Vancomycin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Vancomycin-MIP, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju
Vancomycin-MIP, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: vankomicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vancomycin-MIP, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju:
Jedna bočica lijeka Vancomycin-MIP sadrži 500 mg vankomicina (u obliku
vankomicin hidrohlorida,
510 mg) sa aktivnošću od najmanje 1050 i.j./mg supstance.
Vancomycin-MIP, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:
Jedna bočica lijeka Vancomycin-MIP sadrži 1000 mg vankomicina (u obliku
vankomicin hidrohlorida,
1020 mg) sa aktivnošću od najmanje 1050 i.j./mg supstance.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Fini liofilizirani prašak bijele boje, blago ružičastog do smeđeg
odsjaja, bez specifičnog mirisa.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Intravenska primjena
Lijek Vancomycin-MIP je indikovan u svim uzrasnim grupama za liječenje
sljedećih infekcija (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (engl. Complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI)
- infekcije kostiju i zglobova
- vanbolnički stečena pneumonija (engl. Community acquired pneumonia,
CAP)
- bolnička pneumonija (engl. Hospital acquired pneumonia, HAP)
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom
- infektivni endokarditis
Lijek Vancomycin-MIP je takođe indikovan u svim uzrasnim grupama za
perioperativnu antibakterijsku profilaksu kod pacijenata koji su u
visokom riziku od razvoja bakterijskog endokarditisa pri velikim
hirurškim intervencijama.
Oralna upotreba
Lijek Vancomycin-MIP je indikovan u svim uzrasnim grupama za liječenje
infekcije uzrokovane bakterijom Clostridium difficile (CDI) (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za
racionalno korišćenje antimikrobnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Kada je odgovarajuće, vankomicin treba primjeniti u kombinaciji sa
drugim antibakterijskim ljekovima.
Intravenska primjena
Početna doza treba da bude bazirana na tjelesnoj masi pacijenta. Kasnije
prilagođavanje doze bazira se na određivanju koncentracija lijeka u
serumu kako bi se postigla ciljna koncentracija. Prilikom prilagođavanja
doze treba uzeti u obzir i funkciju bubrega pacijenta i interval
primjene lijeka.
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Preporučena doza je 15 do 20 mg/kg tjelesne mase svakih 8 do 12 sati (ne
više od 2 g po dozi).
Kod ozbiljno bolesnih pacijenata, udarna doza od 25-30 mg/kg tjelesne
mase može se koristiti za brzo postizanje ciljne terapijske
koncentracije vankomicina u serumu.
Odojčad i djeca uzrasta od 1 mjeseca do manje od 12 godina
Preporučena doza je 10 do 15 mg/kg tjelesne mase svakih šest sati
(vidjeti dio 4.4).
Novorođenčad rođena u terminu (od rođenja do 27. postnatalnog dana) i
prijevremeno rođena (od rođenja do očekivanog termina porođaja plus 27
dana)
Za utvrđivanje režima doziranja kod novorođenčadi treba tražiti savjet
od ljekara sa iskustvom u oblasti neonatologije. Jedan od mogućih načina
doziranja vankomicina kod novorođenčadi je prikazan u sljedećoj tabeli
(vidjeti dio 4.4):
-----------------------------------------------------------------------
PMA (nedjelje) Doza (mg/kg) Interval primjene
(sati)
----------------------- ----------------------- -----------------------
˂ 29 15 24
29-35 15 12
˃ 35 15 8
-----------------------------------------------------------------------
PMA: postmenstrualna starost [vrijeme proteklo od prvog dana posljednje
menstruacije i rođenja (gestacijska starost) plus vrijeme nakon rođenja
(postnatalna starost)].
Perioperativna profilaksa kod bakterijskog endokarditisa u svim uzrasnim
grupama
Preporučena doza je inicijalna doza od 15 mg/kg prije indukcije
anestezije. U zavisnosti od trajanja operacije, može biti potrebna druga
doza vankomicina.
Trajanje terapije
Predloženo trajanje terapije je dato u tabeli u nastavku. U svakom
slučaju, trajanje terapije treba da bude prilagođeno tipu i težini
infekcije i individualnom kliničkom odgovoru.
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Indikacija | Trajanje |
| | terapije |
+====================================================+=================+
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 7 do 14 dana |
| | |
| - Nenekrotizirajuće | 4 do 6 |
| | nedjelja* |
| - Nekrotizirajuće | |
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Infekcije kostiju i zglobova | 4 do 6 |
| | nedjelja^(**) |
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Vanbolnička pneumonija | 7 do 14 dana |
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Bolnička pneumonija, pneumonija povezana sa | 7 do 14 dana |
| mehaničkom ventilacijom | |
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Infektivni endokarditis | 4 do 6 |
| | nedjelja^(***) |
+----------------------------------------------------+-----------------+
*Nastaviti terapiju dok debridman postane nepotreban, do kliničkog
poboljšanja pacijenta i kada je pacijent afebrilan 48 do 72 sata
**U slučaju protetskih zglobnih infekcija treba razmotriti dugotrajniju
oralnu supresivnu terapiju odgovarajućim antibiotikom
***Trajanje i potreba za kombinovanom terapijom je bazirana na tipu
valvule i vrsti mikroorganizma.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Mogu biti potrebne manje doze održavanja zbog smanjenja funkcije bubrega
kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
inicijalno treba razmotriti primjenu početne doze i potom pratiti
minimalne koncentracije vankomicina u serumu, a ne planirati režim
doziranja, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
ili onih kod kojih se primjenjuje terapija zbog transplantacije bubrega
(engl. Renal replacement therapy, RRT), zbog različitih faktora koji
mogu uticati na koncentraciju vankomicina.
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
početna doza se ne smije smanjiti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega poželjnije je produžiti interval između doza nego
primjeniti manju dnevnu dozu.
Treba razmotriti istovremenu primjenu ljekova koji mogu da smanje
klirens vankomicina i/ili potenciraju njegova neželjena dejstva (vidjeti
dio 4.4).
Lijek Vankomicin-MIP se slabo dijalizuje intermitentnom hemodijalizom.
Međutim, korišćenje visoko permeabilnih membrana i kontinuirana terapija
zbog transplantacije bubrega (engl. continuous renal replacement
therapy, CRRT) povećava klirens vankomicina i generalno zahtijeva
zamjenu doziranja (obično nakon terapije hemodijalize u slučaju
intermitentne hemodijalize).
Odrasli
Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata može se bazirati na procjeni
brzine glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate
estimated, eGFR) prema sljedećoj formuli:
Muškarci: [Tjelesna masa (kg) x (140 – godine (uzrast))] / 72 x
kreatinin u serumu (mg/dl)
Žene: 0,85 x izračunata vrijednost dobijena upotrebom formule za
muškarce
Uobičajena početna doza kod odraslih pacijenata je 15 do 20 mg/kg koja
se može primjenjivati na svaka 24 sata kod pacijenata sa klirensom
kreatinina između 20 i 49 ml/min. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 20 ml/min) ili onih koji su
na terapiji zbog transplantacije bubrega, režim doziranja u velikoj
mjeri zavisi od modaliteta RRT i treba da bude baziran na koncentraciji
vankomicina u serumu i rezidualnoj funkciji bubrega (vidjeti dio 4.4). U
zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti odlaganje
naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati koncentracije vankomicina u
serumu.
Kod pacijenata u kritičnoj fazi bolesti koji imaju insuficijenciju
bubrega, inicijalna udarna doza (25 do 30 mg/kg) ne treba da se
smanjuje.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i
više, može se bazirati na procjeni brzine glomerularne filtracije (eGFR)
prema revidiranoj Schwartz formuli:
eGFR (ml/min/1,73m²) = (Visina (cm) x 0,413) / kreatinin u serumu
(mg/dl)
eGFR (ml/min/1,73m²) = (Visina (cm) x 36,2) / kreatinin u serumu
(mikromol/l)
Revidirana Schwartz formula nije primjenljiva za novorođenčad i odojčad
uzrasta mlađeg od 1 godine, te je potrebno potražiti stručni savjet.
Orijentacione preporuke za doziranje kod pedijatrijske populacije
prikazane su u sljedećoj tabeli na osnovu istih principa kao kod
odraslih pacijenata.
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| GFR (ml/min/1,73m²) | IV doza | Učestalost doziranja |
+:======================+:======================+:======================+
| 50-30 | 15 mg/kg | svakih 12 sati |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 29-10 | 15 mg/kg | svaka 24 sata |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| ˂10 | 10-15 mg/kg | Ponovno doziranje |
| | | zasnovano na |
| | | koncentracijama |
| | | vankomicina* |
+-----------------------+ | |
| Intermitentna | | |
| hemodijaliza | | |
+-----------------------+ | |
| Peritonealna dijaliza | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kontinuirana terapija | 15 mg/kg | Ponovno doziranje |
| zbog transplantacije | | zasnovano na |
| bubrega (CRRT) | | koncentracijama |
| | | vankomicina* |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
*Odgovarajući vremenski period i količina naknadnih doza u velikoj mjeri
zavisi od modaliteta RRT i treba da se zasniva na koncentracijama
vankomicina u serumu izmjerenih prije doziranja i rezidualnoj funkciji
bubrega. U zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti
odlaganje naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati mjerenja
koncentracija vankomicina u serumu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze.
Trudnoća
Postizanje terapijske koncentracije u serumu kod trudnica može
zahtijevati značajno povećanje doza (vidjeti dio 4.6).
Gojazni pacijenti
Kod gojaznih pacijenata, početnu dozu treba individualno prilagoditi
prema ukupnoj tjelesnoj masi kao kod pacijenata koji nijesu gojazni.
Oralna upotreba
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI):
Preporučena doza vankomicina je 125 mg svakih 6 sati tokom 10 dana za
prvu epizodu blagih do umjerenih infekcija uzrokovanih bakterijom
Clostridium difficile (CDI). Ova doza se može povećati na 500 mg svakih
6 sati tokom 10 dana, u slučaju teške ili komplikovane bolesti.
Maksimalna dnevna doza ne treba biti veća od 2 g.
Kod pacijenata sa višestrukim recidivom, za terapiju trenutne epizode
CDI može se razmotriti primjena vankomicina od 125 mg četiri puta dnevno
tokom deset dana, nakon čega slijedi smanjenje doze, doza se postepeno
smanjuje do 125 mg dnevno ili se primjenjuje „pulse regimen" tj. dnevna
doza 125-500 mg svaka 2-3 dana u trajanju od najmanje 3 nedjelje.
Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta do 12 godina
Preporučena doza vankomicina je 10 mg/kg, oralno, svakih 6 sati tokom 10
dana. Maksimalna dnevna doza ne treba da bude veća od 2g.
Trajanje liječenja sa vankomicinom se individualno prilagođava kliničkom
toku svakog pacijenta. Kada god je to moguće, liječenje antibiotikom za
kog se sumnja da je izazvao CDI, treba prekinuti. Treba obezbjediti
odgovarajuću nadoknadu tečnosti i elektrolita.
Praćenje koncentracije vankomicina u serumu
Učestalost terapijskog monitoringa ljekova (engl. therapeutic drug
monitoring, TDM) treba da bude određena individualno, prema kliničkoj
situaciji i odgovoru na terapiju i od svakodnevnog uzimanja uzoraka koji
je potreban kod nekih hemodinamski nestabilnih pacijenata do najmanje
jednom nedjeljno kod stabilnih pacijenata koji pokazuju odgovor na
terapiju. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, koncentraciju
vankomicina u serumu treba odrediti drugog dana liječenja, neposredno
prije sljedeće doze.
Kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi, koncentracija vankomicina
se obično kontroliše prije početka sljedeće terapije hemodijalize.
Nakon oralne primjene, treba pratiti koncentracije vankomicina u serumu
kod pacijenata sa intestinalnim inflamatornim bolestima (vidjeti dio
4.4).
Terapijske (minimalne) koncentracije vankomicina u krvi trebalo bi da
budu 10-20 mg/l, zavisno od mjesta infekcije i osjetljivosti
mikroorganizama. Kliničke laboratorije obično preporučuju vrijednosti
minimalne koncentracije vankomicina u krvi od 15-20 mg/l da bi se bolje
obuhvatili mikroorganizmi čija je osjetljivost klasifikovana MIC ≥ 1mg/l
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Metode zasnovane na modelu mogu biti korisne u predviđanju individualnih
doza potrebnih za postizanje odgovarajuće vrijednosti PIK. Pristup
zasnovan na modelu može se koristiti i za izračunavanje individualne
početne doze i za prilagođavanje doze zasnovane na TDM rezultatima
(vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Intravenska primjena
Intravenski vankomicin se obično primjenjuje kao intermitentna infuzija
i preporuke za doziranje koje su predstavljene u ovom dijelu za
intravensku primjenu odgovaraju ovom načinu primjene.
Vankomicin treba primjenjivati samo sporom intravenskom infuzijom tokom
vremenskog perioda koji nije kraći od sat vremena ili maksimalnom
brzinom od 10 mg/min u razblaženom rastvoru (najmanje 100 ml na 500 mg
ili 200 ml na 1000 mg) (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata kojima se mora ograničiti unos tečnosti, takođe se može
primjeniti rastvor koncentracije 500 mg/50 ml ili 1000 mg/100 ml, iako
upotreba ovako visokih koncentracija može povećati rizik od neželjenih
dejstava povezanih sa infuzijom.
Za informacije o pripremi rastvora za infuziju vidjeti dio 6.6.
Kontinuirana infuzija vankomicina se može razmotriti kod pacijenata sa
nestabilnim klirensom vankomicina.
Oralna upotreba
Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primjeniti i za oralnu
primjenu.
Dozu treba rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da popije ili
primjeniti pomoću nazogastrične cijevi (vidjeti dio 6.6).
Trajanje primjene
Dužina terapije zavisi od težine infekcije, kao i od kliničkog i
bakterijskog odgovora.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na vankomicin.
Vankomicin se ne smije primjenjivati intramuskularno zbog rizika od
nekroze na mjestu primjene.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su teške i povremene reakcije preosjetljivosti sa smrtnim ishodom
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti,
terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuće
hitne mjere.
Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog
perioda ili istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu uzrokovati
neutropeniju ili agranulocitozu treba pratiti broj leukocita u redovnim
vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin
treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i
testove funkcije jetre i bubrega.
Treba biti oprezan pri primjeni vankomicina kod pacijenata koji su
alergični na teikoplanin, jer može doći do unakrsne alergijske reakcije
uključujući anafilaktički šok sa smrtnim ishodom.
Spektar antibakterijske aktivnosti
Vankomicin ima spektar antibakterijske aktivnosti ograničen na
Gram-pozitivne bakterije. Nije indikovan kao monoterapija za liječenje
nekih infekcija, osim ako je dokumentovano, poznato ili postoji velika
sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima osjetljivim
na vankomicin.
Racionalna upotreba vankomicina treba da uzme u obzir spektar
antibakterijske aktivnosti, bezbjednosni profil lijeka i pogodnost
standardne antibakterijske terapije za liječenje određenog pacijenta.
Ototoksičnost
Ototoksičnost, koja može biti prolazna ili trajna (vidjeti dio 4.8),
prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem sluha,
pacijenata kojima su primjenjivane velike intravenske doze ili
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim
ljekovima, kao što su aminoglikozidi. Lijek Vankomicin MIP takođe treba
izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim gubitkom sluha. Gluvoći može
prethoditi tinitus. Iskustva sa drugim antibioticima ukazuju da gluvoća
može biti progresivna bez obzira na prekid terapije. Da bi se umanjio
rizik od ototoksičnosti, neophodno je periodično praćenje koncentracije
lijeka u krvi i sprovođenje testova za provjeru sluha.
Stariji pacijenti su posebno osjetljiviji na oštećenje sluha. Praćenje
vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je
tokom i nakon terapije. Treba izbjegavati istovremenu ili uzastopnu
primjenu drugih ototoksičnih ljekova.
Reakcije povezane sa intravenskom infuzijom
Brza bolus injekcija (tokom nekoliko minuta) može izazvati prekomjernu
hipotenziju (uključujući šok i rijetko srčani zastoj), odgovora sličnog
onom koji izaziva histamin i makulopapulozni ili eritematozni osip („red
man syndrome” ili „red neck syndrome”). Vankomicin treba primjenjivati
kao sporu infuziju, u razblaženom rastvoru (2,5 - 5 mg/ml), brzinom ne
većom od 10 mg/min i tokom vremenskog perioda koji nije kraći od 60
minuta da bi se izbjegle reakcije udružene sa brzom infuzijom lijeka.
Prekid primjene infuzije obično dovodi do brzog prestanka ovih reakcija.
Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo,
eritem, urtikarija i pruritus) povećava se sa istovremenom primjenom
anestetika (vidjeti dio 4.5). Njihova pojava se može izbjeći davanjem
infuzije vankomicina najmanje 60 minuta prije uvođenja u anesteziju.
Teške neželjene reakcije kože (engl. severe cutaneous adverse reactions,
SCARs)
Kod liječenja vankomicinom prijavljene su teške neželjene reakcije kože
(SCAR) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, kao
što su: Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza
(TEN), reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS sindrom), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
(vidjeti dio 4.8). Većina ovih reakcija pojavljuje se u toku nekoliko
prvih dana do osam nedjelja nakon početka primjene lijeka.
Za vrijeme liječenja pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima
neželjenih reakcija kože i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i
simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primjenu vankomicina treba odmah
obustaviti i razmotriti drugu terapiju. Ako je pacijent tokom primjene
vankomicina razvio teške neželjene reakcije kože (SCAR), liječenje
vankomicinom se ne smije ponovo započeti.
Reakcije povezane sa mjestom primjene
Bol na mjestu primjene i tromboflebitis mogu se javiti kao povremeno
teške reakcije kod mnogih pacijenata koji primaju vankomicin intavenskim
putem. Učestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti na minimum
ukoliko se lijek primjenjuje polako, kao razblaženi rastvor i ako se
redovno mijenja mjesto primjene lijeka.
Efikasnost i bezbjednost vankomicina primijenjenog intratekalnim,
intralumbalnim i intraventrikularnim putem nije utvrđena.
Nefrotoksičnost
Vankomicin treba primjenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega, uključujući anuriju, jer je mogućnost pojave
toksičnih dejstava znatno veća u slučaju produženih visokih
koncentracija lijeka u krvi. Visoke koncentracije lijeka u krvi ili
produženo trajanje terapije povećavaju rizik od toksičnosti.
Kontinuirano praćenje koncentracije vankomicina u krvi indikovano je u
terapiji velikim dozama i kod dugotrajne primjene, posebno kod
pacijenata sa renalnom disfunkcijom ili oštećenjem sluha kao i kod
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim
nefrotoksičnim ili ototoksičnim ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske
populacije, posebno za djecu uzrasta mlađeg od 12 godina, mogu dovesti
do subterapijske koncentracije vankomicina kod značajnog broja djece.
Međutim, bezbjednost povećanja doze vankomicina nije procijenjena na
odgovarajući način i generalno se ne preporučuju doze veće od 60
mg/kg/dan.
Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primjenjivati kod prijevremeno
rođene djece i novorođenčadi zbog nedovoljne razvijenosti funkcije
bubrega i mogućeg porasta koncentracije vankomicina u serumu. Kod ove
djece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi.
Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom
eritema i crvenila sličnog onom koji izaziva histamin kod djece. Slično
tome, istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima kao što su
aminoglikozidni antibiotici, NSAIL- nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(npr. Ibuprofen za zatvaranje ductusa arteriosusa) ili amfotericin B,
povezana je sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.5) i
zahtijeva pažljivije praćenje koncentracije vankomicina u serumu i
funkcije bubrega.
Stariji pacijenti
Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može
dovesti do povećanja koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje
nije prilagođeno (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa anesteticima
Depresija miokarda izazvana anesteticima može biti pojačana
vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti odgovarajuće razblažene
i primijenjene sporo uz pažljivo praćenje rada srca. Promjene položaja
treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno
prilagođavanje (vidjeti dio 4.5).
Pseudomembranozni enterokolitis
U slučaju teške perzistentne dijareje mora se uzeti u obzir mogućnost
nastanka pseudomembranoznog enterokolitisa koji može ugroziti život
pacijenta (vidjeti dio 4.8). Antidijaroici se ne smiju primjeniti.
Super infekcija
Produžena primjena vankomicina može dovesti do proliferacije
bakterijskih sojeva rezistentnih na lijek. Pažljivo praćenje pacijenta
je od suštinskog značaja. Ako se tokom terapije javi superinfekcija,
treba preduzeti odgovarajuće mjere.
Poremećaji oka
Vankomicin nije odobren za intrakameralnu ili intravitrealnu upotrebu,
uključujući profilaksu endoftalmitisa.
Hemoragični okluzivni vaskulitis retine (engl. hemorrhagic occlusive
retinal vasculitis, HORV), uključujući trajni gubitak vida, primijećen
je u pojedinačnim slučajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne
upotrebe vankomicina tokom ili nakon operacije katarakte.
Oralna upotreba
Intravenska upotreba vankomicina nije efektivna za liječenje infekcija
uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba
primjeniti oralno za ovu indikaciju.
Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih
toksina se ne preporučuje kod djece mlađe od 1 godine zbog velike stope
asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod
odojčadi sa faktorima rizika za stanja kao što su Hiršprungova bolest,
operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremećaji
motiliteta. Uvijek treba razmotriti druge etiologije kako bi se potvrdio
enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.
Potencijal za sistemsku resorpciju
Resorpcija može biti pojačana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima
intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim
bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi većem
riziku od pojave neželjenih reakcija, naročito ako istovremeno postoji i
oštećenje fukcije bubrega. Što je veće oštećenje funkcije bubrega, veći
je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom
primjenom vankomicina. Potrebno je praćenje koncentracije vankomicina u
serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.
Nefrotoksičnost
Redovno praćenje funkcije bubrega je neophodno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega ili kod kojih se istovremeno primjenjuju
aminoglikozidi ili drugi nefrotoksični ljekovi.
Ototoksičnost
Redovno praćenje funkcije čula sluha može biti od pomoći kako bi se
smanjio rizik od ototoksičnosti kod pacijenata sa postojećim gubitkom
sluha ili kod kojih se istovremeno primjenjuju ototoksični ljekovi kao
što su aminoglikozidi.
Interakcije sa ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog
trakta i inhibitorima protonske pumpe
Treba izbjegavati primjenu ljekova koji smanjuju motilitet
gastrointestinalnog trakta, a primjenu inhibitora protonske pumpe
dodatno razmotriti.
Razvoj bakterijske rezistencije
Oralna primjena vankomicina povećava mogućnost pojave populacije
enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu.
Preporučuje se racionalna upotreba oralno primijenjenog vankomicina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena vankomicina i anestetika povezana je sa pojavom
eritema, crvenila sličnog onom koji izaziva histamin i anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.8).
Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije
povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani
primjenom infuzije se mogu značajno smanjiti primjenom vankomicina u
obliku infuzije od 60 minuta prije indukcije anestetika. Ukoliko se
vankomicin primjenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do
najmanje 5 mg/ml i primjeniti sporo uz pažljivo praćenje rada srca.
Promjene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se
omogućilo posturalno prilagođavanje.
Istovremena ili uzastopna sistemska ili lokalna primjena sa drugim
potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
piperacilin/tazobaktam, amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin,
polimiksin B, kolistin, viomicin, cisplatin, diuretici Henleove petlje i
NSAIL mogu povećati toksičnost vankomicina i ako je indikovana njihova
primjena, potrebno je odgovarajuće praćenje i oprezna upotreba (vidjeti
dio 4.4).
Oralna primjena: Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske
pumpe i ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta u
skladu sa lokalnim smjernicama za liječenje infekcija uzrokovanih
bakterijom Clostridium difficile.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća:
Studije teratogenosti sprovedene na pacovima sa dozama koje su 5 puta
veće od doza primjenjenih kod ljudi i kod kunića sa dozama koje su 3
puta veće od doza primijenjenih kod ljudi, nijesu pružile dokaze o
oštećenju fetusa usljed primjene vankomicina. U kontrolisanoj kliničkoj
studiji, potencijalni ototoksični i nefrotoksični uticaj vankomicin
hidrohlorida kod odojčadi je primijećen kada je lijek primjenjivan kod
trudnica sa ozbiljnim stafilokoknim infekcijama nastalim kao
komplikacija intravenske zloupotrebe narkotika. Vancomicin hidrohlorid
je pronađen u krvi pupčane vrpce. Nijesu zabiljeleženi senzoneuralni
gubitak sluha ili nefrotoksičnost koji se mogu pripisati vankomicinu.
Kod jednog deteta, čija je majka primila vankomicin tokom trećeg
trimestra, došlo je do konduktivne gluvoće koja nije dovedena u vezu sa
primjenom vankomicina. S obzirom na to da je vankomicin primjenjivan
samo tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, nije poznato da li
uzrokuje oštećenje fetusa. Vancomicin treba primjenjivati u trudnoći
samo ako je to jasno indikovano i potrebno je pažljivo pratiti
koncentracije lijeka u krvi kako bi se rizik od fetalne toksičnosti sveo
na minimum. Međutim, prijavljeno je da je kod trudnica ponekad potrebno
povećati dozu vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracije
lijeka u serumu.
Dojenje:
Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez
kada se vankomicin primjenjuje kod žena koje doje. Malo je vjerovatno da
odojče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz
gastrointestinalnog trakta.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Vankomicin nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i
naleti crvenila kože u gornjem dijelu tijela („red neck syndrome”), koji
su u vezi sa prebrzom primjenom intravenske infuzije vankomicina.
Kod liječenja vankomicinom prijavljene su teške neželjene reakcije kože
(SCARs), kao što su: Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična
epidermalna nekroliza (TEN), reakcije na lijek praćene eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS sindrom), akutna generalizovana
egzantematozna pustuloza (AGEP) (vidjeti dio 4.4).
Parenteralne formulacije za oralnu primjenu: Resorpcija vankomicina iz
gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva. Međutim, kod teške
inflamacije intestinalne mukoze, naročito u kombinaciji sa
insuficijencijom bubrega, mogu se pojaviti neželjene reakcije nakon
parenteralne primjene vankomicina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti.
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa
i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000) i
nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
----------------------------------- -----------------------------------
Klasa sistema organa Neželjene reakcije
Poremećaji na nivou krvi i limfnog
sistema:
Rijetko Reverzibilna neutropenija,
agranulocitoza, eozinofilija,
trombocitopenija, pancitopenija
Poremećaji na nivou imunog sistema:
Rijetko Reakcije preosjetljivosti,
anafilaktičke reakcije
Poremećaji na nivou uha i centra za
ravnotežu:
Povremeno Prolazni ili trajni gubitak sluha
Rijetko Vertigo, tinitus, vrtoglavica
Srčani poremećaji:
Veoma rijetko Srčani zastoj
Vaskularni poremećaji:
Često Sniženje krvnog pritiska
Rijetko Vaskulitis
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji:
Često Dispneja, stridor
Gastrointestinalni poremećaji:
Rijetko Nauzeja
Veoma rijetko Pseudomembranozni enterokolitis
Nepoznate učestalosti Povraćanje, dijareja
Poremećaji na nivou kože i
potkožnog tkiva:
Često Crvenilo gornjeg dijela tijela
(„red man syndrome”), egzantem i
zapaljenje sluznice, pruritus,
urtikarija
Veoma rijetko Eksfolijativni dermatitis,
Stevens-Johnson–ov sindrom, bulozna
dermatoza izazvana IgA, toksična
epidermalna nekroliza (TEN)
Nepoznate učestalosti Reakcija na lijek praćena
eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS sindrom), AGEP
(akutna generalizovana
egzantematozna pustuloza)
Poremećaji na nivou bubrega i
urinarnog sistema:
Često Bubrežna insuficijencija koja se
primarno manifestuje sniženjem
vrijedosti kreatinina ili ureje u
serumu
Rijetko Intersticijalni nefritis i/ili
akutna insuficijencija bubrega
Nepoznate učestalosti Akutna tubularna nekroza
Opšti poremećaji i reakcije na
mjestu primjene:
Često Flebitis, crvenilo gornjeg dijela
tijela i lica
Rijetko Povišena tjelesna temperatura
usljed primjene lijeka, drhtanje,
bol i spazam grudnih i leđnih
mišića
----------------------------------- -----------------------------------
Opis odabranih neželjenih reakcija:
Reverzibilna neutropenija koja obično počinje jednu ili više nedjelja
nakon intravenske terapije ili poslije ukupne doze veće od 25 g.
Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti
anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, uključujući otežano disanje.
Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekine sa primjenom lijeka,
obično između 20 minuta i 2 sata. Vankomicin treba primjenjivati sporom
intravenskom infuzijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nakon intramuskularne primjene, može se javiti nekroza na mjestu
primjene.
Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoće, treba smatrati
indikacijom za prekid terapije.
Ototoksičnost je primarno bila prijavljena kod pacijenata kojima su
primjenjene velike doze ili koji su bili na istovremenoj terapiji sa
drugim ototoksičnim ljekovima kao što su aminoglikozidi, ili kod
pacijenata koji su imali prethodno postojeće smanjenje bubrežne funkcije
ili sluha.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil je generalno konzistentan kod primjene kod djece i
odraslih pacijenata. Nefrotoksičnost je opisana kod djece, uglavnom u
kombinaciji sa drugim nefrotoksičnim ljekovima kao što su
aminoglikozidi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Savetuje se simptomatska terapija, uz održavanje glomerularne
filtracije.
Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom. Primjećeno je da metoda hemoperfuzije sa Amberlite resin
XAD-4 ima ograničeno djelovanje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibiotici, glikopeptidni antibakterijski
ljekovi
ATC kod: A07AA09 za oralnu primjenu, J01XA01 za intravensku primjenu
Mehanizam dejstva:
Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik koji inhibiše sintezu
ćelijskog zida osjetljivih bakterija vežući se sa velikim afinitetom za
D-alanil-D-alanin završetak prekursorske jedinice ćelijskog zida. Lijek
ispoljava baktericidno dejstvo na mikroorganizme u diobi. Pored toga,
vankomicin smanjuje permeabilnost bakterijske ćelijske membrane i
sinteze RNK.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD):
Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisnu od koncentracije sa površinom
ispod krive (PIK) podijeljenom na minimalne inhibitorne koncentracije
(MIC) ciljanog mikroorganizma kao primarno predvidljivi parameter
efikasnosti. Na osnovu podataka dobijenih u in vitro istraživanjima na
životinjama i ljudima u ograničenoj mjeri, da bi se postigla klinička
efikasnost vankomicina, odnos PIK/MIC treba da bude 400. Da bi se
postigao ovaj cilj pri vrijedostima MIC > 1.0 mg/l, potrebno je
primjeniti doze u gornjem opsegu i postići visoke vrijedosti najniže
koncentracije lijeka u serumu (15-20 mg/l) (vidjeti dio 4.2).
Mehanizam rezistencije:
Stečena rezistencija na glikopeptide je najčešća kod enterokoka i
zasniva se na sticanju različitih kompleksa u genu rezistencije na
vankomicin (gena „van") koji mijenjaju ciljni D-alanil-D-alaninski dio u
D-alanil-D-laktatni ili D-alanil-D-serinski koji slabo vezuju
vankomicin. U nekim zemljama, porast broja slučajeva rezistencije je
primijećen posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva
Enterococcus faecium je posebno alarmantna.
Van geni su rijetko pronađeni kod Staphylococcus aureus, gdje promjene u
strukturi ćelijskog zida rezultiraju „intermedijarnom” osjetljivošću,
koja je najčešće heterogena. Takođe, prijavljeni su i meticilin
rezistentni sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom
osjetljivošću na vankomicin. Smanjena osjetljivost ili rezistencija na
vankomicin kod Staphylococcus nije u potpunosti shvaćena. Potrebno je
nekoliko genetskih elemenata i višestrukih mutacija.
Ne postoji unakrsna rezistencija između vankomicina i drugih klasa
antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim
glikopeptidnim antibiotikom kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj
rezistencije tokom terapije je rijedak.
Sinergizam
Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima
sinergističko dejstvo protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus,
ne-enterokokne grupe D streptokoka, enterokoka kao i streptokoka iz
Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima
sinergističko dejstvo protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva
Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima
sinergističko dejstvo protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalno
sinergističko dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako
vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonističko
dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis i u kombinaciji
sa rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno
testiranje sinergizma je veoma korisno.
Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i
identifikovali uzročnici i odredila njihova osjetljivost na vankomicin.
Osjetljivost:
Vankomicin djeluje na gram-pozitivne bakterije, kao što su stafilokoke,
streptokoke, enterokoke, pneumokoke i klostridije. Gram-negativne
bakterije su rezistentne na vankomicin.
Učestalost stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati
geografski i vremenski, zato su poželjni lokalni podaci o rezistenciji,
posebno kod liječenja teških infekcija. Ako je status lokalne
rezistencije takav da postoji sumnja u uspješnost vankomicina barem kod
nekih tipova infekcija, treba tražiti stručni savjet. Ova informacija
daje samo približne smjernice o tome da li su mikroorganizmi osjetljivi
na vankomicin.
Sljedeće vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) su
utvrđene od strane Evropskog komiteta za testiranje osjetljivosti na
antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST):
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| | Osjetljivi | Rezistentni |
+:===========================+:===========:+:========================:+
| Staphylococcus aureus¹ | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Koagulaza-negativni | ≤ 4 mg/l | > 4 mg/l |
| staphylococci | | |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Enterococcus spp. | ≤ 4 mg/l | > 4 mg/l |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Streptococcus spp. grupe | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
| | | |
| A,B,C i G | | |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Gram-pozitivni anaerobi | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
¹ S. aureus sa vrijednostima MIC za vankomicin od 2 mg/l su na granici
distribucije divljeg tipa i može doći do smanjenog kliničkog odgovora
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljivi sojevi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Enterococcus faecalis. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus |
| |
| Staphylococcus aureus meticilin rezistentan |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus koagulaza negativni |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Enterococcus spp. |
| |
| Staphylococcus spp. |
| |
| Anaerobni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum |
| |
| Eubacterium spp. |
| |
| Peptostreptococcus spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Sojevi kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Nasljedno rezistentni |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativne bakterije |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne vrste |
| |
| Erysipelothrix rhusiopathiae |
| |
| Heterofermentative Lactobacillus |
| |
| Leuconostoc spp. |
| |
| Pediococcus spp. |
| |
| Anaerobne vrste |
| |
| Clostridium innocuum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od jedne bolnice do |
| druge tako da treba kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju |
| za relevantne lokalne informacije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Vankomicin se primjenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.
Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, intravenskom upotrebom
ponovljenih doza od 1000 mg vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom
60 minuta postižu se prosječne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/l,
20-25 mg/l i 5-10 mg/l, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka
infuzije, ovim redosljedom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog
doziranja su slične onima koje se postižu nakon primjene jedne doze.
Oralno primijenjen vankomicin obično ne prolazi u sistemsku cirkulaciju.
Međutim, postoji mogućnost resorpcije nakon oralne primjene kod
pacijenata sa (pseudomembranoznim) kolitisom. Ako postoji oštećenje
funkcije bubrega postoji mogućnost kumulacije vankomicina.
Distribucija
Volumen distribucije je otprilike 60 l/1,73 m² površine tijela. Pri
koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/l, procenat
vezivanja vankomicina za proteine plazme je približno 30-55%, izmjereno
ultrafiltracijom.
Vankomicin lako prelazi u krv pupčane vrpce preko placente. Ukoliko ne
postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz krvno
moždanu barijeru u maloj mjeri.
Biotransformacija
Vankomicin se metaboliše u maloj mjeri. Nakon parenteralne primjene,
skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca
(približno 75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega glomerularnom
filtracijom.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije vankomicina je 4 do 6 sati kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega, dok je kod djece 2,2-3 sata. Klirens plazme
je otprilike 0,058 l/kg/h, a klirens bubrega je 0,048 l/kg/h. Tokom prva
24 sata, približno 80% primjenjene doze vancomicina se izluči putem
urina glomerularnom filtracijom. Ukoliko je funkcija bubrega oštećena,
izlučivanje vankomicina je produženo. Kod anefričnih pacijenata
poluvrijeme eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksičnosti kod terapije
vankomicinom, neophodno je praćenje koncentacija lijeka u plazmi.
Bilijarno izlučivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze lijeka).
Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom, prijavljeni su slučajevi povećanja klirensa vankomicina kod
hemoperfuzije i hemofiltracije.
Nakon oralne primjene, samo dio primjenjene doze se može naći u urinu.
Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu (>
3100 mg/kg sa dozama od 2000 mg/dan).
Linearnost/nelinearnost
Koncentracija vankomicina se uglavnom povećava srazmerno povećanju doze.
Koncentracije u plazmi nakon primjene ponovljenih doza su slične sa onim
nakon primjene pojedinačne doze.
Karakteristike u specifičnim grupama
Oštećenje funkcije bubrega
Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, poluvrijeme eliminacije
vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba
izračunati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u dijelu 4.2
Doziranje i način primjene.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika vankomicina nije promjenjena kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre.
Trudnice
Kod trudnica je ponekad potrebno značajno povećanje doze vankomicina da
bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u serumu (vidjeti dio
4.6).
Gojazni pacijenti
Distribucija vankomicina se može promjeniti kod pacijenata sa povećanom
tjelesnom masom zbog povećanja volumena distribucije i klirensa bubrega
kao i mogućih promjena vezivanja proteina u plazmi.
U ovim subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su veće
od očekivanih kod zdravih, odraslih muških osoba (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Vankomicin je pokazao široku inter-individualnu varijabilnost kod
prijevremeno rođene i novorođenčadi rođene u terminu. Kod novorođenčadi,
nakon intravenske upotrebe, volumen distribucije vankomicina varira
između 0,38 i 0,97 l/kg, slično kao kod odraslih, dok klirens varira
između 0,63 i 1,4 ml/kg/min. Poluvrijeme eliminacije varira između 3,5 i
10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava uobičajeno niže
vrijednosti za klirens kod novorođenčadi.
Kod novorođenčadi i starije djece, volumen distribucije je između
0,26-1,05 l/kg, dok je klirens između 0,33-1,87 ml/kg/min.
5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na osnovu
konvencionalnih studija koje ispituju farmakološku bezbjednost i
toksičnost nakon ponovljene doze.
Dostupni su ograničeni podaci o mutagenim efektima i oni ne ukazuju na
postojanje bilo kakvog rizika. Nijesu dostupne dugotrajne studije kojima
se ispituje kancerogeni potencijal na životinjama. U studijama
teratogenosti, u kojima su pacovi i kunići primali doze koje, u odnosu
na površinu tijela približno odgovaraju humanim, nijesu zabilježeni
direktni, niti indirektni teratogeni efekti.
Nijesu dostupne perinatalne/posnatalne studije na životinjama, kao ni
studije fertilnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvori vankomicina imaju nisku pH-vrijednost. Ovo može dovesti do
hemijske ili fizičke nestabilnosti ako se miješaju sa drugim
supstancama. Treba izbjegavati miješanje sa baznim rastvorima.
Pokazalo se da postoji fizička inkompatibilnost između rastvora
vankomicina i beta-laktamskih antibiotika, kada se rastvori pomiješaju.
Verovatnoća za pojavu taloga se povećava pri većim koncentracijama
vankomicina. Preporučuje se da se intravenski putevi dobro isperu između
primjene ovih antibiotika. Takođe se savjetuje da se rastvori
vankomicina razblaže na koncentraciju od 5 mg/ml ili manju.
Iako intravitrealna injekcija ne spada u odobrene načine primjene
vankomicina, prijavljena je pojava precipitacije poslije intravitrealne
injekcije vankomicina i ceftazidima za liječenje endoftalmitisa, pri
korišćenju različitih špriceva i igala. Precipitati su se postepeno
rastvorili, a za potpuno očišćenje očne duplje bilo je potrebno dva
mjeseca, sa poboljšanjem oštrine vida.
Kompatibilnost sa intravenskim tečnostima
Za pravljenje infuzionog rastvora pogodni su:
- voda za injekcije
- 5% rastvor glukoze
- fiziološki rastvor natrijum-hlorida
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije
sa vodom za injekcije u toku 96 sati na temperaturi do 25°C stepeni.
Mikrobiološka stabilnost rastvora nije potvrđena. Sa mikrobiološke tačke
gledišta rekonstituisani rastvor se mora upotrijebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaženja:
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa
vodom za injekcije, 0,9% rastvorom natrijum hlorida i 5% rastvorom
glukoze u toku 96 sati u frižideru na temperaturi od 2 do 8^(o)C.
Mikrobiološka stabilnost rastvora nije potvrđena.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primjeniti nakon
pripreme za upotrebu. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, odgovornost za
vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, i obično ne
bi smjeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako
razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Vancomycin-MIP 5x500mg:
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I, sa zatvaračem
od brombutil gume. Na zatvaraču se nalazi fiksirana aluminijumska kapica
i zaštitni plastični poklopac od polipropilena. Bočice sadrže 500 mg
vankomicina u obliku praška.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
bočica (5x500 mg) i Uputstvo za lijek.
Vancomycin-MIP 5x1000mg:
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I, sa zatvaračem
od brombutil gume. Na zatvaraču se nalazi fiksirana aluminijumska kapica
i zaštitni plastični poklopac od polipropilena. Bočice sadrže 1000 mg
vankomicina u obliku praška.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
bočica (5x1000 mg) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Priprema rastvora:
Neposredno prije primjene lijeka, dodati 10 ml sterilne vode za
injekcije u bočicu koja sadrži vankomicin hidrohlorid 500 mg prašak za
rastvor za infuziju. Slično tome, dodajte 20 ml sterilne vode za
injekcije u bočicu koja sadrži vankomicin hidrohlorid 1000 mg prašak za
rastvor za infuziju. Bočice koje se rekonstituišu na ovaj način daju
rastvor koncentracije 50 mg/ml. Dalje rastvaranje je neophodno u
zavisnosti od načina primjene lijeka.
Intermitentna infuzija (preporučen način primjene)
Rekonstituisani rastvor koji sadrži 500 mg vankomicina treba razblažiti
sa najmanje 100 ml rastvarača.
Rekonstituisani rastvor koji sadrži 1000 mg vankomicina treba razblažiti
sa najmanje 200 ml rastvarača.
Pogodni rastvarači su rastvor natrijum hlorida ili rastvor glukoze.
Željenu dozu treba primjeniti kao intravensku infuziju u trajanju od
najmanje 60 minuta. Ako se primjenjuje većom brzinom ili u većoj
koncentraciji, postoji mogućnost indukovanja značajne hipotenzije uz
tromboflebits. Brza primjena može dovesti do crvenila i prolaznog osipa
na vratu i ramenima.
Kontinuirana primjena (treba primjenjivati samo kada intermitentna
infuzija nije izvodljiva)
1000 mg ili 2000 mg vankomicina se može dodati u dovoljnu količinu 0,9%
rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze da bi se postigla
željena doza koju treba primjeniti kao infuziju tokom 24 sata.
Preporučuje se da koncentracija vankomicina ne bude veća od 5 mg/ml. Kod
određenih pacijenata kod kojih je ograničen unos tečnosti, smiju se
koristiti koncentracije lijeka do 10 mg/ml. Brzina infuzije ne smije
biti veća od 10 mg/min.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja vidjeti dio 6.3.
Prije primjene, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba vizuelno
provjeriti na prisustvo čestica i obojenost.
Samo bistar i bezbojan rastvor bez vidljivih čestica smije da se
koristi.
U cilju sprječavanja greške važno je vidljivo obiljeležiti pripremljene
rastvore kako bi bili sigurni da je lijek koji se priprema i daje
namijenjen za oralnu odnosno intravensku primjenu.
7. NOSILAC DOZVOLE
MIP Pharma CG d.o.o., Trg Nezavisnosti 1/I, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Vancomycin-MIP, prašak za rastvor za infuziju, 500mg, bočica, staklena,
5x500mg: 2030/25/1591 - 9636
Vancomycin-MIP, prašak za rastvor za infuziju, 1000mg, bočica, staklena,
5x1000mg: 2030/25/1592 - 9637
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 31.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Vancomycin-MIP, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju
Vancomycin-MIP, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: vankomicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Vancomycin-MIP, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju:
Jedna bočica lijeka Vancomycin-MIP sadrži 500 mg vankomicina (u obliku
vankomicin hidrohlorida,
510 mg) sa aktivnošću od najmanje 1050 i.j./mg supstance.
Vancomycin-MIP, 1000 mg, prašak za rastvor za infuziju:
Jedna bočica lijeka Vancomycin-MIP sadrži 1000 mg vankomicina (u obliku
vankomicin hidrohlorida,
1020 mg) sa aktivnošću od najmanje 1050 i.j./mg supstance.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Fini liofilizirani prašak bijele boje, blago ružičastog do smeđeg
odsjaja, bez specifičnog mirisa.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Intravenska primjena
Lijek Vancomycin-MIP je indikovan u svim uzrasnim grupama za liječenje
sljedećih infekcija (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (engl. Complicated skin and
soft tissue infections, cSSTI)
- infekcije kostiju i zglobova
- vanbolnički stečena pneumonija (engl. Community acquired pneumonia,
CAP)
- bolnička pneumonija (engl. Hospital acquired pneumonia, HAP)
uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom
- infektivni endokarditis
Lijek Vancomycin-MIP je takođe indikovan u svim uzrasnim grupama za
perioperativnu antibakterijsku profilaksu kod pacijenata koji su u
visokom riziku od razvoja bakterijskog endokarditisa pri velikim
hirurškim intervencijama.
Oralna upotreba
Lijek Vancomycin-MIP je indikovan u svim uzrasnim grupama za liječenje
infekcije uzrokovane bakterijom Clostridium difficile (CDI) (vidjeti
djelove 4.2, 4.4 i 5.1):
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za
racionalno korišćenje antimikrobnih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Kada je odgovarajuće, vankomicin treba primjeniti u kombinaciji sa
drugim antibakterijskim ljekovima.
Intravenska primjena
Početna doza treba da bude bazirana na tjelesnoj masi pacijenta. Kasnije
prilagođavanje doze bazira se na određivanju koncentracija lijeka u
serumu kako bi se postigla ciljna koncentracija. Prilikom prilagođavanja
doze treba uzeti u obzir i funkciju bubrega pacijenta i interval
primjene lijeka.
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Preporučena doza je 15 do 20 mg/kg tjelesne mase svakih 8 do 12 sati (ne
više od 2 g po dozi).
Kod ozbiljno bolesnih pacijenata, udarna doza od 25-30 mg/kg tjelesne
mase može se koristiti za brzo postizanje ciljne terapijske
koncentracije vankomicina u serumu.
Odojčad i djeca uzrasta od 1 mjeseca do manje od 12 godina
Preporučena doza je 10 do 15 mg/kg tjelesne mase svakih šest sati
(vidjeti dio 4.4).
Novorođenčad rođena u terminu (od rođenja do 27. postnatalnog dana) i
prijevremeno rođena (od rođenja do očekivanog termina porođaja plus 27
dana)
Za utvrđivanje režima doziranja kod novorođenčadi treba tražiti savjet
od ljekara sa iskustvom u oblasti neonatologije. Jedan od mogućih načina
doziranja vankomicina kod novorođenčadi je prikazan u sljedećoj tabeli
(vidjeti dio 4.4):
-----------------------------------------------------------------------
PMA (nedjelje) Doza (mg/kg) Interval primjene
(sati)
----------------------- ----------------------- -----------------------
˂ 29 15 24
29-35 15 12
˃ 35 15 8
-----------------------------------------------------------------------
PMA: postmenstrualna starost [vrijeme proteklo od prvog dana posljednje
menstruacije i rođenja (gestacijska starost) plus vrijeme nakon rođenja
(postnatalna starost)].
Perioperativna profilaksa kod bakterijskog endokarditisa u svim uzrasnim
grupama
Preporučena doza je inicijalna doza od 15 mg/kg prije indukcije
anestezije. U zavisnosti od trajanja operacije, može biti potrebna druga
doza vankomicina.
Trajanje terapije
Predloženo trajanje terapije je dato u tabeli u nastavku. U svakom
slučaju, trajanje terapije treba da bude prilagođeno tipu i težini
infekcije i individualnom kliničkom odgovoru.
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Indikacija | Trajanje |
| | terapije |
+====================================================+=================+
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 7 do 14 dana |
| | |
| - Nenekrotizirajuće | 4 do 6 |
| | nedjelja* |
| - Nekrotizirajuće | |
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Infekcije kostiju i zglobova | 4 do 6 |
| | nedjelja^(**) |
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Vanbolnička pneumonija | 7 do 14 dana |
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Bolnička pneumonija, pneumonija povezana sa | 7 do 14 dana |
| mehaničkom ventilacijom | |
+----------------------------------------------------+-----------------+
| Infektivni endokarditis | 4 do 6 |
| | nedjelja^(***) |
+----------------------------------------------------+-----------------+
*Nastaviti terapiju dok debridman postane nepotreban, do kliničkog
poboljšanja pacijenta i kada je pacijent afebrilan 48 do 72 sata
**U slučaju protetskih zglobnih infekcija treba razmotriti dugotrajniju
oralnu supresivnu terapiju odgovarajućim antibiotikom
***Trajanje i potreba za kombinovanom terapijom je bazirana na tipu
valvule i vrsti mikroorganizma.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Mogu biti potrebne manje doze održavanja zbog smanjenja funkcije bubrega
kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
inicijalno treba razmotriti primjenu početne doze i potom pratiti
minimalne koncentracije vankomicina u serumu, a ne planirati režim
doziranja, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
ili onih kod kojih se primjenjuje terapija zbog transplantacije bubrega
(engl. Renal replacement therapy, RRT), zbog različitih faktora koji
mogu uticati na koncentraciju vankomicina.
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,
početna doza se ne smije smanjiti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega poželjnije je produžiti interval između doza nego
primjeniti manju dnevnu dozu.
Treba razmotriti istovremenu primjenu ljekova koji mogu da smanje
klirens vankomicina i/ili potenciraju njegova neželjena dejstva (vidjeti
dio 4.4).
Lijek Vankomicin-MIP se slabo dijalizuje intermitentnom hemodijalizom.
Međutim, korišćenje visoko permeabilnih membrana i kontinuirana terapija
zbog transplantacije bubrega (engl. continuous renal replacement
therapy, CRRT) povećava klirens vankomicina i generalno zahtijeva
zamjenu doziranja (obično nakon terapije hemodijalize u slučaju
intermitentne hemodijalize).
Odrasli
Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata može se bazirati na procjeni
brzine glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate
estimated, eGFR) prema sljedećoj formuli:
Muškarci: [Tjelesna masa (kg) x (140 – godine (uzrast))] / 72 x
kreatinin u serumu (mg/dl)
Žene: 0,85 x izračunata vrijednost dobijena upotrebom formule za
muškarce
Uobičajena početna doza kod odraslih pacijenata je 15 do 20 mg/kg koja
se može primjenjivati na svaka 24 sata kod pacijenata sa klirensom
kreatinina između 20 i 49 ml/min. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 20 ml/min) ili onih koji su
na terapiji zbog transplantacije bubrega, režim doziranja u velikoj
mjeri zavisi od modaliteta RRT i treba da bude baziran na koncentraciji
vankomicina u serumu i rezidualnoj funkciji bubrega (vidjeti dio 4.4). U
zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti odlaganje
naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati koncentracije vankomicina u
serumu.
Kod pacijenata u kritičnoj fazi bolesti koji imaju insuficijenciju
bubrega, inicijalna udarna doza (25 do 30 mg/kg) ne treba da se
smanjuje.
Pedijatrijska populacija
Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i
više, može se bazirati na procjeni brzine glomerularne filtracije (eGFR)
prema revidiranoj Schwartz formuli:
eGFR (ml/min/1,73m²) = (Visina (cm) x 0,413) / kreatinin u serumu
(mg/dl)
eGFR (ml/min/1,73m²) = (Visina (cm) x 36,2) / kreatinin u serumu
(mikromol/l)
Revidirana Schwartz formula nije primjenljiva za novorođenčad i odojčad
uzrasta mlađeg od 1 godine, te je potrebno potražiti stručni savjet.
Orijentacione preporuke za doziranje kod pedijatrijske populacije
prikazane su u sljedećoj tabeli na osnovu istih principa kao kod
odraslih pacijenata.
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| GFR (ml/min/1,73m²) | IV doza | Učestalost doziranja |
+:======================+:======================+:======================+
| 50-30 | 15 mg/kg | svakih 12 sati |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 29-10 | 15 mg/kg | svaka 24 sata |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| ˂10 | 10-15 mg/kg | Ponovno doziranje |
| | | zasnovano na |
| | | koncentracijama |
| | | vankomicina* |
+-----------------------+ | |
| Intermitentna | | |
| hemodijaliza | | |
+-----------------------+ | |
| Peritonealna dijaliza | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kontinuirana terapija | 15 mg/kg | Ponovno doziranje |
| zbog transplantacije | | zasnovano na |
| bubrega (CRRT) | | koncentracijama |
| | | vankomicina* |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
*Odgovarajući vremenski period i količina naknadnih doza u velikoj mjeri
zavisi od modaliteta RRT i treba da se zasniva na koncentracijama
vankomicina u serumu izmjerenih prije doziranja i rezidualnoj funkciji
bubrega. U zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti
odlaganje naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati mjerenja
koncentracija vankomicina u serumu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze.
Trudnoća
Postizanje terapijske koncentracije u serumu kod trudnica može
zahtijevati značajno povećanje doza (vidjeti dio 4.6).
Gojazni pacijenti
Kod gojaznih pacijenata, početnu dozu treba individualno prilagoditi
prema ukupnoj tjelesnoj masi kao kod pacijenata koji nijesu gojazni.
Oralna upotreba
Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji
Liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI):
Preporučena doza vankomicina je 125 mg svakih 6 sati tokom 10 dana za
prvu epizodu blagih do umjerenih infekcija uzrokovanih bakterijom
Clostridium difficile (CDI). Ova doza se može povećati na 500 mg svakih
6 sati tokom 10 dana, u slučaju teške ili komplikovane bolesti.
Maksimalna dnevna doza ne treba biti veća od 2 g.
Kod pacijenata sa višestrukim recidivom, za terapiju trenutne epizode
CDI može se razmotriti primjena vankomicina od 125 mg četiri puta dnevno
tokom deset dana, nakon čega slijedi smanjenje doze, doza se postepeno
smanjuje do 125 mg dnevno ili se primjenjuje „pulse regimen" tj. dnevna
doza 125-500 mg svaka 2-3 dana u trajanju od najmanje 3 nedjelje.
Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta do 12 godina
Preporučena doza vankomicina je 10 mg/kg, oralno, svakih 6 sati tokom 10
dana. Maksimalna dnevna doza ne treba da bude veća od 2g.
Trajanje liječenja sa vankomicinom se individualno prilagođava kliničkom
toku svakog pacijenta. Kada god je to moguće, liječenje antibiotikom za
kog se sumnja da je izazvao CDI, treba prekinuti. Treba obezbjediti
odgovarajuću nadoknadu tečnosti i elektrolita.
Praćenje koncentracije vankomicina u serumu
Učestalost terapijskog monitoringa ljekova (engl. therapeutic drug
monitoring, TDM) treba da bude određena individualno, prema kliničkoj
situaciji i odgovoru na terapiju i od svakodnevnog uzimanja uzoraka koji
je potreban kod nekih hemodinamski nestabilnih pacijenata do najmanje
jednom nedjeljno kod stabilnih pacijenata koji pokazuju odgovor na
terapiju. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, koncentraciju
vankomicina u serumu treba odrediti drugog dana liječenja, neposredno
prije sljedeće doze.
Kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi, koncentracija vankomicina
se obično kontroliše prije početka sljedeće terapije hemodijalize.
Nakon oralne primjene, treba pratiti koncentracije vankomicina u serumu
kod pacijenata sa intestinalnim inflamatornim bolestima (vidjeti dio
4.4).
Terapijske (minimalne) koncentracije vankomicina u krvi trebalo bi da
budu 10-20 mg/l, zavisno od mjesta infekcije i osjetljivosti
mikroorganizama. Kliničke laboratorije obično preporučuju vrijednosti
minimalne koncentracije vankomicina u krvi od 15-20 mg/l da bi se bolje
obuhvatili mikroorganizmi čija je osjetljivost klasifikovana MIC ≥ 1mg/l
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Metode zasnovane na modelu mogu biti korisne u predviđanju individualnih
doza potrebnih za postizanje odgovarajuće vrijednosti PIK. Pristup
zasnovan na modelu može se koristiti i za izračunavanje individualne
početne doze i za prilagođavanje doze zasnovane na TDM rezultatima
(vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Intravenska primjena
Intravenski vankomicin se obično primjenjuje kao intermitentna infuzija
i preporuke za doziranje koje su predstavljene u ovom dijelu za
intravensku primjenu odgovaraju ovom načinu primjene.
Vankomicin treba primjenjivati samo sporom intravenskom infuzijom tokom
vremenskog perioda koji nije kraći od sat vremena ili maksimalnom
brzinom od 10 mg/min u razblaženom rastvoru (najmanje 100 ml na 500 mg
ili 200 ml na 1000 mg) (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata kojima se mora ograničiti unos tečnosti, takođe se može
primjeniti rastvor koncentracije 500 mg/50 ml ili 1000 mg/100 ml, iako
upotreba ovako visokih koncentracija može povećati rizik od neželjenih
dejstava povezanih sa infuzijom.
Za informacije o pripremi rastvora za infuziju vidjeti dio 6.6.
Kontinuirana infuzija vankomicina se može razmotriti kod pacijenata sa
nestabilnim klirensom vankomicina.
Oralna upotreba
Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primjeniti i za oralnu
primjenu.
Dozu treba rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da popije ili
primjeniti pomoću nazogastrične cijevi (vidjeti dio 6.6).
Trajanje primjene
Dužina terapije zavisi od težine infekcije, kao i od kliničkog i
bakterijskog odgovora.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na vankomicin.
Vankomicin se ne smije primjenjivati intramuskularno zbog rizika od
nekroze na mjestu primjene.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Moguće su teške i povremene reakcije preosjetljivosti sa smrtnim ishodom
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti,
terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuće
hitne mjere.
Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog
perioda ili istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu uzrokovati
neutropeniju ili agranulocitozu treba pratiti broj leukocita u redovnim
vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin
treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i
testove funkcije jetre i bubrega.
Treba biti oprezan pri primjeni vankomicina kod pacijenata koji su
alergični na teikoplanin, jer može doći do unakrsne alergijske reakcije
uključujući anafilaktički šok sa smrtnim ishodom.
Spektar antibakterijske aktivnosti
Vankomicin ima spektar antibakterijske aktivnosti ograničen na
Gram-pozitivne bakterije. Nije indikovan kao monoterapija za liječenje
nekih infekcija, osim ako je dokumentovano, poznato ili postoji velika
sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima osjetljivim
na vankomicin.
Racionalna upotreba vankomicina treba da uzme u obzir spektar
antibakterijske aktivnosti, bezbjednosni profil lijeka i pogodnost
standardne antibakterijske terapije za liječenje određenog pacijenta.
Ototoksičnost
Ototoksičnost, koja može biti prolazna ili trajna (vidjeti dio 4.8),
prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem sluha,
pacijenata kojima su primjenjivane velike intravenske doze ili
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim
ljekovima, kao što su aminoglikozidi. Lijek Vankomicin MIP takođe treba
izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim gubitkom sluha. Gluvoći može
prethoditi tinitus. Iskustva sa drugim antibioticima ukazuju da gluvoća
može biti progresivna bez obzira na prekid terapije. Da bi se umanjio
rizik od ototoksičnosti, neophodno je periodično praćenje koncentracije
lijeka u krvi i sprovođenje testova za provjeru sluha.
Stariji pacijenti su posebno osjetljiviji na oštećenje sluha. Praćenje
vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je
tokom i nakon terapije. Treba izbjegavati istovremenu ili uzastopnu
primjenu drugih ototoksičnih ljekova.
Reakcije povezane sa intravenskom infuzijom
Brza bolus injekcija (tokom nekoliko minuta) može izazvati prekomjernu
hipotenziju (uključujući šok i rijetko srčani zastoj), odgovora sličnog
onom koji izaziva histamin i makulopapulozni ili eritematozni osip („red
man syndrome” ili „red neck syndrome”). Vankomicin treba primjenjivati
kao sporu infuziju, u razblaženom rastvoru (2,5 - 5 mg/ml), brzinom ne
većom od 10 mg/min i tokom vremenskog perioda koji nije kraći od 60
minuta da bi se izbjegle reakcije udružene sa brzom infuzijom lijeka.
Prekid primjene infuzije obično dovodi do brzog prestanka ovih reakcija.
Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo,
eritem, urtikarija i pruritus) povećava se sa istovremenom primjenom
anestetika (vidjeti dio 4.5). Njihova pojava se može izbjeći davanjem
infuzije vankomicina najmanje 60 minuta prije uvođenja u anesteziju.
Teške neželjene reakcije kože (engl. severe cutaneous adverse reactions,
SCARs)
Kod liječenja vankomicinom prijavljene su teške neželjene reakcije kože
(SCAR) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, kao
što su: Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza
(TEN), reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS sindrom), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
(vidjeti dio 4.8). Većina ovih reakcija pojavljuje se u toku nekoliko
prvih dana do osam nedjelja nakon početka primjene lijeka.
Za vrijeme liječenja pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima
neželjenih reakcija kože i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i
simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primjenu vankomicina treba odmah
obustaviti i razmotriti drugu terapiju. Ako je pacijent tokom primjene
vankomicina razvio teške neželjene reakcije kože (SCAR), liječenje
vankomicinom se ne smije ponovo započeti.
Reakcije povezane sa mjestom primjene
Bol na mjestu primjene i tromboflebitis mogu se javiti kao povremeno
teške reakcije kod mnogih pacijenata koji primaju vankomicin intavenskim
putem. Učestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti na minimum
ukoliko se lijek primjenjuje polako, kao razblaženi rastvor i ako se
redovno mijenja mjesto primjene lijeka.
Efikasnost i bezbjednost vankomicina primijenjenog intratekalnim,
intralumbalnim i intraventrikularnim putem nije utvrđena.
Nefrotoksičnost
Vankomicin treba primjenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega, uključujući anuriju, jer je mogućnost pojave
toksičnih dejstava znatno veća u slučaju produženih visokih
koncentracija lijeka u krvi. Visoke koncentracije lijeka u krvi ili
produženo trajanje terapije povećavaju rizik od toksičnosti.
Kontinuirano praćenje koncentracije vankomicina u krvi indikovano je u
terapiji velikim dozama i kod dugotrajne primjene, posebno kod
pacijenata sa renalnom disfunkcijom ili oštećenjem sluha kao i kod
pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim
nefrotoksičnim ili ototoksičnim ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske
populacije, posebno za djecu uzrasta mlađeg od 12 godina, mogu dovesti
do subterapijske koncentracije vankomicina kod značajnog broja djece.
Međutim, bezbjednost povećanja doze vankomicina nije procijenjena na
odgovarajući način i generalno se ne preporučuju doze veće od 60
mg/kg/dan.
Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primjenjivati kod prijevremeno
rođene djece i novorođenčadi zbog nedovoljne razvijenosti funkcije
bubrega i mogućeg porasta koncentracije vankomicina u serumu. Kod ove
djece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi.
Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom
eritema i crvenila sličnog onom koji izaziva histamin kod djece. Slično
tome, istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima kao što su
aminoglikozidni antibiotici, NSAIL- nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(npr. Ibuprofen za zatvaranje ductusa arteriosusa) ili amfotericin B,
povezana je sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.5) i
zahtijeva pažljivije praćenje koncentracije vankomicina u serumu i
funkcije bubrega.
Stariji pacijenti
Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može
dovesti do povećanja koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje
nije prilagođeno (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa anesteticima
Depresija miokarda izazvana anesteticima može biti pojačana
vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti odgovarajuće razblažene
i primijenjene sporo uz pažljivo praćenje rada srca. Promjene položaja
treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno
prilagođavanje (vidjeti dio 4.5).
Pseudomembranozni enterokolitis
U slučaju teške perzistentne dijareje mora se uzeti u obzir mogućnost
nastanka pseudomembranoznog enterokolitisa koji može ugroziti život
pacijenta (vidjeti dio 4.8). Antidijaroici se ne smiju primjeniti.
Super infekcija
Produžena primjena vankomicina može dovesti do proliferacije
bakterijskih sojeva rezistentnih na lijek. Pažljivo praćenje pacijenta
je od suštinskog značaja. Ako se tokom terapije javi superinfekcija,
treba preduzeti odgovarajuće mjere.
Poremećaji oka
Vankomicin nije odobren za intrakameralnu ili intravitrealnu upotrebu,
uključujući profilaksu endoftalmitisa.
Hemoragični okluzivni vaskulitis retine (engl. hemorrhagic occlusive
retinal vasculitis, HORV), uključujući trajni gubitak vida, primijećen
je u pojedinačnim slučajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne
upotrebe vankomicina tokom ili nakon operacije katarakte.
Oralna upotreba
Intravenska upotreba vankomicina nije efektivna za liječenje infekcija
uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba
primjeniti oralno za ovu indikaciju.
Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih
toksina se ne preporučuje kod djece mlađe od 1 godine zbog velike stope
asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod
odojčadi sa faktorima rizika za stanja kao što su Hiršprungova bolest,
operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremećaji
motiliteta. Uvijek treba razmotriti druge etiologije kako bi se potvrdio
enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.
Potencijal za sistemsku resorpciju
Resorpcija može biti pojačana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima
intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim
bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi većem
riziku od pojave neželjenih reakcija, naročito ako istovremeno postoji i
oštećenje fukcije bubrega. Što je veće oštećenje funkcije bubrega, veći
je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom
primjenom vankomicina. Potrebno je praćenje koncentracije vankomicina u
serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.
Nefrotoksičnost
Redovno praćenje funkcije bubrega je neophodno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega ili kod kojih se istovremeno primjenjuju
aminoglikozidi ili drugi nefrotoksični ljekovi.
Ototoksičnost
Redovno praćenje funkcije čula sluha može biti od pomoći kako bi se
smanjio rizik od ototoksičnosti kod pacijenata sa postojećim gubitkom
sluha ili kod kojih se istovremeno primjenjuju ototoksični ljekovi kao
što su aminoglikozidi.
Interakcije sa ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog
trakta i inhibitorima protonske pumpe
Treba izbjegavati primjenu ljekova koji smanjuju motilitet
gastrointestinalnog trakta, a primjenu inhibitora protonske pumpe
dodatno razmotriti.
Razvoj bakterijske rezistencije
Oralna primjena vankomicina povećava mogućnost pojave populacije
enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu.
Preporučuje se racionalna upotreba oralno primijenjenog vankomicina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena vankomicina i anestetika povezana je sa pojavom
eritema, crvenila sličnog onom koji izaziva histamin i anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.8).
Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije
povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani
primjenom infuzije se mogu značajno smanjiti primjenom vankomicina u
obliku infuzije od 60 minuta prije indukcije anestetika. Ukoliko se
vankomicin primjenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do
najmanje 5 mg/ml i primjeniti sporo uz pažljivo praćenje rada srca.
Promjene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se
omogućilo posturalno prilagođavanje.
Istovremena ili uzastopna sistemska ili lokalna primjena sa drugim
potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su
piperacilin/tazobaktam, amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin,
polimiksin B, kolistin, viomicin, cisplatin, diuretici Henleove petlje i
NSAIL mogu povećati toksičnost vankomicina i ako je indikovana njihova
primjena, potrebno je odgovarajuće praćenje i oprezna upotreba (vidjeti
dio 4.4).
Oralna primjena: Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske
pumpe i ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta u
skladu sa lokalnim smjernicama za liječenje infekcija uzrokovanih
bakterijom Clostridium difficile.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća:
Studije teratogenosti sprovedene na pacovima sa dozama koje su 5 puta
veće od doza primjenjenih kod ljudi i kod kunića sa dozama koje su 3
puta veće od doza primijenjenih kod ljudi, nijesu pružile dokaze o
oštećenju fetusa usljed primjene vankomicina. U kontrolisanoj kliničkoj
studiji, potencijalni ototoksični i nefrotoksični uticaj vankomicin
hidrohlorida kod odojčadi je primijećen kada je lijek primjenjivan kod
trudnica sa ozbiljnim stafilokoknim infekcijama nastalim kao
komplikacija intravenske zloupotrebe narkotika. Vancomicin hidrohlorid
je pronađen u krvi pupčane vrpce. Nijesu zabiljeleženi senzoneuralni
gubitak sluha ili nefrotoksičnost koji se mogu pripisati vankomicinu.
Kod jednog deteta, čija je majka primila vankomicin tokom trećeg
trimestra, došlo je do konduktivne gluvoće koja nije dovedena u vezu sa
primjenom vankomicina. S obzirom na to da je vankomicin primjenjivan
samo tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, nije poznato da li
uzrokuje oštećenje fetusa. Vancomicin treba primjenjivati u trudnoći
samo ako je to jasno indikovano i potrebno je pažljivo pratiti
koncentracije lijeka u krvi kako bi se rizik od fetalne toksičnosti sveo
na minimum. Međutim, prijavljeno je da je kod trudnica ponekad potrebno
povećati dozu vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracije
lijeka u serumu.
Dojenje:
Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez
kada se vankomicin primjenjuje kod žena koje doje. Malo je vjerovatno da
odojče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz
gastrointestinalnog trakta.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Vankomicin nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i
naleti crvenila kože u gornjem dijelu tijela („red neck syndrome”), koji
su u vezi sa prebrzom primjenom intravenske infuzije vankomicina.
Kod liječenja vankomicinom prijavljene su teške neželjene reakcije kože
(SCARs), kao što su: Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična
epidermalna nekroliza (TEN), reakcije na lijek praćene eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS sindrom), akutna generalizovana
egzantematozna pustuloza (AGEP) (vidjeti dio 4.4).
Parenteralne formulacije za oralnu primjenu: Resorpcija vankomicina iz
gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva. Međutim, kod teške
inflamacije intestinalne mukoze, naročito u kombinaciji sa
insuficijencijom bubrega, mogu se pojaviti neželjene reakcije nakon
parenteralne primjene vankomicina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem
nizu prema ozbiljnosti.
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa
i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000) i
nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
----------------------------------- -----------------------------------
Klasa sistema organa Neželjene reakcije
Poremećaji na nivou krvi i limfnog
sistema:
Rijetko Reverzibilna neutropenija,
agranulocitoza, eozinofilija,
trombocitopenija, pancitopenija
Poremećaji na nivou imunog sistema:
Rijetko Reakcije preosjetljivosti,
anafilaktičke reakcije
Poremećaji na nivou uha i centra za
ravnotežu:
Povremeno Prolazni ili trajni gubitak sluha
Rijetko Vertigo, tinitus, vrtoglavica
Srčani poremećaji:
Veoma rijetko Srčani zastoj
Vaskularni poremećaji:
Često Sniženje krvnog pritiska
Rijetko Vaskulitis
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji:
Često Dispneja, stridor
Gastrointestinalni poremećaji:
Rijetko Nauzeja
Veoma rijetko Pseudomembranozni enterokolitis
Nepoznate učestalosti Povraćanje, dijareja
Poremećaji na nivou kože i
potkožnog tkiva:
Često Crvenilo gornjeg dijela tijela
(„red man syndrome”), egzantem i
zapaljenje sluznice, pruritus,
urtikarija
Veoma rijetko Eksfolijativni dermatitis,
Stevens-Johnson–ov sindrom, bulozna
dermatoza izazvana IgA, toksična
epidermalna nekroliza (TEN)
Nepoznate učestalosti Reakcija na lijek praćena
eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS sindrom), AGEP
(akutna generalizovana
egzantematozna pustuloza)
Poremećaji na nivou bubrega i
urinarnog sistema:
Često Bubrežna insuficijencija koja se
primarno manifestuje sniženjem
vrijedosti kreatinina ili ureje u
serumu
Rijetko Intersticijalni nefritis i/ili
akutna insuficijencija bubrega
Nepoznate učestalosti Akutna tubularna nekroza
Opšti poremećaji i reakcije na
mjestu primjene:
Često Flebitis, crvenilo gornjeg dijela
tijela i lica
Rijetko Povišena tjelesna temperatura
usljed primjene lijeka, drhtanje,
bol i spazam grudnih i leđnih
mišića
----------------------------------- -----------------------------------
Opis odabranih neželjenih reakcija:
Reverzibilna neutropenija koja obično počinje jednu ili više nedjelja
nakon intravenske terapije ili poslije ukupne doze veće od 25 g.
Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti
anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, uključujući otežano disanje.
Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekine sa primjenom lijeka,
obično između 20 minuta i 2 sata. Vankomicin treba primjenjivati sporom
intravenskom infuzijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nakon intramuskularne primjene, može se javiti nekroza na mjestu
primjene.
Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoće, treba smatrati
indikacijom za prekid terapije.
Ototoksičnost je primarno bila prijavljena kod pacijenata kojima su
primjenjene velike doze ili koji su bili na istovremenoj terapiji sa
drugim ototoksičnim ljekovima kao što su aminoglikozidi, ili kod
pacijenata koji su imali prethodno postojeće smanjenje bubrežne funkcije
ili sluha.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil je generalno konzistentan kod primjene kod djece i
odraslih pacijenata. Nefrotoksičnost je opisana kod djece, uglavnom u
kombinaciji sa drugim nefrotoksičnim ljekovima kao što su
aminoglikozidi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Savetuje se simptomatska terapija, uz održavanje glomerularne
filtracije.
Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom. Primjećeno je da metoda hemoperfuzije sa Amberlite resin
XAD-4 ima ograničeno djelovanje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibiotici, glikopeptidni antibakterijski
ljekovi
ATC kod: A07AA09 za oralnu primjenu, J01XA01 za intravensku primjenu
Mehanizam dejstva:
Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik koji inhibiše sintezu
ćelijskog zida osjetljivih bakterija vežući se sa velikim afinitetom za
D-alanil-D-alanin završetak prekursorske jedinice ćelijskog zida. Lijek
ispoljava baktericidno dejstvo na mikroorganizme u diobi. Pored toga,
vankomicin smanjuje permeabilnost bakterijske ćelijske membrane i
sinteze RNK.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD):
Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisnu od koncentracije sa površinom
ispod krive (PIK) podijeljenom na minimalne inhibitorne koncentracije
(MIC) ciljanog mikroorganizma kao primarno predvidljivi parameter
efikasnosti. Na osnovu podataka dobijenih u in vitro istraživanjima na
životinjama i ljudima u ograničenoj mjeri, da bi se postigla klinička
efikasnost vankomicina, odnos PIK/MIC treba da bude 400. Da bi se
postigao ovaj cilj pri vrijedostima MIC > 1.0 mg/l, potrebno je
primjeniti doze u gornjem opsegu i postići visoke vrijedosti najniže
koncentracije lijeka u serumu (15-20 mg/l) (vidjeti dio 4.2).
Mehanizam rezistencije:
Stečena rezistencija na glikopeptide je najčešća kod enterokoka i
zasniva se na sticanju različitih kompleksa u genu rezistencije na
vankomicin (gena „van") koji mijenjaju ciljni D-alanil-D-alaninski dio u
D-alanil-D-laktatni ili D-alanil-D-serinski koji slabo vezuju
vankomicin. U nekim zemljama, porast broja slučajeva rezistencije je
primijećen posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva
Enterococcus faecium je posebno alarmantna.
Van geni su rijetko pronađeni kod Staphylococcus aureus, gdje promjene u
strukturi ćelijskog zida rezultiraju „intermedijarnom” osjetljivošću,
koja je najčešće heterogena. Takođe, prijavljeni su i meticilin
rezistentni sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom
osjetljivošću na vankomicin. Smanjena osjetljivost ili rezistencija na
vankomicin kod Staphylococcus nije u potpunosti shvaćena. Potrebno je
nekoliko genetskih elemenata i višestrukih mutacija.
Ne postoji unakrsna rezistencija između vankomicina i drugih klasa
antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim
glikopeptidnim antibiotikom kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj
rezistencije tokom terapije je rijedak.
Sinergizam
Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima
sinergističko dejstvo protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus,
ne-enterokokne grupe D streptokoka, enterokoka kao i streptokoka iz
Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima
sinergističko dejstvo protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva
Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima
sinergističko dejstvo protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalno
sinergističko dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako
vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonističko
dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis i u kombinaciji
sa rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno
testiranje sinergizma je veoma korisno.
Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i
identifikovali uzročnici i odredila njihova osjetljivost na vankomicin.
Osjetljivost:
Vankomicin djeluje na gram-pozitivne bakterije, kao što su stafilokoke,
streptokoke, enterokoke, pneumokoke i klostridije. Gram-negativne
bakterije su rezistentne na vankomicin.
Učestalost stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati
geografski i vremenski, zato su poželjni lokalni podaci o rezistenciji,
posebno kod liječenja teških infekcija. Ako je status lokalne
rezistencije takav da postoji sumnja u uspješnost vankomicina barem kod
nekih tipova infekcija, treba tražiti stručni savjet. Ova informacija
daje samo približne smjernice o tome da li su mikroorganizmi osjetljivi
na vankomicin.
Sljedeće vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) su
utvrđene od strane Evropskog komiteta za testiranje osjetljivosti na
antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing, EUCAST):
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| | Osjetljivi | Rezistentni |
+:===========================+:===========:+:========================:+
| Staphylococcus aureus¹ | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Koagulaza-negativni | ≤ 4 mg/l | > 4 mg/l |
| staphylococci | | |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Enterococcus spp. | ≤ 4 mg/l | > 4 mg/l |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Streptococcus spp. grupe | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
| | | |
| A,B,C i G | | |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
| Gram-pozitivni anaerobi | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
+----------------------------+-------------+--------------------------+
¹ S. aureus sa vrijednostima MIC za vankomicin od 2 mg/l su na granici
distribucije divljeg tipa i može doći do smanjenog kliničkog odgovora
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljivi sojevi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-pozitivni |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Enterococcus faecalis. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus |
| |
| Staphylococcus aureus meticilin rezistentan |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus koagulaza negativni |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Enterococcus spp. |
| |
| Staphylococcus spp. |
| |
| Anaerobni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum |
| |
| Eubacterium spp. |
| |
| Peptostreptococcus spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Sojevi kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Nasljedno rezistentni |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram-negativne bakterije |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivne aerobne vrste |
| |
| Erysipelothrix rhusiopathiae |
| |
| Heterofermentative Lactobacillus |
| |
| Leuconostoc spp. |
| |
| Pediococcus spp. |
| |
| Anaerobne vrste |
| |
| Clostridium innocuum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od jedne bolnice do |
| druge tako da treba kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju |
| za relevantne lokalne informacije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Vankomicin se primjenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.
Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, intravenskom upotrebom
ponovljenih doza od 1000 mg vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom
60 minuta postižu se prosječne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/l,
20-25 mg/l i 5-10 mg/l, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka
infuzije, ovim redosljedom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog
doziranja su slične onima koje se postižu nakon primjene jedne doze.
Oralno primijenjen vankomicin obično ne prolazi u sistemsku cirkulaciju.
Međutim, postoji mogućnost resorpcije nakon oralne primjene kod
pacijenata sa (pseudomembranoznim) kolitisom. Ako postoji oštećenje
funkcije bubrega postoji mogućnost kumulacije vankomicina.
Distribucija
Volumen distribucije je otprilike 60 l/1,73 m² površine tijela. Pri
koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/l, procenat
vezivanja vankomicina za proteine plazme je približno 30-55%, izmjereno
ultrafiltracijom.
Vankomicin lako prelazi u krv pupčane vrpce preko placente. Ukoliko ne
postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz krvno
moždanu barijeru u maloj mjeri.
Biotransformacija
Vankomicin se metaboliše u maloj mjeri. Nakon parenteralne primjene,
skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca
(približno 75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega glomerularnom
filtracijom.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije vankomicina je 4 do 6 sati kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega, dok je kod djece 2,2-3 sata. Klirens plazme
je otprilike 0,058 l/kg/h, a klirens bubrega je 0,048 l/kg/h. Tokom prva
24 sata, približno 80% primjenjene doze vancomicina se izluči putem
urina glomerularnom filtracijom. Ukoliko je funkcija bubrega oštećena,
izlučivanje vankomicina je produženo. Kod anefričnih pacijenata
poluvrijeme eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksičnosti kod terapije
vankomicinom, neophodno je praćenje koncentacija lijeka u plazmi.
Bilijarno izlučivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze lijeka).
Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom, prijavljeni su slučajevi povećanja klirensa vankomicina kod
hemoperfuzije i hemofiltracije.
Nakon oralne primjene, samo dio primjenjene doze se može naći u urinu.
Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu (>
3100 mg/kg sa dozama od 2000 mg/dan).
Linearnost/nelinearnost
Koncentracija vankomicina se uglavnom povećava srazmerno povećanju doze.
Koncentracije u plazmi nakon primjene ponovljenih doza su slične sa onim
nakon primjene pojedinačne doze.
Karakteristike u specifičnim grupama
Oštećenje funkcije bubrega
Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, poluvrijeme eliminacije
vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba
izračunati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u dijelu 4.2
Doziranje i način primjene.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika vankomicina nije promjenjena kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre.
Trudnice
Kod trudnica je ponekad potrebno značajno povećanje doze vankomicina da
bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u serumu (vidjeti dio
4.6).
Gojazni pacijenti
Distribucija vankomicina se može promjeniti kod pacijenata sa povećanom
tjelesnom masom zbog povećanja volumena distribucije i klirensa bubrega
kao i mogućih promjena vezivanja proteina u plazmi.
U ovim subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su veće
od očekivanih kod zdravih, odraslih muških osoba (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Vankomicin je pokazao široku inter-individualnu varijabilnost kod
prijevremeno rođene i novorođenčadi rođene u terminu. Kod novorođenčadi,
nakon intravenske upotrebe, volumen distribucije vankomicina varira
između 0,38 i 0,97 l/kg, slično kao kod odraslih, dok klirens varira
između 0,63 i 1,4 ml/kg/min. Poluvrijeme eliminacije varira između 3,5 i
10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava uobičajeno niže
vrijednosti za klirens kod novorođenčadi.
Kod novorođenčadi i starije djece, volumen distribucije je između
0,26-1,05 l/kg, dok je klirens između 0,33-1,87 ml/kg/min.
5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na osnovu
konvencionalnih studija koje ispituju farmakološku bezbjednost i
toksičnost nakon ponovljene doze.
Dostupni su ograničeni podaci o mutagenim efektima i oni ne ukazuju na
postojanje bilo kakvog rizika. Nijesu dostupne dugotrajne studije kojima
se ispituje kancerogeni potencijal na životinjama. U studijama
teratogenosti, u kojima su pacovi i kunići primali doze koje, u odnosu
na površinu tijela približno odgovaraju humanim, nijesu zabilježeni
direktni, niti indirektni teratogeni efekti.
Nijesu dostupne perinatalne/posnatalne studije na životinjama, kao ni
studije fertilnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvori vankomicina imaju nisku pH-vrijednost. Ovo može dovesti do
hemijske ili fizičke nestabilnosti ako se miješaju sa drugim
supstancama. Treba izbjegavati miješanje sa baznim rastvorima.
Pokazalo se da postoji fizička inkompatibilnost između rastvora
vankomicina i beta-laktamskih antibiotika, kada se rastvori pomiješaju.
Verovatnoća za pojavu taloga se povećava pri većim koncentracijama
vankomicina. Preporučuje se da se intravenski putevi dobro isperu između
primjene ovih antibiotika. Takođe se savjetuje da se rastvori
vankomicina razblaže na koncentraciju od 5 mg/ml ili manju.
Iako intravitrealna injekcija ne spada u odobrene načine primjene
vankomicina, prijavljena je pojava precipitacije poslije intravitrealne
injekcije vankomicina i ceftazidima za liječenje endoftalmitisa, pri
korišćenju različitih špriceva i igala. Precipitati su se postepeno
rastvorili, a za potpuno očišćenje očne duplje bilo je potrebno dva
mjeseca, sa poboljšanjem oštrine vida.
Kompatibilnost sa intravenskim tečnostima
Za pravljenje infuzionog rastvora pogodni su:
- voda za injekcije
- 5% rastvor glukoze
- fiziološki rastvor natrijum-hlorida
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije
sa vodom za injekcije u toku 96 sati na temperaturi do 25°C stepeni.
Mikrobiološka stabilnost rastvora nije potvrđena. Sa mikrobiološke tačke
gledišta rekonstituisani rastvor se mora upotrijebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaženja:
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa
vodom za injekcije, 0,9% rastvorom natrijum hlorida i 5% rastvorom
glukoze u toku 96 sati u frižideru na temperaturi od 2 do 8^(o)C.
Mikrobiološka stabilnost rastvora nije potvrđena.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primjeniti nakon
pripreme za upotrebu. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, odgovornost za
vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, i obično ne
bi smjeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako
razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Vancomycin-MIP 5x500mg:
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I, sa zatvaračem
od brombutil gume. Na zatvaraču se nalazi fiksirana aluminijumska kapica
i zaštitni plastični poklopac od polipropilena. Bočice sadrže 500 mg
vankomicina u obliku praška.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
bočica (5x500 mg) i Uputstvo za lijek.
Vancomycin-MIP 5x1000mg:
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I, sa zatvaračem
od brombutil gume. Na zatvaraču se nalazi fiksirana aluminijumska kapica
i zaštitni plastični poklopac od polipropilena. Bočice sadrže 1000 mg
vankomicina u obliku praška.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
bočica (5x1000 mg) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Priprema rastvora:
Neposredno prije primjene lijeka, dodati 10 ml sterilne vode za
injekcije u bočicu koja sadrži vankomicin hidrohlorid 500 mg prašak za
rastvor za infuziju. Slično tome, dodajte 20 ml sterilne vode za
injekcije u bočicu koja sadrži vankomicin hidrohlorid 1000 mg prašak za
rastvor za infuziju. Bočice koje se rekonstituišu na ovaj način daju
rastvor koncentracije 50 mg/ml. Dalje rastvaranje je neophodno u
zavisnosti od načina primjene lijeka.
Intermitentna infuzija (preporučen način primjene)
Rekonstituisani rastvor koji sadrži 500 mg vankomicina treba razblažiti
sa najmanje 100 ml rastvarača.
Rekonstituisani rastvor koji sadrži 1000 mg vankomicina treba razblažiti
sa najmanje 200 ml rastvarača.
Pogodni rastvarači su rastvor natrijum hlorida ili rastvor glukoze.
Željenu dozu treba primjeniti kao intravensku infuziju u trajanju od
najmanje 60 minuta. Ako se primjenjuje većom brzinom ili u većoj
koncentraciji, postoji mogućnost indukovanja značajne hipotenzije uz
tromboflebits. Brza primjena može dovesti do crvenila i prolaznog osipa
na vratu i ramenima.
Kontinuirana primjena (treba primjenjivati samo kada intermitentna
infuzija nije izvodljiva)
1000 mg ili 2000 mg vankomicina se može dodati u dovoljnu količinu 0,9%
rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze da bi se postigla
željena doza koju treba primjeniti kao infuziju tokom 24 sata.
Preporučuje se da koncentracija vankomicina ne bude veća od 5 mg/ml. Kod
određenih pacijenata kod kojih je ograničen unos tečnosti, smiju se
koristiti koncentracije lijeka do 10 mg/ml. Brzina infuzije ne smije
biti veća od 10 mg/min.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja vidjeti dio 6.3.
Prije primjene, rekonstituisani i razblaženi rastvor treba vizuelno
provjeriti na prisustvo čestica i obojenost.
Samo bistar i bezbojan rastvor bez vidljivih čestica smije da se
koristi.
U cilju sprječavanja greške važno je vidljivo obiljeležiti pripremljene
rastvore kako bi bili sigurni da je lijek koji se priprema i daje
namijenjen za oralnu odnosno intravensku primjenu.
7. NOSILAC DOZVOLE
MIP Pharma CG d.o.o., Trg Nezavisnosti 1/I, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Vancomycin-MIP, prašak za rastvor za infuziju, 500mg, bočica, staklena,
5x500mg: 2030/25/1591 - 9636
Vancomycin-MIP, prašak za rastvor za infuziju, 1000mg, bočica, staklena,
5x1000mg: 2030/25/1592 - 9637
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 31.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine