Valsacombi uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Valsacombi, 80 mg + 12,5 mg, film tableta
Valsacombi, 160 mg + 12,5 mg, film tableta
Valsacombi, 160 mg + 25 mg, film tableta
INN: valsartan, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Valsacombi 80 mg + 12,5 mg film tablete
Svaka film tableta sadrži 80 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Valsacombi 160 mg + 12,5 mg film tablete
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Valsacombi 160 mg + 25 mg film tablete
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida.
Pomoćne supstance:
80 mg + 12,5 mg
Jedna film tableta sadrži 16,27 mg laktoze.
160 mg + 12,5 mg
Jedna film tableta sadrži 44,41 mg laktoze.
160 mg + 25 mg
Jedna film tableta sadrži 32,54 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Valsacombi, 80 mg + 12,5 mg: film tablete su ružičaste boje, ovalne,
izbočene.
Valsacombi, 160 mg + 12,5 mg: film tablete su crvenosmeđe boje, ovalne,
izbočene.
Valsacombi, 160 mg + 25 mg: film tablete su svijetlosmeđe boje, ovalne,
izbočene.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih.
Valsacombi fiksna kombinacija namijenjena je pacijentima kod kojih krvni
pritisak nije odgovarajuće kontrolisan monoterapijom valsartanom ili
hidrohlortiazidom.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Valsacombi 80 mg + 12,5 mg ili 160 mg + 12,5 mg
ili 160 mg + 25 mg je jedna film tableta dnevno. Preporučuje se
pojedinačno titriranje doze svakog sastojka. U svakom slučaju potrebno
je sprovoditi titriranje pojedinačnih sastojaka do sljedeće doze kako bi
se smanjio rizik od hipotenzije i drugih neželjenih dejstava.
Kada je klinički opravdano, kod pacijenata čiji krvni pritisak nije
odgovarajuće regulisan monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom,
može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu
kombinaciju, pod uslovom da je sprovedeno preporučeno titriranje doze
pojedinačnih sastojaka.
Nakon uvođenja terapije potrebno je procijeniti klinički odgovor na
lijek Valsacombi. Ako krvni pritisak još uvijek nije normalizovan, doza
se može povećati povećanjem bilo kojeg od sastojaka do najviše doze
kobinacije valsartana + hidrohlortiazida od 320 mg + 25 mg.
Antihipertenzivno dejstvo se obično postiže unutar 2 nedjelje.
Kod većine pacijenata maksimalan efekat se postiže unutar 4 nedjelje.
Ipak, kod nekih pacijenata je potrebno 4 – 8 nedjelja liječenja. To je
potrebno uzeti u obzir tokom titriranja doze.
Način primjene
Lijek Valsacombi se može uzimati sa hranom ili bez nje. Tabletu popiti
sa čašom vode.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(brzina glomerularne filtracije (GFR) ≥ 30 ml/min) dozu nije potrebno
prilagođavati. S obzirom na to da sadrži hidrohlortiazid, primjena
lijeka Valsacombi je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i sa anurijom (vidjeti
djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez holestaze,
doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4). Nije
potrebno prilagođavanje doze hidrohlortiazida kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem jetre. Zbog valsartana koji je njegov sastojak,
lijek Valsacombi je kontraindikovan kod pacijenta sa teškim oštećenjem
funkcije jetre ili sa bilijarnom cirozom i holestazom (vidjeti djelove
4.3, 4.4 i 5.2).
Starije osobe
Kod starijih pacijenata dozu nije potrebno prilagođavati.
Pedijatrijski pacijenti
Lijek Valsacombi se ne preporučuje za primjenu kod djece ispod 18 godina
starosti zbog nedostatka podataka o bezbjednosti primjene i efikasnosti
kod ove grupe pacijenata.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na valsartan, hidrohlortiazid, druge sulfonamidne
ljekove ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u
dijelu 6.1.
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
- Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
- Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), anurija.
- Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija i hiperkalcijemija i
simptomatska hiperurikemija.
- Istovremena primjena antagonista angiotenzinskih receptora (eng.
angiotensin II receptor blockers, ARB) uključujući valsartan, ili
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (eng. angiotensin
converting enzyme inhibitor, ACE inhibitori) sa aliskirenom kod
pacijenata sa diabetes mellitus-om ili oštećenjem bubrežne funkcije
(GFR <60 ml/min/1,73m²) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Promjene elektrolita u serumu
Valsartan
Istovremena primjena sredstava za nadoknadu kalijuma, diuretika koji
štede kalijum, soli koje sadrže kalijum ili drugih ljekova koji mogu
povećati koncentraciju kalijuma (npr. heparin) se ne preporučuje.
Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.
Hidrohlortiazid
Tokom liječenja tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid,
zabilježena je hipokalijemija. Preporučuje se često praćenje serumske
koncentracije kalijuma.
Liječenje tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, povezano
je sa hiponatrijemijom i hipohloremijskom alkalozom. Tiazidi,
uključujući hidrohlortiazid, povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom,
što može uzrokovati hipomagnezijemiju.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, smanjuju izlučivanje kalcijuma,
što može uzrokovati hiperkalcijemiju.
Kao kod svih pacijenta koji se liječe diureticima, potrebno je
periodično određivanje serumskih elektrolita u odgovarajućim
intervalima.
Pacijenti sa sniženim nivoom natrijuma i/ili hipovolemijom
Kod pacijenata koji primaju tiazidne diuretike, uključujući
hidrohlortiazid, potrebno je pratiti kliničke znake disbalansa
elektrolita ili tečnosti.
Kod pacijenata sa teškim nedostatkom natrijuma i/ili smanjenim volumenom
tečnosti, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim
slučajevima je moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon uvođenja
terapije lijekom Valsacombi. Nedostatak natrijuma i/ili volumena
tečnosti treba korigovati prije početka liječenja lijekom Valsacombi.
Pacijenti sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom ili drugim
stanjima koja stimulišu renin-angiotenzin-aldosteron sistem
Kod pacijenata čija renalna funkcija zavisi od aktivnosti
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (npr. kod pacijenata sa ozbiljnom
kongestivnom srčanom insuficijencijom), liječenje inhibitorima
angiotenzin-konvertujućeg enzima bilo je udruženo sa oligurijom i/ili
progresivnom azotemijom i, u rijetkim slučajevima, sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom i/ili smrću. Evaluacija pacijenata sa srčanom
insuficijencijom ili nakon infarkta miokarda treba uvijek uključiti i
procjenu bubrežne funkcije. Upotreba lijeka Valsacombi kod pacijenata sa
teškom hroničnom srčanom insuficijencijom nije ustanovljena.
Stoga se ne može isključiti mogućnost da primjena lijeka Valsacombi
takođe može biti povezana sa oštećenjem funkcije bubrega zbog inhibicije
sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Kod ovih pacijenata ne bi trebalo
primjenjivati lijek Valsacombi.
Stenoza renalne arterije
Lijek Valsacombi se ne bi trebao koristiti za liječenje pacijenata sa
jednostranom ili obostranom stenozom renalne arterije ili stenozom
arterije kod postojanja samo jednog bubrega, jer se mogu povećati
koncentracija uree u krvi i serumska koncentracija kreatinina.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne bi trebalo liječiti
lijekom Valsacombi, jer njihov sistem renin-angiotenzin nije aktiviran.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i kod primjene drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod
pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili hipertrofičnom
opstruktivnom kardiomiopatijom.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije sa klirensom kreatinina ≥
30 ml/min dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 4.2). Kada se
lijek Valsacombi upotrebljava kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije, preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma,
kreatinina i mokraćne kiseline u serumu.
Transplantacija bubrega
Trenutno ne postoji iskustvo sigurne primjene lijeka Valsacombi kod
pacijenata kojima je nedavno presađen bubreg.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez
holestaze, lijek Valsacombi treba primjenjivati oprezno (vidjeti djelove
4.2 i 5.2). Tiazide treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da
manje promjene u ravnoteži tečnosti ili elektrolita mogu ubrzati
hepatičku komu.
Angioedem u anamnezi
Kod pacijenata liječenih valsartanom zabilježena je pojava angioedema,
uključujući otok larinksa i glotisa, što može dovesti do opstrukcije
disajnih puteva i/ili otoka lica, usana, farinksa, i/ili jezika; neki od
ovih pacijenata su ranije imali angioedem prilikom primjene drugih
ljekova uključujući i ACE inhibitore. Primjenu lijeka Valsacombi treba
odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javio angioedem i ne bi ga
trebalo ponovo uvoditi u terapiju (vidjeti dio 4.8).
Sistemski lupus eritematozus
Zabilježeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid,
pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.
Drugi metabolički poremećaji
Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu promijeniti
toleranciju glukoze i povećati koncentracije holesterola, triglicerida i
mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om može
biti potrebno prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemijskih
ljekova.
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i uzrokovati
povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu, iako nisu prisutni
poznati poremećaji u metabolizmu kalcijuma. Značajna hiperkalcijemija
može biti pokazatelj skrivenog hiperparatireoidizma. Prije ispitivanja
funkcije paratiroidne žljezde treba prekinuti primjenu tiazida.
Fotosenzitivnost
Kod upotrebe tiazidnih diuretika zabilježeni su slučajevi
fotosenzitivnih reakcija (vidjeti dio 4.8). Ako se tokom liječenja jave
fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekid liječenja. Ako je
neophodna ponovna primjena diuretika, preporučuje se zaštita izloženih
djelova kože od sunca ili vještačkog UVA zračenja.
Trudnoća
Liječenje antagonistima angiotenzin II receptora ne smije započeti tokom
trudnoće. Kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću potrebno je
primijeniti drugu antihipertenzivnu terapiju sa potvrđenim bezbjednosnim
profilom u trudnoći, osim ako se liječenje antagonistima angiotenzin II
receptora smatra neophodnim. Kada se utvrdi trudnoća, odmah treba
prekinuti liječenje antagonistima angiotenzin II receptora i, ako je to
pogodno, započeti alternativno liječenje (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Opšte upozorenje
Oprez je potreban kod pacijenata koji su ranije bili preosjetljivi na
druge antagoniste angiotenzin II receptora. Kod pacijenta sa alergijama
ili astmom postoji veća vjerovatnoća da će doći do reakcija
preosjetljivosti.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi i derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju
koja za rezultat može imati horoidalnu efuziju sa defektom vidnog polja,
prolaznu miopiju i glaukom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu
pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i tipično se javljaju
nekoliko sati do nedjelju dana od početka primjene lijeka. Neliječeni
akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida.
Primarna terapija je prekid uzimanja lijeka što je prije moguće. U
slučaju da intraokularni pritisak ne bude pod kontrolom, može biti
potrebno razmotriti i promptno liječenje ljekovima ili hirurško
liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla
mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE inhibitor), antagonista angiotenzin II
receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije
i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu renalnu
insuficijenciju). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanjem aliskirena sa ACE
inhibitorom ili antagonistima angiotenzin II receptora (vidjeti djelove
4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, samo se
smije sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i
planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod
povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabilježen je u dvije
epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih
oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da
predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku
od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se
uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju
na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama,
kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u
slučaju izloženosti, primjena odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja
rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno
pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobijenog biopsijom. Takođe može biti potrebno i da se razmotri
opravdanost primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije
imali NMSC (vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon upotrebe hidrohlortiazida prijavljeni su veoma rijetki teški
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida.
Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu tjelesnu temperaturu,
pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS,
potrebno je obustaviti upotrebu lijeka Valsacombi i propisati
odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima
koji su prethodno imali ARDS nakon upotrebe ovog lijeka.
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja intolerancije na galaktozu, sa nedostatkom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijum po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje se odnose na valsartan i hidrohlortiazid
Ne preporučuje se istovremena primjena
Litijum
Kod istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima i tiazidima,
uključujući hidrohlortiazid, uočen je reverzibilni porast koncentracije
litijuma u serumu i toksičnost. Zbog nedostatka iskustava sa
istovremenom primjenom valsartana i litijuma, ova kombinacija se ne
preporučuje. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo
praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Istovremena primjena uz oprez
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Lijek Valsacombi može pojačati efekat drugih antihipertenziva (npr.
guanetidin, metildopa, vazodilatatori, ACE inhibitori, blokatori
angiotenzinskih receptora, beta blokatori, blokatori kalcijumskih kanala
i direktni reninski inhibitori).
Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)
Moguć je smanjen odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog efekta
nije siguran i nije dovoljan da se isključi njihova primjena.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, uključujući selektivne inhibitore
COX-2, acetilsalicilnu kiselinu (u dozi >3 g/dan) i neselektivne
nesteroidne antiinflamatorne ljekove
Kod istovremene primjene nesteroidni antiinflamatorni ljekovi mogu
smanjiti antihipertenzivno dejstvo kako antagonista angiotenzina II tako
i hidrohlortiazida. Pored toga, istovremena primjena lijeka Valsacombi i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova može povećati rizik od pogoršanja
funkcije bubrega i povećati serumsku koncentraciju kalijuma. Stoga se
preporučuje praćenje funkcije bubrega pri uvođenju terapije, kao i
odgovarajuća hidratacija pacijenata.
Interakcije koje se odnose na valsartan
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), primjenom
AAR, ACEI ili aliskirena
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usljed istovremene primjene ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora (AAR) ili aliskirena,
praćena većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemije i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) – u poređenju sa primjenom pojedinačnih
blokatora sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), (vidjeti djelove
4.3, 4.4 i 5.1).
Istovremena primjena se ne preporučuje
Diuretici koji štede kalijum, sredstva za nadoknadu kalijuma, soli koje
sadrže kalijum i drugi ljekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma
Ako se u kombinaciji sa valsartanom propisuje lijek koji utiče na nivo
kalijuma, preporučuje se praćenje nivoa kalijuma u plazmi.
Transporteri
In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat hepatičkih transportera
preuzimanja OATP1B1/OATP1B3 i efluksnog transportera MRP2. Klinički
značaj ovih nalaza nije poznat. Istovremena primjena sa inhibitorima
transportera preuzimanja (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog
transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost
valsartanu. Treba biti obazriv prilikom započinjanja ili prekida
terapije ovakvim ljekovima.
Nema interakcija
Kod ispitivanja interakcija sa valsartanom nisu nađene klinički značajne
interakcije između valsartana i sljedećih ljekova: cimetidin, varfarin,
furosemid, digoksin, atenolol, indometacina, hidrohlortiazid, amlodipin,
glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu ući u interakciju sa
hidrohlortiazidnom komponentom lijeka Valsacombi (vidi dio Interakcije
koje se odnose na hidrohlortiazid).
Interakcije koje se odnose na hidrohlortiazid
Istovremena primjena uz oprez
Ljekovi koji utiču na nivo kalijuma u serumu
Hipokalijemijski efekat hidrohlortiazida može biti povećan istovremenom
primjenom diuretika koji ne štede kalijum, kortikosteroida, laksativa,
ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilne kiseline i
njenih derivata.
Ako se ovi ljekovi propisuju istovremeno s kombinacijom
hidrohlortiazid-valsartan, savjetuje se praćenje koncentracije kalijuma
u plazmi (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji mogu uticati na pojavu ''torsades de pointes''
Zbog povećanog rizika od hipokalijemije, hidrohlortiazid je potrebno sa
oprezom primijenjivati sa ljekovima koji mogu prouzrokovati ''torsades
de pointes'', posebno sa antiaritmicima grupe Ia i III i nekim
antipsihoticima.
Ljekovi koji utiču na nivo natrijuma u serumu
Hiponatrijemijski efekat diuretika može biti pojačan istovremenom
primjenom ljekova kao što su antidepresivi, antipsihotici,
antiepileptici itd. Savjetuje se oprez u slučaju dugotrajne upotrebe
ovih ljekova.
Glikozidi digitalisa
Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana tiazidima može se javiti
kao neželjeno dejstvo koje pojačava nastanak srčanih aritmija izazvanih
digitalisom (vidjeti dio 4.4).
Kalcijumove soli i vitamin D
Istovremeno uzimanje tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, i
vitamina D ili kalcijumovih soli može povećati koncentraciju kalcijuma u
serumu. Istovremena primjena tiazidnih diuretika sa kalcijumovim solima
može uzrokovati hiperkalcijemiju kod pacijenata kod kojih postoje
predispozicije za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatireoidizam, tumori
ili stanja kojima posreduje vitamin D) povećanjem tubularne reapsorpcije
kalcijuma.
Antidijabetici (oralni ljekovi i insulin)
Tiazidi mogu mijenjati toleranciju na glukozu. Može biti potrebno
prilagođavanje doze antidijabetika.
Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od laktatne acidoze
izazvane mogućim funkcionalnim smanjenjem renalne funkcije kao
posljedica primjene hidrohlortiazida.
Beta-blokatori i diazoksid
Istovremena primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid,
sa beta-blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni
diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu pojačati hiperglikemijsko
dejstvo diazoksida.
Ljekovi za liječenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)
S obzirom na to da hidrohlortiazid povećava koncentraciju mokraćne
kiseline u serumu, može biti potrebno prilagoditi dozu lijeka za
liječenje gihta. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili
sulfinpirazona. Istovremena primjena sa tiazidnim diureticima,
uključujući hidrohlortiazid, može povećati učestalost reakcije
preosjetljivosti na alopurinol.
Antiholinergici i drugi ljekovi koji utiču na motilitet želuca
Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može biti povećana kod upotrebe
antiholinergičkih agenasa (kao atropin, biperiden), očigledno usljed
smanjenog gastrointestinalnog motiliteta i usporenog pražnjenja želuca.
Nasuprot tome, može se očekivati da prokinetski ljekovi kao što je
cisaprid, mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.
Amantadin
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu povećati rizik od pojave
neželjenih dejstava amantadina.
Jonoizmjenjivačke smole
Resorpcija tiazidnih diuretika, uključujući i hidrohlortiazid je
smanjena u prisustvu holestiramina ili holestipola. To može dovesti do
subterapijskog efekta tiazidnih diuretika. Primjena hidrohlortiazida
najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati nakon primjene smola bi potencijalno
mogla da minimalizuje interakciju.
Citotoksični ljekovi
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu smanjiti renalno izlučivanje
citotoksičnih preparata i potencirati njihove mijelosupresivne efekte
(npr. ciklofosfamid, metotreksat).
Nedepolarišući miorelaksansi (npr. tubokurarin)
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, pojačavaju djelovanje derivata
kurare.
Ciklosporin
Istovremeno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od
hiperurikemije i komplikacija gihta.
Alkohol, barbiturati ili narkotici
Istovremena primjena tiazidnih diuretika sa supstancama koje mogu
sniziti krvni pritisak (npr. smanjujući simpatičku aktivnost centralnog
nervnog sistema ili direktnim vazodilatatornim dejstvom), može dovesti
do ortostatske hipotenzije.
Metildopa
Zabilježeni su pojedini slučajevi hemolitičke anemije kod pacijenta koji
su se istovremeno liječili metildopom i hidrohlortiazidom.
Jodna kontrastna sredstva
Kod pacijenata koji su dehidrirani zbog diuretika, postoji povećani
rizik za pojavu akutne bubrežne insuficijencije, naročito kod davanja
velikih doza jodnih kontrastnih sredstava. Prije davanja jodnog
kontrastnog sredstva pacijenta treba rehidrirati.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Valsartan
-----------------------------------------------------------------------
Primjena antagonista angiotenzin II receptora se ne preporučuje u toku
prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista
angiotenzin II receptora je kontraindikovana u toku drugog i trećeg
trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
Iako epidemiološki dokazi o teratogenom dejstvu ACE inhibitora tokom
prvog trimestra trudnoće nisu potpuni, ipak se ne može isključiti mali
porast rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o
riziku inhibitora angiotenzin II receptora, sličan rizik može postojati
i za ovu grupu ljekova. Ukoliko kontinuirana terapija antagonistima
angiotenzin II receptora nije neophodna, pacijentkinjama koje planiraju
trudnoću treba uvesti alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima
dokazan bezbjednosni profil u trudnoći. Čim se trudnoća utvrdi, treba
prekinuti terapiju antagonistima angiotenzin II receptora i, ukoliko je
potrebno, započeti alternativnu terapiju.
Terapija antagonistima angiotenzin II receptora u drugom i trećem
trimestru trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (smanjene bubrežne
funkcije, oligohidramniona, kasne osifikacije lobanje) i neonatalne
toksičnosti (bubrežne insuficijencije, hipotenzije, hiperkalijemije)
(vidjeti dio 5.3).
Ako je antagonista angiotenzin II receptora ipak korišćen u drugom
trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučna kontrola lobanje i
renalne funkcije.
Odojčad majki koje su tokom trudnoće primale antagoniste angiotenzin II
receptora treba kontrolisati zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Nema dovoljno iskustava sa primjenom hidrohlortiazida tokom trudnoće,
naročito u prvom trimestru. Nema dovoljno studija na životinjama.
Hidrohlortiazid prolazi placentarnu barijeru. Zbog svog farmakološkog
mehanizma djelovanja, njegova primjena u drugom i trećem trimestru može
ugroziti fetoplacentnu perfuziju i kod fetusa i neonatusa izazvati
žuticu, poremećaj elektrolitnog balansa i trombocitopeniju.
Dojenje
Nema podataka o upotrebi valsartana kod dojilja. Hidrohlortiazid se
izlučuje u mlijeko dojilja. Iz tog razloga upotreba lijeka Valsacombi
tokom perioda dojenja nije preporučljiva. Poželjno je, posebno kod
dojenja novorođenčadi i nedonoščadi, dati alternativnu terapiju za koju
je potvrđena bezbjedna upotreba u periodu dojenja.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ispitivanja o uticaju kombinacije valsartana i hidrohlortiazida na
sposobnost prilikom upravljenja motornim vozilom ili rukovanja mašinama
nisu sprovedena. Prilikom upravljanja vozilima i rukovanjama mašinama
treba uzeti u obzir da se povremeno mogu pojaviti omaglica ili umor.
4.8 Neželjena dejstva
Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima, kao i
laboratorijski nalazi, koji su se češće javljali sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazidom u poređenju s placebom, kao i pojedini
postmarketinški izvještaji prikazani su u tabeli ispod, prema
klasifikaciji organskih sistema.
Iako nisu zabilježena u kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazid, mogu se javiti neželjena dejstva za koje je
poznato da se javljaju sa svakom komponentom odvojeno.
Neželjena dejstva razvrstana su prema učestalosti u sljedeće grupe:
- veoma česta (≥1/10),
- česta (≥1/100 do <1/10),
- povremena (≥1/1000 do <1/100),
- rijetka (≥1/10.000 do <1/1000),
- veoma rijetka (<1/10.000),
- nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz raspoloživih
podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1. Učestalost neželjenih dejstava kombinacije
valsartan/hidrohlortiazid
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | dehidracija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Bolesti nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| veoma rijetka | vertigo |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | parestezija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| nepoznata učestalost | sinkopa |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | zamagljen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaj na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | tinitus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | hipotenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | kašalj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| nepoznata učestalost | nekardiogeni plućni edem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| veoma rijetka | dijareja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | mijalgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| veoma rijetka | artralgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| nepoznata učestalost | oštećena funkcija bubrega |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | umor |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| nepoznata učestalost | povišene vrijednosti mokraćne kiseline |
| | u serumu, kreatinina i bilirubina u |
| | serumu, hipokalijemija, |
| | hiponatrijemija, porast vrijednosti |
| | azota iz uree u krvi, neutropenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
Dodatne informacije o pojedinim aktivnim supstancama
Neželjena dejstva koja su ranije prijavljena sa jednom od pojedinačnih
komponenti mogu se javiti i za vrijeme liječenja kombinacijom
valsartana/hidrohlortiazid, iako nisu zabilježena u kliničkim
ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet.
Tabela 2. Učestalost neželjenih dejstava valsartana
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | snižena vrijednost hemoglobina, |
| | snižena vrijednost hematokrita, |
| | trombocitopenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | ostale reakcije |
| | preosjetljivosti/alergijske reakcije, |
| | uključujući serumsku bolest |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | povišenje vrijednosti kalijuma u |
| | serumu, hiponatrijemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaj na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| povremena | vertigo |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | vaskulitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| povremena | abdominalni bol |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | povećanje vrijednosti parametara |
| | jetrene funkcije |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | angioedem, bulozni dermatitis, osip, |
| | pruritus |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | bubrežna insuficijencija |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
Tabela 3. Učestalost neželjenih dejstava hidrohlortiazida
Hidrohlortiazid se u velikoj mjeri propisuje dugi niz godina, često u
dozama koje su veće od doza u lijeku Valsacombi. Sljedeća neželjena
dejstva zabilježena su kod pacijenta liječenih samo tiazidnim
diureticima, uključujući hidrohlortiazid:
+-----------------------------------+---------------------------+----------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata učestalost | nemelanomski karcinom kože |
| | (bazocelularni karcinom i |
| | planocelularni karcinom) |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | trombocitopenija, ponekad sa |
| | purpurom |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | agranulocitoza, leukopenija, |
| | hemolitička anemija, supresija |
| | koštane srži |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata učestalost | aplastična anemija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | reakcije preosjetljivosti |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| ------------------------------------------------------------------------- |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| --------------------------------------------------------------------- --- |
| |
| ------------------------------------------------------------------------- |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| veoma česta | hipokalijemija, povišene vrijednosti lipida u krvi (uglavnom |
| | pri većim dozama) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| česta | hiponatrijemija, hipomagnezijemija, hiperurikemija |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| rijetka | hiperkalcijemija, hiperglikemija, glikozurija i |
| | |
| | pogoršanje dijabetičkog metaboličkog statusa |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| veoma rijetka | hipohloremijska alkaloza |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | depresija, poremećaji spavanja |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | glavobolja, vertigo, parestezija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | oštećenje vida |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata učestalost | horoidalna efuzija, akutni |
| | glaukom zatvorenog ugla |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | srčane aritmije |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| česta | posturalna hipotenzija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | respiratorni distres uključujući |
| | pneumonitis i plućni edem, |
| | akutni respiratorni distres |
| | sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4) |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| česta | gubitak apetita, blaga nauzeja i |
| | povraćanje |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | konstipacija, gastrointestinalna |
| | nelagodnost, dijareja |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | pankreatitis |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | intrahepatična holestaza ili |
| | žutica |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata učestalost | renalna disfunkcija, akutna |
| | bubrežna insuficijencija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| česta | urtikarija i drugi oblici ospe |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | fotosenzitizacija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | nekrotizirajući vaskulitis i |
| | toksična epidermalna nekroliza, |
| | reakcije slične kožnom |
| | eritematoznom lupusu, |
| | reaktivacija kožnog |
| | eritematoznog lupusa |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata | erythema multiforme |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata | pireksija, astenija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata | spazam mišića |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Česta | impotencija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
¹Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog
karcinoma kože (NMSC) zapažena je povezanost zavisna od kumulativne doze
(vidjeti i djelove 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
lijeka i 5.1 Farmakodinamski podaci).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Predoziranje valsartanom može uzrokovati izrazitu hipotenziju što može
dovesti do smanjenja nivoa svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka.
Pored toga se zbog predoziranosti hidrohlortiazidom mogu pojaviti
sljedeći znakovi i simptomi: nauzeja, somnolencija, hipovolemija i
elektrolitni poremećaji, povezani sa poremećajima srčanog ritma i
mišićnim spazmima.
Liječenje
Terapijske mjere zavise od vremenu uzimanja i od vrste i težine
postojećih simptoma, pri čemu je najvažnija stabilizacija cirkulatornog
sistema.
Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj uz
brzo davanje soli i tečnosti.
Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom, zbog svog snažnog vezivanja
za proteine plazme, dok se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzin II receptora i
diuretici, valsartan i diuretici
ATC kod: C09DA03
Valsartan/hidrohlortiazid
Valsartan/ hidrohlortiazid 80/12,5 mg:
Klinička efikasnost i bezbjednost
U duplo slijepom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće
kontrolisan sa 12,5 mg hidrohlortiazida, uočeno je značajno veće
sniženje srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa
kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (14,9/11,3
mmHg) u poređenju sa hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i
hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (6,8/5,7 mmHg).
Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak <
90 mmHg ili snižavanje za ≥ 10 mmHg) (60 %) u poređenju sa
hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (25 %) i hidrohlortiazidom u dozi 25 mg
(27 %).
U duplo slijepom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju kod
pacijenta koji nisu adekvatno reagovali na valsartan u dozi od 80 mg,
značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog
pritiska bilo je sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi
80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg) u poređenju sa valsartanom u dozi 80 mg
(3,9/5,1 mm Hg) i valsartanom u dozi 160 mg (6,3/6,2 mm Hg). Pored toga,
značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak <
90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mm Hg) (51 %) u poređenju sa valsartanom
u dozi 80 mg (36 %) i valsartanom u dozi 160 mg (37 %).
U duplo slijepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom, faktorijalno
dizajniranom kliničkom ispitivanju u kojem su upoređivane različite doze
kombinacije valsartana i hidrohlortiazida u odnosu na pojedinačne
komponente, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti
sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (16,5/11,8 mm Hg) u
poređenju sa placebom (1,9/4,1 mm Hg) i odgovarajućom monoterapijom,
odnosno hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg) i valsartanom u
dozi 80 mg (8,8/8,6 mm Hg). Pored toga, značajno veći procenat pacijenta
je reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg
(dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mg Hg) (64
%) u poređenju sa placebom (29 %) i hidrohlortiazidom (41 %).
Valsartan/ hidrohlortiazid 160/12,5 mg i 160/25 mg:
Klinička efikasnost i bezbjednost
U duplo slijepom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod
pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan
hidrohlortiazidom u dozi od 12,5 mg, srednje snižavanje
sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg bilo je signifikantno bolje
(12,4/7,5 mm Hg) u poređenju sa hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (5,6/2,1
mm Hg). Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na
kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg (krvni pritisak
< 140/90 mm Hg ili snižavanje sistolni krvni pritisak za ≥20 mm Hg ili
dijastolni krvni pritisak za ≥10 mm Hg) (50 %) u poređenju sa
hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (25 %).
U duplo slijepom, randomiziranom, aktivno kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće
kontrolisan valsartanom u dozi od 160 mg, srednje snižavanje
sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska je značajno veće sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg) i
kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm
Hg), nego kod valsartana u dozi 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Statistički
značajna bila je i razlika između snižavanja krvnog pritiska nakon
160/25 mg i 160/12,5 mg. Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je
reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozama 160/25 mg i
160/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10
mg Hg) (68 % odnosno 62 %) u poređenju sa valsartanom u dozi 160 mg (49
%).
U duplo slijepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom, faktorijalno
dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je upoređivalo različite doze
valsartana i hidrohlortiazida u kombinaciji sa pojedinačnim
komponentama, srednje snižavanje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska
bilo je značajno veće kod kombinacije valsartan/hidrohlortiazid u dozi
160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) nego kod
placeba (1,9/4,1 mm Hg) i hidrohlortiazida u dozi 12,5 mg (7,3/7,2 mm
hg) i 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) ili valsartana 160 mg (12,1/9,4 mm Hg).
Pored toga, značajno veći broj pacijenta (81 % odnosno 76 %) je reagovao
na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozama 160/25 mg ili 160/12,5
mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mm Hg)
nego na placebo (29 %), monoterapiju hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg
(41 %) i 25 mg (54 %) ili valsartanom u dozi od 160 mg (59 %).
Valsartan/hidrohlortiazid 80/12,5 mg, 160/12.5 mg i 160/25mg:
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa valsartanom i
hidrohlortiazidom javljala su se sniženja nivoa kalijuma u serumu
zavisno od doze. Sniženje kalijuma u serumu se češće javljalo kod
pacijenta koji su dobijali 25 mg hidrohlortiazida nego kod pacijenta
koji su dobijali 12,5 mg hidrohlortiazida. U kontrolisanim kliničkim
istpitivanjima sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid efekat
hidrohlortiazida na sniženje kalijuma je bio umanjen dejstvom valsartana
na štednju kalijuma.
Korisna dejstva valsartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom na
kardiovaskularni mortalitet i morbiditet su trenutno nepoznati.
Epidemiološka ispitivana su pokazala da dugotrajno liječenje
hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i
morbiditeta.
Valsartan
Mehanizam djelovanja
Valsartan je specifičan antagonist receptora za angiotenzin II, efikasan
pri oralnoj primjeni. Selektivno djeluje na podvrstu receptora AT₁, koji
su odgovorni za poznata dejstva angiotenzina II. Povećane koncentracija
angiotenzina II nakon blokade receptora AT₁ valsartanom mogu stimulisati
neblokirane receptore AT₂, koji kako izgleda, kompenzuju dejstvo
receptora AT₁. Valsartan nema djelimično antagonističko dejstvo na
receptorima AT₁ i njegov afinitet za receptore AT₁ je znatno veći
(približno 20.000 puta) nego za receptore AT₂.
Valsartan se ne vezuje, niti blokira druge hormonske receptore ili
jonske kanaliće za koje je poznato da imaju važnu ulogu u
kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE, poznat kao kininaza II, koja angiotenzin I
pretvara u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Budući da ne utiču na
ACE i ne potenciraju dejstva bradikinina i supstance P, malo je
vjerovatno da antagonisti angiotenzina II uzrokuju kašalj. U kliničkim
ispitivanjima, u kojima je valsartan upoređivan sa ACE inhibitorima,
pojavljivanje suvog kašlja bilo je značajno manje (p < 0,05) kod
pacijenta liječenih valsartanom nego kod pacijenta koji su liječeni ACE
inhibitorima (2,6 % prema 7,9 %). U kliničkom ispitivanju koje je
obuhvatilo pacijente sa anamnezom suvog kašlja tokom liječenja ACE
inhibitorom, kašalj se kod pacijenta koji su dobijali valsartan pojavio
u 19,5 % pacijenta, kod pacijenta koji su dobijali jedan od tiazidnih
diuretika u 19 %, a kod pacijenata koji su se liječili ACE inhibitorom
kod 68,5 % pacijenata (p < 0,05).
Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom rezultira sniženjem
krvnog pritiska bez uticaja na srčanu frekvenciju. Antihipertenzivno
dejstvo kod većine pacijenta počinje tokom 2 sata nakon pojedinačne
oralne doze, a najveće snižavanje krvnog pritisaka nastupa nakon 4 do 6
sati. Antihipertenzivno dejstvo se održava više od 24 sata nakon uzete
doze. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno sniženje krvnog pritisaka
pri bilo kojoj dozi postiže se unutar 2 do 4 nedjelje i ne mijenja se
pri dugotrajnoj terapiji. U kombinaciji sa hidrohlortiazidom postiže se
dodatno snižavanje krvnog pritisaka.
Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne
hipertenzije, ni drugih kliničkih neželjenih događaja.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kod hipertenzivnih pacijenata sa diabetesom tip 2 i mikroalbuminurijom,
valsartan je smanjio izlučivanje albumina mokraćom. Klinička studija
MARVAL (Micro Reduction with Valsartan) procjenjivala je smanjivanje
izlučivanja albumina mokraćom, uzrokovano valsartanom (80 do 160 mg
jedan put na dan), u poređenju sa amlodipinom (5 do 10 mg jedan put na
dan) kod 332 pacijenta sa diabetesom tip 2 (prosječne starosti: 58
godina; 265 muškaraca) i mikroalbuminurijom (valsartan: 58 μg/min;
amlodipin: 55,4 μg/min), normalnim ili visokim krvnim pritiskom i
očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi < 120 μmol/min). Nakon 24
nedjelje izlučivanje albumina mokraćom se kod valsartana smanjilo (-24,2
μg/min; 95 -% IP:-40,5 do –19,1) za 42 % (p < 0,001), a kod amlodipina
za približno 3 % (-1,7 μg/min; 95-% IP: -5,6 do 14,9), uprkos sličnom
snižavanju krvnog pritiska u obje grupe.
Klinička studija DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) dodatno je
ispitivala efikasnost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina
mokraćom kod 391 hipertenzivnog pacijenta (KP = 150/88 mm Hg) sa
diabetesom tip 2, albuminurijom (srednja vrijednost = 102 μg/min; 20 –
700 μg/min) i očuvanom bubrežnom funkcijom prosječna vrijednost
serumskog kreatinina = 80 μmol/l). Pacijenti su randomizovani da primaju
jednu od 3 doze valsartana (160, 320 ili 460 mg jedan put na dan) i
liječeni 30 nedjelja. Cilj kliničkog ispitivanja bio je odrediti
optimalnu dozu valsartana za smanjivanje izlučivanja albumina mokraćom
kod hipertenzivnih pacijenta sa diabetesom tip 2. Nakon 30 nedjelja
izlučivanje albumina mokraćom je značajno smanjeno za 36% od početne
vrijednosti kod primjene valsartana u dozi od 160 mg (95-% CI: 22 do 47
%), za 44 % kod primjene valsartana u dozi od 320 mg valsartana (95-%
CI: 31 do 54 %). Zaključeno je da valsartan u dozama 160 do 320 mg
izaziva klinički značajna smanjenja izlučivanja albumina mokraćom kod
hipertenzivnih pacijenta sa diabetesom tip 2.
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetesom tipa 2 uz
dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Te studije nisu pokazale nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećan rizik
od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u poređenju
sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva,
ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore
angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za testiranje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2
i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje.
Ispitivanje je bilo prekinuto prije predviđenog vremena zbog povećanog
rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su
numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj
koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Hidrohlortiazid
Mehanizam djelovanja
Glavno mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je u bubrežnom distalnom
zavijenom tubulu. U bubrežnoj kori nalazi se receptor sa velikim
afinitetom i sa primarnim mjestom vezivanja i djelovanja tiazidnih
diuretika i inhibiranje transporta natriijum hlorida u distalnom
zavijenom tubulu. Tiazidi djeluju putem inhibicije zajedničkog
transporta Na⁺Cl^(‾), kompeticijom za hloridno mjesto, što utiče na
mehanizme reapsorpcije elektrolita. Neposredno djeluju tako što
povećavaju izlučivanje natrijuma i hlorida u približno jednakim
količinama, a posredno zbog diuretskog dejstva smanjuju volumen plazme.
Posljedično se time povećava aktivnost plazmatskog renina, izlučivanje
aldosterona i gubitak kalijuma mokraćom, a koncentracija kalijuma u
serumu se smanjuje. Angiotenzin II posreduje u povezivanju
renin-aldosteron, zato je tokom istovremenog liječenja valsartanom
smanjivanje nivoa kalijuma u serumu manje izraženo nego kod monoterapije
hidrohlortiazidom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog
karcinoma kože (NMSC) zapažena je povezanost zavisna od kumulativne
doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71.533
slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8.629 slučajeva planocelularnog
karcinoma (SCC), usklađenih sa 1.430.833, odnosno 172.462 kontrole u
populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50.000 mg kumulativno)
bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i
3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost
odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je
moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja
hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je sa 63.067
kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe
(eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne
doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9
(3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25.000 mg) i na OR 7,7
(5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100.000 mg) (vidjeti dio 4.4
Posebna upozorenja i mjere opeza pri upotrebi lijeka).
5.2 Farmakokinetički podaci
Valsartan i hidrohlortiazid
Sistemska bioraspoloživost hidrohlortiazida se kod uzimanja istovremeno
sa valsartanom smanjuje za približno 30 %. Istovremeno uzimanje
hidrohlortiazida ne utiče bitno na kinetiku valsartana. Opisano
međusobno djelovanje nema nikakvog uticaja na upotrebu kombinacije
valsartana i hidrohlortiazida, jer se u kontrolisanim kliničkim
istraživanjima pokazalo jasno antihipertenzivno dejstvo, i to veće nego
kod upotrebe svakog pojedinog lijeka ili placeba.
Valsartan
Resorpcija
Kod oralne primjene samo valsartana, najveću koncentraciju u plazmi
valsartan dostiže nakon 2 do 4 sata. Njegova srednja apsolutna biološka
raspoloživost je 23 %. Hrana smanjuje raspoloživost (mjereno pomoću PIK)
valsartana za približno 40 %, dok se najveća koncentraciju u plazmi
(C_(max)) smanjuje za približno 50 %, iako su približno 8 sati nakon
primjene lijeka koncentracije valsartana u plazmi u prisustvu hrane ili
u stanju gladovanja slične. Budući da smanjivanje PIK ne prati klinički
značajno smanjivanje terapijskog efekta, pacijenti lijek mogu uzimati sa
hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže je nakon
intravenske primjene oko 17 litara, što pokazuje da u tkiva ne prodire u
većoj mjeri. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za serumske proteine
(94 do 97 %), uglavnom za serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan se ne metaboliše u većoj mjeri, budući da se svega 20 % doze
može naći u obliku metabolita. U plazmi je nadjen hidroksi metabolit u
niskoj koncentraciji (manje od 10 % PIK-a valsartana). Taj metabolit je
farmakološki neaktivan.
Eliminacija
Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razgradnje (t_(1/2α) <
1 sat i t_(1/2 β) približno 9 sati). Primarno se izlučuje fecesom
(približno 83 % doze) i mokraćom (približno 13 % doze), većinom u obliku
nepromijenjenog lijeka. Klirens valsartana iz plazme nakon intravenske
primjene je oko 2 l/sat, dok je renalni klirens 0,62 l/sat (približno 30
% ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6 sati.
Hidrohlortiazid
Resorpcija
Resorpcija hidrohlortiazida, nakon oralne primjene je brza (t_(max) oko
2 h). Porast PIK-a je linearan i dozno zavisan u terapijskim okvirima.
Uticaj hrane na resorpciju, ukoliko ga i ima, nije od kliničkog značaja.
Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne
primjene.
Distribucija
Približni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulišući hidrohlortiazid
se vezuje za proteine plazme (40-70%), uglavnom za serumske albumine.
Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima u koncentraciji približno 3
puta višoj od one u plazmi.
Eliminacija
Hidrohlortiazid se eliminiše za uglavnom u nepromijenjenom obliku.
Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 6-15 h. Nema promjena u kinetici hidrohlortiazida nakon
ponovljenog doziranja i akumulacija je minimalna nakon jednodevnog
doziranja. Više od 95% resorbovane doze hidrohlortiazida se izlučuje u
nepromijenjenom obliku u urinu. Bubrežni klirens se sastoji i od pasivne
filtracije i od aktivne sekrecije u renalnim tubulima.
Posebne grupe pacijenta
Starije osobe
Sistemska izloženost valsartanu bila je kod nekih starijih ispitanika
nešto veća nego kod mlađih osoba, međutim, to nema klinički značaj.
Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidrohlortiazida
smanjen, kako kod zdravih tako i kod hipertenzivnih starijih osoba u
poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima.
Oštećenje funkcije bubrega
Pri preporučenoj dozi kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa brzinom glomerularne
filtracije (GFR) od 30 do 70 ml/min.
Nema podataka o upotrebi kombinacije valsartan/hidrohlortiazid kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i
pacijenata na dijalizi. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za proteine
plazme i dijalizom se ne može ukloniti, dok se hidrohlortiazid može
ukloniti dijalizom.
U slučaju smanjene bubrežne funkcije, prosječne maksimalne vrijednosti u
plazmi i vrijednosti PIK hidrohlortiazida su povećane, a brzina
urinarnog izlučivanja smanjena. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega, zabilježeno je trostruko povećanje PIK-a
hidrohlortiazida. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
zabilježena je osam puta veća vrijednost PIK-a. Hidrohlortiazid je
kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
U farmakokinetičkim studijama rađenim kod pacijenata sa blagim (n=6) do
umjerenim (n=5) poremećajem jetre, utvrđeno je da se raspoloživost
valsartana približno udvostručuje u poređenju sa zdravim dobrovoljcima
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4)
Nema podataka o upotrebi valsartana kod pacijenta sa teško oštećenom
funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3). Bolest jetre ne utiče značajno na
farmakokinetiku hidrohlortiazida.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Potencijalna toksičnost kombinacije valsartana i hidrohlortiazida nakon
oralne primjene ispitivana je na pacovima i primatima u ispitivanjima
koja su trajala do 6 mjeseci. Nisu se pojavili nalazi zbog kojih bi se
isključila primjena terapijskih doza kod ljudi.
Pretpostavlja se da su promjene nastale primjenom kombinacije u
ispitivanjima hronične toksičnosti najvjerovatnije izazvane djelovanjem
valsartana. Ciljni organ za ispitivanje toksičnosti bio je bubreg, a
reakcija je kod primata bila izrazitija nego kod pacova. Kombinacija je
dovela do oštećenja funkcije bubrega (nefropatija sa tubulnom
bazofilijom, povećanje koncentracije uree, kreatinina u plazmi i
kalijuma u serumu, povećanje količine mokraće i elektrolita u mokraći),
vjerovatno zbog izmijenjene bubrežne hemodinamike. Kod pacova su
promjene uzrokovale doze valsartana veće od 30 mg/kg tjelesne mase na
dan i hidrohlortiazida veće od 9 mg/kg tjelesne mase na dan, a kod
marmozeta se to dogodilo kod 10 mg/kg tjelesne mase valsartana na dan i
3 mg/kg tjelesne mase hidrohlortiazida na dan. Doze kod pacova
odgovaraju 0,9 i 3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze
valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunate po mg/m². Doze kod
primata odgovaraju 0,3 i 1,2 puta većoj dozi od najveće preporučene doze
valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m².
(Proračuni se temelje na primjeni oralne doze od 320 mg valsartana na
dan u kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi
pacijenta od 60 kg).
Visoke doze valsartana i hidrohlortiazida (veće od 100 + 31 mg/kg
tjelesne mase na dan kod pacova i 30 + 9 mg/kg tjelesne mase na dan kod
primata) uzrokovale su smanjivanje parametara crvenih krvnih zrnaca
(broj crvenih krvnih zrnaca, hemoglobin, hematokrit). Doze kod pacova
odgovaraju 3 i 12 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana
i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m². Doze kod primata
odgovaraju 0,9 i 3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze
valsartana i hidrohlortiazida, izračunatoj po mg/m². (Proračuni se
zasnivaju na upotrebi oralne doze od 320 mg valsartana na dan u
kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi
pacijenta 60 kg).
Kod primata je uočeno oštećenje želudačne sluznice (kod doza većih od
30 + 9 mg/kg tjelesne mase na dan). Kombinacija je uzrokovala i
hiperplaziju aferentnih arteriola u bubrezima (kod doza od 600 + 188
mg/kg tjelesne mase na dan kod pacova i kod doza od 30 + 9 mg/kg
tjelesne mase na dan kod marmozeta). Doze kod primata odgovaraju 0,9 i
3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana i
hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m². Doze kod pacova
odgovaraju 18 i 73 puta većoj dozi od najveće preporučene doze
valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m².
(Proračuni se baziraju na upotrebi oralne doze od 320 mg valsartana na
dan u kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi
pacijenta od 60 kg).
Nabrojene promjene su vjerovatno posljedica farmakološkog dejstva
velikih doza valsartana (blokada angiotenzinom II uzrokovane inhibicije
oslobađanja renina, stimulacijom ćelija koje stvaraju renin) i
pojavljuju se takođe i kod primjene ACE inhibitora. Izgleda da ta
saznanja nisu značajna za upotrebu terapijskihh doza valsartana kod
ljudi.
Kombinacija valsartana i hidrohlortiazida nije ispitana na mutagenost,
hromozomske aberacije ili karcinogenost, jer nema dokaza o interakciji
između dvije supstance. Međutim, ti testovi su sprovedeni pojedinačno za
valsartan i hidrohlortiazid i nije dokazano da valsartan ima mutageni
ili karcinogeni potencijal, niti da ima uticaj na hromozome, a za
hidrohlortiazid nije dokazano mutageno dejstvo ni uticaj na hromozomske
lomove. Na osnovu nekih eksperimentalnih modela postoje izvještaji o
dvosmislenim dokazima kancerogenog djelovanja hidrohlorotiazida.
Kod pacova je davanje toksičnih doza valsartana za ženke (600 mg/kg
tjelesne mase na dan) tokom zadnjih dana gestacije i za vrijeme
laktacije uzrokovalo manje preživljavanje, manje povećanje tjelesne mase
i zastoj u razvoju (oštećenja uha i ušnog kanala) potomaka (vidjeti dio
4.6). Doze kod pacova (600 mg/kg na dan) bile su približno 18 puta veće
od najveće preporučene doze za čovjeka, izračunate po mg/m² (kod
proračuna je uzeta u obzir peroralna doza od 320 mg na dan i pacijent sa
tjelesnom masom 60 kg). Kod pacova i kunića su saznanja o kombinaciji
valsartana i hidrohlortiazida slična. U istpitivanjima embrio-fetalnog
razvoja (segment II) kod pacova i kunića, nije dokazana teratogenost;
međutim, u reproduktivnim studijama uočena je fetotoksičnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza mikrokristalna
laktoza monohidrat
magnezijum stearat
kroskarmeloza natrijum
povidon K 25
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film omotač tablete:
hipromeloza
titan dioksid (E171)
makrogol 4000
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za jačine 80 mg + 12,5 mg i 160
mg + 25 mg
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.
Čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/PE/PVDC i Al-folije.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 14 fim tableta (ukupno 28 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valsacombi, film tableta, 80 mg + 12,5 mg, blister, 28 film tableta:
2030/25/1312 - 4098
Valsacombi, film tableta, 160 mg + 12,5 mg, blister, 28 film tableta:
2030/25/1311 - 4099
Valsacombi, film tableta, 160 mg + 25 mg, blister, 28 film tableta:
2030/25/1313 - 4100
9. DATUM PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.03.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 12.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Valsacombi, 80 mg + 12,5 mg, film tableta
Valsacombi, 160 mg + 12,5 mg, film tableta
Valsacombi, 160 mg + 25 mg, film tableta
INN: valsartan, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Valsacombi 80 mg + 12,5 mg film tablete
Svaka film tableta sadrži 80 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Valsacombi 160 mg + 12,5 mg film tablete
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Valsacombi 160 mg + 25 mg film tablete
Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida.
Pomoćne supstance:
80 mg + 12,5 mg
Jedna film tableta sadrži 16,27 mg laktoze.
160 mg + 12,5 mg
Jedna film tableta sadrži 44,41 mg laktoze.
160 mg + 25 mg
Jedna film tableta sadrži 32,54 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Valsacombi, 80 mg + 12,5 mg: film tablete su ružičaste boje, ovalne,
izbočene.
Valsacombi, 160 mg + 12,5 mg: film tablete su crvenosmeđe boje, ovalne,
izbočene.
Valsacombi, 160 mg + 25 mg: film tablete su svijetlosmeđe boje, ovalne,
izbočene.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih.
Valsacombi fiksna kombinacija namijenjena je pacijentima kod kojih krvni
pritisak nije odgovarajuće kontrolisan monoterapijom valsartanom ili
hidrohlortiazidom.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Valsacombi 80 mg + 12,5 mg ili 160 mg + 12,5 mg
ili 160 mg + 25 mg je jedna film tableta dnevno. Preporučuje se
pojedinačno titriranje doze svakog sastojka. U svakom slučaju potrebno
je sprovoditi titriranje pojedinačnih sastojaka do sljedeće doze kako bi
se smanjio rizik od hipotenzije i drugih neželjenih dejstava.
Kada je klinički opravdano, kod pacijenata čiji krvni pritisak nije
odgovarajuće regulisan monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom,
može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu
kombinaciju, pod uslovom da je sprovedeno preporučeno titriranje doze
pojedinačnih sastojaka.
Nakon uvođenja terapije potrebno je procijeniti klinički odgovor na
lijek Valsacombi. Ako krvni pritisak još uvijek nije normalizovan, doza
se može povećati povećanjem bilo kojeg od sastojaka do najviše doze
kobinacije valsartana + hidrohlortiazida od 320 mg + 25 mg.
Antihipertenzivno dejstvo se obično postiže unutar 2 nedjelje.
Kod većine pacijenata maksimalan efekat se postiže unutar 4 nedjelje.
Ipak, kod nekih pacijenata je potrebno 4 – 8 nedjelja liječenja. To je
potrebno uzeti u obzir tokom titriranja doze.
Način primjene
Lijek Valsacombi se može uzimati sa hranom ili bez nje. Tabletu popiti
sa čašom vode.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(brzina glomerularne filtracije (GFR) ≥ 30 ml/min) dozu nije potrebno
prilagođavati. S obzirom na to da sadrži hidrohlortiazid, primjena
lijeka Valsacombi je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i sa anurijom (vidjeti
djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez holestaze,
doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4). Nije
potrebno prilagođavanje doze hidrohlortiazida kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem jetre. Zbog valsartana koji je njegov sastojak,
lijek Valsacombi je kontraindikovan kod pacijenta sa teškim oštećenjem
funkcije jetre ili sa bilijarnom cirozom i holestazom (vidjeti djelove
4.3, 4.4 i 5.2).
Starije osobe
Kod starijih pacijenata dozu nije potrebno prilagođavati.
Pedijatrijski pacijenti
Lijek Valsacombi se ne preporučuje za primjenu kod djece ispod 18 godina
starosti zbog nedostatka podataka o bezbjednosti primjene i efikasnosti
kod ove grupe pacijenata.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na valsartan, hidrohlortiazid, druge sulfonamidne
ljekove ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u
dijelu 6.1.
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
- Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
- Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), anurija.
- Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija i hiperkalcijemija i
simptomatska hiperurikemija.
- Istovremena primjena antagonista angiotenzinskih receptora (eng.
angiotensin II receptor blockers, ARB) uključujući valsartan, ili
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (eng. angiotensin
converting enzyme inhibitor, ACE inhibitori) sa aliskirenom kod
pacijenata sa diabetes mellitus-om ili oštećenjem bubrežne funkcije
(GFR <60 ml/min/1,73m²) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Promjene elektrolita u serumu
Valsartan
Istovremena primjena sredstava za nadoknadu kalijuma, diuretika koji
štede kalijum, soli koje sadrže kalijum ili drugih ljekova koji mogu
povećati koncentraciju kalijuma (npr. heparin) se ne preporučuje.
Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.
Hidrohlortiazid
Tokom liječenja tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid,
zabilježena je hipokalijemija. Preporučuje se često praćenje serumske
koncentracije kalijuma.
Liječenje tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, povezano
je sa hiponatrijemijom i hipohloremijskom alkalozom. Tiazidi,
uključujući hidrohlortiazid, povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom,
što može uzrokovati hipomagnezijemiju.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, smanjuju izlučivanje kalcijuma,
što može uzrokovati hiperkalcijemiju.
Kao kod svih pacijenta koji se liječe diureticima, potrebno je
periodično određivanje serumskih elektrolita u odgovarajućim
intervalima.
Pacijenti sa sniženim nivoom natrijuma i/ili hipovolemijom
Kod pacijenata koji primaju tiazidne diuretike, uključujući
hidrohlortiazid, potrebno je pratiti kliničke znake disbalansa
elektrolita ili tečnosti.
Kod pacijenata sa teškim nedostatkom natrijuma i/ili smanjenim volumenom
tečnosti, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim
slučajevima je moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon uvođenja
terapije lijekom Valsacombi. Nedostatak natrijuma i/ili volumena
tečnosti treba korigovati prije početka liječenja lijekom Valsacombi.
Pacijenti sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom ili drugim
stanjima koja stimulišu renin-angiotenzin-aldosteron sistem
Kod pacijenata čija renalna funkcija zavisi od aktivnosti
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (npr. kod pacijenata sa ozbiljnom
kongestivnom srčanom insuficijencijom), liječenje inhibitorima
angiotenzin-konvertujućeg enzima bilo je udruženo sa oligurijom i/ili
progresivnom azotemijom i, u rijetkim slučajevima, sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom i/ili smrću. Evaluacija pacijenata sa srčanom
insuficijencijom ili nakon infarkta miokarda treba uvijek uključiti i
procjenu bubrežne funkcije. Upotreba lijeka Valsacombi kod pacijenata sa
teškom hroničnom srčanom insuficijencijom nije ustanovljena.
Stoga se ne može isključiti mogućnost da primjena lijeka Valsacombi
takođe može biti povezana sa oštećenjem funkcije bubrega zbog inhibicije
sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Kod ovih pacijenata ne bi trebalo
primjenjivati lijek Valsacombi.
Stenoza renalne arterije
Lijek Valsacombi se ne bi trebao koristiti za liječenje pacijenata sa
jednostranom ili obostranom stenozom renalne arterije ili stenozom
arterije kod postojanja samo jednog bubrega, jer se mogu povećati
koncentracija uree u krvi i serumska koncentracija kreatinina.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne bi trebalo liječiti
lijekom Valsacombi, jer njihov sistem renin-angiotenzin nije aktiviran.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i kod primjene drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod
pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili hipertrofičnom
opstruktivnom kardiomiopatijom.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije sa klirensom kreatinina ≥
30 ml/min dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 4.2). Kada se
lijek Valsacombi upotrebljava kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije, preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma,
kreatinina i mokraćne kiseline u serumu.
Transplantacija bubrega
Trenutno ne postoji iskustvo sigurne primjene lijeka Valsacombi kod
pacijenata kojima je nedavno presađen bubreg.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez
holestaze, lijek Valsacombi treba primjenjivati oprezno (vidjeti djelove
4.2 i 5.2). Tiazide treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da
manje promjene u ravnoteži tečnosti ili elektrolita mogu ubrzati
hepatičku komu.
Angioedem u anamnezi
Kod pacijenata liječenih valsartanom zabilježena je pojava angioedema,
uključujući otok larinksa i glotisa, što može dovesti do opstrukcije
disajnih puteva i/ili otoka lica, usana, farinksa, i/ili jezika; neki od
ovih pacijenata su ranije imali angioedem prilikom primjene drugih
ljekova uključujući i ACE inhibitore. Primjenu lijeka Valsacombi treba
odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javio angioedem i ne bi ga
trebalo ponovo uvoditi u terapiju (vidjeti dio 4.8).
Sistemski lupus eritematozus
Zabilježeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid,
pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.
Drugi metabolički poremećaji
Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu promijeniti
toleranciju glukoze i povećati koncentracije holesterola, triglicerida i
mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om može
biti potrebno prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemijskih
ljekova.
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i uzrokovati
povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu, iako nisu prisutni
poznati poremećaji u metabolizmu kalcijuma. Značajna hiperkalcijemija
može biti pokazatelj skrivenog hiperparatireoidizma. Prije ispitivanja
funkcije paratiroidne žljezde treba prekinuti primjenu tiazida.
Fotosenzitivnost
Kod upotrebe tiazidnih diuretika zabilježeni su slučajevi
fotosenzitivnih reakcija (vidjeti dio 4.8). Ako se tokom liječenja jave
fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekid liječenja. Ako je
neophodna ponovna primjena diuretika, preporučuje se zaštita izloženih
djelova kože od sunca ili vještačkog UVA zračenja.
Trudnoća
Liječenje antagonistima angiotenzin II receptora ne smije započeti tokom
trudnoće. Kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću potrebno je
primijeniti drugu antihipertenzivnu terapiju sa potvrđenim bezbjednosnim
profilom u trudnoći, osim ako se liječenje antagonistima angiotenzin II
receptora smatra neophodnim. Kada se utvrdi trudnoća, odmah treba
prekinuti liječenje antagonistima angiotenzin II receptora i, ako je to
pogodno, započeti alternativno liječenje (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Opšte upozorenje
Oprez je potreban kod pacijenata koji su ranije bili preosjetljivi na
druge antagoniste angiotenzin II receptora. Kod pacijenta sa alergijama
ili astmom postoji veća vjerovatnoća da će doći do reakcija
preosjetljivosti.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi i derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju
koja za rezultat može imati horoidalnu efuziju sa defektom vidnog polja,
prolaznu miopiju i glaukom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu
pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i tipično se javljaju
nekoliko sati do nedjelju dana od početka primjene lijeka. Neliječeni
akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida.
Primarna terapija je prekid uzimanja lijeka što je prije moguće. U
slučaju da intraokularni pritisak ne bude pod kontrolom, može biti
potrebno razmotriti i promptno liječenje ljekovima ili hirurško
liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla
mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE inhibitor), antagonista angiotenzin II
receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije
i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu renalnu
insuficijenciju). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanjem aliskirena sa ACE
inhibitorom ili antagonistima angiotenzin II receptora (vidjeti djelove
4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, samo se
smije sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i
planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod
povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabilježen je u dvije
epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih
oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da
predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku
od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se
uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju
na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama,
kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u
slučaju izloženosti, primjena odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja
rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno
pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobijenog biopsijom. Takođe može biti potrebno i da se razmotri
opravdanost primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije
imali NMSC (vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon upotrebe hidrohlortiazida prijavljeni su veoma rijetki teški
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida.
Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu tjelesnu temperaturu,
pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS,
potrebno je obustaviti upotrebu lijeka Valsacombi i propisati
odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima
koji su prethodno imali ARDS nakon upotrebe ovog lijeka.
Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja intolerancije na galaktozu, sa nedostatkom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijum po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje se odnose na valsartan i hidrohlortiazid
Ne preporučuje se istovremena primjena
Litijum
Kod istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima i tiazidima,
uključujući hidrohlortiazid, uočen je reverzibilni porast koncentracije
litijuma u serumu i toksičnost. Zbog nedostatka iskustava sa
istovremenom primjenom valsartana i litijuma, ova kombinacija se ne
preporučuje. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo
praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Istovremena primjena uz oprez
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Lijek Valsacombi može pojačati efekat drugih antihipertenziva (npr.
guanetidin, metildopa, vazodilatatori, ACE inhibitori, blokatori
angiotenzinskih receptora, beta blokatori, blokatori kalcijumskih kanala
i direktni reninski inhibitori).
Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)
Moguć je smanjen odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog efekta
nije siguran i nije dovoljan da se isključi njihova primjena.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, uključujući selektivne inhibitore
COX-2, acetilsalicilnu kiselinu (u dozi >3 g/dan) i neselektivne
nesteroidne antiinflamatorne ljekove
Kod istovremene primjene nesteroidni antiinflamatorni ljekovi mogu
smanjiti antihipertenzivno dejstvo kako antagonista angiotenzina II tako
i hidrohlortiazida. Pored toga, istovremena primjena lijeka Valsacombi i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova može povećati rizik od pogoršanja
funkcije bubrega i povećati serumsku koncentraciju kalijuma. Stoga se
preporučuje praćenje funkcije bubrega pri uvođenju terapije, kao i
odgovarajuća hidratacija pacijenata.
Interakcije koje se odnose na valsartan
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), primjenom
AAR, ACEI ili aliskirena
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usljed istovremene primjene ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora (AAR) ili aliskirena,
praćena većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemije i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) – u poređenju sa primjenom pojedinačnih
blokatora sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), (vidjeti djelove
4.3, 4.4 i 5.1).
Istovremena primjena se ne preporučuje
Diuretici koji štede kalijum, sredstva za nadoknadu kalijuma, soli koje
sadrže kalijum i drugi ljekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma
Ako se u kombinaciji sa valsartanom propisuje lijek koji utiče na nivo
kalijuma, preporučuje se praćenje nivoa kalijuma u plazmi.
Transporteri
In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat hepatičkih transportera
preuzimanja OATP1B1/OATP1B3 i efluksnog transportera MRP2. Klinički
značaj ovih nalaza nije poznat. Istovremena primjena sa inhibitorima
transportera preuzimanja (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog
transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost
valsartanu. Treba biti obazriv prilikom započinjanja ili prekida
terapije ovakvim ljekovima.
Nema interakcija
Kod ispitivanja interakcija sa valsartanom nisu nađene klinički značajne
interakcije između valsartana i sljedećih ljekova: cimetidin, varfarin,
furosemid, digoksin, atenolol, indometacina, hidrohlortiazid, amlodipin,
glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu ući u interakciju sa
hidrohlortiazidnom komponentom lijeka Valsacombi (vidi dio Interakcije
koje se odnose na hidrohlortiazid).
Interakcije koje se odnose na hidrohlortiazid
Istovremena primjena uz oprez
Ljekovi koji utiču na nivo kalijuma u serumu
Hipokalijemijski efekat hidrohlortiazida može biti povećan istovremenom
primjenom diuretika koji ne štede kalijum, kortikosteroida, laksativa,
ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilne kiseline i
njenih derivata.
Ako se ovi ljekovi propisuju istovremeno s kombinacijom
hidrohlortiazid-valsartan, savjetuje se praćenje koncentracije kalijuma
u plazmi (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji mogu uticati na pojavu ''torsades de pointes''
Zbog povećanog rizika od hipokalijemije, hidrohlortiazid je potrebno sa
oprezom primijenjivati sa ljekovima koji mogu prouzrokovati ''torsades
de pointes'', posebno sa antiaritmicima grupe Ia i III i nekim
antipsihoticima.
Ljekovi koji utiču na nivo natrijuma u serumu
Hiponatrijemijski efekat diuretika može biti pojačan istovremenom
primjenom ljekova kao što su antidepresivi, antipsihotici,
antiepileptici itd. Savjetuje se oprez u slučaju dugotrajne upotrebe
ovih ljekova.
Glikozidi digitalisa
Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana tiazidima može se javiti
kao neželjeno dejstvo koje pojačava nastanak srčanih aritmija izazvanih
digitalisom (vidjeti dio 4.4).
Kalcijumove soli i vitamin D
Istovremeno uzimanje tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, i
vitamina D ili kalcijumovih soli može povećati koncentraciju kalcijuma u
serumu. Istovremena primjena tiazidnih diuretika sa kalcijumovim solima
može uzrokovati hiperkalcijemiju kod pacijenata kod kojih postoje
predispozicije za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatireoidizam, tumori
ili stanja kojima posreduje vitamin D) povećanjem tubularne reapsorpcije
kalcijuma.
Antidijabetici (oralni ljekovi i insulin)
Tiazidi mogu mijenjati toleranciju na glukozu. Može biti potrebno
prilagođavanje doze antidijabetika.
Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od laktatne acidoze
izazvane mogućim funkcionalnim smanjenjem renalne funkcije kao
posljedica primjene hidrohlortiazida.
Beta-blokatori i diazoksid
Istovremena primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid,
sa beta-blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni
diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu pojačati hiperglikemijsko
dejstvo diazoksida.
Ljekovi za liječenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)
S obzirom na to da hidrohlortiazid povećava koncentraciju mokraćne
kiseline u serumu, može biti potrebno prilagoditi dozu lijeka za
liječenje gihta. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili
sulfinpirazona. Istovremena primjena sa tiazidnim diureticima,
uključujući hidrohlortiazid, može povećati učestalost reakcije
preosjetljivosti na alopurinol.
Antiholinergici i drugi ljekovi koji utiču na motilitet želuca
Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može biti povećana kod upotrebe
antiholinergičkih agenasa (kao atropin, biperiden), očigledno usljed
smanjenog gastrointestinalnog motiliteta i usporenog pražnjenja želuca.
Nasuprot tome, može se očekivati da prokinetski ljekovi kao što je
cisaprid, mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.
Amantadin
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu povećati rizik od pojave
neželjenih dejstava amantadina.
Jonoizmjenjivačke smole
Resorpcija tiazidnih diuretika, uključujući i hidrohlortiazid je
smanjena u prisustvu holestiramina ili holestipola. To može dovesti do
subterapijskog efekta tiazidnih diuretika. Primjena hidrohlortiazida
najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati nakon primjene smola bi potencijalno
mogla da minimalizuje interakciju.
Citotoksični ljekovi
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu smanjiti renalno izlučivanje
citotoksičnih preparata i potencirati njihove mijelosupresivne efekte
(npr. ciklofosfamid, metotreksat).
Nedepolarišući miorelaksansi (npr. tubokurarin)
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, pojačavaju djelovanje derivata
kurare.
Ciklosporin
Istovremeno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od
hiperurikemije i komplikacija gihta.
Alkohol, barbiturati ili narkotici
Istovremena primjena tiazidnih diuretika sa supstancama koje mogu
sniziti krvni pritisak (npr. smanjujući simpatičku aktivnost centralnog
nervnog sistema ili direktnim vazodilatatornim dejstvom), može dovesti
do ortostatske hipotenzije.
Metildopa
Zabilježeni su pojedini slučajevi hemolitičke anemije kod pacijenta koji
su se istovremeno liječili metildopom i hidrohlortiazidom.
Jodna kontrastna sredstva
Kod pacijenata koji su dehidrirani zbog diuretika, postoji povećani
rizik za pojavu akutne bubrežne insuficijencije, naročito kod davanja
velikih doza jodnih kontrastnih sredstava. Prije davanja jodnog
kontrastnog sredstva pacijenta treba rehidrirati.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Valsartan
-----------------------------------------------------------------------
Primjena antagonista angiotenzin II receptora se ne preporučuje u toku
prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista
angiotenzin II receptora je kontraindikovana u toku drugog i trećeg
trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
Iako epidemiološki dokazi o teratogenom dejstvu ACE inhibitora tokom
prvog trimestra trudnoće nisu potpuni, ipak se ne može isključiti mali
porast rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o
riziku inhibitora angiotenzin II receptora, sličan rizik može postojati
i za ovu grupu ljekova. Ukoliko kontinuirana terapija antagonistima
angiotenzin II receptora nije neophodna, pacijentkinjama koje planiraju
trudnoću treba uvesti alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima
dokazan bezbjednosni profil u trudnoći. Čim se trudnoća utvrdi, treba
prekinuti terapiju antagonistima angiotenzin II receptora i, ukoliko je
potrebno, započeti alternativnu terapiju.
Terapija antagonistima angiotenzin II receptora u drugom i trećem
trimestru trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (smanjene bubrežne
funkcije, oligohidramniona, kasne osifikacije lobanje) i neonatalne
toksičnosti (bubrežne insuficijencije, hipotenzije, hiperkalijemije)
(vidjeti dio 5.3).
Ako je antagonista angiotenzin II receptora ipak korišćen u drugom
trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučna kontrola lobanje i
renalne funkcije.
Odojčad majki koje su tokom trudnoće primale antagoniste angiotenzin II
receptora treba kontrolisati zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Nema dovoljno iskustava sa primjenom hidrohlortiazida tokom trudnoće,
naročito u prvom trimestru. Nema dovoljno studija na životinjama.
Hidrohlortiazid prolazi placentarnu barijeru. Zbog svog farmakološkog
mehanizma djelovanja, njegova primjena u drugom i trećem trimestru može
ugroziti fetoplacentnu perfuziju i kod fetusa i neonatusa izazvati
žuticu, poremećaj elektrolitnog balansa i trombocitopeniju.
Dojenje
Nema podataka o upotrebi valsartana kod dojilja. Hidrohlortiazid se
izlučuje u mlijeko dojilja. Iz tog razloga upotreba lijeka Valsacombi
tokom perioda dojenja nije preporučljiva. Poželjno je, posebno kod
dojenja novorođenčadi i nedonoščadi, dati alternativnu terapiju za koju
je potvrđena bezbjedna upotreba u periodu dojenja.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ispitivanja o uticaju kombinacije valsartana i hidrohlortiazida na
sposobnost prilikom upravljenja motornim vozilom ili rukovanja mašinama
nisu sprovedena. Prilikom upravljanja vozilima i rukovanjama mašinama
treba uzeti u obzir da se povremeno mogu pojaviti omaglica ili umor.
4.8 Neželjena dejstva
Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima, kao i
laboratorijski nalazi, koji su se češće javljali sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazidom u poređenju s placebom, kao i pojedini
postmarketinški izvještaji prikazani su u tabeli ispod, prema
klasifikaciji organskih sistema.
Iako nisu zabilježena u kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazid, mogu se javiti neželjena dejstva za koje je
poznato da se javljaju sa svakom komponentom odvojeno.
Neželjena dejstva razvrstana su prema učestalosti u sljedeće grupe:
- veoma česta (≥1/10),
- česta (≥1/100 do <1/10),
- povremena (≥1/1000 do <1/100),
- rijetka (≥1/10.000 do <1/1000),
- veoma rijetka (<1/10.000),
- nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz raspoloživih
podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1. Učestalost neželjenih dejstava kombinacije
valsartan/hidrohlortiazid
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | dehidracija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Bolesti nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| veoma rijetka | vertigo |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | parestezija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| nepoznata učestalost | sinkopa |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | zamagljen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaj na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | tinitus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | hipotenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | kašalj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| nepoznata učestalost | nekardiogeni plućni edem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| veoma rijetka | dijareja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | mijalgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| veoma rijetka | artralgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| nepoznata učestalost | oštećena funkcija bubrega |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| povremena | umor |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
| nepoznata učestalost | povišene vrijednosti mokraćne kiseline |
| | u serumu, kreatinina i bilirubina u |
| | serumu, hipokalijemija, |
| | hiponatrijemija, porast vrijednosti |
| | azota iz uree u krvi, neutropenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------+
Dodatne informacije o pojedinim aktivnim supstancama
Neželjena dejstva koja su ranije prijavljena sa jednom od pojedinačnih
komponenti mogu se javiti i za vrijeme liječenja kombinacijom
valsartana/hidrohlortiazid, iako nisu zabilježena u kliničkim
ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet.
Tabela 2. Učestalost neželjenih dejstava valsartana
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | snižena vrijednost hemoglobina, |
| | snižena vrijednost hematokrita, |
| | trombocitopenija |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | ostale reakcije |
| | preosjetljivosti/alergijske reakcije, |
| | uključujući serumsku bolest |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | povišenje vrijednosti kalijuma u |
| | serumu, hiponatrijemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaj na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| povremena | vertigo |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | vaskulitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| povremena | abdominalni bol |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | povećanje vrijednosti parametara |
| | jetrene funkcije |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | angioedem, bulozni dermatitis, osip, |
| | pruritus |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
| nepoznata učestalost | bubrežna insuficijencija |
+-------------------------------------+---------------------------------------+
Tabela 3. Učestalost neželjenih dejstava hidrohlortiazida
Hidrohlortiazid se u velikoj mjeri propisuje dugi niz godina, često u
dozama koje su veće od doza u lijeku Valsacombi. Sljedeća neželjena
dejstva zabilježena su kod pacijenta liječenih samo tiazidnim
diureticima, uključujući hidrohlortiazid:
+-----------------------------------+---------------------------+----------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata učestalost | nemelanomski karcinom kože |
| | (bazocelularni karcinom i |
| | planocelularni karcinom) |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | trombocitopenija, ponekad sa |
| | purpurom |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | agranulocitoza, leukopenija, |
| | hemolitička anemija, supresija |
| | koštane srži |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata učestalost | aplastična anemija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | reakcije preosjetljivosti |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| ------------------------------------------------------------------------- |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| --------------------------------------------------------------------- --- |
| |
| ------------------------------------------------------------------------- |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| veoma česta | hipokalijemija, povišene vrijednosti lipida u krvi (uglavnom |
| | pri većim dozama) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| česta | hiponatrijemija, hipomagnezijemija, hiperurikemija |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| rijetka | hiperkalcijemija, hiperglikemija, glikozurija i |
| | |
| | pogoršanje dijabetičkog metaboličkog statusa |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| veoma rijetka | hipohloremijska alkaloza |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | depresija, poremećaji spavanja |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | glavobolja, vertigo, parestezija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | oštećenje vida |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata učestalost | horoidalna efuzija, akutni |
| | glaukom zatvorenog ugla |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | srčane aritmije |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| česta | posturalna hipotenzija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | respiratorni distres uključujući |
| | pneumonitis i plućni edem, |
| | akutni respiratorni distres |
| | sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4) |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| česta | gubitak apetita, blaga nauzeja i |
| | povraćanje |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | konstipacija, gastrointestinalna |
| | nelagodnost, dijareja |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | pankreatitis |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | intrahepatična holestaza ili |
| | žutica |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata učestalost | renalna disfunkcija, akutna |
| | bubrežna insuficijencija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| česta | urtikarija i drugi oblici ospe |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| rijetka | fotosenzitizacija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| veoma rijetka | nekrotizirajući vaskulitis i |
| | toksična epidermalna nekroliza, |
| | reakcije slične kožnom |
| | eritematoznom lupusu, |
| | reaktivacija kožnog |
| | eritematoznog lupusa |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata | erythema multiforme |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata | pireksija, astenija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| nepoznata | spazam mišića |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
| Česta | impotencija |
+---------------------------------------------------------------+----------------------------------+
¹Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog
karcinoma kože (NMSC) zapažena je povezanost zavisna od kumulativne doze
(vidjeti i djelove 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
lijeka i 5.1 Farmakodinamski podaci).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Predoziranje valsartanom može uzrokovati izrazitu hipotenziju što može
dovesti do smanjenja nivoa svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka.
Pored toga se zbog predoziranosti hidrohlortiazidom mogu pojaviti
sljedeći znakovi i simptomi: nauzeja, somnolencija, hipovolemija i
elektrolitni poremećaji, povezani sa poremećajima srčanog ritma i
mišićnim spazmima.
Liječenje
Terapijske mjere zavise od vremenu uzimanja i od vrste i težine
postojećih simptoma, pri čemu je najvažnija stabilizacija cirkulatornog
sistema.
Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj uz
brzo davanje soli i tečnosti.
Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom, zbog svog snažnog vezivanja
za proteine plazme, dok se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzin II receptora i
diuretici, valsartan i diuretici
ATC kod: C09DA03
Valsartan/hidrohlortiazid
Valsartan/ hidrohlortiazid 80/12,5 mg:
Klinička efikasnost i bezbjednost
U duplo slijepom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće
kontrolisan sa 12,5 mg hidrohlortiazida, uočeno je značajno veće
sniženje srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa
kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (14,9/11,3
mmHg) u poređenju sa hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i
hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (6,8/5,7 mmHg).
Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak <
90 mmHg ili snižavanje za ≥ 10 mmHg) (60 %) u poređenju sa
hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (25 %) i hidrohlortiazidom u dozi 25 mg
(27 %).
U duplo slijepom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju kod
pacijenta koji nisu adekvatno reagovali na valsartan u dozi od 80 mg,
značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog
pritiska bilo je sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi
80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg) u poređenju sa valsartanom u dozi 80 mg
(3,9/5,1 mm Hg) i valsartanom u dozi 160 mg (6,3/6,2 mm Hg). Pored toga,
značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak <
90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mm Hg) (51 %) u poređenju sa valsartanom
u dozi 80 mg (36 %) i valsartanom u dozi 160 mg (37 %).
U duplo slijepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom, faktorijalno
dizajniranom kliničkom ispitivanju u kojem su upoređivane različite doze
kombinacije valsartana i hidrohlortiazida u odnosu na pojedinačne
komponente, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti
sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (16,5/11,8 mm Hg) u
poređenju sa placebom (1,9/4,1 mm Hg) i odgovarajućom monoterapijom,
odnosno hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg) i valsartanom u
dozi 80 mg (8,8/8,6 mm Hg). Pored toga, značajno veći procenat pacijenta
je reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg
(dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mg Hg) (64
%) u poređenju sa placebom (29 %) i hidrohlortiazidom (41 %).
Valsartan/ hidrohlortiazid 160/12,5 mg i 160/25 mg:
Klinička efikasnost i bezbjednost
U duplo slijepom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod
pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan
hidrohlortiazidom u dozi od 12,5 mg, srednje snižavanje
sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg bilo je signifikantno bolje
(12,4/7,5 mm Hg) u poređenju sa hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (5,6/2,1
mm Hg). Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na
kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg (krvni pritisak
< 140/90 mm Hg ili snižavanje sistolni krvni pritisak za ≥20 mm Hg ili
dijastolni krvni pritisak za ≥10 mm Hg) (50 %) u poređenju sa
hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (25 %).
U duplo slijepom, randomiziranom, aktivno kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće
kontrolisan valsartanom u dozi od 160 mg, srednje snižavanje
sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska je značajno veće sa kombinacijom
valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg) i
kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm
Hg), nego kod valsartana u dozi 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Statistički
značajna bila je i razlika između snižavanja krvnog pritiska nakon
160/25 mg i 160/12,5 mg. Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je
reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozama 160/25 mg i
160/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10
mg Hg) (68 % odnosno 62 %) u poređenju sa valsartanom u dozi 160 mg (49
%).
U duplo slijepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom, faktorijalno
dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je upoređivalo različite doze
valsartana i hidrohlortiazida u kombinaciji sa pojedinačnim
komponentama, srednje snižavanje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska
bilo je značajno veće kod kombinacije valsartan/hidrohlortiazid u dozi
160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) nego kod
placeba (1,9/4,1 mm Hg) i hidrohlortiazida u dozi 12,5 mg (7,3/7,2 mm
hg) i 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) ili valsartana 160 mg (12,1/9,4 mm Hg).
Pored toga, značajno veći broj pacijenta (81 % odnosno 76 %) je reagovao
na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozama 160/25 mg ili 160/12,5
mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mm Hg)
nego na placebo (29 %), monoterapiju hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg
(41 %) i 25 mg (54 %) ili valsartanom u dozi od 160 mg (59 %).
Valsartan/hidrohlortiazid 80/12,5 mg, 160/12.5 mg i 160/25mg:
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa valsartanom i
hidrohlortiazidom javljala su se sniženja nivoa kalijuma u serumu
zavisno od doze. Sniženje kalijuma u serumu se češće javljalo kod
pacijenta koji su dobijali 25 mg hidrohlortiazida nego kod pacijenta
koji su dobijali 12,5 mg hidrohlortiazida. U kontrolisanim kliničkim
istpitivanjima sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid efekat
hidrohlortiazida na sniženje kalijuma je bio umanjen dejstvom valsartana
na štednju kalijuma.
Korisna dejstva valsartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom na
kardiovaskularni mortalitet i morbiditet su trenutno nepoznati.
Epidemiološka ispitivana su pokazala da dugotrajno liječenje
hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i
morbiditeta.
Valsartan
Mehanizam djelovanja
Valsartan je specifičan antagonist receptora za angiotenzin II, efikasan
pri oralnoj primjeni. Selektivno djeluje na podvrstu receptora AT₁, koji
su odgovorni za poznata dejstva angiotenzina II. Povećane koncentracija
angiotenzina II nakon blokade receptora AT₁ valsartanom mogu stimulisati
neblokirane receptore AT₂, koji kako izgleda, kompenzuju dejstvo
receptora AT₁. Valsartan nema djelimično antagonističko dejstvo na
receptorima AT₁ i njegov afinitet za receptore AT₁ je znatno veći
(približno 20.000 puta) nego za receptore AT₂.
Valsartan se ne vezuje, niti blokira druge hormonske receptore ili
jonske kanaliće za koje je poznato da imaju važnu ulogu u
kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE, poznat kao kininaza II, koja angiotenzin I
pretvara u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Budući da ne utiču na
ACE i ne potenciraju dejstva bradikinina i supstance P, malo je
vjerovatno da antagonisti angiotenzina II uzrokuju kašalj. U kliničkim
ispitivanjima, u kojima je valsartan upoređivan sa ACE inhibitorima,
pojavljivanje suvog kašlja bilo je značajno manje (p < 0,05) kod
pacijenta liječenih valsartanom nego kod pacijenta koji su liječeni ACE
inhibitorima (2,6 % prema 7,9 %). U kliničkom ispitivanju koje je
obuhvatilo pacijente sa anamnezom suvog kašlja tokom liječenja ACE
inhibitorom, kašalj se kod pacijenta koji su dobijali valsartan pojavio
u 19,5 % pacijenta, kod pacijenta koji su dobijali jedan od tiazidnih
diuretika u 19 %, a kod pacijenata koji su se liječili ACE inhibitorom
kod 68,5 % pacijenata (p < 0,05).
Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom rezultira sniženjem
krvnog pritiska bez uticaja na srčanu frekvenciju. Antihipertenzivno
dejstvo kod većine pacijenta počinje tokom 2 sata nakon pojedinačne
oralne doze, a najveće snižavanje krvnog pritisaka nastupa nakon 4 do 6
sati. Antihipertenzivno dejstvo se održava više od 24 sata nakon uzete
doze. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno sniženje krvnog pritisaka
pri bilo kojoj dozi postiže se unutar 2 do 4 nedjelje i ne mijenja se
pri dugotrajnoj terapiji. U kombinaciji sa hidrohlortiazidom postiže se
dodatno snižavanje krvnog pritisaka.
Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne
hipertenzije, ni drugih kliničkih neželjenih događaja.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kod hipertenzivnih pacijenata sa diabetesom tip 2 i mikroalbuminurijom,
valsartan je smanjio izlučivanje albumina mokraćom. Klinička studija
MARVAL (Micro Reduction with Valsartan) procjenjivala je smanjivanje
izlučivanja albumina mokraćom, uzrokovano valsartanom (80 do 160 mg
jedan put na dan), u poređenju sa amlodipinom (5 do 10 mg jedan put na
dan) kod 332 pacijenta sa diabetesom tip 2 (prosječne starosti: 58
godina; 265 muškaraca) i mikroalbuminurijom (valsartan: 58 μg/min;
amlodipin: 55,4 μg/min), normalnim ili visokim krvnim pritiskom i
očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi < 120 μmol/min). Nakon 24
nedjelje izlučivanje albumina mokraćom se kod valsartana smanjilo (-24,2
μg/min; 95 -% IP:-40,5 do –19,1) za 42 % (p < 0,001), a kod amlodipina
za približno 3 % (-1,7 μg/min; 95-% IP: -5,6 do 14,9), uprkos sličnom
snižavanju krvnog pritiska u obje grupe.
Klinička studija DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) dodatno je
ispitivala efikasnost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina
mokraćom kod 391 hipertenzivnog pacijenta (KP = 150/88 mm Hg) sa
diabetesom tip 2, albuminurijom (srednja vrijednost = 102 μg/min; 20 –
700 μg/min) i očuvanom bubrežnom funkcijom prosječna vrijednost
serumskog kreatinina = 80 μmol/l). Pacijenti su randomizovani da primaju
jednu od 3 doze valsartana (160, 320 ili 460 mg jedan put na dan) i
liječeni 30 nedjelja. Cilj kliničkog ispitivanja bio je odrediti
optimalnu dozu valsartana za smanjivanje izlučivanja albumina mokraćom
kod hipertenzivnih pacijenta sa diabetesom tip 2. Nakon 30 nedjelja
izlučivanje albumina mokraćom je značajno smanjeno za 36% od početne
vrijednosti kod primjene valsartana u dozi od 160 mg (95-% CI: 22 do 47
%), za 44 % kod primjene valsartana u dozi od 320 mg valsartana (95-%
CI: 31 do 54 %). Zaključeno je da valsartan u dozama 160 do 320 mg
izaziva klinički značajna smanjenja izlučivanja albumina mokraćom kod
hipertenzivnih pacijenta sa diabetesom tip 2.
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetesom tipa 2 uz
dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Te studije nisu pokazale nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećan rizik
od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u poređenju
sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva,
ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore
angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za testiranje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2
i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje.
Ispitivanje je bilo prekinuto prije predviđenog vremena zbog povećanog
rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su
numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj
koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala
aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Hidrohlortiazid
Mehanizam djelovanja
Glavno mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je u bubrežnom distalnom
zavijenom tubulu. U bubrežnoj kori nalazi se receptor sa velikim
afinitetom i sa primarnim mjestom vezivanja i djelovanja tiazidnih
diuretika i inhibiranje transporta natriijum hlorida u distalnom
zavijenom tubulu. Tiazidi djeluju putem inhibicije zajedničkog
transporta Na⁺Cl^(‾), kompeticijom za hloridno mjesto, što utiče na
mehanizme reapsorpcije elektrolita. Neposredno djeluju tako što
povećavaju izlučivanje natrijuma i hlorida u približno jednakim
količinama, a posredno zbog diuretskog dejstva smanjuju volumen plazme.
Posljedično se time povećava aktivnost plazmatskog renina, izlučivanje
aldosterona i gubitak kalijuma mokraćom, a koncentracija kalijuma u
serumu se smanjuje. Angiotenzin II posreduje u povezivanju
renin-aldosteron, zato je tokom istovremenog liječenja valsartanom
smanjivanje nivoa kalijuma u serumu manje izraženo nego kod monoterapije
hidrohlortiazidom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog
karcinoma kože (NMSC) zapažena je povezanost zavisna od kumulativne
doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71.533
slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8.629 slučajeva planocelularnog
karcinoma (SCC), usklađenih sa 1.430.833, odnosno 172.462 kontrole u
populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50.000 mg kumulativno)
bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i
3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost
odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je
moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja
hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je sa 63.067
kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe
(eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne
doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9
(3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25.000 mg) i na OR 7,7
(5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100.000 mg) (vidjeti dio 4.4
Posebna upozorenja i mjere opeza pri upotrebi lijeka).
5.2 Farmakokinetički podaci
Valsartan i hidrohlortiazid
Sistemska bioraspoloživost hidrohlortiazida se kod uzimanja istovremeno
sa valsartanom smanjuje za približno 30 %. Istovremeno uzimanje
hidrohlortiazida ne utiče bitno na kinetiku valsartana. Opisano
međusobno djelovanje nema nikakvog uticaja na upotrebu kombinacije
valsartana i hidrohlortiazida, jer se u kontrolisanim kliničkim
istraživanjima pokazalo jasno antihipertenzivno dejstvo, i to veće nego
kod upotrebe svakog pojedinog lijeka ili placeba.
Valsartan
Resorpcija
Kod oralne primjene samo valsartana, najveću koncentraciju u plazmi
valsartan dostiže nakon 2 do 4 sata. Njegova srednja apsolutna biološka
raspoloživost je 23 %. Hrana smanjuje raspoloživost (mjereno pomoću PIK)
valsartana za približno 40 %, dok se najveća koncentraciju u plazmi
(C_(max)) smanjuje za približno 50 %, iako su približno 8 sati nakon
primjene lijeka koncentracije valsartana u plazmi u prisustvu hrane ili
u stanju gladovanja slične. Budući da smanjivanje PIK ne prati klinički
značajno smanjivanje terapijskog efekta, pacijenti lijek mogu uzimati sa
hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže je nakon
intravenske primjene oko 17 litara, što pokazuje da u tkiva ne prodire u
većoj mjeri. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za serumske proteine
(94 do 97 %), uglavnom za serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan se ne metaboliše u većoj mjeri, budući da se svega 20 % doze
može naći u obliku metabolita. U plazmi je nadjen hidroksi metabolit u
niskoj koncentraciji (manje od 10 % PIK-a valsartana). Taj metabolit je
farmakološki neaktivan.
Eliminacija
Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razgradnje (t_(1/2α) <
1 sat i t_(1/2 β) približno 9 sati). Primarno se izlučuje fecesom
(približno 83 % doze) i mokraćom (približno 13 % doze), većinom u obliku
nepromijenjenog lijeka. Klirens valsartana iz plazme nakon intravenske
primjene je oko 2 l/sat, dok je renalni klirens 0,62 l/sat (približno 30
% ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6 sati.
Hidrohlortiazid
Resorpcija
Resorpcija hidrohlortiazida, nakon oralne primjene je brza (t_(max) oko
2 h). Porast PIK-a je linearan i dozno zavisan u terapijskim okvirima.
Uticaj hrane na resorpciju, ukoliko ga i ima, nije od kliničkog značaja.
Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne
primjene.
Distribucija
Približni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulišući hidrohlortiazid
se vezuje za proteine plazme (40-70%), uglavnom za serumske albumine.
Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima u koncentraciji približno 3
puta višoj od one u plazmi.
Eliminacija
Hidrohlortiazid se eliminiše za uglavnom u nepromijenjenom obliku.
Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 6-15 h. Nema promjena u kinetici hidrohlortiazida nakon
ponovljenog doziranja i akumulacija je minimalna nakon jednodevnog
doziranja. Više od 95% resorbovane doze hidrohlortiazida se izlučuje u
nepromijenjenom obliku u urinu. Bubrežni klirens se sastoji i od pasivne
filtracije i od aktivne sekrecije u renalnim tubulima.
Posebne grupe pacijenta
Starije osobe
Sistemska izloženost valsartanu bila je kod nekih starijih ispitanika
nešto veća nego kod mlađih osoba, međutim, to nema klinički značaj.
Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidrohlortiazida
smanjen, kako kod zdravih tako i kod hipertenzivnih starijih osoba u
poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima.
Oštećenje funkcije bubrega
Pri preporučenoj dozi kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa brzinom glomerularne
filtracije (GFR) od 30 do 70 ml/min.
Nema podataka o upotrebi kombinacije valsartan/hidrohlortiazid kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i
pacijenata na dijalizi. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za proteine
plazme i dijalizom se ne može ukloniti, dok se hidrohlortiazid može
ukloniti dijalizom.
U slučaju smanjene bubrežne funkcije, prosječne maksimalne vrijednosti u
plazmi i vrijednosti PIK hidrohlortiazida su povećane, a brzina
urinarnog izlučivanja smanjena. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega, zabilježeno je trostruko povećanje PIK-a
hidrohlortiazida. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
zabilježena je osam puta veća vrijednost PIK-a. Hidrohlortiazid je
kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
U farmakokinetičkim studijama rađenim kod pacijenata sa blagim (n=6) do
umjerenim (n=5) poremećajem jetre, utvrđeno je da se raspoloživost
valsartana približno udvostručuje u poređenju sa zdravim dobrovoljcima
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4)
Nema podataka o upotrebi valsartana kod pacijenta sa teško oštećenom
funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3). Bolest jetre ne utiče značajno na
farmakokinetiku hidrohlortiazida.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Potencijalna toksičnost kombinacije valsartana i hidrohlortiazida nakon
oralne primjene ispitivana je na pacovima i primatima u ispitivanjima
koja su trajala do 6 mjeseci. Nisu se pojavili nalazi zbog kojih bi se
isključila primjena terapijskih doza kod ljudi.
Pretpostavlja se da su promjene nastale primjenom kombinacije u
ispitivanjima hronične toksičnosti najvjerovatnije izazvane djelovanjem
valsartana. Ciljni organ za ispitivanje toksičnosti bio je bubreg, a
reakcija je kod primata bila izrazitija nego kod pacova. Kombinacija je
dovela do oštećenja funkcije bubrega (nefropatija sa tubulnom
bazofilijom, povećanje koncentracije uree, kreatinina u plazmi i
kalijuma u serumu, povećanje količine mokraće i elektrolita u mokraći),
vjerovatno zbog izmijenjene bubrežne hemodinamike. Kod pacova su
promjene uzrokovale doze valsartana veće od 30 mg/kg tjelesne mase na
dan i hidrohlortiazida veće od 9 mg/kg tjelesne mase na dan, a kod
marmozeta se to dogodilo kod 10 mg/kg tjelesne mase valsartana na dan i
3 mg/kg tjelesne mase hidrohlortiazida na dan. Doze kod pacova
odgovaraju 0,9 i 3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze
valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunate po mg/m². Doze kod
primata odgovaraju 0,3 i 1,2 puta većoj dozi od najveće preporučene doze
valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m².
(Proračuni se temelje na primjeni oralne doze od 320 mg valsartana na
dan u kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi
pacijenta od 60 kg).
Visoke doze valsartana i hidrohlortiazida (veće od 100 + 31 mg/kg
tjelesne mase na dan kod pacova i 30 + 9 mg/kg tjelesne mase na dan kod
primata) uzrokovale su smanjivanje parametara crvenih krvnih zrnaca
(broj crvenih krvnih zrnaca, hemoglobin, hematokrit). Doze kod pacova
odgovaraju 3 i 12 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana
i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m². Doze kod primata
odgovaraju 0,9 i 3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze
valsartana i hidrohlortiazida, izračunatoj po mg/m². (Proračuni se
zasnivaju na upotrebi oralne doze od 320 mg valsartana na dan u
kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi
pacijenta 60 kg).
Kod primata je uočeno oštećenje želudačne sluznice (kod doza većih od
30 + 9 mg/kg tjelesne mase na dan). Kombinacija je uzrokovala i
hiperplaziju aferentnih arteriola u bubrezima (kod doza od 600 + 188
mg/kg tjelesne mase na dan kod pacova i kod doza od 30 + 9 mg/kg
tjelesne mase na dan kod marmozeta). Doze kod primata odgovaraju 0,9 i
3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana i
hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m². Doze kod pacova
odgovaraju 18 i 73 puta većoj dozi od najveće preporučene doze
valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m².
(Proračuni se baziraju na upotrebi oralne doze od 320 mg valsartana na
dan u kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi
pacijenta od 60 kg).
Nabrojene promjene su vjerovatno posljedica farmakološkog dejstva
velikih doza valsartana (blokada angiotenzinom II uzrokovane inhibicije
oslobađanja renina, stimulacijom ćelija koje stvaraju renin) i
pojavljuju se takođe i kod primjene ACE inhibitora. Izgleda da ta
saznanja nisu značajna za upotrebu terapijskihh doza valsartana kod
ljudi.
Kombinacija valsartana i hidrohlortiazida nije ispitana na mutagenost,
hromozomske aberacije ili karcinogenost, jer nema dokaza o interakciji
između dvije supstance. Međutim, ti testovi su sprovedeni pojedinačno za
valsartan i hidrohlortiazid i nije dokazano da valsartan ima mutageni
ili karcinogeni potencijal, niti da ima uticaj na hromozome, a za
hidrohlortiazid nije dokazano mutageno dejstvo ni uticaj na hromozomske
lomove. Na osnovu nekih eksperimentalnih modela postoje izvještaji o
dvosmislenim dokazima kancerogenog djelovanja hidrohlorotiazida.
Kod pacova je davanje toksičnih doza valsartana za ženke (600 mg/kg
tjelesne mase na dan) tokom zadnjih dana gestacije i za vrijeme
laktacije uzrokovalo manje preživljavanje, manje povećanje tjelesne mase
i zastoj u razvoju (oštećenja uha i ušnog kanala) potomaka (vidjeti dio
4.6). Doze kod pacova (600 mg/kg na dan) bile su približno 18 puta veće
od najveće preporučene doze za čovjeka, izračunate po mg/m² (kod
proračuna je uzeta u obzir peroralna doza od 320 mg na dan i pacijent sa
tjelesnom masom 60 kg). Kod pacova i kunića su saznanja o kombinaciji
valsartana i hidrohlortiazida slična. U istpitivanjima embrio-fetalnog
razvoja (segment II) kod pacova i kunića, nije dokazana teratogenost;
međutim, u reproduktivnim studijama uočena je fetotoksičnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza mikrokristalna
laktoza monohidrat
magnezijum stearat
kroskarmeloza natrijum
povidon K 25
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film omotač tablete:
hipromeloza
titan dioksid (E171)
makrogol 4000
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za jačine 80 mg + 12,5 mg i 160
mg + 25 mg
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.
Čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/PE/PVDC i Al-folije.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 14 fim tableta (ukupno 28 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Valsacombi, film tableta, 80 mg + 12,5 mg, blister, 28 film tableta:
2030/25/1312 - 4098
Valsacombi, film tableta, 160 mg + 12,5 mg, blister, 28 film tableta:
2030/25/1311 - 4099
Valsacombi, film tableta, 160 mg + 25 mg, blister, 28 film tableta:
2030/25/1313 - 4100
9. DATUM PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.03.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 12.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine