Valsacor uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Valsacor, film tableta, 80 mg
Valsacor, film tableta, 160 mg
INN: valsartan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta lijeka Valsacor 80 mg sadrži 80 mg valsartana.
Jedna film tableta lijeka Valsacor 160 mg sadrži 160 mg valsartana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
-----------------------------------------------------------------------
80 mg 160 mg
----------------------------------- ----------------- -----------------
laktoza, monohidrat 28.50 mg 57.00 mg
-----------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Valsacor, 80 mg, film tablete: ružičaste, okrugle, bikonveksne, sa
podionom crtom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake
djelove.
Valsacor, 160 mg, film tablete: žutosmeđe, ovalne, bikonveksne, sa
podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake djelove.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Hipertenzija
Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih i hipertenzije kod
djece i adolescenata starosti od 6 do manje od 18 godina.
Nedavni infarkt miokarda
Terapija klinički stabilnih odraslih pacijenata sa simptomima srčane
insuficijencije ili asimptomatskom lijevom ventrikularnom sistolnom
disfunkcijom nakon nedavnog (12 sati-10 dana) infarkta miokarda (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Srčana insuficijencija
Terapija simptomatske insuficijencije srca kod odraslih pacijenata kada
inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) ne mogu da
se koriste, ili kao dodatna terapija ACE inhibitorima kada antagonisti
mineralokortikoidnog receptora ne mogu da se koriste (vidjeti djelove
4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Preporučena početna doza lijeka Valsacor je 80 mg jednom dnevno.
Antihipertenzivno dejstvo se postiže u roku od 2 nedjelje, dok se
maksimalni efekat postiže poslije 4 nedjelje. Kod nekih bolesnika čiji
krvni pritisak nije adekvatno regulisan, dnevna doza se može povećati do
160 mg pa sve do maksimalnih 320 mg.
Lijek Valsacor se takođe može davati i sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Istovremena primjena
diuretika kao što je hidrohlortiazid, još više će smanjiti krvni
pritisak kod ovih pacijenata.
Nedavni infarkt miokarda
Kod klinički stabilnih pacijenata, terapija se može započeti već 12 sati
poslije infarkta miokarda. Nakon početne doze od 20 mg dva puta dnevno,
tokom sljedećih nekoliko nedjelja dozu valsartana treba titrirati do 40
mg, 80 mg i 160 mg, dva puta dnevno.
Početnu dozu obezbjeđuje djeljiva tableta od 40 mg. Ciljna maksimalna
doza je 160 mg dva puta dnevno. Generalno, preporučuje se da pacijenti
do doze od 80 mg dva puta dnevno dođu za dvije nedjelje nakon
započinjanja liječenja i da se ciljna maksimalna doza, 160 mg dva puta
dnevno, postigne za tri mjeseca, u zavisnosti kako pacijent podnosi
terapiju. Ako nastanu simptomatska hipotenzija ili bubrežna disfunkcija,
potrebno je razmisliti o smanjivanju doza.
Valsartan se može primjenjivati kod pacijenata liječenih drugim
postinfarktnim terapijama, npr. tromboliticima, acetilsalicilnom
kiselinom, beta blokatorima, statinima i diureticima. Ne preporučuje se
kombinacija sa ACE inhibitorima (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Procjena stanja pacijenta poslije infarkta miokarda treba uvijek da
uključuje i procjenu bubrežne funkcije.
Srčana insuficijencija
Preporučena početna doza lijeka Valsacor je 40 mg dva puta
dnevno.Povećanje doze do 80 mg, odnosno 160 mg dva puta dnevno treba
raditi tako da se doza do one najviše koju pacijent podnosi, povećava
tokom najmanje dvije nedjelje.
Treba razmotriti smanjenje doze istovremeno primjenjivanih diuretika.
Maksimalna dnevna doza data u kliničkim ispitivanjima je 320 mg u
podijeljenim dozama. Valsartan se može davati i sa drugim ljekovima za
srčanu insuficijenciju. Međutim, trostruka kombinacija ACE inhibitora,
valsartana i beta blokatora ili diuretika koji štedi kalijum se ne
preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Procjena stanja pacijenta sa srčanom insuficijencijom treba uvijek da
uključi i procjenu bubrežne funkcije.
Dodatne informacije o specijalnim populacijama
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom
kreatinina >10 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Valsacor je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre,
bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (vidjeti djelove 4.3,
4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre bez
holestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijska hipertenzija
Djeca i adolescenti uzrasta 6 do manje od 18 godina
Početna doza je 40 mg jednom dnevno kod djece težine ispod 35 kg i 80 mg
jednom dnevno za djecu težine od 35 kg i više. Dozu treba prilagoditi u
skladu sa vrijednostima krvnog pritiska i podnošljivosti. Za maksimalne
doze koje su ispitivane u kliničkim studijama pogledajte tabelu ispod.
Doze veće od navedenih nijesu ispitivane i zato se ne preporučuju
-----------------------------------------------------------------------
Težina Maksimalna doza ispitivana u kliničkim
studijama
------------------------------- ---------------------------------------
≥18 kg do <35kg 80 mg
≥35 kg do <80kg 160 mg
≥80 kg do ≤160kg 320 mg
-----------------------------------------------------------------------
Djeca mlađa od 6 godina starosti
Dostupni podaci su navedeni u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Međutim,
bezbjednost i efikasnost lijeka Valsacor kod djece uzrasta mlađih od 1
godine nijesu utvrđene.
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do manje od 18
godina sa oštećenjem bubrega
Nije ispitivana upotreba kod djece sa klirensom kreatinina <30 ml/min i
kod djece na dijalizi, stoga se primjena valsartana ne preporučuje kod
ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod djece sa
klirensom kreatinina >30ml/min. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega
i vrijednosti kalijuma u serumu (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do manje od 18
godina sa oštećenjem jetre
Kao i kod odraslih, lijek Valsacor je kontraindikovan kod pedijatrijskih
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom i kod
pacijenata sa holestazom (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2). Postoji
ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Valsacor kod
pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Doza
valsartana ne smije biti veća od 80 mg kod ovih pacijenata.
Srčana insuficijencija i nedavni infarkt miokarda kod djece
Valsacor se ne preporučuje za liječenje srčane insuficijencije i nedavni
infarkt miokarda kod djece i adolescenata ispod 18 godina zbog
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Način primjene
Valsacor se može uzimati nezavisno od obroka i treba ga uzimati sa
vodom.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci.
Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
Drugi i treći trimestar trudnoće. (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
Istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina (ARB),
uključujući lijek Valsacor , ili inhibitora angiotenzin-konvertujućeg
enzima (ACE inhibitori) sa aliskirenom kod pacijenata sa diabetes
mellitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60ml/min/1,73 m²)
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hiperkalemija
Istovremena upotreba sa preparatima za suplementaciju kalijuma,
diureticima koji štede kalijum, zamjenama za so koje sadrže kalijum
ili sa drugim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u
serumu (npr. heparinom) se ne preporučuje. Kontrolisati serumski
kalijum po potrebi.
Poremećaj funkcije bubrega
Trenutno nema iskustava o bezbjednosti primjene kod pacijenata sa
klirensom kreatinina <10 ml/min i pacijenata na dijalizi, stoga je
valsartan potrebno oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata. Nije
potrebno korigovanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom
kreatinina >10 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre bez holestaze,
lijek Valsacor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili smanjenim
volumenom krvi
Kod pacijenata sa teškim smanjenjem koncentracije natrijuma i/ili
volumena, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim
slučajevima može da nastane simptomatska hipotenzija nakon započinjanja
terapije lijekom Valsacor. Smanjenje koncentracije natrijuma i/ili
volumena treba korigovati prije početka liječenje lijekom Valsacor, na
primjer smanjenjem doze diuretika.
Stenoza bubrežne arterije
Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili
stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, nije
utvrđena bezbjednost primjene lijeka Valsacor .
Kratkotrajna primjena lijeka Valsacor kod dvanaest pacijenata sa
renovaskularnom hipertenzijom usljed unilateralne stenoze bubrežne
arterije nije izazvalo nikakve značajne promjene u bubrežnoj
hemodinamici, serumskom kreatininu ili azotu iz uree u krvi. Međutim,
drugi ljekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin, mogu da povećaju
koncentraciju uree u krvi i serumski kreatinin kod bolesnika sa
bilateralnom ili unilateralnom stenozom bubrežne arterije, preporučuje
se praćenje bubrežne funkcije kad pacijenti uzimaju valsartan.
Transplantacija bubrega
Trenutno nema iskustava o bezbjednosti upotrebe lijeka Valsacor kod
pacijenata kod kojih je nedavno obavljena transplantacija bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba liječiti lijekom
Valsacor budući da njihov sistem renin-angiotenzin nije aktivan.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i sa svim drugim vazodilatatorima, mjere posebnog opreza su
indikovane kod pacijenata koji pate od stenoze aorte i mitralnog zaliska
ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije (HOCM).
Trudnoća
U trudnoći se ne smije započinjati liječenje antagonistima
angiotenzina II (AIIRAs). Ukoliko nastavak liječenja antagonistima
angiotenzina II nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću
treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima
utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća
potvrdi, liječenje antagonistima angiotenzina II treba odmah prekinuti
i ako je moguće, započeti alternativnu terapiju (vidjeti odeljke 4.3 i
4.6).
Nedavni infarkt miokarda
Kod pacijenata sa nedavnim infarktom miokarda kombinacija sastavljena od
kaptoprila i valsartana nije pokazala dodatnu kliničku korist, umjesto
toga povećao se rizik od neželjenih dejstava u poređenju sa liječenjem
pojedinačnim ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Zbog toga se ova
kombinacija valsartana i ACE-inhibitora ne preporučuje.
Potreban je oprez kad se započinje terapija kod bolesnika nakon infarkta
miokarda. Procjena pacijenata nakon infarkta miokarda mora uvijek da
uključuje i procjenu bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
Primjena lijeka Valsacor kod pacijenata nakon infarkta miokarda obično
rezultuje određenim smanjenjem krvnog pritiska, ali prekidanje terapije
lijekom Valsacor zbog kontinuirane simptomatske hipotenzije obično nije
potrebno ukoliko se slijede preporuke za doziranje (vidjeti dio 4.2).
Srčana insuficijencija
Rizik od neželjenih dejstava, naročito hipotenzije, hiperkalijemije i
smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju),
može biti povećan kada se lijek Valsacor koristi u kombinaciji sa ACE
inhibitorom. Kod pacijenata sa zastojem srca, trostruka kombinacija ACE
inhibitora, beta blokatora i lijeka Valsacor nije pokazala nikakvu
kliničku korist (vidjeti dio 5.1). Ova kombinacija čini se da povećava
rizik od neželjenih dejstava i zbog toga se ne preporučuje. Trostruka
kombinacija ACE inhibitora, antagonista 5 od 16 mineralokortikoidnih
receptora i valsartana takođe se ne preporučuje. Korišćenje ovih
kombinacija bi trebalo biti pod nadzorom ljekara specijaliste i uz
pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
Potreban je oprez kad se počinje terapija kod pacijenata sa
insuficijencijom miokarda. Procjena pacijenata sa srčanom
insuficijencijom mora uvijek da uključuje i procjenu bubrežne funkcije
(vidjeti dio 4.2).
Primjena lijeka Valsacor kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
obično rezultuje izvjesnim smanjenjem krvnog pritiska, ali prekidanje
terapije lijekom Valsacor zbog stalne simptomatske hipotenzije obično
nije neophodno ukoliko se poštuju preporuke za doziranje (vidjeti dio
4.2).
Kod pacijenata čija bubrežna funkcija može da zavisi od aktivnosti RAAS
(npr. sa teškom srčanom insuficijencijom), liječenje inhibitorima ACE
ili antagonistima angiotenzinskog receptora dovodi se u vezu sa
oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i rijetko sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom i/ili smrću. Kako je valsartan antagonist angiotenzina
II, ne može se isključiti da se upotreba lijeka Valsacor može dovesti u
vezu sa oštećenjem funkcije bubrega.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju
primjenjivati istovremeno kod pacijenta sa dijabetičkom nefropatijom.
Angioedem u anamnezi
Angioedem, uključujući i oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao
opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, ždrijela, i /ili
jezika, prijavljen je kod pacijenata koji su uzimali valsartan; neki od
ovih pacijenata prethodno su imali angioedem sa drugim ljekovima
uključujući i ACE inhibitore. Primjenu lijeka Valsacor treba odmah
obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvio angioedem, a Valsacor im
se ne smije ponovo davati (vidjeti dio 4.8).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Stoga, dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanjem aliskirena sa ACE
inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora (ARB) nije
preporučljiva (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
samo sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Pedijatrijska populacija
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30
ml/min i pedijatrijskih pacijenata na dijalizi nije proučavana, stoga se
primjena valsartan ne preporučuje kod ovih pacijenata. Nije neophodno
prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom
kreatinina >30 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Funkciju bubrega i
serumski kalijum treba brižljivo pratiti tokom liječenja valsartanom.
Ovo je posebno važno kada se valsartan daje u prisustvu drugih stanja
(groznice, dehidratacije) koja bi mogla oštetiti funkciju bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Kao kod odraslih, lijek Valsacor je kontraindikovan kod pedijatrijskih
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kod
pacijenata sa holestazom (vidjeti djelove 4.3 i 5.2). Postoji ograničeno
kliničko iskustvo sa lijekom Valsacor kod pedijatrijskih pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doza valsartana ne smije
biti veća od 80 mg kod ovih pacijenata.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Valsacor sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, Lappovim oblikom smanjene aktivnosti
laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju uzimati ovaj
lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dvostruka blokada renin-angiotenzin- aldosteronskog sistema (RAAS) sa
ARB, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
povezana s većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji
deluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Istovremena primjena nije preporučena
Litijum
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove
toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene primjene litijuma sa
inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima ili antagonistima
angiotenzin II receptora, uključujući valsartan. Ako je kombinacija
neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija litijuma u
serumu. Opasnost od toksičnosti litijuma može biti dodatno povećana ako
se primjenjuje i diuretik.
Diuretici koji štede kalijum, kalijumski suplementi, zamjena za so koje
sadrže kalijum i druge supstance koje mogu da povećaju nivo kalijuma
Ukoliko se ljekovi koji utiču na nivo kalijuma smatraju neophodnim u
kombinaciji sa valsartanom, savjetuje se praćenje koncentracije kalijuma
u plazmi.
Kombinacije kod kojih je neophodan oprez
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID), uključujući selektivne
COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dnevno) i neselektivne
nesteroidne antiinflamatorne ljekove
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju zajedno sa nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima, može doći do slabljenja antihipertenzivnog
dejstva. Osim toga, istovremena primjena antagonista angiotenzina II i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova može povećati rizik od pogoršanja
renalne funkcije i povećanja kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje
praćenje renalne funkcije na početku terapije, kao i adekvatna
hidratacija pacijenta.
Transporteri
Podaci in vitro ukazuju da je valsartan supstrat jetrinog transportera
OATP1B1/OATP1B3 (organski anjonski transporter IBl i IB3) i efluksnog
MRP2 transportera. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.
Komedikacija sa inhibitorima transportera (npr. rifampin, ciklosporin)
ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku
izloženost valsartanu. Potrebno je primijeniti odgovarajuće mjere na
početku i na kraju istovremene primjene sa takvim ljekovima.
Ostali podaci
U istraživanjima interakcija ljekova sa valsartanom, nijesu zabilježene
interakcije od kliničkog značaja sa valsartanom ili bilo kojom od
navedenih supstanci: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol,
indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin i glibenklamid.
Pedijatrijska populacija
Kod hipertenzije kod djece i adolescenata, gde su česte abnormalnosti
bubrega, savjetuje se oprez pri istovremenoj primjeni valsartana sa
drugim supstancama koje inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteron sistem
koji može povećati kalijum u serumu. Treba pažljivo pratiti funkciju
bubrega i kalijum u serumu
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA-engl.angiotensin II
receptor antagonists) se ne preporučuje tokom prvog tromjesečja trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Primjena AIIRA je kontraindikovana tokom drugog i
trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja
ACE-inhibitorima tokom prvog tromjesečja nije doveo do zaključka;
međutim mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema
podataka iz kontrolisanih epidemioloških ispitivanja o riziku kod
primjene AIIRAs, sličan rizik može postojati i za ovu grupu ljekova.
Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći.
Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti, a ako
je moguće, započeti alternativnu terapiju. Poznato je da izloženost
terapiji AIIRA-ima tokom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće kod ljudi
izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione,
retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalnu
insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3). Ako je
došlo do izloženosti AIIRA-ima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje,
savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje. Djecu majki
koje su uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave
hipotenzije (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Zbog toga što nijesu dostupne informacije o primjeni valsartana tokom
dojenja, primjena valsartana tokom dojenja se ne preporučuje, a
savjetuje se primjena aternativne terapije sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčadi ili
prijevremeno rođene djece.
Plodnost
Valsartan nije imao neželjenih efekata na reprodukciju mužjaka ili ženki
pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća
od maksimalne preporučene humane doze u mg/m² (proračun pretpostavlja
dozu od 320 mg/dnevno i pacijenta od 60 kg).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilima. Pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama treba imati na
umu da se mogu javiti vrtoglavica ili umor.
8. Neželjena dejstva
U kontrolisanim kliničkim studijama na odraslim pacijentima sa
hipertenzijom, ukupna incidenca neželjenih dejstava je bila uporediva sa
placebom i usaglašena sa farmakološkim osobinama valsartana. Izgleda da
incidenca neželjenih dejstava nije bila povezana sa dozom ili trajanjem
terapije i takođe nije povezana sa polom, uzrastom ili rasom.
Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim studijama, post-marketinškom
iskustvu i laboratorijskim ispitivanjima navedena su niže prema klasama
sistema organa.
Neželjena dejstva su rangirane prema učestalosti, prvo od najčešćih,
prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥l/10); često (≥l/100 do
<1/10); povremeno (≥l/1000 do <1/100); rijetko (≥l/10000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena
dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.
Za sva neželjena dejstva prijavljena u post-marketinškom iskustvu i
laboratorijskim ispitivanjima, nije moguće primijeniti nijednu
kategoriju učestalosti neželjenog dejstva tako da su one navedene sa
„nepoznatom“ učestalošću.
Hipertenzija
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj krvi i limfnog sistema |
+=====================================+=====================================+
| Nepoznato | Sniženje hemoglobina, sniženje |
| | hematokrita, neutropenija, |
| | trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Preosjetljivost uključujući |
| | serumsku bolest |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje koncentracije kalijuma u |
| | serumu, hiponatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Vertigo |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Vaskulitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Bol u abdomenu |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji jetre i bilijarnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje vrijednosti funkcionalnih |
| | testova jetre uključujući serumski |
| | bilirubin |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Angioedem, bulozni dermatitis, |
| | osip, svrab |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Mialgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Oštećenje bubrega i bubrežna |
| | insuficijencija, povišenje |
| | serumskog kreatinina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivni efekat valsartana ispitivan je u dvije randomizovane,
dvostruko slijepe kliničke studije (za obijema je uslijedio period
nastavka praćenja ili propratna studija) i u jednoj otvorenoj studiji.
Ove studije su uključivale 711 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do
manje od 18 godina sa ili bez hroničnog oboljenja bubrega (HOB), od čega
je 560 pacijenata primalo valsartan. Izuzimajući izolovane
gastrointestinalne poremećaje (kao što su bol u abdomenu, mučnina i
povraćanje) i vrtoglavice, nema značajne razlike u smislu vrste,
učestalosti i težine neželjenih dejstava između bezbjednosnog profila za
pedijatrijske pacijente starosti od 6 do manje od 18 godina i onih
prethodno prijavljenih kod odraslih pacijenata.
Sprovedena je sveukupna analiza 560 pedijatrijskih pacijenata sa
hipertenzijom (uzrasta 6-17 godina) koji su dobijali ili monoterapiju
valsartanom [n=483] ili kombinaciju antihipertenzivne terapije koja
uključuje valsartan [n=77]. Od 560 pacijenata, 85 (15,2%) je imalo HOB
(početna GFR <90ml/min/1,73m²). Ukupno 45 (8,0%) pacijenata je prekinulo
studiju zbog neželjenih događaja. Ukupno 111 (19,8%) pacijenata je imalo
neželjeno djestvo lijeka, od kojih su najčešće bile glavobolja (5,4%),
vrtoglavica (2,3%) i hiperkalijemija (2,3%). Kod pacijenata sa HOB
najčešća neželjena djestva bila su hiperkalijemija (12,9%), glavobolja
(7,1%), povišen kreatinin u krvi (5,9%) i hipotenzija (4,7%). Kod
pacijenata bez HOB najčešća neželjena djestva bila su glavobolja (5,1%)
i vrtoglavica (2,7%). Neželjena dejstva lijeka su češće zabilježene kod
pacijenata koji su dobijali valsartan u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima nego monoterapiju valsartana.
Procjena mentalnog razvoja i neurokognicije pedijatrijskih pacijenata
uzrasta 6 do 16 godina pokazuje da nema klinički značajnog neželjenog
uticaja nakon liječenja lijekom Valsacor u periodu do godinu dana.
Antihipertenzivno dejstvo valsartana kod djece uzrasta od 1 do manje od
6 godina istraživano je u tri randomizovane, dvostruko slijepe studije
(nakon kojih je uslijedio produžetak ispitivanja). U prvoj studiji
sprovedenoj na 90 djece uzrasta od 1 do manje od 6 godina, zabilježena
su dva smrtna slučaja i izolovani slučajevi povišenih vrijednosti
jetrenih transaminaza. Ovi slučajevi su se dogodili u populaciji koja je
imala značajne komorbiditete. Uzročna veza sa valsartanom nije utvrđena.
U sljedeća dva ispitivanja u kojima je bilo randomizovano 202 djece
uzrasta od 1 do manje od 6 godina, nije došlo do značajnih povišenja
vrijednosti jetrenih transaminaza ili smrtnih slučajeva uz liječenje
valsartanom.
U objedinjenoj analizi dvije studije na 202 hipertenzivna djeteta
(uzrasta od 1 do manje od 6 godina), svi su pacijenti primali
monoterapiju valsartana u dvostruko slijepoj fazi (isključujući period
ukidanja placeba). Od toga,186 pacijenata nastavilo je sa terapijom ili
u produženom ili u otvorenom ispitivanju. Od 202 pacijenta, 33 (16,3%)
je imalo hroničnu bubrežnu bolest (početni eGFR <90 ml/min). U dvostruko
slijepom periodu, dva su pacijenta (1%) prekinula ispitivanje zbog
neželjenog događaja, a u otvorenom ispitivanju ili produženom periodu
četiri pacijenta (2,1%) su prekinula ispitivanje usled neželjenog
događaja. . U dvostruko slijepoj fazi 13 (7,0%) pacijenata doživjelo je
barem jedan štetan događaj. Najčešći neželjeni događaji bili su
povraćanje n=3 (1,6%) i dijareja n=2 (1,1%). U grupi sa hroničnom
bubrežnom bolesti zabilježen je jedan štetni događaj (dijareja). U
otvorenoj fazi ispitivanja 5,4% pacijenata (10/186) imalo je barem jedan
štetni događaj. Najčešći štetni događaj bio je smanjeni apetit koji su
prijavila dva pacijenta (1,1%). I u fazi dvostruko slijepog i otvorenog
ispitivanja zabilježena je hiperkalijemija za jednog pacijenta u svakom
periodu. Nije bilo slučajeva hipotenzije ili vrtoglavice ni u fazi
dvostruko slijepog ni otvorenog ispitivanja.
Hiperkalijemija je bila češće primijećena kod djece i adolescenata
uzrasta od 6 do ispod 18 godina koji su imali hroničnu bolest bubrega
kao bazno oboljenje. Rizik hiperkalijemije može biti veći kod djece
uzrasta od 1 do 5 godina u poređenju sa djecom uzrasta od 6 do manje od
18 godina.
Bezbjednosni profil zabilježen u kontrolisanim kliničkim studijama kod
pacijenata nakon infarkata miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom
varira u odnosu na ukupan bezbjednosni profil viđen kod hipertenzivnih
pacijenata. Ovo može biti u vezi sa prethodno postojećim oboljenjem
pacijenta. Neželjena dejstva koja su se javile kod pacijenata nakon
infarkta miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom navedene su ispod.
Pacijenti nakon infarkta miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom
(studije samo kod odraslih pacijenata)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj krvi i limfnog sistema |
+=====================================+=====================================+
| Nepoznato | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Preosjetljivost uključujući |
| | serumsku bolest |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Hiperkalijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje koncentracije kalijuma u |
| | serumu, hiponatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Vrtoglavica, posturalna vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Sinkopa, glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Vertigo |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Srčana insuficijencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Hipotenzija, ortostatska |
| | hipotenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Vaskulitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Mučnina, dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji jetre i bilijarnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje vrijednosti funkcionalnih |
| | testova jetre |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Osip, svrab, bulozni dermatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Mialgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Oštećenje bubrega i bubrežna |
| | insuficijencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Akutna bubrežna insuficijencija, |
| | povećanje serumskog kreatinina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje koncentracije azota iz |
| | uree u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Astenija, zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Predoziranje lijekom Valsacor može dovesti do izražene hipotenzije, što
može da vodi ka smanjivanju nivoa svijesti, cirkulatornom kolapsu i/ili
šoku.
Terapija
Terapijske mjere zavise od vremena od uzimanja lijeka kao i tipa i
težine simptoma; stabilizacija cirkulacije je od primarnog značaja.
Ako nastane hipotenzija, pacijenta postaviti u ležeći položaj i
korigovati volumen krvi.
Valsartan se praktično ne može eliminisati hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antagonisti receptora angiotenzina II,
monokomponentni
ATC kod: C09CA03
Valsartan je snažan i specifičan antagonist angiotenzin II (Ang II)
receptora, aktivan pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na
receptorski podtip AT₁, koji je odgovoran za poznata dejstva
angiotenzina II. Povećane koncentracije Ang II u plazmi nakon blokade
AT₁ receptora valsartanom mogu da stimulišu neblokirani AT₂ receptor,
koji je izgleda protivteža efektu receptora AT₁. Valsartan ne ispoljava
nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost na receptor AT₁ i ima mnogo
veći afinitet (oko 20000 puta) za receptor AT₁ nego za receptor AT₂.
Valsartan se ne vezuje niti blokira druge hormonske receptore ili jonske
kanale za koje se zna da su značajni u kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE, takođe poznat i kao kininaza II, koji
konvertuje Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin. Pošto ne djeluje na
ACE, ne potencira dejstvo bradikinina ili supstance P, malo je
vjerovatno da antagonisti angiotenzina II izazivaju kašalj. U kliničkim
ispitivanjima gdje je valsartan upoređen sa ACE inhibitorom, incidenca
suvog kašlja bila je značajno manja (p<0,05) kod bolesnika liječenih
valsartanom nego kod onih liječenih inhibitorom ACE (2,6% prema 7,9%). U
kliničkoj studiji na pacijentima koji su u anamnezi imali suvi kašalj
tokom terapije ACE inhibitorom, kod 19,5% pacijenata u studiji koji su
primali valsartan i 19,0% onih koji su primali tijazidni diuretik se
javio kašalj, u poređenju sa 68,5% onih liječenih ACE inhibitorom
(p<0,05).
Hipertenzija
Primjena lijeka Valsacor kod pacijenata sa hipertenzijom rezultuje
redukcijom krvnog pritiska bez uticaja na srčanu frekfenciju.
Kod većine pacijenata, poslije primjene pojedinačne oralne doze,
antihipertenzivni efekat se javio u roku od 2 sata, dok se maksimalno
smanjenje krvnog pritiska postiže se u roku od 4 do 6 sati.
Antihipertenzivno dejstvo traje preko 24 sata nakon uzete doze. Nakon
ponovljenog doziranja, antihipertenzivno dejstvo je u znatnoj mjeri
prisutno u roku od 2 nedjelje, a maksimalno dejstvo se postiže u roku od
4 nedjelje i održava se tokom dugotrajne terapije. U kombinaciji sa
hidrohlortiazidom, postiže se značajno dodatno sniženje krvnog pritiska.
Nagli prekid terapije lijekom Valsacor nije doveo do pojave povratne
hipertenzije ili drugih neželjenih kliničkih efekata.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2 i mikroalbuminurijom,
pokazano je da valsartan smanjuje urinarnu ekskreciju albumina. MARVAL
(Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) studijom je procjenjivano
smanjenje urinarne ekskrecije albumina uzrokovano valsartanom (80-160
mg/dnevno) u odnosu na amlodipin (5-10 mg/dnevno), kod 332 pacijenta sa
dijabetesom tip 2 (prosječna starost: 58 godina; 265 muškaraca) sa
mikroalbuminurijom (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55.4 µg/min),
normalnim ili visokim krvnim pritiskom sa očuvanom bubrežnom funkcijom
(kreatinin u krvi <120 µmol/l). U 24. nedjelji, urinarna ekskrecija
albumina se smanjila (p<0.001) za 42% (-24.2 µg/min; 95% CI: -40.4 do
-19.1) sa valsartanom i približno 3% (-1.7 µg/min; 95% CI: -5.6 do 14.9)
sa amlodipinom uprkos sličnom stepenu sniženja krvnog pritiska kod obje
grupe.
DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) studija je dodatno istraživala
efikasnost valsartana u smanjenju urinarne ekskrecije albumina kod 391
hipertenzivnih pacijenta (TA=150/88 mmHg) sa dijabetesom tip 2, sa
albuminurijom (prosječno=102 µg/min; 20-700 µg/min) i očuvanom bubrežnom
funkcijom (srednja vrijednost kreatinina u serumu=80 µmol/l). Pacijenti
su randomizovani u jednu od tri dozne grupe valsartana (160, 320 i 640
mg/dnevno) i liječeni su 30 nedjelja. Cilj studije je bio da se odredi
optimalna doza valsartana za smanjenje urinarne ekskrecije albumina kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2. U 30. nedjelji, urinarna
ekskrecija albumina je značajno smanjena za 36% od početne vrijednosti
sa valsartanom 160 mg (95%CI: 22 do 47%), i za 44% sa valsartanom 320 mg
(95%CI: 31 do 54%). Zaključeno je da doze od 160-320 mg valsartana
klinički značajno smanjuju urinarnu ekskreciju albumina kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Nedavni infarkt miokarda
Klinička studija pod nazivom VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion
(VALIANT) bila je randomizovana, kontrolisana, multinacionalna,
dvostruko slijepa klinička studija sprovedena kod 14703 pacijenata sa
akutnim infarktom miokarda i znacima, simptomima ili radiološkim
dokazima kongestivne srčane insuficijencije i/ili dokazima o sistolnoj
disfunkciji lijeve komore (manifestovanoj kao ejekciona frakcija ≤40%
prema radioizotopnoj ventrikulografiji ili ≤ 35% prema ehokardiografiji
ili ventrikularnoj kontrastnoj angiografiji). Pacijenti su randomizovani
u roku od 12 sati do 10 dana nakon nastanka simptoma infarkta miokarda u
jednu od tri terapijske grupe: valsartan, kaptopril, ili kombinacija ova
dva lijeka. Srednje trajanje liječenja bilo je dvije godine. Primarni
ishod je bio vrijeme nastanka smrti bilo kog uzroka.
Valsartan se pokazao podjednako efikasnim kao i kaptopril u smanjivanju
ukupnog mortaliteta nakon infarkta miokarda. Stopa mortaliteta zbog bilo
kog uzroka je bila slična u sve tri grupe i iznosila je kod grupe sa
valsartanom (19,9%), kaptoprilom (19,5%) i valsartanom+kaptopril
(19,3%). Kombinovanje valsartana sa kaptoprilom nije dalo dodatnu korist
u odnosu na sam kaptopril. Nije bilo razlike u mortalitetu zbog bilo kog
uzroka obzirom na starost, pol, rasu, bazalnu terapiju ili osnovnu
bolest. Valsartan se takođe pokazao efikasanim u smanjenju
kardiovaskularne smrtnosti i u produženju vremena do pojave nekog od
sljedećih događaja: hospitalizacije zbog srčane insuficijencije,
rekurentnog infarkta miokarda, ponovne pojave srčanog aresta i moždanog
udara bez smrtnog ishoda (sekundarni objedinjeni cilj ispitivanja).
Bezbjednosni profil valsartana je bio u skladu sa kliničkom slikom
pacijenata liječenih nakon infarkta miokarda. U pogledu bubrežne
funkcije, zabilježeno je udvostručenje serumskog kreatinina kod 4,2%
pacijenata liječenih valsartanom, kod 4,8% pacijenata liječenih
valsartanom + kaptoprilom i kod 3,4% pacijenata liječenih kaptoprilom.
Prekid liječenja usljed raznih bubrežnih disfunkcija se dogodio kod 1,1%
pacijenata liječenih valsartanom, 1,3% kod pacijenata liječenih
valsartanom + kaptoprilom i 0,8% kod pacijenata liječenih kaptoprilom.
Procjena bubrežne funkcije treba da bude uključena u procjenu stanja
pacijenata nakon infarkta miokarda.
Nije bilo razlike u mortalitetu od bilo kog uzroka, kardiovaskularnom
mortalitetu ili morbiditetu nakon primjene beta blokatora u kombinaciji
sa valsartan+kaptopril, samim valsartanom ili samim kaptoprilom. Bez
obzira na terapiju, stopa mortaliteta je bila niža u grupi pacijenata
liječenih beta blokatorima, što pokazuje da je već poznata korist od
primjene beta blokatora u ovoj populaciji pokazana i u ovoj studiji.
Srčana insuficijencija
Val-HeFT je bila randomizovana, kontrolisana, multinacionalna klinička
studija sprovedena radi procjene djelovanja valsartana u poređenju sa
placebom na morbiditet i mortalitet kod 5010 pacijenata koji su primali
uobičajenu terapiju za srčanu insuficijenciju klase II (62%), III (36%)
i IV (2%) prema NYHA klasifikaciji, sa ejekcionom frakcijom leve komore
(LVEF) ≤ 40% i unutrašnjim dijastolnim promjerom lijeve komore
(LVIDD) >2,9 cm/m². Osnovna terapija je uključivala ACE inhibitore
(93%), diuretike (86%), digoksin (67%) i beta blokatore (36%). Srednje
vrijeme praćenja bilo je skoro dvije godine. Srednja dnevna doza lijeka
Valsacor u Val-HeFT bila je 254 mg. Studija je imala 2 primarna cilja:
mortalitet bilo kojeg uzroka (vrijeme do smrti pacijenta) i objedinjeni
mortalitet sa morbiditetom nastalim usljed srčane insuficijencije
(vrijeme do prve pojave bolesti) definisane kao smrt, iznenadna smrt sa
reanimacijom, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili
intravensko davanje inotropnih ili vazodilatatornih ljekova tokom četiri
ili više časova bez hospitalizacije.
Mortalitet bilo kojeg uzroka bio je sličan (p=NS) kod valsartan
(19,7%) i placebo (19,4%) grupe. Primarna korist se izražavala u
smanjenju vremenskog rizika za 27,5% (95%CI: 17 do 37%) do prve
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (13,9% prema 18,5%).
Smanjenje rizika u korist placeba (mortalitet i morbiditet je 21,9%
kod placeba prema 25,4% kod valsartan grupe) zapaženo je kod onih
bolesnika koji su liječeni trostrukom kombinacijom beta blokatora, ACE
inhibitora i valsartana.
Najveće poboljšanje zapaženo je u podgrupi pacijenata koji nijesu
primili terapiju ACE inhibitorom (n=366). U ovoj podgrupi mortalitet
bilo kojeg uzroka je značajno smanjen sa valsartanom u poređenju sa
placebom za 33% (95%CI: 6% do 58%) (17,3%valsartan prema 27,1%
placebo) dok je rizik od kombinovanog mortaliteta i morbiditeta
značajno smanjen za 44% (24,9% valsartan prema 42,5% placebo).
Kod pacijenata koji su primali ACE inhibitor bez beta-blokatora,
mortalitet bilo kojeg uzroka je bio sličan (p=NS) u valsartan (21,8%)
i placebo (22,5%) grupi. Kombinovani mortalitet i morbiditet je bio
značajno smanjen za 18,3% (95%CI: 8% do 28%) sa valsartanom u
poređenju sa placebom (31,0% prema 36,3%).
U «Val-HeFT» studiji, pacijenti liječeni valsartanom pokazali su
značajno poboljšanje s obzirom na stepen bolesti prema NYHA
klasifikaciji, i znakova i simptoma srčane insuficijencije, uključujući
dispneju, zamor, edem i krepitacije, u poređenju sa placebom. Pacijenti
liječeni valsartanom imali su bolji kvalitet života što je prikazano
promjenom skora u Minesota skali kvaliteta života pacijenata sa srčanom
insuficijencijom (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life)
na kraju ispitivanja u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa
placebom. Ejekciona frakcija kod bolesnika liječenih valsartanom
značajno je povećana, a LVIDD značajno smanjen u poređenju početnih i
krajnjih vrijednosti sa placebom.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) su ispitivale kombinovanu primjenu ACE inhibitora i
blokatora angiotenzin II receptora.
ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa anamnezom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili sa dijabetesom tip 2
udruženim sa potvrđenim oštećenjem organa. VA NEPHRON-D je bila studija
na pacijentima sa dijabetes melitisom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajne korisne efekte na bubrežni ili
/kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za
nastanak hiperkalijemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije
u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske
osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija kreirana da ispita korist
dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitus-om tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili oboje. Studija je ranije završena zbog povećanog rizika od
neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojno bili
učestaliji u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom i zabilježeni
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija,
hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće prijavljivani u grupi
sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivni efekat valsartana je procjenjivan u četiri
randomizovane, dvostruko slijepe kliničke studije kod 561 pedijatrijskog
pacijenta uzrasta 6 do manje od 18 godina i 165 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 1 do 6 godina. Poremećaji bubrega i urinarnih
puteva i gojaznost su bila najčešća medicinska stanja koja su
potencijalno doprinosila hipertenziji kod djece uključene u ove studije.
Klinička iskustva kod djece starosti 6 ili više godina
U kliničkoj studiji u kojoj je bio uključen 261 hipertenzivni
pedijatrijski pacijent uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti čija je
tjelesna masa <35 kg primali su 10, 40 ili 80 mg valsartana dnevno
(niske, srednje i visoke doze), a pacijenti čija je tjelesna masa ≥35 kg
su primali 20, 80 i 160 mg valsartan tablete dnevno (niske, srednje i
visoke doze). Nakon dvije nedjelje, valsartan je snizio i sistolni i
dijastolni krvni pritisak u zavisnosti od primljene doze. Ukupno, tri
doze valsartana (niska, srednja i visoka) značajno su snizili sistolni
krvni pritisak za 8, 10, 12 mmHg od početnih vrijednosti. Pacijenti su
ponovo randomizovani ili da nastave sa primanjem iste doze valsartana
ili da primaju placebo. Kod pacijenata koji su nastavili da primaju
srednje i visoke doze valsartana, sistolni krvni pritisak bio je za -4
i - 7 mmHg niži nego kod pacijenata koji su primali placebo. Kod
pacijenata koji su primali niske doze valsartana, minimalni sistolni
krvni pritisak je bio sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo.
Uopšteno, dozno zavisni antihipertenzivni efekat valsartana je bio
konzistentan u svim demografskim podgrupama.
U drugoj kliničkoj studiji u kojoj je učestvovalo 300 hipertenzivnih
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do manje od 18 godina, odgovarajući
pacijenti su randomizovani da primaju valsartan ili enalapril tablete
tokom 12 nedjelja. Djeca tjelesne mase između ≥18 kg i <35 kg su primala
valsartan 80 mg ili enalapril 10 mg; djeca između ≥35 kg i <80 kg
tjelesne mase su primala valsartan 160 mg ili enalapril 20 mg; djeca
preko ≥80 kg su primala valsartan 320 mg ili enalapril 40 mg. Sniženje
sistolnog krvnog pritiska je bilo uporedivo kod pacijenata koji su
primali valsartan (15 mmHg) i enalapril (14 mmHg) ( p-vrijednost
neinferiornosti <0.0001). Konzistentni rezultati su zapaženi za
dijastolni krvni pritisak sa sniženjem za 9,1 mmHg sa valsartanom i 8,5
mmHg sa enalaprilom, respektivno.
U trećoj otvorenoj kliničkoj studiji, koja je rađena na 150
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina sa hipertenzijom
(sistolni krvni pritisak ≥ 95. postotka za uzrast, pol i visinu)
ispitivana je bezbjednost i podnošljivost valsartana u trajanju od 18
mjeseci. Od 150 pacijenata koji su učestvovali u studiji, 41 pacijent je
uz valsartan primao još neki antihipertenzivni lijek. Početna i doza
održavanja određivane su na osnovu tjelesne mase. Pacijenti sa tjelesnom
masom >18 kg do 35 kg, zatim ≥ 35 do 80 kg i ≥ 80 kg do 160 kg primali
su 40 mg, 80 mg i 160 mg, a doze su bile titrirane do 80 mg, 160 mg i
320 mg, redom, nakon jedne nedjelje. Jedna polovina pacijenata (50,0%,
n=75) je imala hronično oboljenje bubrega (HOB), od kojih 29,3% (44
pacijenta) stadijum 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m²) ili stadijum 3 (GFR
30-59 ml/min/1,73m²). Srednje smanjenje sistolnog krvnog pritiska je
bilo 14,9 mmHg kod svih pacijenata (početna vrijednost od 133,5 mmHg),
18,4 mmHg kod pacijenata sa HOB (početna vrijednost od 131,9 mmHg) i
11,5 mmHg kod pacijenata bez HOB (početna vrijednost od 135,1 mmHg).
Procenat pacijenata kod kojih je postignuta kontrola krvnog pritiska
(sistolni i dijastolni krvni pritisak < 95. postotka) je bio neznatno
veći kod pacijenata sa HOB (79,5%) u poređenju sa pacijentima bez HOB
(72,2%).
Klinička iskustva kod djece starosti ispod 6 godina
Tri kliničke studije su sprovedene na 291 pacijentu starosti od 1 do 5
godina. Djeca starosti ispod 1 godine nijesu učestvovala u ovim
studijama.
U prvoj studiji na 90 pacijenata se nije pokazao odgovor koji je zavisan
od doze, ali u drugoj studiji na 75 pacijenata, više doze valsartana su
povezane sa većim sniženjem krvnog pritiska.
Treća studija je bila 6-nedeljna, randomizovana, dvostruko slijepa
studija koja je procjenjivala odgovor zavisno od doze valsartana kod 126
djece uzrasta od 1 do 5 godina sa hipertenzijom, sa ili bez hronične
bubrežne bolesti randomizovanih na 0,25 mg/kg ili 4 mg/kg tjelesne
težine. Na kraju studije, smanjenje u srednjem sistolnom krvnom pritisku
(engl. mean systolic blood pressure(MSBP))/srednjem dijastolnom krvnom
pritisku (engl. mean diastolic blood pressure (MDBP)) sa valsartanom 4,0
mg/kg u poređenju sa valsartanom 0,25 mg/kg bio je 8,5/6,8 mmHg, odnosno
4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom valsartan kod svih ispitanika pedijatrijske
populacije sa srčanom insuficijencijom i srčanom insuficijencijom nakon
infarkta miokarda.
Za više informacija o primjeni lijeka u pedijatriji vidjeti dio 4.2.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene valsartana, maksimalna koncentracija valsartana u
plazmi se postiže za 2-4 sata sa tabletama, odnosno 1-2 sata sa
rastvorom. Srednja apsolutna bioraspoloživost je 23% za tablete, odnosno
39% za rastvor. Sistemska izloženost i pik plazma koncentracije
valsartana je oko 1.7 puta i 2.2 puta veći sa rastvorom u poređenju sa
tabletama.
Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću PIK-a) valsartanu za oko 40% i
maksimalnu koncentraciju valsartana u plazmi (C_(max)) za oko 50%, mada
su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 sati nakon primjene slične u
grupi koja je uzimala hranu i grupi koja je bila natašte. Međutim, ovo
smanjenje PIK-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog
efekta, te se stoga valsartan može davati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u ravnotežnom stanju nakon intravenske
primjene je oko 17 L, što ukazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva
u velikom obimu. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za serumske
proteine (94–97%), uglavnom serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan nema izraženu biotransformaciju i samo oko 20% doze je
otkriveno u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je identifikovan u
plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% od PIK valsartana). Ovaj
metabolit nije farmakološki aktivan.
Ekskrecija
Valsartan ispoljava multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t_(/2 ά) <
1 sat i t_(/2 β) oko 9 sati). Valsartan se prvenstveno eliminiše
stolicom preko bilijarne ekskrecije (oko 83% od doze) i urinom (oko 13%
od doze, uglavnom kao nepromjenjeni lijek. Nakon intravenske primjene,
klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h a bubrežni klirens je 0,62 l/h
(oko 30% od ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6
časova.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
Srednje vrijeme postizanja maksimalne koncentracije i poluvrijeme
eliminacije valsartana kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom slično
je onom uočenom kod zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti PIK i C_(max)
valsartana povećavaju se linearno i gotovo su proporcionalne sa
povećanjem doze u okviru kliničkog raspona doziranja (40 do 160 mg
dvaput na dan). Srednji faktor akumulacije je oko 1,7. Prividni klirens
valsartana nakon oralne primjene je približno 4,5 l/h. Uzrast ne utiče
na prividni klirens kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Posebne populacione grupe
Starije osobe
Nešto viša sistemska izloženost valsartanu bila je primijećena kod nekih
starijih osoba nego kod mlađih osoba; međutim, nije dokazano da ovo ima
klinički značaj.
Oštećenje bubrežne funkcije
Kao što se očekuje kod jedinjenja gde na bubrežni klirens otpada samo
30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije uočena korelacija između bubrežne
funkcije i sistemskog izlaganja valsartanu. Prilagođavanje doza stoga
nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina >10 ml/min). Nema dostupnih podataka za pacijente sa
ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina< 10 ml/min) i za
pacijente na dijalizi, stoga se valsartan treba upotrebljavati sa
oprezom kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Valsartan se ekstenzivno vezuje za proteine plazme pa je mala
vjerovatnoća da se može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Približno 70% resorbovane doze izlučuje se putem žuči, uglavnom u
nepromijenjenom obliku. Valsartan se značajno ne metaboliše.
Udvostručenje PIK je uočeno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave ispitanike. Međutim,
sistemska izloženost valsartanu nije u korelaciji sa stepenom oštećenja
funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o upotrebi valsartana kod
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2,
4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
U studiji sa 26 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata (uzrasta od 1
do16 godina) kojima su davane pojedinačne doze suspenzije valsartana
(prosječno: 0,9 do 2 mg/kg, sa maksimalnom dozom od 80 mg), klirens
(l/h/kg) valsartana je bio uporediv u dobnom rasponu od 1 do 16 godina i
bio je sličan onom koji se javio kod odraslih koji su dobijali istu
formulaciju. (vidjeti dio Resorpcija u dijelu 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30
ml/min i pedijatrijskih pacijenata na dijalizi nije proučavana, stoga se
valsartan ne preporučuje kod ovih pacijenata. Podešavanje doze nije
neophodno kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina >30
ml/min. Bubrežnu funkciju i serumski kalijum treba pažljivo pratiti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude zasnovane na
konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti.
Kod pacova, primjena toksične doze za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom
posliednjih dana gestacije i tokom laktacije dovelo je do smanjenog
procenta preživljavanja, manjeg dobijanja na telesnoj masi i zaostajanja
u razvoju (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod
potomstva (vidjeti dio 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su
približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu
mg/m² (u proračunu je pretpostavljena oralna doza od 320 mg/dnevno i
pacijent od 60 kg).
U pretkliničkim studijama bezbjednosti, visoke doze valsartana (200 do
600 mg/kg tjelesne mase) su izazvale kod pacova smanjenje parametara
koji se odnose na crvene krvne ćelije (eritrociti, hemoglobin,
hematokrit) i dokazane promjene u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana
urea u plazmi, i bubrežna tubularna hiperplazija i bazofilija kod
mužjaka). Ove doze kod pacova (200 do 600 mg/kg/dnevno) su približno 6 i
18 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovu mg/m² (u
proračunu je pretpostavljena oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent od
60 kg).
Kod marmozeta pri sličnim dozama, promjene su bile slične ali teže,
naročito kod bubrega gde su promjene dovele do nefropatije sa porastom
vrijednosti uree i kreatinina.
Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe zabilježena
kod obje vrste. Smatrane se da su sve promjene izazvane farmakološkim
djelovanjem valsartana koji izaziva produženu hipotenziju, naročito kod
marmozeta. Za terapijske doze valsartana kod ljudi, hipertrofija
bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija izgleda da nema nikakvu
relevantnost.
Pedijatrijska populacija
Svakodnevna oralna primjena valsartana kod novorođenih/mladih pacova (od
7. do 70. dana nakon rođenja) u dozi od 1 mg/kg/dnevno ( oko 10-35%
maksimalne preporučene pedijatrijske doze od 4 mg/kg/dnevno na osnovu
sistemske izloženosti) dovela je do trajnog, nepovratnog oštećenja
bubrega. Ovi gore navedeni efekti predstavljaju očekivano prenaglašeno
farmakološko dejstvo inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i
angiotenzin II tip 1 blokatora; takvi efekti su zabilježeni kod pacova
liječenih u prvih 13 dana života.
Ovaj period se podudara sa 36. nedjeljom gestacije kod ljudi, što bi se
povremeno moglo produžiti do 44. nedjelje nakon začeća kod ljudi. U
ispitivanju na mladuncima pacova valsartan je davan do 70. dana i efekti
na razvoj bubrega (4-6 nedjelja po rođenju) se ne mogu isključiti.
Funcionalni razvoj bubrega se dešava u prvoj godini života kod ljudi.
Shodno tome, klinička relevantost kod djece uzrasta <1 godine se ne može
isključiti, dok pretklinički podaci ne ukazuju na zabrinutost za
bezbjednost djece starije od 1 godine.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
U sastavu jezgra tablete:
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Povidon
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat (E572)
U sastavu filma tablete Valsacor, 80 mg:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 4000
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
U sastavu filma tablete Valsacor, 160 mg:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 4000
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage. Čuvati van
domašaja i vidokruga djece.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
2 blistera (PVC/PE/PVDC//Al) sa po 14 film tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valsacor, film tableta, 80 mg, blister, 28 film tableta: 2030/14/146 –
6190
Valsacor, film tableta, 160 mg, blister, 28 film tableta: 2030/14/147 -
6191
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valsacor, film tableta, 80 mg, blister, 28 film tableta: 24.04.2014.
godine
Valsacor, film tableta, 160 mg, blister, 28 film tableta: 24.04.2014.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Valsacor, film tableta, 80 mg
Valsacor, film tableta, 160 mg
INN: valsartan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta lijeka Valsacor 80 mg sadrži 80 mg valsartana.
Jedna film tableta lijeka Valsacor 160 mg sadrži 160 mg valsartana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
-----------------------------------------------------------------------
80 mg 160 mg
----------------------------------- ----------------- -----------------
laktoza, monohidrat 28.50 mg 57.00 mg
-----------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Valsacor, 80 mg, film tablete: ružičaste, okrugle, bikonveksne, sa
podionom crtom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake
djelove.
Valsacor, 160 mg, film tablete: žutosmeđe, ovalne, bikonveksne, sa
podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake djelove.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Hipertenzija
Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih i hipertenzije kod
djece i adolescenata starosti od 6 do manje od 18 godina.
Nedavni infarkt miokarda
Terapija klinički stabilnih odraslih pacijenata sa simptomima srčane
insuficijencije ili asimptomatskom lijevom ventrikularnom sistolnom
disfunkcijom nakon nedavnog (12 sati-10 dana) infarkta miokarda (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Srčana insuficijencija
Terapija simptomatske insuficijencije srca kod odraslih pacijenata kada
inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) ne mogu da
se koriste, ili kao dodatna terapija ACE inhibitorima kada antagonisti
mineralokortikoidnog receptora ne mogu da se koriste (vidjeti djelove
4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Preporučena početna doza lijeka Valsacor je 80 mg jednom dnevno.
Antihipertenzivno dejstvo se postiže u roku od 2 nedjelje, dok se
maksimalni efekat postiže poslije 4 nedjelje. Kod nekih bolesnika čiji
krvni pritisak nije adekvatno regulisan, dnevna doza se može povećati do
160 mg pa sve do maksimalnih 320 mg.
Lijek Valsacor se takođe može davati i sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Istovremena primjena
diuretika kao što je hidrohlortiazid, još više će smanjiti krvni
pritisak kod ovih pacijenata.
Nedavni infarkt miokarda
Kod klinički stabilnih pacijenata, terapija se može započeti već 12 sati
poslije infarkta miokarda. Nakon početne doze od 20 mg dva puta dnevno,
tokom sljedećih nekoliko nedjelja dozu valsartana treba titrirati do 40
mg, 80 mg i 160 mg, dva puta dnevno.
Početnu dozu obezbjeđuje djeljiva tableta od 40 mg. Ciljna maksimalna
doza je 160 mg dva puta dnevno. Generalno, preporučuje se da pacijenti
do doze od 80 mg dva puta dnevno dođu za dvije nedjelje nakon
započinjanja liječenja i da se ciljna maksimalna doza, 160 mg dva puta
dnevno, postigne za tri mjeseca, u zavisnosti kako pacijent podnosi
terapiju. Ako nastanu simptomatska hipotenzija ili bubrežna disfunkcija,
potrebno je razmisliti o smanjivanju doza.
Valsartan se može primjenjivati kod pacijenata liječenih drugim
postinfarktnim terapijama, npr. tromboliticima, acetilsalicilnom
kiselinom, beta blokatorima, statinima i diureticima. Ne preporučuje se
kombinacija sa ACE inhibitorima (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Procjena stanja pacijenta poslije infarkta miokarda treba uvijek da
uključuje i procjenu bubrežne funkcije.
Srčana insuficijencija
Preporučena početna doza lijeka Valsacor je 40 mg dva puta
dnevno.Povećanje doze do 80 mg, odnosno 160 mg dva puta dnevno treba
raditi tako da se doza do one najviše koju pacijent podnosi, povećava
tokom najmanje dvije nedjelje.
Treba razmotriti smanjenje doze istovremeno primjenjivanih diuretika.
Maksimalna dnevna doza data u kliničkim ispitivanjima je 320 mg u
podijeljenim dozama. Valsartan se može davati i sa drugim ljekovima za
srčanu insuficijenciju. Međutim, trostruka kombinacija ACE inhibitora,
valsartana i beta blokatora ili diuretika koji štedi kalijum se ne
preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Procjena stanja pacijenta sa srčanom insuficijencijom treba uvijek da
uključi i procjenu bubrežne funkcije.
Dodatne informacije o specijalnim populacijama
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom
kreatinina >10 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Valsacor je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre,
bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (vidjeti djelove 4.3,
4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre bez
holestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijska hipertenzija
Djeca i adolescenti uzrasta 6 do manje od 18 godina
Početna doza je 40 mg jednom dnevno kod djece težine ispod 35 kg i 80 mg
jednom dnevno za djecu težine od 35 kg i više. Dozu treba prilagoditi u
skladu sa vrijednostima krvnog pritiska i podnošljivosti. Za maksimalne
doze koje su ispitivane u kliničkim studijama pogledajte tabelu ispod.
Doze veće od navedenih nijesu ispitivane i zato se ne preporučuju
-----------------------------------------------------------------------
Težina Maksimalna doza ispitivana u kliničkim
studijama
------------------------------- ---------------------------------------
≥18 kg do <35kg 80 mg
≥35 kg do <80kg 160 mg
≥80 kg do ≤160kg 320 mg
-----------------------------------------------------------------------
Djeca mlađa od 6 godina starosti
Dostupni podaci su navedeni u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Međutim,
bezbjednost i efikasnost lijeka Valsacor kod djece uzrasta mlađih od 1
godine nijesu utvrđene.
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do manje od 18
godina sa oštećenjem bubrega
Nije ispitivana upotreba kod djece sa klirensom kreatinina <30 ml/min i
kod djece na dijalizi, stoga se primjena valsartana ne preporučuje kod
ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod djece sa
klirensom kreatinina >30ml/min. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega
i vrijednosti kalijuma u serumu (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do manje od 18
godina sa oštećenjem jetre
Kao i kod odraslih, lijek Valsacor je kontraindikovan kod pedijatrijskih
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom i kod
pacijenata sa holestazom (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2). Postoji
ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Valsacor kod
pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Doza
valsartana ne smije biti veća od 80 mg kod ovih pacijenata.
Srčana insuficijencija i nedavni infarkt miokarda kod djece
Valsacor se ne preporučuje za liječenje srčane insuficijencije i nedavni
infarkt miokarda kod djece i adolescenata ispod 18 godina zbog
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Način primjene
Valsacor se može uzimati nezavisno od obroka i treba ga uzimati sa
vodom.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci.
Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
Drugi i treći trimestar trudnoće. (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
Istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina (ARB),
uključujući lijek Valsacor , ili inhibitora angiotenzin-konvertujućeg
enzima (ACE inhibitori) sa aliskirenom kod pacijenata sa diabetes
mellitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60ml/min/1,73 m²)
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hiperkalemija
Istovremena upotreba sa preparatima za suplementaciju kalijuma,
diureticima koji štede kalijum, zamjenama za so koje sadrže kalijum
ili sa drugim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u
serumu (npr. heparinom) se ne preporučuje. Kontrolisati serumski
kalijum po potrebi.
Poremećaj funkcije bubrega
Trenutno nema iskustava o bezbjednosti primjene kod pacijenata sa
klirensom kreatinina <10 ml/min i pacijenata na dijalizi, stoga je
valsartan potrebno oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata. Nije
potrebno korigovanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom
kreatinina >10 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre bez holestaze,
lijek Valsacor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili smanjenim
volumenom krvi
Kod pacijenata sa teškim smanjenjem koncentracije natrijuma i/ili
volumena, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim
slučajevima može da nastane simptomatska hipotenzija nakon započinjanja
terapije lijekom Valsacor. Smanjenje koncentracije natrijuma i/ili
volumena treba korigovati prije početka liječenje lijekom Valsacor, na
primjer smanjenjem doze diuretika.
Stenoza bubrežne arterije
Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili
stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, nije
utvrđena bezbjednost primjene lijeka Valsacor .
Kratkotrajna primjena lijeka Valsacor kod dvanaest pacijenata sa
renovaskularnom hipertenzijom usljed unilateralne stenoze bubrežne
arterije nije izazvalo nikakve značajne promjene u bubrežnoj
hemodinamici, serumskom kreatininu ili azotu iz uree u krvi. Međutim,
drugi ljekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin, mogu da povećaju
koncentraciju uree u krvi i serumski kreatinin kod bolesnika sa
bilateralnom ili unilateralnom stenozom bubrežne arterije, preporučuje
se praćenje bubrežne funkcije kad pacijenti uzimaju valsartan.
Transplantacija bubrega
Trenutno nema iskustava o bezbjednosti upotrebe lijeka Valsacor kod
pacijenata kod kojih je nedavno obavljena transplantacija bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba liječiti lijekom
Valsacor budući da njihov sistem renin-angiotenzin nije aktivan.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i sa svim drugim vazodilatatorima, mjere posebnog opreza su
indikovane kod pacijenata koji pate od stenoze aorte i mitralnog zaliska
ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije (HOCM).
Trudnoća
U trudnoći se ne smije započinjati liječenje antagonistima
angiotenzina II (AIIRAs). Ukoliko nastavak liječenja antagonistima
angiotenzina II nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću
treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima
utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća
potvrdi, liječenje antagonistima angiotenzina II treba odmah prekinuti
i ako je moguće, započeti alternativnu terapiju (vidjeti odeljke 4.3 i
4.6).
Nedavni infarkt miokarda
Kod pacijenata sa nedavnim infarktom miokarda kombinacija sastavljena od
kaptoprila i valsartana nije pokazala dodatnu kliničku korist, umjesto
toga povećao se rizik od neželjenih dejstava u poređenju sa liječenjem
pojedinačnim ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Zbog toga se ova
kombinacija valsartana i ACE-inhibitora ne preporučuje.
Potreban je oprez kad se započinje terapija kod bolesnika nakon infarkta
miokarda. Procjena pacijenata nakon infarkta miokarda mora uvijek da
uključuje i procjenu bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
Primjena lijeka Valsacor kod pacijenata nakon infarkta miokarda obično
rezultuje određenim smanjenjem krvnog pritiska, ali prekidanje terapije
lijekom Valsacor zbog kontinuirane simptomatske hipotenzije obično nije
potrebno ukoliko se slijede preporuke za doziranje (vidjeti dio 4.2).
Srčana insuficijencija
Rizik od neželjenih dejstava, naročito hipotenzije, hiperkalijemije i
smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju),
može biti povećan kada se lijek Valsacor koristi u kombinaciji sa ACE
inhibitorom. Kod pacijenata sa zastojem srca, trostruka kombinacija ACE
inhibitora, beta blokatora i lijeka Valsacor nije pokazala nikakvu
kliničku korist (vidjeti dio 5.1). Ova kombinacija čini se da povećava
rizik od neželjenih dejstava i zbog toga se ne preporučuje. Trostruka
kombinacija ACE inhibitora, antagonista 5 od 16 mineralokortikoidnih
receptora i valsartana takođe se ne preporučuje. Korišćenje ovih
kombinacija bi trebalo biti pod nadzorom ljekara specijaliste i uz
pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
Potreban je oprez kad se počinje terapija kod pacijenata sa
insuficijencijom miokarda. Procjena pacijenata sa srčanom
insuficijencijom mora uvijek da uključuje i procjenu bubrežne funkcije
(vidjeti dio 4.2).
Primjena lijeka Valsacor kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
obično rezultuje izvjesnim smanjenjem krvnog pritiska, ali prekidanje
terapije lijekom Valsacor zbog stalne simptomatske hipotenzije obično
nije neophodno ukoliko se poštuju preporuke za doziranje (vidjeti dio
4.2).
Kod pacijenata čija bubrežna funkcija može da zavisi od aktivnosti RAAS
(npr. sa teškom srčanom insuficijencijom), liječenje inhibitorima ACE
ili antagonistima angiotenzinskog receptora dovodi se u vezu sa
oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i rijetko sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom i/ili smrću. Kako je valsartan antagonist angiotenzina
II, ne može se isključiti da se upotreba lijeka Valsacor može dovesti u
vezu sa oštećenjem funkcije bubrega.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju
primjenjivati istovremeno kod pacijenta sa dijabetičkom nefropatijom.
Angioedem u anamnezi
Angioedem, uključujući i oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao
opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, ždrijela, i /ili
jezika, prijavljen je kod pacijenata koji su uzimali valsartan; neki od
ovih pacijenata prethodno su imali angioedem sa drugim ljekovima
uključujući i ACE inhibitore. Primjenu lijeka Valsacor treba odmah
obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvio angioedem, a Valsacor im
se ne smije ponovo davati (vidjeti dio 4.8).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Stoga, dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanjem aliskirena sa ACE
inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora (ARB) nije
preporučljiva (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
samo sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Pedijatrijska populacija
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30
ml/min i pedijatrijskih pacijenata na dijalizi nije proučavana, stoga se
primjena valsartan ne preporučuje kod ovih pacijenata. Nije neophodno
prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom
kreatinina >30 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Funkciju bubrega i
serumski kalijum treba brižljivo pratiti tokom liječenja valsartanom.
Ovo je posebno važno kada se valsartan daje u prisustvu drugih stanja
(groznice, dehidratacije) koja bi mogla oštetiti funkciju bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Kao kod odraslih, lijek Valsacor je kontraindikovan kod pedijatrijskih
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kod
pacijenata sa holestazom (vidjeti djelove 4.3 i 5.2). Postoji ograničeno
kliničko iskustvo sa lijekom Valsacor kod pedijatrijskih pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doza valsartana ne smije
biti veća od 80 mg kod ovih pacijenata.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Valsacor sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, Lappovim oblikom smanjene aktivnosti
laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju uzimati ovaj
lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dvostruka blokada renin-angiotenzin- aldosteronskog sistema (RAAS) sa
ARB, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
povezana s većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji
deluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Istovremena primjena nije preporučena
Litijum
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove
toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene primjene litijuma sa
inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima ili antagonistima
angiotenzin II receptora, uključujući valsartan. Ako je kombinacija
neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija litijuma u
serumu. Opasnost od toksičnosti litijuma može biti dodatno povećana ako
se primjenjuje i diuretik.
Diuretici koji štede kalijum, kalijumski suplementi, zamjena za so koje
sadrže kalijum i druge supstance koje mogu da povećaju nivo kalijuma
Ukoliko se ljekovi koji utiču na nivo kalijuma smatraju neophodnim u
kombinaciji sa valsartanom, savjetuje se praćenje koncentracije kalijuma
u plazmi.
Kombinacije kod kojih je neophodan oprez
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID), uključujući selektivne
COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dnevno) i neselektivne
nesteroidne antiinflamatorne ljekove
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju zajedno sa nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima, može doći do slabljenja antihipertenzivnog
dejstva. Osim toga, istovremena primjena antagonista angiotenzina II i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova može povećati rizik od pogoršanja
renalne funkcije i povećanja kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje
praćenje renalne funkcije na početku terapije, kao i adekvatna
hidratacija pacijenta.
Transporteri
Podaci in vitro ukazuju da je valsartan supstrat jetrinog transportera
OATP1B1/OATP1B3 (organski anjonski transporter IBl i IB3) i efluksnog
MRP2 transportera. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.
Komedikacija sa inhibitorima transportera (npr. rifampin, ciklosporin)
ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku
izloženost valsartanu. Potrebno je primijeniti odgovarajuće mjere na
početku i na kraju istovremene primjene sa takvim ljekovima.
Ostali podaci
U istraživanjima interakcija ljekova sa valsartanom, nijesu zabilježene
interakcije od kliničkog značaja sa valsartanom ili bilo kojom od
navedenih supstanci: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol,
indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin i glibenklamid.
Pedijatrijska populacija
Kod hipertenzije kod djece i adolescenata, gde su česte abnormalnosti
bubrega, savjetuje se oprez pri istovremenoj primjeni valsartana sa
drugim supstancama koje inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteron sistem
koji može povećati kalijum u serumu. Treba pažljivo pratiti funkciju
bubrega i kalijum u serumu
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA-engl.angiotensin II
receptor antagonists) se ne preporučuje tokom prvog tromjesečja trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Primjena AIIRA je kontraindikovana tokom drugog i
trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja
ACE-inhibitorima tokom prvog tromjesečja nije doveo do zaključka;
međutim mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema
podataka iz kontrolisanih epidemioloških ispitivanja o riziku kod
primjene AIIRAs, sličan rizik može postojati i za ovu grupu ljekova.
Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći.
Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti, a ako
je moguće, započeti alternativnu terapiju. Poznato je da izloženost
terapiji AIIRA-ima tokom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće kod ljudi
izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione,
retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalnu
insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3). Ako je
došlo do izloženosti AIIRA-ima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje,
savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje. Djecu majki
koje su uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave
hipotenzije (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Zbog toga što nijesu dostupne informacije o primjeni valsartana tokom
dojenja, primjena valsartana tokom dojenja se ne preporučuje, a
savjetuje se primjena aternativne terapije sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčadi ili
prijevremeno rođene djece.
Plodnost
Valsartan nije imao neželjenih efekata na reprodukciju mužjaka ili ženki
pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća
od maksimalne preporučene humane doze u mg/m² (proračun pretpostavlja
dozu od 320 mg/dnevno i pacijenta od 60 kg).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilima. Pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama treba imati na
umu da se mogu javiti vrtoglavica ili umor.
8. Neželjena dejstva
U kontrolisanim kliničkim studijama na odraslim pacijentima sa
hipertenzijom, ukupna incidenca neželjenih dejstava je bila uporediva sa
placebom i usaglašena sa farmakološkim osobinama valsartana. Izgleda da
incidenca neželjenih dejstava nije bila povezana sa dozom ili trajanjem
terapije i takođe nije povezana sa polom, uzrastom ili rasom.
Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim studijama, post-marketinškom
iskustvu i laboratorijskim ispitivanjima navedena su niže prema klasama
sistema organa.
Neželjena dejstva su rangirane prema učestalosti, prvo od najčešćih,
prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥l/10); često (≥l/100 do
<1/10); povremeno (≥l/1000 do <1/100); rijetko (≥l/10000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena
dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.
Za sva neželjena dejstva prijavljena u post-marketinškom iskustvu i
laboratorijskim ispitivanjima, nije moguće primijeniti nijednu
kategoriju učestalosti neželjenog dejstva tako da su one navedene sa
„nepoznatom“ učestalošću.
Hipertenzija
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj krvi i limfnog sistema |
+=====================================+=====================================+
| Nepoznato | Sniženje hemoglobina, sniženje |
| | hematokrita, neutropenija, |
| | trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Preosjetljivost uključujući |
| | serumsku bolest |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje koncentracije kalijuma u |
| | serumu, hiponatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Vertigo |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Vaskulitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Bol u abdomenu |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji jetre i bilijarnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje vrijednosti funkcionalnih |
| | testova jetre uključujući serumski |
| | bilirubin |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Angioedem, bulozni dermatitis, |
| | osip, svrab |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Mialgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Oštećenje bubrega i bubrežna |
| | insuficijencija, povišenje |
| | serumskog kreatinina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivni efekat valsartana ispitivan je u dvije randomizovane,
dvostruko slijepe kliničke studije (za obijema je uslijedio period
nastavka praćenja ili propratna studija) i u jednoj otvorenoj studiji.
Ove studije su uključivale 711 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do
manje od 18 godina sa ili bez hroničnog oboljenja bubrega (HOB), od čega
je 560 pacijenata primalo valsartan. Izuzimajući izolovane
gastrointestinalne poremećaje (kao što su bol u abdomenu, mučnina i
povraćanje) i vrtoglavice, nema značajne razlike u smislu vrste,
učestalosti i težine neželjenih dejstava između bezbjednosnog profila za
pedijatrijske pacijente starosti od 6 do manje od 18 godina i onih
prethodno prijavljenih kod odraslih pacijenata.
Sprovedena je sveukupna analiza 560 pedijatrijskih pacijenata sa
hipertenzijom (uzrasta 6-17 godina) koji su dobijali ili monoterapiju
valsartanom [n=483] ili kombinaciju antihipertenzivne terapije koja
uključuje valsartan [n=77]. Od 560 pacijenata, 85 (15,2%) je imalo HOB
(početna GFR <90ml/min/1,73m²). Ukupno 45 (8,0%) pacijenata je prekinulo
studiju zbog neželjenih događaja. Ukupno 111 (19,8%) pacijenata je imalo
neželjeno djestvo lijeka, od kojih su najčešće bile glavobolja (5,4%),
vrtoglavica (2,3%) i hiperkalijemija (2,3%). Kod pacijenata sa HOB
najčešća neželjena djestva bila su hiperkalijemija (12,9%), glavobolja
(7,1%), povišen kreatinin u krvi (5,9%) i hipotenzija (4,7%). Kod
pacijenata bez HOB najčešća neželjena djestva bila su glavobolja (5,1%)
i vrtoglavica (2,7%). Neželjena dejstva lijeka su češće zabilježene kod
pacijenata koji su dobijali valsartan u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima nego monoterapiju valsartana.
Procjena mentalnog razvoja i neurokognicije pedijatrijskih pacijenata
uzrasta 6 do 16 godina pokazuje da nema klinički značajnog neželjenog
uticaja nakon liječenja lijekom Valsacor u periodu do godinu dana.
Antihipertenzivno dejstvo valsartana kod djece uzrasta od 1 do manje od
6 godina istraživano je u tri randomizovane, dvostruko slijepe studije
(nakon kojih je uslijedio produžetak ispitivanja). U prvoj studiji
sprovedenoj na 90 djece uzrasta od 1 do manje od 6 godina, zabilježena
su dva smrtna slučaja i izolovani slučajevi povišenih vrijednosti
jetrenih transaminaza. Ovi slučajevi su se dogodili u populaciji koja je
imala značajne komorbiditete. Uzročna veza sa valsartanom nije utvrđena.
U sljedeća dva ispitivanja u kojima je bilo randomizovano 202 djece
uzrasta od 1 do manje od 6 godina, nije došlo do značajnih povišenja
vrijednosti jetrenih transaminaza ili smrtnih slučajeva uz liječenje
valsartanom.
U objedinjenoj analizi dvije studije na 202 hipertenzivna djeteta
(uzrasta od 1 do manje od 6 godina), svi su pacijenti primali
monoterapiju valsartana u dvostruko slijepoj fazi (isključujući period
ukidanja placeba). Od toga,186 pacijenata nastavilo je sa terapijom ili
u produženom ili u otvorenom ispitivanju. Od 202 pacijenta, 33 (16,3%)
je imalo hroničnu bubrežnu bolest (početni eGFR <90 ml/min). U dvostruko
slijepom periodu, dva su pacijenta (1%) prekinula ispitivanje zbog
neželjenog događaja, a u otvorenom ispitivanju ili produženom periodu
četiri pacijenta (2,1%) su prekinula ispitivanje usled neželjenog
događaja. . U dvostruko slijepoj fazi 13 (7,0%) pacijenata doživjelo je
barem jedan štetan događaj. Najčešći neželjeni događaji bili su
povraćanje n=3 (1,6%) i dijareja n=2 (1,1%). U grupi sa hroničnom
bubrežnom bolesti zabilježen je jedan štetni događaj (dijareja). U
otvorenoj fazi ispitivanja 5,4% pacijenata (10/186) imalo je barem jedan
štetni događaj. Najčešći štetni događaj bio je smanjeni apetit koji su
prijavila dva pacijenta (1,1%). I u fazi dvostruko slijepog i otvorenog
ispitivanja zabilježena je hiperkalijemija za jednog pacijenta u svakom
periodu. Nije bilo slučajeva hipotenzije ili vrtoglavice ni u fazi
dvostruko slijepog ni otvorenog ispitivanja.
Hiperkalijemija je bila češće primijećena kod djece i adolescenata
uzrasta od 6 do ispod 18 godina koji su imali hroničnu bolest bubrega
kao bazno oboljenje. Rizik hiperkalijemije može biti veći kod djece
uzrasta od 1 do 5 godina u poređenju sa djecom uzrasta od 6 do manje od
18 godina.
Bezbjednosni profil zabilježen u kontrolisanim kliničkim studijama kod
pacijenata nakon infarkata miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom
varira u odnosu na ukupan bezbjednosni profil viđen kod hipertenzivnih
pacijenata. Ovo može biti u vezi sa prethodno postojećim oboljenjem
pacijenta. Neželjena dejstva koja su se javile kod pacijenata nakon
infarkta miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom navedene su ispod.
Pacijenti nakon infarkta miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom
(studije samo kod odraslih pacijenata)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj krvi i limfnog sistema |
+=====================================+=====================================+
| Nepoznato | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Preosjetljivost uključujući |
| | serumsku bolest |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Hiperkalijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje koncentracije kalijuma u |
| | serumu, hiponatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Vrtoglavica, posturalna vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Sinkopa, glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Vertigo |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Srčana insuficijencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Hipotenzija, ortostatska |
| | hipotenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Vaskulitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Mučnina, dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji jetre i bilijarnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje vrijednosti funkcionalnih |
| | testova jetre |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Osip, svrab, bulozni dermatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Mialgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnih puteva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Oštećenje bubrega i bubrežna |
| | insuficijencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Akutna bubrežna insuficijencija, |
| | povećanje serumskog kreatinina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | Povećanje koncentracije azota iz |
| | uree u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Astenija, zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Predoziranje lijekom Valsacor može dovesti do izražene hipotenzije, što
može da vodi ka smanjivanju nivoa svijesti, cirkulatornom kolapsu i/ili
šoku.
Terapija
Terapijske mjere zavise od vremena od uzimanja lijeka kao i tipa i
težine simptoma; stabilizacija cirkulacije je od primarnog značaja.
Ako nastane hipotenzija, pacijenta postaviti u ležeći položaj i
korigovati volumen krvi.
Valsartan se praktično ne može eliminisati hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antagonisti receptora angiotenzina II,
monokomponentni
ATC kod: C09CA03
Valsartan je snažan i specifičan antagonist angiotenzin II (Ang II)
receptora, aktivan pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na
receptorski podtip AT₁, koji je odgovoran za poznata dejstva
angiotenzina II. Povećane koncentracije Ang II u plazmi nakon blokade
AT₁ receptora valsartanom mogu da stimulišu neblokirani AT₂ receptor,
koji je izgleda protivteža efektu receptora AT₁. Valsartan ne ispoljava
nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost na receptor AT₁ i ima mnogo
veći afinitet (oko 20000 puta) za receptor AT₁ nego za receptor AT₂.
Valsartan se ne vezuje niti blokira druge hormonske receptore ili jonske
kanale za koje se zna da su značajni u kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE, takođe poznat i kao kininaza II, koji
konvertuje Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin. Pošto ne djeluje na
ACE, ne potencira dejstvo bradikinina ili supstance P, malo je
vjerovatno da antagonisti angiotenzina II izazivaju kašalj. U kliničkim
ispitivanjima gdje je valsartan upoređen sa ACE inhibitorom, incidenca
suvog kašlja bila je značajno manja (p<0,05) kod bolesnika liječenih
valsartanom nego kod onih liječenih inhibitorom ACE (2,6% prema 7,9%). U
kliničkoj studiji na pacijentima koji su u anamnezi imali suvi kašalj
tokom terapije ACE inhibitorom, kod 19,5% pacijenata u studiji koji su
primali valsartan i 19,0% onih koji su primali tijazidni diuretik se
javio kašalj, u poređenju sa 68,5% onih liječenih ACE inhibitorom
(p<0,05).
Hipertenzija
Primjena lijeka Valsacor kod pacijenata sa hipertenzijom rezultuje
redukcijom krvnog pritiska bez uticaja na srčanu frekfenciju.
Kod većine pacijenata, poslije primjene pojedinačne oralne doze,
antihipertenzivni efekat se javio u roku od 2 sata, dok se maksimalno
smanjenje krvnog pritiska postiže se u roku od 4 do 6 sati.
Antihipertenzivno dejstvo traje preko 24 sata nakon uzete doze. Nakon
ponovljenog doziranja, antihipertenzivno dejstvo je u znatnoj mjeri
prisutno u roku od 2 nedjelje, a maksimalno dejstvo se postiže u roku od
4 nedjelje i održava se tokom dugotrajne terapije. U kombinaciji sa
hidrohlortiazidom, postiže se značajno dodatno sniženje krvnog pritiska.
Nagli prekid terapije lijekom Valsacor nije doveo do pojave povratne
hipertenzije ili drugih neželjenih kliničkih efekata.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2 i mikroalbuminurijom,
pokazano je da valsartan smanjuje urinarnu ekskreciju albumina. MARVAL
(Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) studijom je procjenjivano
smanjenje urinarne ekskrecije albumina uzrokovano valsartanom (80-160
mg/dnevno) u odnosu na amlodipin (5-10 mg/dnevno), kod 332 pacijenta sa
dijabetesom tip 2 (prosječna starost: 58 godina; 265 muškaraca) sa
mikroalbuminurijom (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55.4 µg/min),
normalnim ili visokim krvnim pritiskom sa očuvanom bubrežnom funkcijom
(kreatinin u krvi <120 µmol/l). U 24. nedjelji, urinarna ekskrecija
albumina se smanjila (p<0.001) za 42% (-24.2 µg/min; 95% CI: -40.4 do
-19.1) sa valsartanom i približno 3% (-1.7 µg/min; 95% CI: -5.6 do 14.9)
sa amlodipinom uprkos sličnom stepenu sniženja krvnog pritiska kod obje
grupe.
DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) studija je dodatno istraživala
efikasnost valsartana u smanjenju urinarne ekskrecije albumina kod 391
hipertenzivnih pacijenta (TA=150/88 mmHg) sa dijabetesom tip 2, sa
albuminurijom (prosječno=102 µg/min; 20-700 µg/min) i očuvanom bubrežnom
funkcijom (srednja vrijednost kreatinina u serumu=80 µmol/l). Pacijenti
su randomizovani u jednu od tri dozne grupe valsartana (160, 320 i 640
mg/dnevno) i liječeni su 30 nedjelja. Cilj studije je bio da se odredi
optimalna doza valsartana za smanjenje urinarne ekskrecije albumina kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2. U 30. nedjelji, urinarna
ekskrecija albumina je značajno smanjena za 36% od početne vrijednosti
sa valsartanom 160 mg (95%CI: 22 do 47%), i za 44% sa valsartanom 320 mg
(95%CI: 31 do 54%). Zaključeno je da doze od 160-320 mg valsartana
klinički značajno smanjuju urinarnu ekskreciju albumina kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Nedavni infarkt miokarda
Klinička studija pod nazivom VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion
(VALIANT) bila je randomizovana, kontrolisana, multinacionalna,
dvostruko slijepa klinička studija sprovedena kod 14703 pacijenata sa
akutnim infarktom miokarda i znacima, simptomima ili radiološkim
dokazima kongestivne srčane insuficijencije i/ili dokazima o sistolnoj
disfunkciji lijeve komore (manifestovanoj kao ejekciona frakcija ≤40%
prema radioizotopnoj ventrikulografiji ili ≤ 35% prema ehokardiografiji
ili ventrikularnoj kontrastnoj angiografiji). Pacijenti su randomizovani
u roku od 12 sati do 10 dana nakon nastanka simptoma infarkta miokarda u
jednu od tri terapijske grupe: valsartan, kaptopril, ili kombinacija ova
dva lijeka. Srednje trajanje liječenja bilo je dvije godine. Primarni
ishod je bio vrijeme nastanka smrti bilo kog uzroka.
Valsartan se pokazao podjednako efikasnim kao i kaptopril u smanjivanju
ukupnog mortaliteta nakon infarkta miokarda. Stopa mortaliteta zbog bilo
kog uzroka je bila slična u sve tri grupe i iznosila je kod grupe sa
valsartanom (19,9%), kaptoprilom (19,5%) i valsartanom+kaptopril
(19,3%). Kombinovanje valsartana sa kaptoprilom nije dalo dodatnu korist
u odnosu na sam kaptopril. Nije bilo razlike u mortalitetu zbog bilo kog
uzroka obzirom na starost, pol, rasu, bazalnu terapiju ili osnovnu
bolest. Valsartan se takođe pokazao efikasanim u smanjenju
kardiovaskularne smrtnosti i u produženju vremena do pojave nekog od
sljedećih događaja: hospitalizacije zbog srčane insuficijencije,
rekurentnog infarkta miokarda, ponovne pojave srčanog aresta i moždanog
udara bez smrtnog ishoda (sekundarni objedinjeni cilj ispitivanja).
Bezbjednosni profil valsartana je bio u skladu sa kliničkom slikom
pacijenata liječenih nakon infarkta miokarda. U pogledu bubrežne
funkcije, zabilježeno je udvostručenje serumskog kreatinina kod 4,2%
pacijenata liječenih valsartanom, kod 4,8% pacijenata liječenih
valsartanom + kaptoprilom i kod 3,4% pacijenata liječenih kaptoprilom.
Prekid liječenja usljed raznih bubrežnih disfunkcija se dogodio kod 1,1%
pacijenata liječenih valsartanom, 1,3% kod pacijenata liječenih
valsartanom + kaptoprilom i 0,8% kod pacijenata liječenih kaptoprilom.
Procjena bubrežne funkcije treba da bude uključena u procjenu stanja
pacijenata nakon infarkta miokarda.
Nije bilo razlike u mortalitetu od bilo kog uzroka, kardiovaskularnom
mortalitetu ili morbiditetu nakon primjene beta blokatora u kombinaciji
sa valsartan+kaptopril, samim valsartanom ili samim kaptoprilom. Bez
obzira na terapiju, stopa mortaliteta je bila niža u grupi pacijenata
liječenih beta blokatorima, što pokazuje da je već poznata korist od
primjene beta blokatora u ovoj populaciji pokazana i u ovoj studiji.
Srčana insuficijencija
Val-HeFT je bila randomizovana, kontrolisana, multinacionalna klinička
studija sprovedena radi procjene djelovanja valsartana u poređenju sa
placebom na morbiditet i mortalitet kod 5010 pacijenata koji su primali
uobičajenu terapiju za srčanu insuficijenciju klase II (62%), III (36%)
i IV (2%) prema NYHA klasifikaciji, sa ejekcionom frakcijom leve komore
(LVEF) ≤ 40% i unutrašnjim dijastolnim promjerom lijeve komore
(LVIDD) >2,9 cm/m². Osnovna terapija je uključivala ACE inhibitore
(93%), diuretike (86%), digoksin (67%) i beta blokatore (36%). Srednje
vrijeme praćenja bilo je skoro dvije godine. Srednja dnevna doza lijeka
Valsacor u Val-HeFT bila je 254 mg. Studija je imala 2 primarna cilja:
mortalitet bilo kojeg uzroka (vrijeme do smrti pacijenta) i objedinjeni
mortalitet sa morbiditetom nastalim usljed srčane insuficijencije
(vrijeme do prve pojave bolesti) definisane kao smrt, iznenadna smrt sa
reanimacijom, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili
intravensko davanje inotropnih ili vazodilatatornih ljekova tokom četiri
ili više časova bez hospitalizacije.
Mortalitet bilo kojeg uzroka bio je sličan (p=NS) kod valsartan
(19,7%) i placebo (19,4%) grupe. Primarna korist se izražavala u
smanjenju vremenskog rizika za 27,5% (95%CI: 17 do 37%) do prve
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (13,9% prema 18,5%).
Smanjenje rizika u korist placeba (mortalitet i morbiditet je 21,9%
kod placeba prema 25,4% kod valsartan grupe) zapaženo je kod onih
bolesnika koji su liječeni trostrukom kombinacijom beta blokatora, ACE
inhibitora i valsartana.
Najveće poboljšanje zapaženo je u podgrupi pacijenata koji nijesu
primili terapiju ACE inhibitorom (n=366). U ovoj podgrupi mortalitet
bilo kojeg uzroka je značajno smanjen sa valsartanom u poređenju sa
placebom za 33% (95%CI: 6% do 58%) (17,3%valsartan prema 27,1%
placebo) dok je rizik od kombinovanog mortaliteta i morbiditeta
značajno smanjen za 44% (24,9% valsartan prema 42,5% placebo).
Kod pacijenata koji su primali ACE inhibitor bez beta-blokatora,
mortalitet bilo kojeg uzroka je bio sličan (p=NS) u valsartan (21,8%)
i placebo (22,5%) grupi. Kombinovani mortalitet i morbiditet je bio
značajno smanjen za 18,3% (95%CI: 8% do 28%) sa valsartanom u
poređenju sa placebom (31,0% prema 36,3%).
U «Val-HeFT» studiji, pacijenti liječeni valsartanom pokazali su
značajno poboljšanje s obzirom na stepen bolesti prema NYHA
klasifikaciji, i znakova i simptoma srčane insuficijencije, uključujući
dispneju, zamor, edem i krepitacije, u poređenju sa placebom. Pacijenti
liječeni valsartanom imali su bolji kvalitet života što je prikazano
promjenom skora u Minesota skali kvaliteta života pacijenata sa srčanom
insuficijencijom (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life)
na kraju ispitivanja u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa
placebom. Ejekciona frakcija kod bolesnika liječenih valsartanom
značajno je povećana, a LVIDD značajno smanjen u poređenju početnih i
krajnjih vrijednosti sa placebom.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) su ispitivale kombinovanu primjenu ACE inhibitora i
blokatora angiotenzin II receptora.
ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa anamnezom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili sa dijabetesom tip 2
udruženim sa potvrđenim oštećenjem organa. VA NEPHRON-D je bila studija
na pacijentima sa dijabetes melitisom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajne korisne efekte na bubrežni ili
/kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za
nastanak hiperkalijemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije
u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske
osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija kreirana da ispita korist
dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitus-om tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili oboje. Studija je ranije završena zbog povećanog rizika od
neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojno bili
učestaliji u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom i zabilježeni
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija,
hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće prijavljivani u grupi
sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivni efekat valsartana je procjenjivan u četiri
randomizovane, dvostruko slijepe kliničke studije kod 561 pedijatrijskog
pacijenta uzrasta 6 do manje od 18 godina i 165 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 1 do 6 godina. Poremećaji bubrega i urinarnih
puteva i gojaznost su bila najčešća medicinska stanja koja su
potencijalno doprinosila hipertenziji kod djece uključene u ove studije.
Klinička iskustva kod djece starosti 6 ili više godina
U kliničkoj studiji u kojoj je bio uključen 261 hipertenzivni
pedijatrijski pacijent uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti čija je
tjelesna masa <35 kg primali su 10, 40 ili 80 mg valsartana dnevno
(niske, srednje i visoke doze), a pacijenti čija je tjelesna masa ≥35 kg
su primali 20, 80 i 160 mg valsartan tablete dnevno (niske, srednje i
visoke doze). Nakon dvije nedjelje, valsartan je snizio i sistolni i
dijastolni krvni pritisak u zavisnosti od primljene doze. Ukupno, tri
doze valsartana (niska, srednja i visoka) značajno su snizili sistolni
krvni pritisak za 8, 10, 12 mmHg od početnih vrijednosti. Pacijenti su
ponovo randomizovani ili da nastave sa primanjem iste doze valsartana
ili da primaju placebo. Kod pacijenata koji su nastavili da primaju
srednje i visoke doze valsartana, sistolni krvni pritisak bio je za -4
i - 7 mmHg niži nego kod pacijenata koji su primali placebo. Kod
pacijenata koji su primali niske doze valsartana, minimalni sistolni
krvni pritisak je bio sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo.
Uopšteno, dozno zavisni antihipertenzivni efekat valsartana je bio
konzistentan u svim demografskim podgrupama.
U drugoj kliničkoj studiji u kojoj je učestvovalo 300 hipertenzivnih
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do manje od 18 godina, odgovarajući
pacijenti su randomizovani da primaju valsartan ili enalapril tablete
tokom 12 nedjelja. Djeca tjelesne mase između ≥18 kg i <35 kg su primala
valsartan 80 mg ili enalapril 10 mg; djeca između ≥35 kg i <80 kg
tjelesne mase su primala valsartan 160 mg ili enalapril 20 mg; djeca
preko ≥80 kg su primala valsartan 320 mg ili enalapril 40 mg. Sniženje
sistolnog krvnog pritiska je bilo uporedivo kod pacijenata koji su
primali valsartan (15 mmHg) i enalapril (14 mmHg) ( p-vrijednost
neinferiornosti <0.0001). Konzistentni rezultati su zapaženi za
dijastolni krvni pritisak sa sniženjem za 9,1 mmHg sa valsartanom i 8,5
mmHg sa enalaprilom, respektivno.
U trećoj otvorenoj kliničkoj studiji, koja je rađena na 150
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina sa hipertenzijom
(sistolni krvni pritisak ≥ 95. postotka za uzrast, pol i visinu)
ispitivana je bezbjednost i podnošljivost valsartana u trajanju od 18
mjeseci. Od 150 pacijenata koji su učestvovali u studiji, 41 pacijent je
uz valsartan primao još neki antihipertenzivni lijek. Početna i doza
održavanja određivane su na osnovu tjelesne mase. Pacijenti sa tjelesnom
masom >18 kg do 35 kg, zatim ≥ 35 do 80 kg i ≥ 80 kg do 160 kg primali
su 40 mg, 80 mg i 160 mg, a doze su bile titrirane do 80 mg, 160 mg i
320 mg, redom, nakon jedne nedjelje. Jedna polovina pacijenata (50,0%,
n=75) je imala hronično oboljenje bubrega (HOB), od kojih 29,3% (44
pacijenta) stadijum 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m²) ili stadijum 3 (GFR
30-59 ml/min/1,73m²). Srednje smanjenje sistolnog krvnog pritiska je
bilo 14,9 mmHg kod svih pacijenata (početna vrijednost od 133,5 mmHg),
18,4 mmHg kod pacijenata sa HOB (početna vrijednost od 131,9 mmHg) i
11,5 mmHg kod pacijenata bez HOB (početna vrijednost od 135,1 mmHg).
Procenat pacijenata kod kojih je postignuta kontrola krvnog pritiska
(sistolni i dijastolni krvni pritisak < 95. postotka) je bio neznatno
veći kod pacijenata sa HOB (79,5%) u poređenju sa pacijentima bez HOB
(72,2%).
Klinička iskustva kod djece starosti ispod 6 godina
Tri kliničke studije su sprovedene na 291 pacijentu starosti od 1 do 5
godina. Djeca starosti ispod 1 godine nijesu učestvovala u ovim
studijama.
U prvoj studiji na 90 pacijenata se nije pokazao odgovor koji je zavisan
od doze, ali u drugoj studiji na 75 pacijenata, više doze valsartana su
povezane sa većim sniženjem krvnog pritiska.
Treća studija je bila 6-nedeljna, randomizovana, dvostruko slijepa
studija koja je procjenjivala odgovor zavisno od doze valsartana kod 126
djece uzrasta od 1 do 5 godina sa hipertenzijom, sa ili bez hronične
bubrežne bolesti randomizovanih na 0,25 mg/kg ili 4 mg/kg tjelesne
težine. Na kraju studije, smanjenje u srednjem sistolnom krvnom pritisku
(engl. mean systolic blood pressure(MSBP))/srednjem dijastolnom krvnom
pritisku (engl. mean diastolic blood pressure (MDBP)) sa valsartanom 4,0
mg/kg u poređenju sa valsartanom 0,25 mg/kg bio je 8,5/6,8 mmHg, odnosno
4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom valsartan kod svih ispitanika pedijatrijske
populacije sa srčanom insuficijencijom i srčanom insuficijencijom nakon
infarkta miokarda.
Za više informacija o primjeni lijeka u pedijatriji vidjeti dio 4.2.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene valsartana, maksimalna koncentracija valsartana u
plazmi se postiže za 2-4 sata sa tabletama, odnosno 1-2 sata sa
rastvorom. Srednja apsolutna bioraspoloživost je 23% za tablete, odnosno
39% za rastvor. Sistemska izloženost i pik plazma koncentracije
valsartana je oko 1.7 puta i 2.2 puta veći sa rastvorom u poređenju sa
tabletama.
Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću PIK-a) valsartanu za oko 40% i
maksimalnu koncentraciju valsartana u plazmi (C_(max)) za oko 50%, mada
su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 sati nakon primjene slične u
grupi koja je uzimala hranu i grupi koja je bila natašte. Međutim, ovo
smanjenje PIK-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog
efekta, te se stoga valsartan može davati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u ravnotežnom stanju nakon intravenske
primjene je oko 17 L, što ukazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva
u velikom obimu. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za serumske
proteine (94–97%), uglavnom serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan nema izraženu biotransformaciju i samo oko 20% doze je
otkriveno u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je identifikovan u
plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% od PIK valsartana). Ovaj
metabolit nije farmakološki aktivan.
Ekskrecija
Valsartan ispoljava multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t_(/2 ά) <
1 sat i t_(/2 β) oko 9 sati). Valsartan se prvenstveno eliminiše
stolicom preko bilijarne ekskrecije (oko 83% od doze) i urinom (oko 13%
od doze, uglavnom kao nepromjenjeni lijek. Nakon intravenske primjene,
klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h a bubrežni klirens je 0,62 l/h
(oko 30% od ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6
časova.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
Srednje vrijeme postizanja maksimalne koncentracije i poluvrijeme
eliminacije valsartana kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom slično
je onom uočenom kod zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti PIK i C_(max)
valsartana povećavaju se linearno i gotovo su proporcionalne sa
povećanjem doze u okviru kliničkog raspona doziranja (40 do 160 mg
dvaput na dan). Srednji faktor akumulacije je oko 1,7. Prividni klirens
valsartana nakon oralne primjene je približno 4,5 l/h. Uzrast ne utiče
na prividni klirens kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Posebne populacione grupe
Starije osobe
Nešto viša sistemska izloženost valsartanu bila je primijećena kod nekih
starijih osoba nego kod mlađih osoba; međutim, nije dokazano da ovo ima
klinički značaj.
Oštećenje bubrežne funkcije
Kao što se očekuje kod jedinjenja gde na bubrežni klirens otpada samo
30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije uočena korelacija između bubrežne
funkcije i sistemskog izlaganja valsartanu. Prilagođavanje doza stoga
nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina >10 ml/min). Nema dostupnih podataka za pacijente sa
ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina< 10 ml/min) i za
pacijente na dijalizi, stoga se valsartan treba upotrebljavati sa
oprezom kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Valsartan se ekstenzivno vezuje za proteine plazme pa je mala
vjerovatnoća da se može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Približno 70% resorbovane doze izlučuje se putem žuči, uglavnom u
nepromijenjenom obliku. Valsartan se značajno ne metaboliše.
Udvostručenje PIK je uočeno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave ispitanike. Međutim,
sistemska izloženost valsartanu nije u korelaciji sa stepenom oštećenja
funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o upotrebi valsartana kod
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2,
4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
U studiji sa 26 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata (uzrasta od 1
do16 godina) kojima su davane pojedinačne doze suspenzije valsartana
(prosječno: 0,9 do 2 mg/kg, sa maksimalnom dozom od 80 mg), klirens
(l/h/kg) valsartana je bio uporediv u dobnom rasponu od 1 do 16 godina i
bio je sličan onom koji se javio kod odraslih koji su dobijali istu
formulaciju. (vidjeti dio Resorpcija u dijelu 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30
ml/min i pedijatrijskih pacijenata na dijalizi nije proučavana, stoga se
valsartan ne preporučuje kod ovih pacijenata. Podešavanje doze nije
neophodno kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina >30
ml/min. Bubrežnu funkciju i serumski kalijum treba pažljivo pratiti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude zasnovane na
konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti.
Kod pacova, primjena toksične doze za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom
posliednjih dana gestacije i tokom laktacije dovelo je do smanjenog
procenta preživljavanja, manjeg dobijanja na telesnoj masi i zaostajanja
u razvoju (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod
potomstva (vidjeti dio 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su
približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu
mg/m² (u proračunu je pretpostavljena oralna doza od 320 mg/dnevno i
pacijent od 60 kg).
U pretkliničkim studijama bezbjednosti, visoke doze valsartana (200 do
600 mg/kg tjelesne mase) su izazvale kod pacova smanjenje parametara
koji se odnose na crvene krvne ćelije (eritrociti, hemoglobin,
hematokrit) i dokazane promjene u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana
urea u plazmi, i bubrežna tubularna hiperplazija i bazofilija kod
mužjaka). Ove doze kod pacova (200 do 600 mg/kg/dnevno) su približno 6 i
18 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovu mg/m² (u
proračunu je pretpostavljena oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent od
60 kg).
Kod marmozeta pri sličnim dozama, promjene su bile slične ali teže,
naročito kod bubrega gde su promjene dovele do nefropatije sa porastom
vrijednosti uree i kreatinina.
Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe zabilježena
kod obje vrste. Smatrane se da su sve promjene izazvane farmakološkim
djelovanjem valsartana koji izaziva produženu hipotenziju, naročito kod
marmozeta. Za terapijske doze valsartana kod ljudi, hipertrofija
bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija izgleda da nema nikakvu
relevantnost.
Pedijatrijska populacija
Svakodnevna oralna primjena valsartana kod novorođenih/mladih pacova (od
7. do 70. dana nakon rođenja) u dozi od 1 mg/kg/dnevno ( oko 10-35%
maksimalne preporučene pedijatrijske doze od 4 mg/kg/dnevno na osnovu
sistemske izloženosti) dovela je do trajnog, nepovratnog oštećenja
bubrega. Ovi gore navedeni efekti predstavljaju očekivano prenaglašeno
farmakološko dejstvo inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i
angiotenzin II tip 1 blokatora; takvi efekti su zabilježeni kod pacova
liječenih u prvih 13 dana života.
Ovaj period se podudara sa 36. nedjeljom gestacije kod ljudi, što bi se
povremeno moglo produžiti do 44. nedjelje nakon začeća kod ljudi. U
ispitivanju na mladuncima pacova valsartan je davan do 70. dana i efekti
na razvoj bubrega (4-6 nedjelja po rođenju) se ne mogu isključiti.
Funcionalni razvoj bubrega se dešava u prvoj godini života kod ljudi.
Shodno tome, klinička relevantost kod djece uzrasta <1 godine se ne može
isključiti, dok pretklinički podaci ne ukazuju na zabrinutost za
bezbjednost djece starije od 1 godine.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
U sastavu jezgra tablete:
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Povidon
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat (E572)
U sastavu filma tablete Valsacor, 80 mg:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 4000
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
U sastavu filma tablete Valsacor, 160 mg:
Hipromeloza (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 4000
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage. Čuvati van
domašaja i vidokruga djece.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
2 blistera (PVC/PE/PVDC//Al) sa po 14 film tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valsacor, film tableta, 80 mg, blister, 28 film tableta: 2030/14/146 –
6190
Valsacor, film tableta, 160 mg, blister, 28 film tableta: 2030/14/147 -
6191
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valsacor, film tableta, 80 mg, blister, 28 film tableta: 24.04.2014.
godine
Valsacor, film tableta, 160 mg, blister, 28 film tableta: 24.04.2014.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine