Vaxneuvance uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[BT_1000x858px]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj liijek. Za
način prijavljivanja neželjenih reakcija pogledati dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Vaxneuvance, suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

INN: pneumokokna polisaharidna konjugovana vakcina, adsorbovana

15-ovalentna

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna doza (0,5 ml) sadrži:

Pneumokokni polisaharid serotip 1^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 3^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 4^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 5^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 6A^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 6B^(1,2) 4,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 7F^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 9V^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 14^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 18C^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 19A^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 19F^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 22F^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 23F^(1,2) 2,0 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 33F^(1,2) 2,0 mikrograma

¹Konjugovan na proteinski nosač CRM₁₉₇. CRM₁₉₇ je netoksičan mutirani
oblik toksina difterije (dobijen iz soja C7 bakterije Corynebacterium
diphtheriae), koji se rekombinantno eksprimira u bakterijama Pseudomonas
fluorescens.

²Adsorbovan na adjuvans, aluminijum fosfat.

Jedna doza (0,5 ml) sadrži 125 mikrograma aluminijuma (Al³⁺) i približno
30 mikrograma proteinskog nosača CRM₁₉₇.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (injekcija).

Vakcina je opalescentna suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Vakcina Vaxneuvance je indikovana za aktivnu imunizaciju odojčadi, djece
i adolescenata uzrasta od 6 nedjelja do manje od 18 godina radi
prevencije invazivne bolesti, pneumonije i akutne upale srednjeg uha
uzrokovanih bakterijom Streptococcus pneumoniae.

Vakcina Vaxneuvance je indikovana za aktivnu imunizaciju osoba uzrasta
od 18 godina i starijih radi prevencije invazivne bolesti i pneumonije
uzrokovanih bakterijom Streptococcus pneumoniae.

Vidjeti djelove 4.4 i 5.1 za informacije o zaštiti od specifičnih
serotipova pneumokoka.

Primjena vakcine Vaxneuvance treba da bude u skladu sa zvaničnim
preporukama.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Rutinski raspored vakcinacije za odojčad i djecu uzrasta od 6 nedjelja do manje od 2 |
| godine |
+=====================================+:===============================================+
| Primarna vakcinacija sa dvije doze | Preporučeni režim imunizacije sastoji se od 3 |
| nakon kojih se primjenjuje booster | doze vakcine Vaxneuvance, od kojih svaka |
| doza | iznosi 0,5 ml. Prva doza se može primijeniti |
| | već u uzrastu od 6 nedjelja, a druga doza 8 |
| | nedjelja nakon toga. Treću (booster) dozu |
| | preporučeno je primijeniti između 11 i 15 |
| | mjeseci starosti. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Primarna vakcinacija sa tri doze | Može se primijeniti režim imunizacije koji se |
| nakon kojih se primjenjuje booster | sastoji od 4 doze vakcine Vaxneuvance, od |
| doza | kojih svaka iznosi 0,5 ml. Primarna |
| | vakcinacija se sastoji od 3 doze, pri čemu se |
| | prva doza može primijeniti već u uzrastu od 6 |
| | nedjelja, a razmak između preostalih doza u |
| | okviru primarne vakcinacije mora biti 4 do 8 |
| | nedjelja. Četvrtu (booster) dozu preporučeno |
| | je primijeniti između 11 i 15 mjeseci |
| | starosti, najmanje 2 mjeseca nakon treće doze. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Prijevremeno rođena odojčad | Preporučeni režim imunizacije sastoji se od |
| (gestacijska starost < 37 nedjelja | primarne vakcinacije sa tri doze vakcine |
| po rođenju) | Vaxneuvance, nakon čega slijedi četvrta |
| | (booster) doza, a svaka iznosi 0,5 ml, kao i |
| | kod primarne vakcinacije sa tri doze nakon |
| | kojih se primenjuje booster doza (vidjeti |
| | djelove 4.4 i 5.1). |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Prethodna vakcinacija drugom | Odojčad i djeca koja su započela imunizaciju |
| pneumokoknom konjugovanom vakcinom | drugom pneumokoknom konjugovanom vakcinom mogu |
| | da pređu na vakcinu Vaxneuvance u bilo kojoj |
| | fazi imunizacije (vidjeti dio 5.1). |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Raspored dopunske (engl. catch-up) vakcinacije za djecu uzrasta od 7 mjeseci do |
| manje od 18 godina |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Nevakcinisana odojčad uzrasta od 7 | 3 doze, od kojih svaka iznosi 0,5 ml, pri čemu |
| do manje od 12 mjeseci | prve dvije doze treba davati u razmaku od |
| | najmanje 4 nedjelje. Treću (booster) dozu |
| | preporučeno je primijeniti nakon 12 mjeseci |
| | starosti, najmanje 2 mjeseca nakon primjene |
| | druge doze. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Nevakcinisana djeca uzrasta od 12 | 2 doze, od kojih svaka iznosi 0,5 ml, |
| mjeseci do manje od 2 godine | primijenjene u razmaku od 2 mjeseca. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Nevakcinisana ili nepotpuno | 1 doza (0,5 ml). |
| vakcinisana djeca i adolescenti | |
| uzrasta od 2 do manje od 18 godina | Ako je osoba već primila pneumokoknu |
| | konjugovanu vakcinu, mora da prođe najmanje 2 |
| | mjeseca prije primjene vakcine Vaxneuvance. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Raspored vakcinacije za osobe starosti od 18 ili više godina |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Osobe starosti od 18 godina i | 1 doza (0,5 ml). |
| stariji | |
| | Nije utvrđena potreba za revakcinacijom |
| | dodatnom dozom vakcine Vaxneuvance. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+

Posebne populacije

Jedna ili više doza vakcine Vaxneuvance se može dati osobama koje imaju
jedno ili više osnovnih stanja koja predstavljaju predispoziciju za
povećan rizik od pneumokokne bolesti (kao što su osobe sa bolešću
srpastih ćelija ili osobe koje žive sa infekcijom virusom humane
imunodeficijencije (HIV) ili primaoci transplantata hematopoetskih
matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) ili
imunokompetentne osobe uzrasta od 18 do 49  godina sa faktorima rizika
za razvoj pneumokokne bolesti; vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Vakcinu treba primijeniti intramuskularnom injekcijom. Najpogodniji dio
tijela je anterolateralni dio butine kod odojčadi ili deltoidna regija
nadlaktice kod djece i odraslih.

Nema dostupnih podataka o primjeni intradermalnim putem.

Za uputstvo o rukovanju vakcinom prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1, ili na neku drugu vakcinu koja sadrži
toksoid difterije.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.

Mjera opreza povezana sa putem primjene

Vakcina Vaxneuvance se ne smije primijeniti intravaskularno.

Anafilaksa

Kao i kod svih injekcionih vakcina, uvijek treba osigurati dostupnost
odgovarajućeg medicinskog tretmana i nadzora u slučaju rijetkih
anafilaktičkih događaja nakon primjene ove vakcine.

Istovremena oboljenja

Vakcinaciju treba odložiti kod osoba koje boluju od teške akutne
febrilne bolesti ili akutne infekcije. Prisustvo manje infekcije i/ili
manjeg porasta tjelesne temperature ne bi trebao biti razlog za
odlaganje vakcinacije.

Trombocitopenija i poremećaji koagulacije

Kao i druge vakcine za intramuskularnu primjenu, ovu vakcinu treba
primijeniti uz oprez kod osoba koje primaju antikoagulantnu terapiju ili
kod osoba sa trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem koagulacije,
kao što je hemofilija. Kod tih osoba može doći do krvarenja ili nastanka
modrica nakon intramuskularne primjene.

Vakcina Vaxneuvance se može primijeniti subkutano ukoliko potencijalna
korist jasno prevazilazi rizike (vidjeti dio 5.1).

Apneja kod prijevremeno rođene odojčadi

Kod primarne vakcinacije veoma prijevremeno rođene odojčadi (gestaciona
starost ≤ 28 nedjelja po rođenju), a posebno one sa nezrelošću
respiratornog sistema u anamnezi, potrebno je razmotriti mogući rizik od
apneje i potrebu praćenja respiratorne funkcije tokom 48 - 72 sata. S
obzirom na veliku korist od vakcinacije kod ove grupe odojčadi,
vakcinaciju generalno ne treba uskratiti ili odlagati.

Imunokompromitovane osobe

Osobe koje su imunokompromitovane, bilo zbog primjene imunosupresivne
terapije, genetskog poremećaja, HIV infekcije ili drugih uzroka, mogu
imati slabiji odgovor stvaranja antitijela na aktivnu imunizaciju.

Dostupni su podaci o bezbjednosti i imunogenosti vakcine Vaxneuvance kod
osoba sa bolešću srpastih ćelija ili osoba koje žive sa HIV infekcijom
ili primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti
dio 5.1). Nijesu dostupni podaci o bezbjednosti i imunogenosti vakcine
Vaxneuvance kod osoba iz drugih specifičnih imunokompromitovanih grupa i
odluku o vakcinaciji treba donijeti na individualnoj osnovi.

Zaštita

Kao i kod svih vakcina, vakcinacija vakcinom Vaxneuvance možda neće
zaštititi sve vakcinisane osobe. Vakcina Vaxneuvance će pružiti zaštitu
samo protiv serotipova bakterije Streptococcus pneumoniae koji se nalaze
u vakcini (vidjeti djelove 2. i 5.1).

Natrijum

Ova vakcina sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Različite injekcione vakcine uvijek treba primijeniti na različitim
mjestima.

Imunosupresivne terapije mogu oslabiti imunske odgovore na vakcine.

Odojčad i djeca uzrasta od 6 nedjelja do manje od 2 godine

Vakcina Vaxneuvance se može primijeniti istovremeno sa bilo kojim od
sljedećih antigena sadržanih u monovalentnim ili kombinovanim vakcinama:
antigenima sadržanim u vakcinama protiv difterije, tetanusa, pertusisa,
poliomijelitisa (serotipovi 1, 2 i 3), hepatitisa A, hepatitisa B,
Haemophilus influenzae tipa b, morbila, zauški, rubele, varičele i
rotavirusa.

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do manje od 18 godina

Nema podataka o istovremenoj primjeni vakcine Vaxneuvance sa drugim
vakcinama.

Podaci iz kliničke studije sprovedene nakon stavljanja vakcine u promet,
u kojem je procjenjivan uticaj profilaktičke upotrebe antipiretika
(ibuprofena i paracetamola) na imuni odgovor na druge pneumokokne
vakcine, ukazuju da primjena antipiretika istovremeno sa vakcinom ili
tokom istog dana kao i vakcine može da smanji imuni odgovor nakon
primarne vakcinacije odojčadi. Nije uočen uticaj na odgovore na booster
dozu primijenjenu u 12. mjesecu života. Klinički značaj navedenog nalaza
nije poznat.

Odrasli

Vakcina Vaxneuvance se može istovremeno primijeniti sa sezonskom
četvorovalentnom vakcinom protiv gripa (fragmentirani virion,
inaktivirani).

Nema podataka o istovremenoj primjeni vakcine Vaxneuvance sa drugim
vakcinama.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoji ograničeno iskustvo sa primjenom vakcine Vaxneuvance kod
trudnica.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna niti indirektna štetna
dejstva na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni
razvoj (vidjeti dio 5.3).

