Vectibix uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vectibix^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 5 ml |
| |
| Vectibix^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 20 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Amgen Europe B.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Amicus Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Moskovska 63-4, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Vectibix, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: panitumumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg panitumumaba.
Jedna bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 100 mg panitumumaba u 5 ml,
ili 400 mg panitumumaba u 20 ml.
Ukoliko se priprema u skladu sa uputstvima datim u poglavlju 6.6,
dobijena koncentracija panitumumaba ne treba da bude veća od 10 mg/ml.
Panitumumab je potpuno humano monoklonsko antitijelo klase IgG2 dobijeno
tehnologijom rekombinantne DNK iz ćelijske linije sisara (CHO).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan ml koncentrata sadrži 0,150 mmol natrijuma, što je ekvivalentno
3,45 mg natrijuma.
Kompletnu listu pomoćnih supstanci pogledati u poglavlju 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bezbojni rastvor koji može da sadrži providne do bijele, vidljive
amorfne proteinske čestice panitumumaba.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Vectibix je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom (mCRC) sa divljim tipom RAS gena:
- kao prva linija terapije u kombinaciji sa FOLFOX ili FOLFIRI.
- kao druga linija terapije u kombinaciji sa FOLFIRI kod pacijenata koji
su kao prvu liniju terapije primili hemioterapiju zasnovanu na
fluoropirimidinu (izuzev irinotekana).
- kao monoterapija, poslije neuspjeha primijenjenih hemioterapijskih
režima koji su sadržali fluoropirimidin, oksaliplatin i irinotekan.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Vectibix treba da se vrši pod nadzorom ljekara koji
imaju iskustva u primjeni onkološke terapije. Prije započinjanja
terapije lijekom Vectibix neophodno je dokazati prisustvo divljeg tipa
RAS (KRAS i NRAS) gena. Mutacioni status treba odrediti u odgovarajućoj
laboratoriji primjenom validirane test metode za detekciju mutacija KRAS
gena (eksoni 2, 3 i 4) i NRAS gena (eksoni 2, 3 i 4).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Vectibix iznosi 6 mg/kg tjelesne mase i
primjenjuje se jednom u dvije nedjelje. Prije primjene infuzije lijek
Vectibix mora biti rastvoren sa 9 mg/ml (0,9%) natrijum-hlorida, u
rastvoru za injekciju do dobijanja konačne koncentracije koja ne treba
da bude veća od 10 mg/ml (uputstva za primjenu opisana su u poglavlju
6.6).
U slučaju da se jave teške dermatološke reakcije (≥ 3 stepen), može biti
neophodno prilagođavanje doze lijeka Vectibix (videti poglavlje 4.4).
Posebne populacije:
Bezbjednost i efikasnost lijeka Vectibix nisu ispitivane kod pacijenata
sa oštećenjem bubrega i jetre.
Ne postoje klinički podaci koji ukazuju na potrebu prilagođavanja doze
kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija:
Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Vectibix u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji liječenja kolorektalnog karcinoma.
Način primjene
Vectibix se primjenjuje u vidu intravenske infuzije uz pomoć infuzione
pumpe sa linijskim filterom promjera 0,2 ili 0,22 mikrometra koji slabo
vezuje proteine, putem centralnog ili perifernog venskog katetera.
Preporučeno vrijeme primjene infuzije iznosi približno 60 minuta.
Ukoliko pacijent dobro podnese prvu infuziju, naredne infuzije se mogu
primjeniti u trajanju od 30 do 60 minuta. Doze veće od 1000 mg treba
primjenjivati tokom 90 minuta (uputstva o rukovanju opisana su u
poglavlju 6.6).
Infuzione linije treba isprati rastopinom natrijum-hlorida prije i
poslije primjene lijeka Vectibix da bi se izbjeglo miješanje sa drugim
ljekovima ili intravenskim rastvorima.
U slučaju pojave reakcija povezanih sa primjenom infuzije, treba
smanjiti brzinu primjene infuzije lijeka Vectibix (videti poglavlje
4.4).
Vectibix se ne smije primjenjivati u vidu intravenske bolus injekcije
ili brzom intravenskom primjenom.
Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene mogu se naći u poglavlju
6.6.
4.3. Kontraindikacije
Pacijenti sa ranije poznatim teškim ili životno ugrožavajućim reakcijama
preosjetljivosti na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u poglavlju 6.1 (vidjeti poglavlje 4.4).
Pacijenti sa intersticijalnim pneumonitisom ili pulmonalnom fibrozom
(vidjeti poglavlje 4.4).
Kombinacija lijeka Vectibix sa hemioterapijom oksaliplatinom je
kontraindikovana kod pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom i kod
pacijenata kod kojih mCRC RAS status nije poznat (vidjeti poglavlje
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dermatološke reakcije i toksičnost mekih tkiva
Dermatološke reakcije, kao farmakološki efekti koji su primijećeni kod
inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), primijećene su i
kod skoro svih pacijenata (oko 90%) liječenih lijekom Vectibix. Teške
(NCI-CTC 3. stepena) reakcije na koži primijećene su kod 34%, a životno
ugrožavajuće (NCI-CTC 4. stepena) reakcije na koži kod < 1% pacijenata
koji su liječeni lijekom Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom
(n = 1536) (vidjeti poglavlje 4.8). Ukoliko pacijent razvije
dermatološke reakcije 3. stepena (CTCAE v 4.0) ili višeg stepena, ili
reakcijama koje izazivaju netoleranciju, preporučuje se sljedeće
prilagođavanje doza:
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Pojave | Primjena | Rezultat | Prilagođavanje |
| simptoma na | lijeka | | doze |
| koži: | Vectibix | | |
| ≥ 3 stepen¹ | | | |
+=============+=============+====================+====================+
| Početna | Izostaviti | Popravilo se (< 3 | Nastaviti sa |
| pojava | 1 ili 2 | stepen) | primjenom infuzije |
| | doze | | sa 100% originalne |
| | | | doze |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Nijesu se povukle | Prekinuti |
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Kod druge | Izostaviti | Popravilo se (< 3 | Nastaviti sa |
| pojave | 1 ili 2 | stepen) | primjenom infuzije |
| | doze | | sa 80% originalne |
| | | | doze |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Nijesu se povukle | Prekinuti |
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Kod treće | Izostaviti | Popravilo se (< 3 | Nastaviti sa |
| pojave | 1 ili 2 | stepen) | primjenom infuzije |
| | doze | | sa 60% originalne |
| | | | doze |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Nijesu se povukle | Prekinuti |
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Kod četvrte | Prekinuti | - | - |
| pojave | | | |
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
¹ Stepen 3 ili veći se definiše kao težak ili životno ugrožavajući
U kliničkim studijama su nakon razvoja teških dermatoloških reakcija
(uključujući stomatitis) prijavljene komplikovane infekcije kao što je
sepsa i nekrotizirajući fasciitis, koje su u rijetkim slučajevima imale
fatalan ishod, kao i lokalni apscesi koji su zahtijevali inciziju ili
drenažu. Pacijente koji su imali teške dermatološke reakcije ili
toksičnost mekih tkiva, ili kod kojih je došlo do pogoršanja reakcija
tokom primjene lijeka Vectibix, treba pratiti zbog moguće pojave
zapaljenja ili infekcija (uključujući celulitis i nekrotizirajući
fasciitis), i ukoliko se pojave, odmah započeti sa odgovarajućom
terapijom. Životno ugrožavajuće i fatalne komplikacije infekcija
uključujući nekrotizirajući fasciitis i sepsu primijećeni su kod
pacijenata liječenih lijekom Vectibix. Tokom post‑marketinškog praćenja
su prijavljeni rijetki slučajevi Stevens-Johnsonov-og sindroma i
toksične epidermalne nekrolize kod pacijenata koji su primali Vectibix.
Terapiju lijekom Vectibix treba prekinuti ili obustaviti u slučaju
dermatološke toksičnosti ili toksičnosti mekih tkiva udruženih sa teškim
ili životno ugrožavajućim komplikacijama zapaljenja ili infekcija.
Liječenje dermatoloških reakcija zavisi od njihove težine i može da
podrazumijeva primjenu hidrantne kreme, kreme sa zaštitnim faktorom
(SPF > 15 UVA i UVB), i topikalne steroide (ne jače od 1%
hidrokortizona) koji se nanose na zahvaćenu oblast i/ili primjena
oralnih antibiotika. Preporučuje se takođe da pacijenti koji imaju
osip/dermatološke toksične efekte koriste zaštitne kreme i da nose
šešire kako bi ograničili izloženost suncu, jer izloženost sunčevoj
svjetlosti može da pogorša reakcije koje se mogu javiti na koži.
Proaktivno liječenje kože podrazumijeva primjenu hidrantne kreme, kreme
sa zaštitnim faktorom (SPF > 15 UVA i UVB), i topikalne steroide (ne
jače od 1% hidrokortizona) i primjena oralnih antibiotika (npr.
doksiciklin) može biti korisno u kontroli dermatoloških reakcija.
Pacijentima se savjetuje da nanose hidrantnu kremu ili kremu sa
zaštitnim faktorom na lice, šake, stopala, vrat, leđa i grudi svakog
jutra tokom trajanja liječenja i da nanose topikalne steroide na lice,
šake, stopala, vrat, leđa i grudi svake večeri tokom trajanja liječenja.
Komplikacije na plućima
Pacijenti sa ranijim ili postojećim intersticijalnim pneumonitisom ili
pulmonalnom fibrozom su isključeni iz kliničkih studija. Primijećeni su
kako fatalni tako i nefatalni slučajevi intersticijalne bolesti pluća
(ILD) uglavnom među japanskom populacijom. U slučaju akutne pojave ili
pogoršanja plućnih simptoma, liječenje lijekom Vectibix treba prekinuti
i odmah ispitati ove simptome. Ukoliko se dijagnostikuje ILD, treba
privremeno prekinuti sa primjenom lijeka Vectibix i sprovesti
odgovarajuće liječenje. Kod pacijenata sa ranije dijagnostikovanim
intersticijalnim pneumonitisom ili pulmonalnom fibrozom, mora se
pažljivo razmotriti odnos koristi terapije sa panitumumabom naspram
rizika od komplikacija na plućima.
Poremećaj elektrolita
Kod nekih pacijenata je primijećeno progresivno opadanje nivoa
magnezijuma u serumu koje može dovesti do teške hipomagnezijemije
(4. stepena). Pacijente treba periodično pratiti zbog moguće
hipomagnezijemije i udružene hipokalcijemije prije započinjanja Vectibix
terapije, i povremeno nakon toga i do 8 nedjelja nakon završetka
terapije (vidjeti poglavlje 4.8). Preporučuje se nadoknada magnezijuma,
po potrebi.
Primijećeni su i drugi poremećaji elektrolita, uključujući
hipokalijemiju. Praćenje kao i nadoknada ovih elektrolita se preporučuje
po potrebi.
Reakcije povezane sa primjenom infuzije
U kliničkim studijama (n = 2588) koje su proučavale monoterapiju i
kombinovanu terapiju mCRC, reakcije povezane sa primjenom infuzije (koje
se javljaju 24 sata nakon primjene infuzije) su prijavljene kod oko 4%
pacijenata koji su primali Vectibix, od kojih su kod < 1% pacijenata ove
reakcije bile teške (NCI-CTC stepen 3 i stepen 4).
U post‑marketinškom periodu prijavljene su teške reakcije povezane sa
primjenom infuzije, uključujući i rijetke post‑marketinške izvještaje
slučajeva sa fatalnim ishodom. Ukoliko dođe do pojave teških ili životno
ugrožavajućih neželjenih reakcija tokom ili u bilo kom trenutku primjene
infuzije, kao što je bronhospazam, angioedem, hipotenzija, potreba za
parenteralnim terapijom ili anafilaksa, treba trajno prekinuti sa
primjenom Vectibix terapije (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.8).
Kod pacijenata kod kojih se jave blage ili umjerene (CTCAE v 4.0
stepena 1 i 2) reakcije povezane sa primjenom infuzije, savjetuje se
smanjenje brzine tokom primjene infuzije. Preporučuje se da se i kod
narednih primjena održava ova smanjena brzina infuzije.
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje se javljaju i nakon
24 sata od primjene infuzije, uključujući i jedan slučaj angioedema sa
fatalnim ishodom koji se javio više od 24 sata nakon primjene infuzije.
Treba upozoriti pacijente da postoji mogućnost kasnijeg razvoja reakcija
i uputiti ih da se u slučaju pojave simptoma reakcija preosjetljivosti
odmah jave ljekaru.
Akutno oštećenje bubrega
Kod pacijenata kod kojih se razvila teška dijareja i dehidratacija
primijećeno je akutno oštećenje bubrega. Pacijentima kod kojih se javi
teška dijareja savjetuje se da se hitno konsultuju sa ljekarom.
Vectibix u kombinaciji sa irinotekanom, bolus 5-fluorouracilom i
leukovorinom (IFL) režimom hemioterapije
Pacijenti koji primaju Vectibix u kombinaciji sa IFL režimom [bolus
5-fluorouracil (500 mg/m²), leukovorin (20 mg/m²) i irinotekan
(125 mg/m²)] su imali povećanu incidencu teške dijareje (vidjeti
poglavlje 4.8). Stoga primjenu lijeka Vectibix u kombinaciji sa IFL
režimom treba izbjegavati (vidjeti poglavlje 4.5).
Vectibix u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijom
U jednoj randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji u kojoj je
učestvovalo 1053 pacijenta procjenjivana je efikasnost hemioterapijskih
režima koji su se sastojali od bevacizumaba i oksaliplatina ili
irinotekana sa ili bez primjene lijeka Vectibix kao prve linije terapije
metastatskog kolorektalnog karcinoma. Primijećen je kraći period
preživljavanja bez progresije bolesti i povećan broj smrtnih slučajeva
kod pacijenata koji su primali lijek Vectibix u kombinaciji sa
bevacizumabom i hemioterapijom. Primijećena je i veća učestalost plućne
embolije, infekcija (uglavnom dermatoloških), dijareje, poremećaja
elektrolita, mučnine, povraćanja i dehidratacije takođe je primijećena u
grupi pacijenata koji su primali Vectibix u kombinaciji sa bevacizumabom
i hemioterapijom. Dodatna analiza podataka o efikasnosti dobijenih na
osnovu statusa KRAS gena nije uspjela da identifikuje grupu pacijenata
koji su imali koristi od kombinovane terapije lijekom Vectibix sa
hemioterapijom baziranom na oksaliplatinu ili irinotekanu i
bevacizumabu. Primijećen je trend kraćeg preživljavanja kod primjene
lijeka Vectibix u kohortnoj grupi pacijenata sa divljim tipom KRAS gena
koji su primali bevacizumab i oksaliplatin, i primijećen je trend kraćeg
preživljavanja kod primjene lijeka Vectibix u kohortnoj grupi pacijenata
koji su primali irinotekan i bevacizumab bez obzira na mutacioni status
KRAS gena. Stoga lijek Vectibix ne treba primjenjivati u kombinaciji sa
hemioterapijom koja sadrži bevacizumab (vidjeti poglavlja 4.5 i 5.1).
Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanom na oksaliplatinu kod
pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom ili kod kojih RAS status
tumora nije poznat.
Kombinacija lijeka Vectibix sa hemioterapijom koja sadrži oksaliplatin
je kontraindikovana kod mCRC pacijenata sa mutiranim RAS genom i kod
pacijenata kod kojih RAS status mCRC nije poznat (vidjeti poglavlja 4.3
i 5.1).
U primarnoj analizi studije (n = 1183, 656 pacijenata sa divljim tipom
KRAS (ekson 2) gena i 440 pacijenata sa mutiranim KRAS tumorima) koja je
ispitivala panitumumab u kombinaciji sa infuzionim rastvorima
5-fluorouracila, leukovorina i oksaliplatina (FOLFOX) u odnosu na sam
FOLFOX (infuzioni rastvori 5-fluorouracila, leukovorina i oksaliplatina
bez panitumumaba) kao prvu liniju terapije mCRC, uočeno je kraće
preživljavanje bez progresije (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) kod
pacijenata sa mutiranim KRAS tumorima koji su dobijali panitumumab u
kombinacijia sa FOLFOX (n = 221) u odnosu na pacijente koji su dobijali
samo FOLFOX (n = 219).
U prethodno definisanoj retrospektivnoj analizi sprovedenoj na 641 od
ukupno 656 pacijenata sa divljim tipom KRAS tumora (ekson 2) otkrivene
su dodatne RAS mutacije (KRAS [eksoni 3 i 4] ili NRAS [eksoni 2, 3, 4])
kod 16% (n = 108) pacijenata. Kod pacijenata sa mutiranim RAS tumorima
koji su primali panitumumab u kombinaciji sa FOLFOX (n = 51) uočen je
kraći PFS i kraći OS u poređenju sa pacijentima koji su primali samo
FOLFOX (n = 57).
RAS mutacioni status treba odrediti pomoću validirane test metode u
odgovarajućoj laboratoriji (videti poglavlje 4.2). Ukoliko se Vectibix
koristi u kombinaciji sa FOLFOX, preporuka je da se mutacioni status
odredi u laboratoriji koja je učesnik RAS External Quality Assurance
programme ili status divljeg tipa tumora potvrdi ponovljenim testom.
Okularna toksičnost
Rijetko su prijavljeni teški slučajevi keratitisa i ulcerativnog
keratitisa u post-marketinškom periodu. Pacijente kod kojih se jave
znaci ili simptomi koji ukazuju na keratitis, kao što su akutno ili
pogoršano stanje: zapaljenja očiju, lakrimacija, blaga osjetljivost na
svjetlo, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo očiju, treba odmah
uputiti specijalisti oftalmologu.
Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulcerativnog keratitisa, treba prekinuti
ili potpuno obustaviti liječenje lijekom Vectibix. Ukoliko se potvrdi
dijagnoza keratitisa, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike
liječenja.
Vectibix treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa anamnezom
keratitisa, ulcerativnog keratitisa ili teške suvoće očiju. Korišćenje
kontaktnih sočiva takođe predstavlja faktor rizika za nastanak
keratitisa i ulceracija.
Pacijenti sa ECOG 2 performance statusom (opštim stanjem pacijenta
merenim ECOG skalom) liječeni lijekom Vectibix u kombinaciji sa
hemioterapijom
Kod pacijenata sa ECOG 2 Performance statusom, preporučuje se procjena
koristi i rizika prije započinjanja primjene lijeka Vectibix u
kombinaciji sa hemioterapijom za liječenje mCRC. Kod pacijenata sa
ECOG 2 Performance statusom, nije zabilježen pozitivan odnos koristi i
rizika.
Stariji pacijenti
Nije primijećena ukupna razlika u bezbjednosti i efikasnosti kod
starijih pacijenata (≥ 65 godina) liječenih lijekom Vectibix u obliku
monoterapije. Međutim, prijavljen je veći broj teških neželjenih
reakcija kod starijih pacijenata liječenih lijekom Vectibix u
kombinaciji sa FOLFIRI ili FOLFOX hemioterapijom u poređenju sa
primjenom same hemioterapije (vidjeti poglavlje 4.8).
Druge mjere opreza
Ovaj lijek sadrži 0,150 mmol natrijuma (što je ekvivalentno 3,45 mg
natrijuma) po 1 ml koncentrata. Ovu informaciju treba uzeti u obzir kod
pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz studije interakcije lijeka Vectibix i irinotekana kod
pacijenata sa mCRC ukazuju na to da se farmakokinetika irinotekana i
njegovog aktivnog metabolita, SN-38, ne mijenja pri istovremenoj
primjeni ova dva lijeka. Rezultati poređenja u „cross-over“ studiji
ukazuju na to da terapijski režimi koji sadrže irinotekan (IFL ili
FOLFIRI) nemaju uticaj na farmakokinetiku panitumumaba.
Vectibix ne treba primjenjivati u kombinaciji sa IFL hemioterapijom ili
hemioterapijom koja sadrži bevacizumab. Kod primjene panitumumaba u
kombinaciji sa IFL hemioterapijom primijećena je povećana incidenca
teške dijareje (vidjeti poglavlje 4.4), a povećana toksičnost i broj
smrtnih slučajeva primećeni su kad je panitumumab bio kombinovan sa
bevacizumabom i hemioterapijom (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.1).
Vectibix ne treba primjenjivati u kombinaciji sa hemioterapijom koja
sadrži oksaliplatin kod pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom kao i
kod pacijenata kod kojih status RAS gena nije poznat. Kraće
preživljavanje bez progresije bolesti i kraće ukupno preživljavanje
uočeni su u kliničkoj studiji kod pacijenata sa mutiranim RAS tumorima
koji su dobijali panitumumab u kombinaciji sa FOLFOX (vidjeti poglavlja
4.4. i 5.1.).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni lijeka Vectibix kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
poglavlje 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. EGFR je
uključen u kontrolu prenatalnog razvoja i može biti od presudnog značaja
za normalnu organogenezu, proliferaciju i diferencijaciju embriona koji
se razvija. Iz navedenih razloga, postoji mogućnost da Vectibix izazove
fetalno oštećenje kada ga koriste trudnice.
Poznato je da humani IgG prolazi kroz placentu, tako da panitumumab može
da se prenese sa majke na fetus. Ženama u fertilnom periodu se savjetuje
da tokom primjene lijeka Vectibix kao i 2 mjeseca nakon primjene
posljednje doze koriste adekvatna sredstva kontracepcije. Ukoliko se
Vectibix primjenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja tokom
terapije ostane u drugom stanju, treba joj objasniti koji su
potencijalni rizici od gubitka trudnoće kao i potencijalni štetni
uticaji na razvoj fetusa.
Dojenje
Nije poznato da li se panitumumab izlučuje u mlijeko. Budući da se
humani IgG izlučuje u mlijeko, moguće je da je slučaj isti i sa
panitumumabom. Nije poznato kolika je mogućnost resorpcije i štetnog
uticaja na odojče nakon gutanja ove supstance. Preporučuje sa da se
dojenje obustavi tokom terapije i 2 mjeseca nakon primjene posljednje
doze.
Fertilitet
Studije na životinjama su pokazale reverzibilan efekat na menstrualni
ciklus i smanjenu plodnost kod ženki majmuna (vidjeti poglavlje 5.3).
Panitumumab može da utiče na mogućnost žena da zatrudne.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Ukoliko pacijent osjeti simptome nastale pod uticajem terapije koji
utiču na vid i/ili sposobnost koncentracije i pravovremenog reagovanja,
savjetuje se da ne vozi i ne rukuje mašinama dok ovi simptomi ne prođu.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu analize svih mCRC kliničkih ispitivanja pacijenata koji su
primali lijek Vectibix u obliku monoterapije i u kombinaciji sa
hemioterapijom (n = 2588), najčešće prijavljivane neželjene reakcije su
bile reakcije na koži, koje su se javljale kod 93% pacijenata. Ove
reakcije su povezane sa farmakološkim efektima lijeka Vectibix i
uglavnom su blage ili umjerene, dok je 25% teških (3. stepena, NCI-CTC)
i < 1% životno ugrožavajućih (4. stepena NCI-CTC). Informacije o
liječenju reakcija na koži, uključujući i preporuke o izmjeni doze, date
su u poglavlju 4.4.
Veoma često prijavljivane neželjene reakcije, koje se javljaju kod ≥ 20%
pacijenata, su bili gastrointestinalni poremećaji (dijareja (50%),
mučnina (41%), povraćanje (27%), konstipacija (23%) i bol u abdomenu
(23%)); opšti poremećaji (umor (37%), pireksija (20%)); poremećaji
metabolizma i ishrane (anoreksija (27%)); infekcije i infestacije
(paronihija (20%)); i poremećaji kože i potkožnog tkiva (osip (45%),
akneiformni dermatitis (39%), pruritus (35%), eritem (30%) i suvoća kože
(22%)).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci u tabeli ispod opisuju neželjene reakcije koje su prijavljene u
kliničkim studijama kod pacijenata sa mCRC koji su primali panitumumab u
obliku monoterapije, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (n = 2588), kao
i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe neželjene
reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| | Neželjene reakcije | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| MedDRA | Veoma česte | Česte (≥ 1/100 do | Povremene | Rijetke (≥ 1/10000 | Nepoznate |
| klasifikacija | (≥ 1/10) | < 1/10) | (≥ 1/1000 do | do < 1/1000) | učestalosti* |
| sistema organa | | | < 1/100) | | |
+:===================+:==================+:==================+:==============+:===================+:================+
| Infekcije i | Paronihija¹ | Pustularni osip | Infekcija | | |
| infestacije | | | očiju | | |
| | | Celulitis¹ | | | |
| | | | Infekcija | | |
| | | Infekcija | očnih kapaka | | |
| | | urinarnog trakta | | | |
| | | | | | |
| | | Folikulitis | | | |
| | | | | | |
| | | Lokalizovane | | | |
| | | infekcije | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | Anemija | Leukopenija | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | Preosjetljivost¹ | | Anafilaktička | |
| sistema | | | | reakcija¹ | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipokalijemija | Hipokalcijemija | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | Anoreksija | Dehidratacija | | | |
| | | | | | |
| | Hipomagnezijemija | Hiperglikemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipofosfatemija | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Anksioznost | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | | |
| sistema | | | | | |
| | | Vrtoglavica | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Konjunktivitis | Blefaritis | Iritacija | Ulcerativni | |
| nivou oka | | | očnih kapaka | keratitis¹ | |
| | | Rast trepavica | | | |
| | | | Keratitis¹ | | |
| | | Pojačano | | | |
| | | izlučivanje suza | | | |
| | | | | | |
| | | Okularna | | | |
| | | hiperemija | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća očiju | | | |
| | | | | | |
| | | Pruritus očiju | | | |
| | | | | | |
| | | Iritacija očiju | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Tahikardija | Cijanoza | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | | Duboka venska | | | |
| poremećaji | | tromboza | | | |
| | | | | | |
| | | Hipotenzija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipertenzija | | | |
| | | | | | |
| | | Naleti crvenila | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Plućna embolija | Bronhospazam | | Intersticijalna |
| torakalni i | | | Suvoća nosa | | bolest pluća³ |
| medijastinalni | Kašalj | Epistaksa | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja¹ | Rektalna | Ispucala usta | | |
| poremećaji | | krvarenja | | | |
| | Mučnina | | Suve usne | | |
| | | Suvoća usta | | | |
| | Povraćanje | | | | |
| | | Dispepsija | | | |
| | Bol u abdomenu | | | | |
| | | Aftozni | | | |
| | Stomatitis | stomatitis | | | |
| | | | | | |
| | Konstipacija | Heilitis | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Akneiformni | Sindrom | Angioedem¹ | Nekroza kože¹ | |
| nivou kože i | dermatitis | palmoplantarne | | | |
| potkožnog tkiva | | eritrodisestezije | Hirzutizam | Stevens-Johnson-ov | |
| | Osip^(1,2) | | | sindrom¹ | |
| | | Ulceracije kože | Urastanja | | |
| | Eritem | | noktiju | Toksična | |
| | | Kraste | | epidermalna | |
| | Pruritus | | Oniholiza | nekroliza¹ | |
| | | Hipertrihoza | | | |
| | Suva koža | | | | |
| | | Onihoklasis | | | |
| | Fisure na koži | | | | |
| | | Poremećaji nokta | | | |
| | Akne | | | | |
| | | Hiperhidroza | | | |
| | Alopecija | | | | |
| | | Dermatitis | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Bol u leđima | Bol u | | | |
| mišićno-skeletnog | | ekstremitetima | | | |
| i vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Bol u grudima | Reakcije | | |
| poremećaji na | | | povezane sa | | |
| mjestu primjene | Pireksija | Bol | primjenom | | |
| | | | infuzije¹ | | |
| | Astenija | Drhtavica | | | |
| | | | | | |
| | Inflamacija | | | | |
| | mukoze | | | | |
| | | | | | |
| | Periferni edem | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Ispitivanja | Smanjena tjelesna | Smanjen nivo | | | |
| | masa | magnezijuma u | | | |
| | | krvi | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
¹ Vidjeti odjeljak ”Opis odabranih neželjenih reakcija“ dolje
² Osip podrazumijeva uobičajene termine vezane za toksičnost kože,
eksfolijaciju kože, eksfolijativni osip, papularni osip, osip praćen
svrabom, eritematozni osip, generalizovani osip, makularni osip,
makulo-papularni osip, lezije na koži
³ Vidjeti poglavlje 4.4 Komplikacije na plućima
* Na osnovu raspoloživih podataka nije moguće utvrditi učestalost
ispoljavanja
Bezbjednosni profil lijeka Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom se
sastoji od prijavljenih neželjenih reakcija na Vectibix (u vidu
monoterapije) i toksičnosti osnovnog hemioterapijskog režima. Nisu
prijavljene nove toksičnosti, ili pogoršanje prethodnih toksičnosti
izvan očekivanih dodatnih efekata. Reakcije na koži su bile najčešće
prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
panitumumab u kombinaciji sa hemioterapijom. Druge vrste toksičnosti
koje su primijećene sa povećanom učestalošću, a koje se odnose na
monoterapiju, su uključivale hipomegnezijemiju, dijareju i stomatitis.
Ove toksičnosti rijetko dovode do prekida terapije lijekom Vectibix ili
hemioterapije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Gastrointestinalni poremećaji
Kada je prijavljena, dijareja je uglavnom bila blaga ili umjerena.
Prijavljena je teška dijareja (NCI‑CTC stepen 3 i 4 ) kod 2% pacijenata
liječenih lijekom Vectibix u monoterapiji, a kod 17% pacijenata
liječenih kombinacijom Vectibix i hemioterapije.
Bilo je izvještaja o akutnoj insuficijenciji bubrega kod pacijenata kod
kojih je prijavljena dijareja i dehidratacija (vidjeti poglavlje 4.4).
Reakcije povezane sa primjenom infuzije
Reakcije povezane sa primjenom infuzije (koje se javljaju 24 sata nakon
infuzije), koje mogu imati simptome kao što su drhtavica, temperatura
ili dispneja, su prijavljene u mCRC kliničkim studijama (n = 2588) tokom
monoterapije i u kombinaciji kod oko 4% pacijenata koji su primali lijek
Vectibix, od kojih je < 1% bilo teško (NCI-CTC stepen 3 i stepen 4).
U jednoj kliničkoj studiji došlo je do pojave fatalnog angioedema kod
jednog pacijenta sa rekurentnim i metastatskim karcinomom skvamoznih
ćelija glave i vrata koji je liječen lijekom Vectibix. Ovaj fatalni
događaj se desio nakon ponovnog izlaganja lijeku nakon prethodne epizode
angioedema; obje epizode su se dogodile nakon više od 24 sata od
primjene lijeka (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4). U post‑marketinškom
istraživanju su prijavljene reakcije preosjetljivosti koje se javljaju
više od 24 sata nakon primjene infuzije.
Za više informacija o liječenju reakcija nastalih usljed primjene
infuzije, vidjeti poglavlje 4.4.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Osip na koži se najčešće javljao na licu, grudima i leđima ali je mogao
da se proširi na ekstremitete. Nakon razvoja teških reakcija na koži i
potkožnom tkivu, prijavljene su infekcijske komplikacije uključujući i
sepsu, koja je u rijetkim slučajevima dovela do fatalnog ishoda,
celulitis i stvaranje lokalnih apscesa koji su zahtijevali inciziju ili
drenažu. Srednje vrijeme do pojave prvog simptoma dermatološke reakcije
bilo je 10 dana, a prosječno vrijeme do povlačenja simptoma nakon
posljednje doze lijeka Vectibix je bilo 28 dana.
Paronihijalno zapaljenje se dovodi u vezu sa oticanjem lateralnih ivica
nokta na rukama i nogama.
Dermatološke reakcije (uključujući reakcije na noktima), koje su
primijećene kod pacijenata koji su primali Vectibix ili druge EGFR
inhibitore, su povezane sa farmakološkim efektima terapije.
U svim kliničkim studijama, reakcije na koži su se javile kod 93%
pacijenata koji su primali Vectibix u obliku monoterapije ili u
kombinaciji sa hemioterapijom (n = 2588). Ovi slučajevi su uglavnom
podrazumijevali osip i akneiformni dermatitis i najčešće su bili blagog
ili umjerenog karaktera. Teške (NCI-CTC stepen 3) reakcije na koži su
prijavljene kod 34% a životno ugrožavajuće (NCI-CTC stepen 4) reakcije
na koži kod < 1% pacijenata koji su primali lijek Vectibix u kombinaciji
sa hemioterapijom (n = 1536). Životno ugrožavajuće i fatalne
komplikacije infekcija uključujući nekrotizirajući fasciitis i sepsu
primijećeni su kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Vectibix
(vidjeti poglavlje 4.4).
Informacije o liječenju dermatoloških reakcija, uključujući i preporuke
o izmjeni doze, date su u poglavlju 4.4.
U post-marketinškom periodu su prijavljeni rijetki slučajevi nekroze
kože, Stevens-Johnsonov-og sindorma i toksične epidermalne nekrolize
(vidjeti poglavlje 4.4).
Okularna toksičnost
Primijećeni su slučajevi keratitisa koji nisu teški kod 0,2 do 0,7%
pacijenata u kliničkim ispitivanjima. U post-marketinškom periodu su
rijetko prijavljeni slučajevi teškog keratitisa i ulcerativnog
keratitisa (vidjeti poglavlje 4.4).
Druge posebne populacije
Nije primijećena ukupna razlika u bezbjednosti i efikasnosti kod
starijih pacijenata (≥ 65 godina) liječenih lijekom Vectibix u obliku
monoterapije. Međutim, prijavljen je veći broj teških neželjenih
reakcija kod starijih pacijenata liječenih lijekom Vectibix u
kombinaciji sa FOLFIRI (45% u odnosu na 37%) ili FOLFOX (52% u odnosu na
37%) hemioterapijom u poređenju sa primjenom same hemioterapije (vidjeti
poglavlje 4.4). Najveće povećanje zabilježeno je kod pojave dijareje kod
pacijenata liječenih lijekom Vectibix u kombinaciji sa FOLFOX ili
FOLFIRI, i dehidratacija i plućna embolija kod pacijenata liječenih
kombinacijom Vectibix i FOLFIRI.
Bezbjednost lijeka Vectibix nije proučavana kod pacijenata sa
oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U kliničkim studijama su testirane doze do 9 mg/kg. Postoje izvještaji o
predoziranju dozama oko 2 puta većim od preporučenih terapijskih doza
(12 mg/kg). Neželjene reakcije koje su primijećene obuhvataju toksičnost
kože, dijareju, dehidrataciju i umor i u skladu su sa bezbjednosnim
profilom pri primjeni preporučene doze.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela.
ATC kod: L01XC08.
Mehanizam dejstva
Panitumumab je rekombinantno, humano IgG2 monoklonsko antitijelo koje se
sa velikim afinitetom specifično vezuje za EGFR. EGFR je transmembranski
glikoprotein koji pripada podvrsti receptora tipa I tirozin kinaze u
koju spadaju EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 i HER4. EGFR podstiče rast
ćelija u normalnim epitelijalnim tkivima, uključujući kožu i folikul
dlake, a može se ispoljiti-eksprimirati i na mnogim ćelijama tumora.
Panitumumab se vezuje za mjesto na EGFR receptoru za koji se vezuje
normalan ligand i inhibiše autofosforilaciju receptora indukovanu svim
poznatim EGFR ligandima. Vezivanje panitumumaba za EGFR dovodi do
internalizacije receptora, inhibicije rasta ćelija, indukovanja apoptoze
i smanjenog stvaranja interleukin 8 i vaskularnog endotelijalnog faktora
rasta.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) i NRAS
(Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) su visoko povezani članovi
familije RAS onkogena. KRAS i NRAS geni kodiraju male GTP-vezujuće
proteine koji su uključeni u transdukciju signala. Brojni stimulusi,
uključujući i one nastale uslijed EGFR aktiviraju KRAS i NRAS što zatim
stimuliše druge intracelularne proteine koji dalje dovode do
proliferacije ćelija, preživljavanja ćelija i angiogeneze.
Aktivirajuće mutacije u RAS genima se često javljaju u mnogim tumorima
kod ljudi i uključene su u onkogenezu i progresiju tumora.
Farmakodinamski efekti
In vitro analize i in vivo studije na životinjama su pokazale da
panitumumab inhibiše rast i preživljavanje ćelija tumora sa ekspresijom
receptora EGFR. Nisu primijećeni anti-tumor efekti panitumumaba kod
humanih tumor ksenografta kod kojih ne postoji ekspresija receptora
EGFR. Dodavanje panitumumaba radioterapiji, hemioterapiji ili drugim
ciljanim terapijskim ljekovima u studijama na životinjama dovelo je do
porasta anti-tumorskog efekta u poređenju sa radioterapijom,
hemioterapijom ili drugim ciljanim terapijskim ljekovima primijenjenim u
obliku monoterapije.
Dermatološke reakcije (uključujući reakcije na noktima) primijećene kod
pacijenata liječenih lijekom Vectibix ili drugim EGFR inhibitorima su
povezane sa farmakološkim efektima terapije (vidjeti poređenje u
poglavljima 4.2 i 4.8).
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, i kod ovog lijeka postoji imunogeni
potencijal. Podaci o razvoju anti-panitumumab antitijela su
procjenjivani uz pomoć dva različita skrining imunoeseja za otkrivanje
anti-panitumumab vezujućih antitijela (ELISA koja procjenjuje antitijela
sa visokim afinitetom i Biosensor imunoesej koji ocjenjuje antitijela sa
niskim i sa visokim afinitetom). Kod pacijenata kod kojih su serološki
testovi bili pozitivni u bilo kom skrining imunoeseju, sprovedeno je in
vitro biološko testiranje kako bi se detektovala neutrališuća
antitijela.
U obliku monoterapije:
- Incidenca antitijela koja se vezuju (isključujući pacijente koji su
imali pozitivan odgovor prije primjene doze i one koji su imali
prolazan pozitivan odgovor) bila je < 1% što je određeno disocijacijom
kiselina ELISA i 3,8% što je određeno Biacore testom;
- Incidenca neutrališućih antitijela (isključujući pacijente koji su
imali pozitivan odgovor prije primjene doze i one koji su imali
prolazan pozitivan odgovor) bila je < 1%;
- U poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do razvoja antitela,
nije primijećena povezanost između prisustva anti-panitumumab
antitijela i farmakokinetike, efikasnosti i bezbjednosti.
U kombinovanoj hemioterapiji irinotekanom ili oksaliplatinom:
- Incidenca antitijela koja se vezuju (isključujući pacijente koji su
imali pozitivan odgovor prije primjene doze) bila je 1% što je
određeno disocijacijom kiselina ELISA i < 1% što je određeno Biacore
testom;
- Incidenca neutrališućih antitijela (isključujući pacijente koji su
imali pozitivan odgovor prije primjene doze) bila je < 1%;
- Nema dokaza o izmijenjenom bezbjednosnom profilu kod pacijenata koji
su na testovima imali pozitivne rezultate na antitijela na Vectibix.
Detekcija stvaranja antitijela zavisi od osjetljivosti i specifičnosti
eseja. Na incidencu pozitivnog prisustva antitijela primijećenih u eseju
može da utiče nekoliko faktora kao što je metodologija testa, rukovanje
uzorcima, vrijeme uzimanja uzorka, istovremena primjena drugih ljekova,
kao i osnovna bolest, te stoga, poređenje incidence antitijela sa drugim
proizvodima može da bude nepouzdano.
Klinička efikasnost monoterapije
Efikasnost lijeka Vectibix u vidu monoterapije kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom (mCRC) kod kojih je došlo do
progresije bolesti tokom ili nakon prethodno primljene hemioterapije
ispitivana je u u jednom otvorenom ispitivanju sa jednom grupom
pacijenata (585 pacijenta) i u dva randomizovana kontrolisana
ispitivanja: u jednom je Vectibix kompariran sa najboljom suportivnom
njegom (BSC – best supportive care) (463 pacijenta), a u drugom sa
cetuksimabom (1010 pacijenata).
Multinacionalno, randomizovano kontrolisano ispitivanje sprovedeno je na
463 pacijenta sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma koji
eksprimira EGFR pošto je potvrđeno da je došlo do neuspjeha sa
terapijskim režimima koji sadrže oksaliplatin i irinotekan. Pacijenti su
randomizovani 1:1 da primaju Vectibix u dozi od 6 mg/kg jednom u dvije
nedjelje uz najbolju suportivnu njegu (koja ne podrazumijeva
hemioterapiju) (BSC) ili da samo primaju BSC. Pacijenti su liječeni sve
do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Nakon
progresije bolesti pacijenti koji su primali samo BSC prebačeni su, u
nastavku studije na Vectibix u dozi od 6 mg/kg jednom u dvije nedjelje.
Primarni cilj studije bio je PFS. Studija je retrospektivno analizirana
u odnosu na divlji tip KRAS gena (ekson 2) i mutirani KRAS (ekson 2)
gen. Uzorci tumora koji su dobijeni pri primarnoj resekciji
kolorektalnog karcinoma analizirani su na potencijalno prisustvo sedam
najčešćih aktivirajućih mutacija u kodonima 12 i 13 KRAS gena. Od 427
(92%) pacijenata kod kojih je ispitan KRAS status, 184 pacijenta imalo
je mutacije KRAS gena. Rezultati analize efikasnosti prilagođene zbog
mogućih grešaka uslijed neplaniranih procjena, dati su u tabeli ispod.
Nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između grupa.
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Populacija sa divljim tipom | Populacija sa mutiranim KRAS |
| | KRAS (ekson 2) gena | (ekson 2) genom |
+:=================+===============+:==============+===============+:==============+
| | Vectibix plus | BSC (n = 119) | Vectibix plus | BSC (n = 100) |
| | BSC (n = 124) | | BSC (n = 84) | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR n(%) | 17% | 0% | 0% | 0% |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Stopa | 22% | 0% |
| objektivnog | | |
| odgovora | (14, 32) | (0, 4) |
| (procjena | | |
| istraživača)^(a) | | |
| (95%CI) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Stabilizacija | 34% | 12% | 12% | 8% |
| bolesti | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Koeficijent | 0,49 (0,37; 0,65) | 1,07 (0,77; 1,48) |
| rizika (95% CI) | | |
| | p < 0,0001 | p = 0,6880 |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednja | 16,0 | 8,0 | 8,0 | 8,0 |
| vrijednost | | | | |
| (nedelje) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
CI = interval pouzdanosti
^(a) Kod pacijenata koji su poslije progresije bolesti prebačeni sa BSC
na panitumumab (95% CI)
U jednoj eksplorativnoj analizi sačuvanih uzoraka tumora iz ove studije,
kod 11 od 72 pacijenta (15%) sa divljim tipom RAS tumora koji su primili
panitumumab dobijen je objektivan odgovor u poređenju sa samo 1 od
95 pacijenata (1%) sa mutiranim RAS tumorima. Pored toga, liječenje
panitumumabom bilo je povezano sa poboljšanjem u PFS u poređenju sa BSC
kod pacijenata sa divljim tipom RAS tumora (HR = 0,38 [95% CI: 0,27,
0,56]), ali ne i kod pacijenata sa tumorima kod kojih su postojale RAS
mutacije (HR = 0,98 [95% CI: 0,73, 1,31]).
Efikasnost lijeka Vectibix je takođe ispitivana u jednom otvorenom
ispitivanju kod pacijenata sa mCRC sa divljim tipom KRAS gena (ekson 2).
Ukupno 1010 pacijenata koji nisu odgovorili na hemioterapiju su
randomizovani 1:1 za primanje Vectibixa ili cetuksimaba da bi se
utvrdilo da li je Vectibix neinferioran u odnosu na cetuksimab. Primarni
parametar efikasnosti je bilo OS. Sekundarni parametri efikasnosti su
uključivali PFS i stopu objektivnog odgovora (ORR).
Rezultati efikasnosti ove studije su prikazani u tabeli.
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Populacija sa divljim | Vectibix | Cetuksimab |
| tipom KRAS gena | | |
| (ekson 2) | (n = 499) | (n = 500) |
+:========================+:========================+:========================+
| OS |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 10,4 (9,4; 11,6) | 10,0 (9,3; 11,0) |
| (mjeseci) (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika (95% | 0,97 (0,84; 1,11) |
| CI) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 4,1 (3,2; 4,8) | 4,4 (3,2; 4,8) |
| (mjeseci) (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika (95% | 1,00 (0,88; 1,14) |
| CI) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| ORR |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| n (%) (95% CI) | 22% (18%, 26%) | 20% (16%, 24%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent | 1,15 (0,83; 1,58) |
| vjerovatnoće (95% CI) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
Ukupno, bezbijednosni profil panitumumaba je bio sličan cetuksimabu,
posebno po pitanju tokičnosti na koži. Međutim, reakcije na mjestu
primjene infuzije su bile češće kod cetuksimaba (13% vs 3%) dok se
poremećaj elektrolita češće javljao kod panitumumaba, posebno
hipomagnezijemija (29% vs 19%).
Klinička efikasnost u kombinaciji sa hemioterapijom
Među pacijentima sa mCRC sa divljim tipom RAS gena, PFS, OS i ORR bili
su poboljšani kod pacijenata koji su primali panitumumab u kombinaciji
sa hemioterapijom (FOLFOX ili FOLFIRI) u poređenju sa onima koji su
primali samo hemioterapiju. Kod pacijenata koji su pored KRAS ekson 2
imali dodatne RAS mutacije, nije bilo vjerovatno da će imati koristi od
davanja panitumumaba u kombinaciji sa FOLFIRI, dok je uočen štetan
efekat kod ovih pacijenata pri primjeni panitumumaba u kombinaciji sa
FOLFOX. Utvrđeno je da je postojanje BRAF mutacija na eksonu 15
pokazatelj lošijeg ishoda terapije. BRAF mutacije ne predstavljaju
prognostički faktor za ishod terapije panitumumabom u kombinaciji sa
FOLFOX ili FOLFIRI.
Prva linija terapije- kombinovana terapija sa FOLFOX
Efikasnost lijeka Vectibix u kombinaciji sa okslaiplatinom,
5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom (FOLFOX) je ispitivana u
randomizovanoj, kontrolisanoj studiji na 1183 pacijenta sa mCRC, pri
čemu je primarni parametar praćenja bio PFS. Drugi ključni parametri
efikasnosti bili su OS, ORR, vrijeme do postizanja odgovora, vrijeme do
progresije (TTP) i trajanje odgovora. Rezultati studije prospektivno su
analiziranii odnosu na KRAS (ekson 2) status tumora koji je bio ispitan
kod 93% pacijenata.
Sprovedena je unapred definisana retrospektivna analiza podgrupe od 641
od ukupno 656 pacijenata sa divljm tipom KRAS (ekson 2) mCRC. Uzorci
tumora pacijenata sa divljim tipom KRAS ekson 2 (kodoni 12/13) gena su
ispitani na dodatne RAS mutacije na KRAS eksonu 3 (kodon 61) i eksonu 4
(kodoni 117/146) i NRAS eksonu 2 (kodoni 12/13), eksonu 3 (kodon 61) i
eksonu 4 (kodoni 117/146) i BRAF eksonu 15 (kodon 600). Incidenca ovih
dodatnih RAS mutacija u populaciji pacijenata sa divljim tipom KRAS na
eksonu 2 iznosila je oko 16%.
Rezultati kod pacijenata sa divljim tipom RAS mCRC i mutiranim RAS mCRC
dati su u tabeli ispod.
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Vectibix plus | FOLFOX | Razlika (mjeseci) | Koeficijent |
| | FOLFOX | | | rizika |
| | | (mjeseci) | | (95% CI) |
| | (mjeseci) | | | |
| | | Srednja | | |
| | Srednja | vrijednost (95% | | |
| | vrijednost (95% | CI) | | |
| | CI) | | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Populacija sa divljim tipom RAS gena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | 10,1 | 7,9 | 2,2 | 0,72 |
| | | | | |
| | (9,3;12,0) | (7,2; 9,3) | | (0,58; 0,90) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS | 26,0 | 20,2 | 5,8 | 0,78 |
| | | | | |
| | (21,7;30,4) | (17,7; 23,1) | | (0,62; 0,99) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Populacija sa mutiranim RAS genom |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | 7,3 | 8,7 | -1,4 | 1,31 |
| | | | | |
| | (6,3; 7,9) | (7,6; 9,4) | | (1,07; 1,60) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS | 15,6 | 19,2 | -3,6 | 1,25 |
| | | | | |
| | (13,4; 17,9) | (16,7; 21,8) | | (1,02; 1,55) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Naknadno su otkrivene i dodatne mutacije na KRAS i NRAS eksonu 3
(kodon 59) (n = 7). Eksplorativnom analizom dobijeni su rezultati slični
ovima prikazanim u gornjoj tabeli.
Liječenje u kombinaciji sa FOLFIRI
Efikasnost lijeka Vectibix kao druge linije terapije mCRC, ispitivana je
u kombinaciji sa irinotekanom, 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom
(FOLFIRI) u randomizovanoj, kontrolisanoj studiji na 1186 pacijenta sa
mCRC, pri čemu su primarni parametri efikasnosti bili OS i PFS. Drugi
ključni parametri efikasnosti bili su ORR, vrijeme do postizanja
odgovora, TTP i trajanje odgovora. Rezultati studije su prospektivno
analizirani u odnosu na KRAS (ekson 2) status tumora koji je bio ispitan
kod 91% pacijenata.
Sprovedena je unaprijed definisana retrospektivna analiza podgrupe od
586 od ukupno 597 pacijenata sa mCRC sa divljm tipom KRAS (ekson 2).
Uzorci tumora ovih pacijenata ispitani su na dodatne RAS i BRAF
mutacije, kako je prethodno opisano. RAS/BRAF status je utvrđen kod 85%
(1014 od 1186 randomiziranih pacijenata). Incidenca pojave ovih dodatnih
RAS mutacija (KRAS eksoni 3, 4 i NRAS eksoni 2, 3, 4) kod populacije sa
divljim tipom KRAS (ekson 2) bila je približno 19%. Incidenca pojave
BRAF mutacije na eksonu 15 kod populacije sa divljim tipom KRAS
(ekson 2) bila je približno 8%. Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa
mCRC sa divljim tipom RAS i mCRC mutiranim RAS prikazani su u donjoj
tabeli.
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Vectibix plus | FOLFIRI | Koeficijent rizika |
| | FOLFIRI | | (95% CI) |
| | | (mjeseci) | |
| | (mjeseci) | | |
| | | Srednja vrijednost | |
| | Srednja vrijednost | (95% CI) | |
| | (95% CI) | | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Populacija sa divljim tipom RAS gena |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS | 6,4 | 4,6 | 0,70 |
| | | | |
| | (5,5; 7,4) | (3,7; 5,6) | (0,54; 0,91) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS | 16,2 | 13,9 (11,9; 16,0) | 0,81 |
| | | | |
| | (14,5; 19,7) | | (0,63; 1,02) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Populacija sa mutiranim RAS genom |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS | 4,8 | 4,0 | 0,86 |
| | | | |
| | (3,7; 5,5) | (3,6; 5,5) | (0,70; 1,05) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS | 11,8 | 11,1 | 0,91 |
| | | | |
| | (10,4; 13,1) | (10,2; 12,4) | (0,76; 1,10) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Efikasnost lijeka Vectibix kao prve linije u kombinaciji s FOLFIRI-jem
ispitana je u studiji s jednom grupom od 154 pacijenta u kojoj je
primarni cilj ispitivanja bila stopa objektivnog odgovora (ORR). Drugi
ključni parametri ispitivanja uključivali su PFS, vrijeme do odgovora,
TTP i trajanje odgovora.
Sprovedena je unaprijed definisana retrospektivna analiza podgrupe od
143 od ukupno 154 pacijenta sa mCRC sa divljim tipom KRAS (ekson 2) čiji
su uzorci tumora ispitani na dodatne RAS mutacije. Incidenca tih
dodatnih RAS mutacija (KRAS eksoni 3, 4 i NRAS eksoni 2, 3, 4) u
populaciji s divljim tipom KRAS (ekson 2) bila je približno 10%.
Rezultati primarne analize kod pacijenata sa mCRC sa divljim tipom RAS i
mCRC mutiranim tipom RAS prikazani su u tabeli ispod.
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| | Panitumumab + FOLFIRI |
+:============================+:====================+:====================+
| | Divlji tip RAS | Mutirani RAS |
| | (n = 69) | (n = 74) |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| ORR (%) | 59 | 41 |
| | | |
| (95% CI) | (46; 71) | (30; 53) |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 11,2 | 7,3 |
| (mjeseci) | | |
| | (7,6; 14,8) | (5,8; 7,5) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost trajanja | 13,0 | 5,8 |
| odgovora (mjeseci) | | |
| | (9,3; 15,7) | (3,9; 7,8) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost TTP | 13,2 | 7,3 |
| (mjeseci) | | |
| | (7,8; 17,0) | (6,1; 7,6) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Prva linija terapije – kombinacija sa bevacizumabom i hemioterapijom
zasnovanom na oksaliplatinu ili irinotekanu
U jednoj randomizovanoj, otvorenoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji
hemioterapija (oksaliplatin ili irinotekan) i bevacizumab su
primjenjivani sa ili bez panitumumaba kao prva linija terapije
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (n = 1053 [n = 823
grupa sa oksaliplatinom, n = 230 grupa sa irinotekanom]). Liječenje
panitumumabom je prekinuto zbog statistički značajnog smanjenja PFS u
grupi koja je primala panitumumab, što je uočeno u periodičnoj analizi
studije.
Glavni cilj studije bilo je poređenje PFS u grupi sa oksaliplatinom. U
finalnoj analizi, HR za PFS iznosio je 1,27 (95% CI: 1,06, 1,52).
Srednje vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti bilo je 10,0 (95%
CI: 8,9, 11,0) mjeseci u grupi koja je primala panitumumab i 11,4 (95%
CI: 10,5, 11,9) mjeseci u grupi koja nije primala panitumumab. U grupi
koja je primala panitumumab došlo je do porasta mortaliteta. HR za OS
iznosio je 1,43 (95% CI: 1,11, 1,83). Srednje vrijeme ukupnog
preživljavanja je iznosilo 19,4 mjeseci (95%CI: 18,4, 20,8) u grupi koja
je primala panitumumab i 24,5 mjeseci (95% CI: 20,4, 24,5) u grupi koja
nije primala panitumumab.
Dodatnom analizom efikasnosti u odnosu na status KRAS (ekson 2) gena
nije identifikovana podgrupa pacijenata koji bi mogli imati koristi od
terapije panitumumabom u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijom
zasnovanom na oksaliplatinu ili irinotekanu. U podgrupi pacijenata sa
divljim tipom KRAS gena u okviru oksaliplatinske grupe, HR za PFS
iznosio je 1,36 sa 95% CI: 1,04 – 1,77. U podgrupi pacijenata sa
mutiranim KRAS genom, HR za PFS iznosio je 1,25 sa 95% CI: 0,91-1,71.
Trend boljeg OS uočen je u kontrolnoj grupi kod pacijenata sa divljim
tipom KRAS gena u okviru oksaliplatin grupe (HR = 1,89; 95% CI: 1,30,
2,75). Takođe, trend lošijeg preživljavanja je uočen je pri primjeni
panitumumaba sa irinotekanom bez obzira na mutacioni status KRAS gena.
Sve ukupno gledajući, panitumumab u kombinaciji sa hemioterapijom i
bevacizumabom se karakteriše nepovoljnim korist/rizik odnosom bez obzira
na tumorski KRAS mutacioni status.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lijekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
studija sa lijekom Vectibix kod svih podgrupa pedijatrijskih pacijenata
sa kolorektalnim karcinomom (vidjeti poglavlje 4.2 Informacije o
primjeni u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kada se primjenjuje u vidu monoterapije ili u kombinaciji sa
hemioterapijom, Vectibix ispoljava nelinearnu farmakokinetiku.
Nakon primjene pojedinačne doze panitumumaba u vidu jednočasovne
infuzije, površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) se povećala
više u odnosu na dozno zavistan način primjene, a klirens (CL)
panitumumaba se smanjio sa 30,6 na 4,6 ml/dan/kg sa povećanjem doze sa
0,75 na 9 mg/kg. Međutim, pri dozama iznad 2 mg/kg, vrijednost PIK
panitumumaba se povećava uglavnom na dozno zavistan način.
Nakon preporučene primjene doznog režima (6 mg/kg na dvije nedjelje, u
vidu jednočasovne infuzije), koncentracije panitumumaba su dostigle
nivoe ravnotežnog stanja nakon treće infuzije sa prosječnom
(±Standardnom Devijacijom [SD]) pikom i najvišim koncentracijama od
213±59 i najnižim 39±14 mcg/ml. Srednja vrijednost (±SD) PIK_(0-tau) je
iznosila 1306±374 mcg•dan/ml a srednja vrijednost CL 4,9±1.4 ml/kg/dan.
Poluvrijeme eliminacije je iznosilo približno 7,5 dana (od 3,6 do 10,9
dana).
Populaciona farmakokinetička analiza je sprovedena da bi se ispitao
potencijalni efekat odabranih kovarijansi na farmakokinetiku
panitumumaba. Rezultati ukazuju na to da uzrast (21-88), pol, vrsta
tumora, rasa, funkcija jetre i bubrega, hemioterapijski lijek kao i
intezitet bojenja membrane EGFR (1+, 2+, 3+) u ćelijama tumora nisu
imali očigledan utjecaj na farmakokinetiku panitumumaba.
Nijesu sprovedene kliničke studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
panitumumaba kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije primijećene kod životinja pri nivoima izloženosti
sličnim kliničkim nivoima, koje mogu biti od važnosti za kliničku
primjenu su sljedeće:
Osip na koži i dijareja su bile najznačajnije reakcije primijećene u
studijama toksičnosti ponovljene doze u trajanju do 26 nedjelja kod
javanskih makaka majmuna (lat. Macaca fascicularis). Ovi rezultati su
primijećeni pri dozama ekvivalentnim preporučenim dozama za primjenu kod
ljudi i bile su reverzibilne po povlačenju lijeka panitumumab. Smatra se
da su osip na koži i dijareja primijećeni kod majmuna povezani sa
farmakološkim dejstvom panitumumaba i da su slični reakcijama u
studijama toksičnosti drugih anti-EGFR inhibitora.
Nisu sprovedene studije koje proučavaju mutageni i karcinogeni
potencijal panitumumaba.
Studije na životinjama nisu dovoljne za procjenu embrio-fetalnog razvoja
budući da fetalna izloženost panitumumaba nije ispitivana. Pokazano je
da panitumumab izaziva abortuse i/ili smrti fetusa kod javanskih makaka
majmuna ukoliko se primjenjuje tokom perioda organogeneze u dozama
sličnim preporučenim dozama za primjenu kod ljudi.
Nisu sprovedene formalne studije reproduktivnosti kod muškaraca;
međutim, mikroskopska procijena reproduktivnih organa kod mužjaka
javanskih makaka majmuna sprovedena u okviru studija toksičnosti nakon
ponovljene doze, pri primjeni doza do 5 puta većim od doza za primjenu
kod ljudi izražene u mg/kg, nije pokazala razlike u odnosu na kontrolnu
grupu mužjaka majmuna. Studije plodnosti sprovedene kod ženki javanskih
makaka majmuna su pokazale da panitumumab može da izazove produžen
menstrualni ciklus i/ili amenoreju i smanjenu stopu trudnoća koja se
javila kod svih procjenjivanih doza.
Nisu sprovođene studije pre- i post-natalnog razvoja kod životinja pri
primjeni lijeka panitumumab. Prije započinjanja Vectibix terapije treba
informisati sve pacijente o potencijalnom riziku primjene panitumumaba
na pre- i post-natalni razvoj.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid
Natrijum acetat, trihidrat
Sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH-vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj proizvod se ne smije miješati sa drugima ljekovima osim onim
navedenim u poglavlju 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 (tri) godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: Upotrijebiti odmah.
Pripremljeni rastvor
Vectibix ne sadrži konzervanse niti bakteriostatska sredstva. Proizvod
treba upotrijebiti odmah po razblaženju. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
vrijeme i uslovi čuvanja, prije primjene, odgovornost su korisnika i ne
treba da iznose više od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C. Razblaženi
proizvod se ne smije zamrzavati.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslovi čuvanja razblaženog lijeka navedeni su u poglavlju 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od stakla tipa I sa elastomernim zatvaračem, aluminijumskim
poklopcem i flip-off plastičnom kapicom.
Jedna bočica sadrži: 100 mg panitumumaba u 5 ml, ili 400 mg panitumumaba
u 20 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
Pakovanja sa jednom bočicom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Vectibix je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu. Vectibix treba da
razblaži zdravstveni radnik u 9 mg/ml (0,9%) rastvoru natrijum hlorida
za injekcije primjenom aseptične tehnike. Bočicu nemojte tresti, niti
snažno mućkati. Vectibix treba vizuelno pregledati prije primjene.
Rastvor treba da bude bezbojan i može da sadrži vidljive providne do
bijele amorfne proteinske čestice (koje će se ukloniti tokom in-line
filtracije). Nemojte da primjenjujete Vectibix ukoliko ne izgleda kao
što je opisano iznad. Koristeći samo hipodermalnu iglu promjera 21 G ili
manjeg, izvucite potrebnu količinu lijeka Vectibix za dozu od 6 mg/kg.
Ne koristite sredstva koja ne sadrže igle (npr. adaptere za bočice) za
izvlačenje sadržaja bočice. Razblažite u ukupnoj zapremini od 100 ml.
Finalna koncentracija ne treba da pređe 10 mg/ml. Doze veće od 1000 mg
treba razblažiti u 150 ml 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za
injekcije (vidjeti poglavlje 4.2). Razblaženi rastvor treba promiješati
nježnim okretanjem bočice, ne treba je mućkati.
Nakon jednokratne upotrebe odbaciti bočicu i preostalu količinu lijeka u
bočici.
Nisu primjećene inkompatibilnosti između lijeka Vectibix i 9 mg/ml
(0,9%) rastvora natrijum hlorida za injekcije u infuzionim kesama od
polivinil hlorida ili poliolefina.
Svaki neupotrijebljeni lijek ili neupotrijebljeni materijal se uništava
u skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Moskovska 63-4
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Vectibix®, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica staklena,
1 x 5 ml: 2030/17/418 - 8317
Vectibix®, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica staklena,
1 x 20 ml: 2030/17/419 - 8190
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Vectibix®, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica staklena,
1 x 5 ml: 06.12.2017. godine
Vectibix®, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica staklena,
1 x 20 ml: 06.12.2017. godine
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vectibix^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 5 ml |
| |
| Vectibix^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 20 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Amgen Europe B.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Amicus Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Moskovska 63-4, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Vectibix, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: panitumumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg panitumumaba.
