Vabysmo uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Vabysmo, 120 mg/ml, rastvor za injekciju

INN: faricimab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Faricimab je humanizovano antitijelo proizvedeno iz ćelijske kulture
ovarijuma kineskog hrčka (CHO) rekombinantnom DNK tehnologijom.

Jedan ml rastvora sadrži 120 mg faricimaba.

Jedna bočica sadrži 28,8 mg faricimaba u 0,24 ml rastvora. Time se
osigurava količina potrebna za pojedinačnu dozu od 0,05 ml rastvora koji
sadrži 6 mg faricimaba.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju

Bistar do opalescentan, bezbojan do braonkasto-žuti rastvor sa pH 5,5 i
osmolalnošću od 270 - 370 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Vabysmo indikovan je za liječenje odraslih pacijenata sa:

• neovaskularnom (vlažnom) senilnom makularnom degeneracijom (nAMD),

• oštećenjem vida uzrokovanim dijabetičkim makularnim edemom (DME),

- oštećenjem vida uzrokovanim makularnim edemom kao posljedicom okluzije
retinalne vene (engl. retinal vein oclusion, RVO) (okluzije grane
retinalne vene ili centralne retinalne vene).

4.2. Doziranje i način primjene

Ovaj lijek mora da primijeni kvalifikovani ljekar sa iskustvom u
primjeni intravitrealnih injekcija. Jedna bočica smije da se upotrijebi
samo za liječenje jednog oka.

Doziranje

Neovaskularna (vlažna) senilna makularna degeneracija (nAMD)

Preporučena doza iznosi 6 mg (0,05 ml rastvora), a primjenjuje se
intravitrealnom injekcijom svake 4 nedjelje (jednom mjesečno) za prve 3
doze.

Nakon toga se preporučuje procjena aktivnosti bolesti na osnovu
anatomskih i/ili vidnih ishoda 16 i/ili 20 nedjelja nakon početka
terapije kako bi se liječenje moglo individualizovati. Kod pacijenata
bez aktivne bolesti treba razmotriti primjenu faricimaba svakih 16
nedjelja (4 mjeseca). Kod pacijenata sa aktivnom bolešću treba
razmotriti primjenu terapije svakih 8 nedjelja (2 mjeseca) ili 12
nedjelja (3 mjeseca). Ako se anatomski i/ili vidni ishodi promijene,
potrebno je shodno tome prilagoditi interval primjene lijeka, a ako se
anatomski i/ili vidni ishodi pogoršaju, interval primjene lijeka treba
skratiti (vidjeti dio 5.1). Podaci o bezbjednosti primjene u intervalima
od 8 nedjelja ili manje između injekcija su ograničeni (vidjeti dio
4.4). Praćenje pacijenata u periodu između primjena lijeka treba
zakazati na osnovu stanja pacijenta i prema odluci ljekara, ali nema
zahtjeva za mjesečnim praćenjem između injekcija.

Oštećenje vida uzrokovano dijabetičkim makularnim edemom (DME) i
makularni edem kao posljedica okluzije retinalne vene (RVO)

Preporučena doza iznosi 6 mg (0,05 ml rastvora), a primjenjuje se
intravitrealnom injekcijom svake 4 nedjelje (jednom mjesečno); može biti
potrebno 3 ili više uzastopnih mjesečnih injekcija.

Nakon toga, liječenje se individualno prilagođava prema pristupu „liječi
i produži“. Na osnovu procjene ljekara o anatomskim i/ili vidnim
ishodima kod pacijenta, interval primjene može se produžiti u koracima
od najviše 4 nedjelje. Ako se anatomski i/ili vidni ishodi promijene,
potrebno je shodno tome prilagoditi interval primjene lijeka, a ako se
anatomski i/ili vidni ishodi pogoršaju, interval primjene lijeka treba
skratiti (vidjeti dio 5.1). Interval između dvije injekcije kraći od
4 nedjelje i duži od 4 mjeseca nije bio ispitivan. Praćenje pacijenata u
periodu između primjene lijeka treba zakazati na osnovu stanja pacijenta
i prema odluci ljekara, ali nema zahtjeva za mjesečnim praćenjem između
injekcija.

Trajanje terapije

Ovaj lijek je namijenjen za dugotrajno liječenje. Ako vidni i/ili
anatomski ishodi ukažu na to da pacijent nema koristi od nastavka
liječenja, primjenu lijeka treba prekinuti.

Odložena ili propuštena doza

U slučaju odložene ili propuštene doze, pacijent treba da posjeti
ljekara radi procjene u prvom sljedećem slobodnom terminu i da nastavi
liječenje zavisno od odluke ljekara.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod pacijenata starosti 65 godina i starijih nije potrebno nikakvo
prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Podaci o bezbjednosti primjene
kod pacijenata sa nAMD starosti≥ 85 godina su ograničeni (vidjeti dio
4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji za
liječenje nAMD, DME i RVO.

Način primjene

Samo za intravitrealnu upotrebu.

Prije primjene, bočicu lijeka Vabysmo treba vizuelno pregledati kako bi
se utvrdilo sadrži li čestice i da li je sadržaj promijenio boju, a
bočica se ne smije upotrijebiti u tom slučaju.

Postupak primjene intravitrealne injekcije sprovodi se u aseptičnim
uslovima, koji uključuju hiruršku dezinfekciju ruku, upotrebu sterilnog
prekrivača i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili ekvivalentnog
instrumenta). Prije sprovođenja postupka primjene intravitrealne
injekcije treba temeljno provjeriti da li pacijent u anamnezi ima
reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Prije injekcije treba
primijeniti odgovarajuću anesteziju i topikalni mikrobicid širokog
spektra radi dezinfekcije kože periokularnog područja, kapaka i površine
oka.

Iglu za injekciju treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5–4,0 mm
posteriorno u odnosu na limbus, izbjegavajući horizontalni meridijan i
ciljajući središte očne jabučice. Zatim treba polako ubrizgati zapreminu
injekcije od 0,05 ml; naredne injekcije treba primijeniti u drugi dio
sklere.

Nakon primjene injekcije, svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog
materijala treba odložiti u skladu sa važećim propisima.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba pratiti zbog
mogućeg povišenja intraokularnog pritiska. Odgovarajuće praćenje može
uključivati provjeru perfuzije glave optičkog nerva ili tonometriju.
Sterilna oprema za paracentezu treba da bude dostupna po potrebi.

Nakon intravitrealne injekcije pacijente treba uputiti da odmah prijave
sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. gubitak vida, bol u
oku, crvenilo oka, fotofobiju, zamagljen vid).

Za uputstva o rukovanju lijekom prije primjene pogledajte dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna ili suspektna infekcija oka ili periokularnog područja.

Aktivna intraokularna upala.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Reakcije povezane sa intravitrealnom injekcijom

Intravitrealne injekcije, uključujući injekcije faricimaba, povezane su
sa pojavom endoftalmitisa, intraokularne upale, regmatogenog odvajanja
mrežnjače, rascjepa mrežnjače i jatrogene traumatske katarakte (vidjeti
dio 4.8). Pri primjeni lijeka Vabysmo uvijek se moraju koristiti
pravilne aseptične tehnike primjene injekcije. Pacijente treba uputiti
da odmah prijave sve simptome, kao što su bol, gubitak vida, fotofobija,
zamagljen vid, plutajuće (lebdeće) mrlje u vidnom polju ili crvenilo,
koji ukazuju na endoftalmitis ili bilo koje od prethodno navedenih
neželjenih dejstava, kako bi se omogućilo brzo i adekvatno liječenje.
Pacijenti koji češće primaju injekcije mogu imati povećan rizik od
proceduralnih komplikacija.

Povišenja intraokularnog pritiska

Prolazna povišenja intraokularnog pritiska zabilježena su unutar 60
minuta od intravitrealne injekcije, uključujući injekcije faricimaba
(vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata sa loše kontrolisanim glaukomom treba
preduzeti posebne mjere opreza (lijek Vabysmo se ne smije ubrizgavati
dok je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U svim slučajevima se moraju
pratiti i na odgovarajući način zbrinjavati intraokularni pritisak i
perfuzija glave optičkog nerva.

Sistemska dejstva

Nakon intravitrealne injekcije inhibitora vaskularnog endotelijalnog
faktora rasta zabilježeni su sistemski neželjeni događaji, uključujući
arterijske tromboembolijske događaje, pa postoji teoretski rizik da bi
oni mogli biti povezani sa inhibicijom VEGF. U kliničkim ispitivanjima
faricimaba kod pacijenata sa nAMD, DME i RVO zabilježena je niska stopa
incidence arterijskih tromboembolijskih događaja. Postoje ograničeni
podaci o bezbjednosti liječenja faricimabom kod pacijenata sa DME koji
imaju visok krvni pritisak (≥ 140/90 mmHg) i vaskularnu bolest i kod
pacijenata sa nAMD i RVO ≥ 85 godina.

Imunogenost

Pošto je faricimab terapijski protein, postoji mogućnost imunogenosti
(vidjeti dio 4.8). Pacijente treba uputiti da obavijeste ljekara o svim
znacima ili simptomima intraokularne upale, kao što su gubitak vida, bol
u oku, povećana osjetljivost na svjetlost, plutajuće mrlje u vidnom
polju ili pogoršanje crvenila oka, koji bi mogli biti klinički znaci
preosjetljivosti na faricimab (vidjeti dio 4.8).

Bilateralna terapija

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene faricimaba u oba oka nisu
ispitivane. Bilateralna terapija mogla bi da dovede do neželjenih
reakcija u oba oka i/ili da potencijalno poveća sistemsku izloženost
lijeku, a time i rizik od sistemskih neželjenih reakcija. Dok ne budu
dostupni podaci o istovremenoj primjeni u oba oka, postoji teoretski
rizik od primjene faricimaba.

Istovremena primjena drugih anti-VEGF ljekova

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni faricimaba i drugih
anti-VEGF ljekova u isto oko. Faricimab ne treba primjenjivati
istovremeno sa drugim anti-VEGF ljekovima (sistemskim ili
intraokularnim).

Odlaganje terapije

Terapiju treba odložiti kod pacijenata koji imaju:

• regmatogeno odvajanje mrežnjače, makularne rupe 3. ili 4. stepena,
pucanje mrežnjače; liječenje se ne smije nastaviti sve dok se oštećenje
na odgovarajući način ne popravi.

• smanjenje najbolje korigovane oštrine vida (engl. Best Corrected
Visual Acuity, BCVA) povezano sa liječenjem za ≥ 30 slova u odnosu na
posljednju procjenu oštrine vida; liječenje se ne smije nastaviti prije
sljedećeg planiranog termina primjene lijeka.

• intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg.

• subretinalno krvarenje koje zahvata centralni dio fovee ili krvarenje
koje zahvata ≥ 50% ukupne površine lezije.

• intraokularni hirurški zahvat obavljen u prethodnih 28 dana ili
planiran u sljedećih 28 dana; liječenje se ne smije nastaviti prije
sljedećeg planiranog termina primjene lijeka.

Rascjep pigmentnog epitela mrežnjače

Rascjep pigmentnog epitela mrežnjače je komplikacija odvajanja
pigmentnog epitela (engl. pigment epithelial detachment, PED) kod
pacijenata sa nAMD. Faktori rizika povezani sa razvojem rascjepa
pigmentnog epitela mrežnjače nakon liječenja nAMD anti-VEGF terapijom
uključuju veliko i/ili visoko odvajanje pigmentnog epitela. Pri uvođenju
terapije faricimabom potreban je oprez kod pacijenata koji imaju
navedene faktore rizika za rascjep pigmentnog epitela mrežnjače. Rascjep
pigmentnog epitela mrežnjače često je kod pacijenata sa nAMD i PED
liječenih intravitrealnim anti-VEGF ljekovima, uključujući faricimab.
Stopa rascjepa pigmentnog epitela mrežnjače bila je viša u grupi
pacijenata liječenoj faricimabom (2,9%) nego u grupi koja je primala
aflibercept (1,5%). Većina događaja zabilježena je tokom udarne
("loading") faze liječenja, a bili su blage do umjerene težine i nisu
uticali na vid.

Populacije sa ograničenim podacima

Postoji samo ograničeno iskustvo u liječenju pacijenata sa nAMD i RVO
koji imaju ≥ 85 godina i pacijenata sa DME koji imaju dijabetes tipa I,
pacijenata sa vrijednošću HbA1c preko 10%, pacijenata sa visokorizičnom
proliferativnom dijabetičkom retinopatijom (DR), visokim krvnim
pritiskom (≥ 140/90 mmHg) i vaskularnom bolešću, pacijenata sa
kontinuiranim intervalima doziranja kraćim od 8 nedjelja ili pacijenata
sa nAMD, DME i RVO koji imaju aktivne sistemske infekcije. Podaci o
bezbjednosti kontinuirane primjene injekcija u intervalima od 8 nedjelja
ili manje su ograničeni i takva primjena može biti povezana sa većim
rizikom od očnih i sistemskih neželjenih reakcija, uključujući ozbiljne
neželjene reakcije. Takođe nema iskustva sa liječenjem faricimabom kod
pacijenata sa dijabetesom ili RVO i nekontrolisanom hipertenzijom i
pacijenata sa RVO koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju. Pri
liječenju takvih pacijenata ljekar treba da uzme u obzir pomenuti
nedostatak podataka.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u
suštini je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija između ljekova. Na osnovu
biotransformacije i eliminacije faricimaba (vidjeti dio 5.2) ne očekuju
se nikakve interakcije. Ipak, faricimab se ne smije primjenjivati
istovremeno sa drugim sistemskim ili intraokularnim anti-VEGF ljekovima
(vidjeti dio 4.4).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste djelotvorne metode
kontracepcije tokom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje
intravitrealne injekcije faricimaba.

Plodnost

U šestomjesečnom ispitivanju faricimaba na makaki majmunima nisu
primijećena dejstva na reproduktivne organe ni plodnost (vidjeti dio
5.3).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi faricimaba kod trudnica ili su ti podaci
ograničeni. Sistemska izloženost faricimabu nakon intraokularne primjene
je mala, ali zbog svog mehanizma djelovanja (tj. inhibicije VEGF)
faricimab se mora smatrati potencijalno teratogenim i toksičnim za
embrion i fetus (vidjeti dio 5.3).

Faricimab ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna
korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se faricimab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Rizik za dojenu novorođenčad/odojčad ne može se isključiti. Lijek
Vabysmo ne treba koristiti tokom dojenja. Potrebno je odlučiti da li će
se prekinuti dojenje ili će se prekinuti/uzdržati od terapije
faricimabom, imajući pritom na umu korist od dojenja za dijete i korist
od terapije lijekom za majku.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Vabysmo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama. Nakon intravitrealne injekcije i
propratnog očnog pregleda mogu se javiti prolazni poremećaji vida.
Pacijenti ne smiju da upravljaju vozilima ni da rukuju mašinama dok se
funkcija vida dovoljno ne povrati.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su katarakta (10%),
konjunktivalno krvarenje (7%), odvajanje staklastog tijela (4%), povišen
intraokularni pritisak (4%), plutajuće mrlje u staklastom tijelu (4%),
bol u oku (3%) i rascjep pigmentnog epitela mrežnjače (samo kod nAMD)
(3%).

Najozbiljnije neželjene reakcije bile su uveitis (0,5%), endoftalmitis
(0,4%), vitritis (0,4%), rascjep mrežnjače (0,2%), regmatogeno odvajanje
mrežnjače (0,1%) i traumatska katarakta (< 0,1%) (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u kliničkim studijama ili
nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema klasi sistema organa
MedDRA i rangirane su prema učestalosti na osnovu sljedeće konvencije:
Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000) ili nepoznato (učestalost se
ne može procijentiti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi
učestalosti, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu prema
ozbiljnosti.

Tabela 1: Učestalosti neželjenih reakcija

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasa sistema organa | Kategorija učestalosti |
+:====================================+:====================================+
| Poremećaji očiju |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Katarakta | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Konjunktivalno krvarenje | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Odvajanje staklastog tijela | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povišen intraokularni pritisak | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Plutajuće mrlje u staklastom tijelu | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rascjep pigmentnog epitela | Često |
| mrežnjače (samo nAMD) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u oku | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Abrazija rožnjače | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Iritacija oka | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pojačano suzenje | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Zamagljen vid | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Svrab oka | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neprijatnost u oku | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Okularna hiperemija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Iritis | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjena oštrina vida | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Uveitis | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Endoftalmitis | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osjećaj stranog tijela | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Krvarenje u staklastom tijelu | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vitritis | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Iridociklitis | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Konjunktivalna hiperemija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol pri postupku | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rascjep Mrežnjače | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Regmatogeno odvajanje mrežnjače | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Prolazno smanjenje oštrine vida | Rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Traumatska katarakta | Rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskulitis mrežnjače* | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Okluzivni vaskulitis mrežnjače* | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Pojmovi označeni zvjezdicom (*) obuhvataju neželjene reakcije
identifikovane na osnovu spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u
promet. Budući da se radi o spontano prijavljenim reakcijama u
populaciji neutvrđenog opsega, nije uvijek moguće pouzdano procijenti
njihovu učestalost.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Vaskulitis mrežnjače i okluzivni vaskulitis mrežnjače

Nakon stavljanja lijeka u promet spontano su prijavljeni rijetki
slučajevi vaskulitisa mrežnjače i/ili okluzivnog vaskulitisa mrežnjače
(vidjeti dio 4.4). Vaskulitis mrežnjače i okluzivni vaskulitis mrežnjače
prijavljeni su i kod pacijenata liječenih intravitrealnom terapijom
(IVT).

Neželjene reakcije povezane sa klasom proizvoda

Postoji teoretski rizik od arterijskih tromboembolijskih događaja,
uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne
primjene VEGF inhibitora. U kliničkim ispitivanjima faricimaba kod
pacijenata sa nAMD, DME i RVO zabilježena je niska stopa incidence
arterijskih tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.4). U svim
indikacijama nije zabilježena značajna razlika između grupa liječenih
faricimabom i grupa liječenih komparatorom.

Imunogenost

Postoji potencijal za imunološki odgovor kod pacijenata liječenih
faricimabom (vidjeti dio 4.4). Nakon primjene faricimaba tokom perioda
do 112 (nAMD), 100 (DME) odnosno 72 (RVO) nedjelje, antitijela na
faricimab koja su se razvila tokom liječenja utvrđena su kod približno
13,8% pacijenata sa nAMD, 9,6% pacijenata sa DME i 14,4% pacijenata sa
RVO randomizovanih za primjenu faricimaba. Do sada nije razjašnjen
klinički značaj prisustva antitijela na faricimab za bezbjednost tog
lijeka. Incidenca intraokularne upale kod pacijenata pozitivnih na
antitijela na faricimab iznosila je 12/98 (12,2%; nAMD), 15/128 (11,7%;
DME) i 9/95 (9,5%; RVO), a kod pacijenata negativnih na antitijela na
faricimab iznosila je 8/562 (1,4%; nAMD), 5/1124 (0,4%; DME) i 10/543
(1,8%; RVO). Incidenca ozbiljnih okularnih neželjenih reakcija kod
pacijenata pozitivnih na antitijela na faricimab iznosila je 6/98 (6,1%;
nAMD), 14/128 (10,9%; DME) i 7/95 (7,4%; RVO), a kod pacijenata
negativnih na antitijela na faricimab iznosila je 23/562 (4,1%; nAMD),
45/1124 (4,0%; DME) i 34/543 (6,3%; RVO). Antitijela na faricimab nisu
bila povezana sa uticajem na kliničku efikasnost ili sistemsku
farmakokinetiku.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Predoziranje zbog primjene veće injekcione zapremine od preporučene može
povećati intraokularni pritisak. U slučaju predoziranja treba pratiti
intraokularni pritisak i uvesti odgovarajuće liječenje ako ordinirajući
ljekar procijeni da je to potrebno.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Oftalmološki ljekovi, ljekovi za liječenje
neovaskularizacije

ATC kod: S01LA09

Mehanizam dejstva

Faricimab je humanizovano bispecifično imunoglobulinsko G1 (IgG1)
antitijelo koje djeluje tako da neutrališe i angiopoietin-2 (Ang-2) i
vaskularni endotelijalni faktor rasta A (VEGF-A), čime inhibira dva
različita signalna puta.

Ang-2 uzrokuje vaskularnu nestabilnost tako što podstiče destabilizaciju
endotela, gubitak pericita i patološku angiogenezu, čime povećava
vaskularno propuštanje (curenje) i pospješuje upalu. Takođe čini krvne
sudove osjetljivima na aktivnost VEGF-A što dovodi do dalje
destabilizacije krvnih sudova. Ang-2 i VEGF-A sinergistički povećavaju
propustljivost krvnih sudova i stimulišu neovaskularizaciju.

Dvojnom inhibicijom Ang-2 i VEGF-A, faricimab smanjuje propustljivost i
upalu krvnih sudova, inhibira patološku angiogenezu i ponovno
uspostavlja stabilnost krvnih sudova.

Farmakodinamska dejstva

U šest studija faze III opisanih u nastavku zabilježeno je smanjenje
medijana koncentracija slobodnog Ang-2 i slobodnog VEGF-A u oku u odnosu
na početnu vrijednost, koje je zabilježeno od 7. dana pa nadalje.

nAMD

U studijama TENAYA i LUCERNE terapijske odluke u vremenskim tačkama za
procjenu aktivnosti bolesti (20. i 24. nedjelja) donošene su na osnovu
objektivnih, unaprijed definisanih vizuelnih i anatomskih kriterijuma,
kao i na osnovu kliničke procjene ordinirajućeg ljekara.

Srednja vrijednost smanjenja centralne debljine makule (engl. central
subfield thickness, CST) od početne vrijednosti do vrijednosti u vrijeme
posjete radi procjene primarnog parametra efikasnosti (prosječna
vrijednost za 40–48. nedjelju) bila je uporediva sa vrijednostima
zabilježenim kod primjene aflibercepta i iznosila je -137 µm, odnosno
-137 µm kod pacijenata liječenih faricimabom koji se primjenjivao u
intervalima od najviše 16 nedjelja u odnosu na-129 µm odnosno -131 µm
kod pacijenata liječenih afliberceptom u ispitivanju TENAYA odnosno
LUCERNE. Ove srednje vrijednosti smanjenja CST su se održale tokom 2
godine.

U oba ispitivanja je u 48. nedjelji zabilježeno uporedivo dejstvo
faricimaba i aflibercepta na smanjenje intraretinalne tečnosti (engl.
intraretinal fluid, IRF) i subretinalne tečnosti (engl. subretinal
fluid, SRF), kao i odvajanja pigmentnog epitela (PED). Dejstva na IRF,
SRF i PED su se održala u 2. godini. Takođe su zabilježene i uporedive
promjene ukupne površine lezije horoidne neovaskularizacije (engl.
Choroidal neovascularization, CNV) i smanjenje površine propuštanja CNV
u odnosu na početnu vrijednost kod pacijenata liječenih faricimabom i
afliberceptom.

DME

U studijama YOSEMITE i RHINE, anatomski parametri povezani sa makularnim
edemom bili su dio procjene aktivnosti bolesti na osnovu koje su
donošene odluke o liječenju.

Srednja vrijednost smanjenja CST od početka ispitivanja do posjete radi
procjene primarnog parametra efikasnosti (prosječna vrijednost za 48–56.
nedjelju) bila je brojčano veća od one zabilježene sa afliberceptom, pa
je u YOSEMITE iznosila -207 µm kod pacijenata koji su primali faricimab
svakih 8 nedjelja odnosno -197 µm kod onih koji su ga primali prema
prilagodljivom režimu primjene u intervalima od najviše 16 nedjelja
prema -170 µm kod pacijenata koji su primali aflibercept svakih 8
nedjelja, dok su u ispitivanju RHINE te vrijednosti iznosile 196 µm, 188
µm odnosno 170 µm redom. Konzistentna smanjenja CST su zabilježena do
kraja 2. godine. U obje studije je procenat pacijenata koji su postigli
izostanak IRF i odsustvo DME (definisan kao dostizanje CST ispod 325 µm)
tokom 2 godine bio veći u obje grupe liječene faricimabom nego u onoj
koja je primala aflibercept.

RVO

U studijama faze III kod pacijenata sa okluzijom grane retinalne vene
(engl. branch retinal vein occlusion, BRVO; studija BALATON) i okluzijom
centralne/hemiretinalne vene (engl. central/hemiretinal vein occlusion,
C/HRVO; studija COMINO) uz faricimab primijenjen svake 4 nedjelje uočena
su smanjenja srednje vrijednosti CST‑a od početka ispitivanja do
24. nedjelje, koja su bila uporediva sa onima uočenim uz aflibercept
primijenjen svake 4 nedjelje. Srednja vrijednost smanjenja CST‑a od
početka ispitivanja do 24. nedjelje iznosila je 311,4 μm uz faricimab
primijenjen svake 4 nedjelje naspram 304,4 μm uz aflibercept primijenjen
svake 4 nedjelje u ispitivanju BALATON, odnosno 461,6 μm uz faricimab
naspram 448,8 μm uz aflibercept u ispitivanju COMINO. Smanjenja CST‑a
održala su se do 72. nedjelje kad su pacijenti prešli na prilagodljiv
režim doziranja faricimaba u intervalima od najviše 16 nedjelja.

U obje studije udio pacijenata koji su postigli izostanak IRF‑a,
izostanak SRF‑a i izostanak makularnog edema (koji se definisao kao
CST < 325 µm) tokom 24 nedjelje bio je uporediv u grupi koja je primala
faricimab svake 4 nedjelje sa grupom koja je primala aflibercept svake
4 nedjelje. Ti rezultati su se održali do 72. nedjelje kada su pacijenti
prešli na prilagodljiv režim doziranja faricimaba u intervalima od
najviše 16 nedjelja.

Klinička efikasnost i bezbjednost

nAMD

Bezbjednost i efikasnost faricimaba procjenjivane su u dvije
randomizovane, multicentrične, dvostruko slijepe, aktivnim komparatorom
kontrolisane dvogodišnje studije neinferiornosti sprovedene kod
pacijenata sa nAMD, pod nazivom TENAYA i LUCERNE. Uključeno je ukupno
1329 pacijenata, a 1135 (85%) pacijenata završilo je ispitivanja do
kraja 112. nedjelje. Ukupno 1326 pacijenata je primilo najmanje jednu
dozu lijeka (664 je primilo faricimab). Starost pacijenata kretala se u
rasponu od 50 do 99 godina, sa srednjom vrijednošću [standardna
devijacija; SD] od 75,9 (8,6) godina.

U obje studije su pacijenti bili randomizovani u odnosu 1 : 1 u jednu od
dvije terapijske grupe:

• Faricimab 6 mg u intervalima od najviše 16 nedjelja nakon četiri
početne mjesečne doze

• Aflibercept 2 mg svakih 8 nedjelja nakon tri početne mjesečne doze

Nakon primjene prve četiri mjesečne doze (0, 4, 8. i 12. nedjelja)
pacijenti randomizovani za liječenje faricimabom primali su lijek svakih
16 nedjelja, svakih 12 nedjelja ili svakih 8 nedjelja, u zavisnosti od
procjene aktivnosti bolesti u 20. i 24. nedjelji. Aktivnost bolesti
procjenjivala se na osnovu objektivnih unaprijed definisanih vidnih
(BCVA) i anatomskih (CST) kriterijuma, kao i kliničke procjene
ordinirajućeg ljekara o prisustvu makularnog krvarenja ili aktivnosti
nAMD-a koji zahtijevaju liječenje (samo u 24. nedjelji). Pacijenti su
nastavili da primaju lijek u tim fiksnim intervalima do 60. nedjelje bez
dodatne terapije. Od 60. nedjelje nadalje, pacijenti u grupi liječenoj
faricimabom prešli su na prilagodljiv režim primjene, prema kom se
njihov interval liječenja mogao promijeniti, tj. produžiti za najviše 4
nedjelje (do primjene svakih 16. nedjelja) ili smanjiti do intervala
primjene svakih 8 nedjelja na osnovu automatizovane, objektivne procjene
unaprijed definisanih vidnih (BCVA) i anatomskih (CST i makularno
krvarenje) kriterijuma aktivnosti bolesti. Pacijenti u grupi koja je
primala aflibercept nastavili su sa primjenom lijeka svakih 8 nedjelja
tokom cijelog perioda ispitivanja. Obje studije su trajale 112 nedjelja.

Rezultati

Obje studije su pokazale efikasnost pri primarnoj procjeni parametra
efikasnosti, definisanu kao srednju vrijednost promjene BCVA u odnosu na
početnu vrijednost uz prosjek iz posjeta u 40, 44. i 48. nedjelji,
mjerenu skorom slova iz Studije ranog liječenja dijabetičke retinopatije
(engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (tabela 2 i
tabela 3). U obje studije pacijenti liječeni faricimabom u intervalima
od najviše 16 nedjelja imali su srednju promjenu BCVA u odnosu na
početnu vrijednost koja je bila neinferiorna onoj zabilježenoj kod
pacijenata liječenih afliberceptom svakih 8 nedjelja u 1. godini, i ta
poboljšanja vida su se održala do 112. nedjelje. Na slici 1 su prikazana
poboljšanja BCVA od početka ispitivanja do 112. nedjelje.

Procenat pacijenata za svaki od tri intervala liječenja u 112. nedjelji
studija TENAYA i LUCERNE iznosio je:

• svakih 16 nedjelja, 59% i 67%

• svakih 12 nedjelja, 15% i 14%

• svakih 8 nedjelja, 26% i 19%

Tabela 2: Ishodi efikasnosti pri posjetama radi procjene primarnih
parametara efikasnosti^(a) i u 2. godini^(b) u studiji TENAYA

+------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Ishodi efikasnosti | TENAYA |
| +-------------------------------+-------------------------------+
| | 1. godina | 2. godina |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Faricimab do | Aflibercept | Faricimab do | Aflibercept |
| | svakih 16 | svakih 8 | svakih 16 | svakih 8 |
| | nedjelja | nedjelja | nedjelja | nedjelja |
| | | | | |
| | N = 334 | N = 337 | N = 334 | N = 337 |
+:=======================+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Srednja vrijednost | 5,8 | 5,1 | 3,7 | 3,3 |
| promjene BCVA od | | | | |
| početne vrijednosti | (4,6; 7,1) | (3,9; 6,4) | (2,1; 5,4) | (1,7; 4,9) |
| prema ETDRS skoru | | | | |
| slova (95% CI) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika u srednjoj | 0,7 | | 0,4 | |
| vrijednosti LS (95%, | | | | |
| CI) | (-1,1; 2,5) | | (-1,9; 2,8) | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Procenat pacijenata sa | 20,0% | 15,7% | 22,5% | 16,9% |
| poboljšanjem početne | | | | |
| vrijednosti ≥ 15 slova | (15,6%; | (11,9%; | (17,8%; | (12,7%; |
| (CMH ponderisani | 24,4%) | 19,6%) | 27,2%) | 21,1%) |
| procenat, 95% CI) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika ponderisanog % | 4,3% | | 5,6% | |
| CMH (95% CI) | | | | |
| | (-1,6%; | | (-0,7%; | |
| | 10,1%) | | 11,9%) | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Procenat pacijenata | 95,4% | 94,1% | 92,1% | 88,6% |
| koji su izbjegli | | | | |
| gubitak ≥ 15 slova u | (93,0%; | (91,5%; | (89,1%; | (85,1%; |
| odnosu na početnu | 97,7%) | 96,7%) | 95,1%) | 92,2%) |
| vrijednost (CMH | | | | |
| ponderisani procenat, | | | | |
| 95% CI) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika ponderisanog % | 1,3% | | 3,4% | |
| CMH (95% CI) | | | | |
| | (-2,2%; 4,8%) | | (-1,2%; 8,1%) | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

^(a)Prosječna vrijednost za 40., 44. i 48. nedjelju; ^(b)Prosječna
vrijednost za 104, 108. i 112. nedjelju

BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI: interval pouzdanosti

LS: najmanji kvadrat

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje
procjenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procjenu
kategoričkih varijabli.

Tabela 3: Ishodi efikasnosti pri posjetama radi procjene primarnih
parametara efikasnosti^(a) i u 2. godini^(b) u studiji LUCERNE

+------------------+-----------------------------------------------------------------------------+
| Ishodi | LUCERNE |
| efikasnosti | |
+:=================+:==========+:==========+:============+:==========+:============+:============+
| | 1. godina | 2. godina |
+------------------+-----------+-----------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| | Faricimab do svakih | Aflibercept | Faricimab do svakih 16 | Aflibercept |
| | 16 nedjelja | svakih | nedjelja | svakih |
| | | 8 nedjelja | | 8 nedjelja |
| | N = 331 | | N = 331 | |
| | | N = 327 | | N = 327 |
+------------------+-----------------------+-------------+-------------------------+-------------+
| Srednja | 6,6 | 6,6 | 5,0 | 5,2 |
| vrijednost | | | | |
| promjene BCVA od | (5,3; 7,8) | (5,3; 7,8) | (3,4; 6,6) | (3,6; 6,8) |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
| prema ETDRS | | | | |
| skoru slova | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+-----------------------+-------------+-------------------------+-------------+
| Razlika u | 0,0 | | -0,2 | |
| srednjoj | | | | |
| vrijednosti (LS) | (-1,7; 1,8) | | (-2,4; 2,1) | |
| (95% CI) | | | | |
+------------------+-----------------------+-------------+-------------------------+-------------+
| Procenat | 20,2% | 22,2% | 22,4% | 21,3% |
| pacijenata sa | | | | |
| poboljšanjem | (15,9%; 24,6%) | (17,7%; | (17,8%; 27,1%) | (16,8%; |
| početne | | 26,8%) | | 25,9%) |
| vrijednosti ≥ 15 | | | | |
| slova (CMH | | | | |
| ponderisani | | | | |
| procenat, 95% | | | | |
| CI) | | | | |
+------------------+-----------------------+-------------+-------------------------+-------------+
| Razlika | -2,0% | | 1,1% | |
| ponderisanog % | | | | |
| CMH (95% CI) | (-8,3%; 4,3%) | | (-5;4%; 7,6%) | |
+------------------+-----------------------+-------------+-------------------------+-------------+
| Procenat | 95,8% | 97,3% | 92,9% | 93,2% |
| pacijenata koji | | | | |
| su izbjegli | (93,6%; 98,0%) | (95,5%; | (90,1%; 95,8%) | (90,2%; |
| gubitak ≥ 15 | | 99,1%) | | 96,2%) |
| slova u odnosu | | | | |
| na početnu | | | | |
| vrijednost (CMH | | | | |
| ponderisani | | | | |
| procenat, 95% | | | | |
| CI) | | | | |
+------------------+-----------------------+-------------+-------------------------+-------------+
| Razlika | -1,5% | | -0,2% | |
| ponderisanog % | | | | |
| CMH (95% CI) | (-4,4%; 1,3%) | | (-4,4%; 3,9%) | |
+------------------+-----------------------+-------------+-------------------------+-------------+

^(a)Prosječna vrijednost za 40., 44. i 48. nedjelju; ^(b)Prosječna
vrijednost za 104, 108. i 112. nedjelju

BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI: interval pouzdanosti

LS: najmanji kvadrat

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje
procjenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procjenu
kategoričkih varijabli.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka do 2.
godine (112. nedjelje); kombinovani podaci iz studija TENAYA i LUCERNE

[]

I u studiji TENAYA, i u studiji LUCERNE poboljšanja BCVA i CST od
početka studije do 60. nedjelje bila su uporediva u obje terapijske
grupe i odgovarala su poboljšanjima zabilježenim u 48. nedjelji.

U 60. nedjelji 46% pacijenata u studiji TENAYA i u studiji LUCERNE
primalo je terapiju u intervalima od 16 nedjelja. Među njima je
69% pacijenata iz obje studije nastavilo da prima terapiju svakih
16 nedjelja do kraja 112. nedjelje bez skraćivanja intervala liječenja.

U 60. nedjelji 80% pacijenata u studiji TENAYA, odnosno 78% pacijenata u
studiji LUCERNE primalo je terapiju u intervalu od ≥ 12 nedjelja (svakih
16 ili svakih 12 nedjelja). Među njima je 67% odnosno 75% pacijenata
nastavilo da prima terapiju u intervalu od ≥ 12 nedjelja do kraja
112. nedjelje bez skraćivanja intervala liječenja na manje od
12 nedjelja.

U 60. nedjelji 33% pacijenata u studiji TENAYA i u studiji LUCERNE
primalo je terapiju u intervalima od 12 nedjelja. Među njima je 3,2%
pacijenata iz studije TENAYA odnosno 0% pacijenata iz studije LUCERNE
nastavilo da prima terapiju svakih 12 nedjelja do kraja 112. nedjelje.

U 60. nedjelji 20% pacijenata iz studije TENAYA odnosno 22% pacijenata
iz studije LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 8 nedjelja. Među
njima je 34% pacijenata iz studije TENAYA odnosno 30% pacijenata iz
studije LUCERNE nastavilo da prima terapiju svakih 8 nedjelja do kraja
112. nedjelje.

Rezultati za efikasnost u svim podgrupama koje su mogle da budu
procijenjene (npr. podgrupama prema godinama života, polu, rasi,
početnoj oštrini vida, tipu lezija i veličini lezija) u svakoj studiji
pojedinačno i u objedinjenoj analizi odgovarali su rezultatima u
cjelokupnim populacijama.

U obje studije je faricimab primijenjen u intervalima od najviše 16
nedjelja pokazao poboljšanje unaprijed definisanog parametra procjene
efikasnosti – srednju vrijednost promjene kompozitnog skora upitnika za
ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za bolesti oka (engl.
National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) od
početka studije do 48. nedjelje, koja je bila uporediva sa onom kada je
aflibercept primijenjen svakih 8 nedjelja i nadmašila graničnu
vrijednost od 4 boda. Veličina tih promjena je odgovarala povećanju BCVA
za 15 slova.

U 112. nedjelji incidenca okularnih neželjenih događaja u ispitivanom
oku iznosila je 53,9% u grupi liječenoj faricimabom i 52,1% u grupi
liječenoj afliberceptom, dok je incidenca neželjenih događaja van oka
iznosila 73,3% i 74,3% za navedene grupe (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

DME

Bezbjednost i efikasnost faricimaba procjenjivane su u dvije
randomizovane, multicentrične, dvostruko slijepe, aktivnim komparatorom
kontrolisane dvogodišnje studije neinferiornosti (YOSEMITE i RHINE)
sprovedene kod pacijenata sa DME. U dvije studije je bio uključen ukupno
1891 pacijent, a 1622 pacijenta (86%) završila su studije do 100.
nedjelje. Ukupno 1887 pacijenata primilo je najmanje jednu dozu do 56.
nedjelje (1262 je primilo faricimab). Starost pacijenata kretala se u
rasponu od 24 do 91 godine, sa srednjom vrijednošću [SD] od 62,2 [9,9]
godina. Ukupna populacija je uključivala i pacijente koji prethodno nisu
primali inhibitore VEGF (78%) i one koji su prije učestvovanja u studiji
bili liječeni VEGF (22%). U obje studije su pacijenti bili randomizovani
u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje jednog od sljedeća tri terapijska režima:

• Faricimab 6 mg svakih 8 nedjelja nakon prvih 6 mjesečnih doza.

• Faricimab 6 mg prema prilagodljivom režimu primjene u intervalima od
najviše 16 nedjelja primjenjivanom u intervalima od 4, 8, 12 ili 16
nedjelja nakon prve 4 mjesečne doze.

• Aflibercept 2 mg svakih 8 nedjelja nakon prvih 5 mjesečnih doza.

U grupi koja je primala prilagodljivu dozu svakih 16 nedjelja, doziranje
je vršeno u skladu sa standardizovanim pristupom „liječi i produži”.
Interval primjene mogao se povećavati u koracima od 4 nedjelje ili
smanjivati u koracima od 4 ili 8 nedjelja, u zavisnosti od anatomskih
i/ili vizuelnih ishoda na osnovu podataka prikupljenih isključivo pri
posjetama radi primjene ispitivanog lijeka.

Rezultati

Obje studije su pokazale efikasnost pri primarnoj procjeni parametra
efikasnosti, definisanu kao srednju vrijednost promjene BCVA od početka
do 1. godine (prosjek iz posjeta u 48, 52. i 56. nedjelji) mjerenu
skorom slova ETDRS. U obje studije pacijenti liječeni faricimabom u
intervalima od najviše 16 nedjelja imali su srednju promjenu BCVA u
odnosu na početnu vrijednost koja je bila neinferiorna onoj zabilježenoj
kod pacijenata liječenih afliberceptom svakih 8 nedjelja tokom 1.
godine, a to poboljšanje vida se održalo do kraja 2. godine.

Nakon primjene početne 4 doze jednom mjesečno pacijenti liječeni
faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 nedjelja mogli su
ukupno primiti najmanje 6, a najviše 21 injekciju do kraja 96. nedjelje.
U 52. nedjelji studije YOSEMITE odnosno RHINE 74% odnosno 71% pacijenata
liječenih faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16
nedjelja postigao je interval primjene od 16 ili 12 nedjelja (53%
odnosno 51% pacijenata primalo je lijek svakih 16 nedjelja, a njih 21%
odnosno 20% svakih 12 nedjelja). Među tim pacijentima 75% u studiji
YOSEMITE i 84% u studiji RHINE je nastavilo da prima lijek u intervalima
od ≥ 12 nedjelja do kraja 96. nedjelje bez skraćivanja intervala
primjene na manje od 12 nedjelja; među pacijentima koji su u 52.
nedjelji primali lijek svakih 16 nedjelja njih 70% u studiji YOSEMITE
odnosno 82% u studiji RHINE nastavilo je da prima lijek u istom tom
intervalu do kraja 96. nedjelje bez skraćivanja intervala primjene. U
96. nedjelji obje studije 78% pacijenata liječenih faricimabom u
prilagodljivim intervalima od najviše 16 nedjelja postiglo je interval
primjene od 16 ili 12 nedjelja (60% odnosno 64% pacijenata primalo je
lijek svakih 16 nedjelja, a njih 18% odnosno 14% svakih 12 nedjelja).
Kod 4% odnosno 6% pacijenata u studijama YOSEMITE i RHINE interval
primjene produžen je na 8 nedjelja i održao se na ≤ 8 nedjelja do kraja
96. nedjelje; 3% odnosno 5% pacijenata primalo je lijek samo u
intervalima od 4. nedjelje do kraja 96. nedjelje.

Detaljni rezultati analiza studija YOSEMITE i RHINE prikazani su u
tabeli 4, tabeli 5 i na slici 2 u nastavku.

Tabela 4: Ishodi efikasnosti pri posjetama radi procjene primarnih
parametara efikasnosti u 1. godini^(a) i u 2.^(b) godini studije
YOSEMITE

+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Ishodi | YOSEMITE |
| efikasnosti | |
| +---------------------------------------------+-------------------------------------------+
| | 1. godina | 2. godina |
| +------------+------------------+-------------+------------+----------------+-------------+
| | Faricimab | Faricimab sa | Aflibercept | Faricimab | Faricimab sa | Aflibercept |
| | svakih 8 | prilagodljivim | svakih 8 | svakih 8 | prilagodljivim | svakih 8 |
| | nedjelja | doziranjem u | nedjelja | nedjelja | doziranjem u | nedjelja |
| | | intervalima od | | | intervalima od | |
| | N = 315 | najviše 16 | N = 312 | N = 262 | najviše 16 | N = 259 |
| | | nedjelja | | | nedjelja | |
| | | | | | | |
| | | N = 313 | | | N = 270 | |
+:================+:===========+:=================+:============+:===========+:===============+:============+
| Srednja | 10,7 | 11,6 | 10,9 | 10,7 | 10,7 | 11,4 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene BCVA | (9,4, | (10,3, 12,9) | (9,6, 12,2) | (9,4, | (9,4, 12,1) | (10,0, |
| od početne | 12,0) | | | 12,1) | | 12,7) |
| vrijednosti | | | | | | |
| prema ETDRS | | | | | | |
| skoru slova | | | | | | |
| (97,5% CI 1. | | | | | | |
| godina i 95% CI | | | | | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+-----------------+------------+------------------+-------------+------------+----------------+-------------+
| Razlika u | -0,2 | 0,7 | | -0,7 | -0,7 | |
| srednjoj | | | | | | |
| vrijednosti LS | (-2,0, | (-1,1, 2,5) | | (-2,6, | (-2,5, 1,2) | |
| (97,5% CI 1. | 1,6) | | | 1,2) | | |
| godina, 95% CI | | | | | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+-----------------+------------+------------------+-------------+------------+----------------+-------------+
| Procenat | 29,2% | 35,5% | 31,8% | 37,2% | 38,2% | 37,4% |
| pacijenata | | | | | | |
| kojima se | (23,9%, | (30,1%, 40,9%) | (26,6%, | (31,4%, | (32,8%, 43,7%) | (31,7%, |
| početni | 34,5%) | | 37,0%) | 42,9%) | | 43,0%) |
| rezultat BCVA | | | | | | |
| poboljšao barem | | | | | | |
| 15 slova (CMH | | | | | | |
| ponderisani | | | | | | |
| procenat, 95% | | | | | | |
| CI 1. godina i | | | | | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+-----------------+------------+------------------+-------------+------------+----------------+-------------+
| Razlika | -2,6% | 3,5% | | -0,2% | 0,2% | |
| ponderisanog % | | | | | | |
| CMH (95% CI 1. | (-10,0%, | (-4,0%, 11,1%) | | (-8,2%, | (-7,6%, 8,1%) | |
| godina i 2. | 4,9%) | | | 7,8%) | | |
| godina) | | | | | | |
+-----------------+------------+------------------+-------------+------------+----------------+-------------+
| Procenat | 98,1% | 98,6% | 98,9% | 97,6% | 97,8% | 98,0% |
| pacijenata koji | | | | | | |
| su izbjegli | (96,5%, | (97,2%, 100,0%) | (97,6%, | (95,7%, | (96,1%, 99,5%) | (96,2%, |
| gubitak od | 99,7%) | | 100,0%) | 99,5%) | | 99,7%) |
| barem 15 slova | | | | | | |
| u odnosu na | | | | | | |
| početni | | | | | | |
| rezultat BCVA | | | | | | |
| (CMH | | | | | | |
| ponderisani | | | | | | |
| procenat, 95% | | | | | | |
| CI 1. godina i | | | | | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+-----------------+------------+------------------+-------------+------------+----------------+-------------+
| Razlika | -0,8% | -0,3% | | -0,4% | -0,2% | |
| ponderisanog % | | | | | | |
| CMH (95% CI 1. | (-2,8%, | (-2,2%, 1,5%) | | (-2,9%, | (-2,6%, 2,2%) | |
| godina i 2. | 1,3%) | | | 2,2%) | | |
| godina) | | | | | | |
+-----------------+------------+------------------+-------------+------------+----------------+-------------+

^(a)Prosjek 48, 52, 56. nedjelje; ^(b)Prosjek 92, 96, 100. nedjelje

BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LS: najmanji kvadrat

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje
procjenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procjenu
kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu liječenu afliberceptom
za poređenje između faricimaba svakih 8 nedjelja i aflibercepta; ipak,
odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa
prilagodljivim režimom primjene i aflibercepta sličan je gore
prikazanom.

Tabela 5: Ishodi efikasnosti pri posjetama radi procjene primarnih
parametara efikasnosti u 1. godini^(a) i u 2.^(b) godini studije RHINE

+----------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ishodi | RHINE |
| efikasnosti | |
| +--------------------------------------------------------+------------------------------------------+
| | 1. godina | 2. godina |
| +-----------+------------------+-------------+-----------+-----------+----------------+-------------+
| | Faricimab | Faricimab sa | Aflibercept | Faricimab svakih 8 | Faricimab sa | Aflibercept |
| | svakih 8 | prilagodljivim | svakih 8 | nedjelja | prilagodljivim | svakih 8 |
| | nedjelja | doziranjem u | nedjelja | | doziranjem u | nedjelja |
| | | intervalima od | | N = 259 | intervalima od | |
| | N = 317 | najviše 16 | N = 315 | | najviše 16 | N = 254 |
| | | nedjelja | | | nedjelja | |
| | | | | | | |
| | | N = 319 | | | N = 282 | |
+:===============+:==========+:=================+:============+:==========+:==========+:===============+:============+
| Srednja | 11,8 | 10,8 | 10,3 | 10,9 | 10,1 | 9,4 |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene BCVA | (10,6, | (9,6, 11,9) | (9,1, 11,4) | (9,5, 12,3) | (8,7, 11,5) | (7,9, 10,8) |
| od početne | 13,0) | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | |
| prema ETDRS | | | | | | |
| skoru slova | | | | | | |
| (97,5% CI 1. | | | | | | |
| godina i 95% | | | | | | |
| CI 2. godina) | | | | | | |
+----------------+-----------+------------------+-------------+-----------------------+----------------+-------------+
| Razlika u | 1,5 | 0,5 | | 1,5 | 0,7 | |
| srednjoj | | | | | | |
| vrijednosti LS | (-0,1, | (-1,1, 2,1) | | (-0,5, 3,6) | (-1,3, 2,7) | |
| (97,5% CI 1. | 3,2) | | | | | |
| godina, 95% CI | | | | | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+----------------+-----------+------------------+-------------+-----------------------+----------------+-------------+
| Procenat | 33,8% | 28,5% | 30,3% | 39,8% | 31,1% | 39,0% |
| pacijenata | | | | | | |
| kojima se | (28,4%, | (23,6%, 33,3%) | (25,0%, | (34,0%, 45,6%) | (26,1%, 36,1%) | (33,2%, |
| početni | 39,2%) | | 35,5%) | | | 44,8%) |
| rezultat BCVA | | | | | | |
| poboljšao | | | | | | |
| barem 15 slova | | | | | | |
| (CMH | | | | | | |
| ponderisani | | | | | | |
| procenat, 95% | | | | | | |
| CI 1. godina i | | | | | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+----------------+-----------+------------------+-------------+-----------------------+----------------+-------------+
| Razlika | 3,5% | -2,0% | | 0,8% | -8% | |
| ponderisanog % | | | | | | |
| CMH (95% CI 1. | (-4,0%, | (-9,1%, 5,2%) | | (-7,4%, 9,0%) | (-15,7%, | |
| godina i 2. | 11,1%) | | | | -0,3%) | |
| godina) | | | | | | |
+----------------+-----------+------------------+-------------+-----------------------+----------------+-------------+
| Procenat | 98,9% | 98,7% | 98,6% | 96,6% | 96,8% | 97,6% |
| pacijenata | | | | | | |
| koji su | (97,6%, | (97,4%, 100,0%) | (97,2%, | (94,4%, 98,8%) | (94,8%, 98,9%) | (95,7%, |
| izbjegli | 100,0%) | | 99,9%) | | | 99,5%) |
| gubitak od | | | | | | |
| barem 15 slova | | | | | | |
| u odnosu na | | | | | | |
| početni | | | | | | |
| rezultat BCVA | | | | | | |
| (CMH | | | | | | |
| ponderisani | | | | | | |
| procenat, 95% | | | | | | |
| CI 1. godina i | | | | | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+----------------+-----------+------------------+-------------+-----------------------+----------------+-------------+
| Razlika | 0,3% | 0,0% | | -1,0% | -0,7% | |
| ponderisanog % | | | | | | |
| CMH (95% CI 1. | (-1,6%, | (-1,8%, 1,9%) | | (-3,9%, 1,9%) | (-3,5%, 2,0%) | |
| godina i 2. | 2,1%) | | | | | |
| godina) | | | | | | |
+----------------+-----------+------------------+-------------+-----------------------+----------------+-------------+

^(a)Prosjek 48, 52, 56. nedjelje; ^(b)Prosjek 92, 96, 100. nedjelje

BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LS: najmanji kvadrat

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje
procjenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procjenu
kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu liječenu afliberceptom
za poređenje između faricimaba svakih 8 nedjelja i aflibercepta; ipak,
odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa
prilagodljivim režimom primjene i aflibercepta sličan je gore
prikazanom.

Slika 2: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka do 2 godine
(100. nedjelje); kombinovani podaci iz studija YOSEMITE i RHINE

[]

Rezultati efikasnosti kod pacijenata koji prije učešća u studiji nisu
primali anti-VEGF terapiju i u svim podgrupama koje su mogle da budu
procijenjene (npr. prema godinama života, polu, rasi, početnom HbA1c,
početnoj oštrini vida) u svakoj studiji odgovarali su rezultatima u
cjelokupnim populacijama.

U obje studije je faricimab primijenjen na svakih 8 nedjelja i kao
prilagodljivo doziranje i u intervalima od najviše 16 nedjelja pokazao
poboljšanje unaprijed definisanog parametra procjene efikasnosti srednje
vrijednosti promjene kompozitnog skora NEI VFQ-25 od početka studije do
52. nedjelje, koja je bila uporediva sa primjenom aflibercepta svakih 8
nedjelja i nadmašila graničnu vrijednost od 4 boda. Faricimab
primijenjen na svakih 8 nedjelja i kao prilagodljivo doziranje u
intervalima od najviše 16 nedjelja takođe je pokazao klinički značajno
poboljšanje unaprijed definisanog parametra procjene efikasnosti
promjene skorova NEI VFQ-25 za aktivnosti koje zahtijevaju vid na
blizinu, vid na daljinu i vožnju od početka do 52. nedjelje, a koja su
bila uporediva sa primjenom aflibercepta svakih 8 nedjelja. Veličina tih
promjena je odgovarala povećanju BCVA za 15 slova. Uporedivi procenti
pacijenata liječeni faricimabom na svakih 8 nedjelja, prilagodljivim
doziranjem faricimaba u intervalima od najviše 16 nedjelja i
aflibercepta svakih 8 nedjelja su imali klinički značajno poboljšanje
kompozitnog skora NEI VFQ-25 od ≥ 4 boda od početka do 52. nedjelje, što
je bila unaprijed definisan parametar procjene efikasnosti. Ti rezultati
održani su u 100. nedjelji.

Dodatni ključni ishod za efikasnost u studijama DME bila je promjena
rezultata na skali za procjenu stepena težine dijabetičke retinopatije
iz Studije ranog liječenja dijabetičke retinopatije (engl. Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity
Scale, ETDRS-DRSS) od početka studije do 52. nedjelje. Od 1891 pacijenta
uključenog u studije YOSEMITE i RHINE, 708 odnosno 720 bilo je pogodno
za procjenu parametara efikasnosti za DR.

Skorovi ETDRS-DRSS kretali su se u rasponu od 10 do 71 na početku.

Većina pacijenata, približno 60%, imala je umjerenu do tešku
neproliferativnu DR (DRSS 43/47/53) na početku.

Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za
≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96. nedjelje prikazan
je u tabeli 6 i tabeli 7 u nastavku.

Tabela 6: Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS
rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96.
nedjelje u studiji YOSEMITE (populacija kod koje je mogla da bude
procijenjena DR)

+---------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| | YOSEMITE |
| +----------------------------------------------+----------------------------------------------+
| | 52 nedjelja | 96 nedjelja |
| +--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| | Faricimab | Faricimab sa | Aflibercept | Faricimab | Faricimab sa | Aflibercept |
| | svakih 8 | prilagodljivim | svakih 8 | svakih 8 | prilagodljivim | svakih 8 |
| | nedjelja | doziranjem u | nedjelja | nedjelja | doziranjem u | nedjelja |
| | | intervalima od | | | intervalima od | |
| | n = 237 | najviše 16 | n = 229 | n = 220 | najviše 16 | n = 221 |
| | | nedjelja | | | nedjelja | |
| | | | | | | |
| | | n = 242 | | | n = 234 | |
+:==============+:=============+:===============+:=============+:=============+:===============+:=============+
| Procenat | 46,0% | 42,5% | 35,8% | 51,4% | 42,8% | 42,2% |
| pacijenata sa | | | | | | |
| poboljšanjem | | | | | | |
| ETDRS-DRSS u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početnu | | | | | | |
| vrijednost ≥ | | | | | | |
| 2 nivoa | | | | | | |
| | | | | | | |
| (CMH | | | | | | |
| ponderisani | | | | | | |
| procenat) | | | | | | |
+---------------+--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| Ponderisana | 10,2% | 6,1% | | 9,1% | 0,0% | |
| razlika | | | | | | |
| (97,5% CI 1. | (0.3%, | (-3.6%, 15.8%) | | (0,0%, | (-8,9%, 8,9%) | |
| godina, 95% | 20.0%) | | | 18,2%) | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+---------------+--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| Procenat | 16,8% | 15,5% | 14,7% | 22,4% | 14,6% | 20,9% |
| pacijenata sa | | | | | | |
| poboljšanjem | | | | | | |
| ETDRS-DRSS u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početnu | | | | | | |
| vrijednost ≥ | | | | | | |
| 3 nivoa (CMH | | | | | | |
| ponderisani | | | | | | |
| procenat)  | | | | | | |
+---------------+--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| Ponderisana | 2,1% | 0,6% | | 1,5% | -6,7% | |
| razlika (95% | | | | | | |
| CI 1. godina | (-4,3%, | (-5,8%, 6,9%) | | (-6,0%, | (-13,6%, 0,1%) | |
| i 2. godina) | 8,6%) | | | 9,0%) | | |
+---------------+--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+

ETDRS-DRSS: Skala stepena težine Studije ranog liječenja dijabetičke
retinopatije

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje
procjenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procjenu
kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu liječenu afliberceptom
za poređenje između faricimaba svakih 8 nedjelja i aflibercepta; ipak,
odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa
prilagodljivim režimom primjene i aflibercepta sličan je gore
prikazanom.

Tabela 7: Procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS
rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 nivoa od početka studije do 52. odnosno 96.
nedjelje u studiji RHINE (populacija kod koje je mogla da bude
procijenjena DR)

+---------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| | RHINE |
| +----------------------------------------------+----------------------------------------------+
| | 52 nedjelja | 96 nedjelja |
| +--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| | Faricimab | Faricimab sa | Aflibercept | Faricimab | Faricimab sa | Aflibercept |
| | svakih 8 | prilagodljivim | svakih 8 | svakih 8 | prilagodljivim | svakih 8 |
| | nedjelja | doziranjem u | nedjelja | nedjelja | doziranjem u | nedjelja |
| | | intervalima od | | | intervalima od | |
| | n = 231 | najviše 16 | n = 238 | n = 214 | najviše 16 | n = 203 |
| | | nedjelja | | | nedjelja | |
| | | | | | | |
| | | n = 251 | | | n = 228 | |
+:==============+:=============+:===============+:=============+:=============+:===============+:=============+
| Procenat | 44,2% | 43,7% | 46,8% | 53,5% | 44,3% | 43,8% |
| pacijenata sa | | | | | | |
| poboljšanjem | | | | | | |
| ETDRS-DRSS u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početnu | | | | | | |
| vrijednost ≥ | | | | | | |
| 2 nivoa (CMH | | | | | | |
| ponderisani | | | | | | |
| procenat) | | | | | | |
+---------------+--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| Ponderisana | -2,6% | -3,5% | | 9,7% | 0,3% | |
| razlika | | | | | | |
| (97,5% CI 1. | (-12.6%, | (-13.4%, 6.3%) | | (0,4%, | (-8,9%, 9,5%) | |
| godina, 95% | 7.4%) | | | 19,1%) | | |
| 2. godina) | | | | | | |
+---------------+--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| Procenat | 16,7% | 18,9% | 19,4% | 25,1% | 19,3% | 21,8% |
| pacijenata sa | | | | | | |
| poboljšanjem | | | | | | |
| ETDRS-DRSS u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početnu | | | | | | |
| vrijednost ≥ | | | | | | |
| 3 nivoa (CMH | | | | | | |
| ponderisani | | | | | | |
| procenat)  | | | | | | |
+---------------+--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+
| Ponderisana | -0,2% | -1,1% | | 3,3% | -2,7% | |
| razlika (95% | | | | | | |
| CI 1. godina | (-5,8%, | (-8,0%, 5,9%) | | (-4,6%, | (-10,2%, 4,8%) | |
| i 2. godina) | 5,3%) | | | 11,3%) | | |
+---------------+--------------+----------------+--------------+--------------+----------------+--------------+

ETDRS-DRSS: Skala stepena težine Studije ranog liječenja dijabetičke
retinopatije

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje
procjenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procjenu
kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazan je ponderisani CMH % za grupu liječenu afliberceptom
za poređenje između faricimaba svakih 8 nedjelja i aflibercepta; ipak,
odgovarajući ponderisani CMH % za poređenje između faricimaba sa
prilagodljivim režimom primjene i aflibercepta sličan je gore
prikazanoj.

Efekti terapije kod pacijenata u podgrupama koje su mogle da budu
procijenjene (npr. po prethodno primljenoj anti-VEGF terapiji, godinama
života, polu, rasi, početnom HbA1c i početnoj oštrini vida) u svakoj
studiji generalno su odgovarali rezultatima u cjelokupnoj populaciji.

Efekti terapije u podgrupama prema početnoj težini dijabetičke
retinopatije bili su različiti, a najveća stopa poboljšanja DRSS
rezultata za ≥ 2 nivoa primijećena je među pacijentima sa umjereno
teškom i teškom neproliferativnom dijabetičkom retinopatijom na početku
studije, pri čemu je približno 90% pacijenata iz obje studije ostvarilo
konzistentna poboljšanja nezavisno od terapijske grupe.

U 100. nedjelji je incidenca okularnih neželjenih događaja u ispitivanom
oku iznosila 49,7% u grupi liječenoj faricimabom svakih 8 nedjelja,
49,2% u grupi liječenoj faricimabom u intervalima do 16 nedjelja i 45,4%
u grupi liječenoj afliberceptom svakih 8 nedjelja, dok je incidenca
neželjenih događaja van oka iznosila 73,0%, 74,2% i 75,7% za navedene
grupe (vidjeti odeljke 4.4 i 4.8).

RVO

Bezbjednost i efikasnost faricimaba procjenjivane su u dvije
randomizovane, multicentrične, dvostruko slijepe, 72‑nedjeljne studije
sprovedene kod pacijenata s makularnim edemom kao posljedicom BRVO
(BALATON) ili CRVO/HRVO (COMINO). Podaci za period kontrolisan aktivnim
uporednim lijekom dostupni su do 6. mjeseca.

U ove dvije studije bilo je uključeno ukupno 1282 pacijenta (553 u
studiji BALATON, 729 u studiji COMINO), a 1276 pacijenata primilo je
najmanje jednu dozu lijeka do 24. nedjelje (641 njih faricimab).
Starosna dob pacijenata u studiji BALATON kretala se u rasponu od 28 do
93 godine, uz srednju vrijednost (SD) od 64 (10,7) godine, dok se u
studiji COMINO kretala u rasponu od 22 do 100 godina, uz srednju
vrijednost (SD) od 65 (13,2) godina.

Od 553 randomizovanih pacijenata u studiji BALATON ukupno je njih 489
dovršilo ispitivanje u 72. nedjelji; 263 pacijenta prvobitno
randomizovana za primanje faricimaba (prethodno liječeni faricimabom) i
267 pacijenata prvobitno randomizovanih za primanje aflibercepta
(prethodno liječeni afliberceptom) primilo je najmanje jednu dozu
faricimaba tokom faze liječenja faricimabom u prilagodljivim
intervalima.

Od 729 randomizovanih pacijenata u studiji COMINO ukupno je njih 656
dovršilo ispitivanje u 72. nedjelji; 353 pacijenta prethodno liječena
faricimabom i 342 pacijenta prethodno liječena afliberceptom primila su
najmanje jednu dozu faricimaba tokom faze liječenja faricimabom u
prilagodljivim intervalima.

U obje studije pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 u jednu od
dvije liječene grupe koje su do 24. nedjelje primale:

• faricimab u dozi od 6 mg svake 4 nedjelje tokom 6 uzastopnih mjesečnih
doza

• aflibercept u dozi od 2 mg svake 4 nedjelje tokom 6 uzastopnih
mjesečnih doza

Nakon prvih 6 mjesečnih doza, pacijenti koji su prvobitno randomizovani
u grupu liječenu afliberceptom u dozi od 2 mg prešli su na liječenje
faricimabom i mogli su primati faricimab u dozi od 6 mg prema
prilagodljivom režimu primjene u intervalima od najviše 16 nedjelja, pri
čemu se interval primjene mogao povećavati u koracima od 4 nedjelje ili
smanjivati za 4, 8 ili 12 nedjelja na osnovu automatizovane, objektivne
procjene unaprijed definisanih vidnih i anatomskih kriterijuma
aktivnosti bolesti.

Rezultati

Obje studije pokazale su efikasnost pri primarnoj procjeni parametara
efikasnosti, definisanu kao promjena BCVA rezultata od početka
ispitivanja do 24. nedjelje, mjerenu skorom slova ETDRS. U obje studije
pacijenti koji su primali faricimab svake 4 nedjelje postigli su srednju
vrijednost promjene BCVA rezultata od početka ispitivanja koja je bila
neinferiorna u odnosu na onu uočenu kod pacijenata liječenih
afliberceptom svake 4 nedjelje, a ta poboljšanja vida su se održala do
72. nedjelje kada su pacijenti prešli na prilagodljiv režim doziranja
faricimaba u intervalima od najviše 16 nedjelja.

Između 24. i 68. nedjelje u studijiama BALATON i COMINO 81,5% odnosno
74,0% pacijenata liječenih faricimabom prema prilagodljivom režimu
doziranja u intervalima od najviše 16. nedjelja postiglo je interval
primjene od ≥ 12 nedjelja (svakih 16 ili svakih 12 nedjelja). Među tim
pacijentima do 68. nedjelje njih 72,1% u studiji BALATON odnosno 61,6% u
studiji COMINO dovršilo je najmanje jedan ciklus primjene svakih
12 nedjelja i nastavilo primati terapiju u intervalu od ≥ 12 nedjelja
bez skraćivanja intervala liječenja na manje od 12 nedjelja;
1,2% pacijenata u studiji BALATON odnosno 2,5% njih u studiji COMINO je
do 68. nedjelja primalo lijek samo u intervalima od 4 nedjelje.

U obje studije u 24. nedjelji su pacijenti u grupi liječenoj faricimabom
svake 4 nedjelje ostvarili poboljšanje unaprijed definisanog parametra
efikasnosti - promjene objedinjenog NEI VFQ‑25 rezultata od početka
ispitivanja do 24. nedjelje, koje je bilo uporedivo sa onim uočenim uz
aflibercept primijenjen svake 4 nedjelje. Faricimab primijenjen svake
4 nedjelje ostvario je i poboljšanje unaprijed definisanog parametra
efikasnosti - promjene NEI VFQ‑25 rezultata za aktivnosti koje
zahtijevaju vid na blizinu i aktivnosti koje zahtijevaju vid na daljinu,
od početka ispitivanja do 24. nedjelje, koje je bilo uporedivo sa onim
uočenim uz aflibercept primijenjen svake 4 nedjelje. Ti rezultati su se
održali do 72. nedjelje kada su svi pacijenti primali faricimab prema
prilagodljivom režimu doziranja u intervalima od najviše 16 nedjelja.

Tabela 8: Ishodi efikasnosti pri posjeti radi procjene primarnih
parametara efikasnosti u 24. nedjelji i na završetku studije^(a) BALATON

+-------------------+---------------------------------------------------------------+
| Ishodi | BALATON |
| efikasnosti | |
| +-----------------------------+---------------------------------+
| | 24 nedjelje | 72 nedjelje^(a) |
| +--------------+--------------+----------------+----------------+
| | Faricimab | Aflibercept | Sa faricimaba | Sa |
| | svake | svake | svake | aflibercepta |
| | 4 nedjelje | 4 nedjelje | 4 nedjelje na | svake |
| | | | faricimab sa | 4 nedjelje na |
| | N = 276 | N = 277 | prilagodljivim | faricimab sa |
| | | | doziranjem | prilagodljivim |
| | | | | doziranjem |
| | | | N = 276 | |
| | | | | N = 277 |
+:==================+:=============+:=============+:===============+:===============+
| Srednja | 16,9 | 17,5 | 18,1 | 18,8 |
| vrijednost | | | | |
| promjene BCVA od | (15,7; 18,1) | (16,3; 18,6) | (16,9; 19,4) | (17,5; 20,0) |
| početne | | | | |
| vrijednosti prema | | | | |
| ETDRS skoru slova | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Razlika u | -0,6 | | | |
| srednjoj | | | | |
| vrijednosti LS | (-2,2; 1,1) | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Procenat | 56,1% | 60,4% | 61,5% | 65,8% |
| pacijenata kojima | | | | |
| se početni | (50,4%; | (54,7%; | (56,0%; 67,0%) | (60,3%; 71,2%) |
| rezultat | 61,9%) | 66,0%) | | |
| poboljšao ≥15 | | | | |
| slova (CMH | | | | |
| ponderisani | | | | |
| procenat, 95% CI) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Razlika | -4,3% | | | |
| ponderisanog % | | | | |
| CMH (95% CI) | (-12,3%; | | | |
| | 3,8%) | | | |
+-------------------+--------------+--------------+----------------+----------------+

^(a)Prosjek za 64., 68. i 72. nedjelju

BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI: interval pouzdanosti

LS: metoda najmanjih kvadrata

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje
procjenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procjenu
kategoričkih varijabli.

Tabela 9: Ishodi efikasnosti pri posjeti radi procjene primarnih
parametara efikasnosti u 24. nedjelji i na završetku studije^(a) COMINO

+-------------------+---------------------------------------------------------------+
| Ishodi | COMINO |
| efikasnosti | |
| +-----------------------------+---------------------------------+
| | 24 nedjelje | 72 nedjelje^(a) |
| +--------------+--------------+----------------+----------------+
| | Faricimab | Aflibercept | Sa faricimaba | Sa aflibercept |
| | svake | svake | svake | svake |
| | 4 nedjelje | 4 nedjelje | 4 nedjelje na | 4 nedjelje na |
| | | | faricimab sa | faricimab sa |
| | N = 366 | N = 363 | prilagodljivim | prilagodljivim |
| | | | doziranjem | doziranjem |
| | | | | |
| | | | N = 366 | N = 363 |
+:==================+:=============+:=============+:===============+:===============+
| Srednja | 16,9 | 17,3 | 16,9 | 17,1 |
| vrijednost | | | | |
| promjene BCVA od | (15,4; 18,3) | (15,9; 18,8) | (15,2; 18,6) | (15,4; 18,8) |
| početne | | | | |
| vrijednosti prema | | | | |
| ETDRS skoru slova | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Razlika u | -0,4 | | | |
| srednjoj | | | | |
| vrijednosti LS | (-2,5; 1,6) | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Procenat | 56,6% | 58,1% | 57,6% | 59,5% |
| pacijenata kojima | | | | |
| se početni | (51,7%; | (53,3%; | (52,8%; 62,5%) | (54,7%; 64,3%) |
| rezultat | 61,5%) | 62,9%) | | |
| poboljšao za | | | | |
| ≥ 15 slova (CMH | | | | |
| ponderisani | | | | |
| procenat, 95% CI) | | | | |
+-------------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Razlika | -1,5% | | | |
| ponderisanog % | | | | |
| CMH (95% CI) | (-8,4%; | | | |
| | 5,3%) | | | |
+-------------------+--------------+--------------+----------------+----------------+

^(a)Prosjek za 64., 68. i 72. nedjelju

BCVA: najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS: Studija ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI: interval pouzdanosti

LS: metoda najmanjih kvadrata

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-ova metoda; statistički test koji daje
procjenu povezanosti sa binarnim ishodom i koji se koristi za procjenu
kategoričkih varijabli.

Slika 3: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka ispitivanja
do 72. nedjelje u studiji BALATON

[]

Primjena faricimaba u dozi od 6 mg sa prilagodljivim doziranjem u
intervalima od najviše 16 nedjelja započela je u 24. nedjelji, ali nisu
svi pacijenti primili faricimab u 24. nedjelji.

Slika 4: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka ispitivanja
do 72. nedjelje u studiji COMINO

[]

Primjena faricimaba u dozi od 6 mg sa prilagodljivim doziranjem u
intervalima od najviše 16 nedjelja započela je u 24. nedjelji, ali nisu
svi pacijenti primili faricimab u 24. nedjelji.

U 24. nedjelji incidenca očnih neželjenih reakcija u ispitivanom oku
iznosila je 20,1% u grupi liječenoj faricimabom svake 4 nedjelje i 24,6%
u grupi liječenoj afliberceptom svake 4 nedjelje, dok je incidenca
neželjenih reakcija izvan oka iznosila 32,9% u grupi liječenoj
faricimabom svake 4 nedjelje i 36,4% u grupi liječenoj afliberceptom
svake 4 nedjelje (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
studija faricimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa nAMD,
DME i RVO (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Faricimab se primjenjuje intravitrealno kako bi ostvario lokalna dejstva
u oku.

Resorpcija i distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize (uključujući nAMD i DME,
N = 2246) procjenjuje se da će se maksimalne koncentracije (Cmax)
slobodnog faricimaba u plazmi (nevezanog za VEGF-A i Ang-2) dostići
približno 2 dana nakon primjene doze. Procijenjena srednja vrijednost
(±SD [standardna devijacija]) Cmax u plazmi iznosi 0,23 (0,07) µg/m kod
pacijenata sa nAMD i 0,22 (0,07) µg/ml kod pacijenata sa DME.
Procijenjena srednja vrijednost najnižih koncentracija slobodnog
faricimaba u plazmi nakon ponovljene primjene svakih 8 nedjelja iznosi
0,002 – 0,003 µg/ml.

Faricimab je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi (na osnovu Cmax
i AUC) u rasponu doza od 0,5 mg do 6 mg. Nakon primjene jednom mjesečno
nije zabilježena akumulacija faricimaba ni u staklastom tijelu, ni u
plazmi.

Predviđa se da su maksimalne koncentracije slobodnog faricimaba u plazmi
približno 600 puta manje nego u očnoj vodici i približno 6000 puta manje
nego u staklastom tijelu. Stoga nije vjerovatno da će doći do sistemskih
farmakodinamičkih dejstava, što dodatno podržava i izostanak značajnih
promjena koncentracije slobodnog VEGF i Ang-2 u plazmi nakon liječenja
faricimabom u kliničkim studijama.

Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je na dejstvo godina života
i tjelesne mase na okularnu odnosno sistemsku farmakokinetiku
faricimaba. Nijedno od tih dejstava nije se smatralo klinički značajnim;
nije potrebno prilagođavati dozu.

Biotransformacija i eliminacija

Faricimab je proteinski lijek pa njegov metabolizam i eliminacija nisu u
potpunosti opisani. Očekuje se da će se faricimab u lizozomima
katabolisati do malih peptida i aminokiselina, koji se mogu izlučiti
putem bubrega, slično kao i endogeni IgG.

Profil koncentracija faricimaba u plazmi kroz vrijeme opadao je
paralelno sa profilom koncentracije u staklastom tijelu i očnoj vodici
kroz vrijeme. Procijenjena srednja vrijednost poluživota faricimaba u
oku i njegovog detektabilnog sistemskog poluživota iznosi približno 7,5
dana.

Farmakokinetička analiza pacijenata sa nAMD, DME i RVO (N=2977) pokazala
je da je farmakokinetika faricimaba uporediva kod pacijenata sa nAMD,
DME i RVO.

Posebne populacije

Starije osobe

U šest kliničkih studija faze III, približno 58% (1496/2571) pacijenata
randomizovanih za liječenje faricimabom je imalo ≥ 65 godina.
Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je na dejstvo godina života
na okularnu farmakokinetiku faricimaba. Dejstvo nije smatrano klinički
značajnim. Kod pacijenata starih 65 godina i starijih nije potrebno
nikakvo podešavanje doze (pogledati dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene posebne studije sa faricimabom kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega. Farmakokinetička analiza pacijenata iz svih
kliničkih studija, od kojih je njih 63% imalo oštećenje funkcije bubrega
(blago 38%, umjereno 23%, teško 2%), nije ukazala ni na kakve razlike s
obzirom na sistemsku farmakokinetiku faricimaba nakon intravitrealne
primjene. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene posebne studije sa faricimabom kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Međutim, ne treba preduzimati posebne mjere
opreza u toj populaciji jer se metabolizam lijeka odvija proteolizom i
ne zavisi od funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Ostale posebne populacije

Rasa ne utiče na sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nije se pokazalo
da pol ima klinički relevantan uticaj na sistemsku farmakokinetiku
faricimaba. Nije potrebno podešavanje doze.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Nisu sprovedene studije o mutagenom ili kancerogenom potencijalu
faricimaba.

Kod skotnih ženki makaki majmuna intravenske injekcije faricimaba kojima
je postignuta serumska izloženost (Cmax) više od 500 puta veća od
maksimalne izloženosti ljudi nisu uzrokovale razvojnu toksičnost ni
teratogenost, a nisu uticale na težinu ni strukturu placente, iako
faricimab s obzirom na njegovo farmakološko dejstvo treba smatrati
potencijalno teratogenim i toksičnim za embrion i fetus.

Sistemska izloženost nakon okularne primjene faricimaba je veoma niska.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

L-histidin

Acetatna kiselina 30% (za podešavanje pH) (E 260)

L-metionin

Polisorbat 20 (E 432)

Natrijum hlorid

D-saharoza

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

30 mjeseci.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvajte u frižideru (2ºC do 8ºC).

Ne zamrzavajte.

Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.

Prije upotrebe, neotvorena bočica može se čuvati na sobnoj temperaturi
od 20ºC do 25ºC, najviše 24 sata.

Injekcija se mora primijeniti odmah nakon pripreme doze.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

0,24 ml sterilnog rastvora u staklenoj bočici sa obloženim gumenim čepom
i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa žutim, plastičnim flip-off
poklopcem.

Veličina pakovanja: 1 bočica i 1 transferna igla sa filterom i
zatupljenim vrhom (18 G x 1½ inča, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Ne mućkajte.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 6 mg. Ne smije se upotrijebiti
ukupna zapremina lijeka sadržana u bočici (0,24 ml). Prije primjene
injekcije treba istisnuti suvišnu zapreminu. Ubrizgavanje ukupne
zapremine koja se nalazi u bočici dovodi do predoziranja. Doza za
injekciju mora biti podešena na oznaku doze od 0,05 ml tj. 6 mg za
faricimab.

Bočicu lijeka Vabysmo treba vizuelno pregledati nakon vađenja iz
frižidera i prije primjene. Lijek se ne smije upotrijebiti ako sadrži
čestice ili ako je zamućen.

Sadržaj bočice i transferna igla sa filterom su sterilni i namijenjeni
samo za jednokratnu upotrebu. Lijek se ne smije upotrijebiti ako su
pakovanje, bočica i/ili transferna igla sa filterom oštećeni ili ako im
je istekao rok trajanja. Detaljna uputstva za upotrebu nalaze se u
uputstvu za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
odložiti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

„Hoffmann–La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/23/3071-1214

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

21.08.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2025. godine