Primjenu vakcine Vaxneuvance u trudnoći treba razmotriti samo ako
potencijalne koristi prevazilaze bilo kakve potencijalne rizike za majku
i plod.

Dojenje

Nije poznato da li se Vaxneuvance izlučuje u majčino mlijeko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju vakcine Vaxneuvance na plodnost kod
ljudi. Studije na ženkama pacova ne ukazuju na štetan uticaj (vidjeti
dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Vakcina Vaxneuvance nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, neka neželjena
dejstva navedena u dijelu 4.8 „Neželjena dejstva” mogu privremeno
uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Pedijatrijska populacija

Odojčad i djeca uzrasta od 6 nedjelja do manje od 2 godine

Bezbjednost vakcine Vaxneuvance kod zdrave odojčadi, uključujući
prijevremeno rođenu odojčad (od navršenih 6 nedjelja pri prvoj
vakcinaciji) i djece (uzrasta od 11 do 15 mjeseci) procijenjena je u 5
kliničkih studija sa ukupno 7229 učesnika, koji su primili vakcinu u
režimu 3 ili 4 doze.

U svih 5 studija procjenjivala se bezbjednost vakcine Vaxneuvance
primijenjene istovremeno sa drugim rutinskim pedijatrijskim vakcinama. U
ovim ispitivanjima, 4286 učesnika primilo je potpuni režim vakcinacije
vakcinom Vaxneuvance, 2405 učesnika je primilo potpuni režim vakcinacije
13-valentnom pneumokoknom konjugovanom vakcinom, dok je 538 učesnika
primilo vakcinu Vaxneuvance da bi završili režim vakcinacije započet sa
13-valentnom pneumokoknom konjugovanom vakcinom (mješoviti režim
vakcinacije).

Na osnovu rezultata uočenih kod 3589 učesnika (Tabela 1), isključujući
učesnike koji su primili mješoviti režim vakcinacije, najčešće neželjene
reakcije su bile pireksija ≥ 38°C (75,2%), razdražljivost (74,5%),
somnolencija (55,0%), bol na mjestu primjene (44,4%), eritem na mjestu
primjene (41,7%), smanjen apetit (38,2%), induracija na mjestu primjene
(28,3%) i otok na mjestu primjene (28,2%). Većina neželjenih reakcija
bile su blage do umjerene (na osnovu intenziteta ili veličine) i
kratkotrajne (≤ 3 dana). Teške reakcije (koje su se definisale kao
reakcije koje izazivaju ekstremni stres ili nemogućnost obavljanja
uobičajenih aktivnosti, tj. one kod kojih je površina reakcije na mjestu
primjene injekcije bila > 7,6 cm) zabilježene su kod ≤ 3,5% odojčadi i
djece nakon bilo koje doze, sa izuzetkom razdražljivosti, koja je
zabilježena kod 11,4% učesnika.

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do manje od 18 godina

Bezbjednost vakcine Vaxneuvance kod zdrave djece i adolescenata
procijenjena je u studiji koja je uključivala 352 učesnika uzrasta od 2
do manje od 18 godina, od kojih je njih 177 primilo samo jednu dozu
vakcine Vaxneuvance. U toj starosnoj kohorti 42,9% svih učesnika bilo je
prethodno vakcinisano nekom manjevalentnom pneumokoknom konjugovanom
vakcinom.

Najčešće neželjene reakcije bile su bol na mjestu primjene (54,8%),
mialgija (23,7%), oticanje na mjestu primjene (20,9%), eritem na mjestu
primjene (19,2%), umor (15,8%), glavobolja (11,9%), induracija na mjestu
primjene (6,8%) i pireksija ≥ 38°C (5,6%) (Tabela 1). Većina neželjenih
reakcija bila su blage do umjerene (na osnovu intenziteta ili veličine)
i kratkotrajne (≤ 3 dana); teške reakcije (koje su se definisale kao
reakcije koje izazivaju ekstremni stres ili nemogućnost obavljanja
uobičajenih aktivnosti, tj. one kod kojih je površina reakcije na mjestu
primjene injekcije bila > 7,6 cm) zabilježene su kod ≤ 4,5% djece i
adolescenata.

Odrasli uzrasta od 18 godina ili i stariji

Bezbjednost vakcine Vaxneuvance kod zdravih i imunokompetentnih odraslih
osoba procijenjena je u 6 kliničkih studija u kojima je uključeno
7136 odraslih osoba uzrasta ≥ 18 godina. U dodatnoj kliničkoj studiji
procijenjena je bezbjednost primjene kod 302 odrasle osobe uzrasta
≥ 18 godina sa HIV‑om. Vakcinu Vaxneuvance je primilo 5630 odraslih
osoba, od kojih je 1241 osoba bilo uzrasta od 18 do 49 godina,
njih 1911 bilo je uzrasta od 50 do 64 godine, a njih 2478 uzrasta od 65
i više godina. Među onima koji su primili vakcinu Vaxneuvance, njih 1134
bile su imunokompetentne odrasle osobe uzrasta od 18 do 49 godina bez
faktora rizika (n=285), sa 1 (n=620) ili ≥ 2 (n=229) faktora rizika za
razvoj pneumokokne bolesti, a njih 152 bile su odrasle osobe uzrasta
≥ 18 godina sa HIV‑om. Osim toga, 5253 odrasle osobe nijesu prethodno
bile vakcinisane vakcinom protiv pneumokoka, dok je njih 377
prethodno primilo 23‑ovalentnu polisaharidnu vakcinu protiv pneumokoka
(PPV23) najmanje godinu dana prije uključivanja u studiju.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije nakon vakcinisanja vakcinom
Vaxneuvance bile su iz organizovanog prikupljanja prijava. U analizi
objedinjenih podataka iz 7 studija najučestalije neželjene reakcije bile
su bol na mjestu primjene (64,6%), umor (23,4%), mijalgija (20,7%),
glavobolja (17,3%), oticanje na mjestu primjene (16,1%), eritem na
mjestu primjene (11,3%) i artralgija (7,9%) (Tabela 1). Većina
neželjenih reakcija bile su blage (na osnovu intenziteta ili veličine) i
kratkotrajne (≤ 3 dana); teške reakcije (koje su se definisale kao
događaji koji onemogućuju obavljanje uobičajenih svakodnevnih aktivnosti
ili kod kojih je površina reakcije na mjestu primjene injekcije
bila > 10 cm) zabilježene su kod ≤ 1,5% odraslih osoba u cjelokupnom
programu kliničkih studija.

Starije odrasle osobe prijavile su manje neželjenih reakcija nego mlađe
odrasle osobe.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U kliničkim studijama kod odraslih neželjene reakcije prikupljane su
svakodnevno tokom 5 dana nakon vakcinacije za lokalne, odnosno 14 dana
nakon vakcinacije za sistemske neželjene reakcije, dok su kod odojčadi,
djece i adolescenata prikupljane do 14 dana nakon vakcinacije. Spontane
prijave neželjenih reakcija su se u svim populacijama prikupljale tokom
14 dana nakon vakcinacije.

U ovom dijelu su navedene neželjene reakcije prijavljene u svim
starosnim grupama prema klasi sistema organa i u opadajućem redosljedu
prema učestalosti i ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sljedeći
način:

- veoma često (≥1/10)

- često (≥1/100 do <1/10)

- povremeno (≥1/1000 do <1/100)

- rijetko (≥1/10000 do <1/1000)

- veoma rijetko (<1/10000)

- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

+--------------------+------------------+-----------------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjene | Učestalost |
| organa | reakcije | |
| | +-------------------------------+---------------+
| | | Odojčad/djeca/adolescenti | Odrasli |
| | +---------------+---------------+---------------+
| | | 6 n. do < 2 | 2 do < 18 | |
| | | god. | god.^(§) | |
+:===================+:=================+:==============+:==============+:==============+
| Poremećaji | Smanjen apetit | Veoma često | Često | - |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+------------------+---------------+---------------+---------------+
| Psihijatrijski | razdražljivost | Veoma često | Često | - |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji imunog | Reakcija | - | - | Rijetko |
| sistema | preosjetljivosti | | | |
| | uključujući edem | | | |
| | jezika, crvenilo | | | |
| | i stezanje u | | | |
| | grlu | | | |
+--------------------+------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija | Veoma često | Često | - |
| sistema | | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Glavobolja | - | Veoma često | Veoma često |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Vrtoglavica | - | - | Povremeno^(†) |
+--------------------+------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Urtikarija | Često | Često | Rijetko |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Osip | Često | Nepoznato^(‡) | Povremeno |
+--------------------+------------------+---------------+---------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | - | Često | Povremeno^(†) |
| poremećaji | | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+------------------+---------------+---------------+---------------+
| Poremećaji | Mialgija | - | Veoma često | Veoma često |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Artralgija | - | - | Često* |
+--------------------+------------------+---------------+---------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija^(⸸) | Veoma često | Često | Povremeno^(†) |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | ≥ 39°C | Veoma često | - | - |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | ≥ 40°C | Često | - | - |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Bol na mjestu | Veoma često | Veoma često | Veoma često |
| | primjene | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Eritem na mjestu | Veoma često | Veoma često | Veoma često |
| | primjene | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Oticanje na | Veoma često | Veoma često | Veoma često |
| | mjestu primjene | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Induracija na | Veoma često | Često | - |
| | mjestu primjene | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Urtikarija na | Povremeno | - | - |
| | mjestu primjene | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Umor | - | Veoma često | Veoma često |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Pruritus na | - | - | Često |
| | mjestu primjene | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Toplina na | - | - | Povremeno |
| | mjestu primjene | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Stvaranje | Često | Često | Povremeno |
| | modrica/hematoma | | | |
| | na mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| +------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Jeza | - | - | Povremeno^(†) |
+--------------------+------------------+---------------+---------------+---------------+

^(§) Kod učesnika uzrasta od 2 do < 3 godine, prikupljene su prijave
različitih sistemskih neželjenih događaja u odnosu na učesnike starosti
≥ 3 do manje od 18 godina. Kod učesnika starosti < 3 godine (Vaxneuvance
N=32; 13-valentna pneumokokna konjugovana vakcina N=28), smanjen apetit,
razdražljivost, somnolencija i urtikarija su prijavljeni od 1. do 14.
dana nakon vakcinacije. Kod učesnika starosti ≥ 3 do manje od 18 godina,
prikupljene su prijave umora, glavobolje, mijalgije i urtikarije od 1.
do 14. dana nakon vakcinacije

^(†) često kod odraslih osoba uzrasta od 18 do 49 godina

^(‡) U kliničkim studijama nije zabilježen nijedan događaj nakon što je
vakcina Vaxneuvance primijenjena zdravoj djeci i adolescentima, a dva
događaja su zabilježena u posebnim populacijama (bolest srpastih ćelija
i HIV).

*veoma često kod odraslih osoba uzrasta od 18 do 49 godina

^(⸸)Definiše se kao temperatura ≥ 38°C.

Dodatne informacije o drugim režimima primjene, rasporedu vakcinacije i
posebnim populacijama

Mješoviti režim vakcinacije sa različitim pneumokoknim konjugovanim
vakcinama

Bezbjednosni profili mješovitih 4-doznih režima vakcinacije vakcinom
Vaxneuvance i 13-valentnom pneumokoknom konjugovanom vakcinom kod zdrave
odojčadi i djece bili su generalno uporedivi sa onima koji su
primijećeni kod primjene 4-doznog režima vakcinacije samo vakcinom
Vaxneuvance ili samo 13-valentnom pneumokoknom konjugovanom vakcinom
(vidjeti dio 5.1).