Jedna bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 100 mg panitumumaba u 5 ml,
ili 400 mg panitumumaba u 20 ml.
Ukoliko se priprema u skladu sa uputstvima datim u poglavlju 6.6,
dobijena koncentracija panitumumaba ne treba da bude veća od 10 mg/ml.
Panitumumab je potpuno humano monoklonsko antitijelo klase IgG2 dobijeno
tehnologijom rekombinantne DNK iz ćelijske linije sisara (CHO).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan ml koncentrata sadrži 0,150 mmol natrijuma, što je ekvivalentno
3,45 mg natrijuma.
Kompletnu listu pomoćnih supstanci pogledati u poglavlju 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bezbojni rastvor koji može da sadrži providne do bijele, vidljive
amorfne proteinske čestice panitumumaba.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Vectibix je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom (mCRC) sa divljim tipom RAS gena:
- kao prva linija terapije u kombinaciji sa FOLFOX ili FOLFIRI.
- kao druga linija terapije u kombinaciji sa FOLFIRI kod pacijenata koji
su kao prvu liniju terapije primili hemioterapiju zasnovanu na
fluoropirimidinu (izuzev irinotekana).
- kao monoterapija, poslije neuspjeha primijenjenih hemioterapijskih
režima koji su sadržali fluoropirimidin, oksaliplatin i irinotekan.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Vectibix treba da se vrši pod nadzorom ljekara koji
imaju iskustva u primjeni onkološke terapije. Prije započinjanja
terapije lijekom Vectibix neophodno je dokazati prisustvo divljeg tipa
RAS (KRAS i NRAS) gena. Mutacioni status treba odrediti u odgovarajućoj
laboratoriji primjenom validirane test metode za detekciju mutacija KRAS
gena (eksoni 2, 3 i 4) i NRAS gena (eksoni 2, 3 i 4).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Vectibix iznosi 6 mg/kg tjelesne mase i
primjenjuje se jednom u dvije nedjelje. Prije primjene infuzije lijek
Vectibix mora biti rastvoren sa 9 mg/ml (0,9%) natrijum-hlorida, u
rastvoru za injekciju do dobijanja konačne koncentracije koja ne treba
da bude veća od 10 mg/ml (uputstva za primjenu opisana su u poglavlju
6.6).
U slučaju da se jave teške dermatološke reakcije (≥ 3 stepen), može biti
neophodno prilagođavanje doze lijeka Vectibix (videti poglavlje 4.4).
Posebne populacije:
Bezbjednost i efikasnost lijeka Vectibix nisu ispitivane kod pacijenata
sa oštećenjem bubrega i jetre.
Ne postoje klinički podaci koji ukazuju na potrebu prilagođavanja doze
kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija:
Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Vectibix u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji liječenja kolorektalnog karcinoma.
Način primjene
Vectibix se primjenjuje u vidu intravenske infuzije uz pomoć infuzione
pumpe sa linijskim filterom promjera 0,2 ili 0,22 mikrometra koji slabo
vezuje proteine, putem centralnog ili perifernog venskog katetera.
Preporučeno vrijeme primjene infuzije iznosi približno 60 minuta.
Ukoliko pacijent dobro podnese prvu infuziju, naredne infuzije se mogu
primjeniti u trajanju od 30 do 60 minuta. Doze veće od 1000 mg treba
primjenjivati tokom 90 minuta (uputstva o rukovanju opisana su u
poglavlju 6.6).
Infuzione linije treba isprati rastopinom natrijum-hlorida prije i
poslije primjene lijeka Vectibix da bi se izbjeglo miješanje sa drugim
ljekovima ili intravenskim rastvorima.
U slučaju pojave reakcija povezanih sa primjenom infuzije, treba
smanjiti brzinu primjene infuzije lijeka Vectibix (videti poglavlje
4.4).
Vectibix se ne smije primjenjivati u vidu intravenske bolus injekcije
ili brzom intravenskom primjenom.
Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene mogu se naći u poglavlju
6.6.
4.3. Kontraindikacije
Pacijenti sa ranije poznatim teškim ili životno ugrožavajućim reakcijama
preosjetljivosti na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u poglavlju 6.1 (vidjeti poglavlje 4.4).
Pacijenti sa intersticijalnim pneumonitisom ili pulmonalnom fibrozom
(vidjeti poglavlje 4.4).
Kombinacija lijeka Vectibix sa hemioterapijom oksaliplatinom je
kontraindikovana kod pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom i kod
pacijenata kod kojih mCRC RAS status nije poznat (vidjeti poglavlje
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dermatološke reakcije i toksičnost mekih tkiva
Dermatološke reakcije, kao farmakološki efekti koji su primijećeni kod
inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), primijećene su i
kod skoro svih pacijenata (oko 90%) liječenih lijekom Vectibix. Teške
(NCI-CTC 3. stepena) reakcije na koži primijećene su kod 34%, a životno
ugrožavajuće (NCI-CTC 4. stepena) reakcije na koži kod < 1% pacijenata
koji su liječeni lijekom Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom
(n = 1536) (vidjeti poglavlje 4.8). Ukoliko pacijent razvije
dermatološke reakcije 3. stepena (CTCAE v 4.0) ili višeg stepena, ili
reakcijama koje izazivaju netoleranciju, preporučuje se sljedeće
prilagođavanje doza:
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Pojave | Primjena | Rezultat | Prilagođavanje |
| simptoma na | lijeka | | doze |
| koži: | Vectibix | | |
| ≥ 3 stepen¹ | | | |
+=============+=============+====================+====================+
| Početna | Izostaviti | Popravilo se (< 3 | Nastaviti sa |
| pojava | 1 ili 2 | stepen) | primjenom infuzije |
| | doze | | sa 100% originalne |
| | | | doze |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Nijesu se povukle | Prekinuti |
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Kod druge | Izostaviti | Popravilo se (< 3 | Nastaviti sa |
| pojave | 1 ili 2 | stepen) | primjenom infuzije |
| | doze | | sa 80% originalne |
| | | | doze |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Nijesu se povukle | Prekinuti |
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Kod treće | Izostaviti | Popravilo se (< 3 | Nastaviti sa |
| pojave | 1 ili 2 | stepen) | primjenom infuzije |
| | doze | | sa 60% originalne |
| | | | doze |
| | +--------------------+--------------------+
| | | Nijesu se povukle | Prekinuti |
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
| Kod četvrte | Prekinuti | - | - |
| pojave | | | |
+-------------+-------------+--------------------+--------------------+
¹ Stepen 3 ili veći se definiše kao težak ili životno ugrožavajući
U kliničkim studijama su nakon razvoja teških dermatoloških reakcija
(uključujući stomatitis) prijavljene komplikovane infekcije kao što je
sepsa i nekrotizirajući fasciitis, koje su u rijetkim slučajevima imale
fatalan ishod, kao i lokalni apscesi koji su zahtijevali inciziju ili
drenažu. Pacijente koji su imali teške dermatološke reakcije ili
toksičnost mekih tkiva, ili kod kojih je došlo do pogoršanja reakcija
tokom primjene lijeka Vectibix, treba pratiti zbog moguće pojave
zapaljenja ili infekcija (uključujući celulitis i nekrotizirajući
fasciitis), i ukoliko se pojave, odmah započeti sa odgovarajućom
terapijom. Životno ugrožavajuće i fatalne komplikacije infekcija
uključujući nekrotizirajući fasciitis i sepsu primijećeni su kod
pacijenata liječenih lijekom Vectibix. Tokom post‑marketinškog praćenja
su prijavljeni rijetki slučajevi Stevens-Johnsonov-og sindroma i
toksične epidermalne nekrolize kod pacijenata koji su primali Vectibix.
Terapiju lijekom Vectibix treba prekinuti ili obustaviti u slučaju
dermatološke toksičnosti ili toksičnosti mekih tkiva udruženih sa teškim
ili životno ugrožavajućim komplikacijama zapaljenja ili infekcija.
Liječenje dermatoloških reakcija zavisi od njihove težine i može da
podrazumijeva primjenu hidrantne kreme, kreme sa zaštitnim faktorom
(SPF > 15 UVA i UVB), i topikalne steroide (ne jače od 1%
hidrokortizona) koji se nanose na zahvaćenu oblast i/ili primjena
oralnih antibiotika. Preporučuje se takođe da pacijenti koji imaju
osip/dermatološke toksične efekte koriste zaštitne kreme i da nose
šešire kako bi ograničili izloženost suncu, jer izloženost sunčevoj
svjetlosti može da pogorša reakcije koje se mogu javiti na koži.
Proaktivno liječenje kože podrazumijeva primjenu hidrantne kreme, kreme
sa zaštitnim faktorom (SPF > 15 UVA i UVB), i topikalne steroide (ne
jače od 1% hidrokortizona) i primjena oralnih antibiotika (npr.
doksiciklin) može biti korisno u kontroli dermatoloških reakcija.
Pacijentima se savjetuje da nanose hidrantnu kremu ili kremu sa
zaštitnim faktorom na lice, šake, stopala, vrat, leđa i grudi svakog
jutra tokom trajanja liječenja i da nanose topikalne steroide na lice,
šake, stopala, vrat, leđa i grudi svake večeri tokom trajanja liječenja.
Komplikacije na plućima
Pacijenti sa ranijim ili postojećim intersticijalnim pneumonitisom ili
pulmonalnom fibrozom su isključeni iz kliničkih studija. Primijećeni su
kako fatalni tako i nefatalni slučajevi intersticijalne bolesti pluća
(ILD) uglavnom među japanskom populacijom. U slučaju akutne pojave ili
pogoršanja plućnih simptoma, liječenje lijekom Vectibix treba prekinuti
i odmah ispitati ove simptome. Ukoliko se dijagnostikuje ILD, treba
privremeno prekinuti sa primjenom lijeka Vectibix i sprovesti
odgovarajuće liječenje. Kod pacijenata sa ranije dijagnostikovanim
intersticijalnim pneumonitisom ili pulmonalnom fibrozom, mora se
pažljivo razmotriti odnos koristi terapije sa panitumumabom naspram
rizika od komplikacija na plućima.
Poremećaj elektrolita
Kod nekih pacijenata je primijećeno progresivno opadanje nivoa
magnezijuma u serumu koje može dovesti do teške hipomagnezijemije
(4. stepena). Pacijente treba periodično pratiti zbog moguće
hipomagnezijemije i udružene hipokalcijemije prije započinjanja Vectibix
terapije, i povremeno nakon toga i do 8 nedjelja nakon završetka
terapije (vidjeti poglavlje 4.8). Preporučuje se nadoknada magnezijuma,
po potrebi.
Primijećeni su i drugi poremećaji elektrolita, uključujući
hipokalijemiju. Praćenje kao i nadoknada ovih elektrolita se preporučuje
po potrebi.
Reakcije povezane sa primjenom infuzije
U kliničkim studijama (n = 2588) koje su proučavale monoterapiju i
kombinovanu terapiju mCRC, reakcije povezane sa primjenom infuzije (koje
se javljaju 24 sata nakon primjene infuzije) su prijavljene kod oko 4%
pacijenata koji su primali Vectibix, od kojih su kod < 1% pacijenata ove
reakcije bile teške (NCI-CTC stepen 3 i stepen 4).
U post‑marketinškom periodu prijavljene su teške reakcije povezane sa
primjenom infuzije, uključujući i rijetke post‑marketinške izvještaje
slučajeva sa fatalnim ishodom. Ukoliko dođe do pojave teških ili životno
ugrožavajućih neželjenih reakcija tokom ili u bilo kom trenutku primjene
infuzije, kao što je bronhospazam, angioedem, hipotenzija, potreba za
parenteralnim terapijom ili anafilaksa, treba trajno prekinuti sa
primjenom Vectibix terapije (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.8).
Kod pacijenata kod kojih se jave blage ili umjerene (CTCAE v 4.0
stepena 1 i 2) reakcije povezane sa primjenom infuzije, savjetuje se
smanjenje brzine tokom primjene infuzije. Preporučuje se da se i kod
narednih primjena održava ova smanjena brzina infuzije.
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje se javljaju i nakon
24 sata od primjene infuzije, uključujući i jedan slučaj angioedema sa
fatalnim ishodom koji se javio više od 24 sata nakon primjene infuzije.
Treba upozoriti pacijente da postoji mogućnost kasnijeg razvoja reakcija
i uputiti ih da se u slučaju pojave simptoma reakcija preosjetljivosti
odmah jave ljekaru.
Akutno oštećenje bubrega
Kod pacijenata kod kojih se razvila teška dijareja i dehidratacija
primijećeno je akutno oštećenje bubrega. Pacijentima kod kojih se javi
teška dijareja savjetuje se da se hitno konsultuju sa ljekarom.
Vectibix u kombinaciji sa irinotekanom, bolus 5-fluorouracilom i
leukovorinom (IFL) režimom hemioterapije
Pacijenti koji primaju Vectibix u kombinaciji sa IFL režimom [bolus
5-fluorouracil (500 mg/m²), leukovorin (20 mg/m²) i irinotekan
(125 mg/m²)] su imali povećanu incidencu teške dijareje (vidjeti
poglavlje 4.8). Stoga primjenu lijeka Vectibix u kombinaciji sa IFL
režimom treba izbjegavati (vidjeti poglavlje 4.5).
Vectibix u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijom
U jednoj randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji u kojoj je
učestvovalo 1053 pacijenta procjenjivana je efikasnost hemioterapijskih
režima koji su se sastojali od bevacizumaba i oksaliplatina ili
irinotekana sa ili bez primjene lijeka Vectibix kao prve linije terapije
metastatskog kolorektalnog karcinoma. Primijećen je kraći period
preživljavanja bez progresije bolesti i povećan broj smrtnih slučajeva
kod pacijenata koji su primali lijek Vectibix u kombinaciji sa
bevacizumabom i hemioterapijom. Primijećena je i veća učestalost plućne
embolije, infekcija (uglavnom dermatoloških), dijareje, poremećaja
elektrolita, mučnine, povraćanja i dehidratacije takođe je primijećena u
grupi pacijenata koji su primali Vectibix u kombinaciji sa bevacizumabom
i hemioterapijom. Dodatna analiza podataka o efikasnosti dobijenih na
osnovu statusa KRAS gena nije uspjela da identifikuje grupu pacijenata
koji su imali koristi od kombinovane terapije lijekom Vectibix sa
hemioterapijom baziranom na oksaliplatinu ili irinotekanu i
bevacizumabu. Primijećen je trend kraćeg preživljavanja kod primjene
lijeka Vectibix u kohortnoj grupi pacijenata sa divljim tipom KRAS gena
koji su primali bevacizumab i oksaliplatin, i primijećen je trend kraćeg
preživljavanja kod primjene lijeka Vectibix u kohortnoj grupi pacijenata
koji su primali irinotekan i bevacizumab bez obzira na mutacioni status
KRAS gena. Stoga lijek Vectibix ne treba primjenjivati u kombinaciji sa
hemioterapijom koja sadrži bevacizumab (vidjeti poglavlja 4.5 i 5.1).
Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanom na oksaliplatinu kod
pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom ili kod kojih RAS status
tumora nije poznat.
Kombinacija lijeka Vectibix sa hemioterapijom koja sadrži oksaliplatin
je kontraindikovana kod mCRC pacijenata sa mutiranim RAS genom i kod
pacijenata kod kojih RAS status mCRC nije poznat (vidjeti poglavlja 4.3
i 5.1).
U primarnoj analizi studije (n = 1183, 656 pacijenata sa divljim tipom
KRAS (ekson 2) gena i 440 pacijenata sa mutiranim KRAS tumorima) koja je
ispitivala panitumumab u kombinaciji sa infuzionim rastvorima
5-fluorouracila, leukovorina i oksaliplatina (FOLFOX) u odnosu na sam
FOLFOX (infuzioni rastvori 5-fluorouracila, leukovorina i oksaliplatina
bez panitumumaba) kao prvu liniju terapije mCRC, uočeno je kraće
preživljavanje bez progresije (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) kod
pacijenata sa mutiranim KRAS tumorima koji su dobijali panitumumab u
kombinacijia sa FOLFOX (n = 221) u odnosu na pacijente koji su dobijali
samo FOLFOX (n = 219).
U prethodno definisanoj retrospektivnoj analizi sprovedenoj na 641 od
ukupno 656 pacijenata sa divljim tipom KRAS tumora (ekson 2) otkrivene
su dodatne RAS mutacije (KRAS [eksoni 3 i 4] ili NRAS [eksoni 2, 3, 4])
kod 16% (n = 108) pacijenata. Kod pacijenata sa mutiranim RAS tumorima
koji su primali panitumumab u kombinaciji sa FOLFOX (n = 51) uočen je
kraći PFS i kraći OS u poređenju sa pacijentima koji su primali samo
FOLFOX (n = 57).
RAS mutacioni status treba odrediti pomoću validirane test metode u
odgovarajućoj laboratoriji (videti poglavlje 4.2). Ukoliko se Vectibix
koristi u kombinaciji sa FOLFOX, preporuka je da se mutacioni status
odredi u laboratoriji koja je učesnik RAS External Quality Assurance
programme ili status divljeg tipa tumora potvrdi ponovljenim testom.
Okularna toksičnost
Rijetko su prijavljeni teški slučajevi keratitisa i ulcerativnog
keratitisa u post-marketinškom periodu. Pacijente kod kojih se jave
znaci ili simptomi koji ukazuju na keratitis, kao što su akutno ili
pogoršano stanje: zapaljenja očiju, lakrimacija, blaga osjetljivost na
svjetlo, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo očiju, treba odmah
uputiti specijalisti oftalmologu.
Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulcerativnog keratitisa, treba prekinuti
ili potpuno obustaviti liječenje lijekom Vectibix. Ukoliko se potvrdi
dijagnoza keratitisa, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike
liječenja.
Vectibix treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa anamnezom
keratitisa, ulcerativnog keratitisa ili teške suvoće očiju. Korišćenje
kontaktnih sočiva takođe predstavlja faktor rizika za nastanak
keratitisa i ulceracija.
Pacijenti sa ECOG 2 performance statusom (opštim stanjem pacijenta
merenim ECOG skalom) liječeni lijekom Vectibix u kombinaciji sa
hemioterapijom
Kod pacijenata sa ECOG 2 Performance statusom, preporučuje se procjena
koristi i rizika prije započinjanja primjene lijeka Vectibix u
kombinaciji sa hemioterapijom za liječenje mCRC. Kod pacijenata sa
ECOG 2 Performance statusom, nije zabilježen pozitivan odnos koristi i
rizika.
Stariji pacijenti
Nije primijećena ukupna razlika u bezbjednosti i efikasnosti kod
starijih pacijenata (≥ 65 godina) liječenih lijekom Vectibix u obliku
monoterapije. Međutim, prijavljen je veći broj teških neželjenih
reakcija kod starijih pacijenata liječenih lijekom Vectibix u
kombinaciji sa FOLFIRI ili FOLFOX hemioterapijom u poređenju sa
primjenom same hemioterapije (vidjeti poglavlje 4.8).
Druge mjere opreza
Ovaj lijek sadrži 0,150 mmol natrijuma (što je ekvivalentno 3,45 mg
natrijuma) po 1 ml koncentrata. Ovu informaciju treba uzeti u obzir kod
pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz studije interakcije lijeka Vectibix i irinotekana kod
pacijenata sa mCRC ukazuju na to da se farmakokinetika irinotekana i
njegovog aktivnog metabolita, SN-38, ne mijenja pri istovremenoj
primjeni ova dva lijeka. Rezultati poređenja u „cross-over“ studiji
ukazuju na to da terapijski režimi koji sadrže irinotekan (IFL ili
FOLFIRI) nemaju uticaj na farmakokinetiku panitumumaba.
Vectibix ne treba primjenjivati u kombinaciji sa IFL hemioterapijom ili
hemioterapijom koja sadrži bevacizumab. Kod primjene panitumumaba u
kombinaciji sa IFL hemioterapijom primijećena je povećana incidenca
teške dijareje (vidjeti poglavlje 4.4), a povećana toksičnost i broj
smrtnih slučajeva primećeni su kad je panitumumab bio kombinovan sa
bevacizumabom i hemioterapijom (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.1).
Vectibix ne treba primjenjivati u kombinaciji sa hemioterapijom koja
sadrži oksaliplatin kod pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom kao i
kod pacijenata kod kojih status RAS gena nije poznat. Kraće
preživljavanje bez progresije bolesti i kraće ukupno preživljavanje
uočeni su u kliničkoj studiji kod pacijenata sa mutiranim RAS tumorima
koji su dobijali panitumumab u kombinaciji sa FOLFOX (vidjeti poglavlja
4.4. i 5.1.).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni lijeka Vectibix kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
poglavlje 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. EGFR je
uključen u kontrolu prenatalnog razvoja i može biti od presudnog značaja
za normalnu organogenezu, proliferaciju i diferencijaciju embriona koji
se razvija. Iz navedenih razloga, postoji mogućnost da Vectibix izazove
fetalno oštećenje kada ga koriste trudnice.
Poznato je da humani IgG prolazi kroz placentu, tako da panitumumab može
da se prenese sa majke na fetus. Ženama u fertilnom periodu se savjetuje
da tokom primjene lijeka Vectibix kao i 2 mjeseca nakon primjene
posljednje doze koriste adekvatna sredstva kontracepcije. Ukoliko se
Vectibix primjenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja tokom
terapije ostane u drugom stanju, treba joj objasniti koji su
potencijalni rizici od gubitka trudnoće kao i potencijalni štetni
uticaji na razvoj fetusa.
Dojenje
Nije poznato da li se panitumumab izlučuje u mlijeko. Budući da se
humani IgG izlučuje u mlijeko, moguće je da je slučaj isti i sa
panitumumabom. Nije poznato kolika je mogućnost resorpcije i štetnog
uticaja na odojče nakon gutanja ove supstance. Preporučuje sa da se
dojenje obustavi tokom terapije i 2 mjeseca nakon primjene posljednje
doze.
Fertilitet
Studije na životinjama su pokazale reverzibilan efekat na menstrualni
ciklus i smanjenu plodnost kod ženki majmuna (vidjeti poglavlje 5.3).
Panitumumab može da utiče na mogućnost žena da zatrudne.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Ukoliko pacijent osjeti simptome nastale pod uticajem terapije koji
utiču na vid i/ili sposobnost koncentracije i pravovremenog reagovanja,
savjetuje se da ne vozi i ne rukuje mašinama dok ovi simptomi ne prođu.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu analize svih mCRC kliničkih ispitivanja pacijenata koji su
primali lijek Vectibix u obliku monoterapije i u kombinaciji sa
hemioterapijom (n = 2588), najčešće prijavljivane neželjene reakcije su
bile reakcije na koži, koje su se javljale kod 93% pacijenata. Ove
reakcije su povezane sa farmakološkim efektima lijeka Vectibix i
uglavnom su blage ili umjerene, dok je 25% teških (3. stepena, NCI-CTC)
i < 1% životno ugrožavajućih (4. stepena NCI-CTC). Informacije o
liječenju reakcija na koži, uključujući i preporuke o izmjeni doze, date
su u poglavlju 4.4.
Veoma često prijavljivane neželjene reakcije, koje se javljaju kod ≥ 20%
pacijenata, su bili gastrointestinalni poremećaji (dijareja (50%),
mučnina (41%), povraćanje (27%), konstipacija (23%) i bol u abdomenu
(23%)); opšti poremećaji (umor (37%), pireksija (20%)); poremećaji
metabolizma i ishrane (anoreksija (27%)); infekcije i infestacije
(paronihija (20%)); i poremećaji kože i potkožnog tkiva (osip (45%),
akneiformni dermatitis (39%), pruritus (35%), eritem (30%) i suvoća kože
(22%)).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci u tabeli ispod opisuju neželjene reakcije koje su prijavljene u
kliničkim studijama kod pacijenata sa mCRC koji su primali panitumumab u
obliku monoterapije, ili u kombinaciji sa hemioterapijom (n = 2588), kao
i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe neželjene
reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+----------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| | Neželjene reakcije | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| MedDRA | Veoma česte | Česte (≥ 1/100 do | Povremene | Rijetke (≥ 1/10000 | Nepoznate |
| klasifikacija | (≥ 1/10) | < 1/10) | (≥ 1/1000 do | do < 1/1000) | učestalosti* |
| sistema organa | | | < 1/100) | | |
+:===================+:==================+:==================+:==============+:===================+:================+
| Infekcije i | Paronihija¹ | Pustularni osip | Infekcija | | |
| infestacije | | | očiju | | |
| | | Celulitis¹ | | | |
| | | | Infekcija | | |
| | | Infekcija | očnih kapaka | | |
| | | urinarnog trakta | | | |
| | | | | | |
| | | Folikulitis | | | |
| | | | | | |
| | | Lokalizovane | | | |
| | | infekcije | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | Anemija | Leukopenija | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | Preosjetljivost¹ | | Anafilaktička | |
| sistema | | | | reakcija¹ | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipokalijemija | Hipokalcijemija | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | Anoreksija | Dehidratacija | | | |
| | | | | | |
| | Hipomagnezijemija | Hiperglikemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipofosfatemija | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Anksioznost | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | | |
| sistema | | | | | |
| | | Vrtoglavica | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Konjunktivitis | Blefaritis | Iritacija | Ulcerativni | |
| nivou oka | | | očnih kapaka | keratitis¹ | |
| | | Rast trepavica | | | |
| | | | Keratitis¹ | | |
| | | Pojačano | | | |
| | | izlučivanje suza | | | |
| | | | | | |
| | | Okularna | | | |
| | | hiperemija | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća očiju | | | |
| | | | | | |
| | | Pruritus očiju | | | |
| | | | | | |
| | | Iritacija očiju | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Tahikardija | Cijanoza | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | | Duboka venska | | | |
| poremećaji | | tromboza | | | |
| | | | | | |
| | | Hipotenzija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipertenzija | | | |
| | | | | | |
| | | Naleti crvenila | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Plućna embolija | Bronhospazam | | Intersticijalna |
| torakalni i | | | Suvoća nosa | | bolest pluća³ |
| medijastinalni | Kašalj | Epistaksa | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja¹ | Rektalna | Ispucala usta | | |
| poremećaji | | krvarenja | | | |
| | Mučnina | | Suve usne | | |
| | | Suvoća usta | | | |
| | Povraćanje | | | | |
| | | Dispepsija | | | |
| | Bol u abdomenu | | | | |
| | | Aftozni | | | |
| | Stomatitis | stomatitis | | | |
| | | | | | |
| | Konstipacija | Heilitis | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Akneiformni | Sindrom | Angioedem¹ | Nekroza kože¹ | |
| nivou kože i | dermatitis | palmoplantarne | | | |
| potkožnog tkiva | | eritrodisestezije | Hirzutizam | Stevens-Johnson-ov | |
| | Osip^(1,2) | | | sindrom¹ | |
| | | Ulceracije kože | Urastanja | | |
| | Eritem | | noktiju | Toksična | |
| | | Kraste | | epidermalna | |
| | Pruritus | | Oniholiza | nekroliza¹ | |
| | | Hipertrihoza | | | |
| | Suva koža | | | | |
| | | Onihoklasis | | | |
| | Fisure na koži | | | | |
| | | Poremećaji nokta | | | |
| | Akne | | | | |
| | | Hiperhidroza | | | |
| | Alopecija | | | | |
| | | Dermatitis | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Bol u leđima | Bol u | | | |
| mišićno-skeletnog | | ekstremitetima | | | |
| i vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Bol u grudima | Reakcije | | |
| poremećaji na | | | povezane sa | | |
| mjestu primjene | Pireksija | Bol | primjenom | | |
| | | | infuzije¹ | | |
| | Astenija | Drhtavica | | | |
| | | | | | |
| | Inflamacija | | | | |
| | mukoze | | | | |
| | | | | | |
| | Periferni edem | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
| Ispitivanja | Smanjena tjelesna | Smanjen nivo | | | |
| | masa | magnezijuma u | | | |
| | | krvi | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------+--------------------+-----------------+
¹ Vidjeti odjeljak ”Opis odabranih neželjenih reakcija“ dolje
² Osip podrazumijeva uobičajene termine vezane za toksičnost kože,
eksfolijaciju kože, eksfolijativni osip, papularni osip, osip praćen
svrabom, eritematozni osip, generalizovani osip, makularni osip,
makulo-papularni osip, lezije na koži
³ Vidjeti poglavlje 4.4 Komplikacije na plućima
* Na osnovu raspoloživih podataka nije moguće utvrditi učestalost
ispoljavanja
Bezbjednosni profil lijeka Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom se
sastoji od prijavljenih neželjenih reakcija na Vectibix (u vidu
monoterapije) i toksičnosti osnovnog hemioterapijskog režima. Nisu
prijavljene nove toksičnosti, ili pogoršanje prethodnih toksičnosti
izvan očekivanih dodatnih efekata. Reakcije na koži su bile najčešće
prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
panitumumab u kombinaciji sa hemioterapijom. Druge vrste toksičnosti
koje su primijećene sa povećanom učestalošću, a koje se odnose na
monoterapiju, su uključivale hipomegnezijemiju, dijareju i stomatitis.
Ove toksičnosti rijetko dovode do prekida terapije lijekom Vectibix ili
hemioterapije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Gastrointestinalni poremećaji
Kada je prijavljena, dijareja je uglavnom bila blaga ili umjerena.
Prijavljena je teška dijareja (NCI‑CTC stepen 3 i 4 ) kod 2% pacijenata
liječenih lijekom Vectibix u monoterapiji, a kod 17% pacijenata
liječenih kombinacijom Vectibix i hemioterapije.
Bilo je izvještaja o akutnoj insuficijenciji bubrega kod pacijenata kod
kojih je prijavljena dijareja i dehidratacija (vidjeti poglavlje 4.4).
Reakcije povezane sa primjenom infuzije
Reakcije povezane sa primjenom infuzije (koje se javljaju 24 sata nakon
infuzije), koje mogu imati simptome kao što su drhtavica, temperatura
ili dispneja, su prijavljene u mCRC kliničkim studijama (n = 2588) tokom
monoterapije i u kombinaciji kod oko 4% pacijenata koji su primali lijek
Vectibix, od kojih je < 1% bilo teško (NCI-CTC stepen 3 i stepen 4).
U jednoj kliničkoj studiji došlo je do pojave fatalnog angioedema kod
jednog pacijenta sa rekurentnim i metastatskim karcinomom skvamoznih
ćelija glave i vrata koji je liječen lijekom Vectibix. Ovaj fatalni
događaj se desio nakon ponovnog izlaganja lijeku nakon prethodne epizode
angioedema; obje epizode su se dogodile nakon više od 24 sata od
primjene lijeka (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4). U post‑marketinškom
istraživanju su prijavljene reakcije preosjetljivosti koje se javljaju
više od 24 sata nakon primjene infuzije.
Za više informacija o liječenju reakcija nastalih usljed primjene
infuzije, vidjeti poglavlje 4.4.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Osip na koži se najčešće javljao na licu, grudima i leđima ali je mogao
da se proširi na ekstremitete. Nakon razvoja teških reakcija na koži i
potkožnom tkivu, prijavljene su infekcijske komplikacije uključujući i
sepsu, koja je u rijetkim slučajevima dovela do fatalnog ishoda,
celulitis i stvaranje lokalnih apscesa koji su zahtijevali inciziju ili
drenažu. Srednje vrijeme do pojave prvog simptoma dermatološke reakcije
bilo je 10 dana, a prosječno vrijeme do povlačenja simptoma nakon
posljednje doze lijeka Vectibix je bilo 28 dana.
