Valtricom uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Valtricom^(®) 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, film tableta
Valtricom^(®) 160 mg + 5 mg + 25 mg, film tableta
Valtricom^(®) 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, film tableta
Valtricom^(®) 160 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta
INN: valsartan, amlodipin, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
160 mg + 5 mg + 12.5 mg:
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata) i 12.5 mg hidrohlortiazida.
160 mg + 5 mg + 25 mg:
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.
160 mg + 10 mg + 12.5 mg:
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata) i 12.5 mg hidrohlortiazida.
160 mg + 10 mg + 25 mg:
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
160 mg + 5 mg + 12.5 mg:
Bijele ili gotovo bijele, ovalne, bikonveksne, film tablete, s utisnutom
oznakom K1 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.
160 mg + 5 mg + 25 mg:
Svijetložute, ovalne, bikonveksne, film tablete, s utisnutom oznakom K3
na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.
160 mg + 10 mg + 12.5 mg:
Ružičaste, ovalne, bikonveksne, film tablete, s utisnutom oznakom K2 na
jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.
160 mg + 10 mg + 25 mg:
Smeđežute, ovalne, bikonveksne, film tablete, s utisnutom oznakom K4 na
jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod
odraslih pacijenata čiji je krvni pritisak adekvatno kontrolisan
kombinacijom amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida (HCT),
primijenjena ili kao tri lijeka od jedne komponente ili kao dva lijeka
(jedan od dvije i drugi od jedne komponente).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Valtricom je jedna tableta na dan, koju je
najbolje uzimati ujutro.
Prije prelaska na terapiju lijekom Valtricom, pacijenti bi trebalo da
budu kontrolisani stabilnim dozama monokomponenti uzetih u isto vrijeme.
Doza lijeka Valtricom bi trebalo da se zasniva na dozi individualnih
komponenti koje se koriste u kombinaciji, u vrijeme prelaska na lijek
Valtricom.
Najviša preporučena doza lijeka Valtricom je 10 mg + 320 mg + 25 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog komponente hidrohlortiazida, lijek Valtricom je kontraindikovan kod
pacijenata sa anurijom (vidjeti dio 4.3.) i kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije ( GFR)
<30 ml/min/1.73 m²) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Nije potrebno podešavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do
umjerenim poremećajem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Zbog komponente valsartana, lijek Valtricom je kontraindikovan kod
pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Kod
pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre, bez
holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg, i zato nije
pogodan za ovu grupu pacijenata (vidjeti djelove 4.3., 4.4. i 5.2.).
Preporuke za doziranje amlodipina kod pacijenata sa blagim do umjerenim
poremećajem funkcije jetre nisu ustanovljene. Prilikom prebacivanja
hipertenzivnih pacijenata koji ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti
dio 4.1) s oštećenjem funkcije jetre na lijek Valtricom, treba koristiti
najnižu dostupnu dozu amlodipina kao komponente.
Srčana insuficijencija i bolest koronarnih arterija
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija
postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Valtricom, posebno pri
maksimalnoj dozi. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija, posebno pri maksimalnoj
dozi lijeka Valtricom od 10mg + 320mg + 25 mg.
Starije osobe (65 godina i stariji)
Zbog ograničenog broja dostupnih podataka kod ove populacije pacijenata,
kod starijih pacijenata se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje
krvnog pritiska, posebno s najvišom dozom lijeka Valtricom, 10 mg +
320 mg + 25 mg. Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih pacijenata
koji ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti dio 4.1) lijekom
Valtricom, treba koristiti najnižu dostupnu dozu amlodipina kao
komponente.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Valtricom u pedijatrijskoj populaciji
(pacijenti mlađi od 18 godina) za indikaciju esencijalne hipertenzije.
Način primjene
Peroralna primjena.
Lijek Valtricom se može uzeti s hranom ili bez nje.
Tabletu treba progutati cijelu s nešto vode, u isto doba dana, po
mogućnosti ujutro.
4.3 Kontraindikacije
− Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamidske derivate,
derivate dihidropridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
− Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6).
− Oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
− Teško oštećenje bubrega (GFR < 30 ml/min/1.73 m²), anurija i kod
pacijenata na dijalizi.
− Istovremena primjena amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida sa
aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega
(GFR < 60 ml /min/1.73 m²) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
− Refraktarna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i
simptomatska hiperurikemija.
− Teška hipotenzija.
− Šok (uključujući kardiogeni šok).
− Opstrukcija izlaznog puta lijeve komore (npr. hipertrofična
opstruktivna kardiomiopatija i aortna stenoza visokog stepena).
− Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija poslije akutnog
infarkta miokarda.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu
utvrđene.
Pacijenti sa smanjenom količinom natrijuma i/ili smanjenim cirkulatornim
volumenom
U kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata s umjerenom do
teškom nekomplikovanom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući
ortostatsku hipotenziju, zabilježena je kod 1.7% pacijenata liječenih
najvišom dozom amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida (10 mg +
320 mg + 25 mg) u poređenju sa 1.8% pacijenata liječenih valsartanom,
hidrohlortiazidom (320 mg + 25 mg), 0.4% pacijenata liječenih
amlodipinom, valsartanom (10 mg + 320 mg) i 0.2% pacijenata liječenih
hidrohlortiazidom, amlodipinom (25 mg + 10 mg).
Kod pacijenata sa smanjenom količinom natrijuma i/ili smanjenim
cirkulatornim volumenom, kao što su oni koji primaju visoke doze
diuretika, nakon početka terapije lijekom Valtricom se može javiti
simptomatska hipotenzija. Lijek Valtricom se može koristiti samo poslije
otklanjanja prethodno postojećeg smanjenja količine natrijuma i/ili
smanjenja cirkulatornog volumena.
Ako dođe do pojave izražene hipotenzije u toku primjene lijeka
Valtricom, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i, po potrebi, dati
mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija može da se
nastavi kad se krvni pritisak stabilizuje.
Promjene elektrolita u serumu
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
U kontrolisanoj studiji sa lijekom amlodipin, valsartan,
hidrohlortiazid, suprotni efekti 320 mg valsartana i 25 mg
hidrohlortiazida na nivo kalijuma u serumu približno su se uravnotežili
kod mnogih pacijenata. Kod drugih pacijenata, jedan od ova dva efekta
može biti dominantan. Periodično određivanje serumskih elektrolita bi
trebalo raditi u odgovarajućim vremenskim intervalima, radi otkrivanja
mogućeg elektrolitnog disbalansa.
Periodično određivanje serumskih elektrolita i kalijuma bi naročito
trebalo raditi u odgovarajućim vremenskim intervalima radi otkrivanja
mogućeg elektrolitnog disbalansa kod pacijenata sa drugim faktorima
rizika, kao što su oštećenje bubrega, terapija drugim ljekovima ili
anamnestički podatak o elektrolitnim disbalansima.
Valsartan
Ne preporučuje se istovremena primjena suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum, zamjena za so koje sadrže kalijum ili drugih ljekova
koji mogu da povećaju nivoe kalijuma (heparin, itd.). Potrebno je
odgovarajuće praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Hidrohlortiazid
Terapija lijekom Valtricom se može započeti samo poslije otklanjanja
hipokalijemije i bilo koje istovremeno prisutne hipomagnezijemije.
Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu novonastale hipokalijemije ili
pogoršati već postojeću hipokalijemiju. Tiazidne diuretike treba
primjenjivati oprezno kod pacijenata sa simptomima koji obuhvataju
povećani gubitak kalijuma, npr. nefropatije sa gubitkom soli i
prerenalni (kardiogeni) poremećaj funkcije bubrega. Ako se tokom
primjene hidrohlortiazida razvije hipokalijemija, terapiju lijekom
Valtricom treba prekinuti dok se ne postigne stabilno održavanje nivoa
kalijuma.
Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu novonastale hiponatrijemije i
hipohloremijske alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatrijemiju.
Zabilježena je hiponatrijemija, praćena neurološkim simptomima (mučnina,
progresivna dezorijentacija, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se
može započeti samo poslije otklanjanja postojeće hiponatrijemije. U
slučaju da se prilikom terapije lijekom Valtricom razvije teška i nagla
hiponatrijemija, terapiju treba prekinuti do normalizacije natrijemije.
Svi pacijenti koji primaju tiazidne diuretike bi trebalo da budu
periodično praćeni zbog elektrolitnog disbalansa, posebno kalijuma,
natrijuma i magnezijuma.
Oštećenje funkcije bubrega
Tiazidni diuretici mogu ubrzati nastanak azotemije kod pacijenata sa
hroničnom bolešću bubrega. Kada se lijek Valtricom koristi kod
pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, preporučuje se periodično
praćenje serumskih elektrolita (uključujući kalijum), kreatinina i nivoa
mokraćne kiseline. Lijek Valtricom je kontraindikovan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi
(vidjeti dio 4.3).
Nije potrebno podešavanje doze lijeka Valtricom kod pacijenata sa blagim
do umjerenim poremećajem funkcije bubrega (GFR≥ 30 ml/min/1.73 m²).
Stenoza bubrežne arterije
Lijek Valtricom treba oprezno primjenjivati u terapiji hipertenzije kod
pacijenata sa jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, s obzirom
na to da se kod ovih pacijenata mogu javiti porast nivoa uree u krvi i
serumskog kreatinina.
Transplantacija bubrega
Do danas ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni amlodipina, valsartana,
hidrohlortiazida kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran bubreg.
Oštećenje funkcije jetre
Valsartan se uglavnom eliminiše nepromijenjen preko žuči. Poluvrijeme
eliminacije amlodipina je produženo i PIK vrijednosti su više kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre; nisu utvrđene preporuke za
doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije
jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg i
zbog toga amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid nije preporučljiv za ovu
grupu pacijenata (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Angioedem
Kod pacijenata na terapiji valsartanom zabilježen je angioedem,
uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji dovodi do opstrukcije
disajnih puteva i/ili oticanja lica, usana, farinksa i/ili jezika. Neki
od ovih pacijenata su ranije imali angioedem sa drugim ljekovima,
uključujući inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE). Kod
pacijenata kod kojih se javi angioedem, potrebno je odmah obustaviti
primjenu lijeka Valtricom i ne treba ga ponovo primjenjivati.
Srčana insuficijencija i bolest koronarnih arterija/poslije infarkta
miokarda
Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema, promjene
u bubrežnoj funkciji se mogu predvidjeti kod određenih pojedinaca. Kod
pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija bubrežna funkcija
zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE
inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora može dovesti do
oligurije i/ili progresivne azotemije i (rijetko) akutne bubrežne
insuficijencije i/ili smrti. Slični ishodi su se javili i na terapiji
valsartanom. U evaluaciju pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili
stanju poslije infarkta miokarda uvijek treba uključiti procjenu
funkcije bubrega.
U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) amlodipina kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne-ishemijske etiologije, III i
IV stepena prema NYHA (engl. New York Heart Association Classification),
amlodipin je bio povezan sa učestalim prijavljivanjem plućnog edema,
uprkos beznačajnoj razlici u incidenci pogoršanja srčane insuficijencije
u poređenju sa placebom.
Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno
koristiti kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s
obzirom na to da mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih
događaja i mortaliteta.
Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i
bolešću koronarnih arterija, posebno pri maksimalnoj dozi lijeka
Valtricom, 10 mg + 320 mg + 25 mg, s obzirom na to da su podaci za ovu
populaciju pacijenata ograničeni.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska
Kao sa svim drugim vazodilatatorima, neophodan je poseban oprez kod
pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije
visokog stepena.
Trudnoća
Primjenu antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) ne treba započeti
tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije AIIRA-om
neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje
AIIRA-om treba odmah da se prekine, i ako je prikladno, treba započeti
alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Primarni hiperaldosteronizam
Kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom ne bi trebalo
primjenjivati antagonist angiotenizina II valsartan, jer njihov
renin-angiotenzinski sistem nije aktivan. Stoga se ne preporučuje
upotreba lijeka amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid kod ove
populacije.
Sistemski eritematozni lupus
Prijavljeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid,
pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.
Ostali metabolički poremećaji
Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmijene
toleranciju na glukozu i povećaju serumske nivoe holesterola,
triglicerida i mokraćne kiseline. Kod pacijenata sa dijabetesom može
biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemijskih
ljekova.
Zbog komponente hidrohlortiazida, lijek Valtricom je kontraindikovan kod
simptomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne
kiseline u serumu zbog smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može
prouzrokovati ili pogoršati hiperurikemiju, kao i ubrzati stvaranje
gihta kod osjetljivih pacijenata.
Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma mokraćom, te mogu prouzrokovati
povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu, iako nisu prisutni
poznati poremećaji metabolizma kalcijuma. Lijek Valtricom je
kontraindikovan kod pacijenata sa hiperkalcijemijom i može se koristiti
samo poslije otklanjanja bilo koje prethodno postojeće hiperkalcijemije.
Terapiju lijekom Valtricom treba prekinuti ako se razvije
hiperkalcijemija u toku liječenja. Nivo kalcijuma u serumu treba
periodično pratiti tokom terapije tiazidima. Značajna hiperkalcijemija
može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba
prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.
Fotosenzitivnost
Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim
diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tokom terapije lijekom Valtricom
jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekid terapije. Ako se
ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita
izložene kože od sunca ili vještačkog UVA zračenja.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom
zatvorenog ugla
Hidrohlortiazid, sulfonamid, povezan je sa idiosinkratskom reakcijom
koja za rezultat može da ima horoidalnu efuziju sa defektom vidnog
polja, akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i
obično se javljaju nekoliko sati do nedjelju dana od početka liječenja.
Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog
gubitka vida.
Primarno je potrebno prekinuti uzimanje hidrohlortiazida, što je prije
moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, trebalo bi
razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje. Faktori rizika za
pojavu akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti anamnestički podaci o
alergiji na sulfonamide ili penicilin.
Opšta upozorenja
Potreban je oprez kod pacijenata koji su već bili preosjetljivi na druge
antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosjetljivosti na
hidrohlortiazid su vjerovatnije kod pacijenata sa alergijom i astmom.
Starije osobe (65 godina i stariji)
Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji pacijenata,
kod starijih pacijenata se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje
krvnog pritiska, posebno pri najvišoj dozi lijeka Valtricom, 10 mg +
320 mg + 25 mg.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili
aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene
bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega).
Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova
ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijalista i uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE
inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istovremeno kod
pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Nemelanomski karcinom kože
Povećani rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma,
BCC) i karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC)]
kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen
je u dvije epidemiološkim studije na temelju danskog Nacionalnog
registra za karcinom. Fotosenzibilizirajući efekti hidrohlortiazida
mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku
od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se
uočila pojava svake nove lezije, te da hitno prijave svaku sumnjivu
leziju na koži. Pacijentima je potrebno savjetovati moguće preventivne
mjere, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima
i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja
rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno
pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobijenog biopsijom. Takođe, kod pacijenata koji su prethodno imali NMSC
može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidrohlortiazida
(vidjeti takođe dio 4.8).
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidrohlortiazida prijavljeni su veoma rijetki ozbiljni
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida.
Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje plućne
funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti
primjenu lijeka Valtricom i primijeniti adekvatnu terapiju.
Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali
ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu obavljena formalna ispitivanja interakcija lijeka amlodipin,
valsartan, hidrohlortiazid sa drugim ljekovima. Stoga, u ovom dijelu su
date informacije o interakcijama sa drugim ljekovima koje su poznate za
pojedinačne aktivne supstance.
Međutim, veoma je bitno uzeti u obzir da lijek amlodipin, valsartan,
hidrohlortiazid može povećati hipotenzivni efekat drugih
antihipertenzivnih ljekova.
Istovremena primjena nije preporučena
---------------------------------------------------------------------------
Pojedinačna Poznate Efekat interakcije s drugim ljekovima
komponenta interakcije sa
amlodipina, sljedećim
valsartana, ljekovima
hidrohlortiazida
------------------ ------------------ -------------------------------------
Valsartan i Litijum Prijavljena su reverzibilna povećanja
hidrohlortiazid koncentracija litijuma u serumu i
toksičnost tokom istovremene primjene
litijuma s ACE inhibitorima,
antagonistima receptora angiotenzina
II, uključujući valsartan ili
tiazide. Budući da je bubrežni
klirens litijuma smanjen s tiazidima,
rizik od toksičnosti litijuma
vjerovatno se može povećati s
amlodipinom, valsartanom,
hidrohlortiazidom. Stoga se tokom
istovremene primjene preporučuje
pažljivo praćenje koncentracija
litijuma u serumu.
Valsartan Diuretici koji Ukoliko se smatra da je lijek koji
štede kalijum, utiče na nivoe kalijuma u serumu
suplementi neophodan u kombinaciji sa
kalijuma, zamjene valsartanom, savjetuje se češće
za soli koje praćenje nivoa kalijuma u plazmi.
sadrže kalijum i
drugi ljekovi koji
mogu povećati nivo
kalijuma
Amlodipin Grejpfrut ili sok Ne preporučuje se primjena amlodipina
od grejpfruta sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta, s obzirom na to da
bioraspoloživost može biti povećana
kod nekih pacijenata, što dovodi do
povećanog efekta snižavanja krvnog
pritiska.
---------------------------------------------------------------------------
Oprez je potreban kod istovremene primjene
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
| Pojedinačna | Poznate | Efekat interakcije s drugim |
| komponenta | interakcije sa | ljekovima |
| amlodipina, | sljedećim | |
| valsartana, | ljekovima | |
| hidrohlortiazida | | |
+:=================+:===================+:====================================+
| Amlodipin | CYP3A4 inhibitori | Istovremena upotreba amlodipina sa |
| | | jakim ili umjerenim inhibitorima |
| | (tj. ketokonazol, | CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni |
| | itrakonazol, | antimikotici, makrolidi, kao što su |
| | ritonavir) | eritromicin ili klaritromicin, |
| | | verapamil ili diltiazem) mogu |
| | | dovesti do značajnog povećanja |
| | | izloženosti amlodipinu. Klinički |
| | | značaj ovih farmakokinetičkih |
| | | varijacija može biti više izražen |
| | | kod starijih. Stoga može biti |
| | | potrebno kliničko praćenje i |
| | | podešavanje doze. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | CYP3A4 induktori | Pri istovremenoj primjeni poznatih |
| | (antikonvulzivni | induktora CYP3A4, koncentracija |
| | lijekovi [npr. | amlodipina u plazmi može se |
| | karbamazepin, | razlikovati. Stoga je potrebno |
| | fenobarbital, | pratiti krvni pritisak i razmotriti |
| | fenitoin, | regulisanje doze tokom i nakon |
| | fosfenitoin, | istovremenog liječenja, posebno s |
| | primidon], | jakim induktorima CYP3A4 (npr. |
| | rifampicin, | rifampicin, Hypericum perforatum). |
| | Hypericum | |
| | perforatum | |
| | [kantarion]) | |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Simvastatin | Istovremena primjena višestrukih |
| | | doza 10 mg amlodipina sa 80 mg |
| | | simvastatina je rezultovala |
| | | povećanjem izloženosti simvastatinu |
| | | za 77% u poređenju sa pojedinačnim |
| | | simvastatinom. Preporučuje se |
| | | ograničenje doze simvastatina na 20 |
| | | mg dnevno kod pacijenata koji |
| | | koriste amlodipin. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Dantrolen | Kod životinja su zabilježene |
| | (infuzija) | letalna ventrikularna fibrilacija i |
| | | kardiovaskularni kolaps povezani sa |
| | | hiperkalijemijom nakon primjene |
| | | verapamila i intravenskog |
| | | dantrolena. Zbog rizika od |
| | | hiperkalijemije, preporučuje se da |
| | | se istovremena primjena blokatora |
| | | kalcijumovih kanala, poput |
| | | amlodipina, izbjegava kod |
| | | pacijenata osjetljivih na malignu |
| | | hipertermiju i kod liječenja |
| | | maligne hipertermije. |
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
| Valsartan i | Nesteoridni | Kada se angiotenzin II antagonisti |
| hidrohlortiazid | antiinflamatorni | i hidrohlortiazid primjenjuju |
| | ljekovi (NSAIL), | istovremeno sa NSAIL, može doći do |
| | uključujući i | umanjenja antihipertenzivnog |
| | selektivne COX-2 | dejstva. Šta više, istovremena |
| | inhibitore, | upotreba amlodipina, valsartana, |
| | acetilsalicilnu | hidrohlortiazida i NSAIL-a može |
| | kiselinu | dovesti do pogoršanja bubrežne |
| | (>3g/dan), i drugi | funkcije i povećanja serumskog |
| | neselektivni NSAIL | kalijuma. Zbog toga se preporučuje |
| | | praćenje bubrežne funkcije na |
| | | početku terapije, kao i adekvatna |
| | | hidratacija pacijenata. |
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
| Valsartan | Inhibitori | Rezultati in vitro ispitivanja na |
| | transportera | ljudskom tkivu jetre pokazuju da je |
| | preuzimanja | valsartan supstrat hepatičkog |
| | (rifampicin, | transportera preuzimanja OATP1B1 i |
| | ciklosporin) ili | hepatičkog efluksnog transportera |
| | efluksnog | MRP2. Istovremena primjena |
| | transportera | inhibitora transportera preuzimanja |
| | (ritonavir) | (rifampicin, ciklosporin) ili |
| | | efluksnog transportera (ritonavir) |
| | | može povećati sistemsku izloženost |
| | | valsartanu. |
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
| Hidrohlortiazid | Alkohol, | Istovremena primjena tiazidnih |
| | barbiturati ili | diuretika sa ljekovima koji takođe |
| | narkotici | imaju efekat na snižavanje krvnog |
| | | pritiska (npr. smanjujući aktivnost |
| | | simpatičkog centralnog nervnog |
| | | sistema ili direktnom |
| | | vazodilatacijom) može potencirati |
| | | ortostatsku hipotenziju. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Amantadin | Tiazidi, uključujući |
| | | hidrohlortiazid, mogu povećati |
| | | rizik od neželjenih dejstava |
| | | uzrokovanih amantadinom. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Antiholinergički | Bioraspoloživost tiazidnih |
| | ljekovi i drugi | diuretika može se povećati |
| | ljekovi koji utiču | antiholinergičkkim ljekovima (npr. |
| | na motilitet | atropin, biperiden), vjerovatno |
| | želuca | zbog smanjenja gastrointestinalnog |
| | | motiliteta i brzine pražnjenja |
| | | želuca. Nasuprot tome, očekuje se |
| | | da prokinetski ljekovi kao što je |
| | | cisaprid mogu smanjiti |
| | | bioraspoloživost tiazidnih |
| | | diuretika. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Antidijabetički | Tiazidi mogu promijeniti |
| | ljekovi (npr. | toleranciju na glukozu. Možda će |
| | insulin i oralni | biti potrebno prilagoditi dozu |
| | antidijabetički | antidijabetičkih ljekova. |
| | ljekovi) | |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Metformin | Metformin treba oprezno |
| | | primjenjivati zbog rizika od |
| | | laktatne acidoze izazvane mogućom |
| | | funkcionalnom insuficijencijom |
| | | bubrega povezanom sa |
| | | hidrohlortiazidom.. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Beta blokatori i | Istovremena primjena tiazidnih |
| | diazoksid | diuretika, uključujući |
| | | hidrohlortiazid, sa |
| | | beta-blokatorima, može povećati |
| | | rizik od hiperglikemije. Tiazidni |
| | | diuretici, uključujući |
| | | hidrohlortiazid, mogu pojačati |
| | | hiperglikemijski učinak diazoksida. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ciklosporin | Istovremeno liječenje ciklosporinom |
| | | može povećati rizik od |
| | | hiperurikemije i komplikacija |
| | | gihta. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Citotoksični | Tiazidi, uključujući |
| | ljekovi | hidrohlortiazid, mogu smanjiti |
| | | izlučivanje citotoksičnih ljekova |
| | | (npr. ciklofosfamid, metotreksat) |
| | | putem bubrega i potencirati njihove |
| | | mijelosupresivne efekte. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Glikozidi | Hipokalijemija ili |
| | digitalisa | hipomagnezijemija indukovana |
| | | tiazidom mogu se pojaviti kao |
| | | neželjena dejstva koja podstiču |
| | | nastanak srčanih aritmija izazvanih |
| | | digitalisom. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Jodna kontrastna | U slučaju dehidratacije izazvane |
| | sredstva | diuretikom postoji povećan rizik od |
| | | akutne insuficijencije bubrega, |
| | | posebno kod primjene visokih doza |
| | | sredstava sa jodom. Pacijente je |
| | | potrebno rehidrirati prije |
| | | primjene. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Jono-izmjenjivačke | Holestiramin ili holestipol |
| | smole | smanjuju resorpciju tiazidnih |
| | | diuretika, uključujući |
| | | hidrohlortiazid. To može dovesti do |
| | | smanjenog terapijskog efekta |
| | | tiazidnih diuretika. Međutim, |
| | | postupnim doziranjem |
| | | hidrohlortiazida i smole tako da se |
| | | hidrohlortiazid primjenjuje |
| | | najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati |
| | | nakon primjene smola, moguće je |
| | | svesti interakciju na najmanju |
| | | moguću mjeru. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ljekovi koji utiču | Hipokalijemijski efekat |
| | na nivo kalijuma u | hidrohrortiazida se može povećati |
| | serumu | istovremenom primjenom sa |
| | | diureticima koji ne štede kalijum, |
| | | kortikosteroidima, laksativima, |
| | | ACTH, amfotericinom, |
| | | karbenoksolonom, penicilinom G, |
| | | derivatima salicilne kiseline i |
| | | antiaritmicima. Ukoliko se ovi |
| | | ljekovi propisuju sa kombinacijom |
| | | amlodipin, valsartan, |
| | | hidrohlortiazid, preporučuje se |
| | | praćenje nivoa kalijuma u plazmi. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ljekovi koji utiču | Hiponatrijemijski efekat diuretika |
| | na nivo natrijuma | može biti povećan istovremenom |
| | u serumu | primjenom sa ljekovima kao što su |
| | | antidepresivi, antipsihotici, |
| | | antiepileptici, itd. Savjetuje se |
| | | oprez pri dugotrajnoj primjeni ovih |
| | | ljekova. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ljekovi koji bi | Zbog rizika od hipokalijemije, |
| | mogli izazvati | hidrohlortiazid treba oprezno |
| | pojavu torsades de | primjenjivati sa ljekovima koji |
| | pointes | mogu izazvati „torsade de pointes“, |
| | | naročito antiaritmicima klase Ia i |
| | | klase III i nekim antipsihoticima. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ljekovi koji se | Može biti potrebno prilagođavanje |
| | koriste za | doze urikozurika, s obzirom na to |
| | liječenje gihta | da hidrohlortiazid može povećati |
| | (probenecid, | nivo mokraćne kiseline u serumu. |
| | sulfinpirazon i | Može biti potrebno povećanje doze |
| | alopurinol) | probenecida ili sulfinpirazona. |
| | | Istovremena primjena sa tiazidnim |
| | | diureticima, uključujući i |
| | | hidrohlortiazid, može povećati |
| | | učestalost reakcija |
| | | preosjetljivosti na alopurinol. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Metildopa | Postoje izolovani izvještaji o |
| | | hemolitičkoj anemiji, nastaloj kod |
| | | istovremene primjene |
| | | hidrohlortiazida i metildope. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Nedepolarizirajući | Tiazidi, uključujući |
| | relaksansi | hidrohlortiazid, pojačavaju |
| | skeletnih mišića | djelovanje derivata kurarea. |
| | (npr. tubokurarin) | |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ostali | Tiazidi potenciraju |
| | antihipertenzivni | antihipertenzivnu aktivnost drugih |
| | ljekovi | antihipertenzivnih ljekova (npr. |
| | | gvanetidin, metildopa, |
| | | beta-blokatori, vazodilatatori, |
| | | blokatori kalcijumovih kanala, ACE |
| | | inhibitori, ARBs i direktni |
| | | inhibitori renina [DRIs]). |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Presorni amini | Hidrohlortiazid može smanjiti |
| | (npr. | odgovor presornih amina kao što je |
| | noradrenalin, | noradrenalin. Klinički značaj ovog |
| | adrenalin) | efekta nije siguran i nije dovoljan |
| | | da bi se spriječila njegova |
| | | upotreba. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Vitamin D i | Primjena tiazidnih diuretika, |
| | kalcijumove soli | uključujući hidrohlortiazid, sa |
| | | vitaminom D ili solima kalcijuma, |
| | | može da potencira povećanje |
| | | serumskog kalcijuma. Istovremena |
| | | primjena tiazidnih diuretika sa |
| | | solima kalcijuma može izazvati |
| | | hiperkalcijemiju kod pacijenata |
| | | predisponiranih za hiperkalcijemiju |
| | | (npr. hiperparatireoidizam, |
| | | maligniteti ili vitaminom-D |
| | | posredovana stanja) povećanjem |
| | | tubularne reapsorpcije kalcijuma. |
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron RAAS sa
blokatorima angiotenzinskih receptora ARB-ovima, ACE inhibitorima ili
aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada RAAS
kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana s
većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Amlodipin
Nije utvrđena bezbjednost amlodipina u trudnoći kod ljudi. U
ispitivanjima sa životinjama, zabilježena je reproduktivna toksičnost
pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Upotreba u trudnoći se preporučuje
samo kada nema bezbjednije alternative za primjenu i kada sama bolest
nosi veći rizik za majku i fetus.
Valsartan
-----------------------------------------------------------------------
Nije preporučena upotreba antagonista angiotenzin II receptora (AIIRs)
tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba AIIRAs je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti
djelove 4.3. i 4.4.)
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Nije dat ubjedljiv epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon
izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog trimestra; međutim, mali porast
rizika se ne može isključiti. Dok god nema kontrolisanih epidemioloških
podataka o riziku s antagonistima angitenzin II receptora (AIIRA),
sličan rizik može postojati i za ovu klasu ljekova. Osim ukoliko se
smatra da je nastavak terapije AIIRA-om neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći.
Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti, i ako
je odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju
bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu
toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti dio 5.3.).
Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog trimestra trudnoće
nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti radi
hipotenzije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Hidrohlortiazid
Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlorotiazidom tokom trudnoće,
posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna.
Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma
djelovanja hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i trećeg
trimestra može ugroziti feto-placentnu perfuziju te može izazvati
fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaja ravnoteže
elektrolita i trombocitopenije.
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
Nema iskustva u primjeni lijeka amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
kod trudnica. Prema postojećim podacima o komponentama, upotreba lijeka
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid se ne preporučuje tokom prvog
trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra (vidjeti
djelove 4.3. i 4.4)
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine
doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3
do 7%, uz maksimum od 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije poznat.
Nisu dostupne informacije o primjeni valsartana i/ili amlodipina tokom
dojenja. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim
količinama. Tiazidi u visokim dozama koji uzrokuju intenzivnu diurezu
mogu inhibirati stvaranje majčinog mlijeka. Primjena amlodipina,
valsartana, hidrohlortiazida tokom dojenja se ne preporučuje. Ako se
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid uzima tokom dojenja, doze moraju
biti najmanje moguće. Tokom dojenja je poželjno alternativno liječenje s
bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, posebno kod dojenja
novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja amlodipina, valsartana,
hidrohlortiazida na plodnost.
Valsartan
Valsartan nema neželjeno dejstvo na mogućnost reprodukcije mužjaka i
ženki pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6 puta
veća od maksimalne preporučene humane doze, računato po mg/m² (na osnovu
pretpostavljene oralne doze od 320 mg/dan kod pacijenata tjelesne mase
60 kg).
Amlodipin
Prijavljene su reverzibilne biohemijske promjene na glavi spermatozoida
kod nekih pacijenata koji su primali blokatore kalcijumovih kanala.
Nedovoljni su klinički podaci o potencijalnom efektu amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima, zabilježena su neželjena dejstva
na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijenti koji uzimaju lijek Valtricom i upravljaju motornim vozilima
ili rukuju mašinama trebalo bi da imaju u vidu da se mogu povremeno
javiti vrtoglavica i osjećaj umora.
Amlodipin može imati blagi do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Kod pacijenata koji primjenjuju
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid a boluju od vrtoglavice,
glavobolje, zamora ili mučnine, sposobnost reagovanja može biti
smanjena.
