Vancomycine uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vancomycine, prašak za rastvor za infuziju, 500mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x500mg |
| |
| Vancomycine, prašak za rastvor za infuziju, 1g |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x1g |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Xellia Pharmaceuticals ApS |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Dalslandsgade 11, DK-2300 Kopenhagen, Danska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Alvogen d.o.o Barice, dsd-Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul . 27 Marta Blok G 1/6 , Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Vancomycine, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju.
Vancomycine, 1 g, prašak za rastvor za infuziju.
INN: vankomicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vancomycine 500 mg:
1 bočica sadrži 500 mg vankomicina u obliku vankomicin hidrohlorida.
Vancomycine 1g:
1 bočica sadrži 1g vankomicina u obliku vankomicinhidrohlorida.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Bijeli do svijetlo smeđi prašak. Nakon rekonstitucije sa vodom za
injekcije dobija se bistar rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Vankomicin je indikovan kod potencijalno životno ugrožavajućih infekcija
koje se ne mogu liječiti drugim efikasnim, manje toksičnim
antibioticima, kao što su penicilini i cefalosporini.
Vankomicin je koristan u terapiji teških stafilokoknih infekcija kod
pacijenata koji ne mogu da dobijaju ili kod kojih se nije javio odgovor
na peniciline ili cefalosporine, ili koji imaju stafilokoknu infekciju
rezistentnu na druge antibiotike.
Vankomicin se primjenjuje u terapiji endokarditisa i kao profilaksa
endokarditisa kod pacijenata koji su pod rizikom kod stomatoloških ili
hirurških intervencija.
Efikasnost vankomicina zabilježena je i kod drugih infekcija izazvanih
stafilokokama, uključujući osteomijelitis, pneumoniju, septikemiju i
infekcije mekih tkiva.
Vankomicin se može primjenjivati oralno u terapiji stafilokoknog
enterokolitisa i pseudomembranoznog kolitisa izazvanog bakterijom
Clostridium difficile. Parenteralna primjena vankomicina nije efikasna u
ovim indikacijama. Ako je potrebno, vankomicin se može istovremeno
primijeniti i intravenskim putem.
Neophodno je uzeti u obzir i zvanične smjernice o odgovarajućoj primjeni
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Za intravensku (infuzija) i oralnu primjenu.
Nije za intramuskularnu primjenu.
Neželjeni događaji povezani sa primjenom lijeka u vidu infuzije zavise
od koncentracije lijeka i brzine primjene vankomicina.
Preporučuje se doza koja nije veća od 5 mg/ml. Kod pojedinih pacijenata
kod kojih je potrebna restrikcija unosa tečnosti, može se primijeniti
koncentracija lijeka do 10 mg/ml; primjena ovako visokih koncentracija
vankomicina može povećati rizik od neželjenih događaja povezanih sa
primjenom lijeka u vidu infuzije. Infuzija se mora primijeniti tokom
najmanje 60 minuta. Kod odraslih kod kojih se primjenjuje doza veća od
500 mg, preporučuje se da brzina infuzije ne bude veća od 10 mg/min.
Međutim, neželjeni događaji povezani sa primjenom lijeka u vidu infuzije
se mogu javiti kod primjene bilo koje brzine ili koncentracije lijeka.
Intravenska primjena kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
Odrasli: Uobičajena intravenska doza je 500 mg na svakih 6 sati ili 1 g
na svakih 12 sati, u 0,9% rastvoru natrijum hlorida ili 5% rastvoru
glukoze. Lijek treba primijeniti brzinom koja nije veća od 10 mg/min.
Ostali faktori, kao što su starost pacijenta, gojaznost ili trudnoća,
mogu uticati na modifikaciju dnevne doze lijeka. Kod većine pacijenata
sa infekcijama uzrokovanim mikroorganizmima osjetljivim na antibiotik,
terapijski odgovor će se javiti u roku od 48-72 sata. Ukupno trajanje
terapije zavisi od vrste i težine infekcije i kliničkog odgovora
pacijenta. Kod stafilokoknog endokarditisa, preporučuje se terapija u
trajanju od tri nedjelje ili duže.
Trudnoća: Prijavljeno je da je kod trudnica potrebno primijeniti
značajno veće doze da bi se postigle terapijske koncentracije u serumu;
vidjeti takođe dio 4.4.
Stariji pacijenti: Može biti potrebno veće smanjenje doze od očekivanog,
zbog smanjene funkcije bubrega (vidjeti u daljem tekstu). Pratiti
funkciju sluha - vidjeti dio 4.4.
Djeca: Uobičajena intravenska doza je 10 mg/kg po dozi, primijenjeno na
svakih 6 sati (ukupna dnevna doza 40 mg/kg tjelesne mase). Svaku dozu
primijeniti tokom perioda od najmanje 60 minuta.
Novorođenčad imaju veći volumen distribucije i nepotpunu razvijenost
bubrežne funkcije; zbog toga se smjernice za doziranje razlikuju od onih
koje su preporučene za djecu i adolescente. Kod novorođenčadi i male
odojčadi, ukupna dnevna doza je niža. Preporučuje se početna doza od 15
mg/kg, a nakon toga 10 mg/kg na svakih 12 sati tokom prve nedjelje
života, a zatim na svakih 8 sati do prvog mjeseca života. Svaka doza se
mora primijeniti tokom 60 minuta. Neophodno je pažljivo praćenje
koncentracije vankomicina u serumu kod ovih pacijenata. U tabeli ispod
je prikazan jedan nomogram doziranja vankomicina kod novorođenčadi.
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Smjernice za doziranje vankomicina kod novorođenčadi |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a)PCA (nedjelje) | Hronološka starost | Koncentracija | Doza (mg/kg) |
| | (dani) | kreatinina u | |
| | | serumu (mg/dl)^(b) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <30 | ≤ 7 | -----^(c) | 15 na svakih 24h |
| | | | |
| | >7 | ≤1.2 | 10 na svakih 12h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 30-36 | ≤ 14 | ----^(c) | 10 na svakih 12h |
| | | | |
| | >14 | ≤0.6 | 10 na svakih 8h |
| | | | |
| | | 0,7-1,2 | 10 na svakih 12h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| >36 | ≤ 7 | ---- | 10 na svakih 12h |
| | | | |
| | >7 | ≤0.6 | 10 na svakih 8h |
| | | | |
| | | 0,7-1,2 | 10 na svakih 12h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) PCA= postkonceptualna starost (gestacijska starost na rođenju plus
hronološka starost)
^(b) Ako je koncentracija kreatinina u serumu >1,2 mg/dl, primijeniti
početnu dozu od 15 mg/kg na svaka 24 sata
^(c) Koncentracija kreatinina u serumu se ne koristi za određivanje
doziranja kod ovih pacijenata zbog manje pouzdanosti ili nedostatka
informacija.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega: Prilagođavanje doze je neophodno da bi
se izbjegle toksične doze lijeka u serumu. Kod prijevremeno rođene djece
i starijih pacijenata može biti neophodno veće smanjenje doze od
očekivanog, zbog smanjene funkcije bubrega.
Kod ovih pacijenata se savjetuje redovno praćenje vrijednosti lijeka u
serumu, s obzirom da je zabilježena akumulacija lijeka, naročito nakon
produžene terapije. Koncentracije vankomicina u serumu se mogu
određivati korišćenjem mikrobioloških testova, radioimunoloških testova,
imunotestova fluorescentne polarizacije, imunotestova fluorescencije ili
tečne hromatografije pod visokim pritiskom. Dostupan je sljedeći
nomogram koji je baziran na vrijednostima klirensa kreatinina:
Dosage nomogram for Vancomycin in patients with impaired renal function
= Dozni nomogram za vankomicin kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom
Vancomycin Clearance = Klirens vankomicina
Vancomycin Dose = Doza vankomicina
Creatinine Clearance = Klirens kreatinina
Nomogram nije validan za pacijente na dijalizi sa nefunkcionalnim
bubrezima. Za ove pacijente, potrebno je dati udarnu dozu od 15 mg/kg
tjelesne mase kako bi se brzo postigle terapijske vrijednosti u serumu,
dok je doza neophodna za održavanje stabilnih vrijednosti 1,9
mg/kg/24sata. S obzirom da je odgovarajuća individualna doza održavanja
od 250 do 1 g, kod pacijenata sa izraženim renalnim oštećenjem, doza se
može pogodnije primjenjivati na svakih nekoliko dana, nego svakodnevno.
Kod anurije se preporučuje doza od 1 g na svakih 7 do 10 dana.
Priprema rastvora: vidjeti odjeljak 6.6.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:Nema dovoljno podataka o primjeni
vankomicina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Dostupni podaci
ukazuju da nije potrebno prilagođavanje doze kod blagog do umjerenog
oštećenja funkcije jetre.
Mjerenje koncentracija u serumu: Nakon ponovljenih intravenskih doza,
mjereno 2 sata nakon završetka infuzije, maksimalne koncentracije u
plazmi su u opsegu od 18-26 mg/l. Najniže vrijednosti izmjerene
neposredno prije sljedeće doze trebale bi da budu 5-10 mg/l.
Ototoksičnost je povezana sa vrijednostima lijeka u serumu od 80-100
mg/l, ali se ovo rijetko viđa kada se vrijednosti u serumu održavaju na
vrijednostima od 30 mg/l ili nižim.
Oralna primjena
Može se koristiti sadržaj bočice za parenteralnu primjenu.
Odrasli i stariji pacijenti: Uobičajena dnevna doza je 500 mg u
podijeljenim dozama, tokom 7 do 10 dana, mada su u težim slučajevima
primijenjene doze do 2 g. Ukupna dnevna doza ne smije da premaši 2 g.
Svaka doza se može rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da
popije ili primijeniti putem nazogastričnog tubusa.
Djeca: Uobičajena dnevna doza je 40 mg/kg u tri li četiri podijeljene
doze, tokom 7 do 10 dana. Ukupna dnevna doza ne smije da premaši 2 g.
Da bi se poboljšao ukus u rastvor se, u vrijeme primjene lijeka, mogu
dodati uobičajeni sirupi sa aromom.
U cilju sprječavanja greške, važno je vidljivo obilježiti pripremljene
rastvore, kako bi bili sigurni da je lijek koji se priprema i daje
namijenjen za oralnu odnosno intravensku primjenu (vidjeti odjeljak
6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na vankomicin.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Brza bolus primjena lijeka (npr. tokom nekoliko minuta) može biti
povezana sa pretjeranom hipotenzijom, uključujući šok i, rijetko, srčani
zastoj. Vankomicin bi trebalo primijeniti kao infuziju u razblaženom
rastvoru tokom perioda koji nije kraći od 60 minuta, da bi se izbjegle
reakcije povezane sa brzom primjenom infuzije. Zaustavljanje infuzije
obično dovodi do brzog prestanka ovih reakcija (vidjeti odjeljke 4.2 i
4.8).
Kod nekih pacijenata sa inflamatornim oboljenjima intestinalne mukoze
može doći do značajne sistemske resorpcije oralnog vankomicina, zbog
čega mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja neželjenih reakcija
povezanih sa parenteralnom primjenom vankomicina. Rizik je veći kod
pacijenata sa bubrežnim oštećenjem. Potrebno je napomenuti da je ukupni
sistemski i renalni klirens vankomicina smanjen kod starijih pacijenata.
Usljed moguće ototoksičnosti i nefrotoksičnosti vankomicina, lijek treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, a
dozu treba smanjiti, u zavisnosti od stepena oštećenja bubrega. Rizik od
toksičnosti se značajno povećava sa visokim koncentracijama lijeka u
krvi ili kod produžene terapije.
Vrijednosti lijeka u krvi treba mjeriti i redovno sprovoditi
funkcionalne testove bubrega.
Vankomicin bi takođe trebalo izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim
gubitkom sluha. Ako se primjenjuje kod ovih pacijenata, dozu treba
prilagođavati, ako je moguće, periodičnim određivanjem vrijednosti
lijeka u krvi.
Gluvoći može da prethodi tinitus.
Stariji pacijenti su osjetljiviji na oštećenja sluha. Iskustva sa drugim
antibioticima ukazuju da gluvoća može biti progresivna bez obzira na
prekid terapije.
Vankomicin bi trebalo primijeniti sa oprezom kod pacijenata alergičnih
na teikoplanin, s obzirom da su prijavljene ukrštene alergijske reakcije
između vankomicina i teikoplanina.
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata: Kod prijevremeno rođene djece i
malih beba, poželjno je potvrditi željenu koncentraciju vankomicina u
serumu. Istovremena primjena vankomicina i anestetika kod djece povezana
je sa pojavom eritema i crvenila sličnog onom koje izaziva histamin.
Primjena kod starijih pacijenata: Prirodno smanjenje glomerularne
filtracije koje se javlja sa starenjem dovodi do povišenih koncentracija
vankomicina u serumu ako doziranje nije prilagođeno (vidjeti odjeljak
4.2).
Mjere opreza
Nakon ponovljenih oralnih doza vankomicina primijenjenih kod pacijenata
sa aktivnim pseudomembranoznim kolitisom izazvanim C.difficile,
prijavljene su klinički značajne koncentracije vankomicina u serumu.
Zbog toga bi kod ovih pacijenata trebalo pratiti koncentraciju
vankomicina u serumu.
Kod pacijenata sa graničnom funkcijom bubrega i osoba starijih od 60
godina bi trebalo uraditi seriju testova procjene sluha i vrijednosti
vankomicina u krvi. Kod svih pacijenata koji dobijaju lijek bi trebalo
periodično sprovesti hematološka ispitivanja, analizu urina i
funkcionalne testove bubrega.
Vankomicin jako oštećuje tkivo i uzrokuje nekrozu na mjestu primjene ako
se daje intramuskularno; mora se primijeniti intravenski putem infuzije.
Bol na mjestu primjene i tromboflebitis se javljaju kod mnogih
pacijenata koji dobijaju vankomicin i povremeno mogu biti teški.
Učestalost i težina tromboflebitisa se mogu minimizirati sporom
primjenom lijeka u vidu razblaženog rastvora (2,5 do 5,0 g/l) i
promjenom mjesta infuzije.
Produžena primjena vankomicina može dovesti do pretjeranog rasta
rezistentnih mikroorganizama. Veoma je važna pažljiva opservacija
pacijenta. Ako se tokom terapije javi superinfekcija, potrebno je
sprovesti odgovarajuće mjere. U rijetkim slučajevima, prijavljen je
psudomembranozni kolitis, uzrokovan C.difficile, koji se razvio kod
pacijenata koji su dobijali vankomicin intravenskim putem.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena vankomicina i anestetika udružena je sa pojavom
eritema, crvenila sličnog onom koje izaziva histamin i anafilaktoidnih
reakcija.
Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije
povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani
primjenom infuzije se mogu minimizirati primjenom vankomicina kao
60-minutne infuzije prije indukovanja anestetika.
Istovremena ili naknadna sistemska ili topikalna primjena sa drugim
potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin,
viomicin, cisplatin, diuretici, te kada je indikovano njihovo davanje,
zahtijeva opreznu upotrebu i pažljivo praćenje.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Primjena u trudnoći
Studije teratogenosti sprovedene su na pacovima sa dozama koje su 5 puta
više od humanih doza, i kod kunića sa dozama koje su 3 puta više nego
humane doze. Ove studije nijesu pružile dokaze o oštećenju fetusa usljed
primjene vankomicina. U kontrolisanoj kliničkoj studiji, procjenjivani
su potencijalni ototoksični i nefrotoksični efekti vankomicin
hidrohlorida na odojčad, kada je lijek primjenjivan kod trudnica sa
ozbiljnim stafilokoknim infekcijama nastalim kao komplikacija
intravenske zloupotrebe narkotika. Vankomicin hidrohlorid je pronađen u
krvi pupčane vrpce. Nijesu zabilježeni senzoneuralni gubitak sluha ili
nefrotoksičnost koji se mogu pripisati vankomicinu. Kod jednog odojčeta,
čija je majka primala vankomicin tokom trećeg trimestra, došlo je do
konduktivne gluvoće koja nije dovedena u vezu sa primjenom vankomicina.
S obzirom na to da je vankomicin primjenjivan samo tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće, nije poznato da li je uzrokuje fetalno oštećenje.
Vankomicin treba primjenjivati u trudnoći samo ako je jasno indikovano,
i potrebno je pažljivo pratiti koncentracije lijeka u krvi da bi se
rizik od fetalne toksičnosti sveo na minimum. Međutim, prijavljeno je da
je kod trudnica ponekad potrebno povećati dozu vankomicina da bi se
postigle terapijske vrijednosti lijeka u serumu.
Primjena tokom dojenja
Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez
kada se vankomicin primjenjuje kod dojilja. Malo je vjerovatno da
dojenče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz
gastrointestinalnog trakta.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nije primjenljivo.
4.8. Neželjena dejstva
Događaji povezani sa primjenom infuzije: tokom, ili neposredno nakon
brze infuzije vankomicina, kod pacijenata se može razviti anafilaktoidna
reakcija uključujući hipotenziju, zviždanje u grudima, dispneu,
urtikariju ili pruritus. Brza infuzija takođe može dovesti do crvenila
gornjeg dijela tijela („red-neck“ sindrom) ili bola i mišićnih spazama
grudi i leđa. Ove reakcije se obično povlače nakon 20 minuta, ali mogu
trajati i nekoliko sati. U studijama na životinjama, hipotenzija i
bradikardija su se javljale kod životinja koje su dobile visoke doze
vankomicina u visokim koncentracijama i velikom brzinom. Ovakvi događaji
su rijetki ako se vankomicin primjenjuje kao spora infuzija tokom 60
minuta. U studijama na zdravim dobrovoljcima, događaji povezani sa
primjenom infuzije nijesu se javljali kada je vankomicin primjenjivan
brzinom od 10 mg/min ili manjom.
Brza bolus injekcija može dovesti do hipotenzije, bradikardije,
kardiogenog šoka i rijetko srčanog zastoja.
Nefrotoksičnost: rijetko je primijećena bubrežna insuficijencija, koja
se uglavnom manifestuje povećanjem kreatinina u serumu ili koncentracije
uree u krvi, naročito kod pacijenata koji dobiju visoke doze intravenski
primijenjenog vankomicina. Prijavljeni su rijetki slučajevi
intersticijalnog nefritisa. Većina se javlja kod pacijenata koji su
istovremeno dobijali aminoglikozide ili su prethodno imali poremećaj
funkcije bubrega. Kada je prekinuta primjena vankomicina, azotemija se
kod većine pacijenata povukla.
Ototoksičnost: prijavljen je gubitak sluha povezan sa intravenskom
primjenom vankomicina. Većina ovih pacijenata imala je oštećenje
bubrega, prethodni gubitak sluha, ili su istovremeno dobijali neki drugi
ototoksični lijek. Rijetko su prijavljeni vrtoglavica, ošamućenost i
tinitus. Može se javiti tinitus koji može da prethodi pojavi gluvoće i
treba ga smatrati indikacijom za prekid terapije.
Hematološka neželjena dejstva: reverzibilna neutropenija obično počinje
jednu nedelju ili više nakon započinjanja intravenske terapije ili nakon
ukupne doze veće od 25 g. Čini se da se neutropenija brzo povlači kada
se prekine sa primjenom vankomicina. Rijetko je prijavljena
trombocitopenija. Rijetko je prijavljena reverzibilna agranulocitoza
(manje od 500 granulocita na mm³), iako uzročnost nije utvrđena.
Prijavljena je eozinofilija.
Razno: flebitis, reakcije preosjetljivosti, anafilaksa, mučnina,
drhtavica, groznica izazvana lijekom, osipi (uključujući eksfolijativni
dermatitis) i rijetki slučajevi vaskulitisa. Primjena vankomicina je
povezana sa pojavom buloznih erupcija, Stevens-Johnson-ovim sindromom,
toksičnom epidermalnom nekrolizom i linearnom IgA buloznom dermatozom.
Ukoliko se sumnja na bulozni poremećaj, potrebno je obustaviti primjenu
lijeka i uraditi dermatološku procjenu slučaja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Savjetuje se simptomatska terapija, uz održavanje glomerularne
filtracije.
Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom. Metoda hemoperfuzije sa Amberlite resin XAD-4 pokazala je
ograničen rezultat.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
+:----------+:-------------------------------+:--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Ljekovi za liječenje bakterijskih infekcija za |
| | sitemsku primjenu, glikopeptidni antibakterijski |
| | ljekovi |
+-----------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J01XA01 |
+-----------+------------------------------------------------------------------------------------+
Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik dobijen iz
Amycolatopsis orientalis. Primarni mehanizam djelovanja vankomicna je
inhibicija sinteze ćelijskog zida. Pored toga, vankomicin može da
mijenja permeabilnost membrane ćelijskog zida i sinteze RNK. Nema
ukrštene rezistencije između vankomicina i drugih klasa antibiotika.
EUCAST kliničke MIK granice osjetljivosti
EUCAST kliničke MIK (verzija 6.0, važeća od 1. 1. 2016.):
Za Staphylococcus spp. (S. aureus) S≤ 2¹ mg/l R> 2 mg/l
Koagulaza-negativni stafilokok S≤4¹ mg/l R> 4 mg/l
Za Enterococcus spp. S≤ 4 mg/l R> 4 mg/l
Za Streptococcus ABCG S≤ 2¹ mg/l R> 2 mg/l
Za S. pneumoniae S≤ 2¹ mg/l R> 2 mg/l
Streptokoke viridans grupe S≤ 2¹ mg/l R> 2 mg/l
Gram-pozitivni anaerobi S≤ 2 mg/l R> 2 mg/l
Clostridium difficile S≤ 2² mg/l R> 2² mg/l
Corynebacterium spp. S≤ 2 mg/l R> 2 mg/l
¹ Neosjetljivi izolati su rijetki ili nijesu još prijavljeni.
Rezultati identifikacije i antimikrobne osjetljivosti na takvom
izolatu mora biti potvrđena a izolat poslat u referentnu laboratoriju.
² Granične vrijednosti su zasnovane na epidemiološkim cut off
vrijednostima (ECOFF), koje razlikuju izolate divljeg tipa od onih sa
smanjenom osjetljivošću.
Prevalenca stečene rezistencije za određene vrste može varirati u
zavisnosti od geografskog podneblja i vremenske zone, pa je poželjno
postojanje lokalnih informacija o rezistenciji, posebno prilikom
primjene lijeka u terapiji teških infekcija. Ukoliko je neophodno,
potrebno je potražiti savjet eksperta kada je prevalenca rezistencije na
lokalnom nivou takva da se dovodi u pitanje korist primjene lijeka u
terapiji bar nekih tipova infekcija.
Uobičajeno osjetljive vrste:
Gram-pozitivni aerobi
Enterococus faecalis
Staphylococcus aureus
Koagulaza-negativne stafilokoke
Streptococcus grupe B
Streptococcus grupe C
Streptococcus grupe G
Streptococcuc pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Viridans streptokoke
Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem:
Gram pozitivni aerobi
Enterococcus faecium
Clostridium difficile (npr. toksični sojevi koji izazivaju
pseudomembranozni kolitis) je ciljna vrsta za oralnu primjenu, gdje se
postižu visoke intraluminalne koncentracije vankomicina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Vankomicin se daje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.
Kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, ponovljene intravenske
doze od 1 g vankomicina (15 mg/kg) primijenjene u vidu infuzije tokom 60
minuta postižu srednje koncentracije u plazmi od oko 63 mg/l neposredno
nakon završetka infuzije, i srednje koncentracije u plazmi od oko
23mg/l, 2 sata nakon infuzije. Ponovljene doze od 500 mg primijenjene
kao infuzija tokom 30 minuta postižu srednje koncentracije u plazmi od
oko 49 mg/l nakon završetka infuzije, srednje koncentracije u plazmi od
oko 19 mg/l 2 sata nakon infuzije i srednje koncentracije u plazmi od
oko 10 mg/l 6 sati nakon infuzije. Koncentracije u plazmi nakon
ponovljenog doziranja su slične onima koje se postižu nakon primjene
jedne doze.
Srednje poluvrijeme eliminacije vankomicina iz plazme je 4 do 6 sati,
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Oko 75% primijenjene doze
vankomicina se ekskretuje u urin putem glomerularne filtracije tokom
prvih 24 sata.
Srednji plazma klirens je oko 0,058 l/kg/h, a srednji renalni klirens je
oko 0,.048 l/kg/h. Renalni klirens vankomicina je konstantan, i iznosi
70% do 80% eliminacije vankomicina. Volumen distribucije je u opsegu od
0,39 do 0,97 l/kg. Nema vidljivog metabolizma lijeka. Procenat vezivanja
vankomicina za proteine plazme je 55%, izmjereno ultrafiltracijom pri
vrijednostima vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/l.
Nakon intravenske primjene vankomicin hidrohlorida, inhibitorne
koncentracije su prisutne u pleuralnoj, perikardnoj tečnosti, ascitesu,
tkivu aurikule pretkomore i sinovijalnoj tečnosti, kao i u urinu i
peritonealnoj tečnosti. Vankomicin ne prolazi lako u cerebrospinalnu
tečnost, osim ako ne postoji inflamacija meningea.
Poremjećaj funkcije bubrega usporava eliminaciju vankomicina. Kod
anefričnih pacijenata, prosječno poluvrijeme eliminacije je 7,5 dana.
Ukupni sistemski i renalni klirens vankomicina može biti smanjen kod
starijih pacijenata, usljed prirodnog smanjenja glomerularne filtracije.
Vankomicin se ne resorbuje u značajnoj mjeri iz intaktnog
gastrointestinalnog trakta, tako da ne djeluje ako se primjenjuje oralno
na infekcije, osim na stafilokokni enterokolitis i pseudomembranozni
kolitis izazvan C.dificile.
Oralno primijenjeni vankomicin uobičajeno ne prolazi u sistemsku
cirkulaciju, čak i ako postoje inflamatorne lezije. Rijetko se mogu
javiti mjerljive koncentracije u serumu kod pacijenata sa aktivnim
pseudomembranoznim kolitisom izazvanim C.difficile, a ako postoji
oštećenje bubrega, postoji mogućnost akumulacije.
Primjenom vankomicina u obliku oralnog rastvora, 2 g dnevno tokom 16
dana kod anefričnih pacijenata koji nemaju inflamatorno oboljenje
crijeva, postižu se vrijednosti u serumu <0,66 mikrogram/ml. Pri
primjeni doza od 2 g dnevno, koncentracija u fecesu može biti 3,100
mg/kg, dok se vrijednosti < 1 mikrogram/ml mogu zabilježiti u serumu
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega koji imaju pseudomembranozni
kolitis.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Iako nijesu sprovedene dugotrajne studije kod životinja u cilju procjene
karcinogenog potencijala, u standardnim laboratorijskim analizama nije
uočen mutageni potencijal vankomicina. Nijesu sprovedena definitivna
ispitivanja uticaja na fertilitet.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnost
Rastvor ima nisku pH vrijednost. U kombinaciji sa drugim supstancama,
može postati fizički ili hemijski nestabilan. Rastvor vankomicina ne
treba miješati sa drugim rastvorima, sa izuzetkom onih sa kojima je
pouzdano potvrđena kompatibilnost.
Ne preporučuje se istovremena primjena i miješanje rastvora vankomicina
sa hloramfenikolom,
kortikosteroidima, meticilinom, heparinom, aminofilinom,
cefalosporinskim antibioticima i fenobarbitonom.
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima, osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Prašak za rastvor za infuziju: 3 godine
Rekonstituisani prašak: 24 h
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije
u toku 26 h na temperaturi do 30°C stepeni.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisani rastvor se mora
upotrebiti odmah.
Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije
upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata
pri uslovima čuvanja na 2-8°C, osim ako se rekonstitucija vrši pod
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prašak za rastvor za infuziju: Čuvati na temperaturi do 25°C u
originalnom pakovanju.
Rekonstituisani prašak: Čuvati na temperaturi od 2-8°C
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od stakla tip I sa zatvaračem od hlorbutil gume tip I. Na
zatvaraču se nalazi fiksirana aluminijumska kapica i zaštitni poklopac
od polipropilena.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Vankomycine prašak za rastvor za infuziju je za jednokratnu upotrebu i
svu neiskorišćenu količinu rekonstituisanog praška treba odbaciti.
Igla koja se koristi za prodiranje kroz gumeni čep treba biti
spoljašnjeg prečnika od najviše 0,8 mm. Penetracija treba da se obavi
kroz centralni dio gumenog čepa, pod uglom od 90 stepeni u odnosu na
površinu čepa. Ovakav pristup sprječava odlamanje djelova donje ivice
gumenog čepa i ostavljanje gumenih fragmentata unutar bočice.
Iglu ne treba rotirati tokom penetracije, u cilju izbegavanja odlamanja
djelova gumenog čepa.
Uputstvo za rekonstituciji i razblaživanje
500 mg:
Rastvoriti sadržaj bočice sa 10 ml vode za injekcije, pH = 2,8 – 4,5.
Rastvor treba vizuelno provjeriti prije upotrebe, i on treba da bude
bistar i bez vidljivih čestica. Ovako razblažen rastvor treba dalje
razblažiti u najmanje 100 ml fiziološkog rastvora ili 5 % rastvora
glukoze, i primijeniti intravenski. Brzina infuzije ne smije biti veća
od 10 mg/min.
1g:
Rastvoriti sadržaj bočice sa 20 ml vode za injekcije, pH = 2,8 – 4,5.
Rastvor treba vizuelno provjeriti prije upotrebe, i on treba da bude
bistar i bez vidljivih čestica. Ovako razblažen rastvor treba dalje
razblažiti u najmanje 200 ml fiziološkog rastvora ili 5 % rastvora
glukoze, i primijeniti intravenski. Brzina infuzije ne smije biti veća
od 10 mg/min.
Koncentracija vankomicina u pripremljenom rastvoru za infuziju ne smije
da prekorači 5 mg/ml.
Rekonstituisani prašak razblažen u medijumu za infuziju se mora odmah
upotrijebiti.
Intermitentna infuzija je preporučeni način primjene. Željenu dozu treba
dati intravenskom infuzijom tokom perioda od najkraće 60 minuta. Ako se
daje u kraćem vremenskom periodu ili u većim koncentracijama, postoji
mogućnost indukovanja značajne hipotenzije uz tromboflebitis. Brza
primjena takođe može izazvati crvenilo i prolazni osip na vratu i
ramenima.
Kontinuirana infuzija se koristi samo kada intermitentna infuzija nije
moguća.
Oralna primjena: može se koristiti sadržaj bočice za parenteralnu
primjenu. Da bi se poboljšao ukus, u rastvor se, u vrijeme primjene
lijeka, mogu dodati uobičajeni sirupi sa aromom.
Neupotrijebljeni lijek i sav otpadni materijal uništava se u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice, dsd – Podgorica
Ulica 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Republika Crna Gora
Proizvođač:
-----------------------------------------------------------------------
Xellia Pharmaceuticals ApS, Dalslandsgade 11, 2300 Kopenhagen, Danska
-----------------------------------------------------------------------
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
VANCOMYCINE, prašak za rastvor za infuziju, 500mg, 1 bočica:
2030/16/335 - 8370
VANCOMYCINE, prašak za rastvor za infuziju, 1g, 1 bočica: 2030/16/336 -
8371
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
VANCOMYCINE, prašak za rastvor za infuziju, 500mg, 1 bočica: 16.11.2016.
godine
VANCOMYCINE, prašak za rastvor za infuziju, 1g, 1 bočica: 16.11.2016.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar 2016.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vancomycine, prašak za rastvor za infuziju, 500mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x500mg |
| |
| Vancomycine, prašak za rastvor za infuziju, 1g |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x1g |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Xellia Pharmaceuticals ApS |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Dalslandsgade 11, DK-2300 Kopenhagen, Danska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Alvogen d.o.o Barice, dsd-Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul . 27 Marta Blok G 1/6 , Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Vancomycine, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju.
Vancomycine, 1 g, prašak za rastvor za infuziju.
INN: vankomicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vancomycine 500 mg:
1 bočica sadrži 500 mg vankomicina u obliku vankomicin hidrohlorida.
Vancomycine 1g:
1 bočica sadrži 1g vankomicina u obliku vankomicinhidrohlorida.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Bijeli do svijetlo smeđi prašak. Nakon rekonstitucije sa vodom za
injekcije dobija se bistar rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Vankomicin je indikovan kod potencijalno životno ugrožavajućih infekcija
koje se ne mogu liječiti drugim efikasnim, manje toksičnim
antibioticima, kao što su penicilini i cefalosporini.
Vankomicin je koristan u terapiji teških stafilokoknih infekcija kod
pacijenata koji ne mogu da dobijaju ili kod kojih se nije javio odgovor
na peniciline ili cefalosporine, ili koji imaju stafilokoknu infekciju
rezistentnu na druge antibiotike.
Vankomicin se primjenjuje u terapiji endokarditisa i kao profilaksa
endokarditisa kod pacijenata koji su pod rizikom kod stomatoloških ili
hirurških intervencija.
Efikasnost vankomicina zabilježena je i kod drugih infekcija izazvanih
stafilokokama, uključujući osteomijelitis, pneumoniju, septikemiju i
infekcije mekih tkiva.
Vankomicin se može primjenjivati oralno u terapiji stafilokoknog
enterokolitisa i pseudomembranoznog kolitisa izazvanog bakterijom
Clostridium difficile. Parenteralna primjena vankomicina nije efikasna u
ovim indikacijama. Ako je potrebno, vankomicin se može istovremeno
primijeniti i intravenskim putem.
Neophodno je uzeti u obzir i zvanične smjernice o odgovarajućoj primjeni
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Za intravensku (infuzija) i oralnu primjenu.
Nije za intramuskularnu primjenu.
Neželjeni događaji povezani sa primjenom lijeka u vidu infuzije zavise
od koncentracije lijeka i brzine primjene vankomicina.
Preporučuje se doza koja nije veća od 5 mg/ml. Kod pojedinih pacijenata
kod kojih je potrebna restrikcija unosa tečnosti, može se primijeniti
koncentracija lijeka do 10 mg/ml; primjena ovako visokih koncentracija
vankomicina može povećati rizik od neželjenih događaja povezanih sa
primjenom lijeka u vidu infuzije. Infuzija se mora primijeniti tokom
najmanje 60 minuta. Kod odraslih kod kojih se primjenjuje doza veća od
500 mg, preporučuje se da brzina infuzije ne bude veća od 10 mg/min.
Međutim, neželjeni događaji povezani sa primjenom lijeka u vidu infuzije
se mogu javiti kod primjene bilo koje brzine ili koncentracije lijeka.
Intravenska primjena kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
Odrasli: Uobičajena intravenska doza je 500 mg na svakih 6 sati ili 1 g
na svakih 12 sati, u 0,9% rastvoru natrijum hlorida ili 5% rastvoru
glukoze. Lijek treba primijeniti brzinom koja nije veća od 10 mg/min.
Ostali faktori, kao što su starost pacijenta, gojaznost ili trudnoća,
mogu uticati na modifikaciju dnevne doze lijeka. Kod većine pacijenata
sa infekcijama uzrokovanim mikroorganizmima osjetljivim na antibiotik,
terapijski odgovor će se javiti u roku od 48-72 sata. Ukupno trajanje
terapije zavisi od vrste i težine infekcije i kliničkog odgovora
pacijenta. Kod stafilokoknog endokarditisa, preporučuje se terapija u
trajanju od tri nedjelje ili duže.
Trudnoća: Prijavljeno je da je kod trudnica potrebno primijeniti
značajno veće doze da bi se postigle terapijske koncentracije u serumu;
vidjeti takođe dio 4.4.
Stariji pacijenti: Može biti potrebno veće smanjenje doze od očekivanog,
zbog smanjene funkcije bubrega (vidjeti u daljem tekstu). Pratiti
funkciju sluha - vidjeti dio 4.4.
Djeca: Uobičajena intravenska doza je 10 mg/kg po dozi, primijenjeno na
svakih 6 sati (ukupna dnevna doza 40 mg/kg tjelesne mase). Svaku dozu
primijeniti tokom perioda od najmanje 60 minuta.
Novorođenčad imaju veći volumen distribucije i nepotpunu razvijenost
bubrežne funkcije; zbog toga se smjernice za doziranje razlikuju od onih
koje su preporučene za djecu i adolescente. Kod novorođenčadi i male
odojčadi, ukupna dnevna doza je niža. Preporučuje se početna doza od 15
mg/kg, a nakon toga 10 mg/kg na svakih 12 sati tokom prve nedjelje
života, a zatim na svakih 8 sati do prvog mjeseca života. Svaka doza se
mora primijeniti tokom 60 minuta. Neophodno je pažljivo praćenje
koncentracije vankomicina u serumu kod ovih pacijenata. U tabeli ispod
je prikazan jedan nomogram doziranja vankomicina kod novorođenčadi.
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Smjernice za doziranje vankomicina kod novorođenčadi |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a)PCA (nedjelje) | Hronološka starost | Koncentracija | Doza (mg/kg) |
| | (dani) | kreatinina u | |
| | | serumu (mg/dl)^(b) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <30 | ≤ 7 | -----^(c) | 15 na svakih 24h |
| | | | |
| | >7 | ≤1.2 | 10 na svakih 12h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 30-36 | ≤ 14 | ----^(c) | 10 na svakih 12h |
| | | | |
| | >14 | ≤0.6 | 10 na svakih 8h |
| | | | |
| | | 0,7-1,2 | 10 na svakih 12h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| >36 | ≤ 7 | ---- | 10 na svakih 12h |
| | | | |
| | >7 | ≤0.6 | 10 na svakih 8h |
| | | | |
| | | 0,7-1,2 | 10 na svakih 12h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) PCA= postkonceptualna starost (gestacijska starost na rođenju plus
hronološka starost)
^(b) Ako je koncentracija kreatinina u serumu >1,2 mg/dl, primijeniti
početnu dozu od 15 mg/kg na svaka 24 sata
^(c) Koncentracija kreatinina u serumu se ne koristi za određivanje
doziranja kod ovih pacijenata zbog manje pouzdanosti ili nedostatka
informacija.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega: Prilagođavanje doze je neophodno da bi
se izbjegle toksične doze lijeka u serumu. Kod prijevremeno rođene djece
i starijih pacijenata može biti neophodno veće smanjenje doze od
očekivanog, zbog smanjene funkcije bubrega.
Kod ovih pacijenata se savjetuje redovno praćenje vrijednosti lijeka u
serumu, s obzirom da je zabilježena akumulacija lijeka, naročito nakon
produžene terapije. Koncentracije vankomicina u serumu se mogu
određivati korišćenjem mikrobioloških testova, radioimunoloških testova,
imunotestova fluorescentne polarizacije, imunotestova fluorescencije ili
tečne hromatografije pod visokim pritiskom. Dostupan je sljedeći
nomogram koji je baziran na vrijednostima klirensa kreatinina:
Dosage nomogram for Vancomycin in patients with impaired renal function
= Dozni nomogram za vankomicin kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom
Vancomycin Clearance = Klirens vankomicina
Vancomycin Dose = Doza vankomicina
Creatinine Clearance = Klirens kreatinina
Nomogram nije validan za pacijente na dijalizi sa nefunkcionalnim
bubrezima. Za ove pacijente, potrebno je dati udarnu dozu od 15 mg/kg
tjelesne mase kako bi se brzo postigle terapijske vrijednosti u serumu,
dok je doza neophodna za održavanje stabilnih vrijednosti 1,9
mg/kg/24sata. S obzirom da je odgovarajuća individualna doza održavanja
od 250 do 1 g, kod pacijenata sa izraženim renalnim oštećenjem, doza se
može pogodnije primjenjivati na svakih nekoliko dana, nego svakodnevno.
Kod anurije se preporučuje doza od 1 g na svakih 7 do 10 dana.
Priprema rastvora: vidjeti odjeljak 6.6.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:Nema dovoljno podataka o primjeni
vankomicina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Dostupni podaci
ukazuju da nije potrebno prilagođavanje doze kod blagog do umjerenog
oštećenja funkcije jetre.
Mjerenje koncentracija u serumu: Nakon ponovljenih intravenskih doza,
mjereno 2 sata nakon završetka infuzije, maksimalne koncentracije u
plazmi su u opsegu od 18-26 mg/l. Najniže vrijednosti izmjerene
neposredno prije sljedeće doze trebale bi da budu 5-10 mg/l.
Ototoksičnost je povezana sa vrijednostima lijeka u serumu od 80-100
mg/l, ali se ovo rijetko viđa kada se vrijednosti u serumu održavaju na
vrijednostima od 30 mg/l ili nižim.
Oralna primjena
Može se koristiti sadržaj bočice za parenteralnu primjenu.
Odrasli i stariji pacijenti: Uobičajena dnevna doza je 500 mg u
podijeljenim dozama, tokom 7 do 10 dana, mada su u težim slučajevima
primijenjene doze do 2 g. Ukupna dnevna doza ne smije da premaši 2 g.
Svaka doza se može rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da
popije ili primijeniti putem nazogastričnog tubusa.
Djeca: Uobičajena dnevna doza je 40 mg/kg u tri li četiri podijeljene
doze, tokom 7 do 10 dana. Ukupna dnevna doza ne smije da premaši 2 g.
Da bi se poboljšao ukus u rastvor se, u vrijeme primjene lijeka, mogu
dodati uobičajeni sirupi sa aromom.
U cilju sprječavanja greške, važno je vidljivo obilježiti pripremljene
rastvore, kako bi bili sigurni da je lijek koji se priprema i daje
namijenjen za oralnu odnosno intravensku primjenu (vidjeti odjeljak
6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na vankomicin.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Brza bolus primjena lijeka (npr. tokom nekoliko minuta) može biti
povezana sa pretjeranom hipotenzijom, uključujući šok i, rijetko, srčani
zastoj. Vankomicin bi trebalo primijeniti kao infuziju u razblaženom
rastvoru tokom perioda koji nije kraći od 60 minuta, da bi se izbjegle
reakcije povezane sa brzom primjenom infuzije. Zaustavljanje infuzije
obično dovodi do brzog prestanka ovih reakcija (vidjeti odjeljke 4.2 i
4.8).
Kod nekih pacijenata sa inflamatornim oboljenjima intestinalne mukoze
može doći do značajne sistemske resorpcije oralnog vankomicina, zbog
čega mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja neželjenih reakcija
povezanih sa parenteralnom primjenom vankomicina. Rizik je veći kod
pacijenata sa bubrežnim oštećenjem. Potrebno je napomenuti da je ukupni
sistemski i renalni klirens vankomicina smanjen kod starijih pacijenata.
Usljed moguće ototoksičnosti i nefrotoksičnosti vankomicina, lijek treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, a
dozu treba smanjiti, u zavisnosti od stepena oštećenja bubrega. Rizik od
toksičnosti se značajno povećava sa visokim koncentracijama lijeka u
krvi ili kod produžene terapije.
Vrijednosti lijeka u krvi treba mjeriti i redovno sprovoditi
funkcionalne testove bubrega.
Vankomicin bi takođe trebalo izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim
gubitkom sluha. Ako se primjenjuje kod ovih pacijenata, dozu treba
prilagođavati, ako je moguće, periodičnim određivanjem vrijednosti
lijeka u krvi.
Gluvoći može da prethodi tinitus.
Stariji pacijenti su osjetljiviji na oštećenja sluha. Iskustva sa drugim
antibioticima ukazuju da gluvoća može biti progresivna bez obzira na
prekid terapije.
Vankomicin bi trebalo primijeniti sa oprezom kod pacijenata alergičnih
na teikoplanin, s obzirom da su prijavljene ukrštene alergijske reakcije
između vankomicina i teikoplanina.
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata: Kod prijevremeno rođene djece i
malih beba, poželjno je potvrditi željenu koncentraciju vankomicina u
serumu. Istovremena primjena vankomicina i anestetika kod djece povezana
je sa pojavom eritema i crvenila sličnog onom koje izaziva histamin.
Primjena kod starijih pacijenata: Prirodno smanjenje glomerularne
filtracije koje se javlja sa starenjem dovodi do povišenih koncentracija
vankomicina u serumu ako doziranje nije prilagođeno (vidjeti odjeljak
4.2).
Mjere opreza
Nakon ponovljenih oralnih doza vankomicina primijenjenih kod pacijenata
sa aktivnim pseudomembranoznim kolitisom izazvanim C.difficile,
prijavljene su klinički značajne koncentracije vankomicina u serumu.
Zbog toga bi kod ovih pacijenata trebalo pratiti koncentraciju
vankomicina u serumu.
Kod pacijenata sa graničnom funkcijom bubrega i osoba starijih od 60
godina bi trebalo uraditi seriju testova procjene sluha i vrijednosti
vankomicina u krvi. Kod svih pacijenata koji dobijaju lijek bi trebalo
periodično sprovesti hematološka ispitivanja, analizu urina i
funkcionalne testove bubrega.
Vankomicin jako oštećuje tkivo i uzrokuje nekrozu na mjestu primjene ako
se daje intramuskularno; mora se primijeniti intravenski putem infuzije.
Bol na mjestu primjene i tromboflebitis se javljaju kod mnogih
pacijenata koji dobijaju vankomicin i povremeno mogu biti teški.
Učestalost i težina tromboflebitisa se mogu minimizirati sporom
primjenom lijeka u vidu razblaženog rastvora (2,5 do 5,0 g/l) i
promjenom mjesta infuzije.
Produžena primjena vankomicina može dovesti do pretjeranog rasta
rezistentnih mikroorganizama. Veoma je važna pažljiva opservacija
pacijenta. Ako se tokom terapije javi superinfekcija, potrebno je
sprovesti odgovarajuće mjere. U rijetkim slučajevima, prijavljen je
psudomembranozni kolitis, uzrokovan C.difficile, koji se razvio kod
pacijenata koji su dobijali vankomicin intravenskim putem.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena vankomicina i anestetika udružena je sa pojavom
eritema, crvenila sličnog onom koje izaziva histamin i anafilaktoidnih
reakcija.
Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije
povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani
primjenom infuzije se mogu minimizirati primjenom vankomicina kao
60-minutne infuzije prije indukovanja anestetika.
Istovremena ili naknadna sistemska ili topikalna primjena sa drugim
potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin,
viomicin, cisplatin, diuretici, te kada je indikovano njihovo davanje,
zahtijeva opreznu upotrebu i pažljivo praćenje.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Primjena u trudnoći
Studije teratogenosti sprovedene su na pacovima sa dozama koje su 5 puta
više od humanih doza, i kod kunića sa dozama koje su 3 puta više nego
humane doze. Ove studije nijesu pružile dokaze o oštećenju fetusa usljed
primjene vankomicina. U kontrolisanoj kliničkoj studiji, procjenjivani
su potencijalni ototoksični i nefrotoksični efekti vankomicin
hidrohlorida na odojčad, kada je lijek primjenjivan kod trudnica sa
ozbiljnim stafilokoknim infekcijama nastalim kao komplikacija
intravenske zloupotrebe narkotika. Vankomicin hidrohlorid je pronađen u
krvi pupčane vrpce. Nijesu zabilježeni senzoneuralni gubitak sluha ili
nefrotoksičnost koji se mogu pripisati vankomicinu. Kod jednog odojčeta,
čija je majka primala vankomicin tokom trećeg trimestra, došlo je do
konduktivne gluvoće koja nije dovedena u vezu sa primjenom vankomicina.
S obzirom na to da je vankomicin primjenjivan samo tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće, nije poznato da li je uzrokuje fetalno oštećenje.
Vankomicin treba primjenjivati u trudnoći samo ako je jasno indikovano,
i potrebno je pažljivo pratiti koncentracije lijeka u krvi da bi se
rizik od fetalne toksičnosti sveo na minimum. Međutim, prijavljeno je da
je kod trudnica ponekad potrebno povećati dozu vankomicina da bi se
postigle terapijske vrijednosti lijeka u serumu.
Primjena tokom dojenja
Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez
kada se vankomicin primjenjuje kod dojilja. Malo je vjerovatno da
dojenče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz
gastrointestinalnog trakta.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nije primjenljivo.
4.8. Neželjena dejstva
Događaji povezani sa primjenom infuzije: tokom, ili neposredno nakon
brze infuzije vankomicina, kod pacijenata se može razviti anafilaktoidna
reakcija uključujući hipotenziju, zviždanje u grudima, dispneu,
urtikariju ili pruritus. Brza infuzija takođe može dovesti do crvenila
gornjeg dijela tijela („red-neck“ sindrom) ili bola i mišićnih spazama
grudi i leđa. Ove reakcije se obično povlače nakon 20 minuta, ali mogu
trajati i nekoliko sati. U studijama na životinjama, hipotenzija i
bradikardija su se javljale kod životinja koje su dobile visoke doze
vankomicina u visokim koncentracijama i velikom brzinom. Ovakvi događaji
su rijetki ako se vankomicin primjenjuje kao spora infuzija tokom 60
minuta. U studijama na zdravim dobrovoljcima, događaji povezani sa
primjenom infuzije nijesu se javljali kada je vankomicin primjenjivan
brzinom od 10 mg/min ili manjom.
Brza bolus injekcija može dovesti do hipotenzije, bradikardije,
kardiogenog šoka i rijetko srčanog zastoja.
Nefrotoksičnost: rijetko je primijećena bubrežna insuficijencija, koja
se uglavnom manifestuje povećanjem kreatinina u serumu ili koncentracije
uree u krvi, naročito kod pacijenata koji dobiju visoke doze intravenski
primijenjenog vankomicina. Prijavljeni su rijetki slučajevi
intersticijalnog nefritisa. Većina se javlja kod pacijenata koji su
istovremeno dobijali aminoglikozide ili su prethodno imali poremećaj
funkcije bubrega. Kada je prekinuta primjena vankomicina, azotemija se
kod većine pacijenata povukla.
Ototoksičnost: prijavljen je gubitak sluha povezan sa intravenskom
primjenom vankomicina. Većina ovih pacijenata imala je oštećenje
bubrega, prethodni gubitak sluha, ili su istovremeno dobijali neki drugi
ototoksični lijek. Rijetko su prijavljeni vrtoglavica, ošamućenost i
tinitus. Može se javiti tinitus koji može da prethodi pojavi gluvoće i
treba ga smatrati indikacijom za prekid terapije.
Hematološka neželjena dejstva: reverzibilna neutropenija obično počinje
jednu nedelju ili više nakon započinjanja intravenske terapije ili nakon
ukupne doze veće od 25 g. Čini se da se neutropenija brzo povlači kada
se prekine sa primjenom vankomicina. Rijetko je prijavljena
trombocitopenija. Rijetko je prijavljena reverzibilna agranulocitoza
(manje od 500 granulocita na mm³), iako uzročnost nije utvrđena.
Prijavljena je eozinofilija.
Razno: flebitis, reakcije preosjetljivosti, anafilaksa, mučnina,
drhtavica, groznica izazvana lijekom, osipi (uključujući eksfolijativni
dermatitis) i rijetki slučajevi vaskulitisa. Primjena vankomicina je
povezana sa pojavom buloznih erupcija, Stevens-Johnson-ovim sindromom,
toksičnom epidermalnom nekrolizom i linearnom IgA buloznom dermatozom.
Ukoliko se sumnja na bulozni poremećaj, potrebno je obustaviti primjenu
lijeka i uraditi dermatološku procjenu slučaja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Savjetuje se simptomatska terapija, uz održavanje glomerularne
filtracije.
Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom. Metoda hemoperfuzije sa Amberlite resin XAD-4 pokazala je
ograničen rezultat.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
+:----------+:-------------------------------+:--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Ljekovi za liječenje bakterijskih infekcija za |
| | sitemsku primjenu, glikopeptidni antibakterijski |
| | ljekovi |
+-----------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J01XA01 |
+-----------+------------------------------------------------------------------------------------+
Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik dobijen iz
Amycolatopsis orientalis. Primarni mehanizam djelovanja vankomicna je
inhibicija sinteze ćelijskog zida. Pored toga, vankomicin može da
mijenja permeabilnost membrane ćelijskog zida i sinteze RNK. Nema
ukrštene rezistencije između vankomicina i drugih klasa antibiotika.
EUCAST kliničke MIK granice osjetljivosti
EUCAST kliničke MIK (verzija 6.0, važeća od 1. 1. 2016.):
Za Staphylococcus spp. (S. aureus) S≤ 2¹ mg/l R> 2 mg/l
Koagulaza-negativni stafilokok S≤4¹ mg/l R> 4 mg/l
Za Enterococcus spp. S≤ 4 mg/l R> 4 mg/l
Za Streptococcus ABCG S≤ 2¹ mg/l R> 2 mg/l
Za S. pneumoniae S≤ 2¹ mg/l R> 2 mg/l
Streptokoke viridans grupe S≤ 2¹ mg/l R> 2 mg/l
Gram-pozitivni anaerobi S≤ 2 mg/l R> 2 mg/l
Clostridium difficile S≤ 2² mg/l R> 2² mg/l
Corynebacterium spp. S≤ 2 mg/l R> 2 mg/l
¹ Neosjetljivi izolati su rijetki ili nijesu još prijavljeni.
Rezultati identifikacije i antimikrobne osjetljivosti na takvom
izolatu mora biti potvrđena a izolat poslat u referentnu laboratoriju.
² Granične vrijednosti su zasnovane na epidemiološkim cut off
vrijednostima (ECOFF), koje razlikuju izolate divljeg tipa od onih sa
smanjenom osjetljivošću.
Prevalenca stečene rezistencije za određene vrste može varirati u
zavisnosti od geografskog podneblja i vremenske zone, pa je poželjno
postojanje lokalnih informacija o rezistenciji, posebno prilikom
primjene lijeka u terapiji teških infekcija. Ukoliko je neophodno,
potrebno je potražiti savjet eksperta kada je prevalenca rezistencije na
lokalnom nivou takva da se dovodi u pitanje korist primjene lijeka u
terapiji bar nekih tipova infekcija.
Uobičajeno osjetljive vrste:
Gram-pozitivni aerobi
Enterococus faecalis
Staphylococcus aureus
Koagulaza-negativne stafilokoke
Streptococcus grupe B
Streptococcus grupe C
Streptococcus grupe G
Streptococcuc pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Viridans streptokoke
Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem:
Gram pozitivni aerobi
Enterococcus faecium
Clostridium difficile (npr. toksični sojevi koji izazivaju
pseudomembranozni kolitis) je ciljna vrsta za oralnu primjenu, gdje se
postižu visoke intraluminalne koncentracije vankomicina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Vankomicin se daje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.
Kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, ponovljene intravenske
doze od 1 g vankomicina (15 mg/kg) primijenjene u vidu infuzije tokom 60
minuta postižu srednje koncentracije u plazmi od oko 63 mg/l neposredno
nakon završetka infuzije, i srednje koncentracije u plazmi od oko
23mg/l, 2 sata nakon infuzije. Ponovljene doze od 500 mg primijenjene
kao infuzija tokom 30 minuta postižu srednje koncentracije u plazmi od
oko 49 mg/l nakon završetka infuzije, srednje koncentracije u plazmi od
oko 19 mg/l 2 sata nakon infuzije i srednje koncentracije u plazmi od
oko 10 mg/l 6 sati nakon infuzije. Koncentracije u plazmi nakon
ponovljenog doziranja su slične onima koje se postižu nakon primjene
jedne doze.
Srednje poluvrijeme eliminacije vankomicina iz plazme je 4 do 6 sati,
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Oko 75% primijenjene doze
vankomicina se ekskretuje u urin putem glomerularne filtracije tokom
prvih 24 sata.
Srednji plazma klirens je oko 0,058 l/kg/h, a srednji renalni klirens je
oko 0,.048 l/kg/h. Renalni klirens vankomicina je konstantan, i iznosi
70% do 80% eliminacije vankomicina. Volumen distribucije je u opsegu od
0,39 do 0,97 l/kg. Nema vidljivog metabolizma lijeka. Procenat vezivanja
vankomicina za proteine plazme je 55%, izmjereno ultrafiltracijom pri
vrijednostima vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/l.
Nakon intravenske primjene vankomicin hidrohlorida, inhibitorne
koncentracije su prisutne u pleuralnoj, perikardnoj tečnosti, ascitesu,
tkivu aurikule pretkomore i sinovijalnoj tečnosti, kao i u urinu i
peritonealnoj tečnosti. Vankomicin ne prolazi lako u cerebrospinalnu
tečnost, osim ako ne postoji inflamacija meningea.
Poremjećaj funkcije bubrega usporava eliminaciju vankomicina. Kod
anefričnih pacijenata, prosječno poluvrijeme eliminacije je 7,5 dana.
Ukupni sistemski i renalni klirens vankomicina može biti smanjen kod
starijih pacijenata, usljed prirodnog smanjenja glomerularne filtracije.
Vankomicin se ne resorbuje u značajnoj mjeri iz intaktnog
gastrointestinalnog trakta, tako da ne djeluje ako se primjenjuje oralno
na infekcije, osim na stafilokokni enterokolitis i pseudomembranozni
kolitis izazvan C.dificile.
Oralno primijenjeni vankomicin uobičajeno ne prolazi u sistemsku
cirkulaciju, čak i ako postoje inflamatorne lezije. Rijetko se mogu
javiti mjerljive koncentracije u serumu kod pacijenata sa aktivnim
pseudomembranoznim kolitisom izazvanim C.difficile, a ako postoji
oštećenje bubrega, postoji mogućnost akumulacije.
Primjenom vankomicina u obliku oralnog rastvora, 2 g dnevno tokom 16
dana kod anefričnih pacijenata koji nemaju inflamatorno oboljenje
crijeva, postižu se vrijednosti u serumu <0,66 mikrogram/ml. Pri
primjeni doza od 2 g dnevno, koncentracija u fecesu može biti 3,100
mg/kg, dok se vrijednosti < 1 mikrogram/ml mogu zabilježiti u serumu
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega koji imaju pseudomembranozni
kolitis.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Iako nijesu sprovedene dugotrajne studije kod životinja u cilju procjene
karcinogenog potencijala, u standardnim laboratorijskim analizama nije
uočen mutageni potencijal vankomicina. Nijesu sprovedena definitivna
ispitivanja uticaja na fertilitet.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnost
Rastvor ima nisku pH vrijednost. U kombinaciji sa drugim supstancama,
može postati fizički ili hemijski nestabilan. Rastvor vankomicina ne
treba miješati sa drugim rastvorima, sa izuzetkom onih sa kojima je
pouzdano potvrđena kompatibilnost.
Ne preporučuje se istovremena primjena i miješanje rastvora vankomicina
sa hloramfenikolom,
kortikosteroidima, meticilinom, heparinom, aminofilinom,
cefalosporinskim antibioticima i fenobarbitonom.
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima, osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Prašak za rastvor za infuziju: 3 godine
Rekonstituisani prašak: 24 h
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije
u toku 26 h na temperaturi do 30°C stepeni.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisani rastvor se mora
upotrebiti odmah.
Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije
upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata
pri uslovima čuvanja na 2-8°C, osim ako se rekonstitucija vrši pod
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prašak za rastvor za infuziju: Čuvati na temperaturi do 25°C u
originalnom pakovanju.
Rekonstituisani prašak: Čuvati na temperaturi od 2-8°C
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od stakla tip I sa zatvaračem od hlorbutil gume tip I. Na
zatvaraču se nalazi fiksirana aluminijumska kapica i zaštitni poklopac
od polipropilena.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Vankomycine prašak za rastvor za infuziju je za jednokratnu upotrebu i
svu neiskorišćenu količinu rekonstituisanog praška treba odbaciti.
Igla koja se koristi za prodiranje kroz gumeni čep treba biti
spoljašnjeg prečnika od najviše 0,8 mm. Penetracija treba da se obavi
kroz centralni dio gumenog čepa, pod uglom od 90 stepeni u odnosu na
površinu čepa. Ovakav pristup sprječava odlamanje djelova donje ivice
gumenog čepa i ostavljanje gumenih fragmentata unutar bočice.
Iglu ne treba rotirati tokom penetracije, u cilju izbegavanja odlamanja
djelova gumenog čepa.
Uputstvo za rekonstituciji i razblaživanje
500 mg:
Rastvoriti sadržaj bočice sa 10 ml vode za injekcije, pH = 2,8 – 4,5.
Rastvor treba vizuelno provjeriti prije upotrebe, i on treba da bude
bistar i bez vidljivih čestica. Ovako razblažen rastvor treba dalje
razblažiti u najmanje 100 ml fiziološkog rastvora ili 5 % rastvora
glukoze, i primijeniti intravenski. Brzina infuzije ne smije biti veća
od 10 mg/min.
1g:
Rastvoriti sadržaj bočice sa 20 ml vode za injekcije, pH = 2,8 – 4,5.
Rastvor treba vizuelno provjeriti prije upotrebe, i on treba da bude
bistar i bez vidljivih čestica. Ovako razblažen rastvor treba dalje
razblažiti u najmanje 200 ml fiziološkog rastvora ili 5 % rastvora
glukoze, i primijeniti intravenski. Brzina infuzije ne smije biti veća
od 10 mg/min.
Koncentracija vankomicina u pripremljenom rastvoru za infuziju ne smije
da prekorači 5 mg/ml.
Rekonstituisani prašak razblažen u medijumu za infuziju se mora odmah
upotrijebiti.
Intermitentna infuzija je preporučeni način primjene. Željenu dozu treba
dati intravenskom infuzijom tokom perioda od najkraće 60 minuta. Ako se
daje u kraćem vremenskom periodu ili u većim koncentracijama, postoji
mogućnost indukovanja značajne hipotenzije uz tromboflebitis. Brza
primjena takođe može izazvati crvenilo i prolazni osip na vratu i
ramenima.
Kontinuirana infuzija se koristi samo kada intermitentna infuzija nije
moguća.
Oralna primjena: može se koristiti sadržaj bočice za parenteralnu
primjenu. Da bi se poboljšao ukus, u rastvor se, u vrijeme primjene
lijeka, mogu dodati uobičajeni sirupi sa aromom.
Neupotrijebljeni lijek i sav otpadni materijal uništava se u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice, dsd – Podgorica
Ulica 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Republika Crna Gora
Proizvođač:
-----------------------------------------------------------------------
Xellia Pharmaceuticals ApS, Dalslandsgade 11, 2300 Kopenhagen, Danska
-----------------------------------------------------------------------
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
VANCOMYCINE, prašak za rastvor za infuziju, 500mg, 1 bočica:
2030/16/335 - 8370
VANCOMYCINE, prašak za rastvor za infuziju, 1g, 1 bočica: 2030/16/336 -
8371
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
VANCOMYCINE, prašak za rastvor za infuziju, 500mg, 1 bočica: 16.11.2016.
godine
VANCOMYCINE, prašak za rastvor za infuziju, 1g, 1 bočica: 16.11.2016.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar 2016.