Urorec uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Urorec, 4 mg, kapsula, tvrda
Urorec, 8 mg, kapsula, tvrda
INN: silodosin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Urorec, 4 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 4 mg silodosina.
Urorec, 8 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 8 mg silodosina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Urorec, 4 mg, kapsula, tvrda
Žuta, neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 3, koja sadrži
bijele do blijedožućkaste fine čestice i/ili prašak.
Urorec, 8 mg, kapsula, tvrda
Bijela, neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 0, koja sadrži
bijele do blijedožućkaste fine čestice i/ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje znakova i simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP) kod
odraslih muškaraca.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna kapsula lijeka Urorec od 8 mg dnevno. Kod
posebnih populacija pacijenata se preporučuje primjena jedne kapsule
lijeka Urorec od 4 mg dnevno (vidjeti u daljem tekstu).
Stariji pacijenti
Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata (vidjeti
dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CL_(CR)≥ 50 do ≤ 80 ml/min)
nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem bubrega (CL_(CR)≥ 30 do ≤ 50 ml/min), preporučuje se početna
doza od 4 mg dnevno, koja se može povećati na 8 mg dnevno nakon nedjelju
dana terapije, u zavisnosti od odgovora pacijenta. Ne preporučuje se
primjena ovog lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
(CL_(CR)< 30ml/min) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre nema potrebe za
prilagođavanjem doze. Zbog nedovoljnog broja podataka, ne preporučuje se
primjena lijeka Urorec kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Urorec nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u
indikaciji benigne hiperplazije prostate.
Način primjene
Oralna primjena.
Kapsulu treba popiti uz obrok, po mogućstvu u isto vrijeme svakog dana.
Kapsulu ne treba lomiti niti žvakati, već je treba progutati cijelu, po
mogućstvu uz čašu vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS)
Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS, jedan oblik sindroma suženih
zenica) je zabilježen tokom operacije katarakte kod nekih pacijenata
koji su na terapiji ili su prethodno liječeni α₁-blokatorima. IFIS može
dovesti do komplikacija tokom operacije.
Započinjanje terapije silodosinom se ne preporučuje kod pacijenata koji
imaju zakazanu operaciju katarakte. Preporučuje se prekid terapije
α₁-blokatorima u trajanju od 1-2 nedjelje prije hirurške intervencije,
ali koristi i trajanje prekida terapije još uvijek nijesu utvrđeni.
Tokom preoperativne pripreme, timovi hirurga i oftalmologa treba da
provjere da li je i kada pacijent primao silodosin, kako bi u tom
slučaju bile preduzete odgovarajuće mjere za saniranje IFIS tokom
operacije.
Ortostatski efekti
Incidenca ortostatskih efekata tokom primjene silodosina je veoma mala.
Ipak, može doći do snižavanja krvnog pritiska kod pojedinih pacijenata,
što u rijetkim slučajevima može dovesti do sinkope. Kada se pojave prvi
znaci ortostatske hipotenzije (kao što je posturalna vrtoglavica),
pacijent treba da sjedne ili legne i ostane u tom položaju do prestanka
simptoma. Ne preporučuje se primjena silodosina kod pacijenata sa
ortostatskom hipotenzijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se primjena silodosina kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (CL_(CR)< 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Budući da nema podataka o primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre, ne preporučuje se primjena silodosina kod ovih
pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Karcinom prostate
Budući da benigna hiperplazija prostate i karcinom prostate mogu imati
iste simptome i mogu da se razviju u isto vrijeme, pacijente za koje se
sumnja da imaju BHP treba pregledati prije započinjanja terapije
silodosinom, da bi se isključilo postojanje karcinoma prostate.
Digitalni rektalni pregled i, ako je potrebno, određivanje specifičnog
antigena prostate (PSA), treba da prethodi početku terapije, a kasnije
ih treba sprovoditi u određenim vremenskim intervalima.
Terapija silodosinom može dovesti do smanjenja količine sjemene tečnosti
koja se oslobađa tokom orgazma, što privremeno može da utiče na plodnost
muškarca. Ovi efekti nestaju po prekidu terapije (vidjeti dio 4.8).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Silodosin se ekstenzivno metaboliše, uglavnom preko CYP3A4, alkohol
dehidrogenaze i UGT2B7. Silodosin je takođe i supstrat P-glikoproteina.
Supstance koje inhibiraju (kao ketokonazol, itrakonazol, ritonavir ili
ciklosporin) ili indukuju (rifampicin, barbiturati, karbamazepin,
fenitoin) ove enzime, kao i transporteri, mogu da utiču na koncentracije
silodosina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi.
Alfa-blokatori
Ne postoje adekvatne informacije o bezbjednoj primjeni silodosina
zajedno sa drugim antagonistima α-adrenergičkih receptora. Stoga se ne
preporučuje istovremena primjena lijeka Urorec i drugih antagonista
α-adrenergičkih receptora.
Inhibitori CYP3A4
U jednoj studiji interakcije, pri istovremenoj primjeni jakog inhibitora
CYP3A4 (ketokonazol 400 mg) je primijećeno povećanje maksimalne
koncentracije silodosina u plazmi 3,7 puta, kao i 3,1 puta veća
izloženost silodosinu (npr. PIK). Stoga se ne preporučuje istovremena
primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir ili ciklosporin).
Pri istovremenoj primjeni silodosina i umjereno jakih inhibitora CYP3A4,
kao što je diltiazem, primijećeno je povećanje vrijednosti PIK
silodosina za oko 30%, dok se vrijednosti C_(max) i poluvrijeme
eliminacije nijesu promijenile. Ova promjena nije klinički značajna i
nije potrebno prilagođavanje doze.
Inhibitori PDE-5
Pri istovremenoj primjeni silodosina i maksimalnih doza sildenafila ili
tadalafila, primijećene su minimalne farmakodinamske interakcije. U
jednoj placebo kontrolisanoj studiji, kod 24 osobe između 45 i 78 godina
starosti koje su primale silodosin, istovremena primjena sildenafila od
100 mg ili tadalafila od 20 mg nije dovela do klinički značajnih
smanjenja sistolnog ili dijastolnog krvnog pritiska, što je mjereno
ortostatskim testovima (u stojećem položaju u odnosu na ležeći položaj).
Kod osoba starijih od 65 godina, srednja smanjenja u različitim
vremenskim intervalima su iznosila između 5 i 15 mmHg (kod sistolnog
pritiska) i između 0 i 10 mmHg (kod dijastolnog pritiska). Pozitivni
rezultati ortostatskih testova bili su samo malo češći u slučaju
istovremene primjene ovih ljekova, međutim, nije došlo do pojave
simptomatske ortostaze ili nesvjestice. Savjetuje se praćenje pacijenata
koji istovremeno uzimaju inhibitore PDE-5 i silodosin, zbog moguće
pojave neželjenih dejstava.
Antihipertenzivi
U programu kliničkih studija, mnogi pacijenti su istovremeno primali
terapiju antihipertenzivima (uglavnom ljekovima koji djeluju na
renin-angiotenzin sistem, beta blokatorima, antagonistima kalcijuma i
diureticima) bez povećanja incidence ortostatske hipotenzije. Ipak se
savjetuje oprez pri započinjanju istovremene primjene antihipertenziva,
zbog moguće pojave neželjenih reakcija.
Digoksin
Nije došlo do značajne promjene nivoa digoksina, supstrata
P-glikoproteina, u stanju ravnoteže, pri istovremenoj primjeni sa
silodosinom od 8 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U kliničkim studijama je primijećena pojava ejakulacije sa smanjenom
količinom ili bez sjemene tečnosti tokom terapije silodosinom (vidjeti
dio 4.8), kao posljedica farmakodinamičkih svojstava silodosina. Prije
započinjanja terapije treba obavijestiti pacijenta da može doći do
ispoljavanja ovog efekta koji privremeno utiče na plodnost muškarca.
Trudnoća i dojenje
Nije primjenljivo, budući da je silodosin namijenjen samo muškarcima.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Urorec ima blag do umjeren uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje
mašinama. Pacijente treba informisati o mogućoj pojavi simptoma koji se
mogu javiti usljed posturalne hipotenzije (kao što je vrtoglavica) i
posavjetovati ih da ne upravljaju motornim vozilima i rukuju mašinama
dok ne utvrde kako silodosin djeluje na njih.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka silodosin je procjenjivana u 4 dvostruko slijepe
kontrolisane kliničke studije faze II-III (u kojima je učestvovao 931
pacijent koji je primao silodosin 8 mg jednom dnevno i 733 pacijenta
koji su primali placebo), i u 2 dugoročne otvorene studije sa produženom
fazom. Ukupno je 1581 pacijent primao silodosin u dozi od 8 mg jednom
dnevno, od kojih je kod 961 pacijenta izloženost trajala 6 mjeseci, a
kod 384 pacijenta godinu dana.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod primjene silodosina u placebo
kontrolisanim kliničkim studijama i tokom dugotrajne primjene su bili
poremećaji ejakulacije kao što je retrogradna ejakulacija i
anejakulacija (smanjen volumen ili odsustvo sjemene tečnosti), koji su
se javljali sa učestalošću od 23%. Ova pojava koja može privremeno da
utiče na plodnost muškarca je reverzibilna i nestaje nakon nekoliko dana
od prekida terapije (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli ispod su navedena neželjene reakcije prijavljene u svim
kliničkim studijama i post-marketinškom periodu, za koje je kojih je
utvrđena opravdana uzročna povezanost sa primjenom silodosina. Neželjene
reakcije su navedena po sistemima organa u skladu sa MedDRA
klasifikacijom i po učestalosti, na sljedeći način: veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1,000 do <1/100); rijetka
(≥1/10,000 do <1/1,000); veoma rijetka (<1/10,000), i nepoznate
učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka). U okviru svake grupe neželjene reakcije su navedena od
ozbiljnih do blagih.
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Veoma | Nije poznata |
| organa | | | | | rijetke | |
+=================+===============+=============+==============+==============+=============+=================+
| Poremećaji | | | | | Alergijske | |
| imunološkog | | | | | reakcije | |
| sistema | | | | | uključujući | |
| | | | | | otok lica, | |
| | | | | | otok jezika | |
| | | | | | i | |
| | | | | | faringealni | |
| | | | | | edem¹ | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | | Smanjen | | | |
| poremećaji | | | libido | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | | Vrtoglavica | | Sinkopa | | |
| nervnog sistema | | | | | | |
| | | | | Gubitak | | |
| | | | | svjesti¹ | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija¹ | Palpitacije¹ | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Vaskularni | | Ortostatska | Hipotenzija¹ | | | |
| poremećaji | | hipotenzija | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Respiratorni, | | Zapušenost | | | | |
| torakalni i | | nosa | | | | |
| medijastinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Gastrointesti | | Dijareja | Mučnina | | | |
| | | | | | | |
| nalni | | | Suvoća usta | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | Poremećene | | | |
| poremećaji | | | vrijednosti | | | |
| | | | parametara | | | |
| | | | funkcije | | | |
| | | | jetre¹ | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji na | | | Osip po | | | |
| nivou kože i | | | koži¹ | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | | |
| | | | Pruritus¹ | | | |
| | | | | | | |
| | | | Urtikarija¹ | | | |
| | | | | | | |
| | | | Erupcija | | | |
| | | | kože | | | |
| | | | izazvana | | | |
| | | | lijekom¹ | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | Ejakulatorni | | Erektilna | | | |
| reproduktivnog | poremećaji | | disfunkcija | | | |
| sistema i dojke | uključujući | | | | | |
| | retrogradnu | | | | | |
| | ejakulaciju, | | | | | |
| | | | | | | |
| | anejakulaciju | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Povrede, | | | | | | Intraoperativni |
| trovanje i | | | | | | Floppy Iris |
| komplikacije | | | | | | sindrom |
| pri operaciji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
¹ neželjene reakcije zabilježene spontanim prijavljivanjem širom svijeta
tokom postmarketinškog perioda (učestalost je izračunata na osnovu
slučajeva prijavljenih u kliničkim studijama-faze I-IV i
neintervencijskim studijama).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Ortostatska hipotenzija
Incidenca ortostatske hipotenzije u placebo kontrolisanim kliničkim
studijama iznosila je 1,2% kod silodosina i 1,0% kod placeba.
Ortostatska hipotenzija može povremeno da dovede do sinkope (vidjeti dio
4.4).
Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS)
IFIS je prijavljen tokom operacije katarakte (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Primjena silodosina je procjenjivana u dozama do 48 mg dnevno kod
zdravih muškaraca. Neželjena reakcija koja je ograničavala povećanje
doze je bila ortostatska hipotenzija. U slučajevima kada je lijek
primijenjen nedavno, treba izazvati povraćanje ili pristupiti ispiranju
želuca. Ukoliko predoziranje silodosinom izazove hipotenziju, treba
primijeniti kardiovaskularne suportivne mjere. Dijaliza nije od velike
koristi, budući da se silodosin u velikoj mjeri vezuje za proteine
plazme (96,6%).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, antagonisti
alfa-adrenergičkih receptora
ATC kod: G04CA04
Mehanizam dejstva
Silodosin je visoko selektivan za α_(1A)-adrenergičke receptore koji su
primarno smješteni u prostati, bazi bešike, tijelu bešike, kapsuli
prostate i uretri. Blokiranje ovih α_(1A)-adrenergičkih receptora
izaziva opuštanje glatkih mišića u ovim tkivima, čime se smanjuje otpor
bešike, a bez uticaja na kontraktilnost mišića detrusora. Ovo utiče na
poboljšanje simptoma usljed nakupljanja urina (iritacije) i pražnjenja
bešike (opstrukcije) (simptomi nižeg urinarnog trakta, LUTS), povezanih
sa benignom hiperplazijom prostate.
Silodosin ima značajno manji afinitet prema α_(1B)-adrenergičkim
receptorima koji su primarno smješteni u kardiovaskularnom sistemu. In
vitro je dokazano da je α_(1A) : α_(1B) stopa vezivanja silodosina
izuzetno visoka (162:1).
Kliničke studije
U fazi II određivanja doze u okviru duplo slijepe, placebo kontrolisane
kliničke studije, u kojoj su primjenjivane doze silodosina od 4 mg ili 8
mg jednom dnevno, primijećeno je veće poboljšanje indeksa simptoma na
skali Američke urološke asocijacije (AUA) primjenom silodosina od 8 mg
(-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) i silodosina od 4 mg (-5,7±5,5, n=88;
p=0,0355) u poređenju sa placebom (-4,0±5,5, n=83).
Preko 800 pacijenata sa umjerenim ili teškim simptomima BPH (na osnovu
rezultata Internacionalne skale za procjenu simptoma prostate IPSS, čija
je vrijednost na početku studije bila ≥13) je primalo 8 mg silodosina
jednom dnevno u dvije placebo kontrolisane kliničke studije faze III
koje su sprovedene u SAD, i u jednoj kliničkoj studiji sa placebo i
aktivnom kontrolnom grupom koja je sprovedena u Evropi. U svim
studijama, pacijenti koji nijesu odgovorili na terapiju placebom tokom
četvoronedjeljne uvodne faze su randomizovani da primaju studijsku
terapiju. U svim studijama, pacijenti koji su liječeni silodosinom su
nakon 12 nedjelja terapije osjetili veće ublažavanje simptoma BPH
povezanih sa nakupljanjem urina (iritacije) i pražnjenjem bešike
(opstrukcije) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Podaci
prikupljeni u Intent-to-treat populaciji su dati u tabeli ispod:
+---------+------------+------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------+
| Studija | Liječena | Broj | IPSS | IPSS | IPSS |
| | grupa | pacijenata | | | |
| | | | Ukupan rezultat | Simptomi iritacije | Simptomi opstrukcije |
| | | +------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-----------+
| | | | Vrijednost | Promjena | Razlika | Promjena | Razlika | Promjena | Razlika |
| | | | na početku | u odnosu | (95 % CI) | u odnosu | (95 % CI) | u odnosu | (95 % CI) |
| | | | studije | na | u odnosu | na | u odnosu | na | u odnosu |
| | | | (±SD) | početak | na | početak | na | početak | na |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | placebo | | placebo | | placebo |
+=========+============+============+:==========:+:========:+:=========:+:========:+:=========:+:========:+:=========:+
| US-1 | Silodosin | 233 | 22 ± 5 | ‑6,5 | -2,8* | ‑2,3 | -0,9* | ‑4,2 | -1,9* |
| | | | | | | | | | |
| | Placebo | 228 | 21± 5 | ‑3,6 | (-3,9, | ‑1,4 | (-1,4, | ‑2,2 | (-2,6, |
| | | | | | -1,7) | | -0,4) | | -1,2) |
+---------+------------+------------+------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-----------+
| US-2 | Silodosin | 233 | 21 ± 5 | ‑6,3 | -2,9* | ‑2,4 | -1,0* | ‑3,9 | -1,8* |
| | | | | | | | | | |
| | Placebo | 229 | 21 ± 5 | ‑3,4 | (-4,0, | ‑1,3 | (-1,5, | ‑2,1 | (-2,5, |
| | | | | | -1,8) | | -0,6) | | -1,1) |
+---------+------------+------------+------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-----------+
| Evropa | Silodosin | 371 | 19 ± 4 | ‑7,0 | -2,3* | ‑2,5 | -0,7° | ‑4,5 | -1,7* |
| | | | | | | | | | |
| | Tamsulosin | 376 | 19 ± 4 | ‑6,7 | (-3,2, | ‑2,4 | (-1,1, | ‑4,2 | (-2,2, |
| | | | | | -1,4) | | -0,2) | | -1,1) |
| | Placebo | 185 | 19 ± 4 | ‑4,7 | | ‑1,8 | | ‑2,9 | |
| | | | | | -2,0* | | -0,6° | | -1,4* |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | (-2,9, | | (-1,1, | | (-2,0, |
| | | | | | -1,1) | | -0,2) | | -0,8) |
+---------+------------+------------+------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-----------+
* p<0,001 u odnosu na placebo; ° p =0,002 u odnosu na placebo
U aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj u Evropi, pokazalo
se da primjena silodosina od 8 mg jednom dnevno nije bila inferiorna u
odnosu na tamsulosin 0,4 mg jednom dnevno: prilagođena prosječna razlika
(95% CI) u ukupnom rezultatu IPSS između populacija u protokolu bila je
0,4 (-0,4 do 1,1). Stopa odgovora (tj. poboljšanje IPSS ukupnog
rezultata najmanje 25%) je bila značajno viša u silodosin (68 %) i
tamsulosin (65%) grupi u odnosu na placebo (53%).
U dugoročnoj otvorenoj produženoj fazi ovih kontrolisanih studija u
kojoj su pacijenti primali silodosin i do godinu dana, poboljšanje
simptoma nastalo nakon 12 nedjelja liječenja je održano tokom 1 godine.
U kliničkom ispitivanju faze IV sprovedenom u Evropi, sa prosječnim
početnim IPSS ukupnim rezultatom od 18,9, 77,1% pacijenata odgovorilo je
na terapiju silodosinom (što je procijenjeno na osnovu poboljšanja IPSS
ukupnog rezultata od najmanje 25% u odnosu na početnu vrijednost).
Približno polovina pacijenata prijavila je poboljšanje većine
neprijatnih simptoma na koje su na početku ispitivanja žalili (npr.
noćno mokrenje, učestalo mokrenje, smanjen mlaz mokraće, hitnost
mokrenja, kapanje pri kraju mokrenja i nepotpuno pražnjenje bešike), što
je procijenjeno na osnovu ICS (engl. International Continence Society)
upitnika za muškarce.
Nije bilo značajnih snižavanja krvnog pritiska u ležećem položaju u svim
kliničkim studijama sprovedenim sa silodosinom.
Silodosin u dozama od 8 mg i 24 mg dnevno nije imao statistički značajan
uticaj na EKG intervale ili repolarizaciju srca u odnosu na placebo.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove se odrekla odgovornosti da podnosi
rezultate studija sa lijekom Urorec na svim podgrupama pedijatrijske
populacije kod BPH (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod
pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika silodosina i njegovih glavnih metabolita je
procjenjivana kod odraslih muškaraca sa i bez BPH, nakon višestrukih
primjena doza u opsegu od 0,1 mg do 48 mg dnevno. Farmakokinetika
silodosina je linearna u ovom spektru doza. Izloženost glavnom
metabolitu u plazmi, silodosin glukuronidu (KMD-3213G), u stanju
ravnoteže je oko 3 puta veća od izloženosti silodosinu. Silodosin i
njegov glukuronid postižu stanje ravnoteže nakon 3 odnosno 5 dana
liječenja.
Resorpcija
Silodosin se nakon oralne primjene dobro resorbuje i resorpcija je
proporcionalna dozi. Apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 32%.
Jedna in vitro studija sa Caco-2 ćelijama pokazala je da je silodosin
supstrat P-glikoproteina.
Hrana smanjuje C_(max) za oko 30%, produžava t_(max) za približno 1 sat
i ima mali uticaj na vrijednost PIK.
Kod zdravih muškaraca ciljane starosne dobi (n=16, prosječna starost
55±8 godina), nakon oralne primjene 8 mg jednom dnevno odmah nakon
doručka tokom 7 dana, dobijeni su sljedeći farmakokinetički parametri:
C_(max) 87±51 ng/ml (sd), t_(max) 2,5 sata (opseg 1,0-3,0), PIK 433±286
ng • h/ml.
Distribucija
Silodosin ima volumen distribucije od 0,81 l/kg i vezuje se za proteine
plazme u velikoj mjeri (96,6%). Ne distribuira se u krvne ćelije.
Oko 91% silodosin glukuronida se vezuje za proteine.
Biotransformacija
Silodosin se ekstenzivno metaboliše putem glukuronidacije (UGT2B7), pod
uticajem alkohol i aldehid dehidrogenaze i preko oksidativnih puteva,
najviše CYP3A4. Glavni metabolit u plazmi, glukuronid konjugat
silodosina (KMD-3213G), koji se pokazao aktivnim in vitro, ima produženo
poluvrijeme eliminacije (oko 24 sata) i postiže približno 4 puta veće
koncentracije u plazmi od silodosina. In vitro podaci ukazuju na to da
silodosin nema potencijal da inhibira ili indukuje sisteme enzima
citohroma P450.
Eliminacija
Nakon oralne primjene silodosina označenog sa ¹⁴C, nakon 7 dana se
radioaktivnost pojavljuje oko 33,5% u urinu i 54,9% u fecesu. Klirens
silodosina iz organizma iznosi približno 0,28 l/h/kg. Silodosin se
uglavnom izlučuje u obliku metabolita; veoma male količine
nepromijenjenog lijeka se mogu naći u urinu. Terminalno poluvrijeme
eliminacije silodosina i njegovog glukuronida iznosi 11 odnosno 18 sati.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Izloženost silodosinu i njegovim glavnim metabolitima se ne mijenja
značajno sa godinama, čak ni kod osoba starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Silodosin nije procjenjivan kod pacijenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju primjene pojedinačne doze, farmakokinetika silodosina se
nije promijenila kod 9 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Plough rezultati od 7 do 9), u poređenju sa 9 zdravih osoba.
Rezultate ove studije treba tumačiti oprezno, budući da su uključeni
pacijenti imali normalne biohemijske parametre, koji su ukazivali na
normalnu funkciju metabolizma, a klasifikovani su u grupu sa umjerenim
oštećenjem jetre na osnovu ascitesa i hepatičke encefalopatije.
Farmakokinetika silodosina kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
nije ispitivana.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju primjene pojedinačne doze, izloženost silodosinu
(nevezanom) kod osoba sa blagim (n=8) i umjerenim oštećenjem bubrega
(n=8) dovela je, u prosjeku, do porasta vrijednosti C_(max) (1,6 puta) i
PIK (1,7 puta) u odnosu na osobe sa normalnom funkcijom bubrega (n=8).
Kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega (n=5), povećanje izloženosti se
ogledalo u povećanju vrijednosti C_(max) 2,2 puta i vrijednosti PIK 3,7
puta. Izloženost glavnim metabolitima, silodosin glukuronidu i KMD3293,
je takođe bila povećana.
Praćenje nivoa u plazmi tokom kliničke studije faze III pokazalo je da
se nivoi ukupnog silodosina nakon 4 nedjelje liječenja nijesu
promijenili kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (n=70) u odnosu
na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (n=155), dok su se nivoi u
prosjeku udvostručili kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (n=7).
Pregled podataka o bezbjednosti kod pacijenata uključenih u sve kliničke
studije ne ukazuje na to da blago oštećenje funkcije bubrega (n=487)
predstavlja dodatan bezbjednosni rizik tokom terapije silodosinom (rizik
od povećanja incidence vrtoglavice ili ortostatske hipotenzije) u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (n=955). Stoga,
nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega. Budući da nema dovoljno iskustva sa pacijentima sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (n=35), preporučuje se primjena
niže početne doze silodosina od 4 mg. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega se ne preporučuje primjena lijeka Urorec.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili posebne opasnosti za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti, karcinogenog,
mutagenog i teratogenog potencijala. Primijećeni su uticaji kod
životinja (koji su se ispoljili na tireoidnoj žlijezdi kod glodara) samo
pri znatno većim izloženostima od maksimalnih izloženosti kod ljudi, što
nije od značaja za kliničku primjenu lijeka.
Kod mužjaka pacova, primijećen je smanjen fertilitet pri dvostruko većim
izloženostima u odnosu na izloženost kod ljudi pri primjeni maksimalnih
doza. Primijećeni efekat je bio reverzibilan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule, tvrde
manitol
kukuruzni skrob, preželatinizovani
magnezijum stearat
natrijum laurilsulfat
Sastav tijela i kape kapsule, tvrde
Urorec, 4 mg, kapsula, tvrda
želatin
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Urorec, 8 mg, kapsula, tvrda
želatin
titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od svjetlosti i vlage
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC/Alu blister koji sadrži 10
kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 3 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Urorec, kapsula, tvrda, 4 mg, blister, 30 (3x10) kapsula, tvrdih:
2030/25/1079 – 1318
Urorec, kapsula, tvrda, 8 mg, blister, 30 (3x10) kapsula, tvrdih:
2030/25/1080 – 1319
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 16.01.2017. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 27.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Urorec, 4 mg, kapsula, tvrda
Urorec, 8 mg, kapsula, tvrda
INN: silodosin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Urorec, 4 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 4 mg silodosina.
Urorec, 8 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 8 mg silodosina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Urorec, 4 mg, kapsula, tvrda
Žuta, neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 3, koja sadrži
bijele do blijedožućkaste fine čestice i/ili prašak.
Urorec, 8 mg, kapsula, tvrda
Bijela, neprovidna, tvrda želatinska kapsula, veličine 0, koja sadrži
bijele do blijedožućkaste fine čestice i/ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje znakova i simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP) kod
odraslih muškaraca.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna kapsula lijeka Urorec od 8 mg dnevno. Kod
posebnih populacija pacijenata se preporučuje primjena jedne kapsule
lijeka Urorec od 4 mg dnevno (vidjeti u daljem tekstu).
Stariji pacijenti
Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata (vidjeti
dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CL_(CR)≥ 50 do ≤ 80 ml/min)
nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem bubrega (CL_(CR)≥ 30 do ≤ 50 ml/min), preporučuje se početna
doza od 4 mg dnevno, koja se može povećati na 8 mg dnevno nakon nedjelju
dana terapije, u zavisnosti od odgovora pacijenta. Ne preporučuje se
primjena ovog lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
(CL_(CR)< 30ml/min) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre nema potrebe za
prilagođavanjem doze. Zbog nedovoljnog broja podataka, ne preporučuje se
primjena lijeka Urorec kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Urorec nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u
indikaciji benigne hiperplazije prostate.
Način primjene
Oralna primjena.
Kapsulu treba popiti uz obrok, po mogućstvu u isto vrijeme svakog dana.
Kapsulu ne treba lomiti niti žvakati, već je treba progutati cijelu, po
mogućstvu uz čašu vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS)
Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS, jedan oblik sindroma suženih
zenica) je zabilježen tokom operacije katarakte kod nekih pacijenata
koji su na terapiji ili su prethodno liječeni α₁-blokatorima. IFIS može
dovesti do komplikacija tokom operacije.
Započinjanje terapije silodosinom se ne preporučuje kod pacijenata koji
imaju zakazanu operaciju katarakte. Preporučuje se prekid terapije
α₁-blokatorima u trajanju od 1-2 nedjelje prije hirurške intervencije,
ali koristi i trajanje prekida terapije još uvijek nijesu utvrđeni.
Tokom preoperativne pripreme, timovi hirurga i oftalmologa treba da
provjere da li je i kada pacijent primao silodosin, kako bi u tom
slučaju bile preduzete odgovarajuće mjere za saniranje IFIS tokom
operacije.
Ortostatski efekti
Incidenca ortostatskih efekata tokom primjene silodosina je veoma mala.
Ipak, može doći do snižavanja krvnog pritiska kod pojedinih pacijenata,
što u rijetkim slučajevima može dovesti do sinkope. Kada se pojave prvi
znaci ortostatske hipotenzije (kao što je posturalna vrtoglavica),
pacijent treba da sjedne ili legne i ostane u tom položaju do prestanka
simptoma. Ne preporučuje se primjena silodosina kod pacijenata sa
ortostatskom hipotenzijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se primjena silodosina kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (CL_(CR)< 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Budući da nema podataka o primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre, ne preporučuje se primjena silodosina kod ovih
pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Karcinom prostate
Budući da benigna hiperplazija prostate i karcinom prostate mogu imati
iste simptome i mogu da se razviju u isto vrijeme, pacijente za koje se
sumnja da imaju BHP treba pregledati prije započinjanja terapije
silodosinom, da bi se isključilo postojanje karcinoma prostate.
Digitalni rektalni pregled i, ako je potrebno, određivanje specifičnog
antigena prostate (PSA), treba da prethodi početku terapije, a kasnije
ih treba sprovoditi u određenim vremenskim intervalima.
Terapija silodosinom može dovesti do smanjenja količine sjemene tečnosti
koja se oslobađa tokom orgazma, što privremeno može da utiče na plodnost
muškarca. Ovi efekti nestaju po prekidu terapije (vidjeti dio 4.8).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Silodosin se ekstenzivno metaboliše, uglavnom preko CYP3A4, alkohol
dehidrogenaze i UGT2B7. Silodosin je takođe i supstrat P-glikoproteina.
Supstance koje inhibiraju (kao ketokonazol, itrakonazol, ritonavir ili
ciklosporin) ili indukuju (rifampicin, barbiturati, karbamazepin,
fenitoin) ove enzime, kao i transporteri, mogu da utiču na koncentracije
silodosina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi.
Alfa-blokatori
Ne postoje adekvatne informacije o bezbjednoj primjeni silodosina
zajedno sa drugim antagonistima α-adrenergičkih receptora. Stoga se ne
preporučuje istovremena primjena lijeka Urorec i drugih antagonista
α-adrenergičkih receptora.
Inhibitori CYP3A4
U jednoj studiji interakcije, pri istovremenoj primjeni jakog inhibitora
CYP3A4 (ketokonazol 400 mg) je primijećeno povećanje maksimalne
koncentracije silodosina u plazmi 3,7 puta, kao i 3,1 puta veća
izloženost silodosinu (npr. PIK). Stoga se ne preporučuje istovremena
primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir ili ciklosporin).
Pri istovremenoj primjeni silodosina i umjereno jakih inhibitora CYP3A4,
kao što je diltiazem, primijećeno je povećanje vrijednosti PIK
silodosina za oko 30%, dok se vrijednosti C_(max) i poluvrijeme
eliminacije nijesu promijenile. Ova promjena nije klinički značajna i
nije potrebno prilagođavanje doze.
Inhibitori PDE-5
Pri istovremenoj primjeni silodosina i maksimalnih doza sildenafila ili
tadalafila, primijećene su minimalne farmakodinamske interakcije. U
jednoj placebo kontrolisanoj studiji, kod 24 osobe između 45 i 78 godina
starosti koje su primale silodosin, istovremena primjena sildenafila od
100 mg ili tadalafila od 20 mg nije dovela do klinički značajnih
smanjenja sistolnog ili dijastolnog krvnog pritiska, što je mjereno
ortostatskim testovima (u stojećem položaju u odnosu na ležeći položaj).
Kod osoba starijih od 65 godina, srednja smanjenja u različitim
vremenskim intervalima su iznosila između 5 i 15 mmHg (kod sistolnog
pritiska) i između 0 i 10 mmHg (kod dijastolnog pritiska). Pozitivni
rezultati ortostatskih testova bili su samo malo češći u slučaju
istovremene primjene ovih ljekova, međutim, nije došlo do pojave
simptomatske ortostaze ili nesvjestice. Savjetuje se praćenje pacijenata
koji istovremeno uzimaju inhibitore PDE-5 i silodosin, zbog moguće
pojave neželjenih dejstava.
Antihipertenzivi
U programu kliničkih studija, mnogi pacijenti su istovremeno primali
terapiju antihipertenzivima (uglavnom ljekovima koji djeluju na
renin-angiotenzin sistem, beta blokatorima, antagonistima kalcijuma i
diureticima) bez povećanja incidence ortostatske hipotenzije. Ipak se
savjetuje oprez pri započinjanju istovremene primjene antihipertenziva,
zbog moguće pojave neželjenih reakcija.
Digoksin
Nije došlo do značajne promjene nivoa digoksina, supstrata
P-glikoproteina, u stanju ravnoteže, pri istovremenoj primjeni sa
silodosinom od 8 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U kliničkim studijama je primijećena pojava ejakulacije sa smanjenom
količinom ili bez sjemene tečnosti tokom terapije silodosinom (vidjeti
dio 4.8), kao posljedica farmakodinamičkih svojstava silodosina. Prije
započinjanja terapije treba obavijestiti pacijenta da može doći do
ispoljavanja ovog efekta koji privremeno utiče na plodnost muškarca.
Trudnoća i dojenje
Nije primjenljivo, budući da je silodosin namijenjen samo muškarcima.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Urorec ima blag do umjeren uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje
mašinama. Pacijente treba informisati o mogućoj pojavi simptoma koji se
mogu javiti usljed posturalne hipotenzije (kao što je vrtoglavica) i
posavjetovati ih da ne upravljaju motornim vozilima i rukuju mašinama
dok ne utvrde kako silodosin djeluje na njih.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lijeka silodosin je procjenjivana u 4 dvostruko slijepe
kontrolisane kliničke studije faze II-III (u kojima je učestvovao 931
pacijent koji je primao silodosin 8 mg jednom dnevno i 733 pacijenta
koji su primali placebo), i u 2 dugoročne otvorene studije sa produženom
fazom. Ukupno je 1581 pacijent primao silodosin u dozi od 8 mg jednom
dnevno, od kojih je kod 961 pacijenta izloženost trajala 6 mjeseci, a
kod 384 pacijenta godinu dana.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod primjene silodosina u placebo
kontrolisanim kliničkim studijama i tokom dugotrajne primjene su bili
poremećaji ejakulacije kao što je retrogradna ejakulacija i
anejakulacija (smanjen volumen ili odsustvo sjemene tečnosti), koji su
se javljali sa učestalošću od 23%. Ova pojava koja može privremeno da
utiče na plodnost muškarca je reverzibilna i nestaje nakon nekoliko dana
od prekida terapije (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli ispod su navedena neželjene reakcije prijavljene u svim
kliničkim studijama i post-marketinškom periodu, za koje je kojih je
utvrđena opravdana uzročna povezanost sa primjenom silodosina. Neželjene
reakcije su navedena po sistemima organa u skladu sa MedDRA
klasifikacijom i po učestalosti, na sljedeći način: veoma česta (≥1/10);
česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1,000 do <1/100); rijetka
(≥1/10,000 do <1/1,000); veoma rijetka (<1/10,000), i nepoznate
učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka). U okviru svake grupe neželjene reakcije su navedena od
ozbiljnih do blagih.
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Veoma | Nije poznata |
| organa | | | | | rijetke | |
+=================+===============+=============+==============+==============+=============+=================+
| Poremećaji | | | | | Alergijske | |
| imunološkog | | | | | reakcije | |
| sistema | | | | | uključujući | |
| | | | | | otok lica, | |
| | | | | | otok jezika | |
| | | | | | i | |
| | | | | | faringealni | |
| | | | | | edem¹ | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | | Smanjen | | | |
| poremećaji | | | libido | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | | Vrtoglavica | | Sinkopa | | |
| nervnog sistema | | | | | | |
| | | | | Gubitak | | |
| | | | | svjesti¹ | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija¹ | Palpitacije¹ | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Vaskularni | | Ortostatska | Hipotenzija¹ | | | |
| poremećaji | | hipotenzija | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Respiratorni, | | Zapušenost | | | | |
| torakalni i | | nosa | | | | |
| medijastinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Gastrointesti | | Dijareja | Mučnina | | | |
| | | | | | | |
| nalni | | | Suvoća usta | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | Poremećene | | | |
| poremećaji | | | vrijednosti | | | |
| | | | parametara | | | |
| | | | funkcije | | | |
| | | | jetre¹ | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji na | | | Osip po | | | |
| nivou kože i | | | koži¹ | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | | |
| | | | Pruritus¹ | | | |
| | | | | | | |
| | | | Urtikarija¹ | | | |
| | | | | | | |
| | | | Erupcija | | | |
| | | | kože | | | |
| | | | izazvana | | | |
| | | | lijekom¹ | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | Ejakulatorni | | Erektilna | | | |
| reproduktivnog | poremećaji | | disfunkcija | | | |
| sistema i dojke | uključujući | | | | | |
| | retrogradnu | | | | | |
| | ejakulaciju, | | | | | |
| | | | | | | |
| | anejakulaciju | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
| Povrede, | | | | | | Intraoperativni |
| trovanje i | | | | | | Floppy Iris |
| komplikacije | | | | | | sindrom |
| pri operaciji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-------------+--------------+--------------+-------------+-----------------+
¹ neželjene reakcije zabilježene spontanim prijavljivanjem širom svijeta
tokom postmarketinškog perioda (učestalost je izračunata na osnovu
slučajeva prijavljenih u kliničkim studijama-faze I-IV i
neintervencijskim studijama).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Ortostatska hipotenzija
Incidenca ortostatske hipotenzije u placebo kontrolisanim kliničkim
studijama iznosila je 1,2% kod silodosina i 1,0% kod placeba.
Ortostatska hipotenzija može povremeno da dovede do sinkope (vidjeti dio
4.4).
Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS)
IFIS je prijavljen tokom operacije katarakte (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Primjena silodosina je procjenjivana u dozama do 48 mg dnevno kod
zdravih muškaraca. Neželjena reakcija koja je ograničavala povećanje
doze je bila ortostatska hipotenzija. U slučajevima kada je lijek
primijenjen nedavno, treba izazvati povraćanje ili pristupiti ispiranju
želuca. Ukoliko predoziranje silodosinom izazove hipotenziju, treba
primijeniti kardiovaskularne suportivne mjere. Dijaliza nije od velike
koristi, budući da se silodosin u velikoj mjeri vezuje za proteine
plazme (96,6%).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, antagonisti
alfa-adrenergičkih receptora
ATC kod: G04CA04
Mehanizam dejstva
Silodosin je visoko selektivan za α_(1A)-adrenergičke receptore koji su
primarno smješteni u prostati, bazi bešike, tijelu bešike, kapsuli
prostate i uretri. Blokiranje ovih α_(1A)-adrenergičkih receptora
izaziva opuštanje glatkih mišića u ovim tkivima, čime se smanjuje otpor
bešike, a bez uticaja na kontraktilnost mišića detrusora. Ovo utiče na
poboljšanje simptoma usljed nakupljanja urina (iritacije) i pražnjenja
bešike (opstrukcije) (simptomi nižeg urinarnog trakta, LUTS), povezanih
sa benignom hiperplazijom prostate.
Silodosin ima značajno manji afinitet prema α_(1B)-adrenergičkim
receptorima koji su primarno smješteni u kardiovaskularnom sistemu. In
vitro je dokazano da je α_(1A) : α_(1B) stopa vezivanja silodosina
izuzetno visoka (162:1).
Kliničke studije
U fazi II određivanja doze u okviru duplo slijepe, placebo kontrolisane
kliničke studije, u kojoj su primjenjivane doze silodosina od 4 mg ili 8
mg jednom dnevno, primijećeno je veće poboljšanje indeksa simptoma na
skali Američke urološke asocijacije (AUA) primjenom silodosina od 8 mg
(-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) i silodosina od 4 mg (-5,7±5,5, n=88;
p=0,0355) u poređenju sa placebom (-4,0±5,5, n=83).
Preko 800 pacijenata sa umjerenim ili teškim simptomima BPH (na osnovu
rezultata Internacionalne skale za procjenu simptoma prostate IPSS, čija
je vrijednost na početku studije bila ≥13) je primalo 8 mg silodosina
jednom dnevno u dvije placebo kontrolisane kliničke studije faze III
koje su sprovedene u SAD, i u jednoj kliničkoj studiji sa placebo i
aktivnom kontrolnom grupom koja je sprovedena u Evropi. U svim
studijama, pacijenti koji nijesu odgovorili na terapiju placebom tokom
četvoronedjeljne uvodne faze su randomizovani da primaju studijsku
terapiju. U svim studijama, pacijenti koji su liječeni silodosinom su
nakon 12 nedjelja terapije osjetili veće ublažavanje simptoma BPH
povezanih sa nakupljanjem urina (iritacije) i pražnjenjem bešike
(opstrukcije) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Podaci
prikupljeni u Intent-to-treat populaciji su dati u tabeli ispod:
+---------+------------+------------+-----------------------------------+----------------------+----------------------+
| Studija | Liječena | Broj | IPSS | IPSS | IPSS |
| | grupa | pacijenata | | | |
| | | | Ukupan rezultat | Simptomi iritacije | Simptomi opstrukcije |
| | | +------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-----------+
| | | | Vrijednost | Promjena | Razlika | Promjena | Razlika | Promjena | Razlika |
| | | | na početku | u odnosu | (95 % CI) | u odnosu | (95 % CI) | u odnosu | (95 % CI) |
| | | | studije | na | u odnosu | na | u odnosu | na | u odnosu |
| | | | (±SD) | početak | na | početak | na | početak | na |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | placebo | | placebo | | placebo |
+=========+============+============+:==========:+:========:+:=========:+:========:+:=========:+:========:+:=========:+
| US-1 | Silodosin | 233 | 22 ± 5 | ‑6,5 | -2,8* | ‑2,3 | -0,9* | ‑4,2 | -1,9* |
| | | | | | | | | | |
| | Placebo | 228 | 21± 5 | ‑3,6 | (-3,9, | ‑1,4 | (-1,4, | ‑2,2 | (-2,6, |
| | | | | | -1,7) | | -0,4) | | -1,2) |
+---------+------------+------------+------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-----------+
| US-2 | Silodosin | 233 | 21 ± 5 | ‑6,3 | -2,9* | ‑2,4 | -1,0* | ‑3,9 | -1,8* |
| | | | | | | | | | |
| | Placebo | 229 | 21 ± 5 | ‑3,4 | (-4,0, | ‑1,3 | (-1,5, | ‑2,1 | (-2,5, |
| | | | | | -1,8) | | -0,6) | | -1,1) |
+---------+------------+------------+------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-----------+
| Evropa | Silodosin | 371 | 19 ± 4 | ‑7,0 | -2,3* | ‑2,5 | -0,7° | ‑4,5 | -1,7* |
| | | | | | | | | | |
| | Tamsulosin | 376 | 19 ± 4 | ‑6,7 | (-3,2, | ‑2,4 | (-1,1, | ‑4,2 | (-2,2, |
| | | | | | -1,4) | | -0,2) | | -1,1) |
| | Placebo | 185 | 19 ± 4 | ‑4,7 | | ‑1,8 | | ‑2,9 | |
| | | | | | -2,0* | | -0,6° | | -1,4* |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | (-2,9, | | (-1,1, | | (-2,0, |
| | | | | | -1,1) | | -0,2) | | -0,8) |
+---------+------------+------------+------------+----------+-----------+----------+-----------+----------+-----------+
* p<0,001 u odnosu na placebo; ° p =0,002 u odnosu na placebo
U aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj u Evropi, pokazalo
se da primjena silodosina od 8 mg jednom dnevno nije bila inferiorna u
odnosu na tamsulosin 0,4 mg jednom dnevno: prilagođena prosječna razlika
(95% CI) u ukupnom rezultatu IPSS između populacija u protokolu bila je
0,4 (-0,4 do 1,1). Stopa odgovora (tj. poboljšanje IPSS ukupnog
rezultata najmanje 25%) je bila značajno viša u silodosin (68 %) i
tamsulosin (65%) grupi u odnosu na placebo (53%).
U dugoročnoj otvorenoj produženoj fazi ovih kontrolisanih studija u
kojoj su pacijenti primali silodosin i do godinu dana, poboljšanje
simptoma nastalo nakon 12 nedjelja liječenja je održano tokom 1 godine.
U kliničkom ispitivanju faze IV sprovedenom u Evropi, sa prosječnim
početnim IPSS ukupnim rezultatom od 18,9, 77,1% pacijenata odgovorilo je
na terapiju silodosinom (što je procijenjeno na osnovu poboljšanja IPSS
ukupnog rezultata od najmanje 25% u odnosu na početnu vrijednost).
Približno polovina pacijenata prijavila je poboljšanje većine
neprijatnih simptoma na koje su na početku ispitivanja žalili (npr.
noćno mokrenje, učestalo mokrenje, smanjen mlaz mokraće, hitnost
mokrenja, kapanje pri kraju mokrenja i nepotpuno pražnjenje bešike), što
je procijenjeno na osnovu ICS (engl. International Continence Society)
upitnika za muškarce.
Nije bilo značajnih snižavanja krvnog pritiska u ležećem položaju u svim
kliničkim studijama sprovedenim sa silodosinom.
Silodosin u dozama od 8 mg i 24 mg dnevno nije imao statistički značajan
uticaj na EKG intervale ili repolarizaciju srca u odnosu na placebo.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove se odrekla odgovornosti da podnosi
rezultate studija sa lijekom Urorec na svim podgrupama pedijatrijske
populacije kod BPH (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod
pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika silodosina i njegovih glavnih metabolita je
procjenjivana kod odraslih muškaraca sa i bez BPH, nakon višestrukih
primjena doza u opsegu od 0,1 mg do 48 mg dnevno. Farmakokinetika
silodosina je linearna u ovom spektru doza. Izloženost glavnom
metabolitu u plazmi, silodosin glukuronidu (KMD-3213G), u stanju
ravnoteže je oko 3 puta veća od izloženosti silodosinu. Silodosin i
njegov glukuronid postižu stanje ravnoteže nakon 3 odnosno 5 dana
liječenja.
Resorpcija
Silodosin se nakon oralne primjene dobro resorbuje i resorpcija je
proporcionalna dozi. Apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 32%.
Jedna in vitro studija sa Caco-2 ćelijama pokazala je da je silodosin
supstrat P-glikoproteina.
Hrana smanjuje C_(max) za oko 30%, produžava t_(max) za približno 1 sat
i ima mali uticaj na vrijednost PIK.
Kod zdravih muškaraca ciljane starosne dobi (n=16, prosječna starost
55±8 godina), nakon oralne primjene 8 mg jednom dnevno odmah nakon
doručka tokom 7 dana, dobijeni su sljedeći farmakokinetički parametri:
C_(max) 87±51 ng/ml (sd), t_(max) 2,5 sata (opseg 1,0-3,0), PIK 433±286
ng • h/ml.
Distribucija
Silodosin ima volumen distribucije od 0,81 l/kg i vezuje se za proteine
plazme u velikoj mjeri (96,6%). Ne distribuira se u krvne ćelije.
Oko 91% silodosin glukuronida se vezuje za proteine.
Biotransformacija
Silodosin se ekstenzivno metaboliše putem glukuronidacije (UGT2B7), pod
uticajem alkohol i aldehid dehidrogenaze i preko oksidativnih puteva,
najviše CYP3A4. Glavni metabolit u plazmi, glukuronid konjugat
silodosina (KMD-3213G), koji se pokazao aktivnim in vitro, ima produženo
poluvrijeme eliminacije (oko 24 sata) i postiže približno 4 puta veće
koncentracije u plazmi od silodosina. In vitro podaci ukazuju na to da
silodosin nema potencijal da inhibira ili indukuje sisteme enzima
citohroma P450.
Eliminacija
Nakon oralne primjene silodosina označenog sa ¹⁴C, nakon 7 dana se
radioaktivnost pojavljuje oko 33,5% u urinu i 54,9% u fecesu. Klirens
silodosina iz organizma iznosi približno 0,28 l/h/kg. Silodosin se
uglavnom izlučuje u obliku metabolita; veoma male količine
nepromijenjenog lijeka se mogu naći u urinu. Terminalno poluvrijeme
eliminacije silodosina i njegovog glukuronida iznosi 11 odnosno 18 sati.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Izloženost silodosinu i njegovim glavnim metabolitima se ne mijenja
značajno sa godinama, čak ni kod osoba starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Silodosin nije procjenjivan kod pacijenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju primjene pojedinačne doze, farmakokinetika silodosina se
nije promijenila kod 9 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Plough rezultati od 7 do 9), u poređenju sa 9 zdravih osoba.
Rezultate ove studije treba tumačiti oprezno, budući da su uključeni
pacijenti imali normalne biohemijske parametre, koji su ukazivali na
normalnu funkciju metabolizma, a klasifikovani su u grupu sa umjerenim
oštećenjem jetre na osnovu ascitesa i hepatičke encefalopatije.
Farmakokinetika silodosina kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
nije ispitivana.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju primjene pojedinačne doze, izloženost silodosinu
(nevezanom) kod osoba sa blagim (n=8) i umjerenim oštećenjem bubrega
(n=8) dovela je, u prosjeku, do porasta vrijednosti C_(max) (1,6 puta) i
PIK (1,7 puta) u odnosu na osobe sa normalnom funkcijom bubrega (n=8).
Kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega (n=5), povećanje izloženosti se
ogledalo u povećanju vrijednosti C_(max) 2,2 puta i vrijednosti PIK 3,7
puta. Izloženost glavnim metabolitima, silodosin glukuronidu i KMD3293,
je takođe bila povećana.
Praćenje nivoa u plazmi tokom kliničke studije faze III pokazalo je da
se nivoi ukupnog silodosina nakon 4 nedjelje liječenja nijesu
promijenili kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (n=70) u odnosu
na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (n=155), dok su se nivoi u
prosjeku udvostručili kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (n=7).
Pregled podataka o bezbjednosti kod pacijenata uključenih u sve kliničke
studije ne ukazuje na to da blago oštećenje funkcije bubrega (n=487)
predstavlja dodatan bezbjednosni rizik tokom terapije silodosinom (rizik
od povećanja incidence vrtoglavice ili ortostatske hipotenzije) u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (n=955). Stoga,
nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega. Budući da nema dovoljno iskustva sa pacijentima sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (n=35), preporučuje se primjena
niže početne doze silodosina od 4 mg. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega se ne preporučuje primjena lijeka Urorec.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili posebne opasnosti za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti, karcinogenog,
mutagenog i teratogenog potencijala. Primijećeni su uticaji kod
životinja (koji su se ispoljili na tireoidnoj žlijezdi kod glodara) samo
pri znatno većim izloženostima od maksimalnih izloženosti kod ljudi, što
nije od značaja za kliničku primjenu lijeka.
Kod mužjaka pacova, primijećen je smanjen fertilitet pri dvostruko većim
izloženostima u odnosu na izloženost kod ljudi pri primjeni maksimalnih
doza. Primijećeni efekat je bio reverzibilan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule, tvrde
manitol
kukuruzni skrob, preželatinizovani
magnezijum stearat
natrijum laurilsulfat
Sastav tijela i kape kapsule, tvrde
Urorec, 4 mg, kapsula, tvrda
želatin
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Urorec, 8 mg, kapsula, tvrda
želatin
titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od svjetlosti i vlage
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC/Alu blister koji sadrži 10
kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 3 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Urorec, kapsula, tvrda, 4 mg, blister, 30 (3x10) kapsula, tvrdih:
2030/25/1079 – 1318
Urorec, kapsula, tvrda, 8 mg, blister, 30 (3x10) kapsula, tvrdih:
2030/25/1080 – 1319
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 16.01.2017. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 27.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine