Ursofalk uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ursofalk, 250 mg, kapsula, tvrda
INN: ursodeoksiholna kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca: 1 tvrda kapsula sadrži 250 mg ursodeoksiholne
kiseline
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda
Izgled: bijele, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine 0, koje
sadrže bijeli komprimovani prašak ili granulat.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Rastvaranje holesterolskih žučnih kamenaca u žučnoj kesi. Žučni
kamenci se ne smiju vidjeti kao sjenke na rendgenskom snimku i ne
smiju biti veći od 15 mm u prečniku, a žučna kesa bez obzira na
prisustvo kamenca/kamenaca mora biti funkcionalna.
- Liječenje bilijarnog refluksnog gastritisa.
- Liječenje primarnog bilijarnog holangitisa (engl. primary biliary
cholangitis, PBC), pod uslovom da ne postoji dekompenzovana ciroza
jetre.
Pedijatrijska populacija:
- Hepatobilijarni poremećaj udružen sa cističnom fibrozom kod djece
uzrasta od 6 do 18 godina.
4.2. Doziranje i način primjene
Nema starosnih ograničenja za primjenu Ursofalk 250 mg kapsula, tvrdih.
Sljedeće dnevne doze se preporučuju prema indikaciji:
Za rastvaranje holesterolskih žučnih kamenaca:
Oko 10 mg ursodeoksiholne kiseline po kg tjelesne težine, što odgovara:
-----------------------------------------------------------------------
Do 60 kg 2 kapsule, tvrde
-------------- --------------------------------------------------------
61-80 kg 3 kapsule, tvrde
81-100 kg 4 kapsule, tvrde
Preko 100 kg 5 kapsula, tvrdih
-----------------------------------------------------------------------
Tvrde kapsule treba uzimati uveče pred spavanje, cijele sa malo
tečnosti.
Uzimanje mora biti redovno.
Vrijeme potrebno za rastvaranje žučnih kamenaca obično iznosi 6-24
mjeseca. Ukoliko se kamenci ne smanje poslije 12 mjeseci, liječenje ne
treba nastaviti. Uspjeh terapije treba pratiti ultrazvučnim ili
rendgenskim pregledom svakih 6 mjeseci. Na kontrolnim pregledima
potrebno je paziti da li je u međuvremenu došlo do kalcifikacije
kamenaca, i u tom slučaju treba prekinuti terapiju.
Za terapiju bilijarnog refluksnog gastritisa:
Uzimati jednu Ursofalk 250 mg tvrdu kapsulu dnevno, uveče pred spavanje,
cijelu sa malo tečnosti.
Za terapiju bilijarnog refluksnog gastritisa Ursofalk 250 mg tvrde
kapsule je po pravilu potrebno uzimati 10-14 dana. Obično, tok bolesti
određuje dužinu trajanja terapije, o čemu u svakom pojedinom slučaju
odlučuje nadležni ljekar.
Za terapiju primarnog bilijarnog holangitisa (PBC):
Dnevna doza zavisi od tjelesne težine i kreće se u rasponu od 3 do 7
tvrdih kapsula (14±2 mg ursodeoksiholne kiseline po kg tjelesne težine).
Tokom prva 3 mjeseca, Ursofalk 250 mg tvrde kapsule potrebno je uzimati
u podijeljenim dozama. Sa poboljšanjem vrijednosti parametara funkcije
jetre, dnevna doza se može uzimati jednom dnevno uveče.
+------------+-------------------+----------------------------------------------------------+
| Tjelesna | Dnevna doza | Tvrde kapsule |
| | | |
| težina | (mg/kg/tjelesne | |
| | težine) | |
| (kg) | | |
| | +--------------------------------------------+-------------+
| | | Prva 3 mjeseca | Nakon |
| | | | toga |
| | +--------------+--------------+--------------+-------------+
| | | Ujutru | Podne | Uveče | Uveče |
| | | | | | (jednom |
| | | | | | dnevno) |
+:===========+:==================+:=============+:=============+:=============+:============+
| 47 – 62 | 12 – 16 | 1 | 1 | 1 | 3 |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| 63 – 78 | 13 – 16 | 1 | 1 | 2 | 4 |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| 79 – 93 | 13 – 16 | 1 | 2 | 2 | 5 |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| 94 – 109 | 14 – 16 | 2 | 2 | 2 | 6 |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| Preko | | 2 | 2 | 3 | 7 |
| 110 | | | | | |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
Tvrde kapsule treba progutati cijele sa malo tečnosti, vodeći računa da
se uzimaju redovno.
Primjena Ursofalk 250 mg kapsula kod primarnog bilijarnog holangitisa
nije vremenski ograničena.
Kod pacijenata sa primarnim bilijarnim holangitisom se u rijetkim
slučajevima klinički simptomi mogu pogoršati u početku terapije, npr.
pojačan svrab. U tom slučaju, terapiju treba nastaviti primjenom jedne
Ursofalk 250 mg tvrde kapsule dnevno, a zatim postupno nedjeljno
povećavati dnevne doze za 1 tvrdu kapsulu, sve dok se ponovno ne
postigne doza predviđena u gornjoj šemi.
Pedijatrijska populacija
Djeca sa cističnom fibrozom uzrasta 6 do 18 godina:
20 mg/kg/dan podijeljeno u 2-3 doze, uz dalje povećanje na 30 mg/kg/dan
ukoliko je potrebno.
+-----------------+---------------+-----------------------------------------+
| Tjelesna | Dnevna doza | Ursofalk 250 mg tvrde kapsule |
| težina | | |
| | [mg/kg TT] | |
| TT [kg] | | |
| | +-------------+-------------+-------------+
| | | Ujutru | Podne | Uveče |
+:================+:==============+:============+:============+:============+
| 20 – 29 | 17-25 | 1 | -- | 1 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 30 – 39 | 19-25 | 1 | 1 | 1 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 40 – 49 | 20-25 | 1 | 1 | 2 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 50 – 59 | 21-25 | 1 | 2 | 2 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 60 – 69 | 22-25 | 2 | 2 | 2 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 70 – 79 | 22-25 | 2 | 2 | 3 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 80 – 89 | 22-25 | 2 | 3 | 3 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 90 – 99 | 23-25 | 3 | 3 | 3 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 100 – 109 | 23-25 | 3 | 3 | 4 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| >110 | | 3 | 4 | 4 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
4.3. Kontraindikacije
Ursofalk 250 mg tvrde kapsule ne smiju se koristiti kod:
- akutne inflamacije žučne kese ili bilijarnog trakta
- okluzije bilijarnog trakta (okluzija glavnog žučnog kanala ili voda
žučne kese)
- učestalih epizoda bilijarnih kolika
- radiološki netransparentnih, kalcifikovanih žučnih kamenaca
- poremećene kontraktilnosti žučne kese
- preosjetljivosti na žučne kiseline ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Pedijatrijska populacija
- neuspješna portoenterostomija ili u slučajevima bez pojave dobrog
žučnog toka kod djece sa bilijarnom atrezijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena Ursofalk 250 mg tvrdih kapsula mora da bude pod nadzorom
ljekara.
Ljekar mora kontrolisati parametre funkcije jetre AST (SGOT), ALT (SGPT)
i γ- GT svake 4 nedjelje tokom prva 3 mjeseca terapije, a potom na svaka
3 mjeseca.
Osim što omogućava identifikaciju pacijenata koji reaguju na terapiju
kao i onih koji ne reaguju na terapiju među pacijentima koji se liječe
od primarnog bilijarnog holangitisa, ova kontrola takođe omogućava rano
prepoznavanje potencijalnog pogoršanja funkcije jetre, naročito kod
pacijenata sa uznapredovalim stadijumom primarnog bilijarnog
holangitisa.
Kod primjene za rastvaranje holesterolskih žučnih kamenaca:
Za procjenu toka terapije i pravovremeno otkrivanje eventualne
kalcifikacije žučnih kamenaca, u zavisnosti od veličine kamenaca, žučnu
kesu je potrebno prikazati 6-10 mjeseci nakon početka liječenja (oralnom
holecistografijom) preglednim i kosim snimkom u stojećem i ležećem
položaju (pod kontrolom UZV).
Ursofalk 250 mg tvrde kapsule se ne smiju primjenjivati u slučaju kada
žučna kesa nije vidljiva rendgenski, kod kalcifikovanih žučnih kamenaca,
poremećene kontraktilnosti žučne kese, ili čestih epizoda bilijarnih
kolika.
Pacijentkinje koje uzimaju Ursofalk 250 mg tvrde kapsule za rastvaranje
žučnih kamenaca moraju koristiti efikasnu nehormonsku metodu
kontracepcije jer hormonski kontraceptivi mogu povećati bilijarnu
litijazu (vidjeti djelove 4.5 i 4.6).
Terapija uznapredovalog primarnog bilijarnog holangitisa:
U vrlo rijetkim slučajevima je uočena dekompenzacija ciroze jetre koja
se djelimično povukla nakon prestanka terapije.
Kod pacijenata sa primarnim bilijarnim holangitisom (PBC), u rijetkim
slučajevima, na početku terapije može doći do pogoršanja kliničkih
simptoma, tj. svrab se može pojačati. U takvom slučaju doza
ursodeoksiholne kiseline se mora smanjiti na jednu Ursofalk kapsulu od
250 mg na dan a zatim postepeno ponovo povećavati kako je opisano u
dijelu 4.2.
Kod pojave dijereje doza se mora smanjiti, a u slučaju perzistentne
dijereje terapija se mora prekinuti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ursofalk 250 mg tvrde kapsule se ne smiju uzimati istovremeno sa
holestiraminom, holestipolom ili antacidima koji sadrže aluminijum
hidroksid i/ili smektit (aluminijum oksid), jer ti preparati vezuju
urodeohsikolnu kiselinu u crijevima i time smanjuju njenu resorpciju i
dejstvo. Ukoliko je primjena preparata koji sadrži jednu od navedenih
supstanci neophodna, isti se mora uzeti najmanje 2 sata prije ili
poslije Ursofalk 250 mg kapsula.
Ursofalk 250 mg kapsule mogu uticati na resorpciju ciklosporina iz
crijeva. Zato kod pacijenata koji primaju ciklosporin, ljekar mora
kontrolisati koncentraciju ciklosporina u krvi, i da, prilagodi dozu
ciklosporina ako je potrebno.
U izolovanim slučajevima Ursofalk 250 mg kapsule mogu smanjiti
apsorpciju ciprofloksacina.
U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena
ursodeoksiholne kiseline (UDCA, od engl. ursodeoxycholic acid) (500
mg/dan) i rosuvastatina (20 mg/dan) rezultovala je blago povišenim
nivoima rosuvastatina u plazmi. Klinički značaj ove interakcije kao i
interakcije s drugim statinima nije poznat.
Pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da ursodeosiholna kiselina snižava
maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i površinu ispod krive (AUC)
kalcijumskog antagoniste nitrendipina. Preporučuje se pažljivo praćenje
rezultata istovremene primjene nitrendipina i UDCA. Može biti potrebno
povećanje doze nitrendipina. Zabilježena je takođe interakcija sa
smanjenjem terapijskog dejstva dapsona. Ova zapažanja, zajedno sa in
vitro nalazima, mogla bi da ukažu na moguću indukciju enzima citohroma
P450 3A putem ursodeoksiholne kiseline. Međutim, indukcija nije zapažena
u dobro dizajniranom ispitivanju interakcije sa budesonidom, koji je
poznati supstrat citohroma P450 3A.
Estrogeni i supstance koje snižavaju nivo holesterola u krvi, kao što je
klofibrat, pojačavaju hepatičko izlučivanje holesterola i stoga mogu da
podstiču bilijarnu litijazu, što je suprotno dejstvu UDCA koji se
koristi za rastvaranje žučnih kamenaca.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala uticaj ursodeoksiolne
kiseline na plodnosti (vidjeti dio 5.3). Podaci o uticaju terapije na
plodnost kod ljudi nakon primjene ursodeoksiholne kiseline nijesu
dostupni.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni ursodeoksiholne kiseline kod trudnica ili su
podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost u ranoj fazi gestacije (vidjeti dio 5.3.). Ursofalk 250 mg
tvrde kapsule se u trudnoći ne smiju koristiti, osim kada je to zaista
neophodno.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu smiju se liječiti samo ako koriste
efikasnu kontracepciju: preporučuje se nehormonska kontracepcija ili
oralna kontracepcija na bazi malih doza estrogena. Međutim,
pacijentkinje koje uzimaju Ursofalk 250 mg tvrde kapsule za rastvaranje
žučnih kamenaca moraju koristiti efikasnu nehormonsku kontracepciju jer
hormonski oralni kontraceptivi mogu pospješiti bilijarnu litijazu. Prije
započinjanja liječenja mora se isključiti mogućnost trudnoće.
Dojenje
Na osnovu nekoliko dokumentovanih slučajeva dojenja, nivoi
ursodeoksiholne kiseline u mlijeku kod ljudi su veoma niski i ne treba
očekivati neželjena dejstava kod odojčadi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Ursodeoksiholna kiselina ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima i tokom
terapije lijekom Ursofalk navedene su u tabeli ispod prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
Učestalosti neželjenih reakcija definisane su na sledeći način:
Veoma često (≥10)
Često (≥1/100 i <10)
Povremeno (≥1/1000 i <1/100)
Rijetko (≥1/10000 i <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
| MedDRA | Često | Veoma rijetko | Nepoznato (ne može |
| klasifikacija | | | se procijeniti na |
| sistema organa | (≥1/100 | (<1/10000) | osnovu dostupnih |
| | do <1/10) | | podataka) |
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Meke | Jak bol u gornjem | Mučnina, povraćanje |
| poremećaji | stolice | abdomenu sa desne | |
| | ili | strane tokom | |
| | dijareja | terapije | |
| | | primarnog | |
| | | bilijarnog | |
| | | holangitisa | |
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | Kalcifikacija | |
| poremećaji | | žučnih kamenaca, | |
| | | dekompezovana | |
| | | ciroza jetre¹ | |
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Urtikarija | Pruritus |
| potkožnog tkiva | | | |
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
¹ Primijećena tokom terapije uznapredovalog primarnog bilijarnog
holangitisa, pri čemu je, nakon prekida terapije, dolazilo do djelimične
regresije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučajevima predoziranja može da se javi dijareja. Uopšteno, pojava
drugih simptoma predoziranja nije vjerovatna jer se ursodeoksiholna
kiselina sa povećanjem doze slabije resorbuje, pa se s tim u vezi u
većoj količini izlučuje fecesom.
Nijesu potrebne posebne protivmjere, a posljedice dijreje potrebno je
liječiti simptomatski, nadoknadom tečnosti i elektrolita.
Dodatne informacije za posebne populacije:
Dugotrajna terapija visokim dozama ursodeoksiholne kiseline (28-30
mg/kg/dan) kod pacijenata sa primarnim sklerozirajućim kolangitisom
(off-label primjena) je bila povezana sa većom učestalošću ozbiljnih
neželjenih događaja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi u terapiji bolesti žučnih puteva i
jetre; ljekovi u terapiji bolesti žučnih puteva; preparati žučnih
kiselina
ATC kod: A05AA02
Mehanizam dejstva
Ursodeoksiholna kiselina se u malim količinama nalazi u žuči ljudi.
Poslije oralne primjene, inhibicijom crijevne resorpcije holesterola i
smanjenom sekrecijom holesterola u žuč, smanjuje se saturacija žuči
holesterolom. Postepeno rastvaranje holesterolsih žučnih kamenaca se
vjerovatno javlja kao posljedica disperzije holesterola i stvaranja
tečnih kristala.
Prema aktualnim saznanjima, djelovanje ursodeoksiholne kiseline u
holestatskim i bolestima jetre se vjerovatno zasniva na relativnoj
supstituciji lipofilnih, deterdžentu sličnih, toksičnih žučnih kiselina,
hidrofilnom, citoprotetiktivnom, netoksičnom ursodeoksiholnom kiselinom,
poboljšanju sekretornog kapaciteta hepatocita i imunoregulatornim
procesima.
Pedijatrijska populacija
Cistična fibroza
U kliničkim ispitivanjima je zapaženo dugogodišnje iskustvo, u trajanju
od 10 godina i više, primjene UDCA u liječenju pedijatrijskih pacijenata
koji boluju od hepatobilijarnih poremećaja udruženih sa cističnom
fibrozom (engl. cystic fibrosis associated hepatobiliary disorders,
CFAHD). Postoje dokazi da terapija sa UDCA može da smanji proliferaciju
žučnih puteva, zaustavi napredovanje histološkog oštećenja pa čak i da
poništi hepatobilijarne promjene ukoliko se primjeni u ranoj fazi CFAHD.
Terapiju sa UDCA treba početi odmah po postavljanju dijagnoze CFAHD kako
bi se postigla optimalna efikasnost liječenja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Oralno primijenjena ursodeoksiholna kiselina brzo se resorbuje u
jejunumu i gornjem ileumu pasivnim i aktivnim transportom u terminalnom
ileumu. Stepen resorpcije je uglavnom 60-80%. Nakon resorpcije, žučna
kiselina u jetri skoro u potpunosti je konjugovana aminokiselinama
glicinom i taurinom i tada se izlučuje sa žuči. Klirens prvog prolaza
kroz jetru iznosi do 60%.
U zavisnosti od dnevne doze i osnovne bolesti, odnosno stanja jetre, u
žuči se taloži hidrofilnija ursodeoksiholna kiselina. Istovremeno je
primijećeno relativno smanjenje drugih lipofilnih žučnih kiselina.
U crijevima se djelimično odvija bakterijska razgradnja na
7-keto-litoholnu i litoholnu kiselinu. Litoholna kiselina je
hepatotoksična i kod nekoliko životinjskih vrsta uzrokuje oštećenje
parenhima jetre. Kod ljudi, resorbuju se samo male količine. Taj dio se
sulfatizuje u jetri i na taj način detoksifikuje, a zatim se ponovo
izlučuje u žuč i na kraju, fecesom. Biološko poluvrijeme eliminacije
ursodeoksiholne kiseline iznosi 3,5-5,8 dana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Ispitivanja akutne toksičnosti na životinjama nijesu pokazala toksično
oštećenje.
Hronična toksičnost
Ispitivanja subhronične toksičnosti na majmunima pokazala su
hepatotoksična dejstva u grupama kojima su date visoke doze, takođe u
vidu funkcionalnih (između ostalih i promjene enzima jetre) i
morfoloških promjena, kao što je proliferacija žučnih puteva, portalne
fokalne inflamacije i hepatocelularna nekroza. Ovi toksična dejstva se
najvjerovatnije mogu pripisati litoholnoj kiselini, metabolitu
ursodeoksiholne kiseline, koja se kod majmuna – za razliku od ljudi – ne
može detoksifikovati. Kliničko iskustvo potvrđuje da opisana
hepatotoksična dejstva nemaju vidljivog značaja za ljude.
Kancerogeni potencijal
Dugogodišnja ispitivanja na miševima i pacovima nijesu pružila dokaze o
kancerogenom potencijalu ursodeoksiholne kiseline.
Testovi genotoksičnosti in vitro i in vivo su bili negativni.
Testovi sprovedeni sa ursodeoksiholnom kiselinom nijesu pružili
relevantne podatke o mutagenom dejstvu.
Reproduktivna toksičnost
U ispitivanjima na pacovima pojavila se samo malformacija repa nakon
doze od 2000 mg ursodeoksiholne kiseline po kg tjelesne težine.
Teratogena dejstva kod kunića nijesu potvrđena, ali su primijećena
embriotoksična dejstva (više od 100 mg po kg tjelesne težine).
Ursodeoksiholna kiselina nije imala uticaj na plodnost pacova i nije
imala uticaj na peri- ili postnatalni razvoj mladunaca.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Želatin
Silicijim dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Kukuruzni skrob
Natrijum laurilsulfat
Titan dioksid (E171)
Voda, prečišćena
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/Al blister sa 25 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 25 kapsula, tvrdih (ukupno 50 kapsula, tvrdih) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6561 – 4388
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.03.2017. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 09.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ursofalk, 250 mg, kapsula, tvrda
INN: ursodeoksiholna kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca: 1 tvrda kapsula sadrži 250 mg ursodeoksiholne
kiseline
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda
Izgled: bijele, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine 0, koje
sadrže bijeli komprimovani prašak ili granulat.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Rastvaranje holesterolskih žučnih kamenaca u žučnoj kesi. Žučni
kamenci se ne smiju vidjeti kao sjenke na rendgenskom snimku i ne
smiju biti veći od 15 mm u prečniku, a žučna kesa bez obzira na
prisustvo kamenca/kamenaca mora biti funkcionalna.
- Liječenje bilijarnog refluksnog gastritisa.
- Liječenje primarnog bilijarnog holangitisa (engl. primary biliary
cholangitis, PBC), pod uslovom da ne postoji dekompenzovana ciroza
jetre.
Pedijatrijska populacija:
- Hepatobilijarni poremećaj udružen sa cističnom fibrozom kod djece
uzrasta od 6 do 18 godina.
4.2. Doziranje i način primjene
Nema starosnih ograničenja za primjenu Ursofalk 250 mg kapsula, tvrdih.
Sljedeće dnevne doze se preporučuju prema indikaciji:
Za rastvaranje holesterolskih žučnih kamenaca:
Oko 10 mg ursodeoksiholne kiseline po kg tjelesne težine, što odgovara:
-----------------------------------------------------------------------
Do 60 kg 2 kapsule, tvrde
-------------- --------------------------------------------------------
61-80 kg 3 kapsule, tvrde
81-100 kg 4 kapsule, tvrde
Preko 100 kg 5 kapsula, tvrdih
-----------------------------------------------------------------------
Tvrde kapsule treba uzimati uveče pred spavanje, cijele sa malo
tečnosti.
Uzimanje mora biti redovno.
Vrijeme potrebno za rastvaranje žučnih kamenaca obično iznosi 6-24
mjeseca. Ukoliko se kamenci ne smanje poslije 12 mjeseci, liječenje ne
treba nastaviti. Uspjeh terapije treba pratiti ultrazvučnim ili
rendgenskim pregledom svakih 6 mjeseci. Na kontrolnim pregledima
potrebno je paziti da li je u međuvremenu došlo do kalcifikacije
kamenaca, i u tom slučaju treba prekinuti terapiju.
Za terapiju bilijarnog refluksnog gastritisa:
Uzimati jednu Ursofalk 250 mg tvrdu kapsulu dnevno, uveče pred spavanje,
cijelu sa malo tečnosti.
Za terapiju bilijarnog refluksnog gastritisa Ursofalk 250 mg tvrde
kapsule je po pravilu potrebno uzimati 10-14 dana. Obično, tok bolesti
određuje dužinu trajanja terapije, o čemu u svakom pojedinom slučaju
odlučuje nadležni ljekar.
Za terapiju primarnog bilijarnog holangitisa (PBC):
Dnevna doza zavisi od tjelesne težine i kreće se u rasponu od 3 do 7
tvrdih kapsula (14±2 mg ursodeoksiholne kiseline po kg tjelesne težine).
Tokom prva 3 mjeseca, Ursofalk 250 mg tvrde kapsule potrebno je uzimati
u podijeljenim dozama. Sa poboljšanjem vrijednosti parametara funkcije
jetre, dnevna doza se može uzimati jednom dnevno uveče.
+------------+-------------------+----------------------------------------------------------+
| Tjelesna | Dnevna doza | Tvrde kapsule |
| | | |
| težina | (mg/kg/tjelesne | |
| | težine) | |
| (kg) | | |
| | +--------------------------------------------+-------------+
| | | Prva 3 mjeseca | Nakon |
| | | | toga |
| | +--------------+--------------+--------------+-------------+
| | | Ujutru | Podne | Uveče | Uveče |
| | | | | | (jednom |
| | | | | | dnevno) |
+:===========+:==================+:=============+:=============+:=============+:============+
| 47 – 62 | 12 – 16 | 1 | 1 | 1 | 3 |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| 63 – 78 | 13 – 16 | 1 | 1 | 2 | 4 |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| 79 – 93 | 13 – 16 | 1 | 2 | 2 | 5 |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| 94 – 109 | 14 – 16 | 2 | 2 | 2 | 6 |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| Preko | | 2 | 2 | 3 | 7 |
| 110 | | | | | |
+------------+-------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
Tvrde kapsule treba progutati cijele sa malo tečnosti, vodeći računa da
se uzimaju redovno.
Primjena Ursofalk 250 mg kapsula kod primarnog bilijarnog holangitisa
nije vremenski ograničena.
Kod pacijenata sa primarnim bilijarnim holangitisom se u rijetkim
slučajevima klinički simptomi mogu pogoršati u početku terapije, npr.
pojačan svrab. U tom slučaju, terapiju treba nastaviti primjenom jedne
Ursofalk 250 mg tvrde kapsule dnevno, a zatim postupno nedjeljno
povećavati dnevne doze za 1 tvrdu kapsulu, sve dok se ponovno ne
postigne doza predviđena u gornjoj šemi.
Pedijatrijska populacija
Djeca sa cističnom fibrozom uzrasta 6 do 18 godina:
20 mg/kg/dan podijeljeno u 2-3 doze, uz dalje povećanje na 30 mg/kg/dan
ukoliko je potrebno.
+-----------------+---------------+-----------------------------------------+
| Tjelesna | Dnevna doza | Ursofalk 250 mg tvrde kapsule |
| težina | | |
| | [mg/kg TT] | |
| TT [kg] | | |
| | +-------------+-------------+-------------+
| | | Ujutru | Podne | Uveče |
+:================+:==============+:============+:============+:============+
| 20 – 29 | 17-25 | 1 | -- | 1 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 30 – 39 | 19-25 | 1 | 1 | 1 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 40 – 49 | 20-25 | 1 | 1 | 2 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 50 – 59 | 21-25 | 1 | 2 | 2 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 60 – 69 | 22-25 | 2 | 2 | 2 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 70 – 79 | 22-25 | 2 | 2 | 3 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 80 – 89 | 22-25 | 2 | 3 | 3 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 90 – 99 | 23-25 | 3 | 3 | 3 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| 100 – 109 | 23-25 | 3 | 3 | 4 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
| >110 | | 3 | 4 | 4 |
+-----------------+---------------+-------------+-------------+-------------+
4.3. Kontraindikacije
Ursofalk 250 mg tvrde kapsule ne smiju se koristiti kod:
- akutne inflamacije žučne kese ili bilijarnog trakta
- okluzije bilijarnog trakta (okluzija glavnog žučnog kanala ili voda
žučne kese)
- učestalih epizoda bilijarnih kolika
- radiološki netransparentnih, kalcifikovanih žučnih kamenaca
- poremećene kontraktilnosti žučne kese
- preosjetljivosti na žučne kiseline ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Pedijatrijska populacija
- neuspješna portoenterostomija ili u slučajevima bez pojave dobrog
žučnog toka kod djece sa bilijarnom atrezijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena Ursofalk 250 mg tvrdih kapsula mora da bude pod nadzorom
ljekara.
Ljekar mora kontrolisati parametre funkcije jetre AST (SGOT), ALT (SGPT)
i γ- GT svake 4 nedjelje tokom prva 3 mjeseca terapije, a potom na svaka
3 mjeseca.
Osim što omogućava identifikaciju pacijenata koji reaguju na terapiju
kao i onih koji ne reaguju na terapiju među pacijentima koji se liječe
od primarnog bilijarnog holangitisa, ova kontrola takođe omogućava rano
prepoznavanje potencijalnog pogoršanja funkcije jetre, naročito kod
pacijenata sa uznapredovalim stadijumom primarnog bilijarnog
holangitisa.
Kod primjene za rastvaranje holesterolskih žučnih kamenaca:
Za procjenu toka terapije i pravovremeno otkrivanje eventualne
kalcifikacije žučnih kamenaca, u zavisnosti od veličine kamenaca, žučnu
kesu je potrebno prikazati 6-10 mjeseci nakon početka liječenja (oralnom
holecistografijom) preglednim i kosim snimkom u stojećem i ležećem
položaju (pod kontrolom UZV).
Ursofalk 250 mg tvrde kapsule se ne smiju primjenjivati u slučaju kada
žučna kesa nije vidljiva rendgenski, kod kalcifikovanih žučnih kamenaca,
poremećene kontraktilnosti žučne kese, ili čestih epizoda bilijarnih
kolika.
Pacijentkinje koje uzimaju Ursofalk 250 mg tvrde kapsule za rastvaranje
žučnih kamenaca moraju koristiti efikasnu nehormonsku metodu
kontracepcije jer hormonski kontraceptivi mogu povećati bilijarnu
litijazu (vidjeti djelove 4.5 i 4.6).
Terapija uznapredovalog primarnog bilijarnog holangitisa:
U vrlo rijetkim slučajevima je uočena dekompenzacija ciroze jetre koja
se djelimično povukla nakon prestanka terapije.
Kod pacijenata sa primarnim bilijarnim holangitisom (PBC), u rijetkim
slučajevima, na početku terapije može doći do pogoršanja kliničkih
simptoma, tj. svrab se može pojačati. U takvom slučaju doza
ursodeoksiholne kiseline se mora smanjiti na jednu Ursofalk kapsulu od
250 mg na dan a zatim postepeno ponovo povećavati kako je opisano u
dijelu 4.2.
Kod pojave dijereje doza se mora smanjiti, a u slučaju perzistentne
dijereje terapija se mora prekinuti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ursofalk 250 mg tvrde kapsule se ne smiju uzimati istovremeno sa
holestiraminom, holestipolom ili antacidima koji sadrže aluminijum
hidroksid i/ili smektit (aluminijum oksid), jer ti preparati vezuju
urodeohsikolnu kiselinu u crijevima i time smanjuju njenu resorpciju i
dejstvo. Ukoliko je primjena preparata koji sadrži jednu od navedenih
supstanci neophodna, isti se mora uzeti najmanje 2 sata prije ili
poslije Ursofalk 250 mg kapsula.
Ursofalk 250 mg kapsule mogu uticati na resorpciju ciklosporina iz
crijeva. Zato kod pacijenata koji primaju ciklosporin, ljekar mora
kontrolisati koncentraciju ciklosporina u krvi, i da, prilagodi dozu
ciklosporina ako je potrebno.
U izolovanim slučajevima Ursofalk 250 mg kapsule mogu smanjiti
apsorpciju ciprofloksacina.
U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena
ursodeoksiholne kiseline (UDCA, od engl. ursodeoxycholic acid) (500
mg/dan) i rosuvastatina (20 mg/dan) rezultovala je blago povišenim
nivoima rosuvastatina u plazmi. Klinički značaj ove interakcije kao i
interakcije s drugim statinima nije poznat.
Pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da ursodeosiholna kiselina snižava
maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i površinu ispod krive (AUC)
kalcijumskog antagoniste nitrendipina. Preporučuje se pažljivo praćenje
rezultata istovremene primjene nitrendipina i UDCA. Može biti potrebno
povećanje doze nitrendipina. Zabilježena je takođe interakcija sa
smanjenjem terapijskog dejstva dapsona. Ova zapažanja, zajedno sa in
vitro nalazima, mogla bi da ukažu na moguću indukciju enzima citohroma
P450 3A putem ursodeoksiholne kiseline. Međutim, indukcija nije zapažena
u dobro dizajniranom ispitivanju interakcije sa budesonidom, koji je
poznati supstrat citohroma P450 3A.
Estrogeni i supstance koje snižavaju nivo holesterola u krvi, kao što je
klofibrat, pojačavaju hepatičko izlučivanje holesterola i stoga mogu da
podstiču bilijarnu litijazu, što je suprotno dejstvu UDCA koji se
koristi za rastvaranje žučnih kamenaca.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala uticaj ursodeoksiolne
kiseline na plodnosti (vidjeti dio 5.3). Podaci o uticaju terapije na
plodnost kod ljudi nakon primjene ursodeoksiholne kiseline nijesu
dostupni.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni ursodeoksiholne kiseline kod trudnica ili su
podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost u ranoj fazi gestacije (vidjeti dio 5.3.). Ursofalk 250 mg
tvrde kapsule se u trudnoći ne smiju koristiti, osim kada je to zaista
neophodno.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu smiju se liječiti samo ako koriste
efikasnu kontracepciju: preporučuje se nehormonska kontracepcija ili
oralna kontracepcija na bazi malih doza estrogena. Međutim,
pacijentkinje koje uzimaju Ursofalk 250 mg tvrde kapsule za rastvaranje
žučnih kamenaca moraju koristiti efikasnu nehormonsku kontracepciju jer
hormonski oralni kontraceptivi mogu pospješiti bilijarnu litijazu. Prije
započinjanja liječenja mora se isključiti mogućnost trudnoće.
Dojenje
Na osnovu nekoliko dokumentovanih slučajeva dojenja, nivoi
ursodeoksiholne kiseline u mlijeku kod ljudi su veoma niski i ne treba
očekivati neželjena dejstava kod odojčadi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Ursodeoksiholna kiselina ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima i tokom
terapije lijekom Ursofalk navedene su u tabeli ispod prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
Učestalosti neželjenih reakcija definisane su na sledeći način:
Veoma često (≥10)
Često (≥1/100 i <10)
Povremeno (≥1/1000 i <1/100)
Rijetko (≥1/10000 i <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
| MedDRA | Često | Veoma rijetko | Nepoznato (ne može |
| klasifikacija | | | se procijeniti na |
| sistema organa | (≥1/100 | (<1/10000) | osnovu dostupnih |
| | do <1/10) | | podataka) |
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Meke | Jak bol u gornjem | Mučnina, povraćanje |
| poremećaji | stolice | abdomenu sa desne | |
| | ili | strane tokom | |
| | dijareja | terapije | |
| | | primarnog | |
| | | bilijarnog | |
| | | holangitisa | |
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | Kalcifikacija | |
| poremećaji | | žučnih kamenaca, | |
| | | dekompezovana | |
| | | ciroza jetre¹ | |
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Urtikarija | Pruritus |
| potkožnog tkiva | | | |
+--------------------+-----------+-------------------+----------------------+
¹ Primijećena tokom terapije uznapredovalog primarnog bilijarnog
holangitisa, pri čemu je, nakon prekida terapije, dolazilo do djelimične
regresije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučajevima predoziranja može da se javi dijareja. Uopšteno, pojava
drugih simptoma predoziranja nije vjerovatna jer se ursodeoksiholna
kiselina sa povećanjem doze slabije resorbuje, pa se s tim u vezi u
većoj količini izlučuje fecesom.
Nijesu potrebne posebne protivmjere, a posljedice dijreje potrebno je
liječiti simptomatski, nadoknadom tečnosti i elektrolita.
Dodatne informacije za posebne populacije:
Dugotrajna terapija visokim dozama ursodeoksiholne kiseline (28-30
mg/kg/dan) kod pacijenata sa primarnim sklerozirajućim kolangitisom
(off-label primjena) je bila povezana sa većom učestalošću ozbiljnih
neželjenih događaja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi u terapiji bolesti žučnih puteva i
jetre; ljekovi u terapiji bolesti žučnih puteva; preparati žučnih
kiselina
ATC kod: A05AA02
Mehanizam dejstva
Ursodeoksiholna kiselina se u malim količinama nalazi u žuči ljudi.
Poslije oralne primjene, inhibicijom crijevne resorpcije holesterola i
smanjenom sekrecijom holesterola u žuč, smanjuje se saturacija žuči
holesterolom. Postepeno rastvaranje holesterolsih žučnih kamenaca se
vjerovatno javlja kao posljedica disperzije holesterola i stvaranja
tečnih kristala.
Prema aktualnim saznanjima, djelovanje ursodeoksiholne kiseline u
holestatskim i bolestima jetre se vjerovatno zasniva na relativnoj
supstituciji lipofilnih, deterdžentu sličnih, toksičnih žučnih kiselina,
hidrofilnom, citoprotetiktivnom, netoksičnom ursodeoksiholnom kiselinom,
poboljšanju sekretornog kapaciteta hepatocita i imunoregulatornim
procesima.
Pedijatrijska populacija
Cistična fibroza
U kliničkim ispitivanjima je zapaženo dugogodišnje iskustvo, u trajanju
od 10 godina i više, primjene UDCA u liječenju pedijatrijskih pacijenata
koji boluju od hepatobilijarnih poremećaja udruženih sa cističnom
fibrozom (engl. cystic fibrosis associated hepatobiliary disorders,
CFAHD). Postoje dokazi da terapija sa UDCA može da smanji proliferaciju
žučnih puteva, zaustavi napredovanje histološkog oštećenja pa čak i da
poništi hepatobilijarne promjene ukoliko se primjeni u ranoj fazi CFAHD.
Terapiju sa UDCA treba početi odmah po postavljanju dijagnoze CFAHD kako
bi se postigla optimalna efikasnost liječenja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Oralno primijenjena ursodeoksiholna kiselina brzo se resorbuje u
jejunumu i gornjem ileumu pasivnim i aktivnim transportom u terminalnom
ileumu. Stepen resorpcije je uglavnom 60-80%. Nakon resorpcije, žučna
kiselina u jetri skoro u potpunosti je konjugovana aminokiselinama
glicinom i taurinom i tada se izlučuje sa žuči. Klirens prvog prolaza
kroz jetru iznosi do 60%.
U zavisnosti od dnevne doze i osnovne bolesti, odnosno stanja jetre, u
žuči se taloži hidrofilnija ursodeoksiholna kiselina. Istovremeno je
primijećeno relativno smanjenje drugih lipofilnih žučnih kiselina.
U crijevima se djelimično odvija bakterijska razgradnja na
7-keto-litoholnu i litoholnu kiselinu. Litoholna kiselina je
hepatotoksična i kod nekoliko životinjskih vrsta uzrokuje oštećenje
parenhima jetre. Kod ljudi, resorbuju se samo male količine. Taj dio se
sulfatizuje u jetri i na taj način detoksifikuje, a zatim se ponovo
izlučuje u žuč i na kraju, fecesom. Biološko poluvrijeme eliminacije
ursodeoksiholne kiseline iznosi 3,5-5,8 dana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Ispitivanja akutne toksičnosti na životinjama nijesu pokazala toksično
oštećenje.
Hronična toksičnost
Ispitivanja subhronične toksičnosti na majmunima pokazala su
hepatotoksična dejstva u grupama kojima su date visoke doze, takođe u
vidu funkcionalnih (između ostalih i promjene enzima jetre) i
morfoloških promjena, kao što je proliferacija žučnih puteva, portalne
fokalne inflamacije i hepatocelularna nekroza. Ovi toksična dejstva se
najvjerovatnije mogu pripisati litoholnoj kiselini, metabolitu
ursodeoksiholne kiseline, koja se kod majmuna – za razliku od ljudi – ne
može detoksifikovati. Kliničko iskustvo potvrđuje da opisana
hepatotoksična dejstva nemaju vidljivog značaja za ljude.
Kancerogeni potencijal
Dugogodišnja ispitivanja na miševima i pacovima nijesu pružila dokaze o
kancerogenom potencijalu ursodeoksiholne kiseline.
Testovi genotoksičnosti in vitro i in vivo su bili negativni.
Testovi sprovedeni sa ursodeoksiholnom kiselinom nijesu pružili
relevantne podatke o mutagenom dejstvu.
Reproduktivna toksičnost
U ispitivanjima na pacovima pojavila se samo malformacija repa nakon
doze od 2000 mg ursodeoksiholne kiseline po kg tjelesne težine.
Teratogena dejstva kod kunića nijesu potvrđena, ali su primijećena
embriotoksična dejstva (više od 100 mg po kg tjelesne težine).
Ursodeoksiholna kiselina nije imala uticaj na plodnost pacova i nije
imala uticaj na peri- ili postnatalni razvoj mladunaca.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Želatin
Silicijim dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Kukuruzni skrob
Natrijum laurilsulfat
Titan dioksid (E171)
Voda, prečišćena
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/Al blister sa 25 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 25 kapsula, tvrdih (ukupno 50 kapsula, tvrdih) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6561 – 4388
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.03.2017. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 09.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine