Valcyte uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Valcyte^(®), film tableta, 450 mg, |
| |
| bočica, 60 film tableta |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F.Hoffmann-La Roche Ltd |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Adresa: | Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Hoffmann-La Roche Ltd” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+

+:------------------------------------------------------+:------------------------------------------------------+:------------------------------------------------------+:------------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Valcyte^(®), 450mg, film tableta |
+-------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | valganciklovir |
+-------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 496,3 mg valganciklovir hidrohlorida što odgovara 450 mg valganciklovira (kao slobodne baze). |
| |
| Za listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Ružičaste, konveksne, duguljaste film tablete sa utisnutom oznakom „VGC“ na jednoj strani, a „450“ na drugoj strani. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Valcyte je indikovan u indukcionoj i terapiji održavanja retinitisa izazvanog citomegalovirusom (CMV) kod odraslih pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS). |
| |
| Valcyte je indikovan za prevenciju CMV bolesti kod CMV-negativnih odraslih pacijenata i djece (od rođenja do uzrasta od 18 godina) sa transplantiranim solidnim organom od CMV-pozitivnog donora. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Pažnja – strogo pridržavanje preporuka za doziranje je neophodno kako bi se izbjeglo predoziranje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.9). |
| |
| Valganciklovir se poslje oralne primjene brzo i intezivno metaboliše u ganciklovir. Oralno primijenjen valganciklovir u dozi od 900mg dva puta dnevno je terapijski ekvivalentan gancikloviru primjenjenom intravenski u dozi |
| od 5mg/kg dva puta dnevno. |
| |
| Liječenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisa |
| |
| Odrasli pacijenti |
| |
| Indukciona terapija CMV retinitisa: |
| |
| Kod pacijenata sa aktivnim CMV retinitisom, preporučena doza je 900mg valganciklovira (dvije tablete lijeka Valcyte 450mg) dva puta dnevno tokom 21 dana, i kada god je to moguće, uz obrok. Produžena indukciona terapija |
| može da poveća rizik od toksičnog dejstva na koštanu srž (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Terapija održavanja kod CMV retinitisa: |
| |
| Nakon indukcione terapije, ili kod pacijenata sa neaktivnim CMV retinitisom, preporučena doza je 900mg valganciklovira (dvije tablete lijeka Valcyte od 450mg) jednom dnevno, i kad god je to moguće, uz obrok. Kod |
| pacijenata kod kojih dođe do pogoršanja retinitisa može se ponoviti indukciona terapija. Međutim, treba uzeti u obzir mogućnost rezistencije virusa na lijek. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Valcyte u liječenju CMV retinitisa nije ustanovljena u odgovarajućim i dobro kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskim pacijentima. |
| |
| Prevencija CMV bolesti kod transplantacije solidnih organa: |
| |
| Odrasli pacijenti |
| |
| Kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, preporučena doza je 900mg (dvije tablete lijeka Valcyte od 450mg) jednom dnevno. Terapiju treba započeti 10 dana nakon transplantacije i nastaviti do 100 dana od |
| transplantacije. Profilaksa se može nastaviti do 200 dana poslje transplantacije (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.1). |
| |
| Kod pacijenata koji su primili neki drugi solidni organ, izuzev bubrega, preporučena doza je 900 mg (2 tablete lijeka Valcyte od 450 mg), jednom dnevno. Terapiju treba započeti 10 dana poslje transplantacije i nastaviti |
| do 100 dana od transplatacije. |
| |
| Kad god je moguće, tablete uzimati uz obrok. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Kod pacijenata sa transplantiranim solidnim organom, (uzrasta od rođenja) a kod kojih postoji rizik od razvoja CMV bolesti, preporučena doza lijeka Valcyte primjenjena jednom dnevno određuje se na osnovu tjelesne površine |
| (BSA) i klirensa kreatinina (CrCl) dobijenog korišćenjem Schwartz-ove formule (CrCLS), a izračunava se uz pomoć sljedeće jednačine: |
| |
| Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x CrClS (vidjeti formule za BSA prema Mosteller-u i za klirens kreatinina prema Schwartz-u u nastavku). |
| |
| Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartz-ovoj formuli veći od 150 mL/min/1.73 m², u jednačinu bi trebalo uvrstiti najveću vrijednost od 150 mL/min/1.73 m²: |
| |
| BSA po Mosteller-u (m²) = $\sqrt{\frac{Visina\ (cm)\ \times \ Tjelesna\ težina\ (kg)}{3600}}$ |
| |
| k x visina (cm) |
| |
| kreatinin u serumu (mg/dl) |
| |
| Klirens kreatinina prema Schwartzu (ml/min/1.73 m²) |
| |
| = |
| |
| gdje je k = 0.45* za pacijente uzrasta <2 godine, 0.55 za dječake uzrasta od 2 do <13 godina i djevojčice uzrasta od 2 do 16 godina i 0.7 za dječake uzrasta od 13 do 16 godina. Za pacijente starije od 16 godina vidjeti |
| doziranje za odrasle pacijente. |
| |
| Navedene k-vrijednosti izračunate su na osnovu Jaffe-ove metode mjerenja kreatinina u serumu i može biti potrebna njihova korekcija prilikom primjene enzimskih metoda. |
| |
| *Smanjenje k-vrijednosti može biti potrebno u određenim sub-populacijama (npr. kod pedijatrijskih pacijenata sa malom tjelesnom težinom na rođenju). |
| |
| Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom, primjenu preporučene doze izražene u mg koja se uzima jednom dnevno (7 x BSA x CrCLS) bi trebalo započeti u roku od 10 dana nakon transplantacije, a primjena se |
| mora nastaviti do 200. dana nakon transplantacije. |
| |
| Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim drugim solidnim organom osim bubrega, preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jednom dnevno (7 x BSA x CrCLS) treba početi primjenjivati u roku od 10 dana nakon |
| transplantacije, a primjena se mora nastaviti do 100. dana nakon transplantacije. |
| |
| Da bi se utvrdila stvarna doza koja se može primjeniti, sve izračunate doze bi trebalo zaokružiti na najbližih 25 mg. Ako je izračunata doza veća od 900 mg, treba primjeniti maksimalnu dozu od 900 mg. Poželjno je da se |
| lijek primjenjuje u obliku oralnog rastvora zato što to omogućava primjenu doze izračunate prema gore navedenoj formuli. Međutim, lijek Valcyte, film tablete se može se primjeniti ako izračunata doza ne odstupa od doza |
| dostupnih u obliku tableta više od 10% i ako pacijent može da proguta tablete. Na primjer, ako je izračunata doza između 405 mg i 495 mg, može se uzeti jedna tableta od 450 mg. |
| |
| Preporučuje se redovno praćenje nivoa kreatinina u serumu i potrebno je uzeti u obzir promjene visine i tjelesne težine i po potrebi prilagoditi dozu tokom perioda profilakse. |
| |
| Uputstva za posebno doziranje |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem bubrega: |
| |
| Treba pažljivo pratiti nivoe kreatinina u serumu ili klirens kreatinina. Doza se podešava u skladu sa vrijednostima klirensa kreatinina, kao što je pokazano u tabeli dolje (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2.). |
| |
| Procijenjeni klirens kreatinina (mL/min) može se povezati sa nivoom kreatinina u serumu po sljedećoj formuli: |
| |
| Za muškarce = $\frac{(140\ - \ uzrast\ \lbrack godina\ \rbrack\ \times \ tjelesna\ težina\ \lbrack\ kg\rbrack)}{(72)\ \times (0.011\ \times \ kreatinin\ u\ serumu\ \left\lbrack \frac{\mu mol}{l} \right\rbrack)\ }$ |
| |
| Za žene = 0.85 x vrijednost za muškarce |
| |
| +:-----------+:----------------------+:--------------------------------+ |
| | CrCl | Indukciona doza | Doza održavanja/prevencije | |
| | (mL/min) | valganciklovira | valganciklovira | |
| +------------+-----------------------+---------------------------------+ |
| | ≥ 60 | 900mg (2 tablete) | 900mg (2 tablete) jednom | |
| | | dva puta na dan | dnevno | |
| +------------+-----------------------+---------------------------------+ |
| | 40 – 59 | 450mg (1 tableta) | 450mg (1 tableta) jednom | |
| | | dva puta na dan | dnevno | |
| +------------+-----------------------+---------------------------------+ |
| | 25 – 39 | 450mg (1 tableta) | 450mg (1 tableta) svaki drugi | |
| | | jednom dnevno | dan | |
| +------------+-----------------------+---------------------------------+ |
| | 10 – 24 | 450mg (1 tableta) | 450mg (1 tableta) dva puta | |
| | | svaki drugi dan | nedjeljno | |
| +------------+-----------------------+---------------------------------+ |
| | < 10 | Ne preporučuje se | Ne preporučuje se | |
| +------------+-----------------------+---------------------------------+ |
| |
| Pacijenti na hemodijalizi: |
| |
| Za pacijente na hemodijalizi (CrCl < 10mL/min) ne mogu se dati preporuke za doziranje. Stoga se lijek Valcyte ne smije koristiti kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2.). |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre: |
| |
| Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Valcyte tablete, nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 5.2.). |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: |
| |
| Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim solidnim organom je individualno i zasniva se na bubrežnoj funkciji, visini i težini bolesnika. |
| |
| Stariji pacijenti: |
| |
| U ovoj populaciji pacijenata bezbjednost i efikasnost nijesu utvrđeni. |
| |
| Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijon, trombocitopenijom i pancitopenijom; |
| |
| Vidjeti odjeljak 4.4 prije započinjanja terapije. |
| |
| Ako dođe do značajnog pada broja krvnih ćelija tokom terapije lijekom Valcyte, treba razmotriti terapiju hematopoetskim faktorima rasta i/ili prekid doziranja (vidjeti odeljak 4.4). |
| |
| Način primjene |
| |
| Lijek Valcyte se primjenjuje oralno, i kad god je to moguće treba da se uzima sa hranom (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Kod pedijatrijskih pacijenata koji ne mogu da progutaju Valcyte film tabletu, može se primjeniti prašak za oralni rastvor. |
| |
| Mjere koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka. |
| |
| Tablete se ne smiju lomiti, niti mrviti. Budući da se Valcyte smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim kod ljudi, treba biti posebno oprezan kada se rukuje slomljenim tabletama (vidjeti odjeljak 4.4). Izbjegavati |
| direktni kontakt slomljenih ili izmrvljenih tableta sa kožom ili sluzokožom. Ako do takvog kontakta dođe, dobro oprati sapunom i vodom, isprati oči temeljno sterilnom vodom ili običnom vodom ako sterilna nije na |
| raspolaganju. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Valcyte je kontraindikovan kod pacijenata koji su preosjetljivi na valganciklovir, ganciklovir ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1. |
| |
| Zbog sličnosti u hemijskoj strukturi valganciklovira (aktivne supstance lijeka Valcyte) sa aciklovirom i valaciklovirom, moguća je reakcija unakrsne preosjetljivosti između ovih lijekova. Prema tome, lijek Valcyte je |
| kontraindikovan kod pacijenata preosjetljivih na aciklovir i valaciklovir. |
| |
| Valcyte je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.6). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prije započinjanja terapije valganciklovirom, pacijente treba upozoriti na potencijalne opasnosti po fetus. U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da je ganciklovir mutagen, teratogen, aspermatogen i karcinogen, kao |
| i da suprimira fertilnost ženki. Lijek Valcyte stoga treba smatrati potencijalno teratogenim i karcinogenim kod ljudi, sa potencijalom da izazove urođene mane i karcinom (vidjeti odjeljak 5.3). Smatra se vjerovatnim da |
| lijek Valcyte izaziva privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze. Ženama u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije. Muškarcima se mora savjetovati da koriste |
| mehaničku kontracepciju tokom terapije i još najmanje 90 dana poslje nje, osim ako je potpuno sigurno da partnerka nije izložena riziku od trudnoće (vidjeti odjeljke 4.6 , 4.8 i 5.3). |
| |
| Valganciklovir ima potencijal za dugoročnu karcinogenost i reproduktivnu toksičnost. |
| |
| Teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, depresija koštane srži i aplastična anemija zabilježeni su kod pacijenata koji su liječeni lijekom Valcyte (i ganciklovir). Terapija se ne smije |
| započinjati ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 ćelija/µL, ili broj trombocita manji od 25000/µL, ili nivo hemoglobina manji od 8g/dL (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.8). |
| |
| Ukoliko se profilaksa sprovodi više od 100 dana, treba uzeti u obzir mogući rizik od razvoja leukopenije i neutropenije (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.1). |
| |
| Lijek Valcyte se samo uz poseban oprez smije koristiti kod pacijenata sa već postojećom hematološkom citopenijom ili istorijom hematološke citopenije izazvane ljekovima, kao i kod pacijenata koji primaju radioterapiju. |
| |
| Preporučuje se da se tokom terapije kontrolišu kompletna krvna slika i broj trombocita. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i pedijatrijskih pacijenata potrebne su češće hematološke kontrole, najmanje svaki put |
| kada pacijent dođe na kontrolu u kliniku za transplataciju. Kod pacijenata koji razviju tešku leukopeniju, neutropeniju, anemiju i/ili trombocitopeniju, preporučuje se da se razmotri primjena hematopoetskog faktora rasta |
| i/ili izostavljanje doze (vidjeti odjeljak 4.2 ). |
| |
| Biološka raspoloživost ganciklovira poslije primjene pojedinačne doze od 900mg valganciklovira iznosi približno 60%, u poređenju sa oko 6% poslje primjene 1000mg oralnog ganciklovira (u obliku kapsula). Prekomjerno |
| izlaganje gancikloviru može da bude povezano sa neželjenim reakcijama opasnim po život. Prema tome, kada se uvodi terapija, preporučuje se pažljivo pridržavanje preporučenim dozama, kada se prelazi sa indukcione na |
| terapiju održavanja, kao i kod pacijenata koji prelaze sa terapije oralnim ganciklovirom na valganciklovir jer lijek Valcyte ne može zamjeniti ganciklovir kapsule u odnosu jedan prema jedan. Pacijente koji prelaze sa |
| kapsula ganciklovira treba upozoriti na rizik od predoziranja ako uzmu više od propisanog broja tableta lijeka Valcyte (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.9). |
| |
| Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, potrebno je podesiti dozu na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). |
| |
| Lijek Valcyte film tablete se ne smije koristiti kod pacijenata na hemodijalzi (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). |
| |
| Kod pacijenata koji uzimaju imipenem-cilastatin i ganciklovir zabilježene su konvulzije. Lijek Valcyte se ne smije koristiti istovremeno sa imipenem-cilastatinom osim u slučaju da je potencijalna korist veća od |
| potencijalnog rizika (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Pacijente koji dobijaju lijek Valcyte i (a) didanozin, (b) ljekove za koje se zna da su mijelosupresivni (npr. zidovudin), ili (c) supstance za koje se zna da utiču na bubrežnu funkciju, treba pažljivo kontrolisati da se |
| utvrde znaci dodatne toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Kontrolisane kliničke studije u kojima je primjenjen valganciklovir za profilaktičku terapiju CMV bolesti nakon transplantacije (kao što je detaljno opisano u odjeljku 5.1), nijesu obuhvatale pacijente kojima su |
| transplantirana pluća i crijeva. Prema tome, iskustvo sa ovim transplantiranim pacijentima je ograničeno. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Interakcije ljekova sa valganciklovirom |
| |
| In-vivo studije o interakcijama ljekova sa tabletama Valcyte nijesu rađene. Obzirom da se valganciklovir brzo i obimno metaboliše u ganciklovir, sve interakcije sa ljekovima koje su povezane sa ganciklovirom, očekuju se i |
| sa valganciklovirom. |
| |
| Interakcije ljekova sa ganciklovirom |
| |
| Imipenem-cilastatin |
| |
| Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ganciklovir i imipenem-cilastatin zabilježena je pojava konvulzija. Ove ljekove ne treba koristiti istovremeno, osim u slučaju da je potencijalna korist veća od potencijalnog |
| rizika (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Probenecid |
| |
| Istovremeno davanje probenecida i oralnog ganciklovira dovodi do statistički značajnog samanjenja renalnog klirensa ganciklovira (20%) što dovodi do statistički zančajnog povećanja izloženosti (40%). Ove promjene su u |
| skladu sa mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za sekreciju renalnim tubulima. Prema tome, pacijente koji uzimaju probenecid i Valcyte treba pažljivo kontrolisati da se utvrde znaci toksičnosti ganciklovira. |
| |
| Trimetoprim |
| |
| Nijesu zapažene značajne farmakokinetičke interakcije kada su trimetoprim i oralni ganciklovir primjenjivani u kombinaciji. Međutim, postoji potencijal za povećanu toksičnost jer je poznato da oba ova lijeka imaju |
| mijelosupresivno dejstvo, pa ih treba koristiti zajedno samo ako je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika. |
| |
| Mikofenolat mofetil |
| |
| Pošto i mikofenolat mofetil (MMF) i ganciklovir imaju potencijal da izazovu neutropeniju i leukopeniju, ove pacijente treba kontrolisati kako bi se uočili znakovi dodatne toksičnosti. |
| |
| Stavudin |
| |
| Nisu zapažene značajne interakcije kada su stavudin i oralni ganciklovir primjenjivani u kombinaciji. |
| |
| Zidovudin |
| |
| Kada se zidovudin davao u prisustvu oralnog ganciklovira zabilježen je mali (17%), ali statistički značajan porast PIK-a zidovudina. Zabilježen je i trend opadanja koncentracija ganciklovira kada se primjenjuje sa |
| zidovudinom, iako ovo nije bilo statistčki značajno. Međutim, pošto i zidovudin i ganciklovir imaju potencijal da izazivaju neutropeniju i anemiju, može se desiti da neki pacijenti možda neće podnositi istovremenu |
| terapiju pri primjei punih doza (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Didanozin |
| |
| Pokazano je da su koncentracije didanozina u plazmi konstantno povišene kada se primjenjuje sa ganciklovirom (i intravenski i oralno). Zabilježeno je da ganciklovir u dnevnim oralnim dozama od 3 i 6g/dan, povećava PIK |
| didanozina u rasponu od 84 do 124%. Takođe, pri intravenskim dozama od 5 i 10mg/kg/dan, zabilježeno je povećanje PIK didanozina u opsegu od 38 do 67%. Nije bilo klinički značajnih dejstava na koncentracije ganciklovira. |
| Pacijente treba pažljivo pratiti da se utvrde znaci toksičnosti didanozina (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Ostali antiretrovirusni ljekovi (uključujući terapiju za HIV, HBV/HCV) |
| |
| Pri klinički relevantnim plazmatskim koncentracijama ganciklovira i drugih antivirusnih ljekova za inhibiciju virusa humane imunodeficijencije (HIV) ili HBV-a/HCV-a, nije vjerovatno da može nastati sinergističko ili |
| antagonističko dejstvo na aktivnost bilo ganciklovira, bilo drugih antivirusnih ljekova. |
| |
| Potencijal za metaboličke interakcije valganciklovira ili ganciklovira je mali, s obzirom na to da citohrom P450 nije uključen u metabolizam valganciklovira ni ganciklovira. Pored toga, ganciklovir nije supstrat |
| P-glikoproteina, niti deluje na UDP-glukuronoziltransferazu (enzim UGT). Stoga se smatra da su malo vjerovatne metaboličke interakcije i interakcije pri transportu ljekova između valganciklovira ili ganciklovira i |
| sljedećih grupa antivirusnih ljekova: |
| |
| - nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI, od engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors), npr. rilpivirina, etravirina, efavirenca |
| |
| - inhibitora proteaze (PI), npr. darunavira, boceprevira i telaprevira |
| |
| - inhibitora ulaza (inhibitora fuzije i antagonista CCR5 koreceptora), npr. enfuvirtida i maraviroka |
| |
| - inhibitora transfera HIV integraze (INSTI, od engl. integrase strand transfer inhibitor), npr. raltegravira |
| |
| Budući da se ganciklovir izlučuje putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije u bubrezima (odjeljak 5.2), istovremena primjena valganciklovira sa antivirusnim ljekovima koji dijele put tubularne sekrecije, |
| može promjeniti koncentracije valganciklovira u plazmi i/ili istovremeno primjenjenog lijeka. Neki primjeri su nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI, od engl. nucleos(t)ide analog |
| reverse-transcriptase inhibitors) (uključujući one koji se primjenjuju u liječenju HBV-a), npr. lamivudin, emtricitabin, tenofovir, adefovir i entekavir. Bubrežni klirens ganciklovira može biti inhibiran i zbog |
| nefrotoksičnosti uzrokovane ljekovima kao što su cidofovir, foskarnet i NRTI-i (npr. tenofovir, adefovir). Istovremena primjena valganciklovira sa svim tim ljekovima smije da se razmatra samo ako moguće koristi nadmašuju |
| moguće rizike (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| Druge potencijalne interakcije sa ljekovima |
| |
| Toksičnost može biti pojačana kada se valganciklovir daje istovremeno, ili neposredno prije ili poslije drugih ljekova koji inhibiraju replikaciju populacije ćelija koje se brzo dijele, kao što se dešava u koštanoj srži, |
| testisima i germinalnim slojevima kože i gastrointestinalne sluzokože. U primjere ovih ljekova spadaju dapson, pentamidin, flucitozin, vinkristin, vinblastin, adriamicin, amfotericin B, trimetoprim/sulfa kombinacije, |
| nukleozidni analozi , hidroksiurea i pegilovani interferoni/ribavirin ( sa ili bez boceprevira ili talaprevira). |
| |
| Istovremenu upotrebu svih ovih ljekova sa valganciklovirom treba razmotriti samo ako su potencijalne koristi veće od potencijalnih rizika (vidjeti odjeljak 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u period trudnoće i dojenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Ženama u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije. Muškarcima se mora savjetovati da koriste mehaničku kontracepciju tokom terapije i još najmanje 90 dana poslje nje, |
| osim ako je potpuno sigurno da partnerka nije izložena riziku od trudnoće (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nema podataka o upotrebi lijeka Valcyte kod trudnica. Njegov aktivni metabolit, ganciklovir, brzo prolazi kroz humanu placentu. Na osnovu njegovog farmakološkog mehanizma dejstva i reproduktivne toksičnosti ganciklovira u |
| studijama na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3) postoji teorijski rizik od teratogenosti kod ljudi. |
| |
| Lijek Valcyte se ne smije koristiti u trudnoći, osim ako terapijska korist za majku nije veća od potencijalnog teratogenog oštećenja djeteta. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se ganciklovir izlučuje u majčinom mlijeku, ali se ne može isključiti mogućnost da se ganciklovir izlučuje u majčino mlijeko i da može da izazove teške neželjene reakcije kod odojčeta. Prema tome, |
| dojenje se mora prekinuti (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Plodnost |
| |
| Nema dostupnih podataka o uticaju valganciklovira na plodnost kod ljudi. Zbog brze i ekstenzivne konverzije u valganciklovira u ganciklovir u organizmu, ispitivanja plodnosti sa valganciklovirom nisu ponavljana. Na osnovu |
| ispitivanja sa životinjama, ganciklovir se povezuje sa smanjenjem plodnosti (vidjeti odjeljak 5.3.). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu rađene studije ispitivanja uticaja sposobnosti za upravljanje vozilima i mašinama. |
| |
| Zabilježeno je da primjena lijeka Valcyte i/ili ganciklovira može da izazove konvulzije, sedaciju, vrtoglavicu, ataksiju i/ili konfuziju. Ako do toga dođe, ova dejstva mogu da utiču na poslove koji zahtjevaju visok stepen |
| budnosti, uključujući i sposobnosti pacijenata za upravljanje vozilima i mašinama. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| a) Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Valganciklovir je prolijek ganciklovira, koji se poslije oralne primjene brzo i intenzivno metaboliše u ganciklovir. Neželjena dejstva za koja se zna da se javljaju kod primjene ganciklovira mogu se očekivati i sa |
| valganciklovirom. Sva neželjena dejstva koja su zabilježena u kliničkim studijama sa valganciklovirom prethodno su zabilježena i sa ganciklovirom. |
| |
| Najčešće zabilježene neželjene reakcije na lijek poslije davanja valganciklovira kod odraslih su neutropenija, anemija i dijareja. |
| |
| Valganciklovir je povezan sa većim rizikom od dijareje u poređenju sa intravenskim ganciklovirom. Uz to, valganciklovir je povezan sa većim rizikom od neutropenije i leukopenije u poređenju sa oralnim ganciklovirom. |
| |
| Teška neutropenija (ABN < 500 ćelija/mikrolitru) češće je zabilježena kod pacijenata sa AIDS-om i CMV retinitisom koji su na terapiji valganciklovirom nego kod pacijenata poslije transplantacije organa koji primaju |
| valganciklovir (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Učestalost neželjenih reakcija koje su zabilježene u kliničkim studijama bilo sa valganciklovirom, oralnim ganciklovirom, ili intravenskim ganciklovirom prikazana je u tabeli dolje. Navedene neželjene reakcije zabilježene |
| su u kliničkim studijama kod pacijenata sa AIDS-om za indukcionu terapiju ili terapiju održavanja CMV retinitisa, ili kod pacijenata poslije transplantacije jetre, bubrega ili srca, ili za profilaksu CMV bolesti. Termin |
| „(teška)“ u zagradi u tabeli pokazuje da je ta neželjena reakcija bila zabilježena kod pacijenata i u blagoj/umjerenoj jačini, i teškoj/po život opasnoj jačini u navedenoj učestalosti. |
| |
| Ukupan bezbjednosni profil lijeka se nije promijenio prilikom produženja profilakse na 200 dana kod odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i visokim rizikom od CMV bolesti (D+/P-). Incidenca prijavljenih |
| slučajeva leukopenije bila je nešto viša u grupi koja je primala lijek tokom 200 dana, dok je incidenca neutropenije, anemije i trombocitopenije bila slična u obje grupe. |
| |
| b) Tabelarni prikaz neželjenih dejstava |
| |
| Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. |
| |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | |
| | | | | | | |
| | | (≥ 1/10) | (≥1/100 i <1/10) | (≥ 1/1000 i < | (≥1/10000 | |
| | | | | 1/100) | i <1/1000) | |
| +====================+:==============+:==================+:=================+:===========+ |
| | Infekcije i | | oralna | | | |
| | infestacije | | kandidijaza, | | | |
| | | | sepsa | | | |
| | | | (bakteriemija, | | | |
| | | | viremija), | | | |
| | | | celulitis, | | | |
| | | | infekcija | | | |
| | | | urinarnog trakta | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji krvi i | (teška) | teška anemija, | depresija kostne | aplastična | |
| | limfnog sistema | neutropenija, | (teška) | srži | anemija | |
| | | anemija | trombocitopenija, | | | |
| | | | (teška) | | | |
| | | | leukopenija, | | | |
| | | | (teška) | | | |
| | | | pancitopenija | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji imunog | | | anafilaktička | | |
| | sistema | | | reakcija | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji | | smanjen apetit, | | | |
| | metabolizma i | | anoreksija | | | |
| | ishrane | | | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Psihijatrijski | | depresija, | agitiranost, | | |
| | poremećaji | | anksioznost, | psihotički | | |
| | | | konfuzija, | poremećaji, | | |
| | | | abnormalno | halucinacije | | |
| | | | mišljenje | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji nervnog | | glavobolja, | tremor | | |
| | sistema | | nesanica, | | | |
| | | | disgeuzija | | | |
| | | | (poremećaj | | | |
| | | | ukusa), | | | |
| | | | hipoestezija, | | | |
| | | | parestezija, | | | |
| | | | perifrna | | | |
| | | | neuropatija, | | | |
| | | | vrtoglavica, | | | |
| | | | konvulzije | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji oka | | edem makule, | poremećaj vida, | | |
| | | | ablacija retine, | konjuktivitis | | |
| | | | oštećenja | | | |
| | | | staklastog | | | |
| | | | tijela, bol u oku | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji uha i | | bol u uhu | gluvoća | | |
| | labirinta | | | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Kardiološki | | | aritmija | | |
| | poremećaji | | | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Vaskularni | | | hipotenzija | | |
| | poremećaji | | | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Respiratorni, | dispneja | kašalj | | | |
| | torakalni i | | | | | |
| | medijastinalni | | | | | |
| | poremećaji | | | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Gastrointestinalni | dijareja | mučnina, | nadutost | | |
| | poremećaji | | povraćanje, | stomaka, | | |
| | | | abdominalni bol, | ulceracije u | | |
| | | | bol u gornjem | ustima, | | |
| | | | dijelu abdomena, | pankreatitis | | |
| | | | dispepsija, | | | |
| | | | opstipacija, | | | |
| | | | flatulencija, | | | |
| | | | disfagija | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Hepatobilijarni | | (teški) poremećaj | povećan nivo | | |
| | poremećaji | | funkcije jetre, | alanin | | |
| | | | povećan nivo | aminotransferaze | | |
| | | | alkalne fosfataze | | | |
| | | | u krvi, povećan | | | |
| | | | nivo aspartat | | | |
| | | | aminotransferaze | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji kože i | | dermatitis, noćno | alopecija, | | |
| | potkožnog tkiva | | znojenje, | urtikarija, suva | | |
| | | | pruritus | koža | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji | | bol u leđima, | | | |
| | mišićno-skeletnog | | mijalgija, | | | |
| | sistema i vezivnog | | artralgija, | | | |
| | tkiva | | grčevi u mišićima | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Bubrežni i | | smanjen klirens | hematurija, | | |
| | urinarni | | kreatinina, | pogoršanje | | |
| | poremećaji | | pogoršanje | funkcije bubrega | | |
| | | | funkcije bubrega | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Poremećaji | | | neplodnost | | |
| | reproduktivnog | | | muškaraca | | |
| | sistema i dojki | | | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Opšti poremećaji i | | umor, pireksija, | | | |
| | stanja na mjestu | | jeza, bol, bol u | | | |
| | primjene | | grudima, slabost, | | | |
| | | | astenija | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| | Ispitivanja | | smanjena tjelesna | | | |
| | | | težina, povećan | | | |
| | | | nivo kreatinina u | | | |
| | | | krvi | | | |
| +--------------------+---------------+-------------------+------------------+------------+ |
| |
| Teška trombocitopenija može biti povezana sa potencijalnim, po život opasnim krvarenjem. |
| |
| Ablacija retine prijavljena je samo kod pacijenata sa AIDS-om koji su primali lijek Valcyte za lečenje CMV retinitisa. |
| |
| c) Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Lijek Valcyte je ispitivan kod 179 pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim solidnim organom koji su imali rizik od razvoja CMV bolesti (uzrasta od 3 nedjelje do 16 godina) i kod 133 novorođenčeta sa simptomima |
| kongenitalne CMV bolesti (uzrasta od 2 do 31 dan), pri čemu je trajanje izloženosti gancikloviru bilo u rasponu od 2 do 200 dana. |
| |
| Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima bile su dijareja, mučnina, neutropenija, leukopenija i anemija. |
| |
| Među pacijentima sa transplantiranim solidnim organom, ukupan bezbjednosni profil bio je sličan kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata. Međutim, učestalost određenih neželjenih dejstava, poput infekcije gornjih disajnih |
| puteva, povišene tjelesne temperature, abdominalnog bola i dizurije, koja su karakteristična za pedijatrijsku populaciju, bila je veća kod pedijatrijskih nego kod odraslih pacijenata. Incidenca prijavljenih slučajeva |
| neutropenije takođe je bila nešto veća u dvije studije sprovedene sa pedijatrijskim pacijentima sa transplantiranim solidnim organom u odnosu na odrasle pacijente, ali nije postojala korelacija između neutropenije i |
| infektivnih neželjenih dejstava u pedijatrijskoj populaciji. |
| |
| Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom, produženje izloženosti valgancikloviru na 200 dana nije bilo povezano sa ukupnim povećanjem incidence neželjenih dejstava. Incidenca teške neutropenije (ABN < |
| 500/mikrolitru) bila je veća kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su liječeni do 200. dana nego kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su liječeni do 100. dana i |
| odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom liječenih do 100. ili 200. dana (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Dostupni su samo ograničeni podaci o liječenju lijekom Valcyte novorođenčadi i odojčadi sa simptomatskom urođenom CMV infekcijom, ali se čini da je bezbjednost u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom |
| valganciklovira/ganciklovira. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno |
| dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Iskustva sa predoziranjem valganciklovira |
| |
| Kod jednog odraslog pacijenta razvila se fatalna depresija kostne srži (medularna aplazija) poslije nekoliko dana uzimanja doze koja je bila najmanje 10 puta veća od preporučene za njegov stepen bubrežne insuficijencije |
| (smanjenog klirensa kreatinina). |
| |
| Očekuje se da predoziranje valganciklovirom može da dovede i do pojačane bubrežne toksičnosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4.). |
| |
| Hemodijaliza i hidriranje mogu da budu od koristi za snižavanje nivoa lijeka u krvi kod pacijenata koji su se predozirali valganciklovirom (videti odeljak 5.2). |
| |
| Iskustvo sa predoziranjem intravenskim ganciklovirom |
| |
| Izvještaj o predoziranju intravenskim ganciklovirom dobijeni su iz kliničkih studija i tokom post-marketinškog iskustva. U nekim od ovih slučajeva nijesu zabilježeni nikakvi neželjeni događaji. Većina pacijenata imala je |
| jedan ili više od sljedećih neželjenih događaja: |
| |
| - Hematološka toksičnost: pancitopenija, depresija kostne srži, medularna aplazija, leukopenija, neutropenija, granulocitopenija. |
| |
| - Hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaji funkcije jetre. |
| |
| - Bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije kod pacijenta sa već postojećom bubrežnom insuficijencijom, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni kreatinin. |
| |
| - Gastrointestinalna toksičnost: abdominalni bol, dijareja, povraćanje. |
| |
| - Neurotoksičnost: generalizovani tremor, konvulzije. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | sistemski antivirotici, nukleozidi i nukleotidi |
| | izuzev inhibitora reverzne transkriptaze |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| ATC kod: | J05AB14 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva: |
| |
| Valganciklovir je L-valil estar (prolijek) ganciklovira. Poslje oralne primjene, valganciklovir se brzo i intenzivno metaboliše u ganciklovir intestinalnim i hepatičkim esterazama. Ganciklovir je sintetički analog |
| 2’-deoksiguanozina i inhibira replikaciju herpes virusa in vitro i in vivo. U osjetljive humane viruse spadaju humani citomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus-1 i -2 (HSV-1 i HSV-2), humani herpes virus -6, -7 i -8 |
| (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epštajn-Bar virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i hepatitis B virus (HBV). |
| |
| U ćelijama inficiranim CMV-om, ganciklovir se inicijalno fosforiliše u ganciklovir monofosfat virusnom protein kinazom, pUL97. Dalja fosforilacija se odvija pomoću ćelijskih kinaza da se dobije ganciklovir trifosfat, koji |
| se potom polako metaboliše intraćelijski. Pokazano je da se metabolizam trifosfata odvija u ćelijama inficiranim HSV- i HCMVom- sa poluživotom od 18 h, odnosno između 6 i 24 časova, po uklanjanju ekstraćelijskog |
| ganciklovira. Pošto fosforilacija najvećim dijelom zavisi od virusne kinaze, fosforilacija ganciklovira se prvenstveno odvija u ćelijama inficiranim virusom. |
| |
| Virustatička aktivnost ganciklovira bazira se na inhibiciji sinteze DNK pomoću: (a) kompetitivne inhibicije inkorporacije deoksiguanozin-trifosfata u DNK pomoću virusne DNK polimeraze, i (b) inkorporacijom ganciklovir |
| trifosfata u virusnu DNK što dovodi do terminacije ili veoma ograničene dalje elongacija virusne DNK. |
| |
| Antivirusna aktivnost |
| |
| In-vitro anti-virusna aktivnost, mjerena kao IC₅₀ ganciklovira protiv CMV, nalazi se u opsegu od 0,08µM (0,02µg/mL) do 14µM (3,5µg/mL). |
| |
| Kliničko antivirusno dejstvo lijeka Valcyt pokazano je u liječenju oboljelih od AIDS-a sa novo-dijagnostikovanim CMV retinitisom. Koncentracija CMV u urinu je smanjena sa 46% (32/69) pacijenata na početku studije na 7% |
| (4/55) pacijenata kojo su četiri nedelje bili na terapiji lijekom Valcyte. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Odrasli pacijenti |
| |
| Terapija CMV retinitisa: |
| |
| Pacijenti sa novodijagnostikovanim CMV retinitisom bili su randomizovani u jednoj studiji za indukcionu terapiju bilo lijekom Valcyte 900mg dva puta na dan, ili intravenskim ganciklovirom 5mg/kg dva puta na dan. |
| Proporcija pacijenata sa fotografskom progresijom CMV retinitisa četvrte nedelje bila je slična u obje grupe, 7/70 je imalo progresiju u grupi koja je primala intravenski ganciklovir i 7/71 pacijenata u grupi koja je |
| primala valganciklovir. |
| |
| Poslije doziranja indukcione terapije, svi pacijenti u ovoj studiji primili su terapiju održavanja tabletama Valcyte u dozi od 900mg dnevno. Srednje (mediana) vrijeme od randomizacije do progresije CMV retinitisa u grupi |
| koja je Valcyte primala i za indukciju i za održavanje iznosilo je 226 (160) dana, a u grupi koja je primala intravenski ganciklovir kao indukcionu terapiju i lijek Valcyte za terapiju održavanja iznosilo je 219 (125) |
| dana. |
| |
| Prevencija bolesti CMV kod tansplantacije: |
| |
| Jedna dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana klinička studija sa klinički aktivnim kontrolnim lijekom sprovedena je kod pacijenata kojima su transplantirani srce, jetra ili bubreg (u ovu studiju nijesu uključeni |
| pacijenti kojima su transplantirani pluća i gastrointestinalni organi). Ovi pacijenti koji su izloženi visokom riziku od CMV bolesti (D+/R-) primali su ili Valcyte (900mg dnevno) ili oralni ganciklovir (1000mg tri puta |
| dnevno) počevši 10 dana po transplantaciji, sve do 100 dana poslije transplantacije. Incidencija CMV bolesti (CMV sindrom + invazivna bolest tkiva) tokom prvih 6 mjeseci po transplantaciji bila je 12,1% u grupi koja je |
| primala Valcyte (n=239) u poređenju sa 15,2% u grupi koja je primala oralni ganciklovir (n= 125). Velika većina slučajeva zabilježena je po prestanku profilakse (poslije 100 dana ) gde se ovo u prosjeku dešavalo kasnije u |
| grupi koja je primala valganciklovir nego onoj koja je primala oralni ganciklovir. Incidencija akutnog odbacivanja u prvih 6 mjeseci iznosila je 29,7% kod pacijenata koji su randomizirani da primaju valganciklovir, u |
| poređenju sa 36.0% u grupi koja je primala oralni ganciklovir, dok je incidencija gubitka grafta bila ista, po 0.8% pacijenata u obje grupe. |
| |
| Duplo slijepa, placebo kontrolisana stidija sprovedena je na 326 pacijenata sa transplantiranim bubregom i visokim rizikom od CMV bolesti(D+/R-) da bi se procijenila efikasnost i bezbjednost proširenja profilakse CMV |
| lijekom Valcyte sa 100 na 200 dan od transplantacije. Pacijenti su randomizovani (1:1) da primaju tablete Valcyte (900 mg) počevi u roku od 10 dana poslje transplantacije, ili do 200 dana od transplantacije ili do 100 |
| dana poslje transplantacije praćeno sa 100 dana placeba. |
| |
| Procenat pacijenta koji su razvili CMV bolest u toku 12 mjeseci od transplantacije prikazan je u tabeli ispod: |
| |
| Procenat pacijenata sa transplantiranim bubregom sa CMV bolešću¹, 12 mjeseci ITT populacija^(A) |
| |
| +------------------+-----------------+-----------------+--------------+ |
| | | Valganciklovir | Valganciklovir | Razlika | |
| | | | | između | |
| | | 900mg | 900mg | tretiranih | |
| | | | | grupa | |
| | | 100 dana | 200 dana | | |
| | | | | | |
| | | (N=163) | (N=155) | | |
| +==================+=================+=================+==============+ |
| | Pacijenti sa | 71 (43.6%) | 36(23.2%) | 20.3% | |
| | potvrđenom ili | | | | |
| | pretpostavljenom | [35.8 %:51.5 %] | [16.8%; 30.7%] | [9.9%; | |
| | CMV bolešću² | | | 30.8%] | |
| +------------------+-----------------+-----------------+--------------+ |
| | Pacijenti sa | 60 (36.8 %) | 25(16.1%) | 20.7% | |
| | potvrđenom CMV | | | | |
| | bolešću | [29.4 %; 44.7 | [10.7%; 22.9 %] | [10.9%; | |
| | | %] | | 30.4%] | |
| +------------------+-----------------+-----------------+--------------+ |
| |
| ¹ CMV bolest je definisana ili kao CMV sindrom ili tkivo invazivno CMV. |
| |
| ² Potvrđena CMV je klinički potvrđen slučaj CMV bolesti. Pacijenti za koje se pretpostavlja da imaju CMV bolest su oni za koje nije bilo 52 nedjeljne procjene ili potvrđivanja bolesti prije ove vremenske tačke. |
| |
| ^(A) Nađeni rezultati za 24 mjeseca su u skladu sa rezultatima za 12 mjeseci: Potvđivanje ili pretpostavka CMV bolesti bila je 48.5% u grupi koja je liječena 100 dana prema 34.2% u grupi koja je liječena 200 dana: razlika |
| između liječenih grupa bila je 14.3% [3.2 %; 25.3 %] |
| |
| Značajno manje visoko-rizičnih pacijenata sa transplatiranim bubregom razvilo je CMV bolest poslje profilakse lijekom Valcyte tokom 200 dana od transplantacije u poređenju sa pacijentima koji su primali CMV profilaksu sa |
| lijekom Valcyte tokom 100 dana poslje transplantacije. |
| |
| Stopa preživljavanja grafta kao i incidenca akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je slična u obje grupe. Stopa preživljavanja grafta 12 mjeseci poslje transplantacije bila je 98,2% (160/163) za 100-dnevni dozni |
| režim i 98.1% (152/155) za 200-dnevni dozni režim. U periodu od 24 mjeseca nakon transplantacije, prijavljena su četiri dodatna slučaja gubitka grafta, svi u grupi za doznim režimom od 100 dana. Incidenca akutnog |
| odbacivanja dokazanog biopsijom 12 mjeseci poslje transplantacije bio je 17.2% (28/163) za dozni režim od 100 dana i 11% (17/155) za dozni režim od 200 dana. U periodu od 24 mjeseca nakon transplantacije, jedan dodatni |
| slučaj prijavljen je grupi sa doznim režimom od 200 dana. |
| |
| Virusna rezistencija |
| |
| Rezistencija virusa na ganciklovir može se javiti nakon hronične primjene valganciklovira putem niza mutacija gena virusne kinaze (UL97) koji je odgovoran za monofosforilaciju ganciklovira i/ili gena virusne polimeraze |
| (UL54). U kliničkim izolatima, sedam kanoničkih supstitucija gena UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, su prijavljene kao najčešće supstitucije otporne na ganciklovir.Virusi koji sadrže mutacije na genu UL97 |
| rezistentni su na sam ganciklovir, dok su virusi koji imaju mutacije na genu UL54 rezistentni na ganciklovir, ali mogu da pokažu i unakrsnu rezistenciju sa drugim antivirusnim ljekovima čije je ciljno mjesto dejstva |
| virusna polimeraza. |
| |
| Liječenje CMV retinitisa: |
| |
| Genotipska analiza CMV u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) dobijenih od 148 pacijenata sa CMV retinitisom uključenim u jednu kliničku studiju pokazala je da 2.2%, 6.5%, 12.8%, i 15.3% sadrže UL97 mutacije |
| poslije 3, 6, 12 i 18 mjeseci na terapiji valganciklovirom. |
| |
| Prevencija bolesti CMV kod transplantacije: |
| |
| Studija sa aktivnim komparatorom |
| |
| Rezistencija je ispitivana genotipskom analizom CMV u uzorcima PMNL koji su uzeti (i) stotog dana (na kraju profilakse ispitivanim lijekom) i (ii) u slučajevima sumnje na CMV bolest do 6 mjeseci po transplantaciji. Od 245 |
| pacijenata randomizovanih da primaju valganciklovir, 198 uzoraka je bilo na raspolaganju za tetiranje stotog dana, i nijesu zabilježene nikakve mutacije kao uzrok rezistencije na ganciklovir. To je bilo uporedivo sa 2 |
| mutacije rezistencije na ganciklovir koje su otkrivene na 103 ispitivana uzorka (1,9%) kod pacijenata koji su primali oralni ganciklovir u komparativnoj grupi. |
| |
| Od 245 pacijenata koji su randomizovani da primaju valganciklovir, uzorci od 50 pacijenata kod kojih se sumnjalo na CMV bolest su testirani i nijesu otkrivene nikakve mutacije rezistencije. Od 127 pacijenata |
| randomizovanih da primaju ganciklovir testirano je 29 pacijenata kod kojih se sumnjalo na CMV bolest, otkrivene su dvije mutacije rezistencije, što daje incidenciju rezistencije od 6.9%. |
| |
| Proširena studija profilakse od 100 do 200 dana poslje transplantacije |
| |
| Genotipska analiza izvedena je na genima UL54 i UL97 dobijenih iz virusa izdvojenih od 72 pacijenta koji su imali kriterijume za analizu rezistenciju: pacijenti koji su imali pozitivno virusno opterećenje (>600 kopija/mL) |
| na kraju profilakse i/ili pacijenti koji su imali potvđenu CMV bolest do 12 mjeseci (52 nedelje) nakon transplantacije. Troje pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imalo je poznatu mutaciju koja dovodi do rezistencije na |
| ganciklovir. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Liječenje CMV retinitisa: |
| |
| Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu sprovođenja ispitivanja primjene lijeka Valcyte kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju infekcije uzrokovane CMV-om kod imunokompromitovanih pacijenata |
| (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji). |
| |
| Prevencija bolesti CMV kod transplantacije: |
| |
| Studija faze II koja je ispitivala farmakokinetiku i bezbjednost kod pedijatrijskih pacijenata (starosti od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) sa transplantacijom solidnog organa, koji su primali valganciklovir jednom dnevno |
| tokom 100 dana prema algoritmu doziranja (vidjeti odjeljak 4.2), pokazala je da je izloženost lijeku slična kao kod odraslih (vidi dio 5.2). Period praćenja nakon tretmana trajao je 12 nedjelja. CMV serološki status |
| davalaca/primalaca pri uključivanju u studiju bio je D+/P- kod 40%, D+/P+ kod 38%, D-/P+ kod 19% i D-/P- kod 3% slučajeva. Prisustvo CMV virusa zabilježena je kod 7 pacijenata. Zabilježeni neželjeni dogadjaji bili su |
| slične prirode kao i kod odraslih (vidjeti dio 4.8). |
| |
| U studiji faze IV u kojoj je ispitivana podnošljivost primjene lijeka kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom (uzrasta od 1 do 16 godina, n=57) koji su primali valganciklovir jednom dnevno tokom najviše |
| 200 dana prema algoritmu doziranja (vidjeti odjeljak 4.2) utvrđena je niska incidenca CMV-a. Period praćenja nakon lečenja trajao je 24 nedjelje. Početni serološki status davaoca (D) i primaoca (P) u pogledu CMV-a bio je |
| D+/P+ u 45% slučajeva, D+/P- u 39% slučajeva, D-/P+ u 7% slučajeva, D-/P- u 7% slučajeva i ND/P+ u 2% slučajeva. CMV viremija prijavljena je kod 3 pacijenta, dok se kod jednog pacijenta sumnjalo na CMV sindrom, ali on |
| nije potvrđen od strane centralne laboratorije CMV PCR metodom. Zabiljležene neželjene reakcije na lijek bile su slične prirode kao one kod odraslih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Ovi podaci podržavaju ekstrapolaciju podataka o efikasnosti kod odraslih pacijenata na djecu i omogućavaju davanje preporuka za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata. |
| |
| U studiji faze I u kojoj je ispitivana farmakokinetika i bezbjednost kod pacijenata sa transplantiranim srcem (uzrasta od 3 nedjelje do 125 dana, n=14) koji su primili jednu dnevnu dozu valganciklovira u skladu sa |
| algoritmom doziranja za pedijatrijske pacijente (vidjeti odjeljak 4.2) 2 uzastopna dana, postignuta izloženost lijeku bila je slična onoj kod odraslih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2). Period praćenja nakon liječenja |
| trajao je 7 dana. Bezbjednosni profil bio je u skladu sa ostalim ispitivanjima sprovedenim kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata, iako su broj pacijenata i izloženost valgancikloviru bili ograničeni u ovoj studiji. |
| |
| Kongenitalni CMV |
| |
| Efikasnost i bezbjednost ganciklovira i/ili valganciklovira ispitivane su u okviru dvije studije kod novorođenčadi i odojčadi sa kongenitalnom simptomatskom infekcijom CMV-om. |
| |
| U prvoj studiji, farmakokinetika i bezbjednost pojedinačne doze valganciklovira (opseg doza 14-16-20 mg/kg/doza) ispitivana je kod 24 novorođenčeta (starosti 8-34 dana) sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću (vidjeti |
| dio 5.2). Novorodjenčad su primala 6 nedjelja antivirusnu terapiju, pri čemu je 19 od 24 pacijenta primilo do 4 nedjelje terapiju oralnim valganciklovirom, u preostale 2 nedjelje primali su i.v. ganciklovir. Preostalih 5 |
| pacijenata primali su i.v. ganciklovir tokom najvećeg dijela trajanja studije. U drugoj studiji ispitivane su efikasnost i bezbjednost liječenja valganciklovirom u trajanju od šest nedjelja u odnosu na liječenje |
| valganciklovirom u trajanju od 6 mjeseci kod 109 novorođenčadi uzrasta od 2 do 30 dana sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću. Sva novorođenčad su primala peroralni valganciklovir u dozi od 16 mg/kg dva puta na dan |
| tokom 6 nedelja. Nakon 6 nedelja liječenja, novorođenčad su randomizovana u odnosu 1:1 za nastavak liječenja valganciklovirom u istoj dozi ili za primjenu placeba do ukupno 6 mjeseci liječenja. |
| |
| Trenutno se ne preporučuje primjena valganciklovira u ovoj indikaciji. Dizajn studija i dobijeni rezultati nijesu dovoljni da bi se mogli donijeti odgovarajući zaključci o efikasnosti i bezbjednosti primjene |
| valganciklovira. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetički podaci za valganciklovir procijenjivani su kod pacijenata koji su bili seropozitivni na HIV i CMV, pacijenata sa AIDS-om i CMV retinitisom, kao i kod pacijenata kojima je urađena transplantacija solidnih |
| organa. |
| |
| Resorpcija |
| |
| Valganciklovir je prolijek ganciklovira. On se dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta i brzo i intenzivno metaboliše u intestinalnom zidu i jetri u ganciklovir. Sistemsko izlaganje valgancikloviru je prolazno i |
| malo. Apsolutna biološka raspoloživost ganciklovira iz valganciklovira iznosi otprilike 60% u svim ispitivanim populacijama pacijenatai rezultujuće izlaganje gancikloviru je slično kao i poslje intravenske primjene |
| (molimo pogledajte dolje). Poređenja radi, biološka raspoloživost ganciklovira poslje primjene 1000mg oralnog ganciklovira (u kapsulama) iznosi 6-8%. |
| |
| Valganciklovir kod HIVpozitivnih, CMVpozitivnih pacijenata: |
| |
| Sistemsko izlaganje HIVpozitivnih, CMVpozitivnih pacijenata poslje primjene ganciklovira i valganciklovira dva puta na dan tokom jedne nedjelje iznosi: |
| |
| +:-------------------+:--------------:+:----------------:+:----------------:+ |
| | Parametar | Ganciklovir | Valganciklovir (900mg, oralno) | |
| +--------------------+----------------+-------------------------------------+ |
| | | (5mg/kg, i.v.) | n = 25 | |
| +--------------------+----------------+------------------+------------------+ |
| | | n = 18 | Ganciklovir | Valganciklovir | |
| +--------------------+----------------+------------------+------------------+ |
| | PIK_((0 - 12 h)) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37± 0,22 | |
| | (µg.h/ml) | | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+------------------+ |
| | C_(max) (µg/ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 | |
| +--------------------+----------------+------------------+------------------+ |
| |
| Pokazano je da je efikasnost ganciklovira u produženju perioda do progresije CMV retinitisa u vezi sa sistemskim izlaganjem (PIK). |
| |
| Valganciklovir kod pacijenata sa transplantacijom solidnih organa: |
| |
| Sistemsko izlaganje gancikloviru u stanju ravnoteže kod pacijenata sa transplantacijom solidnih organa, poslije oralne primjene ganciklovira i valganciklovira iznosi: |
| |
| +:-------------------+:--------------:+:-------------------------------:+ |
| | Parametar | Ganciklovir | Valganciklovir (900mg, jednom | |
| | | | dnevno) | |
| +--------------------+----------------+---------------------------------+ |
| | | (1000 mg tri | n = 161 | |
| | | puta na dan) n | | |
| | | = 82 | | |
| +--------------------+----------------+---------------------------------+ |
| | | | Ganciklovir | |
| +--------------------+----------------+---------------------------------+ |
| | PIK_((0 - 24 h)) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 | |
| | (µg.h/ml) | | | |
| +--------------------+----------------+---------------------------------+ |
| | C_(max) (µg/ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ±1,5 | |
| +--------------------+----------------+---------------------------------+ |
| |
| Sistemska izloženost primalaca transplantiranog srca, bubrega i jetre gancikloviru bila je slična izloženosti valgancikloviru primjenjenom per os, u skladu sa algoritmom doziranja prema bubrežnoj funkciji. |
| |
| Dejstvo hrane: |
| |
| Proporcionalnost doze sa PIK ganciklovira poslje primjene valganciklovira u rasponu doza od 450 do 2625mg pokazana je samo kada se uzima u stanju sitosti. Kada je valganciklovir uziman sa hranom u preporučenoj dozi od |
| 900mg, bilježene su veće vrijednosti srednje PIK ganciklovira (približno 30%) i srednje vrijednosti C_(max) ganciklovira (približno 14%), nego kada se uzima na prazan stomak. Takođe, inter-individualne varijacije |
| izloženosti gancikloviru opadaju kada se lijek Valcyte uzima sa hranom. Lijek Valcyte je u kliničkim studijama primjenjivan samo sa hranom. Prema tome, preporučuje se da se lijek Valcyte uzima uz obroke (vidjeti |
| odjeljak 4.2). |
| |
| Distribucija: |
| |
| Zbog brze konverzije valganciklovira u ganciklovir, vezivanje valganciklovira za proteine plazme nije određivano. Vezivanje ganciklovira za proteine plazme iznosilo je 1-2% za koncentracije od 0,5 i 51 μg/mL. Volumen |
| distribucije ganciklovira poslje intravenske primjene iznosio je 0,680 ±0,161 L/kg (n=114). |
| |
| Metabolizam |
| |
| Valganciklovir se brzo i intenzivno metaboliše u ganciklovir, nijesu otkriveni nikakvi drugi metaboliti. Ni na jedan metabolit oralno datog radioaktivno obilježenog ganciklovira (jedna doza od 1000mg) nije otpadalo više |
| od 1-2% radioaktivnosti izlučene fecesom ili urinom. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poslije oralnog doziranja tableta Valcyte, renalno izlučivanje u vidu ganciklovira glomerulnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom predstavlja glavni način eliminacije valganciklovira. Bubrežni klirens odgovoran |
| je za 81,5% ± 22% (n=70) sistemskog klirensa ganciklovira. Kod pacijenata čiji je klirens kreatinina > 60 mL/min, post-hoc Bayes-ova procjena za srednji populacioni klirens ganciklovira iznosi 14,05 ± 4,13 L/h. Kod |
| pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, srednji prividni klirens ganciklovira iznosi 8,46 ± 1,67 L/h (CrCl između 40 i 60 mL/min) odnosno 7,00 ± 1,08 L/h (CrCl između 25 i 40 mL/min). Poluvrijeme eliminacije |
| ganciklovira dobijenog iz valganciklovira iznosi 4,1 ± 0,9 časova kod HIV i CMV seropozitivnih pacijenata. |
| |
| Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata |
| |
| Pacijenti sa renalnim oštećenjem |
| |
| Oslabljena funkcija bubrega dovodila je do smanjenja klirensa ganciklovira dobijenog iz valganciklovira s odgovarajućim produženjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zato je kod pacijenata sa renalnim oštećenjem |
| potrebno je podešavanje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Pacijenti na hemodijalizi |
| |
| Za pacijente na hemodijalizi ne mogu se dati preporuke za doziranje lijeka Valcyte 450mg film tablete. Ovo je zbog toga što je pojedinačna doza lijeka Valcyta koja je potrebna ovim pacijentima manja od 450mg kolika je |
| jačina ove tablete. Prema tome, lijek Valcyte se ne smije koristiti kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem jetre |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Valcyte nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Oštećenje jetre ne bi trebalo da utiče na farmakokinetiku ganciklovira jer se on izlučuje preko bubrega, pa stoga i nema |
| posebnih uputstava za doziranje. |
| |
| Pacijenti sa cističnom fibrozom |
| |
| U farmakokinetičkom ispitivanju faze I kod pacijenata sa transplantiranim plućima, od kojih su neki imali cističnu fibrozu (CF), 31 pacijent (16 sa CF-om/15 bez CF-a) je nakon transplantacije primao profilaksu lijekom |
| Valcyte u dozi od 900 mg/dan. Ispitivanje je pokazalo da cistična fibroza nije statistički značajno uticala na ukupnu prosječnu sistemsku izloženost gancikloviru kod pacijenata sa transplantiranim plućima. Izloženost |
| gancikloviru kod pacijenata sa transplantiranim plućima bila je uporediva sa onom koja se pokazala efikasnom u prevenciji CMV bolesti kod pacijenata sa transplantiranim drugim solidnim organom. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| U farmakokinetičkoj i bezbjedonosnoj studiji faze II kod pedijatrijskih pacijenata kojima je transplantiran solidni organ (uzrasta od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) valganciklovir je primjenjivan jednom dnevno do 100 dana. |
| Farmakokinetički parametri bili su slični za sve transplantirane organe i uzraste djece i uporedivi sa onim kod odraslih. Populacioni farmakokinetički model ukazuje da je biološka raspoloživost bila oko 60%. Na klirens |
| pozitivno utiču i površina tijela i bubrežna funkcija. |
| |
| U studiji faze I, u kojoj su ispitivani farmakokinetika i bezbjednost primjene kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim srcem (uzrasta od 3 nedelje do 125 dana, n=14) valganciklovir je davan jednom dnevno tokom |
| dva dana ispitivanja. Populacionom farmakokinetikom procjenjeno je da je srednja bioraspoloživost iznosila 64%. |
| |
| Poređenje rezultata iz ove dvije studije i rezultata farmakokinetike u odrasloj populaciji pokazuje da je raspon vrijednosti PIK_(0-24h) bio veoma sličan u svim starosnim grupama, uključujući odrasle pacijente. Srednje |
| vrijednosti PIK_(0-24h) i C_(max) takođe su bile slične u svim pedijatrijskim starosnim grupama <12 godina, iako je primjećen trend smanjenja srednjih vrednosti PIK_(0-24h) i C_(max) u svim pedijatrijskim starosnim |
| grupama, koji je kako se čini u vezi sa povećanjem broja godina. Ovaj trend je bio izraženiji kod srednjih vrednosti klirensa i poluvremena eliminacije (t_(1/2)). Međutim, ova pojava je očekivana s obzirom na to da na |
| klirens utiču promjene tjelesne mase, visine i bubrežne funkcije povezane sa rastom pacijenta, na šta ukazuju populacioni farmakokinetički modeli. |
| |
| Sljedeća tabela sažeto pokazuje raspon vrijednosti PIK_(0-24h) za ganciklovir iz ove dvije studije, procjenjen na osnovu modela, kao i srednje i standardne vrednosti devijacije za PIK_(0-24h), C_(max), CL i t_(1/2) za |
| relevantne pedijatrijske starosne grupe, u poređenju sa podacima za odrasle: |
| |
| +--------------+----------+-------------------------------------------------------+ |
| | FK Parametar | Odrasli* | Djeca | |
| +:============:+:========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+ |
| | | ≥ 18 | < 4 mjeseca | 4 mjeseca - | > 2 - < 12 | ≥ 12 godina | |
| | | godina | | ≤ 2 godine | godina | – 16 godina | |
| | | | (n = 14) | | | | |
| | | (n=160) | | (n=17) | (n=21) | (n=25) | |
| +--------------+----------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | PIK_(0-24h) | 46,3 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 | |
| | (μg^(.)h/mL) | ± 15,2 | | | | | |
| +--------------+----------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Raspon | 15,4 – | 34 - 124 | 34 - 152 | 36 - 108 | 22 - 93 | |
| | PIK_(0-24h) | 116,1 | | | | | |
| +--------------+----------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | C_(max) | 5,3 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 | |
| | (μg/mL) | ± 1,5 | | | | | |
| +--------------+----------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Klirens | 12,7 ± | 1,25 ± | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 | |
| | (L/h) | 4,5 | 0,473 | | | | |
| +--------------+----------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | t_(1/2) (h) | 6,5 ± | 1,97 ± | 3,1 ±1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 | |
| | | 1,4 | 0,185 | | | | |
| +--------------+----------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| *izvučeno iz kliničkog izvještaja za studiju PV 16000 |
| |
| Doza lijeka Valcyte koja se primjenjivala jednom dnevno u obje gore opisane studije, zasnovana je na površini tijela (BSA) i klirensu kreatinina (CrCl) dobijenim iz modifikovane Schwartz-ove formule i izračunata je |
| korišćenjem algoritma doziranja predstavljenog u odjeljku 4.2. |
| |
| Farmakokinetika ganciklovira nakon primjene valganciklovira procjenjivana je u dvije studije kod novorođenčadi i odojčadi sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću. U prvoj studiji 24 novorođenčeta starosti 8 do 34 dana |
| su dobijala intravenski 6 mg/kg ganciklovira dva puta dnevno. Pacijenti su zatim liječeni oralnim valganciklovirom, pri čemu je doza valganciklovir praška za oralni rastvor iznosila od 14 mg/kg do 20 mg/kg dva puta |
| dnevno; liječenje je trajalo ukupno 6 nedelja. Doza od 16 mg/kg dva puta dnevno valganciklovir praška za oralni rastvor obezbjedila je uporedivu izloženost gancikloviru, kao 6 mg/kg intravenskog ganciklovira dva puta |
| dnevno kod novorođenčadi, i takođe postigla izloženost gancikloviru sličnu kao pri primjeni efektivne intravenske doze za odrasle od 5 mg/kg. |
| |
| U drugoj studiji 109 novorođenčadi uzrasta od 2 do 30 dana primalo je valganciklovir u obliku praška za oralni rastvor u dozi od 16 mg/kg dva puta na dan tokom 6 nedelja, a kasnije je 96 od 109 uključenih pacijenata bilo |
| randomizovano za nastavak liječenja valganciklovirom ili za primanje placeba tokom 6 mjeseci. Međutim, srednji PIK_(0-12h) bio je niži u poređenju sa srednjim vrijednostima PIK_(0-12h) iz prve studije. Sljedeća tabela |
| prikazuje srednje vrednosti PIK-a, C_(max), i t_(1/2), uključujući standardne devijacije u poređenju sa podacima za odrasle: |
| |
| +---------------+-------------+--------------------------------------------------+ |
| | FK Parametar | Odrasli | Djeca (novorođenčad i odojčad) | |
| +:==============+:===========:+:==============:+:==============:+:==============:+ |
| | | 5 mg/kg GAN | 6 mg/kg GAN | 16 mg/kg VAL | 16 mg/kg VAL | |
| | | | | | | |
| | | Pojedinačna | Dva puta | Dva puta | Dva puta | |
| | | doza | dnevno | dnevno (n=19) | dnevno | |
| | | | (n=19) | | | |
| | | (n=8) | | | (n = 100) | |
| +---------------+-------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | PIK_(0-∞) | 25,4 ± 4,32 | - | - | - | |
| | (μg^(.)h/mL) | | | | | |
| +---------------+-------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | PIK_(0-12h) | - | 38,2 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 | |
| | (μg^(.)h/mL) | | | | | |
| +---------------+-------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | C_(max) | 9.03 ± 1.26 | 12.9 ± 21.5 | 5.44 ± 4.04 | - | |
| | (μg/mL) | | | | | |
| +---------------+-------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | t_(1/2) (h) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0,55 | 2,98 ± 1,26 | 2,98 ± 1,12 | |
| +---------------+-------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| GAN-ganciklovir, i.v. |
| |
| VAL-valganciklovir, oralni |
| |
| Ovi podaci su nedovoljni da bi se izveo bilo kakav zaključak o efikasnosti ili preporukama za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa kongenitalnom CMV infekcijom. |
| |
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Valganciklovir je prolijek ganciklovira pa se zato dejstva zabilježena za ganciklovir jednako odnose i na valganciklovir. Toksičnost valganciklovira u pretkliničkim studijama bezbjednosti bila je ista kao i ganciklovira i |
| indukovana je na nivoima izloženosti gancikloviru koji su slični ili niži nego oni koji se bilježe kada se humanoj populaciji daju indukcione doze. |
| |
| Ovi nalazi su pokazali gonadotoksičnost (gubitak testikularnih ćelija) i nefrotoksičnost (uremija, degeneracija ćelija), koji su bili ireverzibilni; mijelotoksičnost (anemija, neutropenija, limfocitopenija) i |
| gastrointestinalnu toksičnost (nekroza mukoznih ćelija), koji su bili reverzibilne prirode. |
| |
| Dodatne eksperimentalne studije su pokazale da je ganciklovir mutagen, karcinogen, teratogen, embriotoksičan, aspermatogen (t.j. umanjuje fertilnost muškaraca) i da suprimira fertilnost žena. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete |
| |
| Povidon K30 |
| |
| Krospovidon |
| |
| mikrokristalna celuloza |
| |
| Stearinska kiselina |
| |
| Omotač tablete (film) |
| |
| Opadry Pink 15B24005 sadrži: |
| |
| Hipromelozu |
| |
| Titan dioksid (E171) |
| |
| Polietilenglikol 400/makrogol 8% |
| |
| Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) |
| |
| Polisorbat 80 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije relevantno. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i jastučićem od vate. |
| |
| Veličina pakovanja: Jedna bočica sa 60 tableta. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hoffmann – La Roche Ltd. |
| |
| Dio stranog društva Podgorica |
| |
| Svetlane Kane Radević br.3 |
| |
| 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Valcyte^(®), film tableta, 450mg, bočica, 60 film tableta: 2030/17/218 - 1738 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Valcyte^(®), film tableta, 450mg, bočica, 60 film tableta: 15.05.2017. godine |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maj, 2017. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+