Verion uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Verion^(®) 0,5 mg kapsula, meka
INN: dutasterid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna Verion kapsula, meka sadrži:
Dutasterid 0,5 mg
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
lecitin (soja) (E322).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, meka.
Duguljasta, meka želatinska kapsula (dimenzije približno 16,5 x 6,5 mm),
svijetlo žute boje, punjena prozirnim tečnim sadržajem.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate
(BHP).
Smanjenje rizika od nastupa akutne urinarne retencije (AUR) i hirurškog
zahvata kod pacijenata s umjerenim do teškim simptomima BHP.
Za više informacija o efektima liječenja i populaciji pacijenata u
kliničkim ispitivanjima, vidjeti dio 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dutasterid se primjenjuje kao samostalna terapija ili u kombinaciji s
alfa-blokatorom tamsulosinom (0,4 mg) (vidjeti dijelove 4.4., 4.8. i
5.1.).
Doziranje kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Verion je jedna kapsula (0,5 mg) primijenjena
oralno jednom na dan.
Iako se poboljšanje može primijetiti u ranom stadijumu, može proći i do
šest mjeseci prije nego se postigne odgovor na liječenje.
Doziranje kod starijih pacijenata
Kod starijih osoba nije potrebno prilagođavati dozu.
Doziranje kod oštećene funkcije bubrega
Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida nije
ispitivan. Ne predviđa se da bi bilo potrebno prilagođavati dozu kod
pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2.).
Doziranje kod oštećene funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida nije
ispitivan, stoga se s oprezom mora primjenjivati kod pacijenata s blagom
do umjerenom oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.4. i dio 5.2.).
Kod osoba s teško oštećenom funkcijom jetre primjena dutasterida nije
preporučena (vidjeti dio 4.3.).
Pedijatrijska populacija
Verion nije namijenjen za primjenu kod djece (vidjeti dio 4.3.).
Način primjene
Kapsula se mora progutati cijela i ne smije se žvakati ili otvarati jer
kontakt sa sadržajem kapsule može dovesti do iritacije orofaringealne
sluznice.
Kapsula se može uzeti uz hranu ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Verion nije namijenjen:
- za primjenu kod žena, djece i adolescenata (vidjeti dio 4.6);
- kod pacijenata preosjetljivih na ostale inhibitore 5-alfa reduktaze;
- kod pacijenata s teško oštećenom funkcijom jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kombinovana terapija se propisuje nakon pažljive procjene odnosa koristi
i rizika zbog potencijalno povećanog rizika od neželjenih dejstava
(uključujući i srčanu slabost), te nakon uzimanja u obzir drugih
terapija koje uključuju i primjenu monoterapija (vidjeti dio 4.2.).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U četvorogodišnjem multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebom kontrolisanom REDUCE ispitivanju ispitivala se efikasnost
dutasterida 0,5 mg dnevno u odnosu na placebo kod pacijenata s visokim
rizikom od razvoja karcinoma prostate (uključujući muškarce u dobi od 50
do 75 godina kojima su nivoi PSA bili od 2,5 do 10 ng/ml i kod kojih je
biopsija prostate bila negativna 6 mjeseci prije uključivanja u
ispitivanje). Rezultati tog ispitivanja otkrili su višu incidencu
karcinoma prostate Gleason skora 8-10 u grupi muškaraca liječenih
dutasteridom (n=29; 0,9%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo
(n=19; 0,6%). Odnos između dutasterida i karcinoma prostate Gleason
skora 8-10 nije jasan. Stoga se muškarci koji uzimaju Verion moraju
redovno pregledati radi procjene rizika razvoja karcinoma prostate
(vidjeti dio 5.1).
Prostata specifični antigen (PSA)
Koncentracija PSA (prostata specifični antigen) u serumu važna je
komponenta u otkrivanju karcinoma prostate. Verion uzrokuje smanjenje
prosječne koncentracije PSA u serumu za oko 50% nakon 6 mjeseci
liječenja.
Kod pacijenata koji primaju Verion mora se ustanoviti nova početna
vrijednost PSA nakon 6 mjeseci liječenja lijekom Verion. Nakon toga,
preporučuje se da se redovno prate vrijednosti PSA. Svaki potvrđeni
porast PSA od najniže zabilježene vrijednosti, a dok je pacijent na
lijeku Verion, može ukazati na prisustvo karcinoma prostate ili na
nesaradnju pacijenta na terapiji lijekom Verion, i mora se pažljivo
procijeniti čak i ako su te vrijednosti još uvijek unutar normalnog
raspona vrijednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore 5-alfa
reduktaze (vidjeti dio 5.1). Prilikom interpretacije PSA vrijednosti kod
pacijenta koji uzima Verion, nove vrijednosti se moraju uporediti s
prethodnim vrijednostima PSA koje su takođe dobijene dok je pacijent bio
na lijeku Verion.
Nakon što je utvrđena nova početna vrijednost, liječenje lijekom Verion
ne utiče na upotrebu PSA kao testa koji može pomoći u dijagnostikovanju
karcinoma prostate.
Ukupni nivoi PSA u serumu se vraćaju na početne vrijednosti unutar 6
mjeseci nakon prestanka liječenja. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje
konstantan čak i pod uticajem lijeka Verion. Ako ljekar izabere postotak
slobodnog PSA kao pomoćni parametar u otkrivanju karcinoma prostate kod
pacijenata koji se liječe lijekom Verion, prilagođavanje njegovih
vrijednosti se ne čini potrebnim.
Prije započinjanja liječenja lijekom Verion, i periodično nakon toga,
potrebno je kod pacijenata učiniti digitorektalni pregled kao i ostale
pretrage za otkrivanje karcinoma prostate.
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U dva klinička ispitivanja u trajanju od 4 godine, incidenca srčane
insuficijencije (zajednički naziv za prijavljene događaje, prvenstveno
srčanu insuficijenciju i kongestivnu srčanu insuficijenciju) bila je
granično viša kod ispitanika koji su uzimali kombinaciju lijeka
dutasterida i alfa blokatora, prvenstveno tamsulosina, u odnosu na
ispitanike koji nijesu uzimali takvu kombinaciju lijekova. Međutim,
incidenca srčane insuficijencije u navedenim ispitivanjima je bila niža
u svim aktivno tretiranim grupama u poređenju s placebom, a drugi
dostupni podaci za dutasterid i alfa blokatore ne podupiru zaključak o
povećanom riziku od kardiovaskularnih bolesti (vidjeti dio 5.1.).
Neoplazija dojke
Rijetko su zabilježene prijave karcinoma dojke kod muškaraca koji su
uzimali dutasterid u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja
lijeka u promet. Međutim, epidemiološka ispitivanja nijesu pokazala
povećanje rizika za razvoj karcinoma dojke kod muškaraca prilikom
primjene inhibitora 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 5.1.). Ljekari moraju
uputiti svoje pacijente da smjesta prijave svaku promjenu u tkivu dojke,
poput kvržica ili iscjetka iz bradavice.
Oštećenja kapsule
Dutasterid se apsorbuje kroz kožu, stoga žene, djeca i adolescenti
moraju izbjegavati kontakt s oštećenim kapsulama (vidjeti dio 4.6.). Ako
je došlo do kontakta s oštećenom kapsulom, područje kontakta se mora
odmah isprati sapunom i vodom.
Oštećenje funkcije jetre
Dutasterid nije ispitivan kod pacijenata s bolestima jetre. Dutasterid
se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata s blago do umjereno
oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Za informacije o smanjenju koncentracije PSA u serumu tokom liječenja
dutasteridom i smjernicama o otkrivanju karcinoma prostate vidjeti dio
4.4.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida
Istovremena primjena s inhibitorima CYP3A4 i/ili inhibitorima
P-glikoproteina:
Dutasterid se većim dijelom eliminiše putem metabolizma. Ispitivanja in
vitro pokazuju da se taj metabolizam katališe pomoću CYP3A4 i CYP3A5.
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcije s potentnim
inhibitorima CYP3A4.
Međutim, u farmakokinetičkim ispitivanjima populacije, koncentracije
dutasterida u serumu bile su prosječno 1,6 odnosno 1,8 puta veće kod
malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom, odnosno
diltiazemom (umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina),
nego kod ostalih pacijenata.
Dugotrajna primjena kombinacije dutasterida s ljekovima koji su potentni
inhibitori CYP3A4 enzima (npr. ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol primijenjen oralno) može povisiti koncentraciju
dutasterida u serumu. Dalja inhibicija 5-alfa reduktaze kod povećane
izloženosti dutasteridu nije vjerovatna. Međutim, može se razmotriti
smanjenje učestalosti doziranja dutasterida ukoliko dođe do neželjenih
dejstava.
Mora se naglasiti da se u slučaju inhibicije enzima dugo poluvrijeme
eliminacije može još produžiti i može biti potrebno više od 6 mjeseci
istovremene terapije prije nego se postigne novo stanje dinamičke
ravnoteže.
Primjena 12 g holestiramina jedan sat poslije jedne doze od 5 mg
dutasterida nije uticala na farmakokinetiku dutasterida.
Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova
Dutasterid nema efekta na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Ovo
ukazuje da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 niti transportni
P-glikoprotein. Ispitivanja interakcije in vitro pokazuju da dutasterid
ne inhibiše enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 niti CYP3A4.
U dvosedmičnom ispitivanju na malom broju zdravih ispitanika (N=24),
dutasterid (0,5 mg dnevno) nije imao efekat na farmakokinetiku
tamsulosina ili terazosina. Takođe, nije bilo naznaka farmakodinamičkih
interakcija u ovom ispitivanju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Verion nije namijenjen za primjenu kod žena.
Trudnoća
Dutasterid, kao i ostali inhibitori 5-alfa reduktaze, sprečava
pretvaranje testosterona u dihidrotestosteron. Ukoliko se primijeni kod
trudnica, može spriječiti razvoj spoljašnjih genitalnih organa muškog
fetusa (vidjeti dio 4.4.). Male količine dutasterida nađene su u spermi
ispitanika koji su primali dutasterid u dozi od 0,5 mg na dan. Nije
poznato može li na muški fetus štetno uticati izloženost majke spermi
pacijenta koji se liječi dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16
sedmica trudnoće).
Kao i kod primjene svih inhibitora 5-alfa reduktaze, kada je pacijentova
partnerka trudna ili bi mogla biti trudna, preporučuje se izbjegavanje
izlaganju spermi partnera upotrebom prezervativa.
Za informacije o pretkliničkim podacima, vidjeti dio 5.3.
Dojenje
Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mlijeko.
Plodnost
Dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja
spermatozoida, volumena sjemena i pokretljivosti spermatozoida) kod
zdravih muškaraca (vidjeti dio 5.1). Ne može se isključiti mogućnost
smanjene plodnosti kod muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Na osnovu farmakodinamičkih svojstava dutasterida ne očekuje se da bi
liječenje dutasteridom uticalo na sposobnost upravljanja vozilima i rada
sa mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
DUTASTERID KAO MONOTERAPIJA
Otprilike 19% od 2167 pacijenata koji su primali dutasterid u
dvogodišnjim placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III razvilo je
neželjena dejstva tokom prve godine liječenja. Većina neželjenih
dejstava bila su blaga do umjerena i vezana za reproduktivni sistem.
Tokom sljedeće dvije godine nastavka otvorenog ispitivanja nije bilo
očiglednih promjena vezanih za profil neželjenih dejstava.
Sljedeća tabela sadrži neželjena dejstva zabilježena u kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima, i iz postmarketinškog praćenja. Navedeni
neželjeni događaji iz kliničkih ispitivanja su povezani s lijekom prema
mišljenju ispitivača (incidenca ≥1%) i prijavljeni s višom incidencom u
grupi pacijenata liječenih dutasteridom nego u grupi koja je primala
placebo tokom prve godine liječenja. Neželjena dejstva iz
postmarketinškog praćenja su prikupljena putem spontanih prijava, stoga
je njihova prava učestalost nepoznata. Učestalost ispoljavanja
neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način:
veoma česta (≥ 1/10);
česta (≥ 1/100 i < 1/10);
povremena (≥ 1/1000 i <1/100);
rijetka (≥1/10 000 i <1/1000);
veoma rijetka (< 1/10 000);
nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
| Organski sistem | Neželjeno | Incidenca na osnovu podataka iz kliničkih |
| | dejstvo | ispitivanja |
| | +-------------------------------+----------------+
| | | Incidenca tokom 1.godine | Incidenca |
| | | liječenja (n=2167) | tokom 2.godine |
| | | | liječenja |
| | | | (n=1744) |
+:================+:===============+:===============:+:===========:+:==============:+
| Poremećaji | Impotencija* | 6,0% | 1,7% |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
| +----------------+-----------------+------------------------------+
| | Promijenjen | 3,7% | 0,6% |
| | (smanjen) | | |
| | libido* | | |
| +----------------+-----------------+------------------------------+
| | Poremećaji | 1,8% | 0,5% |
| | ejakulacije* ^ | | |
| +----------------+-----------------+------------------------------+
| | Poremećaji | 1,3% | 1,3% |
| | dojki⁺ | | |
+-----------------+----------------+-----------------+------------------------------+
| Poremećaji | Alergijske | Incidenca procijenjena na osnovu podataka iz |
| imunog sistema | reakcije | postmarketinškog praćenja |
| | uključujući | |
| | osip, | |
| | pruritus, | |
| | urtikariju, | |
| | lokalizovani | |
| | edem i | |
| | angioedem | |
| | +------------------------------------------------+
| | | Nepoznata |
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Nepoznata |
| poremećaji | | |
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji kože | Alopecija | Povremena |
| i potkožnog | (primarno | |
| tkiva | gubitak dlaka | |
| | na tijelu), | |
| | hipertrihoza | |
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji | Bol i oticanje | Nepoznata |
| reproduktivnog | testisa | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
*Ovi neželjeni događaji na reproduktivnom sistemu su povezani s
liječenjem dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa
tamsulosinom). Ta neželjena dejstva mogu potrajati i nakon prestanka
liječenja. Uticaj dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.
^uključuje smanjenje volumena sperme
⁺uključuje osjetljivost dojki i povećanje dojki.
DUTASTERID U KOMBINACIJI S ALFA-BLOKATOROM TAMSULOSINOM
Podaci dobijeni iz ispitivanja CombAT, koje je trajalo 4 godine i u
kojem su upoređivani dutasterid 0,5 mg (n=1623) i tamsulosin 0,4 mg
(n=1611) primijenjeni jednom dnevno u monoterapiji i u kombinovanoj
terapiji (n=1610), su pokazali učestalost neželjenih događaja prema
mišljenju ispitivača povezanih s lijekom tokom prve, druge, treće i
četvrte godine liječenja od, redom: 22%, 6%, 4% i 2% za kombinaciju
dutasterid/tamsulosin, te 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju dutasteridom
i 13%, 5%, 2% i 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća učestalost
neželjenih dejstava u grupi pacijenata liječenoj kombinovanom terapijom
tokom prve godine liječenja, temelji se na većoj učestalosti poremećaja
reproduktivnog sistema, posebno poremećaja ejakulacije.
Sljedeći neželjeni događaji prema mišljenju ispitivača povezani s
lijekom su prijavljeni s učestalošću ≥1% tokom prve godine liječenja u
CombAT ispitivanju; učestalost tih neželjenih dejstava tokom 4 godine
liječenja navedena je u tabeli:
+----------------+------------------+---------------------------------------------------+
| Organski | Neželjeno | Incidenca tokom perioda liječenja |
| sistem | dejstvo | |
| | +------------+------------+------------+------------+
| | | 1.godina | 2.godina | 3.godina | 4.godina |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | (n=1610) | (n=1428) | (n=1283) | (n=1200) |
| | (n) | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | (n=1623) | (n=1464) | (n=1325) | (n=1200) |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | (n=1611) | (n=1468) | (n=1281) | (n=1112) |
+================+:=================+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| Poremećaji | Vrtoglavica | | | | |
| nervnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 1,4% | 0,1% | < 0,1% | 0,2% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 0,7% | 0,1% | < 0,1% | < 0,1% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 1,3% | 0,4% | < 0,1% | 0% |
+----------------+------------------+------------+------------+------------+------------+
| Srčani | Srčana | | | | |
| poremećaji | insuficijencija | | | | |
| | (zajednički | | | | |
| | pojam^(b)) | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 0,2% | 0,4% | 0,2% | 0,2% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | < 0,1% | 0,1% | < 0,1% | 0% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 0,1% | < 0,1% | 0,4% | 0,2% |
+----------------+------------------+------------+------------+------------+------------+
| Poremećaji | Impotencija^(c) | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i | | | | | |
| dojki | | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 6,3% | 1,8% | 0,9% | 0,4% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 5,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 3,3% | 1,0% | 0,6% | 1,1% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Promijenjeni | | | | |
| | (smanjeni) | | | | |
| | libido^(c) | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 5,3% | 0,8% | 0,2% | 0% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 3,8% | 1,0% | 0,2% | 0% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 2,5% | 0,7% | 0,2% | < 0,1% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Poremećaji | | | | |
| | ejakulacije^(c)^ | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 9,0% | 1,0% | 0,5% | < 0,1% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 1,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 2,7% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Poremećaji | | | | |
| | dojki^(d) | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 2,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 1,7% | 1,2% | 0,5% | 0,7% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 0,8% | 0,4% | 0,2% | 0% |
+----------------+------------------+------------+------------+------------+------------+
^(a) Kombinacija = dutasterid 0,5 mg jednom dnevno plus tamsulosin 0,4
mg jednom dnevno.
^(b) Zajednički pojam srčana insuficijencija obuhvata: kongestivnu
srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, zastoj lijevog
ventrikula, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu srčanu
insuficijenciju lijevog ventrikula, zastoj desnog ventrikula, akutni
zastoj desnog ventrikula, ventrikularni zastoj, kardiopulmonarnu
insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.
^(c) Ovi neželjeni događaji na reproduktivnom sistemu su povezani s
liječenjem dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju s
tamsulosinom). Ta neželjena dejstva mogu potrajati i nakon prestanka
liječenja. Uticaj dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.
^(d) Uključuje osjetljivost dojki i njihovo povećanje.
^ Uključuje smanjenje volumena sperme.
OSTALI PODACI
Ispitivanje REDUCE je otkrilo višu incidencu karcinoma prostate
Gleasonov skor 8 – 10 u grupi muškaraca liječenih dutasteridom u odnosu
na placebo grupu (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Da li je djelovanje
dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori vezani za samo
ispitivanje uticali na pomenute rezultate, nije utvrđeno.
U kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom praćenju prijavljen je:
karcinom dojke kod muškaraca (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U ispitivanjima kod zdravih ispitanika primijenjene su pojedinačne
dnevne doze do 40 mg na dan (doza 80 puta veća od terapijske) tokom 7
dana i nijesu primijećeni značajni uticaji na bezbjednost pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima primijenjene su doze od 5 mg na dan tokom 6
mjeseci i nijesu zabilježena dodatna neželjena dejstva u odnosu na
terapijske doze od 0,5 mg.
Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga kod sumnje na
predoziranje treba primijeniti simptomatsku i suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori testosteron 5-alfa reduktaze.
ATC kod: G04CB02
Dutasterid smanjuje nivo dihidrotestosterona (DHT) u cirkulaciji
sprečavajući i tip I i tip II izoenzima 5α-reduktaze, koji su odgovorni
za pretvaranje testosterona u 5α-dihidrotestosteron (DHT).
DUTASTERID KAO MONOTERAPIJA
Djelovanje na DHT/testosteron:
Djelovanje dnevnih doza dutasterida na smanjenje DHT je dozno zavisno i
može se primijetiti unutar 1-2 sedmice (smanjenje od 85% i 90%).
Kod pacijenata s BHP liječenih dutasteridom 0,5 mg/dan, prosječni nivo
smanjenja DHT u serumu je bio 94% u prvoj godini, 93% u drugoj godini, a
prosječni nivo povećanja testosterona u serumu bio je 19% i u prvoj i u
drugoj godini.
Djelovanje na volumen prostate:
Značajno smanjenje volumena prostate zabilježeno je već mjesec dana
nakon početka liječenja, te se nastavilo tokom 24 mjeseca (p<0,001).
Dutasterid je doveo do prosječnog smanjenja ukupnog volumena prostate od
23,6% (sa 54,9 cm³ na početku na 42,1 cm³) nakon 12 mjeseci liječenja, u
poređenju sa prosječnim smanjenjem od 0,5% (sa 54,0 cm³ na 53,7 cm³) u
grupi koja je primala placebo. Takođe su već nakon mjesec dana
zabilježena značajna (p<0,001) smanjenja volumena prelazne zone
prostate, koja su nastavljena tokom 24 mjeseca, s prosječnim smanjenjem
volumena prelazne zone prostate od 17,8% (sa 26,8 cm³ na početku na 21,4
cm³) u grupi koja je primala dutasterid, u poređenju sa prosječnim
povećanjem volumena prelazne zone prostate od 7,9% (s 26,8 cm³ na 27,5
cm³) u grupi koja je primala placebo nakon 12 mjeseci. Smanjenje
volumena prostate vidljivo tokom prve dvije godine liječenja u sklopu
dvostruko slijepog ispitivanja, održano je i tokom dodatne dvije godine
liječenja u sklopu nastavka otvorenog kliničkog ispitivanja.
Smanjenje veličine prostate dovodi do poboljšavanja simptoma i umanjuje
rizik za AUR i operaciju prostate zbog BHP.
Klinička ispitivanja
Dutasterid 0,5 mg/dan je poređen s placebom kod 4325 muških ispitanika s
umjerenim do teškim simptomima BHP, koji su imali prostatu volumena ≥ 30
cm³ i vrijednost PSA unutar 1,5 - 10 ng/ml, u tri dvogodišnja,
multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa
ispitivanja primarne efikasnosti. Ispitivanja su produžena do 4 godine,
kao nastavak otvorenog ispitivanja, sa svim preostalim pacijentima u
ispitivanju na terapiji dutasteridom od 0,5 mg. 37% početno
placebo-randomizovanih pacijenata i 40% dutasterid-randomizovanih
pacijenata učestvovalo je u četvorogodišnjem ispitivanju. Većina (71%)
od 2340 ispitanika uključenih u nastavak otvorenog ispitivanja završilo
je dvije dodatne godine tzv. „open-label“ liječenja.
Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma
Američkog urološkog društva (AUA-SI od engl. American Urological
Association Symptom Index), maksimalni protok urina (Qmax) i učestalost
akutne urinarne retencije i operacija prostate zbog BHP.
AUA-SI je upitnik sa sedam pitanja o simptomima BHP, s maksimalnim
zbirom od 35 bodova. Na početku je prosječni rezultat bio 17. Nakon 6
mjeseci i jedne odnosno dvije godine liječenja, grupa koja je primala
placebo pokazala je prosječno poboljšanje za 2,5 (6 mjeseci), 2,5 (1.
godina) i 2,3 (2. godina) boda, dok je grupa koja je primala dutasterid
pokazala poboljšanje za 3,2, 3,8 i 4,5 boda. Razlike između grupa su
bile statistički značajne. Poboljšanje u AUA-SI vidljivo tokom prve
dvije godine dvostruko-slijepe terapije je održano i tokom dodatne dvije
godine nastavka otvorenog ispitivanja.
Qmax (maksimalni protok urina)
Prosječna početna vrijednost Qmax u ispitivanjima bila je oko 10 m/s
(normalni Qmax ≥ 15 ml/s). Nakon godinu dana protok urina se u grupi
koja je primala placebo poboljšao za 0,8 ml/s, a nakon dvije godine za
0,9 ml/s, dok je poboljšanje u dutasterid grupi bilo 1,7 (prva godina) i
2,0 ml/s (druga godina). Razlika između grupa je bila statistički
značajna od prvog do 24. mjeseca. Povećanje stope maksimalnog protoka
urina vidljivo tokom prve dvije godine dvostruko-slijepe terapije,
održano je tokom i dodatne dvije godine nastavka otvorenog ispitivanja.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Nakon 2 godine liječenja incidenca AUR bila je 4,2% u grupi koja je
primala placebo prema 1,8 u grupi liječenoj dutasteridom (smanjenje
rizika za 57%). Ova razlika je statistički značajna i ukazuje da treba
liječiti 42 pacijenta (95% CI: 30-73) tokom 2 godine kako bi se izbjegao
jedan slučaj AUR.
Učestalost operacija prostate zbog BHP nakon 2 godine liječenja bila je
4,1% u grupi koja je primala placebo te 2,2% u grupi liječenoj
dutasteridom (smanjenje rizika za 48%). Ova razlika je statistički
značajna i znači da treba liječiti 51 pacijenta (95% CI: 33-109) tokom 2
godine kako bi se izbjegla jedna hirurška intervencija.
Gustina kose
Efekat dutasterida na gustinu kose nije formalno ispitivan tokom
ispitivanja faze III, međutim, inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti
gubitak kose i mogu pokrenuti rast kose kod osoba s muškom androgenom
alopecijom.
Funkcija štitaste žlijezde
Funkcija štitaste žlijezde je proučavana u jednogodišnjem ispitivanju
kod zdravih muškaraca.
Nivoi slobodnog tiroksina ostali su stabilni tokom liječenja
dutasteridom, ali su nivoi TSH bili blago povišeni (za 0,4 MCIU/ml) u
odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije. Međutim, budući da su
nivoi TSH bili varijabilni, da je prosječni nivo raspona TSH (1,4 - 1,9
MCIU/ml) ostao unutar normalnih granica (0,5 - 5/6 MCIU/ml), da su nivoi
slobodnog tiroksina bili stabilni unutar normalnog raspona i slični za
placebo i dutasterid, promjene u TSH ne smatraju se klinički značajnim.
Ni jedno kliničko ispitivanje nije pokazalo da dutasterid štetno utiče
na funkciju štitaste žlijezde.
Neoplazija dojki
U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kom je izloženost dutasteridu
iznosila 3374 pacijent-godina i koje je u vrijeme registracije produženo
za dvije godine otvorenim ispitivanjem, zabilježena su 2 slučaja
karcinoma dojke kod muškaraca u grupi pacijenata koji su primali
dutasterid i 1 slučaj u grupi koja je primala placebo. U dva
četvorogodišnja ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost
dutasteridu iznosila 17489 pacijent-godina i izloženost kombinaciji
dutasterida i tamsulosina 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih
slučajeva karcinoma dojke ni u jednoj od ispitivanih grupa.
Dva epidemiološka ispitivanja uporednih grupa, od kojih se jedno
sprovodilo u SAD-u (n=339 slučajeva karcinoma dojke i n= 6780 u
kontrolnoj grupi), a drugo se temelji na bazi podataka iz Ujedinjenog
Kraljevstva (n=398 slučajeva karcinoma dojke i n=3930 u kontrolnoj
grupi) nijesu pokazala porast rizika za razvoj karcinoma dojke kod
muškaraca koji su uzimali inhibitore 5-alfa reduktaze (vidjeti dio
4.4.). Rezultati prvog ispitivanja nijesu pokazali pozitivnu povezanost
karcinoma dojke kod muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godine primjene
prije dijagnoze karcinoma dojke u poređenju sa < 1 godine primjene:
0,70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugom ispitivanju, procijenjeni odnos
izgleda za karcinom dojke povezan s primjenom inhibitora 5-alfa
reduktaze u poređenju sa odsustvom primjene bio je 1,08: 95% CI 0,62,
1,87).
Povezanost između pojave karcinoma dojke kod muškaraca i dugotrajne
upotrebe dutasterida nije utvrđena.
Efekat na plodnost kod muškaraca
Efekat dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan na karakteristike sjemene
tečnosti ispitivan je kod zdravih ispitanika u dobu od 18-52 godine
(n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 sedmice liječenja i 24 sedmice
praćenja nakon liječenja. Nakon 52 sedmice prosječni procenat smanjenja
ukupnog broja spermatozoida, volumena sjemene tečnosti i pokretljivosti
spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti iznosili su 23%, 26%
odnosno 18%, u grupi liječenoj dutasteridom nakon prilagođavanja prema
promjenama od početnih vrijednosti u grupi koja je primala placebo.
Koncentracija i morfologija spermatozoida nijesu se mijenjale. Nakon 24
sedmice praćenja prosječni procenat promjene ukupnog broja spermatozoida
u grupi liječenoj dutasteridom ostao je 23% niži nego na početku. Iako
su prosječne vrijednosti za sve parametre u svim vremenskim tačkama
ostale unutar granica normale i nijesu ispunile unaprijed postavljene
kriterijume za klinički značajnu promjenu (30%), kod dva ispitanika u
grupi koja je primala dutasterid zabilježeno je smanjenje broja
spermatozoida za više od 90% od početnih vrijednosti nakon 52 sedmice,
uz djelimični oporavak tokom 24 sedmice praćenja. Ne može se isključiti
mogućnost smanjene plodnosti kod muškaraca.
DUTASTERID U KOMBINACIJI S ALFA-BLOKATOROM TAMSULOSINOM
Liječenje dutasteridom 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulosinom 0,4 mg/dan (n
= 1611) ili kombinacijom dutasterida 0,5 mg i tamsulosina 0,4 mg (n =
1610) je ispitivano kod muških ispitanika s umjerenim do teškim
simptomima benigne hiperplazije prostate (BHP), čija je prostata bila
≥30 ml, a PSA vrijednost u rasponu od 1,5 - 10 ng/ml, tokom
multicentričnog, multinacionalnog, randomiziranog, dvostruko-slijepog
ispitivanja u paralelnim grupama (CombAT studija). Oko 53% ispitanika je
prethodno liječeno inhibitorima 5-alfa reduktaze ili alfa blokatorima.
Primarni ishod efikasnosti tokom prve 2 godine liječenja bio je promjena
vrijednosti Internacionalnog prostata simptom skora (IPSS od engl.
International Prostate Symptom Score), upitnika od 8 pitanja baziranih
na AUA-SI s dodatnim pitanjem o kvalitetu života. Sekundarni ishod
efikasnosti nakon 2 godine je uključivao postignuti maksimalni protok
urina (Qmax) i volumen prostate. Kombinovana terapija je postigla
značajnost promjene IPSS-a od trećeg mjeseca liječenja u odnosu na
dutasterid, odnosno od devetog mjeseca liječenja u odnosu na tamsulosin.
Vezano uz Qmax, kombinovana terapija je postigla značajnost u odnosu i
na dutasterid i na tamsulosin nakon 6 mjeseci liječenja.
Primarni ishod efikasnosti nakon 4 godine liječenja je bilo vrijeme do
prvog događaja – akutne retencije urina ili hirurškog zahvata usljed
BHP. Nakon 4 godine liječenja, kombinovana je terapija u odnosu na
monoterapiju tamsulosinom statistički značajno smanjila rizik nastanka
AUR ili potrebe hirurškog zahvata usljed BHP (65,8% smanjenje rizika uz
p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]). Incidenca AUR ili hirurškog zahvata
usljed BHP do 4. godine je iznosila 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9%
za tamsulosin (p<0,001). U poređenju s monoterapijom dutasteridom,
kombinovano je liječenje smanjilo rizik nastanka AUR ili potrebe
hirurškog zahvata usljed BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]).
Incidenca AUR ili hirurškog zahvata usljed BHP do 4. godine je iznosila
4,2% za kombinovanu terapiju i 5,2% za dutasterid.
Sekundarni ishodi efikasnosti nakon 4 godine liječenja su uključivali
vrijeme do kliničke progresije (definisane kao: pogoršanje IPSS-a za ≥ 4
boda, pojava događaja vezanih uz BHP - AUR, inkontinencije, infekcije
urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije), promjenu u IPSS-u,
maksimalnom protoku urina (Qmax) i volumenu prostate. Rezultati nakon 4
godine liječenja su prikazani u sljedećoj tabeli:
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Parametar | Vremenska | Kombinacija | Dutasterid | Tamsulosin |
| | tačka | | | |
+==============+==============+:===========:+:==========:+:===========:+
| AUR ili | Incidenca u | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| hirurški | 48. mjesecu | | | |
| zahvat | | | | |
| usljed BHP | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Klinička | 48. mjesec | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| progresija* | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| IPSS | [Početna | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (jedinice) | vrijednost] | | | |
| | | - 6,3 | -5,3b | -3,8a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (promjena u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Qmax (ml/s) | [Početna | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| | vrijednost] | | | |
| | | 2,4 | 2,0 | 0,7a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (promjena u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Volumen | [Početna | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| prostate | vrijednost] | | | |
| (ml) | | -27,3 | -28,0 | +4,6a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (% promjene | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Volumen | [Početna | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| prelazne | vrijednost] | | | |
| zone | | -17,9 | -26,5 | 18,2a |
| prostate | 48. mjesec | | | |
| (ml)# | (% promjene | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| BPH Impact | [Početna | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| Index (BII) | vrijednost] | | | |
| (jedinice) | | -2,2 | -1,8b | -1,2a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (promjena u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| IPSS pitanje | [Početna | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| broj 8 | vrijednost] | | | |
| (zdravstveni | | -1,5 | -1,3b | -1,1a |
| status vezan | 48. mjesec | | | |
| uz BPH) | (promjena u | | | |
| (jedinice) | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
Početne vrijednosti su prosječne vrijednosti, a promjene u odnosu na
početnu vrijednost su prilagođene srednjim vrijednostima.
* klinička progresija je definisana: pogoršanjem IPSS-a za ≥ 4 boda,
pojavom događaja vezanih za BHP - AUR, inkontinencija, infekcija
urinarnog trakta i bubrežna insuficijencija
# mjereno na odabranim ispitivačkim mjestima (13% randomiziranih
pacijenata)
a. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. tamsulosin u 48.
mjesecu.
b. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. dutasterid u 48.
mjesecu.
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U četvorogodišnjem BHP ispitivanju dutasterida u kombinaciji s
tamsulosinom na 4844 muškarca (CombAT ispitivanje), incidenca
prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi koja je primala
kombinaciju ljjekova (14/1610, 0,9%) bila je viša nego u obje grupe na
monoterapiji: dutasteridom (4/1623, 0,2%) i tamsulozinom 10/1611, 0,6%).
U odvojenom četvorogodišnjem ispitivanju u koje je bio uključen 8231
muškarac uzrasta od 50 do 75 godina, (s prethodno negativnim nalazom
biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/ml i 10,0
ng/ml za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/ml i 10,0 ng/ml
za muškarce starije od 60 godina) (ispitivanje REDUCE), zabilježena je
viša incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod
ispitanika koji su uzimali dutasterid 0,5 mg jednom dnevno (30/4105,
0,7%), u odnosu na ispitanike na placebu (16/4126, 0,4%). Post-hoc
analiza je pokazala višu incidencu prijavljenih događaja srčane
insuficijencije kod ispitanika koji su istovremeno uzimali dutasterid i
alfa blokator (12/1152, 1,0%), u odnosu na ispitanike na dutasteridu bez
alfa blokatora (18/2953, 0,6%), na placebu i alfa blokatoru (1/1399,
<0,1%), ili placebu bez alfa blokatora (15/2727, 0,6%) (vidjeti dio
4.4).
U meta-analizi 12 randomizovanih, kliničkih ispitivanja kontrolisanih
placebom ili komparatorom (n=18 802), koja je ocjenjivala rizik od
razvoja kardiovaskularnih neželjenih dejstava zbog uzimanja dutasterida
(u poređenju s kontrolama), nije nađeno konzistentno, značajno povećanje
rizika od srčane insuficijencije (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutnog
infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ili moždanog udara (RR
1,20; 95% CI 0,88, 1,64).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U četvorogodišnjem ispitivanju poređenja placeba i dutasterida u kojem
je bio uključen 8231 muškarac u dobi od 50 do 75 godina (s prethodno
negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između
2,5 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za muškarce između 50 i 60 godina,
ili između 3 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za muškarce starije od 60
godina) (REDUCE studija), za 6706 ispitanika su dobiveni podaci nakon
biopsije prostate iglom (prvenstveno predviđene protokolom), koji su
korišteni za analizu i određivanje Gleason skora. U 1517 ispitanika u
ispitivanju je dijagnostifikovan karcinom prostate. Većina karcinoma
otkrivenih na biopsiji je u obje ispitivane grupe bila niskog stupnja
maligniteta (Gleason skor 5-6, 70%).
Viša incidenca karcinoma prostate Gleason skora 8-10 je zabilježena u
dutasterid grupi (n=29, 0,9%) u odnosu na placebo grupu (n=19, 0,6%)
(p=0,15). U prvoj i drugoj godini ispitivanja broj ispitanika s
karcinomom Gleason skora 8-10 je bio sličan u dutasterid (n=17, 0,5%) i
placebo grupi (n=18, 0,5%). U trećoj i četvrtoj godini više je karcinoma
Gleason skora 8-10 dijagnostikovano u dutasterid grupi (n=12, 0,5%) u
odnosu na placebo grupu (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka
o djelovanju dutasterida nakon 4 godine kod muškaraca s rizikom za
razvoj karcinoma prostate. Postotak ispitanika s dijagnostikovanim
karcinomom Gleason skora 8-10 je bio postojan kroz vremenska razdoblja
ispitivanja (godina 1-2 i godina 3-4) u dutasterid grupi (0,5% u svakom
vremenskom razdoblju), dok je u placebo grupi postotak ispitanika s
karcinomom Gleason skora 8-10 bio niži tokom Godina 3-4 u odnosu na
Godine 1-2 (<0,1% versus 0,5%) (vidjeti dio 4.4). Nije bilo razlike u
incidenci karcinoma prostate Gleason skora 7-10 (p=0,81).
U dodatnom dvogodišnjem ispitivanju u razdoblju praćenja REDUCE
ispitivanja nije identifikovan ni jedan novi slučaj karcinoma prostate
Gleason skora 8-10.
U četvorogodišnjem BHP ispitivanju (CombAT) u kom nije protokolom bila
predviđena biopsija i gdje su sve dijagnoze karcinoma prostate temeljene
na nalazima biopsije na zahtjev, stope karcinoma Gleason skora 8-10 su
bile (n=8; 0,5%) za dutasterid, (n=11; 0,7%) za tamsulosin i (n=5; 0,3%)
za kombinovanu terapiju.
Četiri različita epidemiološka ispitivanja populacije (od kojih su se
dva temeljila na ukupnoj populaciji od 174 895, jedno na populaciji od
13 892 i jedno na populaciji od 38 058 ispitanika) pokazala su da
primjena inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana s pojavom karcinoma
prostate visoke malignosti, karcinoma prostate ili sa ukupnom smrtnošću.
Odnos između dutasterida i karcinoma prostate visokog stepena
maligniteta nije jasan.
Efekti na seksualnu funkciju:
Efekti kombinacije fiksnih doza dutasterida i tamsulosina na seksualnu
funkciju ocjenjivali su se u dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
ispitivanju sprovedenom kod seksualno aktivnih muškaraca sa BPH-om
(n=243 za kombinaciju dutasterida i tamsulosina, n=246 za placebo).
Nakon 12 mjeseci, opaženo je statistički značajno (p<0,001) veće
smanjenje (pogoršanje) rezultata Upitnika o muškom polnom zdravlju
(engl. Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ) u grupi koja je primala
kombinaciju. Smanjenje je uglavnom bilo povezano s pogoršanjem u
domenima ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne u domenu erekcije. Ovi
efekti nijesu uticali na percepciju ispitanika o kombinaciji, koju su
ocjenjivali statistički značajno većim stepenom zadovoljstva tokom
cijelog ispitivanja u poređenju sa placebom (p<0,05). U ovom ispitivanju
neželjena desjtva su se javljala tokom 12 mjeseci liječenja, a približno
polovina ih se povukla u periodu od 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.
Poznato je da kombinacija dutasterida i tamsulosina kao i dutasterid u
monoterapiji uzrokuju neželjena dejstva na seksualnu funkciju (vidjeti
dio 4.8).
Kao što je primijećeno u drugim kliničkim ispitivanjima, uključujući
ispitivanja CombAT i REDUCE, incidenca štetnih događaja povezanih sa
seksualnom funkcijom smanjuje se tokom vremena s nastavkom liječenja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalna koncentracija dutasterida u serumu nakon oralne primjene
pojedinačne doze od 0,5 mg postiže se nakon 1 - 3 sata. Apsolutna
bioraspoloživost iznosi oko 60%. Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost
dutasterida.
Distribucija
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 to 500 l) i visoku
sposobnost vezanja za proteine plazme (>99,5%). Nakon dnevnog doziranja,
koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju
dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana liječenja, a otprilike 90% nakon 3
mjeseca.
Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Css) u serumu od otprilike
40 ng/ml postižu se nakon 6 mjeseci primjene doze od 0,5 mg na dan.
Prosječno 11,5% dutasterida iz seruma prelazi u spermu.
Biotransformacija
Dutasterid se ekstenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se
metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 u tri monohidroksilna
metabolita i jedan dihidroksilni metabolit.
Eliminacija
Nakon oralne primjene dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan do stanja
dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (prosječno 5,4%) primijenjene doze
izlučuje se nepromijenjeno u feces. Ostatak se izlučuje u feces u obliku
4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% lijeka i 6 manjih
metabolita (manje od 5% svaki). Nepromijenjeni dutasterid se nalazi u
ljudskom urinu samo u tragovima (manje od 0,1% doze).
Eliminacija dutasterida zavisi o dozi i može se opisati pomoću 2
paralelna eliminacijska puta, jednog kod kojeg je moguća saturacija za
klinički relevantne koncentracije i drugog kod kojeg nije moguća
saturacija.
Kod niskih koncentracija u serumu (manje od 3 ng/ml), dutasterid se
izlučuje brzo pomoću oba eliminacijska puta: jednog koji zavisi o
koncentraciji i drugog nezavisnog od koncentracije. Pojedinačna doza od
5 mg ili manje pokazuje brzi klirens i kratko poluvrijeme eliminacije od
3 do 9 dana.
Pri terapijskim koncentracijama, nakon ponovljene doze od 0,5 mg/dan
preovladava sporiji, linearni eliminacijski put, a poluvrijeme
eliminacije iznosi otprilike 3 - 5 sedmica.
Starije osobe
Farmakokinetika dutasterida je procjenjivana kod 36 zdravih muških
ispitanika u dobu od 24 do 87 godina nakon primjene pojedinačne doze od
5 mg dutasterida.
Nije bilo značajnog uticaja životne dobi na izloženost dutasteridu,
međutim poluvrijeme je bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina.
Poluvrijeme nije bilo statistički različito u poređenju grupe od 50 - 69
godina sa grupom starijih od 70 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida još
nije ispitivan. Manje od 0,1% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže
pri dozi od 0,5 mg dutasterida je pronađeno u ljudskom urinu, stoga se
ne predviđa klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u
plazmi pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Oštećenje funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida nije
ispitan (vidjeti dio 4.3). Budući da se dutasterid eliminiše uglavnom
metaboličkim putem, očekuje se da će nivoi dutasterida u plazmi biti
povišeni kod ovih pacijenata, a poluvrijeme eliminacije dutasterida
produženo (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i
kancerogenosti.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod mužjaka pacova su pokazala
smanjenu težinu prostate i sjemenih kesica, smanjenu sekreciju
akcesornih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja fertiliteta
(uzrokovanu farmakološkim efektom dutasterida). Klinički značaj ovih
nalaza nije poznat.
Kao i kod ostalih inhibitora 5-alfa reduktaze primijećena je
feminizacija muških fetusa kod pacova i zečeva pri primjeni dutasterida
tokom gestacijskog perioda. Dutasterid je nađen u krvi ženki pacova
nakon parenja s mužjacima koji su primali dutasterid. Tokom gestacijskog
perioda kod primata nije došlo do feminizacije muškog fetusa izloženog
krvi koja je sadržavala doze dutasterida veće od onih koje će se
vjerovatno pojaviti u ljudskoj spermi.
Mala je vjerovatnost štetnog efekta dutasterida iz sperme na muški
fetus.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Propilen glikol monokaprilat tip II;
- Butilhidroksitoluen (E321).
Sastav meke želatinske kapsule:
- Želatin;
- Glicerol;
- Titan dioksid (E171).
Materijali koji se koriste za lubrikaciju opreme:
- Trigliceridi, srednje dužine lanca;
- Lecitin (soja) (E322).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, zaštićeno od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister pakovanje od termoformirajuće PVC/PE/PVdC folije bez boje i
aluminijumske folije (2 blistera sa po 15 kapsula u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Dutasterid se resorbuje preko kože i zato se mora izbjegavati kontakt sa
oštećenim kapsulama. Ukoliko je došlo do kontakta sa oštećenom kapsulom,
područje kontakta je potrebno odmah isprati sapunom i vodom (vidjeti dio
4.4).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Verion^(®), kapsula, meka, 0.5 mg, blister, 30 (2x15) kapsula, mekih:
2030/20/624 - 6057
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Verion^(®), kapsula, meka, 0.5 mg, blister, 30 (2x15) kapsula, mekih:
15.05.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2020. godine
1. NAZIV LIJEKA
Verion^(®) 0,5 mg kapsula, meka
INN: dutasterid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna Verion kapsula, meka sadrži:
Dutasterid 0,5 mg
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
lecitin (soja) (E322).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, meka.
Duguljasta, meka želatinska kapsula (dimenzije približno 16,5 x 6,5 mm),
svijetlo žute boje, punjena prozirnim tečnim sadržajem.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate
(BHP).
Smanjenje rizika od nastupa akutne urinarne retencije (AUR) i hirurškog
zahvata kod pacijenata s umjerenim do teškim simptomima BHP.
Za više informacija o efektima liječenja i populaciji pacijenata u
kliničkim ispitivanjima, vidjeti dio 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dutasterid se primjenjuje kao samostalna terapija ili u kombinaciji s
alfa-blokatorom tamsulosinom (0,4 mg) (vidjeti dijelove 4.4., 4.8. i
5.1.).
Doziranje kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Verion je jedna kapsula (0,5 mg) primijenjena
oralno jednom na dan.
Iako se poboljšanje može primijetiti u ranom stadijumu, može proći i do
šest mjeseci prije nego se postigne odgovor na liječenje.
Doziranje kod starijih pacijenata
Kod starijih osoba nije potrebno prilagođavati dozu.
Doziranje kod oštećene funkcije bubrega
Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida nije
ispitivan. Ne predviđa se da bi bilo potrebno prilagođavati dozu kod
pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2.).
Doziranje kod oštećene funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida nije
ispitivan, stoga se s oprezom mora primjenjivati kod pacijenata s blagom
do umjerenom oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.4. i dio 5.2.).
Kod osoba s teško oštećenom funkcijom jetre primjena dutasterida nije
preporučena (vidjeti dio 4.3.).
Pedijatrijska populacija
Verion nije namijenjen za primjenu kod djece (vidjeti dio 4.3.).
Način primjene
Kapsula se mora progutati cijela i ne smije se žvakati ili otvarati jer
kontakt sa sadržajem kapsule može dovesti do iritacije orofaringealne
sluznice.
Kapsula se može uzeti uz hranu ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Verion nije namijenjen:
- za primjenu kod žena, djece i adolescenata (vidjeti dio 4.6);
- kod pacijenata preosjetljivih na ostale inhibitore 5-alfa reduktaze;
- kod pacijenata s teško oštećenom funkcijom jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kombinovana terapija se propisuje nakon pažljive procjene odnosa koristi
i rizika zbog potencijalno povećanog rizika od neželjenih dejstava
(uključujući i srčanu slabost), te nakon uzimanja u obzir drugih
terapija koje uključuju i primjenu monoterapija (vidjeti dio 4.2.).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U četvorogodišnjem multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebom kontrolisanom REDUCE ispitivanju ispitivala se efikasnost
dutasterida 0,5 mg dnevno u odnosu na placebo kod pacijenata s visokim
rizikom od razvoja karcinoma prostate (uključujući muškarce u dobi od 50
do 75 godina kojima su nivoi PSA bili od 2,5 do 10 ng/ml i kod kojih je
biopsija prostate bila negativna 6 mjeseci prije uključivanja u
ispitivanje). Rezultati tog ispitivanja otkrili su višu incidencu
karcinoma prostate Gleason skora 8-10 u grupi muškaraca liječenih
dutasteridom (n=29; 0,9%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo
(n=19; 0,6%). Odnos između dutasterida i karcinoma prostate Gleason
skora 8-10 nije jasan. Stoga se muškarci koji uzimaju Verion moraju
redovno pregledati radi procjene rizika razvoja karcinoma prostate
(vidjeti dio 5.1).
Prostata specifični antigen (PSA)
Koncentracija PSA (prostata specifični antigen) u serumu važna je
komponenta u otkrivanju karcinoma prostate. Verion uzrokuje smanjenje
prosječne koncentracije PSA u serumu za oko 50% nakon 6 mjeseci
liječenja.
Kod pacijenata koji primaju Verion mora se ustanoviti nova početna
vrijednost PSA nakon 6 mjeseci liječenja lijekom Verion. Nakon toga,
preporučuje se da se redovno prate vrijednosti PSA. Svaki potvrđeni
porast PSA od najniže zabilježene vrijednosti, a dok je pacijent na
lijeku Verion, može ukazati na prisustvo karcinoma prostate ili na
nesaradnju pacijenta na terapiji lijekom Verion, i mora se pažljivo
procijeniti čak i ako su te vrijednosti još uvijek unutar normalnog
raspona vrijednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore 5-alfa
reduktaze (vidjeti dio 5.1). Prilikom interpretacije PSA vrijednosti kod
pacijenta koji uzima Verion, nove vrijednosti se moraju uporediti s
prethodnim vrijednostima PSA koje su takođe dobijene dok je pacijent bio
na lijeku Verion.
Nakon što je utvrđena nova početna vrijednost, liječenje lijekom Verion
ne utiče na upotrebu PSA kao testa koji može pomoći u dijagnostikovanju
karcinoma prostate.
Ukupni nivoi PSA u serumu se vraćaju na početne vrijednosti unutar 6
mjeseci nakon prestanka liječenja. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje
konstantan čak i pod uticajem lijeka Verion. Ako ljekar izabere postotak
slobodnog PSA kao pomoćni parametar u otkrivanju karcinoma prostate kod
pacijenata koji se liječe lijekom Verion, prilagođavanje njegovih
vrijednosti se ne čini potrebnim.
Prije započinjanja liječenja lijekom Verion, i periodično nakon toga,
potrebno je kod pacijenata učiniti digitorektalni pregled kao i ostale
pretrage za otkrivanje karcinoma prostate.
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U dva klinička ispitivanja u trajanju od 4 godine, incidenca srčane
insuficijencije (zajednički naziv za prijavljene događaje, prvenstveno
srčanu insuficijenciju i kongestivnu srčanu insuficijenciju) bila je
granično viša kod ispitanika koji su uzimali kombinaciju lijeka
dutasterida i alfa blokatora, prvenstveno tamsulosina, u odnosu na
ispitanike koji nijesu uzimali takvu kombinaciju lijekova. Međutim,
incidenca srčane insuficijencije u navedenim ispitivanjima je bila niža
u svim aktivno tretiranim grupama u poređenju s placebom, a drugi
dostupni podaci za dutasterid i alfa blokatore ne podupiru zaključak o
povećanom riziku od kardiovaskularnih bolesti (vidjeti dio 5.1.).
Neoplazija dojke
Rijetko su zabilježene prijave karcinoma dojke kod muškaraca koji su
uzimali dutasterid u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja
lijeka u promet. Međutim, epidemiološka ispitivanja nijesu pokazala
povećanje rizika za razvoj karcinoma dojke kod muškaraca prilikom
primjene inhibitora 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 5.1.). Ljekari moraju
uputiti svoje pacijente da smjesta prijave svaku promjenu u tkivu dojke,
poput kvržica ili iscjetka iz bradavice.
Oštećenja kapsule
Dutasterid se apsorbuje kroz kožu, stoga žene, djeca i adolescenti
moraju izbjegavati kontakt s oštećenim kapsulama (vidjeti dio 4.6.). Ako
je došlo do kontakta s oštećenom kapsulom, područje kontakta se mora
odmah isprati sapunom i vodom.
Oštećenje funkcije jetre
Dutasterid nije ispitivan kod pacijenata s bolestima jetre. Dutasterid
se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata s blago do umjereno
oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Za informacije o smanjenju koncentracije PSA u serumu tokom liječenja
dutasteridom i smjernicama o otkrivanju karcinoma prostate vidjeti dio
4.4.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida
Istovremena primjena s inhibitorima CYP3A4 i/ili inhibitorima
P-glikoproteina:
Dutasterid se većim dijelom eliminiše putem metabolizma. Ispitivanja in
vitro pokazuju da se taj metabolizam katališe pomoću CYP3A4 i CYP3A5.
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcije s potentnim
inhibitorima CYP3A4.
Međutim, u farmakokinetičkim ispitivanjima populacije, koncentracije
dutasterida u serumu bile su prosječno 1,6 odnosno 1,8 puta veće kod
malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom, odnosno
diltiazemom (umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina),
nego kod ostalih pacijenata.
Dugotrajna primjena kombinacije dutasterida s ljekovima koji su potentni
inhibitori CYP3A4 enzima (npr. ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol primijenjen oralno) može povisiti koncentraciju
dutasterida u serumu. Dalja inhibicija 5-alfa reduktaze kod povećane
izloženosti dutasteridu nije vjerovatna. Međutim, može se razmotriti
smanjenje učestalosti doziranja dutasterida ukoliko dođe do neželjenih
dejstava.
Mora se naglasiti da se u slučaju inhibicije enzima dugo poluvrijeme
eliminacije može još produžiti i može biti potrebno više od 6 mjeseci
istovremene terapije prije nego se postigne novo stanje dinamičke
ravnoteže.
Primjena 12 g holestiramina jedan sat poslije jedne doze od 5 mg
dutasterida nije uticala na farmakokinetiku dutasterida.
Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova
Dutasterid nema efekta na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Ovo
ukazuje da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 niti transportni
P-glikoprotein. Ispitivanja interakcije in vitro pokazuju da dutasterid
ne inhibiše enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 niti CYP3A4.
U dvosedmičnom ispitivanju na malom broju zdravih ispitanika (N=24),
dutasterid (0,5 mg dnevno) nije imao efekat na farmakokinetiku
tamsulosina ili terazosina. Takođe, nije bilo naznaka farmakodinamičkih
interakcija u ovom ispitivanju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Verion nije namijenjen za primjenu kod žena.
Trudnoća
Dutasterid, kao i ostali inhibitori 5-alfa reduktaze, sprečava
pretvaranje testosterona u dihidrotestosteron. Ukoliko se primijeni kod
trudnica, može spriječiti razvoj spoljašnjih genitalnih organa muškog
fetusa (vidjeti dio 4.4.). Male količine dutasterida nađene su u spermi
ispitanika koji su primali dutasterid u dozi od 0,5 mg na dan. Nije
poznato može li na muški fetus štetno uticati izloženost majke spermi
pacijenta koji se liječi dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16
sedmica trudnoće).
Kao i kod primjene svih inhibitora 5-alfa reduktaze, kada je pacijentova
partnerka trudna ili bi mogla biti trudna, preporučuje se izbjegavanje
izlaganju spermi partnera upotrebom prezervativa.
Za informacije o pretkliničkim podacima, vidjeti dio 5.3.
Dojenje
Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mlijeko.
Plodnost
Dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja
spermatozoida, volumena sjemena i pokretljivosti spermatozoida) kod
zdravih muškaraca (vidjeti dio 5.1). Ne može se isključiti mogućnost
smanjene plodnosti kod muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Na osnovu farmakodinamičkih svojstava dutasterida ne očekuje se da bi
liječenje dutasteridom uticalo na sposobnost upravljanja vozilima i rada
sa mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
DUTASTERID KAO MONOTERAPIJA
Otprilike 19% od 2167 pacijenata koji su primali dutasterid u
dvogodišnjim placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III razvilo je
neželjena dejstva tokom prve godine liječenja. Većina neželjenih
dejstava bila su blaga do umjerena i vezana za reproduktivni sistem.
Tokom sljedeće dvije godine nastavka otvorenog ispitivanja nije bilo
očiglednih promjena vezanih za profil neželjenih dejstava.
Sljedeća tabela sadrži neželjena dejstva zabilježena u kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima, i iz postmarketinškog praćenja. Navedeni
neželjeni događaji iz kliničkih ispitivanja su povezani s lijekom prema
mišljenju ispitivača (incidenca ≥1%) i prijavljeni s višom incidencom u
grupi pacijenata liječenih dutasteridom nego u grupi koja je primala
placebo tokom prve godine liječenja. Neželjena dejstva iz
postmarketinškog praćenja su prikupljena putem spontanih prijava, stoga
je njihova prava učestalost nepoznata. Učestalost ispoljavanja
neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način:
veoma česta (≥ 1/10);
česta (≥ 1/100 i < 1/10);
povremena (≥ 1/1000 i <1/100);
rijetka (≥1/10 000 i <1/1000);
veoma rijetka (< 1/10 000);
nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
| Organski sistem | Neželjeno | Incidenca na osnovu podataka iz kliničkih |
| | dejstvo | ispitivanja |
| | +-------------------------------+----------------+
| | | Incidenca tokom 1.godine | Incidenca |
| | | liječenja (n=2167) | tokom 2.godine |
| | | | liječenja |
| | | | (n=1744) |
+:================+:===============+:===============:+:===========:+:==============:+
| Poremećaji | Impotencija* | 6,0% | 1,7% |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
| +----------------+-----------------+------------------------------+
| | Promijenjen | 3,7% | 0,6% |
| | (smanjen) | | |
| | libido* | | |
| +----------------+-----------------+------------------------------+
| | Poremećaji | 1,8% | 0,5% |
| | ejakulacije* ^ | | |
| +----------------+-----------------+------------------------------+
| | Poremećaji | 1,3% | 1,3% |
| | dojki⁺ | | |
+-----------------+----------------+-----------------+------------------------------+
| Poremećaji | Alergijske | Incidenca procijenjena na osnovu podataka iz |
| imunog sistema | reakcije | postmarketinškog praćenja |
| | uključujući | |
| | osip, | |
| | pruritus, | |
| | urtikariju, | |
| | lokalizovani | |
| | edem i | |
| | angioedem | |
| | +------------------------------------------------+
| | | Nepoznata |
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Nepoznata |
| poremećaji | | |
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji kože | Alopecija | Povremena |
| i potkožnog | (primarno | |
| tkiva | gubitak dlaka | |
| | na tijelu), | |
| | hipertrihoza | |
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji | Bol i oticanje | Nepoznata |
| reproduktivnog | testisa | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------+----------------+------------------------------------------------+
*Ovi neželjeni događaji na reproduktivnom sistemu su povezani s
liječenjem dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa
tamsulosinom). Ta neželjena dejstva mogu potrajati i nakon prestanka
liječenja. Uticaj dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.
^uključuje smanjenje volumena sperme
⁺uključuje osjetljivost dojki i povećanje dojki.
DUTASTERID U KOMBINACIJI S ALFA-BLOKATOROM TAMSULOSINOM
Podaci dobijeni iz ispitivanja CombAT, koje je trajalo 4 godine i u
kojem su upoređivani dutasterid 0,5 mg (n=1623) i tamsulosin 0,4 mg
(n=1611) primijenjeni jednom dnevno u monoterapiji i u kombinovanoj
terapiji (n=1610), su pokazali učestalost neželjenih događaja prema
mišljenju ispitivača povezanih s lijekom tokom prve, druge, treće i
četvrte godine liječenja od, redom: 22%, 6%, 4% i 2% za kombinaciju
dutasterid/tamsulosin, te 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju dutasteridom
i 13%, 5%, 2% i 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća učestalost
neželjenih dejstava u grupi pacijenata liječenoj kombinovanom terapijom
tokom prve godine liječenja, temelji se na većoj učestalosti poremećaja
reproduktivnog sistema, posebno poremećaja ejakulacije.
Sljedeći neželjeni događaji prema mišljenju ispitivača povezani s
lijekom su prijavljeni s učestalošću ≥1% tokom prve godine liječenja u
CombAT ispitivanju; učestalost tih neželjenih dejstava tokom 4 godine
liječenja navedena je u tabeli:
+----------------+------------------+---------------------------------------------------+
| Organski | Neželjeno | Incidenca tokom perioda liječenja |
| sistem | dejstvo | |
| | +------------+------------+------------+------------+
| | | 1.godina | 2.godina | 3.godina | 4.godina |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | (n=1610) | (n=1428) | (n=1283) | (n=1200) |
| | (n) | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | (n=1623) | (n=1464) | (n=1325) | (n=1200) |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | (n=1611) | (n=1468) | (n=1281) | (n=1112) |
+================+:=================+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| Poremećaji | Vrtoglavica | | | | |
| nervnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 1,4% | 0,1% | < 0,1% | 0,2% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 0,7% | 0,1% | < 0,1% | < 0,1% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 1,3% | 0,4% | < 0,1% | 0% |
+----------------+------------------+------------+------------+------------+------------+
| Srčani | Srčana | | | | |
| poremećaji | insuficijencija | | | | |
| | (zajednički | | | | |
| | pojam^(b)) | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 0,2% | 0,4% | 0,2% | 0,2% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | < 0,1% | 0,1% | < 0,1% | 0% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 0,1% | < 0,1% | 0,4% | 0,2% |
+----------------+------------------+------------+------------+------------+------------+
| Poremećaji | Impotencija^(c) | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i | | | | | |
| dojki | | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 6,3% | 1,8% | 0,9% | 0,4% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 5,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 3,3% | 1,0% | 0,6% | 1,1% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Promijenjeni | | | | |
| | (smanjeni) | | | | |
| | libido^(c) | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 5,3% | 0,8% | 0,2% | 0% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 3,8% | 1,0% | 0,2% | 0% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 2,5% | 0,7% | 0,2% | < 0,1% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Poremećaji | | | | |
| | ejakulacije^(c)^ | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 9,0% | 1,0% | 0,5% | < 0,1% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 1,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 2,7% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Poremećaji | | | | |
| | dojki^(d) | | | | |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | 2,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 1,7% | 1,2% | 0,5% | 0,7% |
| +------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 0,8% | 0,4% | 0,2% | 0% |
+----------------+------------------+------------+------------+------------+------------+
^(a) Kombinacija = dutasterid 0,5 mg jednom dnevno plus tamsulosin 0,4
mg jednom dnevno.
^(b) Zajednički pojam srčana insuficijencija obuhvata: kongestivnu
srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, zastoj lijevog
ventrikula, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu srčanu
insuficijenciju lijevog ventrikula, zastoj desnog ventrikula, akutni
zastoj desnog ventrikula, ventrikularni zastoj, kardiopulmonarnu
insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.
^(c) Ovi neželjeni događaji na reproduktivnom sistemu su povezani s
liječenjem dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju s
tamsulosinom). Ta neželjena dejstva mogu potrajati i nakon prestanka
liječenja. Uticaj dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.
^(d) Uključuje osjetljivost dojki i njihovo povećanje.
^ Uključuje smanjenje volumena sperme.
OSTALI PODACI
Ispitivanje REDUCE je otkrilo višu incidencu karcinoma prostate
Gleasonov skor 8 – 10 u grupi muškaraca liječenih dutasteridom u odnosu
na placebo grupu (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Da li je djelovanje
dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori vezani za samo
ispitivanje uticali na pomenute rezultate, nije utvrđeno.
U kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom praćenju prijavljen je:
karcinom dojke kod muškaraca (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U ispitivanjima kod zdravih ispitanika primijenjene su pojedinačne
dnevne doze do 40 mg na dan (doza 80 puta veća od terapijske) tokom 7
dana i nijesu primijećeni značajni uticaji na bezbjednost pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima primijenjene su doze od 5 mg na dan tokom 6
mjeseci i nijesu zabilježena dodatna neželjena dejstva u odnosu na
terapijske doze od 0,5 mg.
Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga kod sumnje na
predoziranje treba primijeniti simptomatsku i suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori testosteron 5-alfa reduktaze.
ATC kod: G04CB02
Dutasterid smanjuje nivo dihidrotestosterona (DHT) u cirkulaciji
sprečavajući i tip I i tip II izoenzima 5α-reduktaze, koji su odgovorni
za pretvaranje testosterona u 5α-dihidrotestosteron (DHT).
DUTASTERID KAO MONOTERAPIJA
Djelovanje na DHT/testosteron:
Djelovanje dnevnih doza dutasterida na smanjenje DHT je dozno zavisno i
može se primijetiti unutar 1-2 sedmice (smanjenje od 85% i 90%).
Kod pacijenata s BHP liječenih dutasteridom 0,5 mg/dan, prosječni nivo
smanjenja DHT u serumu je bio 94% u prvoj godini, 93% u drugoj godini, a
prosječni nivo povećanja testosterona u serumu bio je 19% i u prvoj i u
drugoj godini.
Djelovanje na volumen prostate:
Značajno smanjenje volumena prostate zabilježeno je već mjesec dana
nakon početka liječenja, te se nastavilo tokom 24 mjeseca (p<0,001).
Dutasterid je doveo do prosječnog smanjenja ukupnog volumena prostate od
23,6% (sa 54,9 cm³ na početku na 42,1 cm³) nakon 12 mjeseci liječenja, u
poređenju sa prosječnim smanjenjem od 0,5% (sa 54,0 cm³ na 53,7 cm³) u
grupi koja je primala placebo. Takođe su već nakon mjesec dana
zabilježena značajna (p<0,001) smanjenja volumena prelazne zone
prostate, koja su nastavljena tokom 24 mjeseca, s prosječnim smanjenjem
volumena prelazne zone prostate od 17,8% (sa 26,8 cm³ na početku na 21,4
cm³) u grupi koja je primala dutasterid, u poređenju sa prosječnim
povećanjem volumena prelazne zone prostate od 7,9% (s 26,8 cm³ na 27,5
cm³) u grupi koja je primala placebo nakon 12 mjeseci. Smanjenje
volumena prostate vidljivo tokom prve dvije godine liječenja u sklopu
dvostruko slijepog ispitivanja, održano je i tokom dodatne dvije godine
liječenja u sklopu nastavka otvorenog kliničkog ispitivanja.
Smanjenje veličine prostate dovodi do poboljšavanja simptoma i umanjuje
rizik za AUR i operaciju prostate zbog BHP.
Klinička ispitivanja
Dutasterid 0,5 mg/dan je poređen s placebom kod 4325 muških ispitanika s
umjerenim do teškim simptomima BHP, koji su imali prostatu volumena ≥ 30
cm³ i vrijednost PSA unutar 1,5 - 10 ng/ml, u tri dvogodišnja,
multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa
ispitivanja primarne efikasnosti. Ispitivanja su produžena do 4 godine,
kao nastavak otvorenog ispitivanja, sa svim preostalim pacijentima u
ispitivanju na terapiji dutasteridom od 0,5 mg. 37% početno
placebo-randomizovanih pacijenata i 40% dutasterid-randomizovanih
pacijenata učestvovalo je u četvorogodišnjem ispitivanju. Većina (71%)
od 2340 ispitanika uključenih u nastavak otvorenog ispitivanja završilo
je dvije dodatne godine tzv. „open-label“ liječenja.
Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma
Američkog urološkog društva (AUA-SI od engl. American Urological
Association Symptom Index), maksimalni protok urina (Qmax) i učestalost
akutne urinarne retencije i operacija prostate zbog BHP.
AUA-SI je upitnik sa sedam pitanja o simptomima BHP, s maksimalnim
zbirom od 35 bodova. Na početku je prosječni rezultat bio 17. Nakon 6
mjeseci i jedne odnosno dvije godine liječenja, grupa koja je primala
placebo pokazala je prosječno poboljšanje za 2,5 (6 mjeseci), 2,5 (1.
godina) i 2,3 (2. godina) boda, dok je grupa koja je primala dutasterid
pokazala poboljšanje za 3,2, 3,8 i 4,5 boda. Razlike između grupa su
bile statistički značajne. Poboljšanje u AUA-SI vidljivo tokom prve
dvije godine dvostruko-slijepe terapije je održano i tokom dodatne dvije
godine nastavka otvorenog ispitivanja.
Qmax (maksimalni protok urina)
Prosječna početna vrijednost Qmax u ispitivanjima bila je oko 10 m/s
(normalni Qmax ≥ 15 ml/s). Nakon godinu dana protok urina se u grupi
koja je primala placebo poboljšao za 0,8 ml/s, a nakon dvije godine za
0,9 ml/s, dok je poboljšanje u dutasterid grupi bilo 1,7 (prva godina) i
2,0 ml/s (druga godina). Razlika između grupa je bila statistički
značajna od prvog do 24. mjeseca. Povećanje stope maksimalnog protoka
urina vidljivo tokom prve dvije godine dvostruko-slijepe terapije,
održano je tokom i dodatne dvije godine nastavka otvorenog ispitivanja.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Nakon 2 godine liječenja incidenca AUR bila je 4,2% u grupi koja je
primala placebo prema 1,8 u grupi liječenoj dutasteridom (smanjenje
rizika za 57%). Ova razlika je statistički značajna i ukazuje da treba
liječiti 42 pacijenta (95% CI: 30-73) tokom 2 godine kako bi se izbjegao
jedan slučaj AUR.
Učestalost operacija prostate zbog BHP nakon 2 godine liječenja bila je
4,1% u grupi koja je primala placebo te 2,2% u grupi liječenoj
dutasteridom (smanjenje rizika za 48%). Ova razlika je statistički
značajna i znači da treba liječiti 51 pacijenta (95% CI: 33-109) tokom 2
godine kako bi se izbjegla jedna hirurška intervencija.
Gustina kose
Efekat dutasterida na gustinu kose nije formalno ispitivan tokom
ispitivanja faze III, međutim, inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti
gubitak kose i mogu pokrenuti rast kose kod osoba s muškom androgenom
alopecijom.
Funkcija štitaste žlijezde
Funkcija štitaste žlijezde je proučavana u jednogodišnjem ispitivanju
kod zdravih muškaraca.
Nivoi slobodnog tiroksina ostali su stabilni tokom liječenja
dutasteridom, ali su nivoi TSH bili blago povišeni (za 0,4 MCIU/ml) u
odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije. Međutim, budući da su
nivoi TSH bili varijabilni, da je prosječni nivo raspona TSH (1,4 - 1,9
MCIU/ml) ostao unutar normalnih granica (0,5 - 5/6 MCIU/ml), da su nivoi
slobodnog tiroksina bili stabilni unutar normalnog raspona i slični za
placebo i dutasterid, promjene u TSH ne smatraju se klinički značajnim.
Ni jedno kliničko ispitivanje nije pokazalo da dutasterid štetno utiče
na funkciju štitaste žlijezde.
Neoplazija dojki
U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kom je izloženost dutasteridu
iznosila 3374 pacijent-godina i koje je u vrijeme registracije produženo
za dvije godine otvorenim ispitivanjem, zabilježena su 2 slučaja
karcinoma dojke kod muškaraca u grupi pacijenata koji su primali
dutasterid i 1 slučaj u grupi koja je primala placebo. U dva
četvorogodišnja ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost
dutasteridu iznosila 17489 pacijent-godina i izloženost kombinaciji
dutasterida i tamsulosina 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih
slučajeva karcinoma dojke ni u jednoj od ispitivanih grupa.
Dva epidemiološka ispitivanja uporednih grupa, od kojih se jedno
sprovodilo u SAD-u (n=339 slučajeva karcinoma dojke i n= 6780 u
kontrolnoj grupi), a drugo se temelji na bazi podataka iz Ujedinjenog
Kraljevstva (n=398 slučajeva karcinoma dojke i n=3930 u kontrolnoj
grupi) nijesu pokazala porast rizika za razvoj karcinoma dojke kod
muškaraca koji su uzimali inhibitore 5-alfa reduktaze (vidjeti dio
4.4.). Rezultati prvog ispitivanja nijesu pokazali pozitivnu povezanost
karcinoma dojke kod muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godine primjene
prije dijagnoze karcinoma dojke u poređenju sa < 1 godine primjene:
0,70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugom ispitivanju, procijenjeni odnos
izgleda za karcinom dojke povezan s primjenom inhibitora 5-alfa
reduktaze u poređenju sa odsustvom primjene bio je 1,08: 95% CI 0,62,
1,87).
Povezanost između pojave karcinoma dojke kod muškaraca i dugotrajne
upotrebe dutasterida nije utvrđena.
Efekat na plodnost kod muškaraca
Efekat dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan na karakteristike sjemene
tečnosti ispitivan je kod zdravih ispitanika u dobu od 18-52 godine
(n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 sedmice liječenja i 24 sedmice
praćenja nakon liječenja. Nakon 52 sedmice prosječni procenat smanjenja
ukupnog broja spermatozoida, volumena sjemene tečnosti i pokretljivosti
spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti iznosili su 23%, 26%
odnosno 18%, u grupi liječenoj dutasteridom nakon prilagođavanja prema
promjenama od početnih vrijednosti u grupi koja je primala placebo.
Koncentracija i morfologija spermatozoida nijesu se mijenjale. Nakon 24
sedmice praćenja prosječni procenat promjene ukupnog broja spermatozoida
u grupi liječenoj dutasteridom ostao je 23% niži nego na početku. Iako
su prosječne vrijednosti za sve parametre u svim vremenskim tačkama
ostale unutar granica normale i nijesu ispunile unaprijed postavljene
kriterijume za klinički značajnu promjenu (30%), kod dva ispitanika u
grupi koja je primala dutasterid zabilježeno je smanjenje broja
spermatozoida za više od 90% od početnih vrijednosti nakon 52 sedmice,
uz djelimični oporavak tokom 24 sedmice praćenja. Ne može se isključiti
mogućnost smanjene plodnosti kod muškaraca.
DUTASTERID U KOMBINACIJI S ALFA-BLOKATOROM TAMSULOSINOM
Liječenje dutasteridom 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulosinom 0,4 mg/dan (n
= 1611) ili kombinacijom dutasterida 0,5 mg i tamsulosina 0,4 mg (n =
1610) je ispitivano kod muških ispitanika s umjerenim do teškim
simptomima benigne hiperplazije prostate (BHP), čija je prostata bila
≥30 ml, a PSA vrijednost u rasponu od 1,5 - 10 ng/ml, tokom
multicentričnog, multinacionalnog, randomiziranog, dvostruko-slijepog
ispitivanja u paralelnim grupama (CombAT studija). Oko 53% ispitanika je
prethodno liječeno inhibitorima 5-alfa reduktaze ili alfa blokatorima.
Primarni ishod efikasnosti tokom prve 2 godine liječenja bio je promjena
vrijednosti Internacionalnog prostata simptom skora (IPSS od engl.
International Prostate Symptom Score), upitnika od 8 pitanja baziranih
na AUA-SI s dodatnim pitanjem o kvalitetu života. Sekundarni ishod
efikasnosti nakon 2 godine je uključivao postignuti maksimalni protok
urina (Qmax) i volumen prostate. Kombinovana terapija je postigla
značajnost promjene IPSS-a od trećeg mjeseca liječenja u odnosu na
dutasterid, odnosno od devetog mjeseca liječenja u odnosu na tamsulosin.
Vezano uz Qmax, kombinovana terapija je postigla značajnost u odnosu i
na dutasterid i na tamsulosin nakon 6 mjeseci liječenja.
Primarni ishod efikasnosti nakon 4 godine liječenja je bilo vrijeme do
prvog događaja – akutne retencije urina ili hirurškog zahvata usljed
BHP. Nakon 4 godine liječenja, kombinovana je terapija u odnosu na
monoterapiju tamsulosinom statistički značajno smanjila rizik nastanka
AUR ili potrebe hirurškog zahvata usljed BHP (65,8% smanjenje rizika uz
p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]). Incidenca AUR ili hirurškog zahvata
usljed BHP do 4. godine je iznosila 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9%
za tamsulosin (p<0,001). U poređenju s monoterapijom dutasteridom,
kombinovano je liječenje smanjilo rizik nastanka AUR ili potrebe
hirurškog zahvata usljed BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]).
Incidenca AUR ili hirurškog zahvata usljed BHP do 4. godine je iznosila
4,2% za kombinovanu terapiju i 5,2% za dutasterid.
Sekundarni ishodi efikasnosti nakon 4 godine liječenja su uključivali
vrijeme do kliničke progresije (definisane kao: pogoršanje IPSS-a za ≥ 4
boda, pojava događaja vezanih uz BHP - AUR, inkontinencije, infekcije
urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije), promjenu u IPSS-u,
maksimalnom protoku urina (Qmax) i volumenu prostate. Rezultati nakon 4
godine liječenja su prikazani u sljedećoj tabeli:
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Parametar | Vremenska | Kombinacija | Dutasterid | Tamsulosin |
| | tačka | | | |
+==============+==============+:===========:+:==========:+:===========:+
| AUR ili | Incidenca u | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| hirurški | 48. mjesecu | | | |
| zahvat | | | | |
| usljed BHP | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Klinička | 48. mjesec | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| progresija* | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| IPSS | [Početna | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (jedinice) | vrijednost] | | | |
| | | - 6,3 | -5,3b | -3,8a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (promjena u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Qmax (ml/s) | [Početna | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| | vrijednost] | | | |
| | | 2,4 | 2,0 | 0,7a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (promjena u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Volumen | [Početna | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| prostate | vrijednost] | | | |
| (ml) | | -27,3 | -28,0 | +4,6a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (% promjene | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| Volumen | [Početna | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| prelazne | vrijednost] | | | |
| zone | | -17,9 | -26,5 | 18,2a |
| prostate | 48. mjesec | | | |
| (ml)# | (% promjene | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| BPH Impact | [Početna | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| Index (BII) | vrijednost] | | | |
| (jedinice) | | -2,2 | -1,8b | -1,2a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (promjena u | | | |
| | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
| IPSS pitanje | [Početna | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| broj 8 | vrijednost] | | | |
| (zdravstveni | | -1,5 | -1,3b | -1,1a |
| status vezan | 48. mjesec | | | |
| uz BPH) | (promjena u | | | |
| (jedinice) | odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------+-------------+------------+-------------+
Početne vrijednosti su prosječne vrijednosti, a promjene u odnosu na
početnu vrijednost su prilagođene srednjim vrijednostima.
* klinička progresija je definisana: pogoršanjem IPSS-a za ≥ 4 boda,
pojavom događaja vezanih za BHP - AUR, inkontinencija, infekcija
urinarnog trakta i bubrežna insuficijencija
# mjereno na odabranim ispitivačkim mjestima (13% randomiziranih
pacijenata)
a. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. tamsulosin u 48.
mjesecu.
b. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. dutasterid u 48.
mjesecu.
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U četvorogodišnjem BHP ispitivanju dutasterida u kombinaciji s
tamsulosinom na 4844 muškarca (CombAT ispitivanje), incidenca
prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi koja je primala
kombinaciju ljjekova (14/1610, 0,9%) bila je viša nego u obje grupe na
monoterapiji: dutasteridom (4/1623, 0,2%) i tamsulozinom 10/1611, 0,6%).
U odvojenom četvorogodišnjem ispitivanju u koje je bio uključen 8231
muškarac uzrasta od 50 do 75 godina, (s prethodno negativnim nalazom
biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/ml i 10,0
ng/ml za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/ml i 10,0 ng/ml
za muškarce starije od 60 godina) (ispitivanje REDUCE), zabilježena je
viša incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod
ispitanika koji su uzimali dutasterid 0,5 mg jednom dnevno (30/4105,
0,7%), u odnosu na ispitanike na placebu (16/4126, 0,4%). Post-hoc
analiza je pokazala višu incidencu prijavljenih događaja srčane
insuficijencije kod ispitanika koji su istovremeno uzimali dutasterid i
alfa blokator (12/1152, 1,0%), u odnosu na ispitanike na dutasteridu bez
alfa blokatora (18/2953, 0,6%), na placebu i alfa blokatoru (1/1399,
<0,1%), ili placebu bez alfa blokatora (15/2727, 0,6%) (vidjeti dio
4.4).
U meta-analizi 12 randomizovanih, kliničkih ispitivanja kontrolisanih
placebom ili komparatorom (n=18 802), koja je ocjenjivala rizik od
razvoja kardiovaskularnih neželjenih dejstava zbog uzimanja dutasterida
(u poređenju s kontrolama), nije nađeno konzistentno, značajno povećanje
rizika od srčane insuficijencije (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutnog
infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ili moždanog udara (RR
1,20; 95% CI 0,88, 1,64).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U četvorogodišnjem ispitivanju poređenja placeba i dutasterida u kojem
je bio uključen 8231 muškarac u dobi od 50 do 75 godina (s prethodno
negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između
2,5 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za muškarce između 50 i 60 godina,
ili između 3 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za muškarce starije od 60
godina) (REDUCE studija), za 6706 ispitanika su dobiveni podaci nakon
biopsije prostate iglom (prvenstveno predviđene protokolom), koji su
korišteni za analizu i određivanje Gleason skora. U 1517 ispitanika u
ispitivanju je dijagnostifikovan karcinom prostate. Većina karcinoma
otkrivenih na biopsiji je u obje ispitivane grupe bila niskog stupnja
maligniteta (Gleason skor 5-6, 70%).
Viša incidenca karcinoma prostate Gleason skora 8-10 je zabilježena u
dutasterid grupi (n=29, 0,9%) u odnosu na placebo grupu (n=19, 0,6%)
(p=0,15). U prvoj i drugoj godini ispitivanja broj ispitanika s
karcinomom Gleason skora 8-10 je bio sličan u dutasterid (n=17, 0,5%) i
placebo grupi (n=18, 0,5%). U trećoj i četvrtoj godini više je karcinoma
Gleason skora 8-10 dijagnostikovano u dutasterid grupi (n=12, 0,5%) u
odnosu na placebo grupu (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka
o djelovanju dutasterida nakon 4 godine kod muškaraca s rizikom za
razvoj karcinoma prostate. Postotak ispitanika s dijagnostikovanim
karcinomom Gleason skora 8-10 je bio postojan kroz vremenska razdoblja
ispitivanja (godina 1-2 i godina 3-4) u dutasterid grupi (0,5% u svakom
vremenskom razdoblju), dok je u placebo grupi postotak ispitanika s
karcinomom Gleason skora 8-10 bio niži tokom Godina 3-4 u odnosu na
Godine 1-2 (<0,1% versus 0,5%) (vidjeti dio 4.4). Nije bilo razlike u
incidenci karcinoma prostate Gleason skora 7-10 (p=0,81).
U dodatnom dvogodišnjem ispitivanju u razdoblju praćenja REDUCE
ispitivanja nije identifikovan ni jedan novi slučaj karcinoma prostate
Gleason skora 8-10.
U četvorogodišnjem BHP ispitivanju (CombAT) u kom nije protokolom bila
predviđena biopsija i gdje su sve dijagnoze karcinoma prostate temeljene
na nalazima biopsije na zahtjev, stope karcinoma Gleason skora 8-10 su
bile (n=8; 0,5%) za dutasterid, (n=11; 0,7%) za tamsulosin i (n=5; 0,3%)
za kombinovanu terapiju.
Četiri različita epidemiološka ispitivanja populacije (od kojih su se
dva temeljila na ukupnoj populaciji od 174 895, jedno na populaciji od
13 892 i jedno na populaciji od 38 058 ispitanika) pokazala su da
primjena inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana s pojavom karcinoma
prostate visoke malignosti, karcinoma prostate ili sa ukupnom smrtnošću.
Odnos između dutasterida i karcinoma prostate visokog stepena
maligniteta nije jasan.
Efekti na seksualnu funkciju:
Efekti kombinacije fiksnih doza dutasterida i tamsulosina na seksualnu
funkciju ocjenjivali su se u dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
ispitivanju sprovedenom kod seksualno aktivnih muškaraca sa BPH-om
(n=243 za kombinaciju dutasterida i tamsulosina, n=246 za placebo).
Nakon 12 mjeseci, opaženo je statistički značajno (p<0,001) veće
smanjenje (pogoršanje) rezultata Upitnika o muškom polnom zdravlju
(engl. Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ) u grupi koja je primala
kombinaciju. Smanjenje je uglavnom bilo povezano s pogoršanjem u
domenima ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne u domenu erekcije. Ovi
efekti nijesu uticali na percepciju ispitanika o kombinaciji, koju su
ocjenjivali statistički značajno većim stepenom zadovoljstva tokom
cijelog ispitivanja u poređenju sa placebom (p<0,05). U ovom ispitivanju
neželjena desjtva su se javljala tokom 12 mjeseci liječenja, a približno
polovina ih se povukla u periodu od 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.
Poznato je da kombinacija dutasterida i tamsulosina kao i dutasterid u
monoterapiji uzrokuju neželjena dejstva na seksualnu funkciju (vidjeti
dio 4.8).
Kao što je primijećeno u drugim kliničkim ispitivanjima, uključujući
ispitivanja CombAT i REDUCE, incidenca štetnih događaja povezanih sa
seksualnom funkcijom smanjuje se tokom vremena s nastavkom liječenja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalna koncentracija dutasterida u serumu nakon oralne primjene
pojedinačne doze od 0,5 mg postiže se nakon 1 - 3 sata. Apsolutna
bioraspoloživost iznosi oko 60%. Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost
dutasterida.
Distribucija
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 to 500 l) i visoku
sposobnost vezanja za proteine plazme (>99,5%). Nakon dnevnog doziranja,
koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju
dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana liječenja, a otprilike 90% nakon 3
mjeseca.
Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Css) u serumu od otprilike
40 ng/ml postižu se nakon 6 mjeseci primjene doze od 0,5 mg na dan.
Prosječno 11,5% dutasterida iz seruma prelazi u spermu.
Biotransformacija
Dutasterid se ekstenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se
metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 u tri monohidroksilna
metabolita i jedan dihidroksilni metabolit.
Eliminacija
Nakon oralne primjene dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan do stanja
dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (prosječno 5,4%) primijenjene doze
izlučuje se nepromijenjeno u feces. Ostatak se izlučuje u feces u obliku
4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% lijeka i 6 manjih
metabolita (manje od 5% svaki). Nepromijenjeni dutasterid se nalazi u
ljudskom urinu samo u tragovima (manje od 0,1% doze).
Eliminacija dutasterida zavisi o dozi i može se opisati pomoću 2
paralelna eliminacijska puta, jednog kod kojeg je moguća saturacija za
klinički relevantne koncentracije i drugog kod kojeg nije moguća
saturacija.
Kod niskih koncentracija u serumu (manje od 3 ng/ml), dutasterid se
izlučuje brzo pomoću oba eliminacijska puta: jednog koji zavisi o
koncentraciji i drugog nezavisnog od koncentracije. Pojedinačna doza od
5 mg ili manje pokazuje brzi klirens i kratko poluvrijeme eliminacije od
3 do 9 dana.
Pri terapijskim koncentracijama, nakon ponovljene doze od 0,5 mg/dan
preovladava sporiji, linearni eliminacijski put, a poluvrijeme
eliminacije iznosi otprilike 3 - 5 sedmica.
Starije osobe
Farmakokinetika dutasterida je procjenjivana kod 36 zdravih muških
ispitanika u dobu od 24 do 87 godina nakon primjene pojedinačne doze od
5 mg dutasterida.
Nije bilo značajnog uticaja životne dobi na izloženost dutasteridu,
međutim poluvrijeme je bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina.
Poluvrijeme nije bilo statistički različito u poređenju grupe od 50 - 69
godina sa grupom starijih od 70 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida još
nije ispitivan. Manje od 0,1% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže
pri dozi od 0,5 mg dutasterida je pronađeno u ljudskom urinu, stoga se
ne predviđa klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u
plazmi pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Oštećenje funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida nije
ispitan (vidjeti dio 4.3). Budući da se dutasterid eliminiše uglavnom
metaboličkim putem, očekuje se da će nivoi dutasterida u plazmi biti
povišeni kod ovih pacijenata, a poluvrijeme eliminacije dutasterida
produženo (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i
kancerogenosti.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod mužjaka pacova su pokazala
smanjenu težinu prostate i sjemenih kesica, smanjenu sekreciju
akcesornih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja fertiliteta
(uzrokovanu farmakološkim efektom dutasterida). Klinički značaj ovih
nalaza nije poznat.
Kao i kod ostalih inhibitora 5-alfa reduktaze primijećena je
feminizacija muških fetusa kod pacova i zečeva pri primjeni dutasterida
tokom gestacijskog perioda. Dutasterid je nađen u krvi ženki pacova
nakon parenja s mužjacima koji su primali dutasterid. Tokom gestacijskog
perioda kod primata nije došlo do feminizacije muškog fetusa izloženog
krvi koja je sadržavala doze dutasterida veće od onih koje će se
vjerovatno pojaviti u ljudskoj spermi.
Mala je vjerovatnost štetnog efekta dutasterida iz sperme na muški
fetus.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Propilen glikol monokaprilat tip II;
- Butilhidroksitoluen (E321).
Sastav meke želatinske kapsule:
- Želatin;
- Glicerol;
- Titan dioksid (E171).
Materijali koji se koriste za lubrikaciju opreme:
- Trigliceridi, srednje dužine lanca;
- Lecitin (soja) (E322).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, zaštićeno od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister pakovanje od termoformirajuće PVC/PE/PVdC folije bez boje i
aluminijumske folije (2 blistera sa po 15 kapsula u kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Dutasterid se resorbuje preko kože i zato se mora izbjegavati kontakt sa
oštećenim kapsulama. Ukoliko je došlo do kontakta sa oštećenom kapsulom,
područje kontakta je potrebno odmah isprati sapunom i vodom (vidjeti dio
4.4).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Verion^(®), kapsula, meka, 0.5 mg, blister, 30 (2x15) kapsula, mekih:
2030/20/624 - 6057
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Verion^(®), kapsula, meka, 0.5 mg, blister, 30 (2x15) kapsula, mekih:
15.05.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2020. godine