4.8 Neželjena dejstva
Niže prikazani bezbjednosni profil lijeka
amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid je zasnovan na kliničkim studijama
sa kobinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid i poznatom
bezbjednosnom profilu individualnih komponenti amlodipina, valsartana i
hidrohlortiazida.
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene lijeka amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid je
ispitivana pri maksimalnoj dozi od 320mg/10mg/25mg u jednoj
kontrolisanoj kratkoročnoj studiji (8 nedjelja) sa 2271 pacijenata, od
čega je 582 pacijenta primalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i
hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su uglavnom bile umjerene i
prolazne po prirodi i samo rijetke su zahtijevale prekid terapije. U
ovoj aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji, najčešći razlog za prekid
terapije lijekom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid su bile vrtoglavica
i hipotenzija (0,7%).
U osmonedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji nisu primijećene
značajne nove ili neočekivane neželjene reakcije sa trojnom terapijom u
odnosu na poznate efekte komponenata u monoterapiji ili dvojnoj
terapiji.
U osmonedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji, primijećene promjene
laboratorijskih parametara kod lijeka
amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid su minorne i konzistentne u odnosu
na farmakološki mehanizam i djelovanje monoterapijskih ljekova.
Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji smanjuje hipokalemijski
efekat hidrohlortiazida.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije, razvrstane prema učestalosti i u skladu sa
MedDRA sistemom klasifikacije organa i učestalošću, se tiču lijeka
amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid (valsartan/amlodipin
/hidrohlortiazid) i amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida,
individualno. Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je definisana
na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10);
povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma
rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+--------------------+---------------------+----------------------------------------------------------------------+
| MedDRA Klasa | Neželjena dejstva | Učestalost |
| sistema organa | | |
| | +----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | | Amlodipin/valsartan/ | Amlodipin | Valsartan | Hidrohlortiazid |
| | | | | | |
| | | hidrohlortiazid | | | |
+====================+:====================+:=====================+:=============+:=============+:================+
| Dobroćudne, | Nemelanomski | – | – | – | Nepoznato |
| zloćudne i | karcinom kože | | | | |
| nespecifične | (karcinom bazalnih | | | | |
| neoplazme | ćelija i karcinom | | | | |
| (uključujući ciste | skvamoznih ćelija) | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | Agranulocitoza, | – | – | – | Veoma rijetko |
| limfnog sistema | depresija kostne | | | | |
| | srži | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Smanjenje | – | – | Nepoznato | – |
| | hemoglobina i | | | | |
| | hematokrita | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hemolitička anemija | – | – | – | Veoma rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Leukopenija | – | Veoma | – | Veoma rijetko |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Neutropenija | – | – | Nepoznato | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Trombocitopenija, | – | Veoma | Nepoznato | Rijetko |
| | ponekad s purpurom | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Aplastična anemija | – | – | – | Nepoznato |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | – | Veoma | Nepoznato | Veoma rijetko |
| poremećaji | | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | Povremeno | – | – | – |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperkalcijemija | Povremeno | – | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperglikemija | – | Veoma | – | Rijetko |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperlipidemija | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperuricemija | Povremeno | – | – | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipohloremijska | – | – | – | Veoma rijetko |
| | alkaloza | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipokalijemija | Često | – | – | Vrlo često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipomagnezijemija | | | | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno | | | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Pogoršanje | – | – | – | Rijetko |
| | dijabetičkog | | | | |
| | metaboličkog stanja | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Psihijatrijski | Depresija | – | Povremeno | – | Rijetko |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nesanica/poremećaji | Povremeno | Povremeno | – | Rijetko |
| | spavanja | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Promjene | – | Povremeno | – | |
| | raspoloženja | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Konfuzija | – | Rijetko | – | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Poremećaj | Povremeno | – | – | – |
| sistema | koordinacije | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Vrtoglavica | Često | Često | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Posturalna | Povremeno | – | – | – |
| | vrtoglavica, | | | | |
| | vrtoglavica pri | | | | |
| | naporu | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Disgeuzija | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Ekstrapiramidalni | – | Nepoznato | – | – |
| | sindrom | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Glavobolja | Često | Često | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipertonija | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Letargija | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Parestezija | Povremeno | Povremeno | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Periferna | Povremeno | Veoma | – | – |
| | neuropatija, | | rijetko | | |
| | neuropatija | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Somnolencija | Povremeno | Često | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Sinkopa | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Tremor | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipoestezija | – | Povremeno | – | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji oka | Akutni glaukom | – | – | – | Nepoznato |
| | zatvorenog ugla | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Poremećaj vida | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Oštećenje vida | Povremeno | Povremeno | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Horoidalna efuzija | – | – | – | Nepoznato |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | – | Povremeno | – | – |
| labirinta | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Vrtoglavica | Povremeno | – | Povremeno | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Srčani poremećaji | Palpitacije | – | Često | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Tahikardija | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Aritmije | – | Veoma | – | Rijetko |
| | (uključujući | | rijetko | | |
| | bradikardiju, | | | | |
| | ventrikularnu | | | | |
| | tahikardiju i | | | | |
| | fibrilaciju atrija) | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Infarkt miokarda | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Vaskularni | Naleti vrućine | – | Često | – | – |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipotenzija | Često | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Ortostatska | Povremeno | – | – | Često |
| | hipotenzija | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Flebitis, | Povremeno | – | – | – |
| | tromboflebitis | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Vaskulitis | – | Veoma | Nepoznato | – |
| | | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Povremeno | Veoma | Povremeno | – |
| torakalni i | | | rijetko | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Dispneja | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Respiratorni | – | – | – | Veoma rijetko |
| | distres, plućni | | | | |
| | edem, pneumonitis | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Rinitis | – | Povremeno | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nadraženost grla | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Akutni respiratorni | – | – | – | Veoma rijetko |
| | distres sindrom | | | | |
| | (ARDS) (vidjeti dio | | | | |
| | 4.4) | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Nelagoda u | Povremeno | Često | Povremeno | Rijetko |
| poremećaji | abdomenu, bol u | | | | |
| | gornjem abdomenu | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Zadah iz usta | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Promijenjene navike | – | Povremeno | – | – |
| | pražnjenja crijeva | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Konstipacija | – | – | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Smanjen apetit | – | – | – | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Proliv | Povremeno | Povremeno | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Suva usta | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Dispepsija | Često | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Gastritis | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperplazija | – | Veoma | – | – |
| | gingive | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Mučnina | Povremeno | Često | – | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Pankreatitis | – | Veoma | – | Veoma rijetko |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povraćanje | Povremeno | Povremeno | – | Često |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji jetre i | Poremećeni testovi | – | Veoma | Nepoznato | – |
| žuči | jetrene funkcije, | | rijetko** | | |
| | uključujući povišen | | | | |
| | bilirubin u krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hepatitis | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Intrahepatična | – | Veoma | – | Rijetko |
| | holestaza, žutica | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Alopecija | – | Povremeno | – | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Angioedem | – | Veoma | Nepoznato | – |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bulozni dermatitis | – | – | Nepoznato | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Reakcije slične | – | – | – | Veoma rijetko |
| | kožnom | | | | |
| | eritematoznom | | | | |
| | lupusu, | | | | |
| | reaktivacija kožnog | | | | |
| | eritematoznog | | | | |
| | lupusa | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Multiformni eritrem | – | Veoma | – | Nepoznato |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Egzantem | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Fotosenzitivna | | Veoma | – | Rijetko |
| | reakcija* | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Svrab | Povremeno | Povremeno | Nepoznato | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Purpura | – | Povremeno | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Osip | – | Povremeno | Nepoznato | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Promjena boje kože | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Urtikarija i druge | – | Veoma | – | Često |
| | vrste osipa | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nekrotizirajući | – | Nepoznato | – | Veoma rijetko |
| | vaskulitis i | | | | |
| | toksična | | | | |
| | epidermalna | | | | |
| | nekroliza | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Eksfolijativni | – | Veoma | – | – |
| | dermatitis | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Stevens-Johnsonov | – | Veoma | – | – |
| | sindrom | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Quinckeov edem | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | – | Povremeno | – | – |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bol u leđima | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Oticanje zglobova | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Spazam mišića | Povremeno | Povremeno | – | Nepoznato |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Mišićna slabost | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Mijalgija | Povremeno | Povremeno | Nepoznato | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bol u udovima | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Oticanje gležnjeva | – | Često | – | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | Povišen kreatinin u | Povremeno | – | Nepoznato | – |
| i urinarnog | krvi | | | | |
| sistema | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Poremećaj | | Povremeno | | |
| | mikturicije | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nokturija | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Polakiurija | Često | Povremeno | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bubrežna | – | – | – | Nepoznato |
| | disfunkcija | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Akutna bubrežna | Povremeno | – | – | Nepoznato |
| | insuficijencija | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Insuficijencija i | – | – | Nepoznato | Rijetko |
| | oštećenje bubrega | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Impotencija | Povremeno | Povremeno | – | Često |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Ginekomastija | | Povremeno | – | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Abazija, poremećaj | Povremeno | – | – | – |
| reakcije na mjestu | načina hoda | | | | |
| primjene | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Astenija | Povremeno | Povremeno | – | Nepoznato |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nelagoda, | Povremeno | Povremeno | – | – |
| | malaksalost | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Umor | Često | Često | Povremeno | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bol u prsima koja | Povremeno | Povremeno | – | – |
| | nije povezana sa | | | | |
| | srcem | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Edem | Često | Često | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bol | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Pireksija | – | – | – | Nepoznato |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Laboratorijska | Povišeni lipidi | | – | | Veoma često |
| ispitivanja | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povićanje azota iz | Povremeno | – | – | |
| | ureje u krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povišena mokraćna | Povremeno | – | – | |
| | kiselina u krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Glikozurija | | | | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Snižen kalijum u | Povremeno | – | – | – |
| | krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povišen kalijum u | – | – | Nepoznato | – |
| | krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povećanje tjelesne | Povremeno | Povremeno | – | – |
| | težine | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Smanjenje tjelesne | – | Povremeno | – | – |
| | težine | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
* Vidjeti dio 4.4 Fotosenzitivnost
** Uglavnom upućuje na holestazu
Opis odabranih neželjenih dejstava
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških ispitivanja, između hidrohortiazida i NMSC-a primijećena
je povezanost zavisna od kumulativne doze (vidjeti takođe djelove 4.4. i
5.1.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Ne postoji kliničko iskustvo sa predoziranjem amlodipinom, valsartanom,
hidrohlortiazidom. Glavni simptom predoziranja valsartanom je moguće
izražena hipotenzija, praćena vrtoglavicom. Predoziranje lijekom
amlodipin može da dovede do pretjerane periferne vazodilatacije i moguće
refleksne tahikardije. Opisani su slučajevi značajne i potencijalno
dugotrajne sistemske hipotenzije, uključujući i stanje šoka sa fatalnim
ishodom, prilikom primjene amlodipina.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati sa
odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući
preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena
srca mogu biti precipitirajući faktori.
Liječenje
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
Klinički značajna hipotenzija, kao rezultat predoziranja lijekom
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid, podrazumijeva primjenu
suportivnih kardioloških mjera, uključujući čestu kontrolu kardijalne i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, i pažljivo praćenje
volumena cirkulišuće tečnosti i izlučenog urina. Vazokonstriktor može da
bude od pomoći u uspostavljanju normalnog vaskularnog tonusa i krvnog
pritiska, uz pretpostavku da nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Kalcijum glukonat, primijenjen intravenski, može da bude od koristi u
poništavanju efekata blokade kalcijumovih kanala.
Amlodipin
Ako od ingestije visokih doza lijeka nije prošlo mnogo vremena,
indikovana je indukcija povraćanja i gastrična lavaža. Primjena aktivnog
uglja zdravim dobrovoljcima neposredno ili do dva sata od ingestije
amlodipina dovela je do značajnog smanjenja resorpcije lijeka. Amlodipin
se najvjerovatnije ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom.
Valsartan
Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom.
Hidrohlortiazid
Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa smanjenjem elektrolita
(hipokalijemijom, hipohloremijom) i hipovolemijom kao rezultatom obilne
diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i
somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati spazmima mišića i/ili
pojačati aritmiju povezanu s istovremenom primjenom glikozida digitalisa
ili određenih antiaritmijskih ljekova.
Stepen uklanjanja hidrohlortiazida hemodijalizom nije utvrđen.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; antagonisti angitenzina II, ostale kombinacije
ATC kod: C09DX01
Mehanizam djelovanja
Lijek Valtricom sadrži kombinaciju tri antihipertenzivna lijeka sa
komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata
sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi kalcijumovih
antagonista, valsartan grupi antagonista angiotenzina II, i
hidrohlortiazid pripada grupi tiazidnih diuretika. Kombinacija ovih
supstanci ima aditivan antihipertenzivni efekat.
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
Klinička efikasnost i bezbjednost
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid je ispitivan u dvostruko-slijepoj,
aktivno kontrolisanoj studiji kod hipertenzivnih pacijenata. Ukupno 2271
pacijenata sa umjerenom do teškom hipertenzijom (srednja vrijednost
sistolnog/dijastolnog pritiska na početku je bila 170/107 mmHg) su
primali terapiju valsartan, amlodipin, hidrohlortiazid 320 mg + 10 mg +
25 mg, valsartan, hidrohlortiazid 320 mg + 25 mg, amlodipin, valsartan
10 mg + 320 mg, ili hidrohlortiazid, amlodipin 25 mg + 10 mg. Na početku
studije, pacijentima su propisane manje doze od njihovih terapijskih
kombinacija i bili su titrirani do pune doze za 2 nedjelje.
U osmoj nedjelji, srednja vrijednost sniženja sistolnog/dijastolnog
pritiska je bila 39.7/24.7 mmHg sa amlodipinom, valsartanom,
hidrohlortiazidom, 32.0/19.7 mmHg sa kombinacijom valsartan,
hidrohlortiazid, 33.5/21.5 mmHg sa kombinacijom amlodipin, valsartan, i
31.5/19.5 mmHg sa kombinacijom amlodipin, hidrihlortiazid. Trojna
kombinacija je bila statistički superiornija u odnosu na svaku od tri
dvojne terapijske kombinacije u smanjenju dijastolnog i sistolnog krvnog
pritiska. Smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa
amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom je bilo 7.6/5.0 mmHg više od
kombinacije valsartan, hidrohlortiazid, 6.2/3.3, mmHg više od
kombinacije amlodipin, valsartan, i 8.2/5.3 mmHg više od kombinacije
amlodipin, hidrohlortiazid. Potpuni efekat sniženja krvnog pritiska se
postiže u drugoj nedjelji poslije uspostavljanja terapije maksimalnom
dozom amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom. Statistički veća
proporcija pacijenata je postigla kontrolu krvnog pritiska (< 140/90
mmHg) sa kombinacijom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid (71%) u
poređenju sa bilo kojom od tri dvojne kombinovane terapije (45-54%)
(p<0,0001).
U podgrupi od 283 pacijenta fokusiranih na praćenje krvnog pritiska u
ambulanti, zabilježeno je klinički i statistički superiornije smanjenje
sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u toku 24 časa sa trojnom
kombinacijom, u poređenju sa kombinacijama: valsartan, hidrohlortiazid,
amlodipin, valsartan, amlodipin, hidrohlortiazid.
Amlodipin
Mehanizam djelovanja
Amlodipin, komponenta amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida inhibira
transmembranski ulaz jona kalcijuma u srčani mišić i glatke mišiće
krvnih sudova. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je
direktni relaksirajući efekat na glatke mišiće krvnih sudova, što
uzrokuje smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnog pritiska.
Farmakodinamski efekti
Eksperimentalni podaci sugerišu da se amlodipin vezuje i za
dihidropiridinsko i za nedihidropiridinsko vezujuće mjesto na
kalcijumovom kanalu. Kontraktilni procesi u srčanim i vaskularnim
glatkim mišićima zavise od protoka ekstracelularnih jona kalcijuma u
ćelije ovih mišića preko specifičnih jonskih kanala.
Poslije primjene terapijskih doza amlodipina pacijentima sa
hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije sa rezultujućim
sniženjem krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ovo
sniženje pritiska nije propraćeno značajnijim promjenama u frekvenciji
srca ili nivoima kateholamina u plazmi tokom dugotrajne primjene.
Koncentracije lijeka u plazmi su u korelaciji sa postignutim efektom i
kod mlađih i kod starijih pacijenata.
Kod pacijenata sa hipertenzijom i normalnom funkcijom bubrega,
terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog
otpora i do povećanja stepena glomerularne filtracije i efektivnog
renalnog protoka plazme, bez promjena u filtracionoj frakciji ili
proteinuriji.
Kao i kod drugih blokatora kalcijumovih kanala, hemodinamska mjerenja
srčane funkcije u mirovanju i tokom napora kod pacijenata sa normalnom
ventrikularnom funkcijom tretiranih amlodipinom, pokazuju, generalno,
malo povećanje u kardijalnom indeksu bez značajnijeg uticaja na dP/dt
ili na dijastolni pritisak ili volumen lijeve komore. U hemodinamskim
studijama, primjena amlodipina nije bila udružena sa negativnim
inotropnim efektom kada se lijek primjenjivao u terapijskim dozama kod
intaktnih životinja i ljudi, čak i kada je primjenjivan u kombinaciji sa
beta-blokatorima kod ljudi.
Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijalnog čvora niti
atrioventrikularnog sprovođenje kod intaktnih životinja i ljudi. U
kliničkim studijama, u kojima je amlodipin bio primjenjivan u
kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom ili
anginom pektoris, nisu zabilježeni neželjeni efekti na
elektrokardiografske parametre.
Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom,
vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom bolešću koronarnih
arterija.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Primjena kod hipertenzivnih pacijenata
Randomizovana dvostruko-slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
nazvana Studija antihipertenzivne i antilipidne terapije za prevenciju
srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to
prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) je sprovedena radi poređenja
novijih terapija: amlodipin 2.5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala)
ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapija prve linije u
poređenju sa tiazidnim diuretikom, hlorotalidonom 12,5-25 mg/dan kod
blage do umjerene hipertenzije.
Randomizovano je ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55
godina ili starijih i praćeno u prosjeku 4.9 godina. Pacijenti su imali
barem jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući:
prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije
uključivanja u ispitivanje) ili dokumentovanu drugu aterosklerotičnu
kardiovaskularnu bolest (ukupno 51.5%), dijabetes tipa 2 (36.1%),
lipoproteine velike gustine - holesterol <35 mg/dl ili <0.906 mmol/l
(11.6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom
ili ehokardiografijom (20.9%), aktivni status pušača (21.9%).
Primarni parametar efikasnosti je bio udruženost fatalne koronarne
bolesti srca ili nefatalni infarkt miokarda. Nije bilo značajne razlike
u primarnom parametru efikasnosti između terapije amlodipinom i terapije
hlorotalidonom: stopa rizika (RR) 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Među
sekundarnim parametrima, incidenca insuficijencije srca (komponenta
udruženosti kombinovana sa kardiovaskularnim parametrom) je bila
značajno viša u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom na
hlorotalidonu (10.2% prema 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] p0.001).
Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu sveukupnog uzroka
između terapije zasnovane na amlodipinu i hlorotalidonu RR 0.96 95% CI
[0.89-1.02] p=0.20.
Valsartan
Mehanizam djelovanja
Valsartan je oralno aktivan, potentan i specifičan antagonist receptora
za angiotenzin II. Djeluje selektivno na AT1 podtip receptora koji je
odgovoran za poznato dejstvo angiotenzina II.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja
krvnog pritiska bez uticaja na brzinu pulsa.
Kod većine pacijenta, poslije primjene pojedinačne oralne doze lijeka,
početak antihipertenzivne aktivnosti javlja se unutar 2 sata, a
maksimalno sniženje krvnog pritiska postiže se unutar 4-6 sati od
uzimanja lijeka. Antihipertenzivni efekat traje duže od 24 sata od
primjene. Za vrijeme ponovljene primjene, maksimalno sniženje krvnog
pritiska sa bilo kojom dozom postiže se za 2-4 nedjelje.
Hidrohlortiazid
Mehanizam djelovanja
Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je primarno u distalnim bubrežnim
tubulima. Pokazano je da u bubrežnom korteksu postoji receptor visokog
afiniteta, kao primarno mjesto vezivanja, za dejstvo tiazidnog diuretika
i inhibiciju transporta NaCl u distalnim tubulima. Način djelovanja
tiazida je preko inhibicije Na+Cl– simportera, vjerovatno kompeticijom
za mjesto vezivanja Cl– koji utiče na mehanizam reapsorpcije
elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u
približno jednakim količinama, i indirektno, diuretskim djelovanjem koje
smanjuje volumen plazme, sa posljedičnim povećanjima reninske aktivnosti
u plazmi, sekrecije aldosterona i izlučivanja kalijuma putem urina, i
smanjenjem serumskog kalijuma.
Nemelanomski karcinom kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između
hidrohlortiazida i nemelanosmkog karcinoma kože je primijećena
povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija je uključila
populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja BCC i 8629 slučajeva SCC
usklađenih s 1430833, odnosno 172462 kontrola u populaciji. Velika
primjena hidrohlortiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa
prilagođenim OR (engl. odds ratio) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i
3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost
odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija je pokazala
moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja
hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je s 63067
kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe
(engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze
dokazana je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR
3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i OR 7,7
(5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio
4.4.).
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid u svim
podgrupama pedijatrijske populacije kod esencijalne hipertenzije
(pogledati dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET [engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes]) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s
ARB-ovima.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa
šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamska svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE
inhibitore i ARB-ove.
ACE inhibitori i ARB-ovi stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod
pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom (vidjeti dio 4.4).
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE
inhibitorom ili ARB-ovima kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i
hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje.
Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od
štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili
učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala
placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije
zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je
primala placebo.
5.2 Farmakokinetički podaci
Linearnost
Amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid pokazuju linearnu
farmakokinetiku.
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
Nakon oralne primjene amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida kod
normalnih zdravih osoba, maksimalne koncentracije u plazmi amlodipina se
postižu za 6-8h, valsartana za 3h i hidrohlortiazida za 2h. Veličina i
obim resorpcije amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida iz kombinacije
amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida su iste kao kada su
primijenjene u obliku pojedinačnih formulacija.
Amlodipin
Resorpcija
Nakon samostalne oralne primjene terapijskih doza amlodipina, maksimalne
koncentracije lijeka u plazmi postižu se za 6-12h. Izračunata vrijednost
apsolutne biološke raspoloživosti amlodipina kreće se između 64% i 80%.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija
Volumen distribucije amlodipina iznosi otprilike 21 l/kg. U in vitro
studijama je pokazano da je otprilike 97,5% cirkulišućeg lijeka vezano
za proteine plazme.
Biotransformacija
Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%) metaboliše u jetri, u
neaktivne metabolite.
Eliminacija
Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, sa poluvremenom eliminacije
od otprilike 30 do 50 sati. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u
plazmi postiže se nakon kontinuirane primjene tokom 7-8 dana. Urinom se
izlučuje 10% originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina.
Valsartan
Resorpcija
Nakon pojedinačne oralne primjene valsartana, njegove maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se za 2-4 sata. Srednja apsolutna
bioraspoloživost iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću
PIK-a) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi
(C_(max)) za oko 50%, mada za otprilike 8h poslije primjene,
koncentracije valsartana u plazmi su slične i kod pacijenata koji su
lijek uzimali sa hranom i kod onih koji su ga uzimali natašte. Smanjenje
PIK-a, međutim, nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog
dejstva, pa se valsartan može uzimati i sa hranom i bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon
intravenske primjene je oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan
ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže
za serumske proteine (94-97%), uglavnom za serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan se ne transformiše u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze
može naći u obliku metabolita. U plazmi je identifikovan
hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% PIK valsartana).
Taj metabolit nije farmakološki aktivan.
Eliminacija
Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i
t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminiše fecesom (oko 83% doze) i
urinom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon
intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h, dok je
njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme
eliminacije valsartana je 6 sati.
Hidrohlortiazid
Resorpcija
Resorpcija hidrohlortiazida nakon peroralne doze je brza (T_(max) oko
2 h). Povećanje srednje vrijednosti PIK je linearno i proporcionalno
dozi u terapijskom rasponu.
Efekat hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako uopšte postoji, ima
mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida nakon
peroralne primjene je 70%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulišući hidrohlortiazid
se veže za proteine u serumu (40-70%), uglavnom za serumski albumin.
Hidrohlortiazid se takođe akumulira u eritrocitima približno 3 puta više
od nivoa u plazmi.
Biotransformacija
Hidrohlortiazid se eliminiše uglavnom kao nepromijenjen lijek.
Eliminacija
Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme s prosječnim poluvremenom
eliminacije od 6 do 15 sati u fazi terminalne eliminacije. Nema promjene
u kinetici hidrohlortiazida pri ponovljenom doziranju, a akumulacija je
minimalna kada se dozira jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se
izlučuje kao nepromijenjen lijek urinom. Bubrežni klirens se sastoji od
pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubrežnim tubulima.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (uzrast ispod 18 godina)
Nisu dostupni farmakokinetički podaci o primjeni lijeka u pedijatrijskoj
populaciji.
Starije osobe (65 godina ili više)
Vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je
slično i kod mlađih i kod starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata,
klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjenja, prouzrokujući
povećanje PIK-a i produženje poluvremena eliminacije. Srednja sistemska
vrijednost PIK-a valsartana veća je za 70% kod starijih osoba nego kod
mlađih osoba, pa je stoga potreban oprez pri povećanju doze.
Sistemska izloženost valsartanu bila je kod starijih nešto veća nego kod
mlađih pacijenata; to međutim nema nikakav klinički značaj.
Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida
smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u
poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima.
Kako i mladi i stariji pacijenti sve tri komponente jednako dobro
podnose, preporučuju se normalni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega ne utiče u značajnijoj mjeri na
farmakokinetiku amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubrežni
klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena
korelacija između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.
Pacijenti s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mogu stoga
primati uobičajenu početnu dozu (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Kad postoji oštećenje funkcije bubrega, povećavaju se srednje maksimalne
vrijednosti u plazmi i PIK vrijednosti hidrohlortiazida, a smanjuje se
brzina izlučivanja urinom. Kod pacijenata s blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega zapaženo je 3 puta veće povećanje PIK
hidrohlortiazida. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega
zapaženo je 8 puta veće povećanje PIK. Amlodipin, valsartan,
hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, anurijom ili kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio
4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod
pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti s oštećenjem funkcije
jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim povećanjem PIK za
otprilike 40-60%. Kod pacijenata s blagom do umjerenom hroničnom bolešću
jetre, izloženost (mjereno PIK vrijednostima) valsartanu u prosjeku je
dva puta veća od one kod zdravih dobrovoljaca (odgovarajućih godina,
pola i tjelesne mase). Zbog komponente valsartana, amlodipin, valsartan,
hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
U različitim pretkliničkim bezbjednosnim studijama, sprovedenih na
nekoliko vrsta životinja s amlodipinom; valsartanom; hidrohlortiazidom;
valsartanom, hidrohlortiazidom; amlodipinom, valsartanom; te
amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom, nije bilo dokaza sistemske
toksičnosti ili toksičnosti za pojedini ciljni organ koji bi negativno
uticali na razvoj amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida za kliničku
primjenu kod ljudi.
Sprovedene su pretkliničke bezbjednosne studije sa kombinacijom
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid u trajanju do 13 nedjelja kod
pacova. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja ukupne mase
crvenih krvnih ćelija (eritrocita, hemoglobina, hematokrita i
retikulocita), povećanja uree u serumu, povećanje kreatinina u serumu,
povećanje kalijuma u serumu , jusktaglomerularne (JG) hiperplazije u
bubrezima i fokalne erozije u žljezdanom dijelu želuca kod pacova. Sve
ove promjene su nestale poslije perioda od 4 nedjelje oporavka i smatra
se da su to pretjerani farmakološki efekti.
Kombinacija amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid nije ispitivana na
genotoksičnost ili karcinogenost i nema dokaza o interakciji između ovih
supstanci, koje su dugo vremena na tržištu. Međutim, amlodipin i
valsartan su ispitivani individulano na genotoksičnsot i karcinogenost
sa negativnim rezultatima.
Amlodipin
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen datum
okota, duže trajanje koćenja i smanjenje preživljavanja mladunaca u
dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude
na osnovu mg/kg.
Oštećenje plodnosti
Nije bilo uticaja na plodnost pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci za
64 dana i ženki 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta*
maksimalna preporučena humana doza od 10 mg na osnovu mg/m²). U drugoj
studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci tretirani amlodipin besilatom
tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa ljudskom dozom na osnovu mg/kg,
zabilježeni su smanjeni nivoi folikulo-stimulirajućih hormona i
testosterona u plazmi, kao i smanjivanja gustine sperme i broja zrelih
spermatozoida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Pacovi i miševi tretirani amlodipinom u hrani tokom dvije godine, u
koncentracijama izračunatim da bi se osigurali nivoi dnevnih doza 0.5,
1.25 i 2.5 mg/kg/dan nisu pokazali dokaze o karcinogenosti. Najveća doza
(za miševe, slično, kao i za pacove dvaput* maksimalna preporučena
klinička doza od 10 mg na osnovu mg/m²) je bila blizu maksimalne doze
koju su miševi tolerisali, ali ne i kod pacova.
Ispitivanja mutagenosti su pokazala da nema efekata povezanih s lijekom
na nivou gena ili hromozoma.
* zasnovano na pacijentu tjelesne mase 50 kg
Valsartan
Pretklinički podaci nisu otkrili nikakav poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala.
Kod pacova, toksične doze valsartana za majku (600 mg/kg/dan) tokom
zadnjih dana gestacije i laktacije dovele su do smanjenja
preživljavanja, manjeg porasta težine i odloženog razvoja (odvajanje
ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (vidjeti dio 4.6).
Te doze kod pacova (600 mg/kg/dan) su približno 18 puta veće od
maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m² (proračuni
podrazumijevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta tjelesne mase od
60 kg).
U pretkliničkim bezbjednosnim studijama, visoke doze valsartana (200 do
600 mg/kg tjelesne mase) izazvale su kod pacova smanjenje parametara
crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i dokaze o
promjenama u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana urea u plazmi i
renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod muškaraca). Te doze kod
pacova (200 i 600 mg/kg/dan) su oko 6 i 18 puta veće od maksimalne
preporučene humane doze na osnovu mg/m² (proračuni podrazumijevaju
oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta tjelesne mase od 60 kg).
Kod marmozet majmuna, pri sličnim dozama, promjene su slične, iako mnogo
teže, posebno u bubregu gdje su promjene dovele do nefropatije koja je
uključivala povećanje ureje i kreatinina.
Kod obje vrste, takođe je zabilježena hipertrofija renalnih
jukstaglomerularnih ćelija. Smatra se da su sve promjene uzrokovane
farmakološkim djelovanjem valsartana koji dovodi do dugotrajne
hipotenzije, posebno kod marmozet majmuna. Čini se da za terapijske doze
valsartana kod ljudi, hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija
nije značajna.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna (tip 200);
manitol;
magnezijum stearat;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K25;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
natrijum laurilsulfat.
Film omotač
polivinil alkohol;
makrogol 3350;
titan dioksid (E171);
talk;
gvožđe (III) oksid, crveni (E172) – samo za 160 mg + 10 mg + 12.5 mg;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za 160 mg + 5 mg + 25 mg i 160
mg + 10 mg + 25 mg.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al folija): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica, Svetlane Kane
Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta:
2030/22/342 - 3900
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 5 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta:
2030/22/343 - 3901
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, blister, 30
(3x10) film tableta:
2030/22/344 - 3898
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 10 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta:
2030/22/345 - 3899
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta: 01.03.2022. godine
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 5 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta: 01.03.2022. godine
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, blister, 30
(3x10) film tableta: 01.03.2022. godine
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 10 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta: 01.03.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Valtricom^(®) 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, film tableta
Valtricom^(®) 160 mg + 5 mg + 25 mg, film tableta
Valtricom^(®) 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, film tableta
Valtricom^(®) 160 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta
INN: valsartan, amlodipin, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
160 mg + 5 mg + 12.5 mg:
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata) i 12.5 mg hidrohlortiazida.
160 mg + 5 mg + 25 mg:
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.
160 mg + 10 mg + 12.5 mg:
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata) i 12.5 mg hidrohlortiazida.
160 mg + 10 mg + 25 mg:
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
160 mg + 5 mg + 12.5 mg:
Bijele ili gotovo bijele, ovalne, bikonveksne, film tablete, s utisnutom
oznakom K1 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.
160 mg + 5 mg + 25 mg:
Svijetložute, ovalne, bikonveksne, film tablete, s utisnutom oznakom K3
na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.
160 mg + 10 mg + 12.5 mg:
Ružičaste, ovalne, bikonveksne, film tablete, s utisnutom oznakom K2 na
jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.
160 mg + 10 mg + 25 mg:
Smeđežute, ovalne, bikonveksne, film tablete, s utisnutom oznakom K4 na
jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod
odraslih pacijenata čiji je krvni pritisak adekvatno kontrolisan
kombinacijom amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida (HCT),
primijenjena ili kao tri lijeka od jedne komponente ili kao dva lijeka
(jedan od dvije i drugi od jedne komponente).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Valtricom je jedna tableta na dan, koju je
najbolje uzimati ujutro.
Prije prelaska na terapiju lijekom Valtricom, pacijenti bi trebalo da
budu kontrolisani stabilnim dozama monokomponenti uzetih u isto vrijeme.
Doza lijeka Valtricom bi trebalo da se zasniva na dozi individualnih
komponenti koje se koriste u kombinaciji, u vrijeme prelaska na lijek
Valtricom.
Najviša preporučena doza lijeka Valtricom je 10 mg + 320 mg + 25 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog komponente hidrohlortiazida, lijek Valtricom je kontraindikovan kod
pacijenata sa anurijom (vidjeti dio 4.3.) i kod pacijenata sa teškim
poremećajem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije ( GFR)
<30 ml/min/1.73 m²) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Nije potrebno podešavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do
umjerenim poremećajem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Zbog komponente valsartana, lijek Valtricom je kontraindikovan kod
pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Kod
pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre, bez
holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg, i zato nije
pogodan za ovu grupu pacijenata (vidjeti djelove 4.3., 4.4. i 5.2.).
Preporuke za doziranje amlodipina kod pacijenata sa blagim do umjerenim
poremećajem funkcije jetre nisu ustanovljene. Prilikom prebacivanja
hipertenzivnih pacijenata koji ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti
dio 4.1) s oštećenjem funkcije jetre na lijek Valtricom, treba koristiti
najnižu dostupnu dozu amlodipina kao komponente.
Srčana insuficijencija i bolest koronarnih arterija
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija
postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Valtricom, posebno pri
maksimalnoj dozi. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija, posebno pri maksimalnoj
dozi lijeka Valtricom od 10mg + 320mg + 25 mg.
Starije osobe (65 godina i stariji)
Zbog ograničenog broja dostupnih podataka kod ove populacije pacijenata,
kod starijih pacijenata se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje
krvnog pritiska, posebno s najvišom dozom lijeka Valtricom, 10 mg +
320 mg + 25 mg. Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih pacijenata
koji ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti dio 4.1) lijekom
Valtricom, treba koristiti najnižu dostupnu dozu amlodipina kao
komponente.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Valtricom u pedijatrijskoj populaciji
(pacijenti mlađi od 18 godina) za indikaciju esencijalne hipertenzije.
Način primjene
Peroralna primjena.
Lijek Valtricom se može uzeti s hranom ili bez nje.
Tabletu treba progutati cijelu s nešto vode, u isto doba dana, po
mogućnosti ujutro.
4.3 Kontraindikacije
− Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamidske derivate,
derivate dihidropridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
− Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6).
− Oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
− Teško oštećenje bubrega (GFR < 30 ml/min/1.73 m²), anurija i kod
pacijenata na dijalizi.
− Istovremena primjena amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida sa
aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega
(GFR < 60 ml /min/1.73 m²) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
− Refraktarna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i
simptomatska hiperurikemija.
− Teška hipotenzija.
− Šok (uključujući kardiogeni šok).
− Opstrukcija izlaznog puta lijeve komore (npr. hipertrofična
opstruktivna kardiomiopatija i aortna stenoza visokog stepena).
− Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija poslije akutnog
infarkta miokarda.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu
utvrđene.
Pacijenti sa smanjenom količinom natrijuma i/ili smanjenim cirkulatornim
volumenom
U kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata s umjerenom do
teškom nekomplikovanom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući
ortostatsku hipotenziju, zabilježena je kod 1.7% pacijenata liječenih
najvišom dozom amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida (10 mg +
320 mg + 25 mg) u poređenju sa 1.8% pacijenata liječenih valsartanom,
hidrohlortiazidom (320 mg + 25 mg), 0.4% pacijenata liječenih
amlodipinom, valsartanom (10 mg + 320 mg) i 0.2% pacijenata liječenih
hidrohlortiazidom, amlodipinom (25 mg + 10 mg).
Kod pacijenata sa smanjenom količinom natrijuma i/ili smanjenim
cirkulatornim volumenom, kao što su oni koji primaju visoke doze
diuretika, nakon početka terapije lijekom Valtricom se može javiti
simptomatska hipotenzija. Lijek Valtricom se može koristiti samo poslije
otklanjanja prethodno postojećeg smanjenja količine natrijuma i/ili
smanjenja cirkulatornog volumena.
Ako dođe do pojave izražene hipotenzije u toku primjene lijeka
Valtricom, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i, po potrebi, dati
mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija može da se
nastavi kad se krvni pritisak stabilizuje.
Promjene elektrolita u serumu
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
U kontrolisanoj studiji sa lijekom amlodipin, valsartan,
hidrohlortiazid, suprotni efekti 320 mg valsartana i 25 mg
hidrohlortiazida na nivo kalijuma u serumu približno su se uravnotežili
kod mnogih pacijenata. Kod drugih pacijenata, jedan od ova dva efekta
može biti dominantan. Periodično određivanje serumskih elektrolita bi
trebalo raditi u odgovarajućim vremenskim intervalima, radi otkrivanja
mogućeg elektrolitnog disbalansa.
Periodično određivanje serumskih elektrolita i kalijuma bi naročito
trebalo raditi u odgovarajućim vremenskim intervalima radi otkrivanja
mogućeg elektrolitnog disbalansa kod pacijenata sa drugim faktorima
rizika, kao što su oštećenje bubrega, terapija drugim ljekovima ili
anamnestički podatak o elektrolitnim disbalansima.
Valsartan
Ne preporučuje se istovremena primjena suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum, zamjena za so koje sadrže kalijum ili drugih ljekova
koji mogu da povećaju nivoe kalijuma (heparin, itd.). Potrebno je
odgovarajuće praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Hidrohlortiazid
Terapija lijekom Valtricom se može započeti samo poslije otklanjanja
hipokalijemije i bilo koje istovremeno prisutne hipomagnezijemije.
Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu novonastale hipokalijemije ili
pogoršati već postojeću hipokalijemiju. Tiazidne diuretike treba
primjenjivati oprezno kod pacijenata sa simptomima koji obuhvataju
povećani gubitak kalijuma, npr. nefropatije sa gubitkom soli i
prerenalni (kardiogeni) poremećaj funkcije bubrega. Ako se tokom
primjene hidrohlortiazida razvije hipokalijemija, terapiju lijekom
Valtricom treba prekinuti dok se ne postigne stabilno održavanje nivoa
kalijuma.
Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu novonastale hiponatrijemije i
hipohloremijske alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatrijemiju.
Zabilježena je hiponatrijemija, praćena neurološkim simptomima (mučnina,
progresivna dezorijentacija, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se
može započeti samo poslije otklanjanja postojeće hiponatrijemije. U
slučaju da se prilikom terapije lijekom Valtricom razvije teška i nagla
hiponatrijemija, terapiju treba prekinuti do normalizacije natrijemije.
Svi pacijenti koji primaju tiazidne diuretike bi trebalo da budu
periodično praćeni zbog elektrolitnog disbalansa, posebno kalijuma,
natrijuma i magnezijuma.
Oštećenje funkcije bubrega
Tiazidni diuretici mogu ubrzati nastanak azotemije kod pacijenata sa
hroničnom bolešću bubrega. Kada se lijek Valtricom koristi kod
pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, preporučuje se periodično
praćenje serumskih elektrolita (uključujući kalijum), kreatinina i nivoa
mokraćne kiseline. Lijek Valtricom je kontraindikovan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi
(vidjeti dio 4.3).
Nije potrebno podešavanje doze lijeka Valtricom kod pacijenata sa blagim
do umjerenim poremećajem funkcije bubrega (GFR≥ 30 ml/min/1.73 m²).
Stenoza bubrežne arterije
Lijek Valtricom treba oprezno primjenjivati u terapiji hipertenzije kod
pacijenata sa jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, s obzirom
na to da se kod ovih pacijenata mogu javiti porast nivoa uree u krvi i
serumskog kreatinina.
Transplantacija bubrega
Do danas ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni amlodipina, valsartana,
hidrohlortiazida kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran bubreg.
Oštećenje funkcije jetre
Valsartan se uglavnom eliminiše nepromijenjen preko žuči. Poluvrijeme
eliminacije amlodipina je produženo i PIK vrijednosti su više kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre; nisu utvrđene preporuke za
doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije
jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg i
zbog toga amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid nije preporučljiv za ovu
grupu pacijenata (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Angioedem
Kod pacijenata na terapiji valsartanom zabilježen je angioedem,
uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji dovodi do opstrukcije
disajnih puteva i/ili oticanja lica, usana, farinksa i/ili jezika. Neki
od ovih pacijenata su ranije imali angioedem sa drugim ljekovima,
uključujući inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE). Kod
pacijenata kod kojih se javi angioedem, potrebno je odmah obustaviti
primjenu lijeka Valtricom i ne treba ga ponovo primjenjivati.
Srčana insuficijencija i bolest koronarnih arterija/poslije infarkta
miokarda
Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema, promjene
u bubrežnoj funkciji se mogu predvidjeti kod određenih pojedinaca. Kod
pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija bubrežna funkcija
zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE
inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora može dovesti do
oligurije i/ili progresivne azotemije i (rijetko) akutne bubrežne
insuficijencije i/ili smrti. Slični ishodi su se javili i na terapiji
valsartanom. U evaluaciju pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili
stanju poslije infarkta miokarda uvijek treba uključiti procjenu
funkcije bubrega.
U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) amlodipina kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne-ishemijske etiologije, III i
IV stepena prema NYHA (engl. New York Heart Association Classification),
amlodipin je bio povezan sa učestalim prijavljivanjem plućnog edema,
uprkos beznačajnoj razlici u incidenci pogoršanja srčane insuficijencije
u poređenju sa placebom.
Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno
koristiti kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s
obzirom na to da mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih
događaja i mortaliteta.
Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i
bolešću koronarnih arterija, posebno pri maksimalnoj dozi lijeka
Valtricom, 10 mg + 320 mg + 25 mg, s obzirom na to da su podaci za ovu
populaciju pacijenata ograničeni.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska
Kao sa svim drugim vazodilatatorima, neophodan je poseban oprez kod
pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije
visokog stepena.
Trudnoća
Primjenu antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) ne treba započeti
tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije AIIRA-om
neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje
AIIRA-om treba odmah da se prekine, i ako je prikladno, treba započeti
alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Primarni hiperaldosteronizam
Kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom ne bi trebalo
primjenjivati antagonist angiotenizina II valsartan, jer njihov
renin-angiotenzinski sistem nije aktivan. Stoga se ne preporučuje
upotreba lijeka amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid kod ove
populacije.
Sistemski eritematozni lupus
Prijavljeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid,
pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.
Ostali metabolički poremećaji
Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmijene
toleranciju na glukozu i povećaju serumske nivoe holesterola,
triglicerida i mokraćne kiseline. Kod pacijenata sa dijabetesom može
biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemijskih
ljekova.
Zbog komponente hidrohlortiazida, lijek Valtricom je kontraindikovan kod
simptomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne
kiseline u serumu zbog smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može
prouzrokovati ili pogoršati hiperurikemiju, kao i ubrzati stvaranje
gihta kod osjetljivih pacijenata.
Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma mokraćom, te mogu prouzrokovati
povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu, iako nisu prisutni
poznati poremećaji metabolizma kalcijuma. Lijek Valtricom je
kontraindikovan kod pacijenata sa hiperkalcijemijom i može se koristiti
samo poslije otklanjanja bilo koje prethodno postojeće hiperkalcijemije.
Terapiju lijekom Valtricom treba prekinuti ako se razvije
hiperkalcijemija u toku liječenja. Nivo kalcijuma u serumu treba
periodično pratiti tokom terapije tiazidima. Značajna hiperkalcijemija
može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba
prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.
Fotosenzitivnost
Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim
diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tokom terapije lijekom Valtricom
jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekid terapije. Ako se
ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita
izložene kože od sunca ili vještačkog UVA zračenja.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom
zatvorenog ugla
Hidrohlortiazid, sulfonamid, povezan je sa idiosinkratskom reakcijom
koja za rezultat može da ima horoidalnu efuziju sa defektom vidnog
polja, akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i
obično se javljaju nekoliko sati do nedjelju dana od početka liječenja.
Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog
gubitka vida.
Primarno je potrebno prekinuti uzimanje hidrohlortiazida, što je prije
moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, trebalo bi
razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje. Faktori rizika za
pojavu akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti anamnestički podaci o
alergiji na sulfonamide ili penicilin.
Opšta upozorenja
Potreban je oprez kod pacijenata koji su već bili preosjetljivi na druge
antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosjetljivosti na
hidrohlortiazid su vjerovatnije kod pacijenata sa alergijom i astmom.
Starije osobe (65 godina i stariji)
Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji pacijenata,
kod starijih pacijenata se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje
krvnog pritiska, posebno pri najvišoj dozi lijeka Valtricom, 10 mg +
320 mg + 25 mg.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili
aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene
bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega).
Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova
ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijalista i uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE
inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istovremeno kod
pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Nemelanomski karcinom kože
Povećani rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma,
BCC) i karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC)]
kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen
je u dvije epidemiološkim studije na temelju danskog Nacionalnog
registra za karcinom. Fotosenzibilizirajući efekti hidrohlortiazida
mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku
od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se
uočila pojava svake nove lezije, te da hitno prijave svaku sumnjivu
leziju na koži. Pacijentima je potrebno savjetovati moguće preventivne
mjere, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima
i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja
rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno
pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobijenog biopsijom. Takođe, kod pacijenata koji su prethodno imali NMSC
može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidrohlortiazida
(vidjeti takođe dio 4.8).
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidrohlortiazida prijavljeni su veoma rijetki ozbiljni
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida.
Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje plućne
funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti
primjenu lijeka Valtricom i primijeniti adekvatnu terapiju.
Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali
ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu obavljena formalna ispitivanja interakcija lijeka amlodipin,
valsartan, hidrohlortiazid sa drugim ljekovima. Stoga, u ovom dijelu su
date informacije o interakcijama sa drugim ljekovima koje su poznate za
pojedinačne aktivne supstance.
Međutim, veoma je bitno uzeti u obzir da lijek amlodipin, valsartan,
hidrohlortiazid može povećati hipotenzivni efekat drugih
antihipertenzivnih ljekova.
Istovremena primjena nije preporučena
---------------------------------------------------------------------------
Pojedinačna Poznate Efekat interakcije s drugim ljekovima
komponenta interakcije sa
amlodipina, sljedećim
valsartana, ljekovima
hidrohlortiazida
------------------ ------------------ -------------------------------------
Valsartan i Litijum Prijavljena su reverzibilna povećanja
hidrohlortiazid koncentracija litijuma u serumu i
toksičnost tokom istovremene primjene
litijuma s ACE inhibitorima,
antagonistima receptora angiotenzina
II, uključujući valsartan ili
tiazide. Budući da je bubrežni
klirens litijuma smanjen s tiazidima,
rizik od toksičnosti litijuma
vjerovatno se može povećati s
amlodipinom, valsartanom,
hidrohlortiazidom. Stoga se tokom
istovremene primjene preporučuje
pažljivo praćenje koncentracija
litijuma u serumu.
Valsartan Diuretici koji Ukoliko se smatra da je lijek koji
štede kalijum, utiče na nivoe kalijuma u serumu
suplementi neophodan u kombinaciji sa
kalijuma, zamjene valsartanom, savjetuje se češće
za soli koje praćenje nivoa kalijuma u plazmi.
sadrže kalijum i
drugi ljekovi koji
mogu povećati nivo
kalijuma
Amlodipin Grejpfrut ili sok Ne preporučuje se primjena amlodipina
od grejpfruta sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta, s obzirom na to da
bioraspoloživost može biti povećana
kod nekih pacijenata, što dovodi do
povećanog efekta snižavanja krvnog
pritiska.
---------------------------------------------------------------------------
Oprez je potreban kod istovremene primjene
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
| Pojedinačna | Poznate | Efekat interakcije s drugim |
| komponenta | interakcije sa | ljekovima |
| amlodipina, | sljedećim | |
| valsartana, | ljekovima | |
| hidrohlortiazida | | |
+:=================+:===================+:====================================+
| Amlodipin | CYP3A4 inhibitori | Istovremena upotreba amlodipina sa |
| | | jakim ili umjerenim inhibitorima |
| | (tj. ketokonazol, | CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni |
| | itrakonazol, | antimikotici, makrolidi, kao što su |
| | ritonavir) | eritromicin ili klaritromicin, |
| | | verapamil ili diltiazem) mogu |
| | | dovesti do značajnog povećanja |
| | | izloženosti amlodipinu. Klinički |
| | | značaj ovih farmakokinetičkih |
| | | varijacija može biti više izražen |
| | | kod starijih. Stoga može biti |
| | | potrebno kliničko praćenje i |
| | | podešavanje doze. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | CYP3A4 induktori | Pri istovremenoj primjeni poznatih |
| | (antikonvulzivni | induktora CYP3A4, koncentracija |
| | lijekovi [npr. | amlodipina u plazmi može se |
| | karbamazepin, | razlikovati. Stoga je potrebno |
| | fenobarbital, | pratiti krvni pritisak i razmotriti |
| | fenitoin, | regulisanje doze tokom i nakon |
| | fosfenitoin, | istovremenog liječenja, posebno s |
| | primidon], | jakim induktorima CYP3A4 (npr. |
| | rifampicin, | rifampicin, Hypericum perforatum). |
| | Hypericum | |
| | perforatum | |
| | [kantarion]) | |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Simvastatin | Istovremena primjena višestrukih |
| | | doza 10 mg amlodipina sa 80 mg |
| | | simvastatina je rezultovala |
| | | povećanjem izloženosti simvastatinu |
| | | za 77% u poređenju sa pojedinačnim |
| | | simvastatinom. Preporučuje se |
| | | ograničenje doze simvastatina na 20 |
| | | mg dnevno kod pacijenata koji |
| | | koriste amlodipin. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Dantrolen | Kod životinja su zabilježene |
| | (infuzija) | letalna ventrikularna fibrilacija i |
| | | kardiovaskularni kolaps povezani sa |
| | | hiperkalijemijom nakon primjene |
| | | verapamila i intravenskog |
| | | dantrolena. Zbog rizika od |
| | | hiperkalijemije, preporučuje se da |
| | | se istovremena primjena blokatora |
| | | kalcijumovih kanala, poput |
| | | amlodipina, izbjegava kod |
| | | pacijenata osjetljivih na malignu |
| | | hipertermiju i kod liječenja |
| | | maligne hipertermije. |
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
| Valsartan i | Nesteoridni | Kada se angiotenzin II antagonisti |
| hidrohlortiazid | antiinflamatorni | i hidrohlortiazid primjenjuju |
| | ljekovi (NSAIL), | istovremeno sa NSAIL, može doći do |
| | uključujući i | umanjenja antihipertenzivnog |
| | selektivne COX-2 | dejstva. Šta više, istovremena |
| | inhibitore, | upotreba amlodipina, valsartana, |
| | acetilsalicilnu | hidrohlortiazida i NSAIL-a može |
| | kiselinu | dovesti do pogoršanja bubrežne |
| | (>3g/dan), i drugi | funkcije i povećanja serumskog |
| | neselektivni NSAIL | kalijuma. Zbog toga se preporučuje |
| | | praćenje bubrežne funkcije na |
| | | početku terapije, kao i adekvatna |
| | | hidratacija pacijenata. |
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
| Valsartan | Inhibitori | Rezultati in vitro ispitivanja na |
| | transportera | ljudskom tkivu jetre pokazuju da je |
| | preuzimanja | valsartan supstrat hepatičkog |
| | (rifampicin, | transportera preuzimanja OATP1B1 i |
| | ciklosporin) ili | hepatičkog efluksnog transportera |
| | efluksnog | MRP2. Istovremena primjena |
| | transportera | inhibitora transportera preuzimanja |
| | (ritonavir) | (rifampicin, ciklosporin) ili |
| | | efluksnog transportera (ritonavir) |
| | | može povećati sistemsku izloženost |
| | | valsartanu. |
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
| Hidrohlortiazid | Alkohol, | Istovremena primjena tiazidnih |
| | barbiturati ili | diuretika sa ljekovima koji takođe |
| | narkotici | imaju efekat na snižavanje krvnog |
| | | pritiska (npr. smanjujući aktivnost |
| | | simpatičkog centralnog nervnog |
| | | sistema ili direktnom |
| | | vazodilatacijom) može potencirati |
| | | ortostatsku hipotenziju. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Amantadin | Tiazidi, uključujući |
| | | hidrohlortiazid, mogu povećati |
| | | rizik od neželjenih dejstava |
| | | uzrokovanih amantadinom. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Antiholinergički | Bioraspoloživost tiazidnih |
| | ljekovi i drugi | diuretika može se povećati |
| | ljekovi koji utiču | antiholinergičkkim ljekovima (npr. |
| | na motilitet | atropin, biperiden), vjerovatno |
| | želuca | zbog smanjenja gastrointestinalnog |
| | | motiliteta i brzine pražnjenja |
| | | želuca. Nasuprot tome, očekuje se |
| | | da prokinetski ljekovi kao što je |
| | | cisaprid mogu smanjiti |
| | | bioraspoloživost tiazidnih |
| | | diuretika. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Antidijabetički | Tiazidi mogu promijeniti |
| | ljekovi (npr. | toleranciju na glukozu. Možda će |
| | insulin i oralni | biti potrebno prilagoditi dozu |
| | antidijabetički | antidijabetičkih ljekova. |
| | ljekovi) | |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Metformin | Metformin treba oprezno |
| | | primjenjivati zbog rizika od |
| | | laktatne acidoze izazvane mogućom |
| | | funkcionalnom insuficijencijom |
| | | bubrega povezanom sa |
| | | hidrohlortiazidom.. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Beta blokatori i | Istovremena primjena tiazidnih |
| | diazoksid | diuretika, uključujući |
| | | hidrohlortiazid, sa |
| | | beta-blokatorima, može povećati |
| | | rizik od hiperglikemije. Tiazidni |
| | | diuretici, uključujući |
| | | hidrohlortiazid, mogu pojačati |
| | | hiperglikemijski učinak diazoksida. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ciklosporin | Istovremeno liječenje ciklosporinom |
| | | može povećati rizik od |
| | | hiperurikemije i komplikacija |
| | | gihta. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Citotoksični | Tiazidi, uključujući |
| | ljekovi | hidrohlortiazid, mogu smanjiti |
| | | izlučivanje citotoksičnih ljekova |
| | | (npr. ciklofosfamid, metotreksat) |
| | | putem bubrega i potencirati njihove |
| | | mijelosupresivne efekte. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Glikozidi | Hipokalijemija ili |
| | digitalisa | hipomagnezijemija indukovana |
| | | tiazidom mogu se pojaviti kao |
| | | neželjena dejstva koja podstiču |
| | | nastanak srčanih aritmija izazvanih |
| | | digitalisom. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Jodna kontrastna | U slučaju dehidratacije izazvane |
| | sredstva | diuretikom postoji povećan rizik od |
| | | akutne insuficijencije bubrega, |
| | | posebno kod primjene visokih doza |
| | | sredstava sa jodom. Pacijente je |
| | | potrebno rehidrirati prije |
| | | primjene. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Jono-izmjenjivačke | Holestiramin ili holestipol |
| | smole | smanjuju resorpciju tiazidnih |
| | | diuretika, uključujući |
| | | hidrohlortiazid. To može dovesti do |
| | | smanjenog terapijskog efekta |
| | | tiazidnih diuretika. Međutim, |
| | | postupnim doziranjem |
| | | hidrohlortiazida i smole tako da se |
| | | hidrohlortiazid primjenjuje |
| | | najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati |
| | | nakon primjene smola, moguće je |
| | | svesti interakciju na najmanju |
| | | moguću mjeru. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ljekovi koji utiču | Hipokalijemijski efekat |
| | na nivo kalijuma u | hidrohrortiazida se može povećati |
| | serumu | istovremenom primjenom sa |
| | | diureticima koji ne štede kalijum, |
| | | kortikosteroidima, laksativima, |
| | | ACTH, amfotericinom, |
| | | karbenoksolonom, penicilinom G, |
| | | derivatima salicilne kiseline i |
| | | antiaritmicima. Ukoliko se ovi |
| | | ljekovi propisuju sa kombinacijom |
| | | amlodipin, valsartan, |
| | | hidrohlortiazid, preporučuje se |
| | | praćenje nivoa kalijuma u plazmi. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ljekovi koji utiču | Hiponatrijemijski efekat diuretika |
| | na nivo natrijuma | može biti povećan istovremenom |
| | u serumu | primjenom sa ljekovima kao što su |
| | | antidepresivi, antipsihotici, |
| | | antiepileptici, itd. Savjetuje se |
| | | oprez pri dugotrajnoj primjeni ovih |
| | | ljekova. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ljekovi koji bi | Zbog rizika od hipokalijemije, |
| | mogli izazvati | hidrohlortiazid treba oprezno |
| | pojavu torsades de | primjenjivati sa ljekovima koji |
| | pointes | mogu izazvati „torsade de pointes“, |
| | | naročito antiaritmicima klase Ia i |
| | | klase III i nekim antipsihoticima. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ljekovi koji se | Može biti potrebno prilagođavanje |
| | koriste za | doze urikozurika, s obzirom na to |
| | liječenje gihta | da hidrohlortiazid može povećati |
| | (probenecid, | nivo mokraćne kiseline u serumu. |
| | sulfinpirazon i | Može biti potrebno povećanje doze |
| | alopurinol) | probenecida ili sulfinpirazona. |
| | | Istovremena primjena sa tiazidnim |
| | | diureticima, uključujući i |
| | | hidrohlortiazid, može povećati |
| | | učestalost reakcija |
| | | preosjetljivosti na alopurinol. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Metildopa | Postoje izolovani izvještaji o |
| | | hemolitičkoj anemiji, nastaloj kod |
| | | istovremene primjene |
| | | hidrohlortiazida i metildope. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Nedepolarizirajući | Tiazidi, uključujući |
| | relaksansi | hidrohlortiazid, pojačavaju |
| | skeletnih mišića | djelovanje derivata kurarea. |
| | (npr. tubokurarin) | |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Ostali | Tiazidi potenciraju |
| | antihipertenzivni | antihipertenzivnu aktivnost drugih |
| | ljekovi | antihipertenzivnih ljekova (npr. |
| | | gvanetidin, metildopa, |
| | | beta-blokatori, vazodilatatori, |
| | | blokatori kalcijumovih kanala, ACE |
| | | inhibitori, ARBs i direktni |
| | | inhibitori renina [DRIs]). |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Presorni amini | Hidrohlortiazid može smanjiti |
| | (npr. | odgovor presornih amina kao što je |
| | noradrenalin, | noradrenalin. Klinički značaj ovog |
| | adrenalin) | efekta nije siguran i nije dovoljan |
| | | da bi se spriječila njegova |
| | | upotreba. |
| +--------------------+-------------------------------------+
| | Vitamin D i | Primjena tiazidnih diuretika, |
| | kalcijumove soli | uključujući hidrohlortiazid, sa |
| | | vitaminom D ili solima kalcijuma, |
| | | može da potencira povećanje |
| | | serumskog kalcijuma. Istovremena |
| | | primjena tiazidnih diuretika sa |
| | | solima kalcijuma može izazvati |
| | | hiperkalcijemiju kod pacijenata |
| | | predisponiranih za hiperkalcijemiju |
| | | (npr. hiperparatireoidizam, |
| | | maligniteti ili vitaminom-D |
| | | posredovana stanja) povećanjem |
| | | tubularne reapsorpcije kalcijuma. |
+------------------+--------------------+-------------------------------------+
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron RAAS sa
blokatorima angiotenzinskih receptora ARB-ovima, ACE inhibitorima ili
aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada RAAS
kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana s
većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Amlodipin
Nije utvrđena bezbjednost amlodipina u trudnoći kod ljudi. U
ispitivanjima sa životinjama, zabilježena je reproduktivna toksičnost
pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Upotreba u trudnoći se preporučuje
samo kada nema bezbjednije alternative za primjenu i kada sama bolest
nosi veći rizik za majku i fetus.
Valsartan
-----------------------------------------------------------------------
Nije preporučena upotreba antagonista angiotenzin II receptora (AIIRs)
tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba AIIRAs je
kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti
djelove 4.3. i 4.4.)
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Nije dat ubjedljiv epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon
izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog trimestra; međutim, mali porast
rizika se ne može isključiti. Dok god nema kontrolisanih epidemioloških
podataka o riziku s antagonistima angitenzin II receptora (AIIRA),
sličan rizik može postojati i za ovu klasu ljekova. Osim ukoliko se
smatra da je nastavak terapije AIIRA-om neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći.
Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti, i ako
je odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju
bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu
toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti dio 5.3.).
Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog trimestra trudnoće
nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti radi
hipotenzije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Hidrohlortiazid
Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlorotiazidom tokom trudnoće,
posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna.
Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma
djelovanja hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i trećeg
trimestra može ugroziti feto-placentnu perfuziju te može izazvati
fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaja ravnoteže
elektrolita i trombocitopenije.
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
Nema iskustva u primjeni lijeka amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
kod trudnica. Prema postojećim podacima o komponentama, upotreba lijeka
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid se ne preporučuje tokom prvog
trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra (vidjeti
djelove 4.3. i 4.4)
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine
doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3
do 7%, uz maksimum od 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije poznat.
Nisu dostupne informacije o primjeni valsartana i/ili amlodipina tokom
dojenja. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim
količinama. Tiazidi u visokim dozama koji uzrokuju intenzivnu diurezu
mogu inhibirati stvaranje majčinog mlijeka. Primjena amlodipina,
valsartana, hidrohlortiazida tokom dojenja se ne preporučuje. Ako se
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid uzima tokom dojenja, doze moraju
biti najmanje moguće. Tokom dojenja je poželjno alternativno liječenje s
bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, posebno kod dojenja
novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja amlodipina, valsartana,
hidrohlortiazida na plodnost.
Valsartan
Valsartan nema neželjeno dejstvo na mogućnost reprodukcije mužjaka i
ženki pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6 puta
veća od maksimalne preporučene humane doze, računato po mg/m² (na osnovu
pretpostavljene oralne doze od 320 mg/dan kod pacijenata tjelesne mase
60 kg).
Amlodipin
Prijavljene su reverzibilne biohemijske promjene na glavi spermatozoida
kod nekih pacijenata koji su primali blokatore kalcijumovih kanala.
Nedovoljni su klinički podaci o potencijalnom efektu amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima, zabilježena su neželjena dejstva
na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijenti koji uzimaju lijek Valtricom i upravljaju motornim vozilima
ili rukuju mašinama trebalo bi da imaju u vidu da se mogu povremeno
javiti vrtoglavica i osjećaj umora.
Amlodipin može imati blagi do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Kod pacijenata koji primjenjuju
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid a boluju od vrtoglavice,
glavobolje, zamora ili mučnine, sposobnost reagovanja može biti
smanjena.
4.8 Neželjena dejstva
Niže prikazani bezbjednosni profil lijeka
amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid je zasnovan na kliničkim studijama
sa kobinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid i poznatom
bezbjednosnom profilu individualnih komponenti amlodipina, valsartana i
hidrohlortiazida.
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene lijeka amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid je
ispitivana pri maksimalnoj dozi od 320mg/10mg/25mg u jednoj
kontrolisanoj kratkoročnoj studiji (8 nedjelja) sa 2271 pacijenata, od
čega je 582 pacijenta primalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i
hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su uglavnom bile umjerene i
prolazne po prirodi i samo rijetke su zahtijevale prekid terapije. U
ovoj aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji, najčešći razlog za prekid
terapije lijekom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid su bile vrtoglavica
i hipotenzija (0,7%).
U osmonedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji nisu primijećene
značajne nove ili neočekivane neželjene reakcije sa trojnom terapijom u
odnosu na poznate efekte komponenata u monoterapiji ili dvojnoj
terapiji.
U osmonedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji, primijećene promjene
laboratorijskih parametara kod lijeka
amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid su minorne i konzistentne u odnosu
na farmakološki mehanizam i djelovanje monoterapijskih ljekova.
Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji smanjuje hipokalemijski
efekat hidrohlortiazida.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije, razvrstane prema učestalosti i u skladu sa
MedDRA sistemom klasifikacije organa i učestalošću, se tiču lijeka
amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid (valsartan/amlodipin
/hidrohlortiazid) i amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida,
individualno. Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je definisana
na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10);
povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma
rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+--------------------+---------------------+----------------------------------------------------------------------+
| MedDRA Klasa | Neželjena dejstva | Učestalost |
| sistema organa | | |
| | +----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | | Amlodipin/valsartan/ | Amlodipin | Valsartan | Hidrohlortiazid |
| | | | | | |
| | | hidrohlortiazid | | | |
+====================+:====================+:=====================+:=============+:=============+:================+
| Dobroćudne, | Nemelanomski | – | – | – | Nepoznato |
| zloćudne i | karcinom kože | | | | |
| nespecifične | (karcinom bazalnih | | | | |
| neoplazme | ćelija i karcinom | | | | |
| (uključujući ciste | skvamoznih ćelija) | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | Agranulocitoza, | – | – | – | Veoma rijetko |
| limfnog sistema | depresija kostne | | | | |
| | srži | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Smanjenje | – | – | Nepoznato | – |
| | hemoglobina i | | | | |
| | hematokrita | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hemolitička anemija | – | – | – | Veoma rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Leukopenija | – | Veoma | – | Veoma rijetko |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Neutropenija | – | – | Nepoznato | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Trombocitopenija, | – | Veoma | Nepoznato | Rijetko |
| | ponekad s purpurom | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Aplastična anemija | – | – | – | Nepoznato |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | – | Veoma | Nepoznato | Veoma rijetko |
| poremećaji | | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | Povremeno | – | – | – |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperkalcijemija | Povremeno | – | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperglikemija | – | Veoma | – | Rijetko |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperlipidemija | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperuricemija | Povremeno | – | – | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipohloremijska | – | – | – | Veoma rijetko |
| | alkaloza | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipokalijemija | Često | – | – | Vrlo često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipomagnezijemija | | | | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno | | | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Pogoršanje | – | – | – | Rijetko |
| | dijabetičkog | | | | |
| | metaboličkog stanja | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Psihijatrijski | Depresija | – | Povremeno | – | Rijetko |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nesanica/poremećaji | Povremeno | Povremeno | – | Rijetko |
| | spavanja | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Promjene | – | Povremeno | – | |
| | raspoloženja | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Konfuzija | – | Rijetko | – | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Poremećaj | Povremeno | – | – | – |
| sistema | koordinacije | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Vrtoglavica | Često | Često | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Posturalna | Povremeno | – | – | – |
| | vrtoglavica, | | | | |
| | vrtoglavica pri | | | | |
| | naporu | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Disgeuzija | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Ekstrapiramidalni | – | Nepoznato | – | – |
| | sindrom | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Glavobolja | Često | Često | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipertonija | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Letargija | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Parestezija | Povremeno | Povremeno | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Periferna | Povremeno | Veoma | – | – |
| | neuropatija, | | rijetko | | |
| | neuropatija | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Somnolencija | Povremeno | Često | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Sinkopa | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Tremor | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipoestezija | – | Povremeno | – | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji oka | Akutni glaukom | – | – | – | Nepoznato |
| | zatvorenog ugla | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Poremećaj vida | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Oštećenje vida | Povremeno | Povremeno | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Horoidalna efuzija | – | – | – | Nepoznato |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | – | Povremeno | – | – |
| labirinta | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Vrtoglavica | Povremeno | – | Povremeno | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Srčani poremećaji | Palpitacije | – | Često | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Tahikardija | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Aritmije | – | Veoma | – | Rijetko |
| | (uključujući | | rijetko | | |
| | bradikardiju, | | | | |
| | ventrikularnu | | | | |
| | tahikardiju i | | | | |
| | fibrilaciju atrija) | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Infarkt miokarda | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Vaskularni | Naleti vrućine | – | Često | – | – |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hipotenzija | Često | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Ortostatska | Povremeno | – | – | Često |
| | hipotenzija | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Flebitis, | Povremeno | – | – | – |
| | tromboflebitis | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Vaskulitis | – | Veoma | Nepoznato | – |
| | | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Povremeno | Veoma | Povremeno | – |
| torakalni i | | | rijetko | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Dispneja | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Respiratorni | – | – | – | Veoma rijetko |
| | distres, plućni | | | | |
| | edem, pneumonitis | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Rinitis | – | Povremeno | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nadraženost grla | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Akutni respiratorni | – | – | – | Veoma rijetko |
| | distres sindrom | | | | |
| | (ARDS) (vidjeti dio | | | | |
| | 4.4) | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Nelagoda u | Povremeno | Često | Povremeno | Rijetko |
| poremećaji | abdomenu, bol u | | | | |
| | gornjem abdomenu | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Zadah iz usta | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Promijenjene navike | – | Povremeno | – | – |
| | pražnjenja crijeva | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Konstipacija | – | – | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Smanjen apetit | – | – | – | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Proliv | Povremeno | Povremeno | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Suva usta | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Dispepsija | Često | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Gastritis | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperplazija | – | Veoma | – | – |
| | gingive | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Mučnina | Povremeno | Često | – | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Pankreatitis | – | Veoma | – | Veoma rijetko |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povraćanje | Povremeno | Povremeno | – | Često |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji jetre i | Poremećeni testovi | – | Veoma | Nepoznato | – |
| žuči | jetrene funkcije, | | rijetko** | | |
| | uključujući povišen | | | | |
| | bilirubin u krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hepatitis | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Intrahepatična | – | Veoma | – | Rijetko |
| | holestaza, žutica | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Alopecija | – | Povremeno | – | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Angioedem | – | Veoma | Nepoznato | – |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bulozni dermatitis | – | – | Nepoznato | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Reakcije slične | – | – | – | Veoma rijetko |
| | kožnom | | | | |
| | eritematoznom | | | | |
| | lupusu, | | | | |
| | reaktivacija kožnog | | | | |
| | eritematoznog | | | | |
| | lupusa | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Multiformni eritrem | – | Veoma | – | Nepoznato |
| | | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Egzantem | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Fotosenzitivna | | Veoma | – | Rijetko |
| | reakcija* | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Svrab | Povremeno | Povremeno | Nepoznato | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Purpura | – | Povremeno | – | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Osip | – | Povremeno | Nepoznato | Često |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Promjena boje kože | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Urtikarija i druge | – | Veoma | – | Često |
| | vrste osipa | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nekrotizirajući | – | Nepoznato | – | Veoma rijetko |
| | vaskulitis i | | | | |
| | toksična | | | | |
| | epidermalna | | | | |
| | nekroliza | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Eksfolijativni | – | Veoma | – | – |
| | dermatitis | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Stevens-Johnsonov | – | Veoma | – | – |
| | sindrom | | rijetko | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Quinckeov edem | – | Veoma | – | – |
| | | | rijetko | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | – | Povremeno | – | – |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bol u leđima | Povremeno | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Oticanje zglobova | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Spazam mišića | Povremeno | Povremeno | – | Nepoznato |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Mišićna slabost | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Mijalgija | Povremeno | Povremeno | Nepoznato | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bol u udovima | Povremeno | – | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Oticanje gležnjeva | – | Često | – | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | Povišen kreatinin u | Povremeno | – | Nepoznato | – |
| i urinarnog | krvi | | | | |
| sistema | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Poremećaj | | Povremeno | | |
| | mikturicije | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nokturija | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Polakiurija | Često | Povremeno | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bubrežna | – | – | – | Nepoznato |
| | disfunkcija | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Akutna bubrežna | Povremeno | – | – | Nepoznato |
| | insuficijencija | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Insuficijencija i | – | – | Nepoznato | Rijetko |
| | oštećenje bubrega | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Impotencija | Povremeno | Povremeno | – | Često |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Ginekomastija | | Povremeno | – | – |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Abazija, poremećaj | Povremeno | – | – | – |
| reakcije na mjestu | načina hoda | | | | |
| primjene | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Astenija | Povremeno | Povremeno | – | Nepoznato |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Nelagoda, | Povremeno | Povremeno | – | – |
| | malaksalost | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Umor | Često | Često | Povremeno | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bol u prsima koja | Povremeno | Povremeno | – | – |
| | nije povezana sa | | | | |
| | srcem | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Edem | Često | Često | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Bol | – | Povremeno | – | – |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Pireksija | – | – | – | Nepoznato |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| Laboratorijska | Povišeni lipidi | | – | | Veoma često |
| ispitivanja | | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povićanje azota iz | Povremeno | – | – | |
| | ureje u krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povišena mokraćna | Povremeno | – | – | |
| | kiselina u krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Glikozurija | | | | Rijetko |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Snižen kalijum u | Povremeno | – | – | – |
| | krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povišen kalijum u | – | – | Nepoznato | – |
| | krvi | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Povećanje tjelesne | Povremeno | Povremeno | – | – |
| | težine | | | | |
| +---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
| | Smanjenje tjelesne | – | Povremeno | – | – |
| | težine | | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+--------------+--------------+-----------------+
* Vidjeti dio 4.4 Fotosenzitivnost
** Uglavnom upućuje na holestazu
Opis odabranih neželjenih dejstava
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških ispitivanja, između hidrohortiazida i NMSC-a primijećena
je povezanost zavisna od kumulativne doze (vidjeti takođe djelove 4.4. i
5.1.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Ne postoji kliničko iskustvo sa predoziranjem amlodipinom, valsartanom,
hidrohlortiazidom. Glavni simptom predoziranja valsartanom je moguće
izražena hipotenzija, praćena vrtoglavicom. Predoziranje lijekom
amlodipin može da dovede do pretjerane periferne vazodilatacije i moguće
refleksne tahikardije. Opisani su slučajevi značajne i potencijalno
dugotrajne sistemske hipotenzije, uključujući i stanje šoka sa fatalnim
ishodom, prilikom primjene amlodipina.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati sa
odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući
preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena
srca mogu biti precipitirajući faktori.
Liječenje
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
Klinički značajna hipotenzija, kao rezultat predoziranja lijekom
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid, podrazumijeva primjenu
suportivnih kardioloških mjera, uključujući čestu kontrolu kardijalne i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, i pažljivo praćenje
volumena cirkulišuće tečnosti i izlučenog urina. Vazokonstriktor može da
bude od pomoći u uspostavljanju normalnog vaskularnog tonusa i krvnog
pritiska, uz pretpostavku da nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Kalcijum glukonat, primijenjen intravenski, može da bude od koristi u
poništavanju efekata blokade kalcijumovih kanala.
Amlodipin
Ako od ingestije visokih doza lijeka nije prošlo mnogo vremena,
indikovana je indukcija povraćanja i gastrična lavaža. Primjena aktivnog
uglja zdravim dobrovoljcima neposredno ili do dva sata od ingestije
amlodipina dovela je do značajnog smanjenja resorpcije lijeka. Amlodipin
se najvjerovatnije ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom.
Valsartan
Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom.
Hidrohlortiazid
Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa smanjenjem elektrolita
(hipokalijemijom, hipohloremijom) i hipovolemijom kao rezultatom obilne
diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i
somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati spazmima mišića i/ili
pojačati aritmiju povezanu s istovremenom primjenom glikozida digitalisa
ili određenih antiaritmijskih ljekova.
Stepen uklanjanja hidrohlortiazida hemodijalizom nije utvrđen.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; antagonisti angitenzina II, ostale kombinacije
ATC kod: C09DX01
Mehanizam djelovanja
Lijek Valtricom sadrži kombinaciju tri antihipertenzivna lijeka sa
komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata
sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi kalcijumovih
antagonista, valsartan grupi antagonista angiotenzina II, i
hidrohlortiazid pripada grupi tiazidnih diuretika. Kombinacija ovih
supstanci ima aditivan antihipertenzivni efekat.
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
Klinička efikasnost i bezbjednost
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid je ispitivan u dvostruko-slijepoj,
aktivno kontrolisanoj studiji kod hipertenzivnih pacijenata. Ukupno 2271
pacijenata sa umjerenom do teškom hipertenzijom (srednja vrijednost
sistolnog/dijastolnog pritiska na početku je bila 170/107 mmHg) su
primali terapiju valsartan, amlodipin, hidrohlortiazid 320 mg + 10 mg +
25 mg, valsartan, hidrohlortiazid 320 mg + 25 mg, amlodipin, valsartan
10 mg + 320 mg, ili hidrohlortiazid, amlodipin 25 mg + 10 mg. Na početku
studije, pacijentima su propisane manje doze od njihovih terapijskih
kombinacija i bili su titrirani do pune doze za 2 nedjelje.
U osmoj nedjelji, srednja vrijednost sniženja sistolnog/dijastolnog
pritiska je bila 39.7/24.7 mmHg sa amlodipinom, valsartanom,
hidrohlortiazidom, 32.0/19.7 mmHg sa kombinacijom valsartan,
hidrohlortiazid, 33.5/21.5 mmHg sa kombinacijom amlodipin, valsartan, i
31.5/19.5 mmHg sa kombinacijom amlodipin, hidrihlortiazid. Trojna
kombinacija je bila statistički superiornija u odnosu na svaku od tri
dvojne terapijske kombinacije u smanjenju dijastolnog i sistolnog krvnog
pritiska. Smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa
amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom je bilo 7.6/5.0 mmHg više od
kombinacije valsartan, hidrohlortiazid, 6.2/3.3, mmHg više od
kombinacije amlodipin, valsartan, i 8.2/5.3 mmHg više od kombinacije
amlodipin, hidrohlortiazid. Potpuni efekat sniženja krvnog pritiska se
postiže u drugoj nedjelji poslije uspostavljanja terapije maksimalnom
dozom amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom. Statistički veća
proporcija pacijenata je postigla kontrolu krvnog pritiska (< 140/90
mmHg) sa kombinacijom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid (71%) u
poređenju sa bilo kojom od tri dvojne kombinovane terapije (45-54%)
(p<0,0001).
U podgrupi od 283 pacijenta fokusiranih na praćenje krvnog pritiska u
ambulanti, zabilježeno je klinički i statistički superiornije smanjenje
sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u toku 24 časa sa trojnom
kombinacijom, u poređenju sa kombinacijama: valsartan, hidrohlortiazid,
amlodipin, valsartan, amlodipin, hidrohlortiazid.
Amlodipin
Mehanizam djelovanja
Amlodipin, komponenta amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida inhibira
transmembranski ulaz jona kalcijuma u srčani mišić i glatke mišiće
krvnih sudova. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je
direktni relaksirajući efekat na glatke mišiće krvnih sudova, što
uzrokuje smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnog pritiska.
Farmakodinamski efekti
Eksperimentalni podaci sugerišu da se amlodipin vezuje i za
dihidropiridinsko i za nedihidropiridinsko vezujuće mjesto na
kalcijumovom kanalu. Kontraktilni procesi u srčanim i vaskularnim
glatkim mišićima zavise od protoka ekstracelularnih jona kalcijuma u
ćelije ovih mišića preko specifičnih jonskih kanala.
Poslije primjene terapijskih doza amlodipina pacijentima sa
hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije sa rezultujućim
sniženjem krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ovo
sniženje pritiska nije propraćeno značajnijim promjenama u frekvenciji
srca ili nivoima kateholamina u plazmi tokom dugotrajne primjene.
Koncentracije lijeka u plazmi su u korelaciji sa postignutim efektom i
kod mlađih i kod starijih pacijenata.
Kod pacijenata sa hipertenzijom i normalnom funkcijom bubrega,
terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog
otpora i do povećanja stepena glomerularne filtracije i efektivnog
renalnog protoka plazme, bez promjena u filtracionoj frakciji ili
proteinuriji.
Kao i kod drugih blokatora kalcijumovih kanala, hemodinamska mjerenja
srčane funkcije u mirovanju i tokom napora kod pacijenata sa normalnom
ventrikularnom funkcijom tretiranih amlodipinom, pokazuju, generalno,
malo povećanje u kardijalnom indeksu bez značajnijeg uticaja na dP/dt
ili na dijastolni pritisak ili volumen lijeve komore. U hemodinamskim
studijama, primjena amlodipina nije bila udružena sa negativnim
inotropnim efektom kada se lijek primjenjivao u terapijskim dozama kod
intaktnih životinja i ljudi, čak i kada je primjenjivan u kombinaciji sa
beta-blokatorima kod ljudi.
Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijalnog čvora niti
atrioventrikularnog sprovođenje kod intaktnih životinja i ljudi. U
kliničkim studijama, u kojima je amlodipin bio primjenjivan u
kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom ili
anginom pektoris, nisu zabilježeni neželjeni efekti na
elektrokardiografske parametre.
Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom,
vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom bolešću koronarnih
arterija.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Primjena kod hipertenzivnih pacijenata
Randomizovana dvostruko-slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
nazvana Studija antihipertenzivne i antilipidne terapije za prevenciju
srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to
prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) je sprovedena radi poređenja
novijih terapija: amlodipin 2.5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala)
ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapija prve linije u
poređenju sa tiazidnim diuretikom, hlorotalidonom 12,5-25 mg/dan kod
blage do umjerene hipertenzije.
Randomizovano je ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55
godina ili starijih i praćeno u prosjeku 4.9 godina. Pacijenti su imali
barem jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući:
prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije
uključivanja u ispitivanje) ili dokumentovanu drugu aterosklerotičnu
kardiovaskularnu bolest (ukupno 51.5%), dijabetes tipa 2 (36.1%),
lipoproteine velike gustine - holesterol <35 mg/dl ili <0.906 mmol/l
(11.6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom
ili ehokardiografijom (20.9%), aktivni status pušača (21.9%).
Primarni parametar efikasnosti je bio udruženost fatalne koronarne
bolesti srca ili nefatalni infarkt miokarda. Nije bilo značajne razlike
u primarnom parametru efikasnosti između terapije amlodipinom i terapije
hlorotalidonom: stopa rizika (RR) 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Među
sekundarnim parametrima, incidenca insuficijencije srca (komponenta
udruženosti kombinovana sa kardiovaskularnim parametrom) je bila
značajno viša u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom na
hlorotalidonu (10.2% prema 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] p0.001).
Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu sveukupnog uzroka
između terapije zasnovane na amlodipinu i hlorotalidonu RR 0.96 95% CI
[0.89-1.02] p=0.20.
Valsartan
Mehanizam djelovanja
Valsartan je oralno aktivan, potentan i specifičan antagonist receptora
za angiotenzin II. Djeluje selektivno na AT1 podtip receptora koji je
odgovoran za poznato dejstvo angiotenzina II.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja
krvnog pritiska bez uticaja na brzinu pulsa.
Kod većine pacijenta, poslije primjene pojedinačne oralne doze lijeka,
početak antihipertenzivne aktivnosti javlja se unutar 2 sata, a
maksimalno sniženje krvnog pritiska postiže se unutar 4-6 sati od
uzimanja lijeka. Antihipertenzivni efekat traje duže od 24 sata od
primjene. Za vrijeme ponovljene primjene, maksimalno sniženje krvnog
pritiska sa bilo kojom dozom postiže se za 2-4 nedjelje.
Hidrohlortiazid
Mehanizam djelovanja
Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je primarno u distalnim bubrežnim
tubulima. Pokazano je da u bubrežnom korteksu postoji receptor visokog
afiniteta, kao primarno mjesto vezivanja, za dejstvo tiazidnog diuretika
i inhibiciju transporta NaCl u distalnim tubulima. Način djelovanja
tiazida je preko inhibicije Na+Cl– simportera, vjerovatno kompeticijom
za mjesto vezivanja Cl– koji utiče na mehanizam reapsorpcije
elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u
približno jednakim količinama, i indirektno, diuretskim djelovanjem koje
smanjuje volumen plazme, sa posljedičnim povećanjima reninske aktivnosti
u plazmi, sekrecije aldosterona i izlučivanja kalijuma putem urina, i
smanjenjem serumskog kalijuma.
Nemelanomski karcinom kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između
hidrohlortiazida i nemelanosmkog karcinoma kože je primijećena
povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija je uključila
populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja BCC i 8629 slučajeva SCC
usklađenih s 1430833, odnosno 172462 kontrola u populaciji. Velika
primjena hidrohlortiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa
prilagođenim OR (engl. odds ratio) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i
3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost
odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija je pokazala
moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja
hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je s 63067
kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe
(engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze
dokazana je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR
3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i OR 7,7
(5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio
4.4.).
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid u svim
podgrupama pedijatrijske populacije kod esencijalne hipertenzije
(pogledati dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET [engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes]) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s
ARB-ovima.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa
šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamska svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE
inhibitore i ARB-ove.
ACE inhibitori i ARB-ovi stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod
pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom (vidjeti dio 4.4).
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE
inhibitorom ili ARB-ovima kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i
hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje.
Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od
štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili
učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala
placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije
zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je
primala placebo.
5.2 Farmakokinetički podaci
Linearnost
Amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid pokazuju linearnu
farmakokinetiku.
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
Nakon oralne primjene amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida kod
normalnih zdravih osoba, maksimalne koncentracije u plazmi amlodipina se
postižu za 6-8h, valsartana za 3h i hidrohlortiazida za 2h. Veličina i
obim resorpcije amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida iz kombinacije
amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida su iste kao kada su
primijenjene u obliku pojedinačnih formulacija.
Amlodipin
Resorpcija
Nakon samostalne oralne primjene terapijskih doza amlodipina, maksimalne
koncentracije lijeka u plazmi postižu se za 6-12h. Izračunata vrijednost
apsolutne biološke raspoloživosti amlodipina kreće se između 64% i 80%.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija
Volumen distribucije amlodipina iznosi otprilike 21 l/kg. U in vitro
studijama je pokazano da je otprilike 97,5% cirkulišućeg lijeka vezano
za proteine plazme.
Biotransformacija
Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%) metaboliše u jetri, u
neaktivne metabolite.
Eliminacija
Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, sa poluvremenom eliminacije
od otprilike 30 do 50 sati. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u
plazmi postiže se nakon kontinuirane primjene tokom 7-8 dana. Urinom se
izlučuje 10% originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina.
Valsartan
Resorpcija
Nakon pojedinačne oralne primjene valsartana, njegove maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se za 2-4 sata. Srednja apsolutna
bioraspoloživost iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću
PIK-a) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi
(C_(max)) za oko 50%, mada za otprilike 8h poslije primjene,
koncentracije valsartana u plazmi su slične i kod pacijenata koji su
lijek uzimali sa hranom i kod onih koji su ga uzimali natašte. Smanjenje
PIK-a, međutim, nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog
dejstva, pa se valsartan može uzimati i sa hranom i bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon
intravenske primjene je oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan
ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže
za serumske proteine (94-97%), uglavnom za serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan se ne transformiše u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze
može naći u obliku metabolita. U plazmi je identifikovan
hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% PIK valsartana).
Taj metabolit nije farmakološki aktivan.
Eliminacija
Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i
t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminiše fecesom (oko 83% doze) i
urinom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon
intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h, dok je
njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme
eliminacije valsartana je 6 sati.
Hidrohlortiazid
Resorpcija
Resorpcija hidrohlortiazida nakon peroralne doze je brza (T_(max) oko
2 h). Povećanje srednje vrijednosti PIK je linearno i proporcionalno
dozi u terapijskom rasponu.
Efekat hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako uopšte postoji, ima
mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida nakon
peroralne primjene je 70%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulišući hidrohlortiazid
se veže za proteine u serumu (40-70%), uglavnom za serumski albumin.
Hidrohlortiazid se takođe akumulira u eritrocitima približno 3 puta više
od nivoa u plazmi.
Biotransformacija
Hidrohlortiazid se eliminiše uglavnom kao nepromijenjen lijek.
Eliminacija
Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme s prosječnim poluvremenom
eliminacije od 6 do 15 sati u fazi terminalne eliminacije. Nema promjene
u kinetici hidrohlortiazida pri ponovljenom doziranju, a akumulacija je
minimalna kada se dozira jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se
izlučuje kao nepromijenjen lijek urinom. Bubrežni klirens se sastoji od
pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubrežnim tubulima.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (uzrast ispod 18 godina)
Nisu dostupni farmakokinetički podaci o primjeni lijeka u pedijatrijskoj
populaciji.
Starije osobe (65 godina ili više)
Vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je
slično i kod mlađih i kod starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata,
klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjenja, prouzrokujući
povećanje PIK-a i produženje poluvremena eliminacije. Srednja sistemska
vrijednost PIK-a valsartana veća je za 70% kod starijih osoba nego kod
mlađih osoba, pa je stoga potreban oprez pri povećanju doze.
Sistemska izloženost valsartanu bila je kod starijih nešto veća nego kod
mlađih pacijenata; to međutim nema nikakav klinički značaj.
Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida
smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u
poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima.
Kako i mladi i stariji pacijenti sve tri komponente jednako dobro
podnose, preporučuju se normalni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega ne utiče u značajnijoj mjeri na
farmakokinetiku amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubrežni
klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena
korelacija između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.
Pacijenti s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mogu stoga
primati uobičajenu početnu dozu (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Kad postoji oštećenje funkcije bubrega, povećavaju se srednje maksimalne
vrijednosti u plazmi i PIK vrijednosti hidrohlortiazida, a smanjuje se
brzina izlučivanja urinom. Kod pacijenata s blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega zapaženo je 3 puta veće povećanje PIK
hidrohlortiazida. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega
zapaženo je 8 puta veće povećanje PIK. Amlodipin, valsartan,
hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, anurijom ili kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio
4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod
pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti s oštećenjem funkcije
jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim povećanjem PIK za
otprilike 40-60%. Kod pacijenata s blagom do umjerenom hroničnom bolešću
jetre, izloženost (mjereno PIK vrijednostima) valsartanu u prosjeku je
dva puta veća od one kod zdravih dobrovoljaca (odgovarajućih godina,
pola i tjelesne mase). Zbog komponente valsartana, amlodipin, valsartan,
hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid
U različitim pretkliničkim bezbjednosnim studijama, sprovedenih na
nekoliko vrsta životinja s amlodipinom; valsartanom; hidrohlortiazidom;
valsartanom, hidrohlortiazidom; amlodipinom, valsartanom; te
amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom, nije bilo dokaza sistemske
toksičnosti ili toksičnosti za pojedini ciljni organ koji bi negativno
uticali na razvoj amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida za kliničku
primjenu kod ljudi.
Sprovedene su pretkliničke bezbjednosne studije sa kombinacijom
amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid u trajanju do 13 nedjelja kod
pacova. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja ukupne mase
crvenih krvnih ćelija (eritrocita, hemoglobina, hematokrita i
retikulocita), povećanja uree u serumu, povećanje kreatinina u serumu,
povećanje kalijuma u serumu , jusktaglomerularne (JG) hiperplazije u
bubrezima i fokalne erozije u žljezdanom dijelu želuca kod pacova. Sve
ove promjene su nestale poslije perioda od 4 nedjelje oporavka i smatra
se da su to pretjerani farmakološki efekti.
Kombinacija amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid nije ispitivana na
genotoksičnost ili karcinogenost i nema dokaza o interakciji između ovih
supstanci, koje su dugo vremena na tržištu. Međutim, amlodipin i
valsartan su ispitivani individulano na genotoksičnsot i karcinogenost
sa negativnim rezultatima.
Amlodipin
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen datum
okota, duže trajanje koćenja i smanjenje preživljavanja mladunaca u
dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude
na osnovu mg/kg.
Oštećenje plodnosti
Nije bilo uticaja na plodnost pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci za
64 dana i ženki 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta*
maksimalna preporučena humana doza od 10 mg na osnovu mg/m²). U drugoj
studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci tretirani amlodipin besilatom
tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa ljudskom dozom na osnovu mg/kg,
zabilježeni su smanjeni nivoi folikulo-stimulirajućih hormona i
testosterona u plazmi, kao i smanjivanja gustine sperme i broja zrelih
spermatozoida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Pacovi i miševi tretirani amlodipinom u hrani tokom dvije godine, u
koncentracijama izračunatim da bi se osigurali nivoi dnevnih doza 0.5,
1.25 i 2.5 mg/kg/dan nisu pokazali dokaze o karcinogenosti. Najveća doza
(za miševe, slično, kao i za pacove dvaput* maksimalna preporučena
klinička doza od 10 mg na osnovu mg/m²) je bila blizu maksimalne doze
koju su miševi tolerisali, ali ne i kod pacova.
Ispitivanja mutagenosti su pokazala da nema efekata povezanih s lijekom
na nivou gena ili hromozoma.
* zasnovano na pacijentu tjelesne mase 50 kg
Valsartan
Pretklinički podaci nisu otkrili nikakav poseban rizik za ljude na
osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala.
Kod pacova, toksične doze valsartana za majku (600 mg/kg/dan) tokom
zadnjih dana gestacije i laktacije dovele su do smanjenja
preživljavanja, manjeg porasta težine i odloženog razvoja (odvajanje
ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (vidjeti dio 4.6).
Te doze kod pacova (600 mg/kg/dan) su približno 18 puta veće od
maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m² (proračuni
podrazumijevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta tjelesne mase od
60 kg).
U pretkliničkim bezbjednosnim studijama, visoke doze valsartana (200 do
600 mg/kg tjelesne mase) izazvale su kod pacova smanjenje parametara
crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i dokaze o
promjenama u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana urea u plazmi i
renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod muškaraca). Te doze kod
pacova (200 i 600 mg/kg/dan) su oko 6 i 18 puta veće od maksimalne
preporučene humane doze na osnovu mg/m² (proračuni podrazumijevaju
oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta tjelesne mase od 60 kg).
Kod marmozet majmuna, pri sličnim dozama, promjene su slične, iako mnogo
teže, posebno u bubregu gdje su promjene dovele do nefropatije koja je
uključivala povećanje ureje i kreatinina.
Kod obje vrste, takođe je zabilježena hipertrofija renalnih
jukstaglomerularnih ćelija. Smatra se da su sve promjene uzrokovane
farmakološkim djelovanjem valsartana koji dovodi do dugotrajne
hipotenzije, posebno kod marmozet majmuna. Čini se da za terapijske doze
valsartana kod ljudi, hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija
nije značajna.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna (tip 200);
manitol;
magnezijum stearat;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K25;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
natrijum laurilsulfat.
Film omotač
polivinil alkohol;
makrogol 3350;
titan dioksid (E171);
talk;
gvožđe (III) oksid, crveni (E172) – samo za 160 mg + 10 mg + 12.5 mg;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za 160 mg + 5 mg + 25 mg i 160
mg + 10 mg + 25 mg.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al folija): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica, Svetlane Kane
Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta:
2030/22/342 - 3900
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 5 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta:
2030/22/343 - 3901
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, blister, 30
(3x10) film tableta:
2030/22/344 - 3898
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 10 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta:
2030/22/345 - 3899
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta: 01.03.2022. godine
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 5 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta: 01.03.2022. godine
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, blister, 30
(3x10) film tableta: 01.03.2022. godine
Valtricom^(®), film tableta, 160 mg + 10 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10)
film tableta: 01.03.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine