, radiografskih/bronhoskopskih abnormalnosti prisutnih
na početku) postignut je kod 53% pacijenata liječenih vorikonazolom, u
odnosu na 31% pacijenata liječenih komparativnim lijekom. Stopa
preživljavanja poslije 84 dana je bila statistički značajno veća u grupi
na vorikonazolu u odnosu na komparativni lijek. Klinički i statistički
značajan benefit pokazan je u korist vorikonazola i u odnosu na vrijeme
do smrti i u odnosu na vrijeme do prekida terapije zbog pojave
toksičnosti.
Ova studija je potvrdila nalaze jedne ranije sprovedene, prospektivne
studije gdje je dobijen pozitivan ishod kod pacijenata sa faktorima
rizika za lošu prognozu, uključujući odbacivanje grafta, a naročito
cerebralne infekcije (koje su obično udružene sa skoro 100% smrtnošću).
U studije su bili uključeni pacijenti nakon transplantacije kostne srži
i organa, sa hematološkim malignitetima, karcinomom i AIDS-om koji su
imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.
Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije
U otvorenoj, komparativnoj studiji pokazana je efikasnost vorikonazola u
poređenju sa terapijskim režimom amfotericin B pa flukonazol u primarnoj
terapiji kandidemije. Tri stotine sedamdeset (370) ne-neutropenijskih
pacijenata (preko 12 godina starosti) sa dokumentovanom kandidemijom
bili su uključeni u studiju, od kojih je 248 liječeno vorikonazolom. 9
ispitanika u vorkonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B i
flukonazolu imali su mikološki dokazane infekcije dubokih tkiva.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su isključeni iz studije. Medijana
trajanja terapije bila je 15 dana u obije grupe. U primarnoj analizi,
uspješan odgovor je procijenjen od strane nezavisne Komisije za procjenu
podataka (engl. Data Review Committee, DRC), koja nije znala koji su
lijek ispitanici uzimali, a bio je definisan kao povlačenje/poboljšanje
svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom Candida-e iz
krvi i sa mjesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedjelja poslije
završetka terapije. Pacijenti koji nijesu bili na pregledu 12 nedjelja
poslije završetka terapije smatrani su terapijskim neuspjehom. U ovoj
analizi uspješan odgovor postignut je kod 41% pacijenata u obije
terapijske grupe.
U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procjene Komisije za
procjenu podatka (DRC) na posljednjem pregledu pacijenata (kraj terapije
ili 2, 6 ili 12 nedjelja poslije kraja terapije), uspješan odgovor
postignut je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71%
pacijenata u grupi na amfotericinu B i flukonazolu.
Procjena istraživača o uspješnosti ishoda terapije u svakoj od navedenih
vremenskih tačaka prikazana je u sljedećoj tabeli prema navedenom
vremenu pregleda:
+-------------------------+---------------------+----------------------+
| Vrijeme pregleda | Vorikonazol | Amfotericin |
| | | B→flukonazol |
| | (N=248) | |
| | | (N=122) |
+=========================+=====================+======================+
| Kraj terapije | 178 (72%) | 88 (72%) |
+-------------------------+---------------------+----------------------+
| 2 nedjelje poslije | 125 (50%) | 62 (51%) |
| kraja terapije | | |
+-------------------------+---------------------+----------------------+
| 6 nedjelja poslije | 104 (42%) | 55 (45%) |
| kraja terapije | | |
+-------------------------+---------------------+----------------------+
| 12 nedjelja poslije | 104 (42%) | 51 (42%) |
| kraja terapije | | |
+-------------------------+---------------------+----------------------+
Ozbiljne refraktorne infekcije izazvane gljivicom Candida
Studija je obuhvatila 55 pacijenata sa ozbiljnim, refraktornim,
sistemskim Candida infekcijama (uključujući kandidemiju, diseminovanu i
druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodna antifungalna
terapija, prije svega sa flukonazolom, bila bez efekta. Uspješan odgovor
je postignut kod 24 pacijenta (15 kompletan, 9 parcijalan odgovor). Kod
flukonazol-rezistentnih ne-albicans vrsta, uspješan ishod dobijen je u
3/3 C. krusei infekcije (kompletan odgovor) i 6/8 C. glabrata (5
kompletnih, 1 parcijalni odgovor) infekcija. Ove podatke o kliničkoj
efikasnosti podržavaju ograničeni podaci o osjetljivosti.
Infekcije izazvane gljivicama Scedosporium i Fusarium
Pokazano je da je vorikonazol efikasan protiv sljedećih rijetkih
gljivičnih patogena:
Scedosporium spp.: Uspješan odgovor na terapiju vorikonazolom postignut
je kod 16 (6 kompletan, 10 parcijalni odgovor) od 28 pacijenata sa S.
apiospermum i 2 (oba parcijalni odgovor) od 7 pacijenata sa S.
prolificans infekcijom. Dodatno, uspješan odgovor je postignut kod 1 od
3 pacijenta sa infekcijom prouzrokovanom sa više od jednog
mikroorganizma uključujući i Scedosporioum spp.
Fusarium spp.: 7 (3 kompletna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata
je bilo uspješno liječeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su
imala infekciju oka, 1 sinusa, a 3 diseminovanu infekciju. Četiri
dodatna pacijenta sa fuzariozom imali su infekciju prouzrokovanu sa
nekoliko mikroorganizama; dvoje od njih imalo je uspješan ishod.
Većina pacijenata koji su primili terapiju vorikonazolom za gore
pomenute rijetke infekcije, nijesu podnosili ili su bili refraktorni na
prethodnu antifungalnu terapiju.
Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost kod
primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodno
potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije
Primjena vorikonazola u primarnoj profilaksi upoređivana je sa
itrakonazolom u otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji kod
odraslih i adolescenata koji su primaoci alogenog transplantata
hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodne potvrđene ili suspektne
invazivne gljivične infekcije. Terapijski uspjeh je definisan kao
mogućnost da se nastavi profilaksa primjenom ispitivanog lijeka 100 dana
nakon izvršene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (bez
prestanka duže od 14 dana) i preživljavanje bez potvrđene ili suspektne
invazivne gljivične infekcije u toku 180 dana nakon izvršene
transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu
intent-to-treat (engl. Modified intent-to-treat, MITT) grupu činilo je
465 primalaca alogenog transplatata hematopoetskih matičnih ćelija, od
kojih je 45% imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih
pacijenata, 58% je podvrgnuto postupku mijeloablacije. Profilaksa
ispitivanim lijekom je započeta neposredno nakon transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija: 224 ispitanika je primalo vorikonazol, a
241 ispitanik je primao itrakonazol. Medijana trajanja profilakse
ispitivanim lijekom iznosilo je 96 dana za vorikonazol, odnosno 68 dana
za itrakonazol u MITT grupi.
Stopa uspjeha i drugi sekundarni parametri praćenja ishoda su prikazani
u donjoj tabeli:
------------------------------------------------------------------------------------
Parametri praćenja Vorikonazol Itrakonazol Razlika p-vrijednost
ishoda studije N=224 N=241 proporcija i 95%
interval
pouzdanosti (CI)
----------------------- ------------- ------------- ----------------- --------------
Uspjeh 180. dana* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 0,0002**
25,1%)**
Uspjeh 100. dana 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 0,0006**
24,2%)**
Završeno najmanje 100 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 0,0015
dana profilakse 23,5%)
ispitivanim lijekom
Preživljavanje do 180. 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 0,9107
dana 7,4%)
Razvijena dokazana ili 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 0,5390
suspektna IFI do 180. 1,6%)
dana
Razvijena dokazana ili 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 0,4589
suspektna IFI do 100. 1,3%)
dana
Razvijena dokazana ili 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,0813
suspektna IFI tokom 0,2%)
primjene ispitivanog
lijeka
------------------------------------------------------------------------------------
* Primarni parametar praćenja ishoda studije
** Razlika proporcija, 95% CI i p-vrijednost dobijeni nakon
prilagođavanja za randomizaciju
U tabelama u nastavku prikazana je stopa razvoja probojne invazivne
gljivične infekcije do 180. dana, kao i primarni parametar praćenja
ishoda studije (uspjeh 180. dana) kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom
leukemijom, odnosno pacijenata podvrgnutih mijeloablativnom postupku.
Akutna mijeloidna leukemija
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
| Parametri praćenja | Vorikonazol | Itrakonazol | Razlika proporcija i |
| ishoda studije | | | 95% interval |
| | (N=98) | (N=109) | pouzdanosti (CI) |
+:====================+:============+:============+:======================+
| Proboj IFI – 180. | 1 (1,0%) | 2 (1,8%) | -0,8% (-4,0%; 2,4%) |
| dan | | | ** |
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
| Uspjeh 180. dana* | 55 (56,1%) | 45 (41,3%) | 14,7% (1,7%; |
| | | | 27,7%)*** |
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
* Primarni parametar praćenja ishoda studije
** Uz primjenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost
*** Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za
randomizaciju
Mijeloablativni postupci liječenja
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
| Parametri praćenja | Vorikonazol | Itrakonazol | Razlika proporcija i |
| ishoda studije | | | 95% interval |
| | (N=125) | (N=143) | pouzdanosti (CI) |
+:====================+:============+:============+:======================+
| Proboj IFI – 180. | 2 (1,6%) | 3 (2,1%) | -0,5% (-3,7%; 2,7%) |
| dan | | | ** |
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
| Uspjeh 180. dana* | 70 (56,0%) | 53 (37,1%) | 20,1% (8,5%; |
| | | | 31,7%)*** |
+---------------------+-------------+-------------+-----------------------+
* Primarni parametar praćenja ishoda studije
** Uz primjenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost
*** Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za
randomizaciju
Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost kod
primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa prethodno
potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom
Primjena vorikonazola u sekundarnoj profilaksi ispitivana je u
otvorenoj, nekomparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih
primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa
prethodno potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom.
Primarni parameter praćenja ishoda je stopa pojave potvrđene ili
suspektne invazivne gljivične infekcije tokom prve godine nakon
transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu
intent-to-treat (MITT) grupu činilo je 40 pacijenata sa prethodnom
invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 pacijenta sa
aspergilozom, 5 pacijenata sa kandidijazom i 4 pacijenta sa drugim tipom
invazivne gljivične infekcije. Prosječno trajanje profilakse ispitivanim
lijekom iznosilo je 95,5 dana u MITT grupi.
Kod 7,5% pacijenata (3/40) razvila se potvrđena ili suspektna invazivna
gljivična infekcija tokom prve godine nakon transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija, uključujući jedan slučaj kandidemije,
jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja predstavljala su relaps
prethodne invazivne gljivične infekcije) i jedan slučaj zigomikoze.
Stopa preživljavanja 180. dana iznosila je 80,0% (32/40), a prve godine
70,0% (28/40).
Trajanje terapije
U kliničkim studijama, 705 pacijenata liječeno je vorikonazolom duže od
12 nedjelja, a 164 pacijenata primalo je vorikonazol i duže od 6
mejseci.
Pedijatrijska populacija
Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 18 godina je
liječeno vorikonazolom u dvije prospektivne, otvorene, nekomparativne,
multicentrične kliničke studije. Jedna studija je obuhvatila 31
pacijenta sa mogućom, dokazanom ili vjerovatnom invazivnom aspergilozom
(IA) od kojih je 14 imalo dokazanu ili vjerovatnu IA i bilo je uključeno
u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je obuhvatila 22 pacijenta sa
invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu
kandidijazu (EC) koje su zahtijevale ili primarnu ili salvage terapiju
(terapija koja se primjenjuje kad pacijent ne odgovori na primarnu
terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu
efikasnosti. Za pacijente sa IA ukupna stopa globalnog odgovora nakon
6 nedjelja je bila 64,3% (9/14), stopa globalnog odgovora za pacijente
uzrasta od 2 do < 12 godina je bila 40% (2/5), a za pacijente uzrasta od
12 do < 18 godina je bila 77,8% (7/9). Stopa globalnog odgovora na kraju
terapije za pacijente sa ICC je bila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC
je bila 70% (7/10). Ukupna stopa globalnog odgovora (ICC i EC zajedno)
za pacijente uzrasta 2 do < 12 godina je bila 88,9% (8/9), a za
pacijente uzrasta 12 do < 18 godina je bila 62,5% (5/8).
Kliničke studije u kojima je ispitivan QTc interval
U placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj, ukrštenoj studiji sa
pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, ispitivani su efekti tri
oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval Prosječno
maksimalno produženje QTc intervala (korigovano za placebo) u odnosu na
početne vrijednosti je iznosilo 5,1 milisekunde kod primjene doze
vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primjene doze od 1200 mg i
8,2 milisekunde kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene
ketokonazola u dozi od 800 mg produženje iznosilo 7,0 milisekundi.
Nijedan ispitanik u obije grupe nije imao produženje QTc ≥ 60
milisekundi u odnosu na početne vrijednosti. Takođe, nijedan ispitanik
nije imao produženje QTc intervala preko potencijalno klinički značajne
granične vrijednosti od 500 milisekundi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte farmakokinetičke osobine
Farmakokinetika vorikonazola definisana je kod zdravih ispitanika, kod
posebnih populacija i kod pacijenata. Farmakokinetički parametri koji
pokazuju brzu i konzistentnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu
farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primjeni 200 mg ili 300 mg
vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, na pacijentima sa rizikom
od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfatičnog
ili hematopoetskog tkiva) u saglasnosti su sa podacima koji su
zabilježeni kod zdravih ispitanika.
Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog
metabolizma. Sa porastom doze dolazi do više nego proporcionalnog
povećanja izloženosti lijeku. Izračunato je da u prosjeku povećanje
oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg dva puta dnevno, dovodi
do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ).
Primjenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa
tjelesnom masom < od 40 kg) obezbjeđuje se izloženost vorikonazolu
slična onoj koja se dobija poslije primjene intravenske doze od 3 mg/kg.
A oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa
tjelesnom masom < od 40 kg) obezbjeđuje se izloženost vorikonazolu
slična onoj koja se dobija poslije primjene intravenske doze od 4 mg/kg.
Kada se primijeni preporučen intravenski ili oralni udarni režim
doziranja, koncentracije u plazmi približne koncentracijama u stanju
ravnoteže postižu se u prvih 24 sata nakon primjene doze. Bez udarne
doze, pri višestrukoj primjeni dva puta dnevno, do akumulacije sa
ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi dolazi kod većine
ispitanika do šestog dana.
Resorpcija
Vorikonazol se brzo i skoro kompletno resorbuje poslije oralne primjene,
a maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) postižu se od 1 do 2 sata
nakon primjene lijeka. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost
vorikonazola poslije oralne primjene iznosi 96%. Kada se višestruke doze
vorikonazola primjene sa hranom koja je bogata mastima, C_(max) i PIKτ
se smanjuju za 34% odnosno 24%, redom. Na resorpciju vorikonazola ne
utiču promjene pH u želucu.
Distribucija
Volumen distribucije vorikonazola u ravnotežnom stanju iznosi 4,6 l/kg,
što ukazuje na obimnu distribuciju u tkiva. Procjenjuje se da je
vezivanje za proteine plazme 58%.
Kod 8 pacijenata, koji su učestvovali u programu primjene lijeka iz
milosrđa (engl. compassionate use) u uzorcima cerebrospinalne tečnosti
otkrivene su mjerljive koncentracije vorikonazola.
Biotransformacija
U in vitro studijama pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem
citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Postoje velike inter-individualne razlike u farmakokinetici
vorikonazola.
In vivo studije su pokazale da je CYP2C19 značajno uključen u
metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na
primjer, za 15-20% azijske populacije može se očekivati da su spori
metabolizeri. Za populaciju bijele i crne rase prevalencija sporih
metabolizera je od 3-5%. Studije sprovedene na populaciji zdravih
ispitanika bijele rase i Japana pokazale su da spori metabolizeri imaju
u prosjeku 4-puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući
homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi
metabolizeri imaju u prosjeku 2-puta veći PIKτ vorikonazola u odnosu na
odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.
Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid koji čini 72% cirkulišućih,
radioaktivno obilježenih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima
minimalnu antigljivičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti
vorikonazola.
Eliminacija
Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze
eliminiše se nepromijenjeno urinom.
Poslije primjene radioaktivno obilježenog vorikonazola, približno 80%
radioaktivnosti pojavljuje se u urinu poslije višestruke primjene
intravenske doze, a 83% poslije višestruke primjene oralne doze. Većina
(> 94%) ukupne radioaktivnosti se izlučuje urinom u toku prvih 96 sati i
poslije oralne i poslije intravenske primjene lijeka.
Terminalno poluvrijeme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi
približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primjena). Zbog nelinearne
farmakokinetike, terminalno poluvrijeme eliminacije nije dobar parametar
za predviđanje akumulacije ili eliminacije vorikonazola.
Farmakokinetika u posebnim populacijama pacijenata
Pol
U studiji višestruke primjene oralnih doza, vrijednosti C_(max) i PIKτ
kod zdravih mlađih žena bile su 83% odnosno 113% veće, nego kod zdravih
mlađih muškaraca (18-45 godina). U istoj studiji, nije bilo značajnih
razlika u vrijednostima C_(max) i PIKτ između zdravih starijih muškaraca
i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).
U kliničkom programu, nije bilo podešavanja doze u odnosu na pol.
Bezbjednosni profil i plazma koncentracije bili su slični kod pacijenata
muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije potrebno podešavati dozu u
zavisnosti od pola.
Stariji pacijenti
U studiji višestruke primjene oralnih doza C_(max) i PIKτ kod zdravih
starijih muškaraca (≥ 65 godina) bile su 61% odnosno 86% veće, nego kod
mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nije bilo značajne razlike u
vrijednostima C_(max) i PIKτ kod zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i
zdravih mladih žena (18-45 godina).
U terapijskim studijama nije vršeno podešavanje doze u zavisnosti od
godina starosti. Uočena je povezanost između plazma koncentracije i
godina starosti. Bezbjednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih
pacijenata bio je sličan, tako da nije potrebno podešavati dozu kod
starijih pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Preporučene doze kod djece i adolescenata određene su na osnovu
populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod 112
imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12
godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17
godina. U tri pedijatrijske farmakokinetičke studije ispitivana je
primjena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dva puta
dnevno i višestrukih oralnih doza (korišćen je prašak za oralnu
suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dva puta dnevno. U jednoj
farmakokinetičkoj studiji na adolescentima ispitivana je primjena
intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg dva puta dnevno prvog dana poslije
kojih su uslijedile intravenske doze od 4 mg/kg dva puta dnevno i
primjena tableta od 300 mg dva puta dnevno. Uočena je veća
interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u
poređenju sa odraslim osobama.
Poređenjem farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji
pedijatrijskih i odraslih pacijenata pokazano je da je očekivana ukupna
izloženost (PIK_(τ)) kod djece poslije primjene intravenske udarne doze
od 9 mg/kg bila slična sa vrijednostima PIK_(τ) kod odraslih poslije
intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Očekivana ukupna izloženost kod
djece poslije primjene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg dva
puta dnevno, bila je slična onoj koja je dobijena kod odraslih poslije
intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Očekivana ukupna
izloženost kod djece poslije primjene oralne doze održavanja od 9 mg/kg
(maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je slična onoj kod odraslih
poslije primjene oralne doze od 200 mg dva puta dnevno. Sa intravenskom
dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost približno 2 puta veća od one koja
se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.
Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu
na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim
kapacitetima za eliminaciju vorikonazola u odnosu na odrasle zbog veće
mase jetre u odnosu na tjelesnu masu. Međutim, kod pedijatrijskih
pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom tjelesnom masom za dati
uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju
preporučuje se intravenska primjena vorikonazola.
Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata bila je slična kao kod
odraslih pacijenata na istom režimu doziranja. Međutim, uočena je manja
izloženost kod pojedinih mlađih adolescenata sa malom tjelesnom masom u
odnosu na odrasle. Postoji vjerovatnoća da je metabolizam vorikonazola
kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod djece nego kod
adolesceata/odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize
preporučuje se da adolescenti od 12 do 14 godina sa tjelesnom masom
manjom od 50 kg primaju doze za djecu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega
(serumski kreatinin > 2,5 mg/dl), dolazi do kumulacije intravenskog
vehikuluma, SBECD (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), vrijednost PIK je 233% veća kod
ispitanika sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje
funkcije jetre ne utiče na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.
U studiji višestruke primjene oralnih doza vorikonazola, vrijednost PIKτ
je bila slična kod ispitanika sa umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh B)
koji su dobijali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika
sa normalnom funkcijom jetre koji su dobijali dozu od 200 mg, dva puta
dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre
(Child-Pugh C) nijesu dostupni (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti pri ponovljenom doziranju vorikonazola pokazale su
da je jetra ciljni organ. Hepatotoksičnost se razvila pri
koncentracijama u plazmi koje su slične onima koje se dobijaju sa
terapijskim dozama kod ljudi, što je zajedničko sa drugim antigljivičnim
ljekovima. Kod pacova, miševa i pasa, vorikonazol je takođe indukovao
minimalne promjene na nadbubrežnoj žlijezdi. Konvencionalne studije
bezbjednosne farmakologije lijeka, genotoksičnosti ili karcinogenog
potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
U studijama reproduktivne toksičnosti, pokazano je da je vorikonazol
teratogen kod pacova i embriotoksičan kod kunića pri sistemskoj
izloženosti koja je jednaka onoj koja se dobija kod ljudi pri
terapijskim dozama lijeka. U studijama ispitivanja toksičnosti na
prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova pri koncentracijama u plazmi
koje su manje od onih koje su dobijene kod ljudi sa terapijskim dozama,
vorikonazol je produžio trajanje gestacije i porođaja i prouzrokovao
distociju sa posljedičnim povećanjem mortaliteta majki i smanjenim
perinatalnim preživljavanjem mladunčadi. Efekti na porođaj vjerovatno su
posredovani mehanizmima specifičnim za vrstu, uključujući smanjenje
nivoa estradiola i u saglasnosti su sa onima koji su već otkriveni za
ostale azolne antimikotike. Primjena vorikonazola nije izazvala
poremećaj plodnosti kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti koje su
slične onima koje se dobijaju kod ljudi pri primjeni terapijskih doza.
Pretklinički podaci dobijeni u studijama toksičnosti pri ponovljenom
doziranju pokazali su da su glavni efekti intravenskog vehikuluma,
SBECD, vakuolizacija epitela urinarnog trakta i aktivacija makrofaga u
jetri i plućima. Pošto je rezultat GPMT testa (guinea pig maximisation
test) bio pozitivan, ljekari koji propisuju ovaj lijek treba stalno da
imaju na umu da intravenska formulacija lijeka ima potencijal da izazove
reakciju preosjetljivosti. Standardne studije genotoksičnosti i
reproduktivne toksičnosti sa ekscipijensom SBECD nijesu otkrile posebne
rizike za ljude. Studije karcinogenosti sa SBECD nijesu rađene.
Nečistoća, prisutna u SBECD je alkilirajući mutageni agens, dokazano
karcinogen na glodarima. Ovu nečistoću treba smatrati kao supstancu sa
karcinogenim potencijalom kod ljudi. U svjetlu ovih podataka terapija
intravenskom formulacijom ne smije da traje duže od 6 mjeseci.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sulfobutiletar-β-ciklodekstrin-natrijum (SBECD).
6.2. Inkompatibilnosti
Infuzija lijeka Vfend ne smije da se daje preko iste linije ili kanile
zajedno sa drugim intravenskim preparatima. Potrebno je provjeriti
infuzionu kesu kako bi bili sigurni da je infuzija završena. Kada se
infuzija lijeka Vfend završi, ta linija može da se koristi za primjenu
drugih intravenskih preparata.
Produkti krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora
elektrolita:
Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i
hipokalcemija treba korigovati prije početka terapije vorikonazolom
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Lijek Vfend ne smije da se primjenjuje
istovremeno sa bilo kojim produktom krvi ili bilo kojom kratkotrajnom
infuzijom rastvora za nadoknadu elektrolita, čak iako dvije infuzije idu
preko odvojenih linija.
Totalna parenteralna ishrana
Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne treba da se prekida kada se
propiše lijek Vfend, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi
odvojena linija. Ako se primjenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom,
za primjenu TPI treba da se koristi različit port od onog koji se
koristi za lijek Vfend. Lijek Vfend ne smije da se razblažuje sa
infuzijom 4,2% natrijum bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim
koncentracijama je nepoznata.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: koncentrovani rastvor pripremljen
prema uputstvu (10 mg/ml), hemijski i fizički je stabilan 24 sata u
frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).
Lijek Vfend je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa. Zato, sa
mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lijek mora da se
iskoristi odmah. Ako se lijek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost
korisnika su rok upotrebe lijeka i uslovi koji su ostvareni prije
primjene lijeka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata u
frižideru, na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ako se priprema ne odvija
u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje za jednokratnu upotrebu.
Unutrašnje pakovanje je bezbojna, providna, staklena (tip I) bočica
zapremine 30 ml sa silikonskim zatvaračem od hlorbutil-stirena sive
boje, lakiranom aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od
polipropilena.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa praškom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Sadržaj jedne bočice (liofilizirani prašak) se rekonstituiše sa 19 ml
vode za injekcije ili sa 19 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida da bi se
dobila ekstraktabilna zapremina od 20 ml bistrog koncentrovanog rastvora
koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola. Ne treba koristiti lijek Vfend, ako
vakuum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Preporučuje se da
se koriste standardni špricevi od 20 ml (neautomatski) da bi bili
sigurni da je ubrizgano tačno 19 ml vode za injekcije ili 19 ml 0,9%
rastvora natrijum hlorida. Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu i
neiskorišćeni rastvor treba da se ukloni. Samo bistar rastvor, bez
čestica može da se koristi.
Priprema za aplikaciju lijeka: zapremine koncentrovanog rastvora (10
mg/ml) koje treba da se dodaju u odgovarajuće kompatibilne infuzione
rastvore da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u
rastvoru od 0,5-5 mg/ml prikazane su u sljedećoj tabeli:
Zapremine koncentrovanog rastvora lijeka Vfend (10 mg/ml) potrebne za
pripremu
finalne koncentracije za primjenu lijeka
+----------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Tjelesna | Zapremina koncentrata (10 mg/ml) lijeka Vfend potrebna za dozu od: |
| masa | |
| (kg) | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 3 mg/kg | 4 mg/kg | 6 mg/kg | 8 mg/kg | 9 mg/kg |
| | (broj bočica) | (broj bočica) | (broj bočica) | (broj bočica) | (broj bočica) |
+==========+================+================+================+================+================+
| 10 | - | 4,0 ml (1) | - | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 15 | - | 6,0 m (1) | - | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 20 | - | 8,0 ml (1) | - | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25 | - | 10,0 ml (1) | - | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (2) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) | - | - |
+----------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Rekonstituisan rastvor se može razblažiti sa nekim od sljedećih
rastvora:
0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju
Složeni rastvor natrijum laktata za intravensku infuziju (Hartmanov
rastvor)
5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i Laktat Ringer intravenska
infuzija
5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i 0,45% rastvor natrijum
hlorida za intravensku infuziju
5% rastvor glukoze za intravensku infuziju
5% rastvor glukoze u 20 mEq kalijum hloridu za intravensku infuziju
0,45% natrijum hlorid za intravensku infuziju
5% rastvor glukoze i 0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku
infuziju
Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvorima koji nijesu spomenuti
gore ili u dijelu 6.2 je nepoznata.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2666 - 1861
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 18.09.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 17.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine