Vazotal uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Vazotal, 5 mg, tableta
Vazotal, 10 mg, tableta
INN: amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vazotal, 5 mg, tableta: jedna tableta sadrži 5 mg amlodipina, u obliku
amlodipin besilata.
Vazotal, 10 mg, tableta: jedna tableta sadrži 10 mg amlodipina u obliku
amlodipin besilata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, ravne tablete, bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Hipertenzija
- Hronična stabilna angina pektoris
- Vazospastična (Prinzmetalova) angina
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Za hipertenziju i za anginu pektoris uobičajena početna doza amlodipina
je 5 mg jednom dnevno, a može se povećati do maksimalne doze od 10 mg u
zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Kod hipertenzivnih pacijenata, amlodipin je korišćen u kombinaciji sa
tiazidnim diureticima, alfa-blokatorima, blokatorima beta-adrenergičkih
receptora ili inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE
inhibitori). U terapiji angine pektoris, amlodipin se može koristiti kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antianginoznim ljekovima kod
pacijenata sa anginom koja ne reaguje na nitrate i/ili odgovarajuće doze
beta-blokatora.
Nije potrebno prilagođavati dozu amlodipina ako se istovremeno daju
tiazidni diuretici, beta-blokatori i ACE inhibitori.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Primjena amlodipina u sličnim dozama kod starijih i mlađih pacijenata
jednako se dobro podnosi. Preporučuje se uobičajeni režim doziranja kod
starijih pacijenata, ali povećanje doze treba sa oprezom sprovoditi
(vidjeti djelove 4.4. i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu
ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora
sprovesti sa oprezom počevši od donje granice doznog opsega (vidjeti
djelove 4.4. i 5.2). Nije ispitivana farmakokinetika amlodipina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata
amlodipin treba uvesti u najnižoj dozi uz dalju postepenu titraciju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega, tako da se preporučuje primjena uobičajenih
doza. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena oralna doza za hipertenziju kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina iznosi 2,5 mg jednom dnevno kao početna doza,
koja se može titrirati do 5 mg jednom dnevno ukoliko se ciljne
vrijednosti krvnog pritiska ne postignu nakon 4 nedjelje terapije.
Primjena doza koje premašuju 5 mg nije ispitivana kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti djelove 5.1. i 5.2).
Djeca mlađa od 6 godina
Nijesu dostupni odgovarajući podaci.
Primjena amlodipina u dozi od 2,5 mg namijenjena pedijatrijskoj
populaciji nije moguća sa tabletama lijeka Vazotal jačine 5 i 10 mg, jer
ne postoji mogućnost dijeljenja tablete na dva dijela (tableta 5 mg),
odnosno četiri dijela (tableta 10 mg). Za postizanje ove doze treba
koristiti lijek odgovarajuće jačine dostupan na tržištu.
Način primjene
Oralna primjena.
4.3. Kontraindikacije
Amlodipin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- poznatom preosjetljivošću na dihidropiridine, amlodipin ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- teškom hipotenzijom;
- šokom (uključujući i kardiogeni šok);
- opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza
visokog stepena);
- hemodinamski nestabilnom srčanom insuficijencijom nakon akutnog
infarkta miokarda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije
utvrđena.
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća
incidencija pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u
odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala,
uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od
budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
povišene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa za ove
pacijente nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Prema tome, kod
ovih pacijenata lijek treba uvesti u terapiju u dozi koja odgovara
donjoj granici doznog opsega i oprezno ga primjenjivati, kako na početku
terapije, tako i prilikom povećanja doze. Kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre potrebna je postepena titracija doze i pažljivo
praćenje stanja pacijenta.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom
(vidjeti djelove 4.2. i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u uobičajenim dozama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi,
makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil
ili diltiazem) može dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu,
što rezultuje povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke posljedice ovih
farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što
može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze lijeka.
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena poznatih CYP3A4 induktora može dovesti do variranja
vrijednosti koncentracije amlodipina u plazmi. Stoga je potrebno pratiti
krvni pritisak i razmotriti podešavanje doze tokom i nakon istovremene
primjene, naročito sa jakim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin,
kantarion).
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina
kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na sniženje
krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene
su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani
sa hiperkalemijom. Usljed rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se
primjena blokatora kalcijumovih kanala, kao što je amlodipin, izbjegava
kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u
terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije.
Efekti amlodipina na druge ljekove
Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se
primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Takrolimus
Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od
povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički
mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se
spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina kod
pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije
takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.
Inhibitori ciljnog molekula rapamicina (engl. Mechanistic Target of
Rapamycin – mTOR)
mTOR inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus,
supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu
primjenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR
inhibitorima.
Ciklosporin
Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nijesu sprovedene
kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod
pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gdje je
primijećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina
(u prosjeku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je
izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija
ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primjena ponovljenih doza amlodipina od 10 mg i simvastatina
u dozi od 80 mg dovodi do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u
poređenju sa primjenom samo simvastatina. Kod pacijenata koji primaju
amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.
U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije ljekova, amlodipin
nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili
varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod
nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala. Klinički
podaci nijesu dovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočeni su neželjeni efekti na
plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost primjene amlodipina kod žena u periodu trudnoće nije
utvrđena.
U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost pri
visokim dozama (vidjeti dio 5.3).
Amlodipin se u trudnoći može primijeniti isključivo u slučajevima kada
ne postoji bezbjednija alternativna terapija i kada je rizik za majku i
dijete koji se odnosi na bolest veći od rizika terapije.
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine
doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3
do 7%, uz maksimum od 15%. Uticaj amlodipina na odojče nije poznat.
Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije
amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i
korist terapije amlodipinom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Amlodipin ima neznatan do umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenta koji
je na terapiji amlodipinom jave omaglica, glavobolja, zamor ili mučnina,
sposobnost obavljanja ovih aktivnosti može biti smanjena. Potreban je
oprez, posebno na početku terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije amlodipinom su
somnolencija, omaglica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila praćeni
osjećajem vrućine, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edemi i
zamor.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Dolje navedena neželjena dejstva su zabilježena tokom terapije
amlodipinom, pri čemu je učestalost definisana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po
opadajućoj ozbiljnosti:
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+==========================+============+=============================+
| Poremećaji krvi i | veoma | leukocitopenija, |
| limfnog sistema | rijetko | trombocitopenija |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunog | veoma | alergijske reakcije |
| sistema | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | veoma | hiperglikemija |
| ishrane | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Psihijatrijski | povremeno | depresija, promjene |
| poremećaji | | raspoloženja (uključujući |
| | | anksioznost), insomnija |
| +------------+-----------------------------+
| | rijetko | zbunjenost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | somnolencija, omaglica, |
| sistema | | glavobolja (posebno na |
| | | početku terapije) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | tremor, disgeuzija, |
| | | sinkopa, hipoestezija, |
| | | parestezija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | hipertonija, periferna |
| | rijetko | neuropatija |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznato | ekstrapiramidalni poremećaj |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji oka | često | vizuelni poremećaji |
| | | (uključujući diplopiju) |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji uha i | povremeno | tinitus |
| lavirinta | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često | palpitacije |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | aritmija (uključujući |
| | | bradikardiju, ventrikularnu |
| | | tahikardiju i atrijalnu |
| | | fibrilaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | infarkt miokarda |
| | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | često | napadi crvenila praćeni |
| | | osjećajem vrućine |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | hipotenzija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | vaskulitis |
| | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Respiratorni, torakalni | često | dispneja |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | kašalj, rinitis |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Gastrointestinalni | često | abdominalni bol, mučnina, |
| poremećaji | | dispepsija, promjena |
| | | učestalosti stolice |
| | | (uključujući dijareju i |
| | | konstipaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | povraćanje, suvoća usta |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | pankreatitis, gastritis, |
| | rijetko | hiperplazija gingive |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | hepatitis, žutica, |
| poremećaji | rijetko | povećanje vrijednosti |
| | | enzima jetre* |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | povremeno | alopecija, purpura, |
| potkožnog tkiva | | promjene u boji kože, |
| | | hiperhidroza, pruritus, |
| | | osip, egzantem, urtikarija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | angioedem, multiformni |
| | rijetko | eritem, eksfolijativni |
| | | dermatitis, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | Quincke-ov edem, |
| | | fotosenzitivnost |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznato | toksična epidermalna |
| | | nekroliza |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | često | oticanje zglobova, grčevi u |
| mišićno-koštanog sistema | | mišićima |
| i vezivnog tkiva | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | artralgija, mialgija, |
| | | bolovi u leđima |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | povremeno | poremećaji mokrenja, |
| urinarnog sistema | | nokturija, učestalo |
| | | mokrenje |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | povremeno | impotencija, ginekomastija |
| reproduktivnog sistema i | | |
| dojki | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | edem |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
| +------------+-----------------------------+
| | često | umor, astenija |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | bol u grudima, bol, slabost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Ispitivanja | povremeno | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje tjelesne mase |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
^(*) najčešće povezan sa holestazom
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.
Simptomi
Dostupni podaci za amlodipin ukazuju da bi veliko predoziranje lijekom
moglo dovesti do prekomjerne periferne vazodilatacije i moguće refleksne
tahikardije. Zabilježena je izrazita i vjerovatno produžena sistemska
hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom.
Nekardiogeni plućni edem
rijetko je prijavljen kao posljedica predoziranja amlodipinom, koja se
može manifestovati odloženim početkom (24-48 h nakon ingestije) i
zahtijevati respiratornu podršku.
Rane mjere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za
održavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući
faktori.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući česte kontrole funkcije
srca i disanja, podizanje ekstremiteta i kontrolu volumena cirkulišuće
tečnosti i izlučivanja mokraće.
Davanje vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa
i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Intravenski kalcijum glukonat može povoljno djelovati kao antagonist
blokade kalcijumskih kanala.
Ispiranje želuca može biti korisno u nekim slučajevima. Pokazano je da
primjena aktivnog medicinskog uglja zdravim dobrovoljcima u periodu do
dva sata poslije unošenja doze od 10 mg amlodipina smanjuje stepen
resorpcije amlodipina.
S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom
procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem; Derivati dihidropiridina
ATC kod: C08CA01
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili
antagonista kalcijuma), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani mišić i vaskularne
glatke mišiće.
Mehanizam dejstva
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog
relaksantnog efekta na vaskularne glatke mišiće. Precizni mehanizam
preko kojeg amlodipin ublažava anginu nije sasvim ustanovljen, ali
amlodipin smanjuje ukupnu ishemiju miokarda na sljedeća dva načina:
1) amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni
periferni otpor (engl. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S obzirom
na to da frekvenca rada srca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca
smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.
2) mehanizam dejstva amlodipina takođe vjerovatno uključuje dilataciju
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim, tako
i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije
(Prinzmetal-ova ili varijantna angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno
obezbjeđuje klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u
stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usljed sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produžava
ukupno vrijeme na testu opterećenja, vrijeme do početka anginoznog bola
i vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako frekvencu
napada angine, tako i upotrebu tableta nitroglicerina.
Amlodipin ne prouzrokuje metabolička neželjena dejstva niti promjene
nivoa lipida u plazmi, te je pogodan za upotrebu kod pacijenata sa
astmom, dijabetesom i gihtom.
Upotreba kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija
Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa
oboljenjem koronarnih arterija ispitivana je u jednoj nezavisnoj,
multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata – upoređivanje amlodipina sa
enalaprilom u pogledu sprečavanja pojave tromboze, poznatoj po akronimu
CAMELOT (engl. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence
of Thrombosis). Od ovih pacijenata, 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg,
673 enalaprilom 10-20 mg, a 655 je dobijalo placebo, kao dodatak
standardnoj terapiji koja uključuje statine, beta-blokatore, diuretike i
acetilsalicilnu kiselinu (aspirin) – tokom 2 godine. Ključni rezultati
efikasnosti prikazani su u tabeli 1. Rezultati ukazuju da kod pacijenata
sa koronarnom bolešću liječenje amlodipinom smanjuje broj
hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj procedura revaskularizacije.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Incidencija klinički značajnih ishoda u CAMELOT studiji |
+-------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Stopa kardiovaskularnih događaja | Amlopidin vs. Placebo |
| | | |
| | No. (%) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P-vrijednost |
| | | | | (Hazard Ratio) | |
| | | | | (95% CI) | |
+===================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Primarni | | | | | |
| parametar | | | | | |
| praćenja | | | | | |
| efikasnosti | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neželjeni | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularni | | | | (0,54‑0,88) | |
| događaji | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne | | | | | |
| komponente | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54‑0,98) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| usljed angine | | | | (0,41‑0,82) | |
| pektoris | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni infarkt | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| miokarda | | | | (0,37‑1,46) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| TIA | | | | (0,19‑1,32) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48‑12,7) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| usljed CHF | | | | (0,14‑2,47) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimirani | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | nije | 0,04 |
| zastoj srca | | | | primjenljivo | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novootkrivena | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferna | | | | (0,50‑13,4) | |
| vaskularna bolest | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CHF – kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure); CI – interval |
| pouzdanosti (engl. confidence interval); TIA – prolazni ishemijski napad (engl. transient ischemic |
| attack). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu
opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase II-IV
pokazale su da amlodipin ne prouzrokuje pogoršanje mjereno podnošenjem
opterećenja, ejekcionom frakcijom lijeve komore i kliničkom
simptomatologijom.
Placebom kontrolisana studija (PRAISE) u kojoj su evaluirani pacijenti
sa insuficijencijom srca NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin,
diuretike i inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE), pokazala
je da amlodipin ne dovodi do povećanja rizika od mortaliteta ili
kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
insuficijencijom srca.
U dugotrajnom, placebom kontrolisanom follow-up ispitivanju (PRAISE-2)
amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV
bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku
bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i
diuretika, nije zabilježen uticaj amlodipina na ukupan kardiovaskularni
mortalitet. U istoj populaciji, primjena amlodipina bila je povezana sa
učestalijom prijavom edema pluća.
Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)
Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
poznata kao ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede
novi ljekovi: amlodipin u dozi 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih
kanala) ili lizinopril u dozi 10-40 mg/dan (ACE inhibitor), kao ljekovi
prve linije terapije, sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom u dozi
12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starih 55 godina ili više bilo
je randomizovano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su
imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca,
uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (bar 6 mjeseci
prije uključenja u studiju), ili potvrdu o ostalim ateroskleroznim
bolestima srca (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol <
35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu pomoću
elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%), ili su bili aktivni
pušači (21,9%).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je kombinacija fatalne
koronarne bolesti srca i nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo
značajne razlike u primarnom parametru praćenja efikasnosti između
terapije bazirane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR (relativni rizik)
0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65. Među sekundarnim parametrima
praćenja efikasnosti uočena je značajno veća incidencija srčane
insuficijencije (komponenta zbirnog kombinovanog kardiovaskularnog
parametra praćenja efikasnosti) u grupi koja je primala amlodipin u
odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% naspram 7,7%,
RR 1,38; 95% CI [1,25‑1,52]; p < 0,001). Ipak, nije bilo značajne
razlike u mortalitetu usljed svih uzroka između terapije zasnovane na
amlodipinu i na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.
Upotreba kod djece (uzrasta 6 godina i više)
U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina
sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje
doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u
poređenju sa placebom. Razlika između dvije primijenjene doze nije bila
statistički značajna.
Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije
ispitivano. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije
amlodipinom u djetinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta u odrasloj dobi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme
Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i
postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati nakon unošenja.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je 64-80%. Volumen distribucije
je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% amlodipina
u cirkulaciji vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija/eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati i održava se
pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u
jetri do neaktivnih metabolita, dok se 10% nepromijenjenog lijeka i 60%
metabolita izlučuje mokraćom.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre, što rezultuje produženim
poluvremenom eliminacije i povišenim vrijednostima PIK od približno
40‑60%.
Starija populacija
Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi
jednako je kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje
tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem vrijednosti PIK i
produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja
vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca bila su u skladu sa očekivanjima s obzirom na
starosnu dob ispitivanih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa
hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijanata uzrasta od 13 do 17 godina), koji su dobijali
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6-12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa (CL/F)
je iznosila 22,5 l/h kod dječaka i 16,4 l/h kod djevojčica, dok su
vrijednosti kod adolescenata uzrasta 13-17 godina bile 27,4 l/h kod
dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Uočena je velika
interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni
kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivna ispitivanja na pacovima i miševima su pokazala odložen
porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje
mladunčadi pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od
maksimalnih preporučenih humanih doza na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta
veće* od maksimalne preporučene humane doze, koja iznosi 10 mg, a na
osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan
amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onima koje se
primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrijednosti
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena
gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih
ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe
slična maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg na osnovu mg/m²,
a za pacove dva puta veća* od iste) bila je blizu maksimalne podnošljive
doze za miševe, ali ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane sa lijekom na nivou
gena ili hromozoma.
* računato na tjelesnu masu pacijenta od 50 kg
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Skrob, preželatinizovani;
- celuloza, mikrokristalna;
- magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC. Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno
od svijetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al blister sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 tableta) i uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Vazotal, tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/20/573 - 1002
Vazotal, tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/20/572 - 1003
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.05.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Vazotal, 5 mg, tableta
Vazotal, 10 mg, tableta
INN: amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vazotal, 5 mg, tableta: jedna tableta sadrži 5 mg amlodipina, u obliku
amlodipin besilata.
Vazotal, 10 mg, tableta: jedna tableta sadrži 10 mg amlodipina u obliku
amlodipin besilata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, ravne tablete, bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Hipertenzija
- Hronična stabilna angina pektoris
- Vazospastična (Prinzmetalova) angina
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Za hipertenziju i za anginu pektoris uobičajena početna doza amlodipina
je 5 mg jednom dnevno, a može se povećati do maksimalne doze od 10 mg u
zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Kod hipertenzivnih pacijenata, amlodipin je korišćen u kombinaciji sa
tiazidnim diureticima, alfa-blokatorima, blokatorima beta-adrenergičkih
receptora ili inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE
inhibitori). U terapiji angine pektoris, amlodipin se može koristiti kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antianginoznim ljekovima kod
pacijenata sa anginom koja ne reaguje na nitrate i/ili odgovarajuće doze
beta-blokatora.
Nije potrebno prilagođavati dozu amlodipina ako se istovremeno daju
tiazidni diuretici, beta-blokatori i ACE inhibitori.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Primjena amlodipina u sličnim dozama kod starijih i mlađih pacijenata
jednako se dobro podnosi. Preporučuje se uobičajeni režim doziranja kod
starijih pacijenata, ali povećanje doze treba sa oprezom sprovoditi
(vidjeti djelove 4.4. i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu
ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora
sprovesti sa oprezom počevši od donje granice doznog opsega (vidjeti
djelove 4.4. i 5.2). Nije ispitivana farmakokinetika amlodipina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata
amlodipin treba uvesti u najnižoj dozi uz dalju postepenu titraciju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega, tako da se preporučuje primjena uobičajenih
doza. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena oralna doza za hipertenziju kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina iznosi 2,5 mg jednom dnevno kao početna doza,
koja se može titrirati do 5 mg jednom dnevno ukoliko se ciljne
vrijednosti krvnog pritiska ne postignu nakon 4 nedjelje terapije.
Primjena doza koje premašuju 5 mg nije ispitivana kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti djelove 5.1. i 5.2).
Djeca mlađa od 6 godina
Nijesu dostupni odgovarajući podaci.
Primjena amlodipina u dozi od 2,5 mg namijenjena pedijatrijskoj
populaciji nije moguća sa tabletama lijeka Vazotal jačine 5 i 10 mg, jer
ne postoji mogućnost dijeljenja tablete na dva dijela (tableta 5 mg),
odnosno četiri dijela (tableta 10 mg). Za postizanje ove doze treba
koristiti lijek odgovarajuće jačine dostupan na tržištu.
Način primjene
Oralna primjena.
4.3. Kontraindikacije
Amlodipin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- poznatom preosjetljivošću na dihidropiridine, amlodipin ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- teškom hipotenzijom;
- šokom (uključujući i kardiogeni šok);
- opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza
visokog stepena);
- hemodinamski nestabilnom srčanom insuficijencijom nakon akutnog
infarkta miokarda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije
utvrđena.
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća
incidencija pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u
odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala,
uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od
budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
povišene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa za ove
pacijente nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Prema tome, kod
ovih pacijenata lijek treba uvesti u terapiju u dozi koja odgovara
donjoj granici doznog opsega i oprezno ga primjenjivati, kako na početku
terapije, tako i prilikom povećanja doze. Kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre potrebna je postepena titracija doze i pažljivo
praćenje stanja pacijenta.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom
(vidjeti djelove 4.2. i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u uobičajenim dozama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi,
makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil
ili diltiazem) može dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu,
što rezultuje povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke posljedice ovih
farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što
može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze lijeka.
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena poznatih CYP3A4 induktora može dovesti do variranja
vrijednosti koncentracije amlodipina u plazmi. Stoga je potrebno pratiti
krvni pritisak i razmotriti podešavanje doze tokom i nakon istovremene
primjene, naročito sa jakim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin,
kantarion).
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina
kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na sniženje
krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene
su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani
sa hiperkalemijom. Usljed rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se
primjena blokatora kalcijumovih kanala, kao što je amlodipin, izbjegava
kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u
terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije.
Efekti amlodipina na druge ljekove
Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se
primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Takrolimus
Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od
povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički
mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se
spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina kod
pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije
takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.
Inhibitori ciljnog molekula rapamicina (engl. Mechanistic Target of
Rapamycin – mTOR)
mTOR inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus,
supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu
primjenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR
inhibitorima.
Ciklosporin
Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nijesu sprovedene
kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod
pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gdje je
primijećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina
(u prosjeku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je
izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija
ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primjena ponovljenih doza amlodipina od 10 mg i simvastatina
u dozi od 80 mg dovodi do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u
poređenju sa primjenom samo simvastatina. Kod pacijenata koji primaju
amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.
U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije ljekova, amlodipin
nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili
varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod
nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala. Klinički
podaci nijesu dovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočeni su neželjeni efekti na
plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost primjene amlodipina kod žena u periodu trudnoće nije
utvrđena.
U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost pri
visokim dozama (vidjeti dio 5.3).
Amlodipin se u trudnoći može primijeniti isključivo u slučajevima kada
ne postoji bezbjednija alternativna terapija i kada je rizik za majku i
dijete koji se odnosi na bolest veći od rizika terapije.
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine
doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3
do 7%, uz maksimum od 15%. Uticaj amlodipina na odojče nije poznat.
Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije
amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i
korist terapije amlodipinom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Amlodipin ima neznatan do umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenta koji
je na terapiji amlodipinom jave omaglica, glavobolja, zamor ili mučnina,
sposobnost obavljanja ovih aktivnosti može biti smanjena. Potreban je
oprez, posebno na početku terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije amlodipinom su
somnolencija, omaglica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila praćeni
osjećajem vrućine, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edemi i
zamor.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Dolje navedena neželjena dejstva su zabilježena tokom terapije
amlodipinom, pri čemu je učestalost definisana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po
opadajućoj ozbiljnosti:
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+==========================+============+=============================+
| Poremećaji krvi i | veoma | leukocitopenija, |
| limfnog sistema | rijetko | trombocitopenija |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunog | veoma | alergijske reakcije |
| sistema | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | veoma | hiperglikemija |
| ishrane | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Psihijatrijski | povremeno | depresija, promjene |
| poremećaji | | raspoloženja (uključujući |
| | | anksioznost), insomnija |
| +------------+-----------------------------+
| | rijetko | zbunjenost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | somnolencija, omaglica, |
| sistema | | glavobolja (posebno na |
| | | početku terapije) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | tremor, disgeuzija, |
| | | sinkopa, hipoestezija, |
| | | parestezija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | hipertonija, periferna |
| | rijetko | neuropatija |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznato | ekstrapiramidalni poremećaj |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji oka | često | vizuelni poremećaji |
| | | (uključujući diplopiju) |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji uha i | povremeno | tinitus |
| lavirinta | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često | palpitacije |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | aritmija (uključujući |
| | | bradikardiju, ventrikularnu |
| | | tahikardiju i atrijalnu |
| | | fibrilaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | infarkt miokarda |
| | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | često | napadi crvenila praćeni |
| | | osjećajem vrućine |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | hipotenzija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | vaskulitis |
| | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Respiratorni, torakalni | često | dispneja |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | kašalj, rinitis |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Gastrointestinalni | često | abdominalni bol, mučnina, |
| poremećaji | | dispepsija, promjena |
| | | učestalosti stolice |
| | | (uključujući dijareju i |
| | | konstipaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | povraćanje, suvoća usta |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | pankreatitis, gastritis, |
| | rijetko | hiperplazija gingive |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | hepatitis, žutica, |
| poremećaji | rijetko | povećanje vrijednosti |
| | | enzima jetre* |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | povremeno | alopecija, purpura, |
| potkožnog tkiva | | promjene u boji kože, |
| | | hiperhidroza, pruritus, |
| | | osip, egzantem, urtikarija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | angioedem, multiformni |
| | rijetko | eritem, eksfolijativni |
| | | dermatitis, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | Quincke-ov edem, |
| | | fotosenzitivnost |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznato | toksična epidermalna |
| | | nekroliza |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | često | oticanje zglobova, grčevi u |
| mišićno-koštanog sistema | | mišićima |
| i vezivnog tkiva | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | artralgija, mialgija, |
| | | bolovi u leđima |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | povremeno | poremećaji mokrenja, |
| urinarnog sistema | | nokturija, učestalo |
| | | mokrenje |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | povremeno | impotencija, ginekomastija |
| reproduktivnog sistema i | | |
| dojki | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | edem |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
| +------------+-----------------------------+
| | često | umor, astenija |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | bol u grudima, bol, slabost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Ispitivanja | povremeno | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje tjelesne mase |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
^(*) najčešće povezan sa holestazom
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.
Simptomi
Dostupni podaci za amlodipin ukazuju da bi veliko predoziranje lijekom
moglo dovesti do prekomjerne periferne vazodilatacije i moguće refleksne
tahikardije. Zabilježena je izrazita i vjerovatno produžena sistemska
hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom.
Nekardiogeni plućni edem
rijetko je prijavljen kao posljedica predoziranja amlodipinom, koja se
može manifestovati odloženim početkom (24-48 h nakon ingestije) i
zahtijevati respiratornu podršku.
Rane mjere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za
održavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući
faktori.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući česte kontrole funkcije
srca i disanja, podizanje ekstremiteta i kontrolu volumena cirkulišuće
tečnosti i izlučivanja mokraće.
Davanje vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa
i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Intravenski kalcijum glukonat može povoljno djelovati kao antagonist
blokade kalcijumskih kanala.
Ispiranje želuca može biti korisno u nekim slučajevima. Pokazano je da
primjena aktivnog medicinskog uglja zdravim dobrovoljcima u periodu do
dva sata poslije unošenja doze od 10 mg amlodipina smanjuje stepen
resorpcije amlodipina.
S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom
procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem; Derivati dihidropiridina
ATC kod: C08CA01
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili
antagonista kalcijuma), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani mišić i vaskularne
glatke mišiće.
Mehanizam dejstva
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog
relaksantnog efekta na vaskularne glatke mišiće. Precizni mehanizam
preko kojeg amlodipin ublažava anginu nije sasvim ustanovljen, ali
amlodipin smanjuje ukupnu ishemiju miokarda na sljedeća dva načina:
1) amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni
periferni otpor (engl. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S obzirom
na to da frekvenca rada srca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca
smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.
2) mehanizam dejstva amlodipina takođe vjerovatno uključuje dilataciju
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim, tako
i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije
(Prinzmetal-ova ili varijantna angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno
obezbjeđuje klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u
stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usljed sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produžava
ukupno vrijeme na testu opterećenja, vrijeme do početka anginoznog bola
i vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako frekvencu
napada angine, tako i upotrebu tableta nitroglicerina.
Amlodipin ne prouzrokuje metabolička neželjena dejstva niti promjene
nivoa lipida u plazmi, te je pogodan za upotrebu kod pacijenata sa
astmom, dijabetesom i gihtom.
Upotreba kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija
Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa
oboljenjem koronarnih arterija ispitivana je u jednoj nezavisnoj,
multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata – upoređivanje amlodipina sa
enalaprilom u pogledu sprečavanja pojave tromboze, poznatoj po akronimu
CAMELOT (engl. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence
of Thrombosis). Od ovih pacijenata, 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg,
673 enalaprilom 10-20 mg, a 655 je dobijalo placebo, kao dodatak
standardnoj terapiji koja uključuje statine, beta-blokatore, diuretike i
acetilsalicilnu kiselinu (aspirin) – tokom 2 godine. Ključni rezultati
efikasnosti prikazani su u tabeli 1. Rezultati ukazuju da kod pacijenata
sa koronarnom bolešću liječenje amlodipinom smanjuje broj
hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj procedura revaskularizacije.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Incidencija klinički značajnih ishoda u CAMELOT studiji |
+-------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Stopa kardiovaskularnih događaja | Amlopidin vs. Placebo |
| | | |
| | No. (%) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P-vrijednost |
| | | | | (Hazard Ratio) | |
| | | | | (95% CI) | |
+===================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Primarni | | | | | |
| parametar | | | | | |
| praćenja | | | | | |
| efikasnosti | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neželjeni | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularni | | | | (0,54‑0,88) | |
| događaji | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne | | | | | |
| komponente | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54‑0,98) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| usljed angine | | | | (0,41‑0,82) | |
| pektoris | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni infarkt | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| miokarda | | | | (0,37‑1,46) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| TIA | | | | (0,19‑1,32) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48‑12,7) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| usljed CHF | | | | (0,14‑2,47) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimirani | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | nije | 0,04 |
| zastoj srca | | | | primjenljivo | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novootkrivena | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferna | | | | (0,50‑13,4) | |
| vaskularna bolest | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CHF – kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure); CI – interval |
| pouzdanosti (engl. confidence interval); TIA – prolazni ishemijski napad (engl. transient ischemic |
| attack). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu
opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase II-IV
pokazale su da amlodipin ne prouzrokuje pogoršanje mjereno podnošenjem
opterećenja, ejekcionom frakcijom lijeve komore i kliničkom
simptomatologijom.
Placebom kontrolisana studija (PRAISE) u kojoj su evaluirani pacijenti
sa insuficijencijom srca NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin,
diuretike i inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE), pokazala
je da amlodipin ne dovodi do povećanja rizika od mortaliteta ili
kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
insuficijencijom srca.
U dugotrajnom, placebom kontrolisanom follow-up ispitivanju (PRAISE-2)
amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV
bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku
bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i
diuretika, nije zabilježen uticaj amlodipina na ukupan kardiovaskularni
mortalitet. U istoj populaciji, primjena amlodipina bila je povezana sa
učestalijom prijavom edema pluća.
Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)
Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
poznata kao ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede
novi ljekovi: amlodipin u dozi 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih
kanala) ili lizinopril u dozi 10-40 mg/dan (ACE inhibitor), kao ljekovi
prve linije terapije, sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom u dozi
12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starih 55 godina ili više bilo
je randomizovano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su
imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca,
uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (bar 6 mjeseci
prije uključenja u studiju), ili potvrdu o ostalim ateroskleroznim
bolestima srca (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol <
35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu pomoću
elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%), ili su bili aktivni
pušači (21,9%).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je kombinacija fatalne
koronarne bolesti srca i nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo
značajne razlike u primarnom parametru praćenja efikasnosti između
terapije bazirane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR (relativni rizik)
0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65. Među sekundarnim parametrima
praćenja efikasnosti uočena je značajno veća incidencija srčane
insuficijencije (komponenta zbirnog kombinovanog kardiovaskularnog
parametra praćenja efikasnosti) u grupi koja je primala amlodipin u
odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% naspram 7,7%,
RR 1,38; 95% CI [1,25‑1,52]; p < 0,001). Ipak, nije bilo značajne
razlike u mortalitetu usljed svih uzroka između terapije zasnovane na
amlodipinu i na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.
Upotreba kod djece (uzrasta 6 godina i više)
U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina
sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje
doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u
poređenju sa placebom. Razlika između dvije primijenjene doze nije bila
statistički značajna.
Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije
ispitivano. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije
amlodipinom u djetinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta u odrasloj dobi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme
Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i
postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati nakon unošenja.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je 64-80%. Volumen distribucije
je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% amlodipina
u cirkulaciji vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija/eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati i održava se
pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u
jetri do neaktivnih metabolita, dok se 10% nepromijenjenog lijeka i 60%
metabolita izlučuje mokraćom.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre, što rezultuje produženim
poluvremenom eliminacije i povišenim vrijednostima PIK od približno
40‑60%.
Starija populacija
Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi
jednako je kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje
tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem vrijednosti PIK i
produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja
vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca bila su u skladu sa očekivanjima s obzirom na
starosnu dob ispitivanih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa
hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijanata uzrasta od 13 do 17 godina), koji su dobijali
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6-12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa (CL/F)
je iznosila 22,5 l/h kod dječaka i 16,4 l/h kod djevojčica, dok su
vrijednosti kod adolescenata uzrasta 13-17 godina bile 27,4 l/h kod
dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Uočena je velika
interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni
kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivna ispitivanja na pacovima i miševima su pokazala odložen
porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje
mladunčadi pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od
maksimalnih preporučenih humanih doza na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta
veće* od maksimalne preporučene humane doze, koja iznosi 10 mg, a na
osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan
amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onima koje se
primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrijednosti
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena
gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih
ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe
slična maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg na osnovu mg/m²,
a za pacove dva puta veća* od iste) bila je blizu maksimalne podnošljive
doze za miševe, ali ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane sa lijekom na nivou
gena ili hromozoma.
* računato na tjelesnu masu pacijenta od 50 kg
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Skrob, preželatinizovani;
- celuloza, mikrokristalna;
- magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC. Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno
od svijetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al blister sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 tableta) i uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Vazotal, tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/20/573 - 1002
Vazotal, tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/20/572 - 1003
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.05.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2023. godine