Verapamil uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
VERAPAMIL ALKALOID, 80 mg, обложенa таблетa
ИНН: верапамил
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна обложена таблета садржи 80 mg верапамил хидрохлорида.
Помоћне супстанце са познатим дјеловањем:
- Лактоза монохидрат 25 mg
- Сахароза 42.253 mg
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
- Обложена таблета
Жуте, сјајне, биконвексне обложене таблете.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Профилакса и/или терапија сљедећих стања:
- Ангина пекторис, укључујући Prinzmetal-ову ангину (коронарани спазам,
вазоспастична ангина);
- Суправентрикуларна тахикардија, као што је пароксизмална
суправентрикуларна тахикардија, атријална фибрилација/флатер са брзим
вентрикуларним одговором (осим код WPW синдрома или LGL синдрома,
погледати дио 4.3.);
- Блага до умјерена есенцијална хипертензија.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозу верапамил хидрохлорида би требало прилагодити индивидуално у складу
са тежином болести. Дуготрајно клиничко искуство је показало да је
просјечна дневна доза код свих индикација између 240 mg и 360 mg. Дневна
доза не би требало да пређе 480 mg током дужег временског периода, иако
се већа доза може примјењивати у краћем временском периоду. Не постоји
ограничење у погледу трајања терапије. Примјену верапамил хидрохлорида
не треба нагло прекинути након дуготрајне употребе, већ се препоручује
постепено смањивање дозе.
Лијек VERAPAMIL ALKALOID 80 mg таблете треба примјењивати код пацијената
за које се сматра да ће показати задовољавајући одговор на мале дозе
(нпр. пацијенти са оштећеном функцијом јетре или старији пацијенти).
Одрасли:
За лијечење ангине, укључујући Prinzmetal-ову ангину, уобичајена доза је
120 mg, 3 до 4 пута дневно. Иако доза од 80 mg 3 пута дневно може бити
одговарајућа за већину пацијенатa са ангином при напору, вјероватно је
да дозе мање од 120 mg 3 пута дневно неће бити ефикасне код пацијената
са ангином приликом мировања и код пацијената са Prinzmetal-овом
ангином.
Код случајева суправентрикуларне тахикардије, уобичајена доза је од 40
mg до 120 mg, 3 до 4 пута дневно, у зависности од тежине стања
пацијената.
За лијечење есенцијалне хипертензије, уобичајена доза је 40 mg до 120
mg, 3 до 4 пута дневно. У дуготрајној терапији, максимална дневна доза
од 480 mg се не смије прекорачити; повећање дозе у краћем временском
периоду је могуће само ако је под директним надзором љекара.
Посебне популације
Поремећај функције бубрега
Тренутно расположиви подаци су описани у дијелу ,,Посебна упозорења и
мјере опреза при употреби лијека''. Верапамил хидрохлорид би требало
користити уз опрез и уз праћење пацијената са оштећеном функцијом
бубрега.
Поремећај функције јетре
Код пацијената са оштећеном функцијом јетре, метаболизам лијека је у
већој или мањој мјери одложен зависно од степена оштећења функције
јетре, чиме се појачава и продужава ефекат верапамил хидрохлорида. Према
томе, дозу треба прилагодити уз посебан опрез код пацијената са
оштећеном функцијом јетре, а лијечење започети ниским дозама (погледати
дио ,,Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека'').
Начин примјене
Само за оралну употребу.
Таблете треба узимати без сисања или жвакања, са довољно течности,
пожељно за вријеме или кратко након јела. Верапамил не треба узимати са
соком од грејпфрута (погледати дио 4.5. ,,Интеракције са другим љековима
и друге врсте интеракција'').
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју другу компоненту
лијека;
- Кардиогени шок;
- Синдром болесног синусног чвора (синдром брадикардије-тахикардије)
(осим код пацијената са функционалним вјештачким пејсмејкером);
- AV блок другог или трећег степена (осим код пацијената са
функционалним вјештачким пејсмејкером);
- Срчана инсуфицијенција са смањеном ејекционом фракцијом, мање од 35%,
и/или пулмоналним притиском изнад 20 mmHg (осим ако је то пратећи
симптом суправентрикуларне тахикардије због терапије верапамилом);
- Истовремена интравенска администрација β-адренергичких блокатора;
- Атријална фибрилација/флатер са истовремено присутним аксцесорним
путем провођења (нпр. Wolff-Parkinson-White и Lown-Ganong-Levine
синдром). Код ових пацијената постоји ризик да развију вентрикуларну
тахиаритмију укључујући вентрикуларну фибрилацију, уколико се даје
верапамил хидрохлорид;
- Употреба током трудноће, осим ако није од суштинске важности;
- Комбинације са ивабрадином (погледати дио 4.5).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Акутни инфаркт миокарда
Потребан је опрез при употреби код акутног инфаркта миокарда уз
компликације због брадикардије, хипотензије или лијеве вентрикуларне
дисфункције.
Срчани блок/AV блок првог степена/Брадикардија/Асистолија
Верапамил хидрохлорид утиче на AV и SA чворове и продужава вријеме AV
кондукције. Треба га користити уз опрез, јер појава AV блока другог или
трећег степена (контраиндикација) или унифасцикуларног, бифасцикуларног
или трифасцикуларног блока гране снопа захтијева прекид смањења сљедећих
доза или прекид примјене верапамил хидрохлорида и успостављање
одговарајуће терапије, по потреби.
Верапамил хидрохлорид утиче на AV и SA чворове и у ријетким случајевима
може изазвати AV блок другог или трећег степена, брадикардију и, у
екстремним случајевима, асистолију. Већа је шанса за то код пацијената
са синдромом болесног синуса (SA чворно обољење), што је чешће код
старијих пацијената.
Асистолија код пацијената који немају синдром болесног синуса обично
кратко траје (неколико секунди или мање), уз спонтано враћање на чворни
AV или нормални синусни ритам. Ако се то не деси брзо, одмах треба
започети одговарајући третман. Погледати дио ,,Нежељена дејства''.
Пацијенти са срчаном слабошћу или склони срчаној слабости треба да буду
потпуно контролисани оптималним дозама дигиталиса прије терапије
верапамилом, јер може доћи до погоршања или настанка срчане слабости.
Посебан опрез је потребан код пацијената са:
- AV блоком првог степена, брадикардијом < 50 откуцаја/мин, хипотензијом
< 90 mmHg систолног притиска и вентрикуларном тахикардијом (QRS
комплекс ≥ 0.12 сек.).
Ако се повећају акутна кардиоваскуларна нежељена дејства потребно је
третирати их као предозирање (погледати дио 4.9.).
Иако у компаративној студији није примијећен утицај поремећаја функције
бубрега на фармакокинетику верапамила код пацијената у крајњој фази
оштећења бубрега, неколико извјештаја указује да верапамил треба
користити са опрезом и уз пажљиво праћење код пацијената са поремећајем
функције бубрега.
Антиаритмици, бета блокатори
Комбинација може довести до потенцирања кардиоваскуларних ефеката (АV
блок вишег степена, брадикардија, индукција срчане инсуфицијенције и
изражена хипотензија).
Код пацијената који истовремено примају тимолол (бета-адренергички
блокатор) капи за очи и орално верапамил хидрохлорид забиљежена је
асимтоматска брадикардија (36 откуцаја/минути) са лутајућим атријалним
пејсмејкером.
Колхицин:
Пријављен је само један случај парализе (тетрапареза) у постмаркетиншком
периоду везан за комбиновану употребу верапамила и колхицина. Ово је
могло бити изазвано пролазом колхицина кроз крвно-мождану баријеру због
инхибиције CYP3A4 и P-gp од стране верапамила. Због тога се не савјетује
истовремена примјена ова два лијека (погледати дио 4.5.).
Дигоксин
Ако се верапамил даје заједно са дигоксином, треба смањити дозу
дигоксина. Погледати дио ,,Интеракције са другим љековима и друге врсте
интеракција''.
Срчана инсуфицијенција
Пацијенте са срчаном инсуфицијенцијом са ејекционом фракцијом изнад 35%
треба компензовати (стабилизовати) прије почетка лијечења верапамилом и
треба их све вријеме адекватно лијечити.
Инхибитори HMG-CoA редуктазе (,,Статини'') – погледати дио ,,Интеракције
са другим љековима и друге врсте интеракција''.
Неуромускуларни трансмисиони поремећај
Верапамил хидрохлорид треба користити уз опрез код обољења која утичу на
неуромускуларну трансмисију (миастенија гравис, Lambert-Eaton синдром,
напредна Duchhenn-ова мускуларна дистрофија).
Респираторни застој је пријављен код једног пацијента са прогресивном
мишићном дистрофијом након администрације верапамила.
Остале посебне популације
Поремећај функције бубрега
Иако у компаративној студији није примијећен утицај поремећаја функције
бубрега на фармакокинетику верапамила код пацијената у крајњој фази
оштећења бубрега, неколико извјештаја указују да верапамил треба
користити са опрезом уз пажљиво праћење код пацијената са поремећајем
функције бубрега. Верапамил се не може уклонити хемодијализом.
Поремећај функције јетре
Треба користити уз опрез код пацијената са тешким поремећајем функције
јетре (погледати дио ,,Дозирање и начин примјене'' - Поремећај функције
јетре).
Лијек VERAPAMIL ALKALOID садржи лактозу монохидрат. Пацијенти са
ријетким насљедним поремећајем неподношења галактозе, потпуним
недостатком лактазе или глукоза-галактоза малапсорпцијом не би требало
да узимају овај лијек.