Paronihijalno zapaljenje se dovodi u vezu sa oticanjem lateralnih ivica
nokta na rukama i nogama.
Dermatološke reakcije (uključujući reakcije na noktima), koje su
primijećene kod pacijenata koji su primali Vectibix ili druge EGFR
inhibitore, su povezane sa farmakološkim efektima terapije.
U svim kliničkim studijama, reakcije na koži su se javile kod 93%
pacijenata koji su primali Vectibix u obliku monoterapije ili u
kombinaciji sa hemioterapijom (n = 2588). Ovi slučajevi su uglavnom
podrazumijevali osip i akneiformni dermatitis i najčešće su bili blagog
ili umjerenog karaktera. Teške (NCI-CTC stepen 3) reakcije na koži su
prijavljene kod 34% a životno ugrožavajuće (NCI-CTC stepen 4) reakcije
na koži kod < 1% pacijenata koji su primali lijek Vectibix u kombinaciji
sa hemioterapijom (n = 1536). Životno ugrožavajuće i fatalne
komplikacije infekcija uključujući nekrotizirajući fasciitis i sepsu
primijećeni su kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Vectibix
(vidjeti poglavlje 4.4).
Informacije o liječenju dermatoloških reakcija, uključujući i preporuke
o izmjeni doze, date su u poglavlju 4.4.
U post-marketinškom periodu su prijavljeni rijetki slučajevi nekroze
kože, Stevens-Johnsonov-og sindorma i toksične epidermalne nekrolize
(vidjeti poglavlje 4.4).
Okularna toksičnost
Primijećeni su slučajevi keratitisa koji nisu teški kod 0,2 do 0,7%
pacijenata u kliničkim ispitivanjima. U post-marketinškom periodu su
rijetko prijavljeni slučajevi teškog keratitisa i ulcerativnog
keratitisa (vidjeti poglavlje 4.4).
Druge posebne populacije
Nije primijećena ukupna razlika u bezbjednosti i efikasnosti kod
starijih pacijenata (≥ 65 godina) liječenih lijekom Vectibix u obliku
monoterapije. Međutim, prijavljen je veći broj teških neželjenih
reakcija kod starijih pacijenata liječenih lijekom Vectibix u
kombinaciji sa FOLFIRI (45% u odnosu na 37%) ili FOLFOX (52% u odnosu na
37%) hemioterapijom u poređenju sa primjenom same hemioterapije (vidjeti
poglavlje 4.4). Najveće povećanje zabilježeno je kod pojave dijareje kod
pacijenata liječenih lijekom Vectibix u kombinaciji sa FOLFOX ili
FOLFIRI, i dehidratacija i plućna embolija kod pacijenata liječenih
kombinacijom Vectibix i FOLFIRI.
Bezbjednost lijeka Vectibix nije proučavana kod pacijenata sa
oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U kliničkim studijama su testirane doze do 9 mg/kg. Postoje izvještaji o
predoziranju dozama oko 2 puta većim od preporučenih terapijskih doza
(12 mg/kg). Neželjene reakcije koje su primijećene obuhvataju toksičnost
kože, dijareju, dehidrataciju i umor i u skladu su sa bezbjednosnim
profilom pri primjeni preporučene doze.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela.
ATC kod: L01XC08.
Mehanizam dejstva
Panitumumab je rekombinantno, humano IgG2 monoklonsko antitijelo koje se
sa velikim afinitetom specifično vezuje za EGFR. EGFR je transmembranski
glikoprotein koji pripada podvrsti receptora tipa I tirozin kinaze u
koju spadaju EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 i HER4. EGFR podstiče rast
ćelija u normalnim epitelijalnim tkivima, uključujući kožu i folikul
dlake, a može se ispoljiti-eksprimirati i na mnogim ćelijama tumora.
Panitumumab se vezuje za mjesto na EGFR receptoru za koji se vezuje
normalan ligand i inhibiše autofosforilaciju receptora indukovanu svim
poznatim EGFR ligandima. Vezivanje panitumumaba za EGFR dovodi do
internalizacije receptora, inhibicije rasta ćelija, indukovanja apoptoze
i smanjenog stvaranja interleukin 8 i vaskularnog endotelijalnog faktora
rasta.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) i NRAS
(Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) su visoko povezani članovi
familije RAS onkogena. KRAS i NRAS geni kodiraju male GTP-vezujuće
proteine koji su uključeni u transdukciju signala. Brojni stimulusi,
uključujući i one nastale uslijed EGFR aktiviraju KRAS i NRAS što zatim
stimuliše druge intracelularne proteine koji dalje dovode do
proliferacije ćelija, preživljavanja ćelija i angiogeneze.
Aktivirajuće mutacije u RAS genima se često javljaju u mnogim tumorima
kod ljudi i uključene su u onkogenezu i progresiju tumora.
Farmakodinamski efekti
In vitro analize i in vivo studije na životinjama su pokazale da
panitumumab inhibiše rast i preživljavanje ćelija tumora sa ekspresijom
receptora EGFR. Nisu primijećeni anti-tumor efekti panitumumaba kod
humanih tumor ksenografta kod kojih ne postoji ekspresija receptora
EGFR. Dodavanje panitumumaba radioterapiji, hemioterapiji ili drugim
ciljanim terapijskim ljekovima u studijama na životinjama dovelo je do
porasta anti-tumorskog efekta u poređenju sa radioterapijom,
hemioterapijom ili drugim ciljanim terapijskim ljekovima primijenjenim u
obliku monoterapije.
Dermatološke reakcije (uključujući reakcije na noktima) primijećene kod
pacijenata liječenih lijekom Vectibix ili drugim EGFR inhibitorima su
povezane sa farmakološkim efektima terapije (vidjeti poređenje u
poglavljima 4.2 i 4.8).
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, i kod ovog lijeka postoji imunogeni
potencijal. Podaci o razvoju anti-panitumumab antitijela su
procjenjivani uz pomoć dva različita skrining imunoeseja za otkrivanje
anti-panitumumab vezujućih antitijela (ELISA koja procjenjuje antitijela
sa visokim afinitetom i Biosensor imunoesej koji ocjenjuje antitijela sa
niskim i sa visokim afinitetom). Kod pacijenata kod kojih su serološki
testovi bili pozitivni u bilo kom skrining imunoeseju, sprovedeno je in
vitro biološko testiranje kako bi se detektovala neutrališuća
antitijela.
U obliku monoterapije:
- Incidenca antitijela koja se vezuju (isključujući pacijente koji su
imali pozitivan odgovor prije primjene doze i one koji su imali
prolazan pozitivan odgovor) bila je < 1% što je određeno disocijacijom
kiselina ELISA i 3,8% što je određeno Biacore testom;
- Incidenca neutrališućih antitijela (isključujući pacijente koji su
imali pozitivan odgovor prije primjene doze i one koji su imali
prolazan pozitivan odgovor) bila je < 1%;
- U poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do razvoja antitela,
nije primijećena povezanost između prisustva anti-panitumumab
antitijela i farmakokinetike, efikasnosti i bezbjednosti.
U kombinovanoj hemioterapiji irinotekanom ili oksaliplatinom:
- Incidenca antitijela koja se vezuju (isključujući pacijente koji su
imali pozitivan odgovor prije primjene doze) bila je 1% što je
određeno disocijacijom kiselina ELISA i < 1% što je određeno Biacore
testom;
- Incidenca neutrališućih antitijela (isključujući pacijente koji su
imali pozitivan odgovor prije primjene doze) bila je < 1%;
- Nema dokaza o izmijenjenom bezbjednosnom profilu kod pacijenata koji
su na testovima imali pozitivne rezultate na antitijela na Vectibix.
Detekcija stvaranja antitijela zavisi od osjetljivosti i specifičnosti
eseja. Na incidencu pozitivnog prisustva antitijela primijećenih u eseju
može da utiče nekoliko faktora kao što je metodologija testa, rukovanje
uzorcima, vrijeme uzimanja uzorka, istovremena primjena drugih ljekova,
kao i osnovna bolest, te stoga, poređenje incidence antitijela sa drugim
proizvodima može da bude nepouzdano.
Klinička efikasnost monoterapije
Efikasnost lijeka Vectibix u vidu monoterapije kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom (mCRC) kod kojih je došlo do
progresije bolesti tokom ili nakon prethodno primljene hemioterapije
ispitivana je u u jednom otvorenom ispitivanju sa jednom grupom
pacijenata (585 pacijenta) i u dva randomizovana kontrolisana
ispitivanja: u jednom je Vectibix kompariran sa najboljom suportivnom
njegom (BSC – best supportive care) (463 pacijenta), a u drugom sa
cetuksimabom (1010 pacijenata).
Multinacionalno, randomizovano kontrolisano ispitivanje sprovedeno je na
463 pacijenta sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma koji
eksprimira EGFR pošto je potvrđeno da je došlo do neuspjeha sa
terapijskim režimima koji sadrže oksaliplatin i irinotekan. Pacijenti su
randomizovani 1:1 da primaju Vectibix u dozi od 6 mg/kg jednom u dvije
nedjelje uz najbolju suportivnu njegu (koja ne podrazumijeva
hemioterapiju) (BSC) ili da samo primaju BSC. Pacijenti su liječeni sve
do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Nakon
progresije bolesti pacijenti koji su primali samo BSC prebačeni su, u
nastavku studije na Vectibix u dozi od 6 mg/kg jednom u dvije nedjelje.
Primarni cilj studije bio je PFS. Studija je retrospektivno analizirana
u odnosu na divlji tip KRAS gena (ekson 2) i mutirani KRAS (ekson 2)
gen. Uzorci tumora koji su dobijeni pri primarnoj resekciji
kolorektalnog karcinoma analizirani su na potencijalno prisustvo sedam
najčešćih aktivirajućih mutacija u kodonima 12 i 13 KRAS gena. Od 427
(92%) pacijenata kod kojih je ispitan KRAS status, 184 pacijenta imalo
je mutacije KRAS gena. Rezultati analize efikasnosti prilagođene zbog
mogućih grešaka uslijed neplaniranih procjena, dati su u tabeli ispod.
Nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između grupa.
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Populacija sa divljim tipom | Populacija sa mutiranim KRAS |
| | KRAS (ekson 2) gena | (ekson 2) genom |
+:=================+===============+:==============+===============+:==============+
| | Vectibix plus | BSC (n = 119) | Vectibix plus | BSC (n = 100) |
| | BSC (n = 124) | | BSC (n = 84) | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR n(%) | 17% | 0% | 0% | 0% |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Stopa | 22% | 0% |
| objektivnog | | |
| odgovora | (14, 32) | (0, 4) |
| (procjena | | |
| istraživača)^(a) | | |
| (95%CI) | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Stabilizacija | 34% | 12% | 12% | 8% |
| bolesti | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS | |
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Koeficijent | 0,49 (0,37; 0,65) | 1,07 (0,77; 1,48) |
| rizika (95% CI) | | |
| | p < 0,0001 | p = 0,6880 |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednja | 16,0 | 8,0 | 8,0 | 8,0 |
| vrijednost | | | | |
| (nedelje) | | | | |
+------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
CI = interval pouzdanosti
^(a) Kod pacijenata koji su poslije progresije bolesti prebačeni sa BSC
na panitumumab (95% CI)
U jednoj eksplorativnoj analizi sačuvanih uzoraka tumora iz ove studije,
kod 11 od 72 pacijenta (15%) sa divljim tipom RAS tumora koji su primili
panitumumab dobijen je objektivan odgovor u poređenju sa samo 1 od
95 pacijenata (1%) sa mutiranim RAS tumorima. Pored toga, liječenje
panitumumabom bilo je povezano sa poboljšanjem u PFS u poređenju sa BSC
kod pacijenata sa divljim tipom RAS tumora (HR = 0,38 [95% CI: 0,27,
0,56]), ali ne i kod pacijenata sa tumorima kod kojih su postojale RAS
mutacije (HR = 0,98 [95% CI: 0,73, 1,31]).
Efikasnost lijeka Vectibix je takođe ispitivana u jednom otvorenom
ispitivanju kod pacijenata sa mCRC sa divljim tipom KRAS gena (ekson 2).
Ukupno 1010 pacijenata koji nisu odgovorili na hemioterapiju su
randomizovani 1:1 za primanje Vectibixa ili cetuksimaba da bi se
utvrdilo da li je Vectibix neinferioran u odnosu na cetuksimab. Primarni
parametar efikasnosti je bilo OS. Sekundarni parametri efikasnosti su
uključivali PFS i stopu objektivnog odgovora (ORR).
Rezultati efikasnosti ove studije su prikazani u tabeli.
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Populacija sa divljim | Vectibix | Cetuksimab |
| tipom KRAS gena | | |
| (ekson 2) | (n = 499) | (n = 500) |
+:========================+:========================+:========================+
| OS |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 10,4 (9,4; 11,6) | 10,0 (9,3; 11,0) |
| (mjeseci) (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika (95% | 0,97 (0,84; 1,11) |
| CI) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 4,1 (3,2; 4,8) | 4,4 (3,2; 4,8) |
| (mjeseci) (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent rizika (95% | 1,00 (0,88; 1,14) |
| CI) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| ORR |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| n (%) (95% CI) | 22% (18%, 26%) | 20% (16%, 24%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Koeficijent | 1,15 (0,83; 1,58) |
| vjerovatnoće (95% CI) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
Ukupno, bezbijednosni profil panitumumaba je bio sličan cetuksimabu,
posebno po pitanju tokičnosti na koži. Međutim, reakcije na mjestu
primjene infuzije su bile češće kod cetuksimaba (13% vs 3%) dok se
poremećaj elektrolita češće javljao kod panitumumaba, posebno
hipomagnezijemija (29% vs 19%).
Klinička efikasnost u kombinaciji sa hemioterapijom
Među pacijentima sa mCRC sa divljim tipom RAS gena, PFS, OS i ORR bili
su poboljšani kod pacijenata koji su primali panitumumab u kombinaciji
sa hemioterapijom (FOLFOX ili FOLFIRI) u poređenju sa onima koji su
primali samo hemioterapiju. Kod pacijenata koji su pored KRAS ekson 2
imali dodatne RAS mutacije, nije bilo vjerovatno da će imati koristi od
davanja panitumumaba u kombinaciji sa FOLFIRI, dok je uočen štetan
efekat kod ovih pacijenata pri primjeni panitumumaba u kombinaciji sa
FOLFOX. Utvrđeno je da je postojanje BRAF mutacija na eksonu 15
pokazatelj lošijeg ishoda terapije. BRAF mutacije ne predstavljaju
prognostički faktor za ishod terapije panitumumabom u kombinaciji sa
FOLFOX ili FOLFIRI.
Prva linija terapije- kombinovana terapija sa FOLFOX
Efikasnost lijeka Vectibix u kombinaciji sa okslaiplatinom,
5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom (FOLFOX) je ispitivana u
randomizovanoj, kontrolisanoj studiji na 1183 pacijenta sa mCRC, pri
čemu je primarni parametar praćenja bio PFS. Drugi ključni parametri
efikasnosti bili su OS, ORR, vrijeme do postizanja odgovora, vrijeme do
progresije (TTP) i trajanje odgovora. Rezultati studije prospektivno su
analiziranii odnosu na KRAS (ekson 2) status tumora koji je bio ispitan
kod 93% pacijenata.
Sprovedena je unapred definisana retrospektivna analiza podgrupe od 641
od ukupno 656 pacijenata sa divljm tipom KRAS (ekson 2) mCRC. Uzorci
tumora pacijenata sa divljim tipom KRAS ekson 2 (kodoni 12/13) gena su
ispitani na dodatne RAS mutacije na KRAS eksonu 3 (kodon 61) i eksonu 4
(kodoni 117/146) i NRAS eksonu 2 (kodoni 12/13), eksonu 3 (kodon 61) i
eksonu 4 (kodoni 117/146) i BRAF eksonu 15 (kodon 600). Incidenca ovih
dodatnih RAS mutacija u populaciji pacijenata sa divljim tipom KRAS na
eksonu 2 iznosila je oko 16%.
Rezultati kod pacijenata sa divljim tipom RAS mCRC i mutiranim RAS mCRC
dati su u tabeli ispod.
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Vectibix plus | FOLFOX | Razlika (mjeseci) | Koeficijent |
| | FOLFOX | | | rizika |
| | | (mjeseci) | | (95% CI) |
| | (mjeseci) | | | |
| | | Srednja | | |
| | Srednja | vrijednost (95% | | |
| | vrijednost (95% | CI) | | |
| | CI) | | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Populacija sa divljim tipom RAS gena |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | 10,1 | 7,9 | 2,2 | 0,72 |
| | | | | |
| | (9,3;12,0) | (7,2; 9,3) | | (0,58; 0,90) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS | 26,0 | 20,2 | 5,8 | 0,78 |
| | | | | |
| | (21,7;30,4) | (17,7; 23,1) | | (0,62; 0,99) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Populacija sa mutiranim RAS genom |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS | 7,3 | 8,7 | -1,4 | 1,31 |
| | | | | |
| | (6,3; 7,9) | (7,6; 9,4) | | (1,07; 1,60) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS | 15,6 | 19,2 | -3,6 | 1,25 |
| | | | | |
| | (13,4; 17,9) | (16,7; 21,8) | | (1,02; 1,55) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Naknadno su otkrivene i dodatne mutacije na KRAS i NRAS eksonu 3
(kodon 59) (n = 7). Eksplorativnom analizom dobijeni su rezultati slični
ovima prikazanim u gornjoj tabeli.
Liječenje u kombinaciji sa FOLFIRI
Efikasnost lijeka Vectibix kao druge linije terapije mCRC, ispitivana je
u kombinaciji sa irinotekanom, 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom
(FOLFIRI) u randomizovanoj, kontrolisanoj studiji na 1186 pacijenta sa
mCRC, pri čemu su primarni parametri efikasnosti bili OS i PFS. Drugi
ključni parametri efikasnosti bili su ORR, vrijeme do postizanja
odgovora, TTP i trajanje odgovora. Rezultati studije su prospektivno
analizirani u odnosu na KRAS (ekson 2) status tumora koji je bio ispitan
kod 91% pacijenata.
Sprovedena je unaprijed definisana retrospektivna analiza podgrupe od
586 od ukupno 597 pacijenata sa mCRC sa divljm tipom KRAS (ekson 2).
Uzorci tumora ovih pacijenata ispitani su na dodatne RAS i BRAF
mutacije, kako je prethodno opisano. RAS/BRAF status je utvrđen kod 85%
(1014 od 1186 randomiziranih pacijenata). Incidenca pojave ovih dodatnih
RAS mutacija (KRAS eksoni 3, 4 i NRAS eksoni 2, 3, 4) kod populacije sa
divljim tipom KRAS (ekson 2) bila je približno 19%. Incidenca pojave
BRAF mutacije na eksonu 15 kod populacije sa divljim tipom KRAS
(ekson 2) bila je približno 8%. Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa
mCRC sa divljim tipom RAS i mCRC mutiranim RAS prikazani su u donjoj
tabeli.
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Vectibix plus | FOLFIRI | Koeficijent rizika |
| | FOLFIRI | | (95% CI) |
| | | (mjeseci) | |
| | (mjeseci) | | |
| | | Srednja vrijednost | |
| | Srednja vrijednost | (95% CI) | |
| | (95% CI) | | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Populacija sa divljim tipom RAS gena |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS | 6,4 | 4,6 | 0,70 |
| | | | |
| | (5,5; 7,4) | (3,7; 5,6) | (0,54; 0,91) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS | 16,2 | 13,9 (11,9; 16,0) | 0,81 |
| | | | |
| | (14,5; 19,7) | | (0,63; 1,02) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Populacija sa mutiranim RAS genom |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS | 4,8 | 4,0 | 0,86 |
| | | | |
| | (3,7; 5,5) | (3,6; 5,5) | (0,70; 1,05) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS | 11,8 | 11,1 | 0,91 |
| | | | |
| | (10,4; 13,1) | (10,2; 12,4) | (0,76; 1,10) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Efikasnost lijeka Vectibix kao prve linije u kombinaciji s FOLFIRI-jem
ispitana je u studiji s jednom grupom od 154 pacijenta u kojoj je
primarni cilj ispitivanja bila stopa objektivnog odgovora (ORR). Drugi
ključni parametri ispitivanja uključivali su PFS, vrijeme do odgovora,
TTP i trajanje odgovora.
Sprovedena je unaprijed definisana retrospektivna analiza podgrupe od
143 od ukupno 154 pacijenta sa mCRC sa divljim tipom KRAS (ekson 2) čiji
su uzorci tumora ispitani na dodatne RAS mutacije. Incidenca tih
dodatnih RAS mutacija (KRAS eksoni 3, 4 i NRAS eksoni 2, 3, 4) u
populaciji s divljim tipom KRAS (ekson 2) bila je približno 10%.
Rezultati primarne analize kod pacijenata sa mCRC sa divljim tipom RAS i
mCRC mutiranim tipom RAS prikazani su u tabeli ispod.
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| | Panitumumab + FOLFIRI |
+:============================+:====================+:====================+
| | Divlji tip RAS | Mutirani RAS |
| | (n = 69) | (n = 74) |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| ORR (%) | 59 | 41 |
| | | |
| (95% CI) | (46; 71) | (30; 53) |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost PFS | 11,2 | 7,3 |
| (mjeseci) | | |
| | (7,6; 14,8) | (5,8; 7,5) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost trajanja | 13,0 | 5,8 |
| odgovora (mjeseci) | | |
| | (9,3; 15,7) | (3,9; 7,8) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Srednja vrijednost TTP | 13,2 | 7,3 |
| (mjeseci) | | |
| | (7,8; 17,0) | (6,1; 7,6) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Prva linija terapije – kombinacija sa bevacizumabom i hemioterapijom
zasnovanom na oksaliplatinu ili irinotekanu
U jednoj randomizovanoj, otvorenoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji
hemioterapija (oksaliplatin ili irinotekan) i bevacizumab su
primjenjivani sa ili bez panitumumaba kao prva linija terapije
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (n = 1053 [n = 823
grupa sa oksaliplatinom, n = 230 grupa sa irinotekanom]). Liječenje
panitumumabom je prekinuto zbog statistički značajnog smanjenja PFS u
grupi koja je primala panitumumab, što je uočeno u periodičnoj analizi
studije.
Glavni cilj studije bilo je poređenje PFS u grupi sa oksaliplatinom. U
finalnoj analizi, HR za PFS iznosio je 1,27 (95% CI: 1,06, 1,52).
Srednje vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti bilo je 10,0 (95%
CI: 8,9, 11,0) mjeseci u grupi koja je primala panitumumab i 11,4 (95%
CI: 10,5, 11,9) mjeseci u grupi koja nije primala panitumumab. U grupi
koja je primala panitumumab došlo je do porasta mortaliteta. HR za OS
iznosio je 1,43 (95% CI: 1,11, 1,83). Srednje vrijeme ukupnog
preživljavanja je iznosilo 19,4 mjeseci (95%CI: 18,4, 20,8) u grupi koja
je primala panitumumab i 24,5 mjeseci (95% CI: 20,4, 24,5) u grupi koja
nije primala panitumumab.
Dodatnom analizom efikasnosti u odnosu na status KRAS (ekson 2) gena
nije identifikovana podgrupa pacijenata koji bi mogli imati koristi od
terapije panitumumabom u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijom
zasnovanom na oksaliplatinu ili irinotekanu. U podgrupi pacijenata sa
divljim tipom KRAS gena u okviru oksaliplatinske grupe, HR za PFS
iznosio je 1,36 sa 95% CI: 1,04 – 1,77. U podgrupi pacijenata sa
mutiranim KRAS genom, HR za PFS iznosio je 1,25 sa 95% CI: 0,91-1,71.
Trend boljeg OS uočen je u kontrolnoj grupi kod pacijenata sa divljim
tipom KRAS gena u okviru oksaliplatin grupe (HR = 1,89; 95% CI: 1,30,
2,75). Takođe, trend lošijeg preživljavanja je uočen je pri primjeni
panitumumaba sa irinotekanom bez obzira na mutacioni status KRAS gena.
Sve ukupno gledajući, panitumumab u kombinaciji sa hemioterapijom i
bevacizumabom se karakteriše nepovoljnim korist/rizik odnosom bez obzira
na tumorski KRAS mutacioni status.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lijekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
studija sa lijekom Vectibix kod svih podgrupa pedijatrijskih pacijenata
sa kolorektalnim karcinomom (vidjeti poglavlje 4.2 Informacije o
primjeni u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kada se primjenjuje u vidu monoterapije ili u kombinaciji sa
hemioterapijom, Vectibix ispoljava nelinearnu farmakokinetiku.
Nakon primjene pojedinačne doze panitumumaba u vidu jednočasovne
infuzije, površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) se povećala
više u odnosu na dozno zavistan način primjene, a klirens (CL)
panitumumaba se smanjio sa 30,6 na 4,6 ml/dan/kg sa povećanjem doze sa
0,75 na 9 mg/kg. Međutim, pri dozama iznad 2 mg/kg, vrijednost PIK
panitumumaba se povećava uglavnom na dozno zavistan način.
Nakon preporučene primjene doznog režima (6 mg/kg na dvije nedjelje, u
vidu jednočasovne infuzije), koncentracije panitumumaba su dostigle
nivoe ravnotežnog stanja nakon treće infuzije sa prosječnom
(±Standardnom Devijacijom [SD]) pikom i najvišim koncentracijama od
213±59 i najnižim 39±14 mcg/ml. Srednja vrijednost (±SD) PIK_(0-tau) je
iznosila 1306±374 mcg•dan/ml a srednja vrijednost CL 4,9±1.4 ml/kg/dan.
Poluvrijeme eliminacije je iznosilo približno 7,5 dana (od 3,6 do 10,9
dana).
Populaciona farmakokinetička analiza je sprovedena da bi se ispitao
potencijalni efekat odabranih kovarijansi na farmakokinetiku
panitumumaba. Rezultati ukazuju na to da uzrast (21-88), pol, vrsta
tumora, rasa, funkcija jetre i bubrega, hemioterapijski lijek kao i
intezitet bojenja membrane EGFR (1+, 2+, 3+) u ćelijama tumora nisu
imali očigledan utjecaj na farmakokinetiku panitumumaba.
Nijesu sprovedene kliničke studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
panitumumaba kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije primijećene kod životinja pri nivoima izloženosti
sličnim kliničkim nivoima, koje mogu biti od važnosti za kliničku
primjenu su sljedeće:
Osip na koži i dijareja su bile najznačajnije reakcije primijećene u
studijama toksičnosti ponovljene doze u trajanju do 26 nedjelja kod
javanskih makaka majmuna (lat. Macaca fascicularis). Ovi rezultati su
primijećeni pri dozama ekvivalentnim preporučenim dozama za primjenu kod
ljudi i bile su reverzibilne po povlačenju lijeka panitumumab. Smatra se
da su osip na koži i dijareja primijećeni kod majmuna povezani sa
farmakološkim dejstvom panitumumaba i da su slični reakcijama u
studijama toksičnosti drugih anti-EGFR inhibitora.
Nisu sprovedene studije koje proučavaju mutageni i karcinogeni
potencijal panitumumaba.
Studije na životinjama nisu dovoljne za procjenu embrio-fetalnog razvoja
budući da fetalna izloženost panitumumaba nije ispitivana. Pokazano je
da panitumumab izaziva abortuse i/ili smrti fetusa kod javanskih makaka
majmuna ukoliko se primjenjuje tokom perioda organogeneze u dozama
sličnim preporučenim dozama za primjenu kod ljudi.
Nisu sprovedene formalne studije reproduktivnosti kod muškaraca;
međutim, mikroskopska procijena reproduktivnih organa kod mužjaka
javanskih makaka majmuna sprovedena u okviru studija toksičnosti nakon
ponovljene doze, pri primjeni doza do 5 puta većim od doza za primjenu
kod ljudi izražene u mg/kg, nije pokazala razlike u odnosu na kontrolnu
grupu mužjaka majmuna. Studije plodnosti sprovedene kod ženki javanskih
makaka majmuna su pokazale da panitumumab može da izazove produžen
menstrualni ciklus i/ili amenoreju i smanjenu stopu trudnoća koja se
javila kod svih procjenjivanih doza.
Nisu sprovođene studije pre- i post-natalnog razvoja kod životinja pri
primjeni lijeka panitumumab. Prije započinjanja Vectibix terapije treba
informisati sve pacijente o potencijalnom riziku primjene panitumumaba
na pre- i post-natalni razvoj.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid
Natrijum acetat, trihidrat
Sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH-vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj proizvod se ne smije miješati sa drugima ljekovima osim onim
navedenim u poglavlju 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 (tri) godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: Upotrijebiti odmah.
Pripremljeni rastvor
Vectibix ne sadrži konzervanse niti bakteriostatska sredstva. Proizvod
treba upotrijebiti odmah po razblaženju. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
vrijeme i uslovi čuvanja, prije primjene, odgovornost su korisnika i ne
treba da iznose više od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C. Razblaženi
proizvod se ne smije zamrzavati.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslovi čuvanja razblaženog lijeka navedeni su u poglavlju 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od stakla tipa I sa elastomernim zatvaračem, aluminijumskim
poklopcem i flip-off plastičnom kapicom.
Jedna bočica sadrži: 100 mg panitumumaba u 5 ml, ili 400 mg panitumumaba
u 20 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
Pakovanja sa jednom bočicom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Vectibix je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu. Vectibix treba da
razblaži zdravstveni radnik u 9 mg/ml (0,9%) rastvoru natrijum hlorida
za injekcije primjenom aseptične tehnike. Bočicu nemojte tresti, niti
snažno mućkati. Vectibix treba vizuelno pregledati prije primjene.
Rastvor treba da bude bezbojan i može da sadrži vidljive providne do
bijele amorfne proteinske čestice (koje će se ukloniti tokom in-line
filtracije). Nemojte da primjenjujete Vectibix ukoliko ne izgleda kao
što je opisano iznad. Koristeći samo hipodermalnu iglu promjera 21 G ili
manjeg, izvucite potrebnu količinu lijeka Vectibix za dozu od 6 mg/kg.
Ne koristite sredstva koja ne sadrže igle (npr. adaptere za bočice) za
izvlačenje sadržaja bočice. Razblažite u ukupnoj zapremini od 100 ml.
Finalna koncentracija ne treba da pređe 10 mg/ml. Doze veće od 1000 mg
treba razblažiti u 150 ml 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za
injekcije (vidjeti poglavlje 4.2). Razblaženi rastvor treba promiješati
nježnim okretanjem bočice, ne treba je mućkati.
Nakon jednokratne upotrebe odbaciti bočicu i preostalu količinu lijeka u
bočici.
Nisu primjećene inkompatibilnosti između lijeka Vectibix i 9 mg/ml
(0,9%) rastvora natrijum hlorida za injekcije u infuzionim kesama od
polivinil hlorida ili poliolefina.
Svaki neupotrijebljeni lijek ili neupotrijebljeni materijal se uništava
u skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Moskovska 63-4
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Vectibix®, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica staklena,
1 x 5 ml: 2030/17/418 - 8317
Vectibix®, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica staklena,
1 x 20 ml: 2030/17/419 - 8190
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Vectibix®, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica staklena,
1 x 5 ml: 06.12.2017. godine
Vectibix®, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica staklena,
1 x 20 ml: 06.12.2017. godine
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2017. godine