Raspored dopunske vakcinacije

Bezbjednost je takođe procijenjena kada je vakcina primijenjena prema
rasporedu dopunske vakcinacije kod 126 zdravih odojčadi i djece uzrasta
od 7 mjeseci do manje od 2 godine koja su primila 2 ili 3 doze vakcine
Vaxneuvance, u zavisnosti od uzrasta pri uključivanju u ispitivanje.
Bezbjednosni profil vakcine primijenjene u skladu sa rasporedom dopunske
vakcinacije generalno je odgovarao bezbjednosnom profilu kod primjene
vakcine prema rasporedu za rutinsku vakcinaciju započetu u uzrastu od 6
nedjelja (vidjeti dio 5.1).

Djeca i adolescenti sa bolešću srpastih ćelija ili oni koji žive sa HIV
infekcijom

Bezbjednost vakcine je takođe procijenjena kod 69 djece i adolescenata
uzrasta od 5 do manje od 18 godina koji su imali bolest srpastih ćelija
i kod 203 djece i adolescenata uzrasta od 6 do manje od 18 godina koji
žive sa HIV infekcijom i koji su svi primili samo jednu dozu vakcine
Vaxneuvance. Bezbjednosni profil vakcine Vaxneuvance kod djece sa
navedenim medicinskim stanjima generalno je odgovarao bezbjednosnom
profilu kod zdrave djece (vidjeti dio 5.1).

Djeca i odrasli primaoci transplantata hematopoetskih matičnih ćelija

Bezbjednost vakcine je takođe procijenjena kod 131 odrasle osobe i 8
djece uzrasta od ≥ 3 godine koji su primili alogeni transplant
hematopoetskih matičnih ćelija (engl. allogeneic haematopoietic stem
cell transplant, allo-HSCT) 3 do 6 mjeseci prije uključivanja u
ispitivanje, od kojih su svi oni primili od 1 do 4 doze vakcine
Vaxneuvance. Bezbjednosni profil vakcine Vaxneuvance kod primaoca
alogenog HSCT-a generalno je odgovarao bezbjednosnom profilu kod zdrave
populacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Nema podataka o predoziranju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: vakcine, pneumokokna vakcina

ATC kod: J07AL02

Mehanizam dejstva

Vaxneuvance sadrži 15 prečišćenih pneumokoknih kapsularnih polisaharida
bakterije Streptococcus pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C,
19A, 19F, 23F, sa dodatnim serotipovima 22F i 33F), od kojih je svaki
konjugovan na proteinski nosač (CRM₁₉₇). Vaxneuvance izaziva T-ćelijski
zavistan imuni odgovor koji indukuje stvaranje antitijela koja
pospješuju opsonizaciju, fagocitozu i uništavanje pneumokoka i tako
štite od pneumokokne bolesti.

Imuni odgovori nakon prirodnog izlaganja bakteriji Streptococcus
pneumoniae ili vakcinisanja vakcinom protiv pneumokoka mogu se utvrditi
mjerenjem opsonofagocitne aktivnosti (engl. opsonophagocytic activity,
OPA) i odgovora imunoglobulina G (IgG). OPA se odnosi na aktivnost
funkcionalnih antitijela, a smatra se važnom zamjenskom imunološkom
mjerom zaštite protiv pneumokokne bolesti kod odraslih. Kod djece se kao
granična vrijednost za kliničku procjenu pneumokoknih konjugovanih
vakcina koristio nivo IgG specifičnog za pojedini serotip koji je
odgovarao vrijednosti od ≥ 0,35 μg/ml u referentnom imunoenzimskom testu
(engl. enzyme linked immunosorbent assay, ELISA) Svjetske zdravstvene
organizacije (SZO).

Klinička imunogenost kod zdrave odojčadi, djece i adolescenata

Imunogenost se procjenjivala na osnovu stopa odgovora IgG‑a specifičnih
za pojedini serotip (udio učesnika koji su dostigli graničnu vrijednost
IgG‑a specifičnog za pojedini serotip od ≥ 0,35 μg/ml) i geometrijske
srednje vrijednosti koncentracije IgG‑a (engl. IgG geometric mean
concentration, IgG GMC) 30 dana nakon završetka primarne vakcinacije
i/ili primjene booster doze. U jednoj podgrupi učesnika su se mjerile i
geometrijske srednje vrijednosti titra OPA (engl. OPA geometric mean
titre, OPA GMT) 30. dana nakon završetka primarne vakcinacije i/ili
primjene booster doze.

Odojčad i djeca vakcinisana prema rasporedu rutinske vakcinacije

Režim od 3 doze (primarna vakcinacija sa dvije doze + 1 booster doza)

U dvostruko slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj studiji
(Protokol 025) 1184 učesnika su bila randomizovana za primanje vakcine
Vaxneuvance ili 13‑valentne pneumokokne konjugovane vakcine prema režimu
koji se sastojao od 3 doze. Prve dvije doze primijenjene su kod odojčadi
u uzrastu od 2 i 4 mjeseca (primarna vakcinacija), dok se treća doza
davala djeci uzrasta od 11 do 15 mjeseci (booster doza). Učesnici su
istovremeno primali i druge pedijatrijske vakcine, uključujući vakcinu
protiv rotavirusa (živu) uz doze u sklopu primarne vakcinacije odojčadi,
te vakcine protiv difterije, tetanusa, pertusisa (nećelijska),
hepatitisa B (rDNK), poliomijelitisa (inaktivirana), konjugovanu vakcinu
protiv Haemophilus influenzae tipa b (adsorbovana) uz sve 3 doze tokom
cijelog režima vakcinacije.

Vaxneuvance izaziva imune odgovore na svih 15 serotipova sadržanih u
vakcini, što je utvrđeno na osnovu stopa odgovora IgG‑a i vrijednosti
IgG GMC i OPA GMT. Tridesetog (30) dana nakon primarne vakcinacije sa
dvije doze stope odgovora IgG‑a specifičnog za pojedini serotip i
vrijednosti GMC‑ova načelno su bile uporedive između grupe koja je
primila vakcinu Vaxneuvance i one koja je primila 13‑valentnu
pneumokoknu konjugovanu vakcinu za 13 zajedničkih serotipova, dok su za
2 dodatna serotipa (22F i 33F) te vrijednosti bile više u grupi koja je
primila vakcinu Vaxneuvance (Tabela 2). Tridesetog (30) dana nakon
primjene booster doze vakcina Vaxneuvance je bila neinferiorna
13‑valentnoj pneumokoknoj konjugovanoj vakcini za 13 zajedničkih
serotipova i superiorna za 2 dodatna serotipa, što je utvrđeno na osnovu
stope odgovora IgG‑a te vrijednosti IgG GMC (Tabela 3).

Tabela 2: Stope odgovora IgG-a specifičnog za pojedini serotip i
vrijednosti IgG GMC tridesetog (30) dana nakon primarne vakcinacije sa
dvije doze (režim od 3 doze, Protokol 025)

+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Serotip | Stopa odgovora IgG‑a ≥ 0,35 µg/ml | Vrijednosti IgG GMC |
| | | |
| pneumokoka | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Vaxneuvance | 13‑valentna | Razlika u | Vaxneuvance | 13‑valentna | Odnos GMC‑ova** |
| | | pneumokokna | procentnim | | pneumokokna | |
| | (n=497) | konjugovana | bodovima* | (n=497) | konjugovana | (Vaxneuvance/ |
| | | vakcina | | | vakcina | |
| | | (n=468‑469) | (Vaxneuvance – | | (n=468-469) | 13‑valentna |
| | | | 13‑valentna | | | pneumokokna |
| | | | pneumokokna | | | konjugovana |
| | | | konjugovana | | | vakcina) |
| | | | vakcina) | | | |
| | | | | | | (95% CI)** |
| | | | (95% CI)* | | | |
| +-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| | Opažen procenat | Opažen procenat | | GMC | GMC | |
| | odgovora | odgovora | | | | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| 13 zajedničkih serotipova^(†) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 1 | 95,6 | 97,4 | ‑1,9 (‑4,3; | 1,30 | 1,60 | 0,81 (0,74; |
| | | | 0,5) | | | 0,89) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 3 | 93,2 | 66,1 | 27,1 (22,3; | 0,87 | 0,45 | 1,91 (1,75; |
| | | | 31,9) | | | 2,08) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 4 | 93,8 | 96,8 | ‑3,0 (‑5,9; | 1,40 | 1,25 | 1,12 (1,01; |
| | | | ‑0,4) | | | 1,24) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 5 | 84,1 | 88,1 | ‑4,0 (‑8,3; | 0,88 | 1,03 | 0,86 (0,76; |
| | | | 0,4) | | | 0,97) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 6A | 72,6 | 92,3 | ‑19,7 (‑24,3; | 0,64 | 1,39 | 0,46 (0,40; |
| | | | ‑15,1) | | | 0,53) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 6B | 57,7 | 50,2 | 7,5 (1,2; 13,8) | 0,43 | 0,33 | 1,31 (1,11; |
| | | | | | | 1,56) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 7F | 97,8 | 98,9 | ‑1,1 (‑3,0; | 2,03 | 2,42 | 0,84 (0,76; |
| | | | 0,5) | | | 0,92) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 9V | 88,3 | 95,3 | ‑7,0 (‑10,5; | 1,23 | 1,39 | 0,88 (0,78; |
| | | | -3,6) | | | 0,99) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14 | 96,8 | 97,2 | ‑0,4 (‑2,7; | 3,81 | 4,88 | 0,78 (0,68; |
| | | | 1,8) | | | 0,90) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 18C | 92,2 | 92,5 | ‑0,4 (‑3,8; | 1,16 | 1,30 | 0,89 (0,80; |
| | | | 3,0) | | | 0,99) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 19A | 96,2 | 97,2 | ‑1,1 (‑3,4; | 1,68 | 2,09 | 0,81 (0,72; |
| | | | 1,3) | | | 0,90) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 19F | 98,8 | 99,4 | ‑0,6 (‑2,0; | 2,63 | 3,35 | 0,79 (0,71; |
| | | | 0,8) | | | 0,87) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 23F | 77,9 | 70,1 | 7,8 (2,3; 13,3) | 0,75 | 0,58 | 1,30 (1,14; |
| | | | | | | 1,50) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 2 dodatna serotipa u vakcini Vaxneuvance^(‡) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 22F | 95,6 | 5,3 | 90,2 (87,1; | 2,74 | 0,05 | 57,67 (50,95; |
| | | | 92,6) | | | 65,28) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 33F | 48,1 | 3,0 | 45,1 (40,4; | 0,30 | 0,05 | 6,11 (5,32; |
| | | | 49,7) | | | 7,02) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

* Procijenjena razlika i CI za razliku u procentnim bodovima zasniva se
na Miettinen-ovoj i Nurminen-ovoj metodi.

** Odnos GMC‑ova i CI izračunavali su se pomoću t‑raspodele uz procjenu
varijanse na osnovu linearnog modela specifičnog za pojedini serotip u
kojem su logaritmovane koncentracije antitijela bile varijabla odgovora,
a vakcinisana grupa jedna varijabla.

^(†) Zaključak o neinferiornosti za 13 zajedničkih serotipova zasniva se
na činjenici da donja granica 95% CI iznosi > ‑10 procijentnih bodova za
razliku u stopama odgovora IgG‑a (Vaxneuvance – 13‑valentna pneumokokna
konjugovana vakcina), odnosno > 0,5 za odnos IgG GMC‑ova
(Vaxneuvance/13‑valentna pneumokokna konjugovana vakcina).

^(‡) Zaključak o superiornosti za 2 dodatna serotipa zasniva se na
činjenici da donja granica 95% CI iznosi > 10 procentnih bodova za
razliku u stopama odgovora IgG‑a (Vaxneuvance – 13‑valentna pneumokokna
konjugovana vakcina), odnosno > 2,0 za odnos IgG GMC‑ova
(Vaxneuvance/13‑valentna pneumokokna konjugovana vakcina).

n = broj učesnika koji su randomizovani, vakcinisani i obuhvaćeni
analizom

CI = interval pouzdanosti; GMC = geometrijska srednja vrijednost
koncentracije (μg/ml); IgG = imunoglobulin G.

Tabela 3: Stope odgovora IgG‑a specifičnog za pojedini serotip i
vrijednosti IgG GMC tridesetog (30) dana nakon booster doze (režim od 3
doze, Protokol 025)

+----------------+------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Serotip | Stopa odgovora IgG‑a ≥ 0,35 µg/ml | Vrijednosti IgG GMC |
| | | |
| pneumokoka | | |
| +---------------------------------+---------------------------------+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Vaxneuvance | 13‑valentna pneumokokna | Razlika u | Vaxneuvance | 13‑ valentna pneumokokna | Odnos |
| | | konjugovana vakcina | procentnim | | konjugovana vakcina (n=504-510) | GMC‑ova** |
| | (n=510-511) | | bodovima* | (n=510-511) | | |
| | | (n=504-510) | | | | (Vaxneuvance/ |
| | | | (Vaxneuvance – | | | |
| | | | 13‑valentna | | | 13‑valentna |
| | | | pneumokokna | | | pneumokokna |
| | | | konjugovana | | | konjugovana |
| | | | vakcina) | | | vakcina) |
| | | | | | | |
| | | | (95% CI)* | | | (95% CI)** |
| +---------------------------------+---------------------------------+ +--------------------------------------------------+---------------------------------+ |
| | Opažen procenat odgovora | Opažen procenat odgovora | | GMC | GMC | |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| 13 zajedničkih serotipova^(†) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 1 | 96,5 | 99,4 | ‑2,9 (‑5,0; ‑1,3) | 1,28 | 2,05 | 0,62 (0,57; 0,68) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 3 | 91,8 | 83,7 | 8,1 (4,1; 12,1) | 0,84 | 0,66 | 1,29 (1,18; 1,41) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 4 | 95,7 | 97,8 | ‑2,1 (‑4,5; 0,0) | 1,29 | 1,74 | 0,74 (0,67; 0,82) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 5 | 99,0 | 100,0 | ‑1,0 (‑2,3; ‑0,2) | 1,98 | 3,01 | 0,66 (0,60; 0,72) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 6A | 98,4 | 98,8 | ‑0,4 (‑2,0; 1,2) | 3,09 | 4,53 | 0,68 (0,61; 0,76) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 6B | 97,3 | 99,0 | ‑1,8 (‑3,7; ‑0,1) | 4,15 | 4,33 | 0,96 (0,85; 1,08) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 7F | 99,8 | 99,8 | 0,0 (‑0,9; 0,9) | 3,08 | 3,89 | 0,79 (0,73; 0,86) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 9V | 98,8 | 100,0 | ‑1,2 (‑2,5; ‑0,4) | 2,14 | 2,97 | 0,72 (0,66; 0,78) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 14 | 99,8 | 100,0 | ‑0,2 (‑1,1; 0,6) | 5,22 | 6,90 | 0,76 (0,68; 0,84) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 18C | 98,8 | 99,2 | ‑0,4 (‑1,8; 1,0) | 1,93 | 2,18 | 0,89 (0,81; 0,97) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 19A | 99,0 | 100,0 | ‑1,0 (‑2,3; ‑0,2) | 4,65 | 5,61 | 0,83 (0,75; 0,92) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 19F | 99,6 | 100,0 | ‑0,4 (‑1,4; 0,4) | 4,06 | 4,59 | 0,89 (0,81; 0,97) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 23F | 96,9 | 97,2 | ‑0,4 (‑2,6; 1,8) | 1,52 | 1,69 | 0,90 (0,81; 1,00) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 2 dodatna serotipa u vakcini Vaxneuvance^(‡) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 22F | 99,6 | 5,9 | 93,7 (91,2; 95,5) | 5,97 | 0,08 | 71,76 (64,88; 79,38) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+
| 33F | 99,0 | 4,4 | 94,7 (92,3; 96,3) | 3,38 | 0,07 | 46,38 (41,85; 51,40) |
+---------------------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+

* Procijenjena razlika i CI za razliku u procentnim bodovima zasniva se
na Miettinen-ovoj i Nurminen-ovoj metodi.

** Odnos GMC-ova i CI izračunavali su se pomoću t raspodjele uz procjenu
varijanse na osnovu linearnog modela specifičnog za pojedini serotip u
kojem su logaritmovane koncentracije antitijela bile varijabla odgovora,
a vakcinisana grupa jedna varijabla

^(†) Zaključak o neinferiornosti za 13 zajedničkih serotipova zasniva se
na činjenici da donja granica 95% CI iznosi > ‑10 procentnih bodova za
razliku u stopama odgovora IgG‑a (Vaxneuvance – 13‑valentna pneumokokna
konjugovana vakcina), odnosno > 0,5 za odnos IgG GMC‑ova
(Vaxneuvance/13‑valentna pneumokokna konjugovana vakcina).

^(‡) Zaključak o superiornosti za 2 dodatna serotipa temelji se na
činjenici da donja granica 95% CI iznosi > 10 procentnih bodova za
razliku u stopama odgovora IgG‑a (Vaxneuvance – 13‑valentna pneumokokna
konjugovana vakcina), odnosno > 2,0 za odnos IgG GMC‑ova
(Vaxneuvance/13‑valentna pneumokokna konjugovana vakcina).

n = broj učesnika koji su randomizovani, vakcinisani i obuhvaćeni
analizom

CI = interval pouzdanosti; GMC = geometrijska srednja vrijednost
koncentracije (μg/ml); IgG = imunoglobulin G.

Dodatno, vakcina Vaxneuvance podstiče stvaranje funkcionalnih
antitijela, što je utvrđeno na osnovu vrijednosti OPA GMT specifičnih za
pojedini serotip tridesetog (30) dana nakon primjene booster doze, koje
su načelno uporedive, ali nešto niže od onih opaženih kod 13‑valentne
pneumokokne konjugovane vakcine za 13 zajedničkih serotipova. Klinički
značaj ovog, nešto slabijeg, odgovora nije poznat. Vrijednosti OPA GMT i
za 22F i za 33F bile su više kod primalaca vakcine Vaxneuvance nego kod
onih koji su primili 13‑ovalentnu pneumokoknu konjugovanu vakcinu.

U drugoj dvostruko slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj studiji
(Protokol 026), 1191 učesnik je bio randomizovan za primanje vakcine
Vaxneuvance ili 13-ovalentne pneumokokne konjugovane vakcine prema
režimu koji se sastojao od 3 doze primijenjene istovremeno sa drugim
pedijatrijskim vakcinama, uključujući Vaxelis uz sve tri doze i
M-M-RvaxPro i Varivax uz booster dozu. Primarna vakcinacija sprovodila
se kod odojčadi uzrasta od 3 i 5 mjeseci, nakon čega je slijedila
booster doza u uzrastu od 12 mjeseci.

Vakcina Vaxneuvance izaziva imunske odgovore na svih 15 serotipova
sadržanih u vakcini, što je utvrđeno na osnovu stopa odgovora IgG-a i
vrijednosti IgG GMC i OPA GMT. Tridesetog (30) dana nakon primjene
booster doze, vakcina Vaxneuvance je bila neinferiorna u odnosu na
13-ovalentnu pneumokoknu konjugovanu vakcinu za 13 zajedničkih
serotipova i superiorna za 2 dodatna serotipa, 22F i 33F, što je
utvrđeno na osnovu stope odgovora IgG-a. Isto tako, vakcina Vaxneuvance
je neinferiorna u odnosu na 13-ovalentnu pneumokoknu konjugovanu vakcinu
za 13 zajedničkih serotipova i superiorna u odnosu na 13-ovalentnu
pneumokoknu konjugovanu vakcinu za 2 dodatna serotipa, što je utvrđeno
na osnovu vrijednosti IgG GMC. Nakon primjene booster doze vakcina
Vaxneuvance stvara funkcionalna antitijela (OPA GMT) na svih 15
serotipova, koja su generalno uporediva sa onima kod primjene
13-ovalentne pneumokokne konjugovane vakcine.

Režim od 4 doze (primarna vakcinacija sa 3 doze + 1 booster doza)

Režim vakcinacije koji se sastojao od 4 doze je procijenjen kod zdrave
odojčadi u jednoj studiji faze 2 i tri studije faze 3. Primarna
vakcinacija je data odojčadi uzrasta od 2, 4 i 6 mjeseci, dok je booster
doza data djeci uzrasta od 12 do 15 mjeseci.

U dvostruko slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj studiji
(Protokol 029) 1720 učesnika bilo je randomizovano za primanje vakcine
Vaxneuvance ili 13‑ovalentne pneumokokne konjugovane vakcine. Učesnici
su uz doze u sklopu primarne vakcinacije odojčadi istovremeno primali i
druge pedijatrijske vakcine, uključujući HBVaxPro (vakcina protiv
hepatitisa B [rekombinantna]), RotaTeq (vakcina protiv rotavirusa, živa,
oralna, petovalentna) i vakcine protiv difterije, tetanusa (toksoidi),
pertusisa (nećelijska, adsorbovana), poliomijelitisa (inaktivirana) i
Haemophilus influenzae tipa b (konjugovana na toksoid tetanusa).
Konjugovana vakcina protiv Haemophilus influenzae tipa b (konjugovana na
toksoid tetanusa), M‑M‑RvaxPro (vakcina protiv morbila, parotitisa i
rubeole, živa), Varivax (vakcina protiv varičele, živa) i Vaqta (vakcina
protiv hepatitisa A, inaktivirana) primjenjivale su se istovremeno sa
booster dozom vakcine Vaxneuvance.

Vaxneuvance izaziva imunske odgovore na svih 15 serotipova sadržanih u
vakcini, što je utvrđeno na osnovu stopa odgovora IgG‑a i vrijednosti
IgG GMC i OPA GMT. Tridesetog (30) dana nakon primarne vakcinacije
vakcina Vaxneuvance je bila neinferiorna u odnosu na 13‑ovalentnu
pneumokoknu konjugovanu vakcinu za 13 zajedničkih serotipova, što je
utvrđeno na osnovu stopa odgovora IgG‑a (Tabela 4). Vaxneuvance je bio
neinferioran za 2 dodatna serotipa, što je utvrđeno na osnovu stopa
odgovora IgG‑a za serotipove 22F i 33F kod primalaca vakcine Vaxneuvance
u odnosu na stopu odgovora IgG‑a za serotip 23F kod primalaca
13‑valentne pneumokokne konjugovane vakcine (najniža stopa odgovora za
bilo koji od zajedničkih serotipova, izuzevši serotip 3), pri čemu je
razlika u procentnim bodovima iznosila 6,7% (95% CI: 4,6; 9,2) odnosno
‑4,5% (95% CI: ‑7,8; ‑1,3).

Tridesetog (30) dana nakon primarne vakcinacije vrijednosti IgG GMC
specifičnog za pojedini serotip su bile neinferiorne u odnosu na one
opažene kod 13‑valentne pneumokokne konjugovane vakcine za 12 od
13 zajedničkih serotipova. Za odgovor IgG‑a na serotip 6A vrlo je malo
nedostajalo da se ispune unaprijed određeni kriterijumi neinferiornosti
(0,48 naspram > 0,5) (Tabela 4). Vaxneuvance je neinferioran u odnosu na
13‑ovalentnu pneumokoknu konjugovanu vakcinu za 2 dodatna serotipa, što
je utvrđeno na osnovu vrijednosti IgG GMC specifičnog za serotipove 22F
i 33F kod primalaca vakcine Vaxneuvance u odnosu na vrijednosti IgG GMC
za serotip 4 kod primalaca 13‑valentne pneumokokne konjugovane vakcine
(najniži IgG GMC za bilo koji od zajedničkih serotipova, izuzev serotipa
3), pri čemu je odnos GMC‑ova 3,64 odnosno 1,24.

Dodatno, Vaxneuvance podstiče imunske odgovore na zajednički serotip 3 i
na 2 dodatna serotipa, koji su bili bitno viši u poređenju sa imunskim
odgovorima podstaknutim 13‑ovalentnom pneumokoknom konjugovanom
vakcinom, što je utvrđeno na osnovu stopa odgovora IgG‑a i vrednosti
IgG GMC tridesetog (30) dana nakon primarne vakcinacije (Tabela 4).

Tabela 4: Stope odgovora IgG-a specifičnog za pojedini serotip i
vrijednosti IgG GMC tridesetog (30) dana nakon primarne vakcinacije sa
tri doze (režim od 4 doze, Protokol 029)

+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Serotip | Stopa odgovora IgG‑a ≥ 0,35 µg/ml | Vrijednosti IgG GMC |
| | | |
| pneumokoka | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Vaxneuvance | 13‑valentna | Razlika u | Vaxneuvance | 13‑ valentna | Odnos GMC‑ova** |
| | | pneumokokna | procentnim | | pneumokokna | |
| | (n=698-702) | konjugovana | bodovima* | (n=698-702) | konjugovana | (Vaxneuvance/ |
| | | vakcina | | | vakcina | |
| | | | (Vaxneuvance – | | | 13‑valentna |
| | | (n=660-665) | 13‑valentna | | (n=660-665) | pneumokokna |
| | | | pneumokokna | | | konjugovana |
| | | | konjugovana | | | vakcina) |
| | | | vakcina) | | | |
| | | | | | | (95% CI)** |
| | | | (95% CI)* | | | |
| +-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| | Opažen procenat | Opažen procenat | | GMC | GMC | |
| | odgovora | odgovora | | | | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| 13 zajedničkih serotipova^(†) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 1 | 95,7 | 99,1 | ‑3,4 (‑5,2; | 1,21 | 1,89 | 0,64 (0,59; |
| | | | ‑1,8) | | | 0,69) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 3 | 94,7 | 79,2 | 15,6 (12,1; | 1,08 | 0,62 | 1,73 (1,61; |
| | | | 19,2) | | | 1,87) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 4 | 96,4 | 98,6 | ‑2,2 (‑4,0; | 1,29 | 1,35 | 0,95 (0,88; |
| | | | ‑0,6) | | | 1,03) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 5 | 95,3 | 97,4 | ‑2,1 (‑4,2; | 1,63 | 2,25 | 0,72 (0,66; |
| | | | ‑0,2) | | | 0,80) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 6A | 93,7 | 98,6 | ‑4,9 (‑7,1; | 1,55 | 2,95 | 0,52 (0,48; |
| | | | ‑3,0) | | | 0,58) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 6B | 88,6 | 92,0 | ‑3,4 (‑6,6; | 1,60 | 1,97 | 0,81 (0,71; |
| | | | ‑0,3) | | | 0,93) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 7F | 99,0 | 99,8 | ‑0,8 (‑1,9; | 2,48 | 3,23 | 0,77 (0,71; |
| | | | ‑0,1) | | | 0,83) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 9V | 97,1 | 98,2 | ‑1,0 (‑2,8; | 1,73 | 1,89 | 0,91 (0,84; |
| | | | 0,6) | | | 1,00) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14 | 97,9 | 97,9 | ‑0,0 (‑1,6; | 4,78 | 6,80 | 0,70 (0,63; |
| | | | 1,6) | | | 0,78) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 18C | 97,4 | 98,3 | ‑0,9 (‑2,6; | 1,53 | 2,00 | 0,76 (0,70; |
| | | | 0,7) | | | 0,83) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 19A | 97,9 | 99,7 | ‑1,8 (‑3,2; | 1,63 | 2,29 | 0,71 (0,65; |
| | | | ‑0,8) | | | 0,77) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 19F | 99,0 | 100,0 | ‑1,0 (‑2,1; | 2,01 | 2,72 | 0,74 (0,69; |
| | | | ‑0,4) | | | 0,79) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 23F | 91,5 | 91,8 | ‑0,3 (‑3,2; | 1,31 | 1,47 | 0,89 (0,80; |
| | | | 2,7) | | | 0,99) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 2 dodatna serotipa u vakcini Vaxneuvance |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 22F | 98,6 | 3,5 | 95,1 (93,1; | 4,91 | 0,05 | 92,03 (83,47; |
| | | | 96,5) | | | 101,47) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 33F | 87,3 | 2,1 | 85,2 (82,3; | 1,67 | 0,06 | 29,50 (26,16; |
| | | | 87,7) | | | 33,26) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

* Procijenjena razlika i CI za razliku u procentnim bodovima zasniva se
na Miettinen-ovoj i Nurminen-ovoj metodi.

** Odnos GMC-ova i CI izračunavali su se pomoću t raspodjele uz procjenu
varijanse na osnovu linearnog modela specifičnog za pojedini serotip u
kojem su logaritmovane koncentracije antitijela bile varijabla odgovora,
a vakcinisana grupa jedna varijabla.

^(†) Zaključak o neinferiornosti za 13 zajedničkih serotipova zasniva se
na činjenici da donja granica 95% CI iznosi > ‑10 procijentnih bodova za
razliku u stopama odgovora IgG‑a (Vaxneuvance – 13‑valentna pneumokokna
konjugovana vakcina), odnosno > 0,5 za odnos IgG GMC‑ova
(Vaxneuvance/13‑valentna pneumokokna konjugovana vakcina).

n = broj učesnika koji su randomizovani, vakcinisani i obuhvaćeni
analizom

CI = interval pouzdanosti; GMC = geometrijska srednja vrijednost
koncentracije (μg/ml); IgG = imunoglobulin G.

Tridesetog (30) dana nakon primjene booster doze vrijednosti IgG GMC
specifičnog za pojedini serotip zabilježene uz Vaxneuvance neinferiorne
su u odnosu na one opažene uz 13‑ovalentnu pneumokoknu konjugovanu
vakcinu za svih 13 zajedničkih i 2 dodatna serotipa, što je utvrđeno na
osnovu vrijednosti IgG GMC specifičnih za serotipove 22F i 33F kod
primalaca vakcine Vaxneuvance u odnosu na vrijednosti IgG GMC za
serotip 4 kod primalaca 13‑valentne pneumokokne konjugovane vakcine
(najniži IgG GMC za bilo koji od zajedničkih serotipova, izuzev
serotipa 3), pri čemu odnos GMC‑ova iznosi 4,69 odnosno 2,59 (Tabela 5).

Vaxneuvance podstiče imune odgovore na zajednički serotip 3 i na
2 dodatna serotipa, koji su bili znatno viši u poređenju sa imunim
odgovorima podstaknutim 13‑valentnom pneumokoknom konjugovanom vakcinom,
što je utvrđeno na osnovu stopa odgovora IgG‑a i vrijednosti IgG GMC
tridesetog (30) dana nakon booster doze (Tabela 5).

Tabela 5: Stope odgovora IgG-a specifičnog za pojedini serotip i
vrijednosti IgG GMC tridesetog (30) dana nakon booster doze (režim od
4 doze, Protokol 029)

+--------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------+
| Serotip | Stopa odgovora IgG‑a ≥ 0,35 µg/ml | Vrijednosti IgG GMC |
| | | |
| pneumokoka | | |
| +-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+---------------+
| | Vaxneuvance | 13 valentna | Razlika u | Vaxneuvance | 13 valentna | Odnos |
| | | pneumokokna | procentnim | | pneumokokna | GMC‑ova** |
| | (n=712-716) | konjugovana | bodovima* | (n=712-716) | konjugovana | |
| | | vakcina | | | vakcina | (Vaxneuvance/ |
| | | | (Vaxneuvance | | (n=677-686) | |
| | | (n=677-686) | – | | | 13‑valentna |
| | | | 13‑valentna | | | pneumokokna |
| | | | pneumokokna | | | konjugovana |
| | | | konjugovana | | | vakcina) |
| | | | vakcina) | | | |
| | | | | | | (95% CI)** |
| | | | (95% CI)* | | | |
| +-----------------------------+--------------+ +-----------------------------+--------------+ |
| | Opažen procenat odgovora | Opažen | | GMC | GMC | |
| | | procenat | | | | |
| | | odgovora | | | | |
+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:==============+
| 13 zajedničkih serotipova^(†) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 1 | 96,6 | 99,4 | ‑2,8 (‑4,4; ‑1,4) | 1,35 | 2,03 | 0,66 (0,62; |
| | | | | | | 0,72) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 3 | 94,0 | 86,9 | 7,1 (4,0; 10,2) | 0,96 | 0,71 | 1,35 (1,25; |
| | | | | | | 1,46) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 4 | 95,1 | 97,5 | ‑2,4 (‑4,5; ‑0,4) | 1,23 | 1,60 | 0,77 (0,71; |
| | | | | | | 0,84) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 5 | 99,2 | 99,9 | ‑0,7 (‑1,7; 0,1) | 2,49 | 3,95 | 0,63 (0,58; |
| | | | | | | 0,69) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 6A | 98,7 | 99,3 | ‑0,5 (‑1,7; 0,6) | 3,70 | 6,21 | 0,60 (0,54; |
| | | | | | | 0,65) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 6B | 98,7 | 99,3 | ‑0,5 (‑1,7; 0,6) | 4,76 | 6,43 | 0,74 (0,67; |
| | | | | | | 0,81) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 7F | 99,6 | 99,9 | ‑0,3 (‑1,1; 0,4) | 3,42 | 4,85 | 0,70 (0,65; |
| | | | | | | 0,77) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 9V | 99,4 | 99,7 | ‑0,3 (‑1,2; 0,6) | 2,40 | 3,29 | 0,73 (0,67; |
| | | | | | | 0,80) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 14 | 99,3 | 99,6 | ‑0,3 (‑1,2; 0,7) | 5,61 | 6,95 | 0,81 (0,73; |
| | | | | | | 0,89) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 18C | 99,7 | 99,6 | 0,2 (‑0,6; 1,0) | 2,62 | 3,08 | 0,85 (0,78; |
| | | | | | | 0,93) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 19A | 99,9 | 99,9 | 0,0 (‑0,7; 0,7) | 4,10 | 5,53 | 0,74 (0,68; |
| | | | | | | 0,80) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 19F | 99,7 | 99,7 | 0,0 (‑0,8; 0,8) | 3,55 | 4,47 | 0,79 (0,74; |
| | | | | | | 0,86) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 23F | 98,6 | 99,0 | ‑0,4 (‑1,7; 0,9) | 2,04 | 3,32 | 0,61 (0,56; |
| | | | | | | 0,68) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 2 dodatna serotipa u vakcini Vaxneuvance |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 22F | 99,6 | 7,2 | 92,4 (90,1; 94,2) | 7,52 | 0,11 | 68,80 (63,10; |
| | | | | | | 75,02) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+
| 33F | 98,9 | 6,2 | 92,7 (90,4; 94,4) | 4,15 | 0,09 | 44,91 (41,04; |
| | | | | | | 49,14) |
+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+---------------+

* Procijenjena razlika i CI za razliku u procentnim bodovima zasniva se
na Miettinen-ovoj i Nurminen-ovoj metodi.

**Odnos GMC-ova i CI izračunavali su se pomoću t raspodjele uz procjenu
varijanse na osnovu linearnog modela specifičnog za pojedini serotip u
kojem su logaritmovane koncentracije antitela bile varijabla odgovora, a
vakcinisana grupa jedna varijabla.

^(†) Zaključak o neinferiornosti za 13 zajedničkih serotipova zasniva se
na činjenici da donja granica 95% CI iznosi > 0,5 za odnos IgG GMC-ova
(Vaxneuvance/13 valentna pneumokokna konjugovana vakcina).

n = broj učesnika koji su randomizovani, vakcinisani i obuhvaćeni
analizom

CI = interval pouzdanosti; GMC = geometrijska srednja vrednost
koncentracije (μg/ml); IgG = imunoglobulin G.

Vaxneuvance podstiče stvaranje funkcionalnih antitela, što je utvrđeno
na osnovu vrijednosti OPA GMT specifičnog za pojedini serotip tridesetog
(30) dana nakon primarne vakcinacije odnosno booster doze, koje su po
pravilu uporedive, ali nešto niže od onih opaženih kod 13‑ovalentne
pneumokokne konjugovane vakcine za 13 zajedničkih serotipova. Klinički
značaj ovog nešto slabijeg odgovora nije poznat. Vrijednosti OPA GMT i
za 22F i za 33F bile su više kod primalaca vakcine Vaxneuvance nego kod
onih koji su primili 13‑valentnu pneumokoknu konjugovanu vakcinu.

Odojčad i djeca vakcinisana različitim pneumokoknim konjugovanim
vakcinama u sklopu mješovitog režima vakcinacije

U dvostruko slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj, deskriptivnoj
studiji (Protokol 027) 900 učesnika bilo je randomizovano u
odnosu 1:1:1:1:1 u jednu od 5 grupa i primilo kompletan režim
vakcinacije sa istim pneumokoknim konjugovanim vakcinama ili mješoviti
režim vakcinacije sa različitim pneumokoknim konjugovanim vakcinama. U
dvije grupe, učesnici su primili režim od 4 doze vakcine Vaxneuvance ili
13‑valentne pneumokokne konjugovane vakcine. U preostale tri grupe
vakcinacija je započeta 13‑ovalentnom pneumokoknom konjugovanom
vakcinom, da bi se zatim za 2., 3. ili 4. dozu koristila vakcina
Vaxneuvance. Učesnici su istovremeno primali i druge pedijatrijske
vakcine, uključujući HBVaxPro (vakcina protiv hepatitisa B
[rekombinantna]) i RotaTeq (vakcina protiv rotavirusa, živa, oralna,
petovalentna). Vrijednosti IgG GMC specifičnog za pojedini serotip
tridesetog (30) dana nakon primene booster doze generalno su bile
uporedive kod učesnika koji su primili mješoviti režim koji je
uključivao i vakcinu Vaxneuvance i 13‑ovalentnu pneumokoknu konjugovanu
vakcinu i učesnika koji su primili kompletan režim vakcinacije sa
13‑ovalentnom pneumokoknom konjugovanom vakcinom za 13 zajedničkih
serotipova, što je utvrđeno na osnovu odnosa vrijednosti IgG GMC.

Viši titri antitijela na serotipove 22F i 33F opaženi su samo kad je
barem jedna doza vakcine Vaxneuvance primijenjena tokom primarne
vakcinacije kod odojčadi i booster doza u dečjem uzrastu.

Imunogenost kod nedonoščadi

Imuni odgovori (vrijednosti IgG‑a i OPA specifičnog za pojedini serotip)
kod nedonoščadi koja su primila 4 doze pneumokokne konjugovane vakcine u
4 dvostruko slijepa, aktivnim komparatorom kontrolisana ispitivanja
(Protokol 025, Protokol 027, Protokol 029 i Protokol 031) načelno su
odgovarali onima opaženim u cjelokupnoj populaciji zdrave odojčadi iz
ovih ispitivanja (uključujući nedonoščad i djecu rođenu u terminu).

Odojčad, djeca i adolescenti vakcinisani prema rasporedu dopunske
vakcinacije

U dvostruko slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj, deskriptivnoj
studiji (Protokol 024), 606 djece koja prethodno nijesu primila
pneumokoknu vakcinu ili nijesu dovršila vakcinaciju i djece koja su
dovršila vakcinaciju manje valentnim pneumokoknim konjugovanim vakcinama
bilo je randomizovano za primanje 1 do 3 doze vakcine Vaxneuvance ili
13‑valentne pneumokokne konjugovane vakcine u tri kohorte prema uzrastu
(7 – 11 mjeseci, 12 – 23 mjeseca i od 24 mjeseca do manje od 18 godina)
prema odgovarajućem rasporedu za pojedinu starosnu grupu. Kod djece
uzrasta od 7 mjeseci do manje od 18 godina dopunska vakcinacija vakcinom
Vaxneuvance izazvala je imune odgovore uporedive sa onima opaženim sa
13‑valentnom pneumokoknom konjugovanom vakcinom za zajedničke serotipove
i veće od onih opaženih sa 13 valentnom pneumokoknom konjugovanom
vakcinom za dodatne serotipove 22F i 33F. Unutar svake starosne kohorte
vrijednosti IgG GMC specifičnog za pojedini serotip 30 dana nakon
posljednje doze vakcine po pravilu su bile uporedive između vakcinisanih
grupa za 13 zajedničkih serotipova, dok su za 2 dodatna serotipa bile
veće u grupi koja je primila vakcinu Vaxneuvance.

Imuni odgovori nakon subkutane primjene kod odojčadi i djece

U dvostruko slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj, deskriptivnoj
studiji (Protokol 033), 694 zdrave japanske odojčadi uzrasta od 2 do 6
mjeseci bilo je randomizovano za primanje ili vakcine Vaxneuvance ili
13-ovalentne pneumokokne konjugovane vakcine prema režimu od 4 doze
primijenjene subkutanim putem. Prva doza je data u uzrastu od 2 do 6
mjeseci, a druga i treća doza su date u razmaku od ≥ 27 dana od
prethodne doze. Četvrta doza je primijenjena u uzrastu od 12 do 15
mjeseci. Vakcina Vaxneuvance je izazivala imune odgovore specifične za
serotip (IgG i OPA) kod zdrave odojčadi i male djece, koji su generalno
bili uporedivi sa onima opaženim sa 13-ovalentnom pneumokoknom
konjugovanom vakcinom za zajedničke serotipove i viši za vakcinu
Vaxneuvance za 2 dodatna serotipa.

Klinička imunogenost kod imunokompetentnih odraslih osoba starosti
≥ 18 godina

Imunogenost vakcine Vaxneuvance procjenjivala se u pet kliničkih studija
(Protokol 007, Protokol 016, Protokol 017, Protokol 019 i Protokol 021)
sprovedenih u Sjevernoj i Južnoj Americi, Evropi i azijsko‑pacifičkoj
regiji u kojima su učestvovale zdrave i imunokompetentne odrasle osobe
iz različitih starosnih grupa, uključujući osobe koje su prethodno
primile vakcinu protiv pneumokoka i one koje nijesu primile takvu
vakcinu. U svim kliničkim studijama bile su uključene odrasle osobe sa
stabilnim osnovnim bolestima (npr. dijabetes melitusom, poremećajima
funkcije bubrega, hroničnom bolešću srca, hroničnom bolešću jetre i
hroničnom bolešću pluća, uključujući astmu) i/ili bihevioralnim
faktorima rizika (npr. aktivnom konzumacijom duvana, povećanom
konzumacijom alkohola) za koje je poznato da povećavaju rizik od
pneumokokne bolesti.

U svakoj studiji imunogenost se procjenjivala na osnovu vrijednosti OPA
i odgovora IgG‑a specifičnih za pojedini serotip 30 dana nakon
vakcinacije. Parametri u studijama uključivali su geometrijske srednje
vrijednosti titra OPA (OPA GMT) i geometrijske srednje vrijednosti
koncentracije IgG‑a (IgG GMC). Cilj pivotalne studije (Protokol 019) bio
je da se pokaže neinferiornost OPA GMT vrijednosti za 12 od
13 serotipova koji su zajednički vakcini Vaxneuvance i 13‑valentnoj
polisaharidnoj konjugovanoj vakcini protiv pneumokoka, neinferiornost i
superiornost za zajednički serotip 3 kao i superiornost za
serotipove 22F i 33F, dodatne serotipove u vakcini Vaxneuvance. Procjena
superiornosti vakcine Vaxneuvance u odnosu na 13‑valentnu polisaharidnu
konjugovanu vakcinu protiv pneumokoka zasnovana je na poređenju
ispitivanih OPA GMT grupa i procentom učesnika kod kojih su se 30 dana
nakon vakcinacije OPA titri specifični za pojedini serotip povećali za
≥ 4 puta u odnosu na vrijednost zabilježenu prije vakcinacije.

Odrasle osobe koje prijethodno nijesu primile vakcinu protiv pneumokoka

U pivotalnoj, dvostruko slijepoj, kontrolisanoj studiji sa aktivnim
komparatorom (Protokol 019), 1205 imunokompetentnih ispitanika starosti
≥ 50 godina koji prijethodno nijesu primili vakcinu protiv pneumokoka
bilo je randomizovano za primanje vakcine Vaxneuvance ili 13‑ovalentne
polisaharidne konjugovane vakcine protiv pneumokoka. Medijana starosti
učesnika iznosila je 66 godina (raspon: od 50 do 92 godine), pri čemu je
približno 69% njih bilo starije od 65 godina, a približno 12% njih
starije od 75 godina. Žena je bilo 57,3%, a 87% učesnika prijavilo je
najmanje jednu osnovnu bolest u anamnezi.

Studija je pokazala da je vakcina Vaxneuvance neinferiorna 13‑ovalentnoj
polisaharidnoj konjugovanoj vakcini protiv pneumokoka za 13 zajedničkih
serotipova i superiorna za 2 dodatna serotipa i zajednički serotip 3. U
Tabeli 6 sažeto su prikazane vrijednosti OPA GMT tridesetog (30) dana
nakon vakcinacije. Vrijednosti IgG GMC, načelno su odgovarale
rezultatima opaženim za OPA GMT.

Tabela 6: Vrijednosti OPA GMT specifične za pojedini serotip tridesetog
(30) dana nakon vakcinacije kod odraslih osoba starosti ≥ 50 godina koje
prethodno nijesu primile vakcinu protiv pneumokoka (Protokol 019)

+:-----------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:--------------------------+
| Serotip | Vaxneuvance | 13‑ovalentna PCV | Odnos GMT‑ova* |
| | | | |
| pneumokoka | (N = 602) | (N = 600) | (Vaxneuvance/13‑ovalentna |
| | | | PCV) |
| | | | |
| | | | (95% CI)* |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | n | GMT* | n | GMT* | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 13 zajedničkih serotipova^(†) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 1 | 598 | 256,3 | 598 | 322,6 | 0,79 (0,66; 0,96) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 3^(‡) | 598 | 216,2 | 598 | 135,1 | 1,60 (1,38; 1,85) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 4 | 598 | 1125,6 | 598 | 1661,6 | 0,68 (0,57; 0,80) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 5 | 598 | 447,3 | 598 | 563,5 | 0,79 (0,64; 0,98) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 6A | 596 | 5407,2 | 598 | 5424,5 | 1,00 (0,84; 1,19) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 6B | 598 | 4011,7 | 598 | 3258,2 | 1,23 (1,02; 1,48) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 7F | 597 | 4617,3 | 598 | 5880,6 | 0,79 (0,68; 0,90) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 9V | 598 | 1817,3 | 597 | 2232,9 | 0,81 (0,70; 0,94) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 14 | 598 | 1999,3 | 598 | 2656,7 | 0,75 (0,64; 0,89) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 18C | 598 | 2757,7 | 598 | 2583,7 | 1,07 (0,91; 1,26) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 19A | 598 | 3194,3 | 598 | 3979,8 | 0,80 (0,70; 0,93) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 19F | 598 | 1695,1 | 598 | 1917,8 | 0,88 (0,76; 1,02) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 23F | 598 | 2045,4 | 598 | 1740,4 | 1,18 (0,96; 1,44) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 2 dodatna serotipa u vakcini Vaxneuvance^(§) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 22F | 594 | 2375,2 | 586 | 74,6 | 31,83 (25,35; 39,97) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| 33F | 598 | 7994,7 | 597 | 1124,9 | 7,11 (6,07; 8,32) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------+
| *GMT‑ovi, odnos GMT‑ova i 95% CI procijenjeni su primjenom modela cLDA. |
| |
| ^(†)Zaključak o neinferiornosti za 13 zajedničkih serotipova zasnovan je na činjenici da donja granica 95% CI za |
| procijenjeni odnos GMT‑ova (Vaxneuvance/13‑ovalentna PCV) iznosi > 0,5. |
| |
| ^(‡) Zaključak o superiornosti za serotip 3 zasnovan je na činjenici da donja granica 95% CI za procijenjeni |
| odnos GMT‑ova (Vaxneuvance/13‑ovalentna PCV) iznosi > 1,2. |
| |
| ^(§)Zaključak o superiornosti za 2 dodatna serotipa zasnovan je na činjenici da donja granica 95% CI za |
| procijenjeni odnos GMT‑ova (Vaxneuvance/13‑ovalentna PCV) iznosi > 2,0. |
| |
| N = broj randomizovanih i vakcinisanih učesnika; n = broj učesnika obuhvaćenih analizom. |
| |
| CI = interval pouzdanosti; cLDA (engl. constrained longitudinal data analysis) = analiza ograničenih |
| longitudinalnih podataka; GMT = geometrijska srednja vrednost titra (1/dil); OPA = opsonofagocitna aktivnost; |
| PCV= konjugovana vakcina protiv pneumokoka (engl. pneumococcal conjugate vaccine). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

U dvostruko slijepoj, deskriptivnoj studiji (Protokol 017),
1515 imunokompetentnih ispitanika starosti od 18 do 49 godina sa
faktorima rizika za razvoj pneumokokne bolesti ili bez njih bilo je
randomizovano u odnosu 3:1 za primanje vakcine Vaxneuvance ili
13‑ovalentne polisaharidne konjugovane vakcine protiv pneumokoka, nakon
kojih se 6 mjeseci kasnije primjenjivao PPV23. Faktori rizika za razvoj
pneumokokne bolesti bili su sljedeći: dijabetes melitus, hronična bolest
srca, uključujući srčanu insuficijenciju, hronična bolest jetre sa
kompenzovanom cirozom, hronična bolest pluća, uključujući perzistentnu
astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOPB), aktivna konzumacija
duvana i povećana konzumacija alkohola. Među ispitanicima koji su
primili Vaxneuvance njih 285 (25,2%) nije imalo nijedan faktor rizika,
njih 620 (54,7%) imalo je 1 faktor rizika, a njih 228 (20,1%) imalo je
2 ili više faktora rizika.

Vakcina Vaxneuvance je izazvala imune odgovore na svih 15 serotipova
sadržanih u vakcini, što je utvrđeno na osnovu vrijednosti OPA GMT
(Tabela 7) i IgG GMC. Vrijednosti OPA GMT i IgG GMC su načelno bile
uporedive između dvije vakcinisane grupe za 13 zajedničkih serotipova,
dok su za 2 dodatna serotipa bile više u grupi koja je primila
Vaxneuvance. Nakon primjene vakcine PPV23 vrijednosti OPA GMT i IgG GMC
su načelno bile uporedive između dvije vakcinisane grupe za svih
15 serotipova.

U analizi podgrupa zasnovanoj na broju prijavljenih faktora rizika
vakcina Vaxneuvance je izazvala imune odgovore na svih 15 serotipova
sadržanih u vakcini, što je utvrđeno na osnovu vrijednosti OPA GMT i
IgG GMC tridesetog (30) dana nakon vakcinacije odraslih bez faktora
rizika i onih sa 1, 2 ili više faktora rizika. Rezultati u svakoj
podgrupi su načelno odgovarali onima opaženima u cjelokupnoj ispitivanoj
populaciji. Sekvencijalna primjena vakcine Vaxneuvance, a zatim nakon
6 mjeseci vakcine PPV23, takođe je dovela do razvoja imunogenosti za
svih 15 serotipova sadržanih u vakcini Vaxneuvance.

Tabela 7: Vrijednosti OPA GMT specifične za pojedini serotip tridesetog
(30) dana nakon vakcinisanja kod odraslih osoba starosti od
18 do 49 godina koje prethodno nijesu primile vakcinu protiv pneumokoka,
nezavisno od prisutnosti faktora rizika za pneumokoknu bolest
(Protokol 017)

+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Serotip | Vaxneuvance | 13‑ovalentna PCV |
| | | |
| pneumokoka | (N = 1133) | (N = 379) |
+================+================+================+================+================+================+================+
| | n | Opaženi GMT | 95% CI* | n | Opaženi GMT | 95% CI* |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 13 zajedničkih serotipova |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1 | 1019 | 268,6 | (243,7; 296,0) | 341 | 267,2 | (220,4; 323,9) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 3 | 1004 | 199,3 | (184,6; 215,2) | 340 | 150,6 | (130,6; 173,8) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4 | 1016 | 1416,0 | (1308,9; | 342 | 2576,1 | (2278,0; |
| | | | 1531,8) | | | 2913,2) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 5 | 1018 | 564,8 | (512,7; 622,2) | 343 | 731,1 | (613,6; 871,0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6A | 1006 | 12928,8 | (11923,4; | 335 | 11282,4 | (9718,8; |
| | | | 14019,0) | | | 13097,5) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6B | 1014 | 10336,9 | (9649,4; | 342 | 6995,7 | (6024,7; |
| | | | 11073,4) | | | 8123,2) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 7F | 1019 | 5756,4 | (5410,4; | 342 | 7588,9 | (6775,3; |
| | | | 6124,6) | | | 8500,2) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 9V | 1015 | 3355,1 | (3135,4; | 343 | 3983,7 | (3557,8; |
| | | | 3590,1) | | | 4460,7) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 14 | 1016 | 5228,9 | (4847,6; | 343 | 5889,8 | (5218,2; |
| | | | 5640,2) | | | 6647,8) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 18C | 1014 | 5709,0 | (5331,1; | 343 | 3063,2 | (2699,8; |
| | | | 6113,6) | | | 3475,5) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 19A | 1015 | 5369,9 | (5017,7; | 343 | 5888,0 | (5228,2; |
| | | | 5746,8) | | | 6631,0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 19F | 1018 | 3266,3 | (3064,4; | 343 | 3272,7 | (2948,2; |
| | | | 3481,4) | | | 3632,9) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 23F | 1016 | 4853,5 | (4469,8; | 340 | 3887,3 | (3335,8; |
| | | | 5270,2) | | | 4530,0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2 dodatna serotipa u vakcini Vaxneuvance |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 22F | 1005 | 3926,5 | (3645,9; | 320 | 291,6 | (221,8; 383,6) |
| | | | 4228,7) | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 33F | 1014 | 11627,8 | (10824,6; | 338 | 2180,6 | (1828,7; |
| | | | 12490,7) | | | 2600,2) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| *Vrijednosti 95% CI unutar pojedine grupe dobijene su eksponenciranjem intervala pouzdanosti za srednju vrijednost |
| prirodnih logaritamskih vrijednosti zasnovanih na t‑raspodjeli. |
| |
| N = broj randomizovanih i vakcinisanih učesnika; n = broj učesnika obuhvaćenih analizom. |
| |
| CI = interval pouzdanosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra (1/dil); OPA = opsonofagocitna aktivnost; |
| PCV= konjugovana vakcina protiv pneumokoka (engl. pneumococcal conjugate vaccine). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Sekvencijska primjena vakcine protiv pneumokoka kod odraslih osoba

Sekvencijska primjena vakcine Vaxneuvance i vakcine PPV23 procijenjivala
se u Protokolu 016, Protokolu 017 (vidjeti dio 5.1 Odrasle osobe koje
prijethodno nijesu primile vakcinu protiv pneumokoka) i Protokolu 018
(vidjeti dio 5.1, Odrasle osobe koje žive sa HIV‑om).

U dvostruko slijepoj, aktivno uporednom vakcinom kontrolisanoj studiji
(Protokol 016), 652 ispitanika uzrasta ≥ 50 godina koji prijethodno
nijesu primili vakcinu protiv pneumokoka bili su randomizovani za
primanje vakcine Vaxneuvance ili 13‑valentne polisaharidne konjugovane
vakcine protiv pneumokoka, nakon kojih se godinu dana kasnije
primjenjivao PPV23.

Nakon primjene vakcine PPV23 vrijednosti OPA GMT i IgG GMC bile su
uporedive između dvije vakcinisane grupe za svih 15 serotipova sadržanih
u vakcini Vaxneuvance.

Imuni odgovori koje je izazvao Vaxneuvance održali su se do 12 mjeseci
nakon vakcinisanja, što je utvrđeno na osnovu vrijednosti OPA GMT i
IgG GMC. Vrijednosti OPA GMT specifične za pojedini serotip smanjivale
su se tokom vrijemena jer su bile manje u 12. mjesecu u odnosu na
30. dan, ali zadržale su se iznad početnih vrijednosti za sve serotipove
sadržane bilo u vakcini Vaxneuvance ili u 13‑valentnoj polisaharidnoj
konjugovanoj vakcini protiv pneumokoka. Vrijednosti OPA GMT i IgG GMC
načelno su bile uporedive u interventnih grupa u 12. mjesecu za
13 zajedničkih serotipova, dok su za dva dodatna serotipa bile više kod
osoba vakcinisanih vakcinom Vaxneuvance.

Odrasle osobe koje su prethodno primile vakcinu protiv pneumokoka

U dvostruko slijepoj, deskriptivnoj studiji (Protokol 007),
253 ispitanika starosti ≥ 65 godina koji su najmanje godinu dana prije
uključivanja u studiju primila PPV23 bila su randomizovana za primanje
vakcine Vaxneuvance ili 13‑valentne polisaharidne konjugovane vakcine
protiv pneumokoka.

Vrijednosti IgG GMC i OPA GMT su načelno bile uporedive između dvije
vakcinisane grupe za 13 zajedničkih serotipova, dok su za 2 dodatna
serotipa bile više u grupi koja je primila Vaxneuvance.

U kliničkoj studiji u kojoj je druga konjugovana vakcina protiv
pneumokoka primjenjena ≤ 1 godinu nakon vakcine PPV23 opaženi su
smanjeni imuni odgovori na zajedničke serotipove u odnosu na imune
odgovore opažene kad je konjugovana vakcina protiv pneumokoka
primjenjena ili samostalno ili prije vakcine PPV23. Klinički značaj ovog
opažanja nije poznat.

Klinička imunogenost u posebnim populacijama

Djeca koja žive s HIV‑om

U dvostruko slijepoj, deskriptivnoj studiji (Protokol 030) Vaxneuvance
se procenjivao kod 203 djece uzrasta od 6 do manje od 18 godina koja
žive sa HIV‑om. Među tom djecom njih 17 (8,4%) imalo je broj CD4+
T‑ćelija < 500 ćelija/µl i < 50000 kopija/ml ribonukleinske kiseline
(RNA) HIV‑a u plazmi. U toj studiji je 407 učesnika bilo randomizovano
za primanje jedne doze vakcine Vaxneuvance ili 13‑ovalentne pneumokokne
konjugovane vakcine, nakon koje se 2 mjeseca kasnije primjenjivao PPV23.
Vaxneuvance je bio imunogen, što je utvrđeno na osnovu vrijednosti
IgG GMC i OPA GMT specifičnog za pojedini serotip 30 dana nakon
vakcinacije za svih 15 serotipova sadržanih u vakcini Vaxneuvance.
Vrijednosti IgG GMC i OPA GMT specifičnog za pojedini serotip u načelu
su bile uporedive za 13 zajedničkih serotipova i više za 2 dodatna
serotipa (22F i 33F). Nakon sekvencijske primene vakcine PPV23,
vrednosti IgG GMC i OPA GMT tridesetog (30) dana nakon vakcinacije su
načelno bile uporedive između dvije vakcinisane grupe za svih
15 serotipova sadržanih u vakcini Vaxneuvance.

Odrasle osobe koje žive sa HIV‑om

U dvostruko slijepoj, deskriptivnoj studiji (Protokol 018),
302 ispitanika starosti ≥ 18 godina koji prethodno nijesu primili
vakcinu protiv pneumokoka i koji su živeli sa HIV-om, uz broj CD4+
T‑ćelija ≥ 50 ćelija/µl i < 50000 kopija/ml ribonukleinske kiseline
(RNA) HIV‑a u plazmi, bila su randomizovana za primanje vakcine
Vaxneuvance ili 13‑valentne polisaharidne konjugovane vakcine protiv
pneumokoka, nakon kojih se 2 mjeseca kasnije primjenjivao PPV23. Većina
ispitanika imala je broj CD4+ T‑ćelija ≥ 200 ćelija/µl; njih
4 (1,3%) broj CD4+ T‑ćelija ≥ 50 i < 200 ćelija/µl, njih 152 (50,3%)
broj CD4+ T‑ćelija ≥ 200 i < 500 ćelija/µl, a njih 146 (48,3%) broj CD4+
T‑ćelija ≥ 500 ćelija/µl.

Vakcina Vaxneuvance je izazvala imune odgovore na svih 15 serotipova
sadržanih u vakcini, što je utvrđeno na osnovu vrijednosti OPA GMT i
IgG GMC 30 dana nakon vakcinisanja. Imuni odgovori opaženi kod
ispitanika sa HIV‑om bili su dosljedno slabiji u poređenju sa zdravim
ispitanicima, ali uporedivi u obije vakcinisane grupe, osim za
serotip 4. Vrijednosti OPA GMT i IgG GMC za serotip 4 bile su niže u
grupi koja je primila Vaxneuvance. Nakon sekvencijske primjene vakcine
PPV23 vrijednosti OPA GMT i IgG GMC su načelno bile uporedive između
dvije vakcinisane grupe za svih 15 serotipova.

Djeca sa bolešću srpastih ćelija

U dvostruko slijepoj, deskriptivnoj studiji (Protokol 023) Vaxneuvance
je procijenjen kod djece uzrasta od 5 do manje od 18 godina koja su
imala bolest srpastih ćelija. U toj studiji, uključeni učesnici su mogli
da prime rutinske pneumokokne vakcine u prve dvije godine života, ali
nijesu primili pneumokokne vakcine tokom 3 godine prije uključivanja u
studiju. Ukupno su 104 učesnika bila randomizovana u odnosu 2:1 za
primanje jedne doze vakcine Vaxneuvance ili 13‑valentne pneumokokne
konjugovane vakcine. Vaxneuvance je bio imunogen, što je utvrđeno na
osnovu vrijednosti IgG GMC i OPA GMT specifičnih za pojedini serotip
tridesetog (30) dana nakon vakcinacije za svih 15 serotipova sadržanih u
vakcini Vaxneuvance. Vrijednosti IgG GMC i OPA GMT specifičnog za
pojedini serotip načelno su bile uporedive između dvije vakcinisane
grupe za 13 zajedničkih serotipova, dok su za 2 dodatna serotipa 22F i
33F bile više kod Vaxneuvance.

Djeca i odrasli primaoci transplantata hematopoetskih matičnih ćelija

U dvostruko slijepoj, deskriptivnoj studiji (Protokol 022), vakcina
Vaxneuvance se procjenjivala kod odraslih i djece uzrasta od ≥ 3 godine
koji su primili alogeni transplantat hematopoetskih matičnih ćelija 3 do
6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. U ovoj studiji, 277 učesnika
bilo je randomizovano za primanje 3 doze vakcine Vaxneuvance ili
13-ovalentne pneumokokne konjugovane vakcine, primijenjene u razmaku od
mjesec dana. Dvanaest mjeseci nakon primanja alogenog HSCT-a, učesnici
bez hronične bolesti grafta protiv domaćina (engl. graft-versus-host
disease, GvHD) primili su jednu dozu vakcine PPV23, dok su oni sa
hroničnom GvHD primili četvrtu dozu vakcine Vaxneuvance ili 13-ovalentne
pneumokokne konjugovane vakcine. Vakcina Vaxneuvance je kod primaoca
alogenog HSCT-a bila imunogena za svih 15 serotipova sadržanih u
vakcini, što je utvrđeno na osnovu vrijednosti IgG GMC i OPA GMT 30 dana
nakon primjene treće doze vakcine Vaxneuvance. Vrijednosti IgG GMC i OPA
GMT specifičnih za pojedini serotip generalno su bile uporedive između
dvije vakcinisane grupe za 13 zajedničkih serotipova, dok su za 2
dodatna serotipa (22F i 33F) bile više uz vakcinu Vaxneuvance. Slično
tome, kod učesnika koji su primili vakcinu Vaxneuvance ili 13-ovalentnu
pneumokoknu konjugovanu vakcinu dvanaest mjeseci nakon primanja alogenog
HSCT-a, vrijednosti IgG GMC i OPA GMT tridesetog (30) dana nakon
vakcinacije generalno su bile uporedive između dvije vakcinisane grupe
za 13 zajedničkih serotipova, dok su za dva dodatna serotipa (22F i 33F)
bile više uz vakcinu Vaxneuvance. Kod ispitanika koji su dvanaest
mjeseci nakon primanja alogenog HSCT-a primili PPV23, vrijednosti IgG
GMC i OPA GMT tridesetog (30) dana nakon vakcinacije generalno su bile
uporedive između dvije vakcinisane grupe za svih 15 serotipova sadržanih
u vakcini Vaxneuvance.

5.2. Farmakokinetički podaci

Nije primjenljivo.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci ne ukazuju na rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza reproduktivne i
razvojne toksičnosti.

Vakcina Vaxneuvance primijenjena kod ženki pacova nije imala uticaj na
sposobnost parenja, plodnost, embriofetalni razvoj i razvoj mladunčadi.

Primjena vakcine Vaxneuvance kod skotnih ženki pacova dovela je do
pojave mjerljivih vrijednosti antitijela na svih 15 serotipova kod
mladunčadi, što se pripisuje sticanju majčinih antitijela placentalnim
prenosom tokom gestacije, a moguće i prenosom putem laktacije.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum hlorid

L-histidin

Polisorbat 20

Voda za injekcije

Za adjuvans, vidjeti dio 2.

6.2. Inkompatibilnosti

U odsustvu studija kompatibilnosti, ova vakcina se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8 ºC).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Vakcina Vaxneuvance se mora primijeniti što je prije moguće nakon što se
izvadi iz frižidera.

U slučaju privremenih temperaturnih odstupanja podaci o stabilnosti
pokazuju da je vakcina Vaxneuvance stabilna na temperaturi do 25°C tokom
48 sati.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Vaxneuvance, suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1
x 0,5 ml:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tip I) sa
klipom (bromobutilna guma koja ne sadrži lateks) i poklopcem na vrhu
(stiren butadienska guma koja ne sadrži lateks ili izopren bromobutilna
guma koja ne sadrži lateks) u kome se nalazi 0,5 ml suspenzije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
napunjeni injekcioni špric, sa 2 zasebne igle i Uputstvo za lijek.

Vaxneuvance, suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10
x 0,5 ml:

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tip I) sa
klipom (bromobutilna guma koja ne sadrži lateks) i poklopcem na vrhu
(stiren butadienska guma koja ne sadrži lateks) u kome se nalazi 0,5 ml
suspenzije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
napunjenih injekcionih špriceva, sa 20 zasebnih igala i Uputstvo za
lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

- Vakcinu treba primijeniti u dostavljenom obliku.

- Neposredno prije primjene napunjeni injekcioni špric držite u
horizontalnom položaju i snažno protresite kako biste dobili
opalescentnu suspenziju. Ako resuspenzija nije moguća, nemojte
primijeniti vakcinu.

- Prije primjene vizualno pregledajte suspenziju na sadržaj čestica i
promjenu boje. Ako su prisutne čestice i/ili ako je vakcina
promijenila boju, odbacite vakcinu.

- Pričvrstite iglu sa navojnim spojem Luer lock okretanjem u smjeru
kazaljke na satu sve dok igla ne bude čvrsto pričvršćena za špric.

- Odmah ubrizgajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u
anterolateralni dio butine kod odojčadi ili u deltoidnu regiju
nadlaktice kod djece i odraslih.

- Budite oprezni kako biste izbjegli povredu od slučajnog uboda iglom.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Vaxneuvance, suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1
x 0,5 ml:

2030/23/2375 – 3447

Vaxneuvance, suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10
x 0,5 ml:

2030/23/2376 – 3448

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

28.06.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2024. godine