Лијек VERAPAMIL ALKALOID садржи сахарозу. Пацијенти са ријетким
насљедним обољењем интолеранције на фруктозу, глукозно-галактозном
малапсорпцијом или недостатком сахароза-изомалтазе, не смију користити
овај лијек.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по дози тј.
занемариве количине натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
У ријетким случајевима, укључујући и оне када су пацијентима са тешком
кардиомиопатијом, конгестивном срчаном инсуфицијенцијом или скорашњим
инфарктом миокарда дати бета-адренергички агенси интравенозно или
дизопирамид уз интравенозни верапамил хидрохлорид, појавила су се
озбиљна нежељена дејства.
Истовремена примјена инјекције верапамил хидрохлорида са агенсима који
смањују адренергичку функцију може резултoвати претјераним хипотензивним
одговором.
In vitro метаболичке студије указују да се верапамил хидрохлорид
метаболише помоћу цитохром P450 ензимског система и то: CYP3A4, CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Доказано је да верапамил може инхибирати
CYP3A4 ензим и P-гликопротеин (P-gp). Клинички значајне интеракције су
пријављиване са инхибиторима CYP3A4 ензима, који изазивају повећање
вриједности верапамил хидрохлорида у плазми, док индуктори овог ензима
доводе до снижавања вриједности верапамил хидрохлорида у плазми. Стога,
пацијенте треба пратити због могућих интеракција.
Истовремена примјена верапамила са лијеком за који се зна да се примарно
метаболише путем CYP3A4 или за који је познато да je супстрат P‐gp може
бити повезанa са повећањем концентрација лијека које могу повећати или
продужити терапијскa и нежељенa дејства истовремено примијењеног лијека.
Уз истовремену примјену верапамила и љекова са кардиодепресивним
дејством и/или инхибиторним дејством на генерисање или проводљивост
импулса, нпр. блокатори бета-рецептора, антиаритмици и инхалациони
анестетици, треба пазити на могуће адитивне ефекте (АV блокада,
брадикардија, хипотензија, срчана инсуфицијенција). Изнад свега,
верапамил не треба давати интравенозно ако је пацијент на блокаторима
бета-рецептора (осим на интензивној њези).
Мора се имати на уму ефекат верапамила на снижавање крвног притиска код
пацијената на антихипертензивним љековима.
У сљедећој табели су наведене потенцијалне интеракције са лијеком
верапамил:
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Истовремено примијењен | Потенцијални ефекти | Коментар |
| лијек | верапамила или | |
| | одговарајућег лијека | |
| | током истовремене | |
| | примјене | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Алфа блокатори |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Празосин | ↑C_(max) празосина | Адитивни хипотензивни |
| | (~40%) без утицаја на | ефекат. |
| | полувријеме елиминације | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Теразосин | ↑ПИК теразосина (~24%) | |
| | и C_(max) (~25%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антиаритмици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Флекаинид | Минимални утицај на | Погледати дио ,,Посебна |
| | плазма клиренс | упозорења и мјере |
| | флекаинида (< ~10%); | опреза при употреби |
| | без ефекта на плазма | лијека''. |
| | клиренс верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Хинидин | ↓ клиренс хинидина | Хипотензија. Могућа |
| | након оралне примјене | појава пулмонарног |
| | (~35%) | едема код пацијената са |
| | | хипертрофичном |
| | | опструктивном |
| | | кардиомиопатијом. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антиастматици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Теофилин | ↓ клиренс до ~20% након | Смањење клиренса је |
| | оралне или системске | мање код пушача (~11%). |
| | примјене | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антиконвулзиви/Антиепилептици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Карбамазепин | ↑ ПИК карбамазепина | Повећане вриједности |
| | (~46%) код пацијената | карбамазепина, што може |
| | са рефракторном | изазвати нежељена |
| | парцијалном епилепсијом | дејства као што су |
| | | диплопија, главобоља, |
| | | атаксија или |
| | | вртоглавица. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Фенитоин | ↓ концентрације | |
| | верапамила у плазми | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антидепресиви |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Имипрамин | ↑ ПИК имипрамина (~15%) | Без ефекта на ниво |
| | | активног метаболита, |
| | | десипрамина. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антидијабетици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Глибурид | ↑ C_(max) (~28%) и ПИК | |
| | (~26%) глибурида | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Метформин | Истовремена примјена | |
| | верапамила са | |
| | метформином може | |
| | смањити ефикасност | |
| | метформина. | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Љекови који се примјењују у терапији гихта |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Колхицин | Могуће ↑ нивоа | Смањити дозу колхицина |
| | колхицина у плазми | (погледати Сажетак |
| | | карактеристика лијека |
| | ↑ ПИК (~2.0 пута) и | колхицина). |
| | C_(max) (~1.3 пута) | |
| | колхицина | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антибактеријски љекови |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Кларитромицин | Могуће ↑ нивоа | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Еритромицин | Могуће ↑ нивоа | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Рифампицин | ↓ ПИК (~97%), C_(max) | Може бити умањен ефекат |
| | (~94%) и орална | снижења крвног |
| | биорасположивост (~92%) | притиска. |
| | уз оралну примјену | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Телитромицин | Могуће ↑ нивоа | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антинеопластици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Доксорубицин | ↑ ПИК (104%) и C_(max) | Код пацијената са |
| | (61%) доксорубицина уз | микроцелуларним |
| | оралну примјену | карциномом плућа. |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Није забиљежена | Код пацијената са |
| | значајна промјена ФК | напредним неоплазмама. |
| | доксорубицина са | |
| | интравенским | |
| | верапамилом | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Барбитурати |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Фенобарбитал | ↑ клиренс верапамила | |
| | (~5 пута) након оралне | |
| | примјене | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Бензодиазепини и други анксиолитици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Буспирон | ↑ ПИК и C_(max) | |
| | буспирона (~3.4 пута) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Мидазолам | ↑ ПИК (~3 пута) и | |
| | C_(max) (~2 пута) | |
| | мидазолама | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Бета блокатори |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Метопролол | ↑ ПИК (~32.5%) и | Погледати дио ''Посебна |
| | C_(max) (~41%) | упозорења и мјере |
| | метопролола код | опреза при употреби |
| | пацијената са ангином | лијека''. |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Пропранолол | ↑ ПИК (~65%) и C_(max) | |
| | (~94%) пропранолола код | |
| | пацијената са ангином | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Кардиотонични гликозиди |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дигитоксин | ↓ укупни клиренс | |
| | дигитоксина (~27%) и | |
| | екстраренални клиренс | |
| | (~29%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дигоксин | Здраве особе: | Смањење дозе дигоксина. |
| | | Такође погледати дио |
| | ↑ C_(max) (~44%) | ,,Посебна упозорења и |
| | | мјере опреза при |
| | ↑ дигоксин C_(12h) | употреби лијека''. |
| | (~53%) | |
| | | |
| | ↑ C_(ss) за ~44% и ↑ПИК | |
| | до (50%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Други љекови за кардиоваскуларне болести |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ивабрадин | Истовремена примјена | Погледати дио 4.3. |
| | верапамила са | |
| | ивабрадином је | |
| | контраиндикована због | |
| | допунског ефекта за | |
| | смањење срчане | |
| | фреквенције | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антагонисти H₂ рецептора |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Циметидин | ↑ ПИК R-изомера | Циметидин смањује |
| | верапамила | клиренс верапамила |
| | | након интравенозне |
| | (~25%) и S-изомера | употребе. |
| | верапамила (~40%) | |
| | односно ↓ клиренс R- и | |
| | S-изомера верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Имунолошки љекови/Имуносупресиви |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Циклоспорин | ↑ ПИК, C_(ss) и C_(max) | |
| | циклоспорина до ~45% | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Еверолимус | Еверолимус: ↑ ПИК (~3.5 | Може бити потребно |
| | пута) и C_(max) (~2.3 | одређивање |
| | пута) | концентрација и |
| | | подешавање дозе |
| | Верапамил: ↑ C_(trough) | еверолимуса. |
| | (~2.3 пута) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Сиролимус | Сиролимус ↑ ПИК (~2.2 | Може бити потребно |
| | пута); S-верапамил ↑ | одређивање |
| | ПИК (~1.5 пута); | концентрација и |
| | | подешавање дозе |
| | | сиролимуса. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Такролимус | Могуће ↑ нивоа | |
| | такролимуса | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Љекови који смањују ниво липида (инхибитори HMG CoA редуктазе) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Аторовастатин | Могуће ↑ нивоа | Додатне информације у |
| | аторовастатина у | наставку текста. |
| | плазми. Повећање ПИК | |
| | верапамила (~43%) | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Ловастатин | Могуће ↑ нивоа | |
| | ловастатина | |
| | | |
| | ↑ ПИК (~63%) и C_(max) | |
| | (~32%) верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Симвастатин | ↑ ПИК (~2.6 пута) и | |
| | C_(max) (~4.6 пута) | |
| | симвастатина | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антагонисти серотонинских рецептора |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Алмотриптан | ↑ ПИК (~20%) | |
| | алмотриптана | |
| | | |
| | ↑ C_(max) (~24%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Урикозурици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Сулфинпиразон | ↑ оралног клиренса | Може бити умањен ефекат |
| | верапамила (~3 пута) | снижења крвног |
| | | притиска. |
| | ↓ биорасположивост | |
| | (~60%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Без промјене ФК уз | |
| | интравенозну примјену | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антикоагуланси |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дабигатран | Верапамил са тренутним | Ризик од крварења може |
| | ослобађањем | бити повећан. Код |
| | | истовремене примјене |
| | ↑ концентрације | дабигатрана са орално |
| | дабигатрана (C_(max) до | узетим верапамилом, |
| | 180%) и ПИК (до 150%) | дозу дабигатрана треба |
| | | смањити (погледати |
| | Верапамил са одложеним | упутствo за дабигатран |
| | ослобађањем | у дијелу дозирања). |
| | | |
| | ↑ концентрације | |
| | дабигатрана (C_(max) до | |
| | 90%) и ПИК (до 70%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Други директни орални | Повећана апсорпција | Неки подаци сугеришу да |
| антикоагуланси (DOACs) | | је могуће повећање |
| | DOAC пошто су P‐gp | ризика од крварења, |
| | супстрати и, ако је | посебно код пацијената |
| | примењиво, такође | са додатним факторима |
| | смањена елиминација | ризика (погледајте |
| | DOAC који се метаболишу | ознаку DOAC за даље |
| | помоћу CYP 3A4, може | информације). |
| | повећати системску | |
| | биорасположивост DOAC | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Остало |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Сок од грејпфрута | ↑ ПИК R-изомера (~49%) | Без утицаја на |
| | и S-изомера (~37%) | полувријеме елиминације |
| | верапамила | и ренални клиренс. |
| | | Стога сок од грејпфрута |
| | ↑ C_(max) R-изомера | не би требало узимати |
| | (~75%) и S-изомера | са верапамилом. |
| | (~51%) верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Кантарион (Hypericum | ↓ ПИК R-изомера (~78%) | |
| perforatum) | и S-изомера (~80%) | |
| | верапамила са | |
| | одговарајућом | |
| | редукцијом C_(max) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Интеракције са осталим љековима и додатне информације о интеракцијама
ХИВ антивиротици:
Као резултат метаболичког инхибиторног потенцијала неких ХИВ
антивиротика, као што је ритонавир, плазма концентрације верапамила могу
се повећати и потребан је посебан опрез или је потребно смањити дозу
верапамила.
Литијум:
Пријављена је повећана осјетљивост на ефекте литијума (неуротоксичност)
током истовремене примјене верапамил хидрохлорид-литијум терапије без
промјене или са повећањем нивоа литијума у серуму. Додавање верапамил
хидрохлорида је, међутим, резултовало смањењем нивоа литијума у серуму
код пацијената који примају хронично стабилни литијум орално. Пацијенте
који добијају оба лијека треба пажљиво пратити.
Неуромускуларни блокатори:
Клинички подаци и студије на животињама показују да верапамил
хидрохлорид може потенцирати активност неуромускуларних блокатора
(курареу слични и деполаришући агенси). Може бити потребно смањити дозу
верапамил хидрохлорида и/или дозу неуромускуларног блокатора када се ови
љекови користе истовремено.
Аспирин:
Повећана тенденција крварења.
Етанол (алкохол):
Повећање концентрација етанола у плазми.
Инхибитори HMG Co-A редуктазе (,,Статини''):
Лијечење инхибиторима HMG CoA редуктазе (нпр. симвастатин, аторовастатин
или ловастатин) код пацијената који узимају верапамил треба почети са
најнижом могућом дозом, а затим повећати титрацијом дозе. Уколико се
верапамил додаје пацијентима који већ примају инхибиторе HMG CoA
редуктазе (као нпр. симвастатин, аторвастатин или ловастатин), потребно
је дозу статина редуковати и ретитрирати према серумској концентрацији
холестерола.
Флувастатин, правастатин и росувастатин се не метаболишу помоћу CYP3A4,
па је мало вјероватно да ће ступити у интеракцију са верапамилом.
Антихипертензиви, диуретици, вазодилататори:
Потенцирање хипотензивног ефекта верапамила.
Љeкови везани за протеине:
Пошто се верапамил хидрохлорид у великој мјери везује за протеине
плазме, треба га примјењивати са опрезом пацијентима који примају друге
љекове који се веома везују за протеине.
Инхалациони анестетици:
Када се користе истовремено, инхалациони анестетици и антагонисти
калцијума, као што је инјекција верапамил хидрохлорида, треба пажљиво
титрирати како би се избјегла прекомјерна кардиоваскуларна депресија.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Тератогени ефекти
Не постоје добро контролисане студије на трудницама са адекватним
подацима.
Студије са животињама не указују на директне или индиректне штетне
ефекте, узимајући у обзир репродуктивну токсичност. С обзиром на то да
се хумани одговор не може увијек предвидjети на основу података из
студија на животињама, током трудноће (нарочито у првом триместру)
верапамил треба користити само ако љекар сматра да је неопходно.
Верапамил пролази плацентарну баријеру и може се детектовати приликом
порођаја у вени пупчаника.
Дојење
Верапамил хидрохлорид/метаболити се излучује/у у мајчино млијеко. При
оралној примјени верапамила код ограниченог броја дојиља показано је да
је концентрација верапамила код одојчади мала (0.1 – 1% од оралне дозе
мајке), па је могућа примјена верапамила током периода дојења.
Ризик за новорођенчад/одојчад није могуће искључити. Због потенцијалних
озбиљних нежељених дејстава код одојчади, верапамил треба користити
током дојења само ако је то неопходно за добробит мајке.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Због антихипертензивног ефекта, у зависности од индивидуалне
осјетљивости, способност вожње и управљања машинама или рада у опасним
условима може бити смањена током узимања верапамил хидрохлорида. Ово се
нарочито може јавити на почетку терапије, када се доза повећа, када се
један лијек мијења другим или када се истовремено са верапамилом
конзумира алкохол. Верапамил може повећати ниво алкохола у крви и
успорити његово елиминисање. Стога, ефекти алкохола могу бити појачани.
4.8. Нежељена дејства
Сљедећа нежељена дејства су пријављена при примјени верапамила током
клиничких студија, постмаркетиншког периода или клиничких испитивања
фазе IV и наведена су према класама система органа.
Учесталост је дефинисана као:
Веома честа (≥ 1/10)
Честа (≥ 1/100, < 1/10)
Повремена (≥ 1/1000, < 1/100)
Ријетка (≥ 1/10 000, < 1/1000)
Веома ријетка (< 1/10 000)
Непозната: учесталост се не може процијенити на основу доступних
података.
Најчешће пријављивана нежељена дејства су: главобоља, вртоглавица,
гастроинтестинални поремећаји: мучнина, констипација и абдоминални бол,
брадикардија, тахикардија, палпитације, хипотензија, црвенило, периферни
едем, замор.
Нежељена дејства пријављена при примјени верапамила током клиничких
студија и постмаркетиншког периода
-------------------- --------------- -------------- -------------- --------------------
MedDRA класификација Честа Повремена Ријетка Непозната
система органа
Имунолошки Преосјетљивост
поремећаји
Поремећаји нервног Вртоглавица, Парестезија, Екстрапирамидални
система главобоља тремор симптоми, парализа
(тетрапареза)¹,
напади
Поремећаји Хиперкалемија
метаболизма и
исхране
Психијатријски Поспаност Нервоза
поремећаји
Поремећаји уха и Тинитус Вертиго
лабиринта
Кардиолошки Брадикардија Палпитације, Атриовентрикуларни
поремећаји тахикардија блок првог, другог
или трећег степена,
срчана
инсуфицијенција,
срчани застој,
брадиаритмија,
синусни арест,
синусна
брадикардија,
асистолија
Васкуларни Црвенило лица, Вазодилатација,
поремећаји хипотензија еритромелалгија
Респираторни, Бронхоспазам,
торакални и диспнеја
медијастинални
поремећаји
Гастроинтестинални Констипација, Бол у стомаку Повраћање Нелагодност у
поремећаји мучнина стомаку, гингивална
хиперплазија, илеус
Поремећаји коже и Хиперхидроза Ангиоедем,
поткожног ткива Stevens-Johnson-ов
синдром, мултиформни
еритем, алопеција,
свраб, пруритус,
пурпура,
макулопапуларни
осип, уртикарија,
осип, еритем
Поремећаји Артралгија, слабост
мишићно-коштаног и мишића, миалгија
везивног ткива
Поремећаји бубрега и Ренална
уринарног система инсуфицијенција
Поремећаји Еректилна
репродуктивног дисфункција,
система и на нивоу галактореја,
дојки гинекомастија
Општи поремећаји и Периферни едем Замор
реакције на мјесту
примјене
Испитивања Повишене вриједности
пролактина у крви,
повишене вриједности
алкалне фосфатазе и
трансаминаза,
повишене вриједности
ензима јетре
-------------------- --------------- -------------- -------------- --------------------
¹ Пријављен је само један случаја парализе (тетрапареза) у
постмаркетиншком периоду везан за комбиновану употребу верапамила и
колхицина. Ово је могло бити изазвано преласком колхицина кроз
крвно-мождану баријеру због инхибиције CYP3A4 и P-gp од стране
верапамила. Погледати дио ,,Интеракције са другим љековима и друге врсте
интеракција''.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми
Хипотензија, брадикардија до нивоа AV блока високог степена и синусни
арест, хипергликемија, укоченост, метаболичка ацидоза и акутни
респираторни дистрес синдром. Предозирање је довело и до смртних
случајева.
Лијечење
Потребно је предузети уобичајене мјере интензивне његе. Пријављивана је
појава смртних случајева након предозирања. Верапамил хидрохлорид се не
може одстранити из организма помоћу хемодијализе.
Специфични антидот је калцијум, нпр. 10-20 ml у 10% калцијум глуконатном
раствору, примијењен интравенски (2.25-4.5 mmol). Уколико је неопходно,
треба поновити примјену или примјенити као континуирану инфузију (нпр. 5
mmol/h).
Сљедеће мјере треба предузети у случају:
- AV блока II или III степена, синусне брадикардије, асистолије:
атропин, изопреналин, орципреналин или уградња пејсмејкера. Асистолију
треба третирати уобичајеним мјерама укључујући бета адренергичку
стимулацију (нпр. изопротеренол хидрохлорид);
- Хипотензије: допамин, добутамин, норепинефрин;
- Постојања било каквих знакова срчане инсуфицијенције: допамин,
добутамин. Ако је неопходно, понавља се примјена инјекције калцијума и
других љекова који повећавају срчану контрактилност у комбинацији са
изопреналином.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Селективни блокатори калцијумских канала са
директним дјеловањем на на срце, деривати фенилалкиламина
АТЦ код: C08DA01
Верапамил хидрохлорид је бијели или скоро бијели кристални прах.
Практично је без мириса и има горак укус. Растворљив је у води, лако се
раствара у хлороформу, слабо растворљив у алкохолу и практично
нерастворљив у етру.
Хемијски назив за верапамил хидрохлорид је бензенацетонитрил,
α-[3-[{2-(3,4 диметоксифенил) етил} метиламинол]
пропил]-3,4-диметокси-α-(1-метилетил) хидрохлорид.
Има молекуларну масу од 491.07 и молекуларна формула је C₂₇H₃₈N₂₀₄ •
HCl.
Механизам дјеловања и фармакодинамски ефекти верапамила су инхибиција
трансмембранског инфлукса јона калцијума у срце и ћелије глатких мишића
крвних судова. На овај начин директно се смањује потреба миокарда за
кисеоником као резултат смањене потрошње енергије ћелија миокарда, и
индиректно због редукције накнадног оптерећења срца (afterload).
Као резултат дејства на глатке мишиће крвних судова, верапамил побољшава
проток крви у миокарду, чак и у пост-стенотичким дјеловима, и на тај
начин отклања коронарни спазам.
Ова дејства доприносе анти-исхемијском и антиангиозном дејству
верапамила у свим облицима коронарне артеријске болести.
Верапамил приказује изражени антиаритмични ефекат, посебно код
суправентрикуларне аритмије. Одлаже спровођење импулса у AV-чвору. Као
резултат овога, успоставља се синусни ритам и нормализује се
фреквенција, у зависности од врсте аритмије. Уобичајено, фреквенција се
не мијења или се минимално смањује.
Антихипертензивни ефекат верапамила потиче од смањења периферног
васкуларног отпора, без повећања срчане фреквенције као рефлексног
одговора. До снижења крвног притиска долази још првог дана терапије;
ефекат је присутан и током дуготрајне терапије.
5.2. Фармакокинетички подаци
Верапамил хидрохлорид је рацемска смјеса која се састоји од једнаких
количина R-енантиомера и S-енантиомера. Верапамил се метаболише у
великој мјери. Норверапамил је један од 12 метаболита идентификованих у
урину, има 10 до 20% фармаколошке активности верапамила и на њега одлази
6% излученог лијека. Концентрације у плазми у стању равнотеже за
норверапамил и верапамил су сличне. Стање равнотеже након вишекратног
дозирања једном дневно достиже се након три до четири дана.
Ресорпцја
Више од 90% верапамила брзо се ресорбује из танког цријева након оралне
примјене. Средња системска расположивост непромијењене супстанце након
једнократне дозе верапамила са тренутним ослобађањем је 22%, а за
верапамил са продуженим ослобађањем отприлике 33%, због екстензивног
метаболизма првог прелаза кроз јетру. Биорасположивост је око два пута
већа након поновљене примјене. Максимални нивои верапамила у плазми се
постижу један до два сата након примјене препарата са тренутним
ослобађањем, а четири до пет сати након примјене препарата са продуженим
ослобађањем. Максимални нивои норверапамила се постижу приближно један и
пет сати након примјене препарата са тренутним ослобађањем, односно
примјене препарата са продуженим ослобађањем. Присуство хране нема
ефекта на биорасположивост верапамила.
Полувријеме елиминације варира између 3 и 7 сати. Ове вриједности, који
се односе на елиминацију лијека у непромијењеном облику, измјерене су из
плазме након једнократне интравенске или оралне примјене.
Дистрибуција
Верапамил се широко дистрибуира кроз тјелесна ткива, уз волумен
дистрибуције који варира од 1.8-6.8 l/kg код здравих испитаника.
Везивање за протеине плазме је око 90%.
Метаболизам
Верапамил се метаболише у великој мјери. In vitro студије показују да се
верапамил метаболише преко цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9
и CYP2C18. Код здравих мушкараца, орално примијењени верапамил
хидрохлорид екстензивно се метаболише у јетри, уз 12 идентификованих
метаболита, већина у траговима. Главни метаболити су идентификовани као
разни N и O-деалкиловани продукти верапамила. Од ових метаболита, само
норверапамил има примјетан фармаколошки ефекат (приближно 20% од
полазног једињења), што је примијећено у студији на псима.
Код коронарне срчане болести и хипертензије није уочена веза између
терапијског ефекта и концентрације у плазми; дефинитивно је утврђено
постојање везе само између концентрације верапамила у плазми и ефекта на
PR интервал. Крива концентрације верапамила у плазми се издужује након
примјене облика са продуженим ослобађањем, док се изравнава и више је
хомогена након примјене облика са тренутним ослобађањем.
Елиминација
Након интравенске инфузије верапамил се елиминише би-експоненцијално, уз
брзу рану дистрибутивну фазу (полувријеме око четири минуте) и спорију
терминалну елиминациону фазу (полувријеме два до пет сати). Након оралне
примјене, полувријеме елиминације је три до седам сати. Приближно 50%
примијењене дозе се елиминише путем бубрега у року од 24 сата, а 70% у
року од пет дана. До 16% дозе се излучује фецесом. Око 3-4% лијека,
излученог путем бубрега, излучује се у непромијењеном облику. Укупни
клиренс верапамила је висок скоро као проток крви кроз јетру, приближно
1 l/h/kg (распон: 0.7-1.3 l/h/kg).
Посебне популације
Педијатријска популација:
Доступни подаци о фармакокинетици код педијатријске популације су
ограничени. Након интравенозне примјене, средње полувријеме верапамила
било је 9.17 сати, а средњи клиренс 30 L/h, док је исти око 70 L/h за
одраслу особу од 70 kg. Концентрације у плазми стању равнотеже су
изгледа нешто ниже код педијатријске популације након оралне примјене у
односу на одрасле.
Геријатријска популација:
Старење може утицати на фармакокинетику верапамила који се даје
хипертензивним пацијентима. Полувријеме елиминације може бити продужено
код старијих особа. Антихипертензивни ефекат верапамила није повезан са
старењем.
Поремећај функције бубрега:
Поремећена функција бубрега нема утицаја на фармакокинетику верапамила,
како су показале компаративне студије код пацијената са терминалном
фазом затајења бубрега и испитаника са здравим бубрезима. Верапамил и
норверапамил се не уклањају значајно хемодијализом.
Поремећај функције јетре:
Полувријеме елиминације верапамила се продужава код пацијената са
поремећеном функцијом јетре због нижег оралног клиренса и веће
вриједности дистрибуције.
Верапамил хидрохлорид, примјењен интравенозно, брзо се метаболише.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Репродуктивне студије су спроведене на кунићима и пацовима са оралним
дозама верапамила до 180 mg/m²/дневно и 360 mg/m²/дневно (у поређењу са
максималном препорученом дозом за људе, 300 mg/m²/дневно) и нијесу
откривени докази о тератогености. Међутим, код пацова доза слична
клиничкој дози (360 mg/m²/дневно), имала је за посљедицу смрт ембриона и
ретардацију феталног раста и развоја. Ови ефекти јавили су се уз
присуство токсичности за мајку (која се огледала у смањеној конзумацији
хране и смањењу добијања на тежини). Показало се да ова орална доза
такође изазива хипотензију код пацова. Међутим, не постоје адекватне и
добро контролисане студије код трудница.
Кардиоваскуларне ефекте и дифузну гингивалну хиперплазију, као хронични
токсични ефекат верапамил хидрохлорида, треба узети у обзир (погледати
дио 4.8.).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Лактоза монохидрат;
Скроб, кукурузни;
Целулоза, микрокристална;
Силицујум диоксид, колоидни, безводни;
Натријум скроб гликолат (тип А);
Талк;
Магнезијум стеарат;
Хидроксипропилцелулоза;
Омотач:
Сахароза;
Титанијум диоксид Е171;
Повидон;
Макрогол 6000;
Акација, суви спреј;
Талк;
Боја Quinoline Yellow Lake Е104;
Opaglos White 6000 (етанол, шелак, бијели пчелињи восак, карнауба
восак).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Пет (5) година.
Не смије се користити након истека рока употребе.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Нема посебних захтјева.
Лијек чувајте ван погледа и домашаја дјеце.
6.5. Врста и садржај паковања
Обложене таблете су паковане у перфориране блистере (Al/PVC –
алуминијумска фолија је обиљежена, а PVC фолија необиљежена), и сваки
блистер садржи 15 таблета.
Картонска кутија садржи 2 блистера и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/25/1028 – 4069
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ /ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 17.12.2014. године
Датум последње обнове дозволе: 24.02.2025. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруар, 2025. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
VERAPAMIL ALKALOID, 80 mg, обложенa таблетa
ИНН: верапамил
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна обложена таблета садржи 80 mg верапамил хидрохлорида.
Помоћне супстанце са познатим дјеловањем:
- Лактоза монохидрат 25 mg
- Сахароза 42.253 mg
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
- Обложена таблета
Жуте, сјајне, биконвексне обложене таблете.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Профилакса и/или терапија сљедећих стања:
- Ангина пекторис, укључујући Prinzmetal-ову ангину (коронарани спазам,
вазоспастична ангина);
- Суправентрикуларна тахикардија, као што је пароксизмална
суправентрикуларна тахикардија, атријална фибрилација/флатер са брзим
вентрикуларним одговором (осим код WPW синдрома или LGL синдрома,
погледати дио 4.3.);
- Блага до умјерена есенцијална хипертензија.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозу верапамил хидрохлорида би требало прилагодити индивидуално у складу
са тежином болести. Дуготрајно клиничко искуство је показало да је
просјечна дневна доза код свих индикација између 240 mg и 360 mg. Дневна
доза не би требало да пређе 480 mg током дужег временског периода, иако
се већа доза може примјењивати у краћем временском периоду. Не постоји
ограничење у погледу трајања терапије. Примјену верапамил хидрохлорида
не треба нагло прекинути након дуготрајне употребе, већ се препоручује
постепено смањивање дозе.
Лијек VERAPAMIL ALKALOID 80 mg таблете треба примјењивати код пацијената
за које се сматра да ће показати задовољавајући одговор на мале дозе
(нпр. пацијенти са оштећеном функцијом јетре или старији пацијенти).
Одрасли:
За лијечење ангине, укључујући Prinzmetal-ову ангину, уобичајена доза је
120 mg, 3 до 4 пута дневно. Иако доза од 80 mg 3 пута дневно може бити
одговарајућа за већину пацијенатa са ангином при напору, вјероватно је
да дозе мање од 120 mg 3 пута дневно неће бити ефикасне код пацијената
са ангином приликом мировања и код пацијената са Prinzmetal-овом
ангином.
Код случајева суправентрикуларне тахикардије, уобичајена доза је од 40
mg до 120 mg, 3 до 4 пута дневно, у зависности од тежине стања
пацијената.
За лијечење есенцијалне хипертензије, уобичајена доза је 40 mg до 120
mg, 3 до 4 пута дневно. У дуготрајној терапији, максимална дневна доза
од 480 mg се не смије прекорачити; повећање дозе у краћем временском
периоду је могуће само ако је под директним надзором љекара.
Посебне популације
Поремећај функције бубрега
Тренутно расположиви подаци су описани у дијелу ,,Посебна упозорења и
мјере опреза при употреби лијека''. Верапамил хидрохлорид би требало
користити уз опрез и уз праћење пацијената са оштећеном функцијом
бубрега.
Поремећај функције јетре
Код пацијената са оштећеном функцијом јетре, метаболизам лијека је у
већој или мањој мјери одложен зависно од степена оштећења функције
јетре, чиме се појачава и продужава ефекат верапамил хидрохлорида. Према
томе, дозу треба прилагодити уз посебан опрез код пацијената са
оштећеном функцијом јетре, а лијечење започети ниским дозама (погледати
дио ,,Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека'').
Начин примјене
Само за оралну употребу.
Таблете треба узимати без сисања или жвакања, са довољно течности,
пожељно за вријеме или кратко након јела. Верапамил не треба узимати са
соком од грејпфрута (погледати дио 4.5. ,,Интеракције са другим љековима
и друге врсте интеракција'').
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју другу компоненту
лијека;
- Кардиогени шок;
- Синдром болесног синусног чвора (синдром брадикардије-тахикардије)
(осим код пацијената са функционалним вјештачким пејсмејкером);
- AV блок другог или трећег степена (осим код пацијената са
функционалним вјештачким пејсмејкером);
- Срчана инсуфицијенција са смањеном ејекционом фракцијом, мање од 35%,
и/или пулмоналним притиском изнад 20 mmHg (осим ако је то пратећи
симптом суправентрикуларне тахикардије због терапије верапамилом);
- Истовремена интравенска администрација β-адренергичких блокатора;
- Атријална фибрилација/флатер са истовремено присутним аксцесорним
путем провођења (нпр. Wolff-Parkinson-White и Lown-Ganong-Levine
синдром). Код ових пацијената постоји ризик да развију вентрикуларну
тахиаритмију укључујући вентрикуларну фибрилацију, уколико се даје
верапамил хидрохлорид;
- Употреба током трудноће, осим ако није од суштинске важности;
- Комбинације са ивабрадином (погледати дио 4.5).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Акутни инфаркт миокарда
Потребан је опрез при употреби код акутног инфаркта миокарда уз
компликације због брадикардије, хипотензије или лијеве вентрикуларне
дисфункције.
Срчани блок/AV блок првог степена/Брадикардија/Асистолија
Верапамил хидрохлорид утиче на AV и SA чворове и продужава вријеме AV
кондукције. Треба га користити уз опрез, јер појава AV блока другог или
трећег степена (контраиндикација) или унифасцикуларног, бифасцикуларног
или трифасцикуларног блока гране снопа захтијева прекид смањења сљедећих
доза или прекид примјене верапамил хидрохлорида и успостављање
одговарајуће терапије, по потреби.
Верапамил хидрохлорид утиче на AV и SA чворове и у ријетким случајевима
може изазвати AV блок другог или трећег степена, брадикардију и, у
екстремним случајевима, асистолију. Већа је шанса за то код пацијената
са синдромом болесног синуса (SA чворно обољење), што је чешће код
старијих пацијената.
Асистолија код пацијената који немају синдром болесног синуса обично
кратко траје (неколико секунди или мање), уз спонтано враћање на чворни
AV или нормални синусни ритам. Ако се то не деси брзо, одмах треба
започети одговарајући третман. Погледати дио ,,Нежељена дејства''.
Пацијенти са срчаном слабошћу или склони срчаној слабости треба да буду
потпуно контролисани оптималним дозама дигиталиса прије терапије
верапамилом, јер може доћи до погоршања или настанка срчане слабости.
Посебан опрез је потребан код пацијената са:
- AV блоком првог степена, брадикардијом < 50 откуцаја/мин, хипотензијом
< 90 mmHg систолног притиска и вентрикуларном тахикардијом (QRS
комплекс ≥ 0.12 сек.).
Ако се повећају акутна кардиоваскуларна нежељена дејства потребно је
третирати их као предозирање (погледати дио 4.9.).
Иако у компаративној студији није примијећен утицај поремећаја функције
бубрега на фармакокинетику верапамила код пацијената у крајњој фази
оштећења бубрега, неколико извјештаја указује да верапамил треба
користити са опрезом и уз пажљиво праћење код пацијената са поремећајем
функције бубрега.
Антиаритмици, бета блокатори
Комбинација може довести до потенцирања кардиоваскуларних ефеката (АV
блок вишег степена, брадикардија, индукција срчане инсуфицијенције и
изражена хипотензија).
Код пацијената који истовремено примају тимолол (бета-адренергички
блокатор) капи за очи и орално верапамил хидрохлорид забиљежена је
асимтоматска брадикардија (36 откуцаја/минути) са лутајућим атријалним
пејсмејкером.
Колхицин:
Пријављен је само један случај парализе (тетрапареза) у постмаркетиншком
периоду везан за комбиновану употребу верапамила и колхицина. Ово је
могло бити изазвано пролазом колхицина кроз крвно-мождану баријеру због
инхибиције CYP3A4 и P-gp од стране верапамила. Због тога се не савјетује
истовремена примјена ова два лијека (погледати дио 4.5.).
Дигоксин
Ако се верапамил даје заједно са дигоксином, треба смањити дозу
дигоксина. Погледати дио ,,Интеракције са другим љековима и друге врсте
интеракција''.
Срчана инсуфицијенција
Пацијенте са срчаном инсуфицијенцијом са ејекционом фракцијом изнад 35%
треба компензовати (стабилизовати) прије почетка лијечења верапамилом и
треба их све вријеме адекватно лијечити.
Инхибитори HMG-CoA редуктазе (,,Статини'') – погледати дио ,,Интеракције
са другим љековима и друге врсте интеракција''.
Неуромускуларни трансмисиони поремећај
Верапамил хидрохлорид треба користити уз опрез код обољења која утичу на
неуромускуларну трансмисију (миастенија гравис, Lambert-Eaton синдром,
напредна Duchhenn-ова мускуларна дистрофија).
Респираторни застој је пријављен код једног пацијента са прогресивном
мишићном дистрофијом након администрације верапамила.
Остале посебне популације
Поремећај функције бубрега
Иако у компаративној студији није примијећен утицај поремећаја функције
бубрега на фармакокинетику верапамила код пацијената у крајњој фази
оштећења бубрега, неколико извјештаја указују да верапамил треба
користити са опрезом уз пажљиво праћење код пацијената са поремећајем
функције бубрега. Верапамил се не може уклонити хемодијализом.
Поремећај функције јетре
Треба користити уз опрез код пацијената са тешким поремећајем функције
јетре (погледати дио ,,Дозирање и начин примјене'' - Поремећај функције
јетре).
Лијек VERAPAMIL ALKALOID садржи лактозу монохидрат. Пацијенти са
ријетким насљедним поремећајем неподношења галактозе, потпуним
недостатком лактазе или глукоза-галактоза малапсорпцијом не би требало
да узимају овај лијек.
Лијек VERAPAMIL ALKALOID садржи сахарозу. Пацијенти са ријетким
насљедним обољењем интолеранције на фруктозу, глукозно-галактозном
малапсорпцијом или недостатком сахароза-изомалтазе, не смију користити
овај лијек.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по дози тј.
занемариве количине натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
У ријетким случајевима, укључујући и оне када су пацијентима са тешком
кардиомиопатијом, конгестивном срчаном инсуфицијенцијом или скорашњим
инфарктом миокарда дати бета-адренергички агенси интравенозно или
дизопирамид уз интравенозни верапамил хидрохлорид, појавила су се
озбиљна нежељена дејства.
Истовремена примјена инјекције верапамил хидрохлорида са агенсима који
смањују адренергичку функцију може резултoвати претјераним хипотензивним
одговором.
In vitro метаболичке студије указују да се верапамил хидрохлорид
метаболише помоћу цитохром P450 ензимског система и то: CYP3A4, CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Доказано је да верапамил може инхибирати
CYP3A4 ензим и P-гликопротеин (P-gp). Клинички значајне интеракције су
пријављиване са инхибиторима CYP3A4 ензима, који изазивају повећање
вриједности верапамил хидрохлорида у плазми, док индуктори овог ензима
доводе до снижавања вриједности верапамил хидрохлорида у плазми. Стога,
пацијенте треба пратити због могућих интеракција.
Истовремена примјена верапамила са лијеком за који се зна да се примарно
метаболише путем CYP3A4 или за који је познато да je супстрат P‐gp може
бити повезанa са повећањем концентрација лијека које могу повећати или
продужити терапијскa и нежељенa дејства истовремено примијењеног лијека.
Уз истовремену примјену верапамила и љекова са кардиодепресивним
дејством и/или инхибиторним дејством на генерисање или проводљивост
импулса, нпр. блокатори бета-рецептора, антиаритмици и инхалациони
анестетици, треба пазити на могуће адитивне ефекте (АV блокада,
брадикардија, хипотензија, срчана инсуфицијенција). Изнад свега,
верапамил не треба давати интравенозно ако је пацијент на блокаторима
бета-рецептора (осим на интензивној њези).
Мора се имати на уму ефекат верапамила на снижавање крвног притиска код
пацијената на антихипертензивним љековима.
У сљедећој табели су наведене потенцијалне интеракције са лијеком
верапамил:
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Истовремено примијењен | Потенцијални ефекти | Коментар |
| лијек | верапамила или | |
| | одговарајућег лијека | |
| | током истовремене | |
| | примјене | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Алфа блокатори |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Празосин | ↑C_(max) празосина | Адитивни хипотензивни |
| | (~40%) без утицаја на | ефекат. |
| | полувријеме елиминације | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Теразосин | ↑ПИК теразосина (~24%) | |
| | и C_(max) (~25%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антиаритмици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Флекаинид | Минимални утицај на | Погледати дио ,,Посебна |
| | плазма клиренс | упозорења и мјере |
| | флекаинида (< ~10%); | опреза при употреби |
| | без ефекта на плазма | лијека''. |
| | клиренс верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Хинидин | ↓ клиренс хинидина | Хипотензија. Могућа |
| | након оралне примјене | појава пулмонарног |
| | (~35%) | едема код пацијената са |
| | | хипертрофичном |
| | | опструктивном |
| | | кардиомиопатијом. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антиастматици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Теофилин | ↓ клиренс до ~20% након | Смањење клиренса је |
| | оралне или системске | мање код пушача (~11%). |
| | примјене | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антиконвулзиви/Антиепилептици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Карбамазепин | ↑ ПИК карбамазепина | Повећане вриједности |
| | (~46%) код пацијената | карбамазепина, што може |
| | са рефракторном | изазвати нежељена |
| | парцијалном епилепсијом | дејства као што су |
| | | диплопија, главобоља, |
| | | атаксија или |
| | | вртоглавица. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Фенитоин | ↓ концентрације | |
| | верапамила у плазми | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антидепресиви |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Имипрамин | ↑ ПИК имипрамина (~15%) | Без ефекта на ниво |
| | | активног метаболита, |
| | | десипрамина. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антидијабетици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Глибурид | ↑ C_(max) (~28%) и ПИК | |
| | (~26%) глибурида | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Метформин | Истовремена примјена | |
| | верапамила са | |
| | метформином може | |
| | смањити ефикасност | |
| | метформина. | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Љекови који се примјењују у терапији гихта |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Колхицин | Могуће ↑ нивоа | Смањити дозу колхицина |
| | колхицина у плазми | (погледати Сажетак |
| | | карактеристика лијека |
| | ↑ ПИК (~2.0 пута) и | колхицина). |
| | C_(max) (~1.3 пута) | |
| | колхицина | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антибактеријски љекови |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Кларитромицин | Могуће ↑ нивоа | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Еритромицин | Могуће ↑ нивоа | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Рифампицин | ↓ ПИК (~97%), C_(max) | Може бити умањен ефекат |
| | (~94%) и орална | снижења крвног |
| | биорасположивост (~92%) | притиска. |
| | уз оралну примјену | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Телитромицин | Могуће ↑ нивоа | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антинеопластици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Доксорубицин | ↑ ПИК (104%) и C_(max) | Код пацијената са |
| | (61%) доксорубицина уз | микроцелуларним |
| | оралну примјену | карциномом плућа. |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Није забиљежена | Код пацијената са |
| | значајна промјена ФК | напредним неоплазмама. |
| | доксорубицина са | |
| | интравенским | |
| | верапамилом | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Барбитурати |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Фенобарбитал | ↑ клиренс верапамила | |
| | (~5 пута) након оралне | |
| | примјене | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Бензодиазепини и други анксиолитици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Буспирон | ↑ ПИК и C_(max) | |
| | буспирона (~3.4 пута) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Мидазолам | ↑ ПИК (~3 пута) и | |
| | C_(max) (~2 пута) | |
| | мидазолама | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Бета блокатори |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Метопролол | ↑ ПИК (~32.5%) и | Погледати дио ''Посебна |
| | C_(max) (~41%) | упозорења и мјере |
| | метопролола код | опреза при употреби |
| | пацијената са ангином | лијека''. |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Пропранолол | ↑ ПИК (~65%) и C_(max) | |
| | (~94%) пропранолола код | |
| | пацијената са ангином | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Кардиотонични гликозиди |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дигитоксин | ↓ укупни клиренс | |
| | дигитоксина (~27%) и | |
| | екстраренални клиренс | |
| | (~29%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дигоксин | Здраве особе: | Смањење дозе дигоксина. |
| | | Такође погледати дио |
| | ↑ C_(max) (~44%) | ,,Посебна упозорења и |
| | | мјере опреза при |
| | ↑ дигоксин C_(12h) | употреби лијека''. |
| | (~53%) | |
| | | |
| | ↑ C_(ss) за ~44% и ↑ПИК | |
| | до (50%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Други љекови за кардиоваскуларне болести |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ивабрадин | Истовремена примјена | Погледати дио 4.3. |
| | верапамила са | |
| | ивабрадином је | |
| | контраиндикована због | |
| | допунског ефекта за | |
| | смањење срчане | |
| | фреквенције | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антагонисти H₂ рецептора |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Циметидин | ↑ ПИК R-изомера | Циметидин смањује |
| | верапамила | клиренс верапамила |
| | | након интравенозне |
| | (~25%) и S-изомера | употребе. |
| | верапамила (~40%) | |
| | односно ↓ клиренс R- и | |
| | S-изомера верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Имунолошки љекови/Имуносупресиви |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Циклоспорин | ↑ ПИК, C_(ss) и C_(max) | |
| | циклоспорина до ~45% | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Еверолимус | Еверолимус: ↑ ПИК (~3.5 | Може бити потребно |
| | пута) и C_(max) (~2.3 | одређивање |
| | пута) | концентрација и |
| | | подешавање дозе |
| | Верапамил: ↑ C_(trough) | еверолимуса. |
| | (~2.3 пута) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Сиролимус | Сиролимус ↑ ПИК (~2.2 | Може бити потребно |
| | пута); S-верапамил ↑ | одређивање |
| | ПИК (~1.5 пута); | концентрација и |
| | | подешавање дозе |
| | | сиролимуса. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Такролимус | Могуће ↑ нивоа | |
| | такролимуса | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Љекови који смањују ниво липида (инхибитори HMG CoA редуктазе) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Аторовастатин | Могуће ↑ нивоа | Додатне информације у |
| | аторовастатина у | наставку текста. |
| | плазми. Повећање ПИК | |
| | верапамила (~43%) | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Ловастатин | Могуће ↑ нивоа | |
| | ловастатина | |
| | | |
| | ↑ ПИК (~63%) и C_(max) | |
| | (~32%) верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| Симвастатин | ↑ ПИК (~2.6 пута) и | |
| | C_(max) (~4.6 пута) | |
| | симвастатина | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антагонисти серотонинских рецептора |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Алмотриптан | ↑ ПИК (~20%) | |
| | алмотриптана | |
| | | |
| | ↑ C_(max) (~24%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Урикозурици |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Сулфинпиразон | ↑ оралног клиренса | Може бити умањен ефекат |
| | верапамила (~3 пута) | снижења крвног |
| | | притиска. |
| | ↓ биорасположивост | |
| | (~60%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Без промјене ФК уз | |
| | интравенозну примјену | |
| | верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Антикоагуланси |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дабигатран | Верапамил са тренутним | Ризик од крварења може |
| | ослобађањем | бити повећан. Код |
| | | истовремене примјене |
| | ↑ концентрације | дабигатрана са орално |
| | дабигатрана (C_(max) до | узетим верапамилом, |
| | 180%) и ПИК (до 150%) | дозу дабигатрана треба |
| | | смањити (погледати |
| | Верапамил са одложеним | упутствo за дабигатран |
| | ослобађањем | у дијелу дозирања). |
| | | |
| | ↑ концентрације | |
| | дабигатрана (C_(max) до | |
| | 90%) и ПИК (до 70%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Други директни орални | Повећана апсорпција | Неки подаци сугеришу да |
| антикоагуланси (DOACs) | | је могуће повећање |
| | DOAC пошто су P‐gp | ризика од крварења, |
| | супстрати и, ако је | посебно код пацијената |
| | примењиво, такође | са додатним факторима |
| | смањена елиминација | ризика (погледајте |
| | DOAC који се метаболишу | ознаку DOAC за даље |
| | помоћу CYP 3A4, може | информације). |
| | повећати системску | |
| | биорасположивост DOAC | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Остало |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Сок од грејпфрута | ↑ ПИК R-изомера (~49%) | Без утицаја на |
| | и S-изомера (~37%) | полувријеме елиминације |
| | верапамила | и ренални клиренс. |
| | | Стога сок од грејпфрута |
| | ↑ C_(max) R-изомера | не би требало узимати |
| | (~75%) и S-изомера | са верапамилом. |
| | (~51%) верапамила | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Кантарион (Hypericum | ↓ ПИК R-изомера (~78%) | |
| perforatum) | и S-изомера (~80%) | |
| | верапамила са | |
| | одговарајућом | |
| | редукцијом C_(max) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Интеракције са осталим љековима и додатне информације о интеракцијама
ХИВ антивиротици:
Као резултат метаболичког инхибиторног потенцијала неких ХИВ
антивиротика, као што је ритонавир, плазма концентрације верапамила могу
се повећати и потребан је посебан опрез или је потребно смањити дозу
верапамила.
Литијум:
Пријављена је повећана осјетљивост на ефекте литијума (неуротоксичност)
током истовремене примјене верапамил хидрохлорид-литијум терапије без
промјене или са повећањем нивоа литијума у серуму. Додавање верапамил
хидрохлорида је, међутим, резултовало смањењем нивоа литијума у серуму
код пацијената који примају хронично стабилни литијум орално. Пацијенте
који добијају оба лијека треба пажљиво пратити.
Неуромускуларни блокатори:
Клинички подаци и студије на животињама показују да верапамил
хидрохлорид може потенцирати активност неуромускуларних блокатора
(курареу слични и деполаришући агенси). Може бити потребно смањити дозу
верапамил хидрохлорида и/или дозу неуромускуларног блокатора када се ови
љекови користе истовремено.
Аспирин:
Повећана тенденција крварења.
Етанол (алкохол):
Повећање концентрација етанола у плазми.
Инхибитори HMG Co-A редуктазе (,,Статини''):
Лијечење инхибиторима HMG CoA редуктазе (нпр. симвастатин, аторовастатин
или ловастатин) код пацијената који узимају верапамил треба почети са
најнижом могућом дозом, а затим повећати титрацијом дозе. Уколико се
верапамил додаје пацијентима који већ примају инхибиторе HMG CoA
редуктазе (као нпр. симвастатин, аторвастатин или ловастатин), потребно
је дозу статина редуковати и ретитрирати према серумској концентрацији
холестерола.
Флувастатин, правастатин и росувастатин се не метаболишу помоћу CYP3A4,
па је мало вјероватно да ће ступити у интеракцију са верапамилом.
Антихипертензиви, диуретици, вазодилататори:
Потенцирање хипотензивног ефекта верапамила.
Љeкови везани за протеине:
Пошто се верапамил хидрохлорид у великој мјери везује за протеине
плазме, треба га примјењивати са опрезом пацијентима који примају друге
љекове који се веома везују за протеине.
Инхалациони анестетици:
Када се користе истовремено, инхалациони анестетици и антагонисти
калцијума, као што је инјекција верапамил хидрохлорида, треба пажљиво
титрирати како би се избјегла прекомјерна кардиоваскуларна депресија.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Тератогени ефекти
Не постоје добро контролисане студије на трудницама са адекватним
подацима.
Студије са животињама не указују на директне или индиректне штетне
ефекте, узимајући у обзир репродуктивну токсичност. С обзиром на то да
се хумани одговор не може увијек предвидjети на основу података из
студија на животињама, током трудноће (нарочито у првом триместру)
верапамил треба користити само ако љекар сматра да је неопходно.
Верапамил пролази плацентарну баријеру и може се детектовати приликом
порођаја у вени пупчаника.
Дојење
Верапамил хидрохлорид/метаболити се излучује/у у мајчино млијеко. При
оралној примјени верапамила код ограниченог броја дојиља показано је да
је концентрација верапамила код одојчади мала (0.1 – 1% од оралне дозе
мајке), па је могућа примјена верапамила током периода дојења.
Ризик за новорођенчад/одојчад није могуће искључити. Због потенцијалних
озбиљних нежељених дејстава код одојчади, верапамил треба користити
током дојења само ако је то неопходно за добробит мајке.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Због антихипертензивног ефекта, у зависности од индивидуалне
осјетљивости, способност вожње и управљања машинама или рада у опасним
условима може бити смањена током узимања верапамил хидрохлорида. Ово се
нарочито може јавити на почетку терапије, када се доза повећа, када се
један лијек мијења другим или када се истовремено са верапамилом
конзумира алкохол. Верапамил може повећати ниво алкохола у крви и
успорити његово елиминисање. Стога, ефекти алкохола могу бити појачани.
4.8. Нежељена дејства
Сљедећа нежељена дејства су пријављена при примјени верапамила током
клиничких студија, постмаркетиншког периода или клиничких испитивања
фазе IV и наведена су према класама система органа.
Учесталост је дефинисана као:
Веома честа (≥ 1/10)
Честа (≥ 1/100, < 1/10)
Повремена (≥ 1/1000, < 1/100)
Ријетка (≥ 1/10 000, < 1/1000)
Веома ријетка (< 1/10 000)
Непозната: учесталост се не може процијенити на основу доступних
података.
Најчешће пријављивана нежељена дејства су: главобоља, вртоглавица,
гастроинтестинални поремећаји: мучнина, констипација и абдоминални бол,
брадикардија, тахикардија, палпитације, хипотензија, црвенило, периферни
едем, замор.
Нежељена дејства пријављена при примјени верапамила током клиничких
студија и постмаркетиншког периода
-------------------- --------------- -------------- -------------- --------------------
MedDRA класификација Честа Повремена Ријетка Непозната
система органа
Имунолошки Преосјетљивост
поремећаји
Поремећаји нервног Вртоглавица, Парестезија, Екстрапирамидални
система главобоља тремор симптоми, парализа
(тетрапареза)¹,
напади
Поремећаји Хиперкалемија
метаболизма и
исхране
Психијатријски Поспаност Нервоза
поремећаји
Поремећаји уха и Тинитус Вертиго
лабиринта
Кардиолошки Брадикардија Палпитације, Атриовентрикуларни
поремећаји тахикардија блок првог, другог
или трећег степена,
срчана
инсуфицијенција,
срчани застој,
брадиаритмија,
синусни арест,
синусна
брадикардија,
асистолија
Васкуларни Црвенило лица, Вазодилатација,
поремећаји хипотензија еритромелалгија
Респираторни, Бронхоспазам,
торакални и диспнеја
медијастинални
поремећаји
Гастроинтестинални Констипација, Бол у стомаку Повраћање Нелагодност у
поремећаји мучнина стомаку, гингивална
хиперплазија, илеус
Поремећаји коже и Хиперхидроза Ангиоедем,
поткожног ткива Stevens-Johnson-ов
синдром, мултиформни
еритем, алопеција,
свраб, пруритус,
пурпура,
макулопапуларни
осип, уртикарија,
осип, еритем
Поремећаји Артралгија, слабост
мишићно-коштаног и мишића, миалгија
везивног ткива
Поремећаји бубрега и Ренална
уринарног система инсуфицијенција
Поремећаји Еректилна
репродуктивног дисфункција,
система и на нивоу галактореја,
дојки гинекомастија
Општи поремећаји и Периферни едем Замор
реакције на мјесту
примјене
Испитивања Повишене вриједности
пролактина у крви,
повишене вриједности
алкалне фосфатазе и
трансаминаза,
повишене вриједности
ензима јетре
-------------------- --------------- -------------- -------------- --------------------
¹ Пријављен је само један случаја парализе (тетрапареза) у
постмаркетиншком периоду везан за комбиновану употребу верапамила и
колхицина. Ово је могло бити изазвано преласком колхицина кроз
крвно-мождану баријеру због инхибиције CYP3A4 и P-gp од стране
верапамила. Погледати дио ,,Интеракције са другим љековима и друге врсте
интеракција''.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми
Хипотензија, брадикардија до нивоа AV блока високог степена и синусни
арест, хипергликемија, укоченост, метаболичка ацидоза и акутни
респираторни дистрес синдром. Предозирање је довело и до смртних
случајева.
Лијечење
Потребно је предузети уобичајене мјере интензивне његе. Пријављивана је
појава смртних случајева након предозирања. Верапамил хидрохлорид се не
може одстранити из организма помоћу хемодијализе.
Специфични антидот је калцијум, нпр. 10-20 ml у 10% калцијум глуконатном
раствору, примијењен интравенски (2.25-4.5 mmol). Уколико је неопходно,
треба поновити примјену или примјенити као континуирану инфузију (нпр. 5
mmol/h).
Сљедеће мјере треба предузети у случају:
- AV блока II или III степена, синусне брадикардије, асистолије:
атропин, изопреналин, орципреналин или уградња пејсмејкера. Асистолију
треба третирати уобичајеним мјерама укључујући бета адренергичку
стимулацију (нпр. изопротеренол хидрохлорид);
- Хипотензије: допамин, добутамин, норепинефрин;
- Постојања било каквих знакова срчане инсуфицијенције: допамин,
добутамин. Ако је неопходно, понавља се примјена инјекције калцијума и
других љекова који повећавају срчану контрактилност у комбинацији са
изопреналином.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Селективни блокатори калцијумских канала са
директним дјеловањем на на срце, деривати фенилалкиламина
АТЦ код: C08DA01
Верапамил хидрохлорид је бијели или скоро бијели кристални прах.
Практично је без мириса и има горак укус. Растворљив је у води, лако се
раствара у хлороформу, слабо растворљив у алкохолу и практично
нерастворљив у етру.
Хемијски назив за верапамил хидрохлорид је бензенацетонитрил,
α-[3-[{2-(3,4 диметоксифенил) етил} метиламинол]
пропил]-3,4-диметокси-α-(1-метилетил) хидрохлорид.
Има молекуларну масу од 491.07 и молекуларна формула је C₂₇H₃₈N₂₀₄ •
HCl.
Механизам дјеловања и фармакодинамски ефекти верапамила су инхибиција
трансмембранског инфлукса јона калцијума у срце и ћелије глатких мишића
крвних судова. На овај начин директно се смањује потреба миокарда за
кисеоником као резултат смањене потрошње енергије ћелија миокарда, и
индиректно због редукције накнадног оптерећења срца (afterload).
Као резултат дејства на глатке мишиће крвних судова, верапамил побољшава
проток крви у миокарду, чак и у пост-стенотичким дјеловима, и на тај
начин отклања коронарни спазам.
Ова дејства доприносе анти-исхемијском и антиангиозном дејству
верапамила у свим облицима коронарне артеријске болести.
Верапамил приказује изражени антиаритмични ефекат, посебно код
суправентрикуларне аритмије. Одлаже спровођење импулса у AV-чвору. Као
резултат овога, успоставља се синусни ритам и нормализује се
фреквенција, у зависности од врсте аритмије. Уобичајено, фреквенција се
не мијења или се минимално смањује.
Антихипертензивни ефекат верапамила потиче од смањења периферног
васкуларног отпора, без повећања срчане фреквенције као рефлексног
одговора. До снижења крвног притиска долази још првог дана терапије;
ефекат је присутан и током дуготрајне терапије.
5.2. Фармакокинетички подаци
Верапамил хидрохлорид је рацемска смјеса која се састоји од једнаких
количина R-енантиомера и S-енантиомера. Верапамил се метаболише у
великој мјери. Норверапамил је један од 12 метаболита идентификованих у
урину, има 10 до 20% фармаколошке активности верапамила и на њега одлази
6% излученог лијека. Концентрације у плазми у стању равнотеже за
норверапамил и верапамил су сличне. Стање равнотеже након вишекратног
дозирања једном дневно достиже се након три до четири дана.
Ресорпцја
Више од 90% верапамила брзо се ресорбује из танког цријева након оралне
примјене. Средња системска расположивост непромијењене супстанце након
једнократне дозе верапамила са тренутним ослобађањем је 22%, а за
верапамил са продуженим ослобађањем отприлике 33%, због екстензивног
метаболизма првог прелаза кроз јетру. Биорасположивост је око два пута
већа након поновљене примјене. Максимални нивои верапамила у плазми се
постижу један до два сата након примјене препарата са тренутним
ослобађањем, а четири до пет сати након примјене препарата са продуженим
ослобађањем. Максимални нивои норверапамила се постижу приближно један и
пет сати након примјене препарата са тренутним ослобађањем, односно
примјене препарата са продуженим ослобађањем. Присуство хране нема
ефекта на биорасположивост верапамила.
Полувријеме елиминације варира између 3 и 7 сати. Ове вриједности, који
се односе на елиминацију лијека у непромијењеном облику, измјерене су из
плазме након једнократне интравенске или оралне примјене.
Дистрибуција
Верапамил се широко дистрибуира кроз тјелесна ткива, уз волумен
дистрибуције који варира од 1.8-6.8 l/kg код здравих испитаника.
Везивање за протеине плазме је око 90%.
Метаболизам
Верапамил се метаболише у великој мјери. In vitro студије показују да се
верапамил метаболише преко цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9
и CYP2C18. Код здравих мушкараца, орално примијењени верапамил
хидрохлорид екстензивно се метаболише у јетри, уз 12 идентификованих
метаболита, већина у траговима. Главни метаболити су идентификовани као
разни N и O-деалкиловани продукти верапамила. Од ових метаболита, само
норверапамил има примјетан фармаколошки ефекат (приближно 20% од
полазног једињења), што је примијећено у студији на псима.
Код коронарне срчане болести и хипертензије није уочена веза између
терапијског ефекта и концентрације у плазми; дефинитивно је утврђено
постојање везе само између концентрације верапамила у плазми и ефекта на
PR интервал. Крива концентрације верапамила у плазми се издужује након
примјене облика са продуженим ослобађањем, док се изравнава и више је
хомогена након примјене облика са тренутним ослобађањем.
Елиминација
Након интравенске инфузије верапамил се елиминише би-експоненцијално, уз
брзу рану дистрибутивну фазу (полувријеме око четири минуте) и спорију
терминалну елиминациону фазу (полувријеме два до пет сати). Након оралне
примјене, полувријеме елиминације је три до седам сати. Приближно 50%
примијењене дозе се елиминише путем бубрега у року од 24 сата, а 70% у
року од пет дана. До 16% дозе се излучује фецесом. Око 3-4% лијека,
излученог путем бубрега, излучује се у непромијењеном облику. Укупни
клиренс верапамила је висок скоро као проток крви кроз јетру, приближно
1 l/h/kg (распон: 0.7-1.3 l/h/kg).
Посебне популације
Педијатријска популација:
Доступни подаци о фармакокинетици код педијатријске популације су
ограничени. Након интравенозне примјене, средње полувријеме верапамила
било је 9.17 сати, а средњи клиренс 30 L/h, док је исти око 70 L/h за
одраслу особу од 70 kg. Концентрације у плазми стању равнотеже су
изгледа нешто ниже код педијатријске популације након оралне примјене у
односу на одрасле.
Геријатријска популација:
Старење може утицати на фармакокинетику верапамила који се даје
хипертензивним пацијентима. Полувријеме елиминације може бити продужено
код старијих особа. Антихипертензивни ефекат верапамила није повезан са
старењем.
Поремећај функције бубрега:
Поремећена функција бубрега нема утицаја на фармакокинетику верапамила,
како су показале компаративне студије код пацијената са терминалном
фазом затајења бубрега и испитаника са здравим бубрезима. Верапамил и
норверапамил се не уклањају значајно хемодијализом.
Поремећај функције јетре:
Полувријеме елиминације верапамила се продужава код пацијената са
поремећеном функцијом јетре због нижег оралног клиренса и веће
вриједности дистрибуције.
Верапамил хидрохлорид, примјењен интравенозно, брзо се метаболише.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Репродуктивне студије су спроведене на кунићима и пацовима са оралним
дозама верапамила до 180 mg/m²/дневно и 360 mg/m²/дневно (у поређењу са
максималном препорученом дозом за људе, 300 mg/m²/дневно) и нијесу
откривени докази о тератогености. Међутим, код пацова доза слична
клиничкој дози (360 mg/m²/дневно), имала је за посљедицу смрт ембриона и
ретардацију феталног раста и развоја. Ови ефекти јавили су се уз
присуство токсичности за мајку (која се огледала у смањеној конзумацији
хране и смањењу добијања на тежини). Показало се да ова орална доза
такође изазива хипотензију код пацова. Међутим, не постоје адекватне и
добро контролисане студије код трудница.
Кардиоваскуларне ефекте и дифузну гингивалну хиперплазију, као хронични
токсични ефекат верапамил хидрохлорида, треба узети у обзир (погледати
дио 4.8.).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Лактоза монохидрат;
Скроб, кукурузни;
Целулоза, микрокристална;
Силицујум диоксид, колоидни, безводни;
Натријум скроб гликолат (тип А);
Талк;
Магнезијум стеарат;
Хидроксипропилцелулоза;
Омотач:
Сахароза;
Титанијум диоксид Е171;
Повидон;
Макрогол 6000;
Акација, суви спреј;
Талк;
Боја Quinoline Yellow Lake Е104;
Opaglos White 6000 (етанол, шелак, бијели пчелињи восак, карнауба
восак).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Пет (5) година.
Не смије се користити након истека рока употребе.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Нема посебних захтјева.
Лијек чувајте ван погледа и домашаја дјеце.
6.5. Врста и садржај паковања
Обложене таблете су паковане у перфориране блистере (Al/PVC –
алуминијумска фолија је обиљежена, а PVC фолија необиљежена), и сваки
блистер садржи 15 таблета.
Картонска кутија садржи 2 блистера и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/25/1028 – 4069
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ /ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 17.12.2014. године
Датум последње обнове дозволе: 24.02.2025. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруар, 2025. године