Verquvo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Verquvo, 2,5 mg, film tableta
Verquvo, 5 mg, film tableta
Verquvo, 10 mg, film tableta
INN: vericiguat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Verquvo 2,5 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg vericiguata.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 58,14 mg laktoze (u oliku laktoze
monohidrata), vidjeti dio 4.4.
Verquvo 5 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 5 mg vericiguata.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 55,59 mg laktoze (u oliku laktoze
monohidrata), vidjeti dio 4.4.
Verquvo 10 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 10 mg vericiguata.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 111,15 mg laktoze (u oliku laktoze
monohidrata), vidjeti dio 4.4.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Verquvo 2,5 mg, film tablete
Okrugla, bikonveksna, bijela film tableta prečnika 7 mm, s oznakom “2,5”
s jedne strane i “VC” s druge strane.
Verquvo 5 mg, film tablete
Okrugla, bikonveksna, crveno-smeđa film tableta prečnika 7 mm, s oznakom
“5” s jedne strane i “VC” s druge strane.
Verquvo 10 mg, film tablete
Okrugla, bikonveksna, žuto-narandžasta film tableta prečnika 9 mm, s
oznakom “10” s jedne strane i “VC” s druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Verquvo je indikovan za liječenje simptomatske hronične srčane
insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod odraslih
pacijenata čije je stanje stabilizovano nakon nedavnog događaja
dekompenzacije za koji je bila potrebna intravenska primena ljekova
(vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Vericiguat se primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima za liječenje
srčane insuficijencije.
Prije uvođenja vericiguata u terapiju, potrebno je da stanje volumena i
terapija diureticima za stabilizaciju pacijenata budu optimizovani posle
događaja dekompenzacije, naročito kod pacijenata sa visokim vrednostima
NT-proBNP-a (vidjeti dio 5.1).
Preporučena početna doza vericiguata je 2,5 mg jednom dnevno. Dozu je
potrebno udvostručiti na svake dvije nedjelje do postizanja ciljane doze
održavanja od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako ovu dozu
pacijent podnosi.
Ako pacijenti imaju problema zbog loše podnošljivosti lijeka
(simptomatska hipotenzija ili sistolni krvni pritisak [SKP] manji od 90
mmHg), preporučuje se privremeno postepeno snižavanje doze ili prekid
primjene terapije vericiguatom (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa SKP < 100 mmHg, liječenje ne smije biti započeto
(vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu, treba da je nadoknadi, čim se sjeti, tog
istog dana kada je doza propuštena. Pacijenti ne smiju da uzmu dvije
doze vericiguata istog dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (vidjeti dijelove
5.1 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih je
procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 15 m/min/1,73m²
(bez potrebe za dijalizom). Kod pacijenata kod kojih je eGFR <15
ml/min/1,73m² na početku liječenja ili kod pacijenata na dijalizi,
liječenje vericiguatom se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
jetre, liječenje vericiguatom se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4. i
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost vericiguata kod djece i adolescenata do 18
godina starosti još uvek nijesu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih
podataka. U nekliničkim ispitivanjima uočeni su neželjeni efekti na rast
kostiju (vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Oralna primjena. Lijek Verquvo treba uzimati uz hranu (vidjeti dio 5.2).
Usitnjene tablete
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, lijek Verquvo se
može usitniti i pomiješati s vodom neposredno prije primjene (vidjeti
dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu suptancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Istovremena primjena drugih stimulatora rastvorljive gvanilat ciklaze
(engl. soluble guanylate cyclase, sGC), kao što je riociguat (vidjeti
dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Simptomatska hipotenzija
Vericiguat može da izazove simptomatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa SKP nižim od 100 mm Hg ili simptomatskom hipotenzijom na
početku liječenja nijesu bili uključeni u ispitivanje.
Potrebno je razmotriti mogućnost pojave simptomatske hipotenzije kod
pacijenata s hipovolemijom, teškom opstrukcijom izlaznog trakta lijeve
komore, hipotenzijom u mirovanju, autonomnom disfunkcijom, hipotenzijom
u anamnezi ili kod pacijenata koji se istovremeno liječe
antihipertenzivima ili organskim nitratima (vidjeti dio 4.5). Ako
pacijenti osjete probleme zbog loše podnošljivosti lijeka (simptomatsku
hipotenziju ili SKP manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno
postepeno snižavanje doze ili prekid primjene vericiguata (vidjeti dio
4.2).
Istovremena primjena vericiguata i inhibitora PDE5, kao što je
sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom,
pa se iz tog razloga ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od
simptomatske hiptenzije (vidjeti dio 4.5).
Oštećena funkcija bubrega
Pacijenti sa eGFR <15 ml/min/1,73m² na početku liječenja, kao ni
pacijenti na dijalizi nijesu bili uključeni u ispitivanja, pa se
liječenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje (vidjeti dijelove
4.2 i 5.2).
Oštećenja fukcija jetre
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nijesu bili uključeni u
ispitivanja, pa se liječenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje
(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne supstance
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem
intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktaze ne bi smijeli da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Istovremena primjena vericiguata sa hemodinamski aktivnim supstancama
nije rezultovala efektom većim od aditivnog efekta (vidjeti dijelove 4.4
i 5.1). Dodatno, vericiguat je snizio sistolni krvni pritisak za
približno 1 do 2 mmHg kada je bio istovremeno primjenjen sa drugim
ljekovima koji se primjenjuju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
(vidjeti dio 4.8).
Drugi stimulatori rastvorljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate
cyclase, sGC)
Primjena lijeka Verquvo je kontraindikovana kod pacijenata koji
istovremeno primaju druge stimulatore rastvorljive gvanilat ciklaze
(cGC), kao što je riociguat (vidjeti dio 4.3.).
PDE5 inhibitori
Dodavanje jednokratnih doza sildenafila (25, 50 ili 100 mg) uz
višekratne doze vericiguata (10 mg), jednom dnevno kod zdravih
ispitanika bilo je povezano s dodatnim smanjenjem krvnog pritiska (KP) u
sjedećem položaju za 5,4 mmHg ili manje (sistolni/dijastolni KP, srednji
arterijski pritisak [SAP] u poređenju s primjenom samog vericiguata. Uz
različite doze sildenafila nije bila uočena zavisnost dejstva od doze.
Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim dejstvom
na izloženost (AUC i C_(max)) bilo kojem od ljekova.
Istovremena primjena vericiguata i PDE5 inhibitora, kao što je
sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i
zbog toga se ne preporučuje, usljed mogućeg povećanog rizika od
simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.4).
Acetilsalicilna kiselina
Primena jednokratne doze vericiguata (15 mg) kod zdravih ispitanika nije
uticala na dejstvo acetilsalicilne kiseline (500 mg) na vrijeme
krvarenja ili agregaciju trombocita. Ni vrijeme krvarenja, ni agregacija
trombocita nijesu promijenjeni tokom liječenja samo vericiguatom (15
mg).
Istovremena primjena acetilsalicilne kiseline nije bila povezana sa
kliničkim značajnim djelovanjem na izloženost (AUC i C_(max))
vericiguatu.
Varfarin
Primena višekratnih doza vericiguata (10 mg) jednom dnevno kod zdravih
ispitanika nije promjenila delovanje jednokratne doze varfarina (25 mg)
na protrombinsko vreme i aktivnosti faktora II, VII I X.
Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim delovanjem
na izloženost (AUC i C_(max)) bilo kojem od ljekova.
Kombinacija sa sakubitrilom/valsartanom
Dodavanje višekratnih doza vericiguata (2,5 mg) uz višekratne doze
sakubitrila/valsartana (97/103 mg) kod zdravih ispitanika nije imalo
dodatno dejstvo na krvni pritisak u sjedećem položaju u poređenju sa
primjenom samo sakubitril/valsartana.
Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim
djelovanjem na izloženost (AUC i C_(max)) bilo kojem od ljekova.
Organski nitriti
Istovremena primjena višekratnih doza vericiguata do 10 mg jednom dnevno
nije značajno promijenila djelovanje kratkodjelujućih i dugodjelujućih
nitrita (nitroglicerina u spreju i izosorbid mononitrata [ISMN]) na
krvni pritisak u sjedećem položaju kod pacijenata sa bolešću koronarnih
arterija. Pacijenti sa srčanom insuficijencijom dobro su podnosili
istovremenu primjenu sa kratkodjelujućim nitritima. Iskustvo sa
istovremenom primjenom vericiguata i dugodjelujućih nitrata kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Vericiguat se izlučuje iz ljudskog organizma na više načina. Dominantan
način je glukuronidacija putem enzima UGT1A9 i UGT1A1, pa vericiguat ne
utiče na farmakokinetiku drugih ljekova (vidjeti dio 5.2).
UGT1A9/1A1 inhibitori
Verciguat se metaboliše putem enzima UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitori ovih
UGT enzima mogu da dovedu do povećane izloženosti vericiguatu.
Nije zapaženo klinički značajno djelovanje na izloženost vericiguatu
kada se vericiguat primjenuje istovremeno sa mefenaminskom kiselinom
(slabi do umjereni UGT1A9 inhibitor).
Jaka inhibicija enzima UGT1A9 ili kombinacije UGT1A9/1A1 nije bila
ispitivana u kliničkim ispitivanjima interakcija među ljekovima zbog
manjka dostupnih inhibitora; kliničke posljedice istovremene primjene
ovih ljekova trenutno nijesu poznate.
Istovremena primjena s ljekovima koji povećavaju PH vrijednost želuca
Istovremena primjena s ljekovima koji povećavaju pH vrijednost u želucu,
kao što su inhibitori protonske pumpe (omeprazol), antagonisti H2
receptora ili antacid (aluminijum hidroksid/magnezijum hidroksid) nije
uticala na izloženost vericiguatu kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom kada je lijek uziman prema uputstvu, uz hranu (vidjeti
dio 4.2).
Nema značajnih interakcija
Istovremena primjena ljekova koji utiču na jedan ili više puteva
eliminacije vericiguata nema klinički značajno djelovanje na
farmakokinetiku vericiguata.
Nije bio uočen klinički značajan uticaj na uzloženost vericiguatu kada
je vericiguat bio istovremeno primjenjen sa ketokonazolom (inhibitor
više CYP puteva i transportnih proteina) ili rifampicinom (induktor više
UGT i CYP puteva i transportnih proteina).
Nije bilo uočeno klinički značajno djelovanje na izloženost midazolamu
(CYP3A supstrat) ili digoksinu (P-gp supstrat) kada je uz njih
istovremeno bio primjenjen vericiguat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o djelovanju vericiguata na plodnost ljudi. U
ispitivanju na mužjacima i ženkama pacova vericiguat nije pokazao štetan
uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni vericiguata kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u slučaju toksičnosti
za majku (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, vericiguat se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje
ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nema podataka o prisustvu vericiguata u majčinom mlijeku, djelovanju na
odojčad hranjenu majčinim mlijekom niti o efektima na proizvodnju
mlijeka. Vericiguat je prisutan u mlijeku laktirajućih ženki pacova. Ne
može se isključiti rizik za dojeno dijete.
Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu liječenja ili
suzdržavanja od liječenja vericiguatom uzimajući u obzir korist dojenja
za dijete i korist liječenja za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Vericiguat malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rad s
mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili radu sa mašinama, potrebno
je uzeti u obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena reakcija tokom liječenja vericiguatom
bila je hipotenzija (16,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednost vericiguata procijenjena je u ispitivanju faze III
(VICTORIA) kojim je obuhvaćeno ukupno 2519 pacijenata liječenih
vericiguatom (u dozi od 10 mg jednom dnevno) (vidjeti dio 5.1). Srednja
vrijednost dužine trajanja izloženosti vericiguatu bila je 1 godinu, a
maksimalno trajanje bilo je 2,6 godina.
Neželjena dejstva vericiguata tokom kliničkih ispitivanja navedena su u
tabeli u nastavku, prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i
učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često ( ≥ 1/10), često
(≥ 1/100 i <1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10000 i
<1/1000) i veoma rijetko (<1/10000).
Tabela 1: Neželjena dejstva
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MEdDRA | Veoma često | Često |
| | | |
| Klasa organskog | | |
| sistema | | |
+======================+======================+=======================+
| Poremećaji krvi i | | anemija |
| limfnog sistema | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica |
| sistema | | |
| | | glavobolja |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Vaskularni | hipotenzija | |
| poremećaji | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | mučnina |
| digestivnog sistema | | |
| | | dispepsija |
| | | |
| | | povraćanje |
| | | |
| | | gastoezofagusna |
| | | refluksna bolest |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hipotenzija
Tokom kliničkog ispitivanja VICTORIA, srednja vrijednost smanjenja
sistolnog pritiska bila je približno 1 do 2 mmHg veća kod pacijenata
koji su primali vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo. U ispitivanju VICTORIA, hipotenzija je bila prijavljena kod
16,4 % pacijenata liječenih vericiguatom u poređenju sa 14,9% pacijenata
koji su primali placebo. To takođe uključuje ortostatsku hipotenziju
koja je bila prijavljena kod 1,3% pacijenata liječenih vericiguatom u
poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo. Simptomatska
hipotenzija bila je prijavljena kod 9,1% pacijenata liječenih
vericiguatom i 7,9% pacijenata koji su primali placebo, a smatrala se
ozbiljnim neželjenim događajem kod 1,2% pacijenata liječenih
vericiguatom i 1,5% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio
4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje vericiguatom može izazvati hipotenziju. Simptomatsko
liječenje se primjenjuje po potrebi. Uklanjanje lijeka hemodijalizom
nije verovatno, jer se lijek u visokom procentu vezuje za proteine
plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi sa djelovanjem na srce, ostali
vazodilatatori za liječenje bolesti srca
ATC kod: C01DX22
Mehanizam djelovanja
Vericiguat je stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze (sGC). Srčana
insuficijencija je povezana sa smanjenom sintezom azotoksida (NO) i
smanjenom aktivnošću njegovih receptora, sGC. Nedostatak cikličnog
guanozin monofosfata (cGMP) nastalog djelovanjem sGC-a, doprinosi
disfunkciji miokarda i krvnih sudova. Vericiguat obnavlja relativan
deficit u NO-sGC-cGMP signalnom putu direktnom stimulacijom sGC,
nezavisno i sinergistički sa NO, da bi došlo do povećanja vrijednosti
intracelularnog cGMP, što može poboljšati funkciju miokarda i krvnih
sudova.
Farmakodinamsko djelovanje
Farmakodinamski efekti vericiguata u skladu su sa načinom djelovanja sGC
stimulatora i dovode do relaksacije glatkih mišića i vazodilatacije.
U placebo kontrolisanom ispitivanju za određivanje doze, koje je trajalo
12 nedjelja (SOCRATES-REDUCED), kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom, vericiguat je doveo do dozno-zavisnog smanjenja
NT-proBNP-a (biomarkera srčane insuficijencije), u poređenju sa
placebom, kada je primjenjen kao dodatak standardnom liječenju. U
ispitivanju VICTORIA procijenjeno smanjenje, od početne vrijednosti
NT-proBNP-a u 32. nedjelji, bilo je veće kod pacijenata koji su primali
vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (vidjeti
pod “Klinička efikasnost i bezbjednost”).
Elektrofiziologija srca
U ciljanom isptivanju QT intervala kod pacijenata sa stabilnom bolešću
koronarnih arterija, primjena 10 mg vericiguata u stanju dinamičke
ravnoteže nije produžila QT interval u klinički značajnoj meri, tj.
maksimalna srednja vrijednost produženja QTcF intervala nije prešla 6 ms
(gornja granica 90 %CI < 10 ms).
Klinička efiksnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost vericiguata procijenjene su u randomizovanom,
placebo kontrolisanom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju,
vođenom događajima, s paralelnim grupama (ispitivanje VICTORIA), u kom
su poređeni vericiguat i placebo kod 5050 odraslih pacijenata sa
simptomatskom hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) i
ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF) manjom od 45% nakon događaja
pogoršanja srčane insuficijencije (engl. heart failure, HF). Događaj
pogoršanja hronične srčane insuficijencije definisan je kao
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije unutar 6 mjeseci prije
randomizacije ili ambulantna intravenska primjena diuretika zbog srčane
insuficijencije unutar 3 mjeseca prije randomizacije.
Pacijenti su liječeni do postizanja ciljne doze održavanja od 10 mg
vericiguata jednom dnevno ili odgovarajuće doze placebo u kombinaciji s
drugim terapijama za liječenje srčane insuficijencije. Terapija je bila
započeta dozom od 2,5 mg vericiguata jednom dnevno, a zatim je doza u
intervalima od otprilike 2 nedjelje bila povećavana na 5 mg jednom
dnevno, a onda i na 10 mg jednom dnevno, zavisno od podnošljivosti
lijeka.
Posle otprilike 1 godine, 89% pacijenata liječenih vericiguatom i 91%
pacijenata koji su primali placebo, primilo je ciljnu dozu 10 mg,
dodatno, uz drugu terapiju za srčanu insuficijenciju.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je vrijeme do prvog kompozitnog
događaja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt ili hospitalizaciju
zbog srčane insuficijencije. Medijana praćenja primarne mjere ishoda
iznosila je 11 mjeseci. Srednja vrijednost trajanja liječenja pacijenata
vericiguatom bila je 1 godinu, a najduže liječenje trajalo je 2,6
godina.
Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije bila je 67
godina. Ukupno je 1596 (63%) pacijenata liječenih vericiguatom bilo
godina starosti 65 godina i stariji, a 783 (31%) pacijenata liječenih
vericiguatom bili su starosti 75 godina i stariji. Pri randomizaciji je
58,9% pacijenata imalo NYHA klasa II; 39,7% NYHA klasa III; a 1,3% NYHA
klasa IV. Srednja vrijednost ejekcione frakcije leve komore (engl. left
ventricular ejection fraction, LVEF) bila je 28,9%. Približno polovina
svih pacijenata imala je LVEF <30%; a 14,3% pacijenata imalo je LVEF
između 40% i 45%. Najčešće prijavljene bolesti u anamnezi, osim srčane
insuficijencije, uključivale su hipertenziju (79%), bolest koronarnih
arterija (58%), hiperlipidemiju (57%), šećernu bolest (47%), atrijalnu
fibrilaciju (45%) i infarkt miokarda (42%). Srednja vrijednost eGFR pri
randomizaciji iznosila je 62 ml/min/1,73 m² (88% pacijenata ˃ 30 ml
/min/1,73 m²; 10% pacijenata ≤ 30 ml /min/1,73 m²). U VICTORIA
ispitivanju, bilo je uključeno 67% pacijenata unutar 3 mjeseca od
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a 17% je bilo uključeno
unutar 3 do 6 mjeseci od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a
16% ih je bilo uključeno unutar 3 mjeseca od ambulantne intravenske
primjene diuretika. Medijana vrijednosti NT-proBNP pri randomizaciji
iznosila je 2816 pg/ml.
Na početku ispitivanja, više od 99% pacijenata je pri uključivanju u
ispitivanje bilo liječeno drugim terapijama za srčanu insuficijenciju,
uključujući beta-blokatore (93%), inhibitore angiotenzin-konvertujućeg
enzima (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE) ili blokatore
angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB)
(73%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (engl.
mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) (70 %), kombinaciju
inhibitora angiotenzinskih receptora i neprilizina (engl. angiotensin
receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15%), ivabradin (6%),
implantabilne srčane defibliratore (28%) i biventrikularne pejsmejkere
(15%), 91 % pacijenata bilo je liječeno s 2 ili više ljekova za srčanu
insuficijenciju (beta-blokator, bilo koji inhibitor
renin-angiotenzinskog sistema [RAS] ili MRA), a 60% pacijenata liječeno
je sa sva 3 lijeka. 3% pacijenata primalo je inhibitor ko-transportera
natrijuma i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter, SGLT2).
Prema analizi vremena do nastupanja događaja, vericiguat je bio
superioran u odnosu na placebo u smanjivanju rizika od kardiovaskularne
smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Apsolutno
smanjenje rizika na godišnjem nivou (engl. absolute risk reduction, ARR)
tokom ispitivanja bilo je 4,2% uz vericiguat u poređenju sa placebom. To
znači da bi bilo potrebno liječiti 24 pacijenta tokom prosječno 1 godine
da bi se sprečio 1 događaj primarne mjere ishoda. Efekat liječenja
odrazio se u smanjenju rizika od kardiovaskularne smrti, hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili
ukupnog broja hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (vidjeti
tabelu 2 i sliku 1).
Tabela 2: Efekat liječenja na primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njegove
komponente i sekundarne mjere ishoda
+-------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | Vericiguat | Placebo | Poređenje liječenja |
| | | | |
| | N = 2526 | N = 2524 | |
| +----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | n (%) | n (%) | Odnos rizika ( |
| | | | |
| | [godišnji %¹] | [godišnji %¹] | 95 % CI)² |
| | | | |
| | | | [Na godišnjem nivou ARR %]⁴ |
+=========================+================+================+================+================+================+
| Primarna mjera ishoda |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Kompozitna mjera ishoda | 897 (35,5) | 972 (38,5) | 0,90 (0,82; |
| kardiovaskularne smrti | | | 0,98) |
| ili hospitalizacije | [33,6] | [37,8] | |
| zbog srčane | | | P = 0,019³ |
| insuficijencije⁵ | | | |
| | | | [4,2] |
| Kardiovaskularna smrt | | | |
| | | | |
| Hospitalizacja zbog | | | |
| srčane insuficijencije | | | |
| +---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | 206 (8,2) | 225 (8,9) | |
| | | | |
| | 691 (27,4) | 747 (29,6) | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Sekundarne mjere ishoda |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Kardiovaskularna smrt | 414 (16,4) | 441 (17,5) | 0,93 (0,81; |
| | | | 1,06) |
| | [12,9] | [13,9] | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Hospitalizacija zbog | 691 (27,4) | 747 (29,6) | 0,90 (0,81; |
| srčane insuficijencije | | | 1,00) |
| | [25,9] | [29,1] | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Kompozitna mjera | 957 (37,9) | 1032 (40,9) | 0,90 (0,83; |
| smrtnosti usljed bilo | | | 0,98) |
| kog uzroka ili | [35,9] | [40,1] | |
| hospitalizacije zbog | | | |
| srčane insuficijencije⁵ | | | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Ukupan broj | 1223 | 1336 | 0,91 (0,84; |
| hospitalizacija zgog | | | 0,99)⁶ |
| srčane insuficijencije | [38,3] | [42,4] | |
| (prve i ponovljene) | | | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
¹Ukupan broj pacijenata sa događajem na 100 pacijent godina pod rizikom.
²Odnos rizika (vericiguat u odnosu na placebo) i interval pouzdanosti
prema Coxovom modelu proporcionalnog rizika.
³Prema long-rang testu, p-vrijednost odnosi se samo na odnos rizika, a
ne na AAR na godišnjem nivou.
⁴Apsolutno smanjenje rizika na godišnjem nivou, izračunato kao razlika
godišnjeg % (placebo-vericiguat).
⁵Kod pacijenata sa više događaja, računao se samo prvi događaj koji je
doprinio kompozotnoj mjeri ishoda.
⁶Odnos rizika (vericiguat u odnosu na placebo) i interval pouzdanosti
prema Andersen-Gill modelu.
N=broj pacijenata u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT, engl.
Intention-to-Treat); n= broj pacijenata s događajem.
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva za primarnu kompozitnu mjeru ishoda:
vrijeme do prvog nastupanja kardiovaskularne smrti ili prve
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije
[]
Mjeseci od randomizacije
Kumulativna stopa incidencije
Broj ispitanika s rizikom
--------------------------------------------------------------------------------
vericiguat 2526 2099 1621 1154 826 577 348 125 1 0
------------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ----- -----
placebo 2524 2053 1555 1097 772 559 324 110 0 0
--------------------------------------------------------------------------------
Istraženo je kakav je uticaj na ishode imao široki raspon demografskih
karakteristika, karakteristike bolesti prisutne na početku liječenja i
istovremeno uzimanje ljekova na početku ispitivanja. Rezultati za
primarnu kompozitnu mjeru ishoda bili su uporedivi za sve podgrupe.
Rezultati odabranih podataka za prethodno određene podgrupe prikazani su
na slici 2.
Slika 2: Primarna kompozitna mjera ishoda (vrieme do prve pojave
(nastupanja) kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije) – odabrane podgrupe za prethodno određene analize
[]
Ejekciona frakcija tokom skrininga
Grupa 2
vericiguat- korist - placebo
Ukupno
Starosna grupa 2 (godine)
Starosna grupa 1 (godine)
eGFR na početku ispitivanja
(mL/min/1,73m²)
Ejekciona frakcija tokom skrininga
Grupa 1
Odnos rizika (95% CI)
NT-proBNP na početku ispitivanja po kvartilima (pg/mL)
Vericiguat Placebo
n (%) n /%)
% ukupne populacije
Kod pacijenata s vrlo viskim vrijednostima NT-proBNP-a stanje ne mora da
bude potpuno stabilno, pa je potrebna dalja optimizacija stanja volumena
i terapije diureticima (vidjeti djelove 4.1 i 4.2).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Verquvo kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje insuficijencije lijeve komore (vidjeti dio 4.2
za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšti uvod
Vericiguat pokazuje farmakokinetiku nezavisnu od vremena, s malom do
umjerenom varijabilnošću kada se primjenjuje s hranom. Farmakokinetika
je proporcionalna dozi kod zdravih dobrovoljaca i neznatno manje
proporcionalana dozi kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Vericiguat se skuplja u plazmi sve do 155 – 171% i postiže stanje
farmakokinetičke dinamičke ravnoteže posle otprilike 6 dana. Srednje
vrijednosti parametara populacijske farmakokinetike vericiguata u stanju
dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom prikazane
su u Tabeli 3. Procijenjuje se da je izloženost u stanju dinamičke
ravnoteže otprilike 20 % veća kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
nego kod zdravih dobrovoljaca.
Tabela 3: Geometrijske srednje vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih
parametara u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže na osnovu modela
populacijske farmakokinetike pri primjeni vericiguata u dozi 2,5 mg, 5
mg ili 10 mg kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ( N=2321)
------------------------------------------------------------------------
Farmakokinetički 2,5 mg 5 mg 10 mg
parametri
------------------ ----------------- ----------------- -----------------
C_(max) (μg/l) 120 (29,0) 201 (29,0) 350 (29,0)
AUC (μg·h/L) 2300 (33,9) 3850 (33,9) 6680 (33,9)
------------------------------------------------------------------------
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost vericiguata je velika (93%) kada se uzima s
hranom. Bioraspoloživost (AUC) i vršne koncentracije u plazmi (C_(max))
kada se vericiguat primjenjuje oralno u obliku usitnjene tablete
pomiješane s vodom, uporedivi su s podacima koji se dobiju kod primjene
cijele tablete (vidjeti dio 4.2).
Uticaj hrane
Primjena vericiguata uz visokokalorični obrok bogat mastima povećava
T_(max) sa otprilike jednog sata (natašte) na otprilike 4 sata (posle
obroka), smanjuje varijabilnost farmakokinetike i povećava izloženost
vericiguatu za 19 % (AUC) i 9 % (C_(max)) pri primjeni tablete od 5 mg,
odnosno za 44% (AUC) i 41% (C_(max)) pri primjeni tablete od 10 mg u
poređenju sa primjenom natašte. Slični rezultati dobijeni su i kada je
vericiguat primjenjen uz obrok sa malo masti i puno ugljenih hidrata.
Zbog toga je lijek Verquvo potrebno uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije vericiguata u stanju dinamičke
ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi približno 44 L. Otprilike 98%
vericiguata vezuje se za proteine plazme i to uglavnom za albumin.
Vezivanje vericiguata za proteine plazme ne mijenja se u slučaju
oštećenja funkcije bubrega ili jetre.
Biotransformacija
Glavni put biotransformacije vericiguata je glukuronidacija kojom
nastaje N-glukuronid, koji je farmakološki inaktivan i glavni je
metabolit lijeka u plazmi što čini 72 % ukupnog AUC lijeka, dok izvorni
vericiguat čini 28 % ukupnog AUC lijeka. N-glukuronidacija je uglavnom
katalizovana enzimima UGT1A9 i UGT1A1. Metabolizam posredovan CYP
enzimima manje je značajan za klirens lijeka (<5 %).
Potencijalno djelovanje UGT- povezanog genetskog polimorfizma nije
ispitivano zbog niske do umjerene interindividualne varijabilnosti
vericiguata (vidjeti Tabelu 3). Titracija doze vericiguata smanjuje
klinički značaj potencijalnih promjena u izloženosti (vidjeti dio 4.2).
Eliminacija
Vericiguat je lijek s niskim klirensom (1,6 l/h kod zdravih ispitanika).
Poluvrijeme eliminacije je otprilike 20 sati kod zdravih ispitanika i 30
sati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Posle oralne primjene
[¹⁴C] – vericiguata kod zdravih ispitanika, približno 53% doze izlučuje
se urinom (primarno u obliku N-glukuronida), a 45% doze izlučuje se
fecesom (primarno u obliku vericiguata, vjerovatno zbog izlučivanja
N-glukuronida u žuč posle čega intestinalna mikroflora hidrolizuje
N-glukuronid nazad u vericiguat).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna dijaliza, prosječna
izloženost (AUC) vericiguatu bila je 5%, 13% odnosno 20% veća nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Ove razlike u izloženosti ne
smatraju se klinički značajnim. Farmakokinetika vericiguata nije
ispitana kod pacijenata koji su imali eGFR < 15ml/min/1,73m² na početku
liječenja ili su bili na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.).
U posebnom kliničkom farmakološkom ispitivanju, kod inače zdravih
ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem finkcije bubrega,
prosječna izloženost vericiguatu (AUC nevezanog lijeka normalizovan
prema tjelesnoj težini) nakon jednokratno primjenjene doze, bila je 8 %,
73 % odnosno 143 % veća od izloženosti kod zdravih ispitanika
(kontrola).
Prividno nepodudaranje između posebnog kliničkog ispitivanja i analize
podataka o pacijentima sa srčanom insuficijencijom u pogledu uticaja
oštećenja funkcije bubrega na izloženost vericiguatu može se pripisati
razlikama u dizajnu i veličini ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) nije
uočeno značajno povećanje izloženosti vericiguatu (AUC nevezanog lijeka)
sa srednjom vrijednošću izloženosti 21% većom od one kod zdravih
ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) srednja vrijednost izloženosti
vericiguatu bila je približno 47 % veća od one kod zdravih ispitanika sa
normalnom funkcijom jetre (Child-Pugh C) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Farmakokinetika vericiguata nije ispitivana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.).
Uticaj godina starosti, telesne mase, pola, etničke pripadnosti, rase i
početne vrednosti Nt-proBNP
Na osnovu integrisane analize populacijske farmakokinetike vericiguata
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom starosti (23-98 godina),
telesna masa, pol, etnička pripadnost, rasa i početna vrijednost
NT-proBNP nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vericiguata
(vidjeti dio 5.1.).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja vericiguata kod pedijatijskih pacijenata još uvek nijesu
sprovedena.
In vitro ocjena interakcija lekova
Vericiguat je supstrat enzima UGT1A9, kao i UGT1A1 (vidjeti dio 4.5). In
vitro ispitivanja ukazuju da vericiguat i njegov metabolit N-glukuronid
pri klinički značajnim koncentracijama nijesu inhibitori glavnih CYP
izooblika (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4),UGT izooblika
(UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), niti induktori enzima CYP1A2, 2B6 i
3A4.
Vericiguat je supstrat transportnih proteina, P-glikoproteina (P-gp) i
proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance
protein, BCRP), a nije supstrat transportera organskih katjona (OCT1),
niti polipeptidnih transportera organskih anjona (OATP1B1, OATP1B3).
Vericiguat i njegov metabolit N-glukuronid pri klinički značajnim
koncentracijama nijesu inhibitori transportera ljekova, uključujući
P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K.
Svi ovi podaci ukazuju da nije vjerovatno da će primjena vericiguata
uticati na farmakokinetiku istovremeno primjenjenih ljekova koji su
supstrati tih enzima ili transportera.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti
kod muškaraca i žena.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, toksikoliški profil
karakterisan je sekundarnim efektima usljed pretjeranog ispoljavanja
farmakodinamskih svojstava. Kao posljedica opuštanja glatkih mišića,
uočeno je hemodinamičko i gastrointestinalno djelovanje na svim
ispitivanim vrstama. Na pacovima je u vrijeme brzog rasta tokom
adolescencije uočeno reverzibilno djelovanje na kosti, koje je
uključivalo hipetrofiju ploča rasta i hiperostozu, kao i remodelovanje
matafize i dijafize kosti. Ovo djelovanje nije uočeno posle dugotrajne
primjene vericiguata kod odraslih pacova i skoro potpuno odraslih pasa.
Ispitivanje na skotnim ženaka pacova pokazalo je da vericiguat prolazi
kroz placentu u fetus.
Ispitivanja razvojne toksičnosti na pacovima uz oralnu primjenu
vericiguata tokom organogeneze nijesu pokazala razvojnu toksičnost sve
do izloženosti najmanje 21 puta veće od one kod ljudi (na osnovu AUC
nevezanog lijeka) pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude od 10 mg. Na
kunićima su uočeni kasni pobačaji i resorpcija ploda pri dozama
toksičnim za majku koje su bile ≥ 6 puta veće od najveće preporučene
doze za ljude. U ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti na
pacovima pri dozama toksičnim za majku i izloženosti otprilike ≥ 21 put
većoj od najveće preporučene doze za ljude, uočena je smanjena tjelesna
masa potomaka koja je dovela do malo kasnijeg nicanja sekutića i malo
kasnijeg otvaranja vagine. Pri izloženosti 49 puta većoj od najveće
preporučene doze za ljude, uočena je povećana učestalost mrtvorođenčadi,
smanjeno preživljavanje potomaka i kasnije odvajanje prepucijuma od
glansa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
mikrokristalna celuloza,
kroskarmeloza natrijum,
hipromeloza 2910,
laktoza monohidrat,
magnezijum stearat,
natrijum laurilsulfat.
Film obloga:
hipromeloza 2910,
talk,
titan dioksid (E 171),
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172) (samo Verquvo 5 mg),
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172) (samo Verquvo 10 mg).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je:
- PVC/PVDC – aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta ili
- PP-aluminujumski blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje
Verquvo, 2,5 mg, film tableta
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Verquvo, 5 mg, film tablete, 14 x (5 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Verquvo, 5 mg, film tablete, 28 x (5 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Verquvo, 10 mg, film tablete, 14 x (10 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Verquvo, 10 mg, film tablete, 28 x (10 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišćeni lijek se uklanja u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Verquvo, film tableta, 2.5 mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/987 -
1245
Verquvo, film tableta, 5mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/988 - 1246
Verquvo, film tableta, 5mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/989 - 1247
Verquvo, film tableta, 10mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/990 -
1248
Verquvo, film tableta, 10mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/991 -
1249
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.03.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2023. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Verquvo, 2,5 mg, film tableta
Verquvo, 5 mg, film tableta
Verquvo, 10 mg, film tableta
INN: vericiguat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Verquvo 2,5 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg vericiguata.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 58,14 mg laktoze (u oliku laktoze
monohidrata), vidjeti dio 4.4.
Verquvo 5 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 5 mg vericiguata.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 55,59 mg laktoze (u oliku laktoze
monohidrata), vidjeti dio 4.4.
Verquvo 10 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 10 mg vericiguata.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 111,15 mg laktoze (u oliku laktoze
monohidrata), vidjeti dio 4.4.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Verquvo 2,5 mg, film tablete
Okrugla, bikonveksna, bijela film tableta prečnika 7 mm, s oznakom “2,5”
s jedne strane i “VC” s druge strane.
Verquvo 5 mg, film tablete
Okrugla, bikonveksna, crveno-smeđa film tableta prečnika 7 mm, s oznakom
“5” s jedne strane i “VC” s druge strane.
Verquvo 10 mg, film tablete
Okrugla, bikonveksna, žuto-narandžasta film tableta prečnika 9 mm, s
oznakom “10” s jedne strane i “VC” s druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Verquvo je indikovan za liječenje simptomatske hronične srčane
insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod odraslih
pacijenata čije je stanje stabilizovano nakon nedavnog događaja
dekompenzacije za koji je bila potrebna intravenska primena ljekova
(vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Vericiguat se primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima za liječenje
srčane insuficijencije.
Prije uvođenja vericiguata u terapiju, potrebno je da stanje volumena i
terapija diureticima za stabilizaciju pacijenata budu optimizovani posle
događaja dekompenzacije, naročito kod pacijenata sa visokim vrednostima
NT-proBNP-a (vidjeti dio 5.1).
Preporučena početna doza vericiguata je 2,5 mg jednom dnevno. Dozu je
potrebno udvostručiti na svake dvije nedjelje do postizanja ciljane doze
održavanja od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako ovu dozu
pacijent podnosi.
Ako pacijenti imaju problema zbog loše podnošljivosti lijeka
(simptomatska hipotenzija ili sistolni krvni pritisak [SKP] manji od 90
mmHg), preporučuje se privremeno postepeno snižavanje doze ili prekid
primjene terapije vericiguatom (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa SKP < 100 mmHg, liječenje ne smije biti započeto
(vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu, treba da je nadoknadi, čim se sjeti, tog
istog dana kada je doza propuštena. Pacijenti ne smiju da uzmu dvije
doze vericiguata istog dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (vidjeti dijelove
5.1 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih je
procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 15 m/min/1,73m²
(bez potrebe za dijalizom). Kod pacijenata kod kojih je eGFR <15
ml/min/1,73m² na početku liječenja ili kod pacijenata na dijalizi,
liječenje vericiguatom se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
jetre, liječenje vericiguatom se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4. i
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost vericiguata kod djece i adolescenata do 18
godina starosti još uvek nijesu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih
podataka. U nekliničkim ispitivanjima uočeni su neželjeni efekti na rast
kostiju (vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Oralna primjena. Lijek Verquvo treba uzimati uz hranu (vidjeti dio 5.2).
Usitnjene tablete
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, lijek Verquvo se
može usitniti i pomiješati s vodom neposredno prije primjene (vidjeti
dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu suptancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Istovremena primjena drugih stimulatora rastvorljive gvanilat ciklaze
(engl. soluble guanylate cyclase, sGC), kao što je riociguat (vidjeti
dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Simptomatska hipotenzija
Vericiguat može da izazove simptomatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa SKP nižim od 100 mm Hg ili simptomatskom hipotenzijom na
početku liječenja nijesu bili uključeni u ispitivanje.
Potrebno je razmotriti mogućnost pojave simptomatske hipotenzije kod
pacijenata s hipovolemijom, teškom opstrukcijom izlaznog trakta lijeve
komore, hipotenzijom u mirovanju, autonomnom disfunkcijom, hipotenzijom
u anamnezi ili kod pacijenata koji se istovremeno liječe
antihipertenzivima ili organskim nitratima (vidjeti dio 4.5). Ako
pacijenti osjete probleme zbog loše podnošljivosti lijeka (simptomatsku
hipotenziju ili SKP manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno
postepeno snižavanje doze ili prekid primjene vericiguata (vidjeti dio
4.2).
Istovremena primjena vericiguata i inhibitora PDE5, kao što je
sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom,
pa se iz tog razloga ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od
simptomatske hiptenzije (vidjeti dio 4.5).
Oštećena funkcija bubrega
Pacijenti sa eGFR <15 ml/min/1,73m² na početku liječenja, kao ni
pacijenti na dijalizi nijesu bili uključeni u ispitivanja, pa se
liječenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje (vidjeti dijelove
4.2 i 5.2).
Oštećenja fukcija jetre
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nijesu bili uključeni u
ispitivanja, pa se liječenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje
(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne supstance
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem
intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktaze ne bi smijeli da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Istovremena primjena vericiguata sa hemodinamski aktivnim supstancama
nije rezultovala efektom većim od aditivnog efekta (vidjeti dijelove 4.4
i 5.1). Dodatno, vericiguat je snizio sistolni krvni pritisak za
približno 1 do 2 mmHg kada je bio istovremeno primjenjen sa drugim
ljekovima koji se primjenjuju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
(vidjeti dio 4.8).
Drugi stimulatori rastvorljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate
cyclase, sGC)
Primjena lijeka Verquvo je kontraindikovana kod pacijenata koji
istovremeno primaju druge stimulatore rastvorljive gvanilat ciklaze
(cGC), kao što je riociguat (vidjeti dio 4.3.).
PDE5 inhibitori
Dodavanje jednokratnih doza sildenafila (25, 50 ili 100 mg) uz
višekratne doze vericiguata (10 mg), jednom dnevno kod zdravih
ispitanika bilo je povezano s dodatnim smanjenjem krvnog pritiska (KP) u
sjedećem položaju za 5,4 mmHg ili manje (sistolni/dijastolni KP, srednji
arterijski pritisak [SAP] u poređenju s primjenom samog vericiguata. Uz
različite doze sildenafila nije bila uočena zavisnost dejstva od doze.
Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim dejstvom
na izloženost (AUC i C_(max)) bilo kojem od ljekova.
Istovremena primjena vericiguata i PDE5 inhibitora, kao što je
sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i
zbog toga se ne preporučuje, usljed mogućeg povećanog rizika od
simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.4).
Acetilsalicilna kiselina
Primena jednokratne doze vericiguata (15 mg) kod zdravih ispitanika nije
uticala na dejstvo acetilsalicilne kiseline (500 mg) na vrijeme
krvarenja ili agregaciju trombocita. Ni vrijeme krvarenja, ni agregacija
trombocita nijesu promijenjeni tokom liječenja samo vericiguatom (15
mg).
Istovremena primjena acetilsalicilne kiseline nije bila povezana sa
kliničkim značajnim djelovanjem na izloženost (AUC i C_(max))
vericiguatu.
Varfarin
Primena višekratnih doza vericiguata (10 mg) jednom dnevno kod zdravih
ispitanika nije promjenila delovanje jednokratne doze varfarina (25 mg)
na protrombinsko vreme i aktivnosti faktora II, VII I X.
Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim delovanjem
na izloženost (AUC i C_(max)) bilo kojem od ljekova.
Kombinacija sa sakubitrilom/valsartanom
Dodavanje višekratnih doza vericiguata (2,5 mg) uz višekratne doze
sakubitrila/valsartana (97/103 mg) kod zdravih ispitanika nije imalo
dodatno dejstvo na krvni pritisak u sjedećem položaju u poređenju sa
primjenom samo sakubitril/valsartana.
Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim
djelovanjem na izloženost (AUC i C_(max)) bilo kojem od ljekova.
Organski nitriti
Istovremena primjena višekratnih doza vericiguata do 10 mg jednom dnevno
nije značajno promijenila djelovanje kratkodjelujućih i dugodjelujućih
nitrita (nitroglicerina u spreju i izosorbid mononitrata [ISMN]) na
krvni pritisak u sjedećem položaju kod pacijenata sa bolešću koronarnih
arterija. Pacijenti sa srčanom insuficijencijom dobro su podnosili
istovremenu primjenu sa kratkodjelujućim nitritima. Iskustvo sa
istovremenom primjenom vericiguata i dugodjelujućih nitrata kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Vericiguat se izlučuje iz ljudskog organizma na više načina. Dominantan
način je glukuronidacija putem enzima UGT1A9 i UGT1A1, pa vericiguat ne
utiče na farmakokinetiku drugih ljekova (vidjeti dio 5.2).
UGT1A9/1A1 inhibitori
Verciguat se metaboliše putem enzima UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitori ovih
UGT enzima mogu da dovedu do povećane izloženosti vericiguatu.
Nije zapaženo klinički značajno djelovanje na izloženost vericiguatu
kada se vericiguat primjenuje istovremeno sa mefenaminskom kiselinom
(slabi do umjereni UGT1A9 inhibitor).
Jaka inhibicija enzima UGT1A9 ili kombinacije UGT1A9/1A1 nije bila
ispitivana u kliničkim ispitivanjima interakcija među ljekovima zbog
manjka dostupnih inhibitora; kliničke posljedice istovremene primjene
ovih ljekova trenutno nijesu poznate.
Istovremena primjena s ljekovima koji povećavaju PH vrijednost želuca
Istovremena primjena s ljekovima koji povećavaju pH vrijednost u želucu,
kao što su inhibitori protonske pumpe (omeprazol), antagonisti H2
receptora ili antacid (aluminijum hidroksid/magnezijum hidroksid) nije
uticala na izloženost vericiguatu kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom kada je lijek uziman prema uputstvu, uz hranu (vidjeti
dio 4.2).
Nema značajnih interakcija
Istovremena primjena ljekova koji utiču na jedan ili više puteva
eliminacije vericiguata nema klinički značajno djelovanje na
farmakokinetiku vericiguata.
Nije bio uočen klinički značajan uticaj na uzloženost vericiguatu kada
je vericiguat bio istovremeno primjenjen sa ketokonazolom (inhibitor
više CYP puteva i transportnih proteina) ili rifampicinom (induktor više
UGT i CYP puteva i transportnih proteina).
Nije bilo uočeno klinički značajno djelovanje na izloženost midazolamu
(CYP3A supstrat) ili digoksinu (P-gp supstrat) kada je uz njih
istovremeno bio primjenjen vericiguat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o djelovanju vericiguata na plodnost ljudi. U
ispitivanju na mužjacima i ženkama pacova vericiguat nije pokazao štetan
uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni vericiguata kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u slučaju toksičnosti
za majku (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, vericiguat se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje
ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nema podataka o prisustvu vericiguata u majčinom mlijeku, djelovanju na
odojčad hranjenu majčinim mlijekom niti o efektima na proizvodnju
mlijeka. Vericiguat je prisutan u mlijeku laktirajućih ženki pacova. Ne
može se isključiti rizik za dojeno dijete.
Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu liječenja ili
suzdržavanja od liječenja vericiguatom uzimajući u obzir korist dojenja
za dijete i korist liječenja za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Vericiguat malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rad s
mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili radu sa mašinama, potrebno
je uzeti u obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena reakcija tokom liječenja vericiguatom
bila je hipotenzija (16,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednost vericiguata procijenjena je u ispitivanju faze III
(VICTORIA) kojim je obuhvaćeno ukupno 2519 pacijenata liječenih
vericiguatom (u dozi od 10 mg jednom dnevno) (vidjeti dio 5.1). Srednja
vrijednost dužine trajanja izloženosti vericiguatu bila je 1 godinu, a
maksimalno trajanje bilo je 2,6 godina.
Neželjena dejstva vericiguata tokom kliničkih ispitivanja navedena su u
tabeli u nastavku, prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i
učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često ( ≥ 1/10), često
(≥ 1/100 i <1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10000 i
<1/1000) i veoma rijetko (<1/10000).
Tabela 1: Neželjena dejstva
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MEdDRA | Veoma često | Često |
| | | |
| Klasa organskog | | |
| sistema | | |
+======================+======================+=======================+
| Poremećaji krvi i | | anemija |
| limfnog sistema | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica |
| sistema | | |
| | | glavobolja |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Vaskularni | hipotenzija | |
| poremećaji | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | mučnina |
| digestivnog sistema | | |
| | | dispepsija |
| | | |
| | | povraćanje |
| | | |
| | | gastoezofagusna |
| | | refluksna bolest |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hipotenzija
Tokom kliničkog ispitivanja VICTORIA, srednja vrijednost smanjenja
sistolnog pritiska bila je približno 1 do 2 mmHg veća kod pacijenata
koji su primali vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo. U ispitivanju VICTORIA, hipotenzija je bila prijavljena kod
16,4 % pacijenata liječenih vericiguatom u poređenju sa 14,9% pacijenata
koji su primali placebo. To takođe uključuje ortostatsku hipotenziju
koja je bila prijavljena kod 1,3% pacijenata liječenih vericiguatom u
poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo. Simptomatska
hipotenzija bila je prijavljena kod 9,1% pacijenata liječenih
vericiguatom i 7,9% pacijenata koji su primali placebo, a smatrala se
ozbiljnim neželjenim događajem kod 1,2% pacijenata liječenih
vericiguatom i 1,5% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio
4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje vericiguatom može izazvati hipotenziju. Simptomatsko
liječenje se primjenjuje po potrebi. Uklanjanje lijeka hemodijalizom
nije verovatno, jer se lijek u visokom procentu vezuje za proteine
plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi sa djelovanjem na srce, ostali
vazodilatatori za liječenje bolesti srca
ATC kod: C01DX22
Mehanizam djelovanja
Vericiguat je stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze (sGC). Srčana
insuficijencija je povezana sa smanjenom sintezom azotoksida (NO) i
smanjenom aktivnošću njegovih receptora, sGC. Nedostatak cikličnog
guanozin monofosfata (cGMP) nastalog djelovanjem sGC-a, doprinosi
disfunkciji miokarda i krvnih sudova. Vericiguat obnavlja relativan
deficit u NO-sGC-cGMP signalnom putu direktnom stimulacijom sGC,
nezavisno i sinergistički sa NO, da bi došlo do povećanja vrijednosti
intracelularnog cGMP, što može poboljšati funkciju miokarda i krvnih
sudova.
Farmakodinamsko djelovanje
Farmakodinamski efekti vericiguata u skladu su sa načinom djelovanja sGC
stimulatora i dovode do relaksacije glatkih mišića i vazodilatacije.
U placebo kontrolisanom ispitivanju za određivanje doze, koje je trajalo
12 nedjelja (SOCRATES-REDUCED), kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom, vericiguat je doveo do dozno-zavisnog smanjenja
NT-proBNP-a (biomarkera srčane insuficijencije), u poređenju sa
placebom, kada je primjenjen kao dodatak standardnom liječenju. U
ispitivanju VICTORIA procijenjeno smanjenje, od početne vrijednosti
NT-proBNP-a u 32. nedjelji, bilo je veće kod pacijenata koji su primali
vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (vidjeti
pod “Klinička efikasnost i bezbjednost”).
Elektrofiziologija srca
U ciljanom isptivanju QT intervala kod pacijenata sa stabilnom bolešću
koronarnih arterija, primjena 10 mg vericiguata u stanju dinamičke
ravnoteže nije produžila QT interval u klinički značajnoj meri, tj.
maksimalna srednja vrijednost produženja QTcF intervala nije prešla 6 ms
(gornja granica 90 %CI < 10 ms).
Klinička efiksnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost vericiguata procijenjene su u randomizovanom,
placebo kontrolisanom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju,
vođenom događajima, s paralelnim grupama (ispitivanje VICTORIA), u kom
su poređeni vericiguat i placebo kod 5050 odraslih pacijenata sa
simptomatskom hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) i
ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF) manjom od 45% nakon događaja
pogoršanja srčane insuficijencije (engl. heart failure, HF). Događaj
pogoršanja hronične srčane insuficijencije definisan je kao
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije unutar 6 mjeseci prije
randomizacije ili ambulantna intravenska primjena diuretika zbog srčane
insuficijencije unutar 3 mjeseca prije randomizacije.
Pacijenti su liječeni do postizanja ciljne doze održavanja od 10 mg
vericiguata jednom dnevno ili odgovarajuće doze placebo u kombinaciji s
drugim terapijama za liječenje srčane insuficijencije. Terapija je bila
započeta dozom od 2,5 mg vericiguata jednom dnevno, a zatim je doza u
intervalima od otprilike 2 nedjelje bila povećavana na 5 mg jednom
dnevno, a onda i na 10 mg jednom dnevno, zavisno od podnošljivosti
lijeka.
Posle otprilike 1 godine, 89% pacijenata liječenih vericiguatom i 91%
pacijenata koji su primali placebo, primilo je ciljnu dozu 10 mg,
dodatno, uz drugu terapiju za srčanu insuficijenciju.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je vrijeme do prvog kompozitnog
događaja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt ili hospitalizaciju
zbog srčane insuficijencije. Medijana praćenja primarne mjere ishoda
iznosila je 11 mjeseci. Srednja vrijednost trajanja liječenja pacijenata
vericiguatom bila je 1 godinu, a najduže liječenje trajalo je 2,6
godina.
Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije bila je 67
godina. Ukupno je 1596 (63%) pacijenata liječenih vericiguatom bilo
godina starosti 65 godina i stariji, a 783 (31%) pacijenata liječenih
vericiguatom bili su starosti 75 godina i stariji. Pri randomizaciji je
58,9% pacijenata imalo NYHA klasa II; 39,7% NYHA klasa III; a 1,3% NYHA
klasa IV. Srednja vrijednost ejekcione frakcije leve komore (engl. left
ventricular ejection fraction, LVEF) bila je 28,9%. Približno polovina
svih pacijenata imala je LVEF <30%; a 14,3% pacijenata imalo je LVEF
između 40% i 45%. Najčešće prijavljene bolesti u anamnezi, osim srčane
insuficijencije, uključivale su hipertenziju (79%), bolest koronarnih
arterija (58%), hiperlipidemiju (57%), šećernu bolest (47%), atrijalnu
fibrilaciju (45%) i infarkt miokarda (42%). Srednja vrijednost eGFR pri
randomizaciji iznosila je 62 ml/min/1,73 m² (88% pacijenata ˃ 30 ml
/min/1,73 m²; 10% pacijenata ≤ 30 ml /min/1,73 m²). U VICTORIA
ispitivanju, bilo je uključeno 67% pacijenata unutar 3 mjeseca od
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a 17% je bilo uključeno
unutar 3 do 6 mjeseci od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a
16% ih je bilo uključeno unutar 3 mjeseca od ambulantne intravenske
primjene diuretika. Medijana vrijednosti NT-proBNP pri randomizaciji
iznosila je 2816 pg/ml.
Na početku ispitivanja, više od 99% pacijenata je pri uključivanju u
ispitivanje bilo liječeno drugim terapijama za srčanu insuficijenciju,
uključujući beta-blokatore (93%), inhibitore angiotenzin-konvertujućeg
enzima (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE) ili blokatore
angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB)
(73%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (engl.
mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) (70 %), kombinaciju
inhibitora angiotenzinskih receptora i neprilizina (engl. angiotensin
receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15%), ivabradin (6%),
implantabilne srčane defibliratore (28%) i biventrikularne pejsmejkere
(15%), 91 % pacijenata bilo je liječeno s 2 ili više ljekova za srčanu
insuficijenciju (beta-blokator, bilo koji inhibitor
renin-angiotenzinskog sistema [RAS] ili MRA), a 60% pacijenata liječeno
je sa sva 3 lijeka. 3% pacijenata primalo je inhibitor ko-transportera
natrijuma i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter, SGLT2).
Prema analizi vremena do nastupanja događaja, vericiguat je bio
superioran u odnosu na placebo u smanjivanju rizika od kardiovaskularne
smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Apsolutno
smanjenje rizika na godišnjem nivou (engl. absolute risk reduction, ARR)
tokom ispitivanja bilo je 4,2% uz vericiguat u poređenju sa placebom. To
znači da bi bilo potrebno liječiti 24 pacijenta tokom prosječno 1 godine
da bi se sprečio 1 događaj primarne mjere ishoda. Efekat liječenja
odrazio se u smanjenju rizika od kardiovaskularne smrti, hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili
ukupnog broja hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (vidjeti
tabelu 2 i sliku 1).
Tabela 2: Efekat liječenja na primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njegove
komponente i sekundarne mjere ishoda
+-------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | Vericiguat | Placebo | Poređenje liječenja |
| | | | |
| | N = 2526 | N = 2524 | |
| +----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | n (%) | n (%) | Odnos rizika ( |
| | | | |
| | [godišnji %¹] | [godišnji %¹] | 95 % CI)² |
| | | | |
| | | | [Na godišnjem nivou ARR %]⁴ |
+=========================+================+================+================+================+================+
| Primarna mjera ishoda |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Kompozitna mjera ishoda | 897 (35,5) | 972 (38,5) | 0,90 (0,82; |
| kardiovaskularne smrti | | | 0,98) |
| ili hospitalizacije | [33,6] | [37,8] | |
| zbog srčane | | | P = 0,019³ |
| insuficijencije⁵ | | | |
| | | | [4,2] |
| Kardiovaskularna smrt | | | |
| | | | |
| Hospitalizacja zbog | | | |
| srčane insuficijencije | | | |
| +---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | 206 (8,2) | 225 (8,9) | |
| | | | |
| | 691 (27,4) | 747 (29,6) | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Sekundarne mjere ishoda |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Kardiovaskularna smrt | 414 (16,4) | 441 (17,5) | 0,93 (0,81; |
| | | | 1,06) |
| | [12,9] | [13,9] | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Hospitalizacija zbog | 691 (27,4) | 747 (29,6) | 0,90 (0,81; |
| srčane insuficijencije | | | 1,00) |
| | [25,9] | [29,1] | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Kompozitna mjera | 957 (37,9) | 1032 (40,9) | 0,90 (0,83; |
| smrtnosti usljed bilo | | | 0,98) |
| kog uzroka ili | [35,9] | [40,1] | |
| hospitalizacije zbog | | | |
| srčane insuficijencije⁵ | | | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Ukupan broj | 1223 | 1336 | 0,91 (0,84; |
| hospitalizacija zgog | | | 0,99)⁶ |
| srčane insuficijencije | [38,3] | [42,4] | |
| (prve i ponovljene) | | | |
+-------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
¹Ukupan broj pacijenata sa događajem na 100 pacijent godina pod rizikom.
²Odnos rizika (vericiguat u odnosu na placebo) i interval pouzdanosti
prema Coxovom modelu proporcionalnog rizika.
³Prema long-rang testu, p-vrijednost odnosi se samo na odnos rizika, a
ne na AAR na godišnjem nivou.
⁴Apsolutno smanjenje rizika na godišnjem nivou, izračunato kao razlika
godišnjeg % (placebo-vericiguat).
⁵Kod pacijenata sa više događaja, računao se samo prvi događaj koji je
doprinio kompozotnoj mjeri ishoda.
⁶Odnos rizika (vericiguat u odnosu na placebo) i interval pouzdanosti
prema Andersen-Gill modelu.
N=broj pacijenata u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT, engl.
Intention-to-Treat); n= broj pacijenata s događajem.
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva za primarnu kompozitnu mjeru ishoda:
vrijeme do prvog nastupanja kardiovaskularne smrti ili prve
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije
[]
Mjeseci od randomizacije
Kumulativna stopa incidencije
Broj ispitanika s rizikom
--------------------------------------------------------------------------------
vericiguat 2526 2099 1621 1154 826 577 348 125 1 0
------------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ----- -----
placebo 2524 2053 1555 1097 772 559 324 110 0 0
--------------------------------------------------------------------------------
Istraženo je kakav je uticaj na ishode imao široki raspon demografskih
karakteristika, karakteristike bolesti prisutne na početku liječenja i
istovremeno uzimanje ljekova na početku ispitivanja. Rezultati za
primarnu kompozitnu mjeru ishoda bili su uporedivi za sve podgrupe.
Rezultati odabranih podataka za prethodno određene podgrupe prikazani su
na slici 2.
Slika 2: Primarna kompozitna mjera ishoda (vrieme do prve pojave
(nastupanja) kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije) – odabrane podgrupe za prethodno određene analize
[]
Ejekciona frakcija tokom skrininga
Grupa 2
vericiguat- korist - placebo
Ukupno
Starosna grupa 2 (godine)
Starosna grupa 1 (godine)
eGFR na početku ispitivanja
(mL/min/1,73m²)
Ejekciona frakcija tokom skrininga
Grupa 1
Odnos rizika (95% CI)
NT-proBNP na početku ispitivanja po kvartilima (pg/mL)
Vericiguat Placebo
n (%) n /%)
% ukupne populacije
Kod pacijenata s vrlo viskim vrijednostima NT-proBNP-a stanje ne mora da
bude potpuno stabilno, pa je potrebna dalja optimizacija stanja volumena
i terapije diureticima (vidjeti djelove 4.1 i 4.2).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Verquvo kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje insuficijencije lijeve komore (vidjeti dio 4.2
za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšti uvod
Vericiguat pokazuje farmakokinetiku nezavisnu od vremena, s malom do
umjerenom varijabilnošću kada se primjenjuje s hranom. Farmakokinetika
je proporcionalna dozi kod zdravih dobrovoljaca i neznatno manje
proporcionalana dozi kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Vericiguat se skuplja u plazmi sve do 155 – 171% i postiže stanje
farmakokinetičke dinamičke ravnoteže posle otprilike 6 dana. Srednje
vrijednosti parametara populacijske farmakokinetike vericiguata u stanju
dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom prikazane
su u Tabeli 3. Procijenjuje se da je izloženost u stanju dinamičke
ravnoteže otprilike 20 % veća kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
nego kod zdravih dobrovoljaca.
Tabela 3: Geometrijske srednje vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih
parametara u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže na osnovu modela
populacijske farmakokinetike pri primjeni vericiguata u dozi 2,5 mg, 5
mg ili 10 mg kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ( N=2321)
------------------------------------------------------------------------
Farmakokinetički 2,5 mg 5 mg 10 mg
parametri
------------------ ----------------- ----------------- -----------------
C_(max) (μg/l) 120 (29,0) 201 (29,0) 350 (29,0)
AUC (μg·h/L) 2300 (33,9) 3850 (33,9) 6680 (33,9)
------------------------------------------------------------------------
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost vericiguata je velika (93%) kada se uzima s
hranom. Bioraspoloživost (AUC) i vršne koncentracije u plazmi (C_(max))
kada se vericiguat primjenjuje oralno u obliku usitnjene tablete
pomiješane s vodom, uporedivi su s podacima koji se dobiju kod primjene
cijele tablete (vidjeti dio 4.2).
Uticaj hrane
Primjena vericiguata uz visokokalorični obrok bogat mastima povećava
T_(max) sa otprilike jednog sata (natašte) na otprilike 4 sata (posle
obroka), smanjuje varijabilnost farmakokinetike i povećava izloženost
vericiguatu za 19 % (AUC) i 9 % (C_(max)) pri primjeni tablete od 5 mg,
odnosno za 44% (AUC) i 41% (C_(max)) pri primjeni tablete od 10 mg u
poređenju sa primjenom natašte. Slični rezultati dobijeni su i kada je
vericiguat primjenjen uz obrok sa malo masti i puno ugljenih hidrata.
Zbog toga je lijek Verquvo potrebno uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije vericiguata u stanju dinamičke
ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi približno 44 L. Otprilike 98%
vericiguata vezuje se za proteine plazme i to uglavnom za albumin.
Vezivanje vericiguata za proteine plazme ne mijenja se u slučaju
oštećenja funkcije bubrega ili jetre.
Biotransformacija
Glavni put biotransformacije vericiguata je glukuronidacija kojom
nastaje N-glukuronid, koji je farmakološki inaktivan i glavni je
metabolit lijeka u plazmi što čini 72 % ukupnog AUC lijeka, dok izvorni
vericiguat čini 28 % ukupnog AUC lijeka. N-glukuronidacija je uglavnom
katalizovana enzimima UGT1A9 i UGT1A1. Metabolizam posredovan CYP
enzimima manje je značajan za klirens lijeka (<5 %).
Potencijalno djelovanje UGT- povezanog genetskog polimorfizma nije
ispitivano zbog niske do umjerene interindividualne varijabilnosti
vericiguata (vidjeti Tabelu 3). Titracija doze vericiguata smanjuje
klinički značaj potencijalnih promjena u izloženosti (vidjeti dio 4.2).
Eliminacija
Vericiguat je lijek s niskim klirensom (1,6 l/h kod zdravih ispitanika).
Poluvrijeme eliminacije je otprilike 20 sati kod zdravih ispitanika i 30
sati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Posle oralne primjene
[¹⁴C] – vericiguata kod zdravih ispitanika, približno 53% doze izlučuje
se urinom (primarno u obliku N-glukuronida), a 45% doze izlučuje se
fecesom (primarno u obliku vericiguata, vjerovatno zbog izlučivanja
N-glukuronida u žuč posle čega intestinalna mikroflora hidrolizuje
N-glukuronid nazad u vericiguat).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna dijaliza, prosječna
izloženost (AUC) vericiguatu bila je 5%, 13% odnosno 20% veća nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Ove razlike u izloženosti ne
smatraju se klinički značajnim. Farmakokinetika vericiguata nije
ispitana kod pacijenata koji su imali eGFR < 15ml/min/1,73m² na početku
liječenja ili su bili na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.).
U posebnom kliničkom farmakološkom ispitivanju, kod inače zdravih
ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem finkcije bubrega,
prosječna izloženost vericiguatu (AUC nevezanog lijeka normalizovan
prema tjelesnoj težini) nakon jednokratno primjenjene doze, bila je 8 %,
73 % odnosno 143 % veća od izloženosti kod zdravih ispitanika
(kontrola).
Prividno nepodudaranje između posebnog kliničkog ispitivanja i analize
podataka o pacijentima sa srčanom insuficijencijom u pogledu uticaja
oštećenja funkcije bubrega na izloženost vericiguatu može se pripisati
razlikama u dizajnu i veličini ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) nije
uočeno značajno povećanje izloženosti vericiguatu (AUC nevezanog lijeka)
sa srednjom vrijednošću izloženosti 21% većom od one kod zdravih
ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) srednja vrijednost izloženosti
vericiguatu bila je približno 47 % veća od one kod zdravih ispitanika sa
normalnom funkcijom jetre (Child-Pugh C) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Farmakokinetika vericiguata nije ispitivana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.).
Uticaj godina starosti, telesne mase, pola, etničke pripadnosti, rase i
početne vrednosti Nt-proBNP
Na osnovu integrisane analize populacijske farmakokinetike vericiguata
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom starosti (23-98 godina),
telesna masa, pol, etnička pripadnost, rasa i početna vrijednost
NT-proBNP nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vericiguata
(vidjeti dio 5.1.).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja vericiguata kod pedijatijskih pacijenata još uvek nijesu
sprovedena.
In vitro ocjena interakcija lekova
Vericiguat je supstrat enzima UGT1A9, kao i UGT1A1 (vidjeti dio 4.5). In
vitro ispitivanja ukazuju da vericiguat i njegov metabolit N-glukuronid
pri klinički značajnim koncentracijama nijesu inhibitori glavnih CYP
izooblika (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4),UGT izooblika
(UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), niti induktori enzima CYP1A2, 2B6 i
3A4.
Vericiguat je supstrat transportnih proteina, P-glikoproteina (P-gp) i
proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance
protein, BCRP), a nije supstrat transportera organskih katjona (OCT1),
niti polipeptidnih transportera organskih anjona (OATP1B1, OATP1B3).
Vericiguat i njegov metabolit N-glukuronid pri klinički značajnim
koncentracijama nijesu inhibitori transportera ljekova, uključujući
P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K.
Svi ovi podaci ukazuju da nije vjerovatno da će primjena vericiguata
uticati na farmakokinetiku istovremeno primjenjenih ljekova koji su
supstrati tih enzima ili transportera.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti
kod muškaraca i žena.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, toksikoliški profil
karakterisan je sekundarnim efektima usljed pretjeranog ispoljavanja
farmakodinamskih svojstava. Kao posljedica opuštanja glatkih mišića,
uočeno je hemodinamičko i gastrointestinalno djelovanje na svim
ispitivanim vrstama. Na pacovima je u vrijeme brzog rasta tokom
adolescencije uočeno reverzibilno djelovanje na kosti, koje je
uključivalo hipetrofiju ploča rasta i hiperostozu, kao i remodelovanje
matafize i dijafize kosti. Ovo djelovanje nije uočeno posle dugotrajne
primjene vericiguata kod odraslih pacova i skoro potpuno odraslih pasa.
Ispitivanje na skotnim ženaka pacova pokazalo je da vericiguat prolazi
kroz placentu u fetus.
Ispitivanja razvojne toksičnosti na pacovima uz oralnu primjenu
vericiguata tokom organogeneze nijesu pokazala razvojnu toksičnost sve
do izloženosti najmanje 21 puta veće od one kod ljudi (na osnovu AUC
nevezanog lijeka) pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude od 10 mg. Na
kunićima su uočeni kasni pobačaji i resorpcija ploda pri dozama
toksičnim za majku koje su bile ≥ 6 puta veće od najveće preporučene
doze za ljude. U ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti na
pacovima pri dozama toksičnim za majku i izloženosti otprilike ≥ 21 put
većoj od najveće preporučene doze za ljude, uočena je smanjena tjelesna
masa potomaka koja je dovela do malo kasnijeg nicanja sekutića i malo
kasnijeg otvaranja vagine. Pri izloženosti 49 puta većoj od najveće
preporučene doze za ljude, uočena je povećana učestalost mrtvorođenčadi,
smanjeno preživljavanje potomaka i kasnije odvajanje prepucijuma od
glansa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
mikrokristalna celuloza,
kroskarmeloza natrijum,
hipromeloza 2910,
laktoza monohidrat,
magnezijum stearat,
natrijum laurilsulfat.
Film obloga:
hipromeloza 2910,
talk,
titan dioksid (E 171),
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172) (samo Verquvo 5 mg),
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172) (samo Verquvo 10 mg).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je:
- PVC/PVDC – aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta ili
- PP-aluminujumski blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje
Verquvo, 2,5 mg, film tableta
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Verquvo, 5 mg, film tablete, 14 x (5 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Verquvo, 5 mg, film tablete, 28 x (5 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Verquvo, 10 mg, film tablete, 14 x (10 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan
blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Verquvo, 10 mg, film tablete, 28 x (10 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišćeni lijek se uklanja u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Verquvo, film tableta, 2.5 mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/987 -
1245
Verquvo, film tableta, 5mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/988 - 1246
Verquvo, film tableta, 5mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/989 - 1247
Verquvo, film tableta, 10mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/990 -
1248
Verquvo, film tableta, 10mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/991 -
1249
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.03.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2023. godine