Ultrox uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ultrox^(®) 10 mg film tableta
Ultrox^(®) 20 mg film tableta
INN: rosuvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ultrox^(®) 10 mg film tableta:
Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.
Ultrox^(®) 20 mg film tableta:
Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta od 10 mg sadrži 42,489 mg laktoze, monhidrata.
Svaka film tableta od 20 mg sadrži 84,978 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ultrox^(®) 10 mg film tableta: Okrugle roze film tablete.
Ultrox^(®) 20 mg film tableta: Okrugle roze film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje hiperholesterolemije
Kod odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina sa primarnom
hiperholesterolemijom (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju) ili sa mješovitom dislipidemijom (tipa IIb) kao
dodatak dijeti, u slučaju kada dijetetske i druge nefarmakološke mjere
(npr. fizička aktivnost, smanjenje tjelesne mase) ne daju adekvatan
odgovor.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod odraslih, adolescenata i
djece starije od 6 godina, kao dodatak dijeti i drugim mjerama
snižavanja lipida (npr. aferaza LDL-holesterola) ili u slučajevima kad
takve terapije nijesu primjerene.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa visokim
rizikom za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja, kao dopuna korekciji
ostalih faktora rizika (vidjeti poglavlje 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prije započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj
dijeti za smanjenje nivoa holesterola koja se nastavlja i tokom
terapije. Doza se prilagođava individualno, prema cilju terapije i
odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšteprihvaćenim smjernicama.
Lijek Ultrox se može primjenjivati u bilo koje doba dana, uz hranu ili
bez nje.
Liječenje hiperholesterolemije
Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg oralno jednom dnevno kod
pacijenata koji nijesu liječeni statinima i kod pacijenata koji su
prebačeni sa nekog drugog inhibitora HMG CoA reduktaze. Pri izboru
početne doze treba uzeti u obzir individualni nivo holesterola kod
svakog pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni
rizik od neželjenih reakcija (vidjeti ispod). Ukoliko je potrebno,
prilagođavanje sljedećoj višoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedjelje
(vidjeti poglavlje 5.1). S obzirom na povećanu stopu prijavljivanja
neželjenih reakcija pri dozi od 40 mg u odnosu na niže doze (vidjeti
poglavlje 4.8), povećavanje doze do maksimalnih 40 mg treba razmotriti
samo kod pacijenata koji imaju tešku hiperholesterolemiju sa visokim
kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom
hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane
rezultate i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (vidjeti poglavlje
4.4). Preporučuje se poseban nadzor kada se počinje primjenjivati doza
od 40 mg.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je
doza od 20 mg dnevno (vidjeti poglavlje 5.1).
Pedijatrijska populacija
Lijek se u pedijatriji primjenjuje samo pod nadzorom ljekara
specijaliste.
Djeca i adolescenti od 6 do 17 godina starosti (stadijum po Tanner-u <
II-V)
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija
Kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.
- Kod djece od 6 do 9 godina starosti sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5-10 mg oralno jednom
dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 10 mg nijesu ispitivane
kod ove populacije.
- Kod djece od 10 do 17 godina starosti sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5-20 mg oralno jednom
dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 20 mg nijesu ispitivane
kod ove populacije.
Titriranje doze se vrši na osnovu individualnog odgovora i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata, kao što je preporučeno za
primjenu u pedijatriji (vidjeti poglavlje 4.4). Djeca i adolescenti
treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola prije
započinjanja terapije rosuvastatinom i tu dijetu treba nastaviti i tokom
terapije.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija
Preporučena maksimalna doza u djece uzrasta od 6 do 17 godina sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je 20 mg jednom dnevno.
U zavisnosti od uzrasta, težine i prethodnog uzimanja statina,
preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno. Titraciju do
maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovoditi u skladu sa
individualnim odgovorom i podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata,
prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio
4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti treba
da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola; ovu
dijetu treba nastaviti i tokom liječenja rosuvastatinom.
Iskustvo sa drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj je populaciji ograničeno.
Doza od 40 mg se ne primjenjuje kod pedijatrijskih pacijenata.
Djeca mlađa od 6 godina
Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece mlađe od 6 godina nijesu
ispitivane. Stoga se primjena rosuvastatina ne preporučuje kod djece
mlađe od 6 godina.
Primjena kod starijih pacijenata
Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg
(vidjeti poglavlje 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na
godine.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom. Preporučena početna doza je 5 mg kod
pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina
<60 ml/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa
umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Primjena rosuvastatina u svim
dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (vidjeti poglavlja 4.3 i 5.2).
Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre
Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata
sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Ipak, primjećena je veća sistemska
izloženost kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (vidjeti poglavlje
5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi procjenu bubrežne funkcije
(vidjeti poglavlje 4.4). Nema iskustva sa pacijentima kod kojih je
Child-Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod
pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti poglavlje 4.3).
Rasa
Veća sistemska izloženost je primjećena kod pripadnika azijskih naroda
(vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za
pacijente azijskog porekla. Doza od 40 mg je kontraindikovana kod ovih
pacijenata.
Genski polimorfizam
Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike za
koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma preporučuje
se niža dnevna doza rosuvastatina.
Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj
miopatije
Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju
predispozicije za razvoj miopatije (vidjeti poglavlje 4.4). Doza od 40
mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti poglavlje
4.3).
Istovremena primjena ljekova
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada
se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa nekim ljekovima koji mogu
povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije sa tim
transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze,
uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili
tipranavirom; vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće, treba
razmotriti primjenu alternativnih ljekova, a po potrebi razmotriti i
privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je
istovremena primjena navedenih ljekova sa rosuvastatinom neizbježna,
mora se pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika istovremene primjene
kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Lijek je kontraindikovan:
- kod pacijenata koji su preosjetljivi na rosuvastatin ili na neki od
pomoćnih supstanci lijeka,
- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeni,
stalni porast transaminaza u serumu i svaki porast transaminaza u serumu
koji prelazi trostruku vrijednost gornje granice normalnih vrijednosti
(ULN),
- kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina < 30 ml/min),
- kod pacijenata sa miopatijom,
- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,
- tokom perioda trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu
koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.
Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa
faktorima predispozicije za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori
su:
- umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min),
- hipotireoidizam,
- postojanje nasljednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj
anamnezi,
- ranija pojava mišićne toksičnosti pri primjeni nekog od inhibitora
HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
- zloupotreba alkohola,
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi,
- pacijenti azijskim porijekla,
- istovremena primjena fibrata.
(vidjeti poglavlja 4.4, 4.5 i 5.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uticaj na funkciju bubrega
Proteinurija, detektovana „dipstick“ metodom, pretežno tubularnog
porijekla, primijećena je kod pacijenata kod kojih su primjenjivane veće
doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila
prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj
akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti poglavlje 4.8). U
postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih
reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba
kontrolisati bubrežnu funkciju tokom rutinskog praćenja pacijenata koji
primaju dozu od 40 mg.
Uticaj na skeletne mišiće
Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i,
rijetko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama ˃ 20 mg. Prijavljeni su
veoma rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u
kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamička
interakcija se ne može isključiti, te treba biti oprezan pri
kombinovanoj primjeni ovih ljekova (vidjeti poglavlje 4.5).
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom
periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa primjenom
rosuvastatina je veća pri dozi od 40 mg.
Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze
Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne
fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može
dovesti do povećanja vrijednosti CK, što može dovesti do pogrešnog
tumačenja rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku
(>5xULN), ovaj parametar treba provjeriti nakon 5-7 dana da bi se
potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrijednosti CK više od pet
puta od gornje granice normalnih vrijednosti, ne treba započinjati
terapiju.
Prije terapije
Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima
za pojavu miopatije/rabdomiolize. Ti faktori su:
- oslabljena funkcija bubrega,
- hipotireoidizam,
- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,
- anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primjeni nekih drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
- zloupotreba alkohola,
- starost preko 70 godina,
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi (vidjeti poglavlje 5.2),
- istovremena primjena fibrata.
Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu
na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
CK značajno povišene na početku (>5xULN), ne treba započinjati terapiju.
Tokom terapije
Pacijente treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u
mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću
ili groznicom. Kod ovih pacijenata treba izmjeriti vrijednosti CK i
prekinuti terapiju ako su vrijednosti CK značajno povišene (više od pet
puta od gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako dođe do pojave
jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrijednosti CK
povišene manje od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti).
Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, može se
razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili
alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primjenom najnižih doza i
uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrijednosti
kod pacijenata bez simptoma.
Zabilježeni su vrlo rijetki izveštaji o imuno-posredovanoj
nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana
proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim nivoima kreatin kinaze u
serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.
U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće
kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa
drugom terapijom. Ipak, primijećena je povećana incidenca miozitisa i
miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA
reduktaze zajedno sa derivatima fibrične kiseline, kao što su
gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi,
inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik
od miopatije, ako se primjenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora
HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo procijeniti korist od
daljih promjena nivoa lipida usljed istovremene primjene rosuvastatina i
fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve
kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa
istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti poglavlja 4.5 i 4.8).
Rosuvastatin se ne smije primijenjivati istovremeno sa sistemskim
oblikom fusidinske kiseline, kao ni 7 dana nakon prestanka terapije sa
fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gdje je primjena fusidinske
kiseline neophodna, treba prekinuti liječenje statinom za vrijeme
trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno uzimali statine i
fusidinsku kiselinu (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom)
(vidjeti poglavlje 4.5). Pacijente treba savjetovati da hitno zatraže
savjet ljekara u slučaju pojave bilo kakvih simptoma slabosti mišića,
bola ili osjetljivosti.
Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje
doze fusidinske kiseline.
U posebnim okolnostima u kojima je potrebno produžiti sistemsku primjenu
fusidinske kiseline, na primjer u terapiji teških infekcija, potrebu za
kombinovanom primjenom rosuvastatina i fusidinske kiseline treba
pojedinačno procjenjivati, od slučaja do slučaja, pod strogim nadzorom
ljekara.
Rosuvastatin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim
stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za
razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr. sepsa,
hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, ozbiljni poremećaji
metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani
epileptični napadi).
Uticaj na funkciju jetre
Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata koji konzumiraju pretjerane količine
alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.
Preporučuje se provjera funkcije jetre prije započinjanja terapije i 3
mjeseca tokom terapije. Ukoliko su vrijednosti transaminaza u serumu
više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti, treba prekinuti
terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih ozbiljnih
hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje
od povišenih transaminaza jetre) je veća pri dozi od 40 mg.
Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazavanom
hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba liječiti primarnu
bolest prije započinjanja terapije rosuvastatinom.
Rasa
Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost
kod pripadnika azijskih naroda u poređenju sa pripadnicima bijele rase
(vidjeti poglavlja 4.2 i 5.2).
Inhibitori proteaze
Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i inhibitora proteaze u
kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost
rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti korist od sniženja nivoa lipida
primjenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji primaju
inhibitore proteaze i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u
plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze
rosuvastatina. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena, ne
preporučuje se istovremena upotreba sa inhibitorima proteaze (vidjeti
poglavlja 4.2 i 4.5).
Netolerancija na laktozu
Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na
galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili glukozno-galaktozne malapsorpcije
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Intersticijalna bolest pluća
Prijavljeni su rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom
primjene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (vidjeti
poglavlje 4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog
kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne
mase i groznica). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila
intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.
Dijabetes melitus
Dokazi ukazuju da statini kao klasa povećavaju nivo glukoze u krvi nekih
pacijenata, koji imaju visoki rizik od nastanaka dijabetesa u
budućnosti, i mogu dovesti do takvog nivoa hiperglikemije da je potrebna
odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primjenom
statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba
prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom
(preprandijalni nivo glukoze u krvi ≥ 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2,
povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i
biohemijski prema nacionalnim vodičima.
U JUPITER studiji, zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa
2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo
grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze natašte od 5,6
do 6,9 mmol/l.
Pedijatrijska populacija
Procjena linearnog rasta (visina), tjelesne mase, BMI (indeks tjelesne
mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-u kod
pedijatrijskih pacijenata između 6 i 17 godina koji uzimaju rosuvastatin
je ograničena na period od dvije godine. Nakon 2 godine terapije tokom
studije, nije primijećen uticaj na rast, tjelesnu masu, BMI ili polnu
zrelost (vidjeti poglavlje 5.1).
U kliničkoj studiji u kojoj su djeca i adolescenti primali rosuvastatin
tokom 52 nedjelje, primijećeno je da se češče javljaju povišene
vrijednosti CK (više od deset puta od gornje granice normalnih
vrijednosti >10xULN) i simptomi u mišićima nakon vježbanja ili pojačane
fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod
odraslih (vidjeti poglavlje 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na rosuvastatin
Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko
preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena
primjena rosuvastatina sa ljekovima koji djeluju kao inhibitori ovih
transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija
rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (vidjeti
poglavlja 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).
Ciklosporin: Tokom istovremene primjene rosuvastaina i ciklosporina,
primijećeno je da su PIK vrijednosti rosuvastatina u prosjeku 7 puta
veće nego kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Primjena
rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj
terapiji ciklosporinom (vidjeti poglavlje 4.3).
Istovremena primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u
plazmi.
Inhibitori proteaze: Iako nije poznat tačan mehanizam interakcije,
istovremena primjena sa inhibitorima proteaze može značajno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u jednoj
farmakokinetičkoj studiji, istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i
preparata koji sadrži kombinaciju dva inhibitora proteaze (300 mg
atazanavir/100 mg ritonavir) kod zdravih dobrovoljaca, je dovedena u
vezu sa približno trostrukim povećanjem vrijednosti PIK i sedmostrukim
povećanjem vrijednosti Cmax rosuvastatina u stanju ravnoteže. Prema
tome, istovremena primjena rosuvastatina i određenih kombinacija
inhibitora proteaze, može se razmotriti samo poslije pažljivog
podešavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja
izloženosti rosuvastatinu (vidjeti poglavlje 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).
Gemfibrozil i ostali proizvodi za smanjenje vrijednosti lipida:
Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovodi do dvostrukog
porasta PIK i Cmax vrijednosti rosuvastatina (vidjeti poglavlje 4.4).
Na osnovu podataka iz studija specifičnih interakcija, ne očekuje se
značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ipak može doći do
farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i
niacin (nikotinska kiselina) u dozi korišćenoj za snižavanje vrijednosti
lipida (≥ 1g dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se primjenjuju
istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno zato što oni
mogu da izazovu miopatiju kada se samostalno koriste. Doza od 40 mg
rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primjene sa fibratima
(vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba
započeti sa dozom od 5 mg rosuvastatina.
Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezitimiba
dovodi do povećanja PIK-a rosuvastatina 1, 2 puta kod osoba sa
hiperholesterolemijom (vidjeti Tabelu 1). Ne može se isključiti
farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezitimiba, u smislu
neželjenih dejstava (vidjeti poglavlje 4.4).
Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja
sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50 %. Ovaj efekat je ublažen
primjenom antacida 2 sata nakon primjene rosuvastatina. Klinički značaj
ove interakcije nije proučavan.
Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je
do smanjenja vrijednosti PIK za 20 % i smanjenja vrijednosti Cmax
rosuvastatina za 30 %. Ova interakcija može biti izazvana povećanjem
pokretljivosti crijeva koje izaziva eritromicin.
Citohrom P450 enzimi: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da
rosuvastatin ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime. Pored
toga, rosuvastatin je slab supstrat za ove izoenzime. Nijesu primijećene
klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola
(inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora CYP2A6 i
CYP3A4).
Interakcije koje zahtijevaju podešavanje doze rosuvastatina (vidjeti
Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin sa
drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti
rosuvastatinu, treba podesiti dozu rosuvastatina.
Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta treba
započeti liječenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu
dnevnu dozu rosuvastatina treba podesiti tako da očekivana izloženost
rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene 40 mg
rosuvastatina bez ljekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na
primjer: doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9
puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa
ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).
Tabela 1: Efekti istovremeno primjenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih
studija
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+=====================================+=========================+=========================+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir | 10 mg pojedinačna doza | 7.4 -puta ↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| Voxilaprevir (100 mg) jednom | | |
| dnevno, 15 days | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg | 10 mg OD, 10 dana | 7,1 puta↑ |
| BID, 6 mjeseci | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darolutamide 600 mg BID, 5 days | 5 mg, pojedinačna doza | 5.2-puta ↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana | 5 mg, pojedinačna doza | 3,8 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, | 10 mg, pojedinačna doza | 3,1 puta↑ |
| OD, 8 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, pojedinačna | 2,7 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 | 5 mg, pojedinačna doza | 2,6 puta↑ |
| mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir | | |
| 400 mg BID, 14 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg | 10 mg, pojedinačna doza | 2,3 puta↑ |
| OD, 11 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta↑ |
| mg OD, 7 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, | 20 mg OD, 7 dana | 2,1 puta↑ |
| BID, 17 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klopidogrel 300 mg inicijalna doza, | 20 mg, pojedinačna doza | 2 puta↑ |
| i 75 mg nakon 24 sata | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana | 80 mg, pojedinačna doza | 1,9 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Manje od dvostrukog povećanja PIK-a | | |
| rosuvastatina | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana | 10 mg, pojedinačna doza | 1,6 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg OD, 7 dana | 1,5 puta↑ |
| BID, 7 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg, | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ |
| BID, 11 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije dostupno | 1,4 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ ** |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ezetimib 10 mg OD, 14 dana | 10 mg OD, 14 dana | 1,2 puta↑ ** |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sniženje PIK-a rosuvastatina | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 dana | 80 mg, pojedinačna doza | 20 % ↓ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Baikalin 50 mg TID, 14 dana | 20 mg, pojedinačna doza | 47 % ↓ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Podaci dati u formatu x-puta promjena predstavlja jednostavan odnos između |
| ko-administracije i primjene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promjena |
| predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. |
| |
| Povećanje je označeno kao “↑“, bez promjene „↔“, smanjenje “↓“ |
| |
| ** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela |
| prikazuje najznačajniji odnos. |
| |
| OD= jednom dnevno; BID= dva puta dnevno; TID= tri puta dnevno; QID=četiri puta dnevno |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Efekti rosuvastatina na istovremeno primjenjene ljekove
Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata
koji istovremeno primaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi
kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog
normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze
rosuvastatina može da dovede do smanjenja vrijednosti INR. U takvim
situacijama poželjno je praćenje vrijednosti INR.
Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena
primjena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja PIK
vrijednosti etinilestradiola i norgestrela za 26 %, odn. 34 %. Ovo
povećanje vrijednosti u plazmi treba uzeti u obzir pri izboru doze
oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o
pacijentima kod kojih su istovremeno primjenjivani rosuvastatin i HST;
stoga se ne može isključiti sličan efekat. Ipak, ova kombinacija je u
velikoj mjeri korišćena kod žena u kliničkim studijama i dobro su je
podnosile.
Drugi ljekovi:
Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.
Fusidinska kiselina: Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) može
biti povećan istovremenom
sistemskom primjenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove
interakcije (bilo da je farmakodinamička, farmakokinetička, ili obje)
još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize
(uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su
primali ovu kombinaciju.
Ukoliko je neophodna sistemska primjena fusidinske kiseline, treba
prekinuti terapiju rosuvastatinom tokom trajanja terapije fusidinskom
kiselinom (vidjeti poglavlje 4.4).
Pedijatrijska populacija: Studije interakcija sprovedene su samo kod
odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena rosuvastatina je kontraindikovana u trudnoći i tokom perioda
dojenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatnu
kontracepciju.
Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni
za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je
veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju
ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti poglavlje 5.3).
Ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene ovog lijeka, terapiju treba
odmah prekinuti.
Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o
izlučivanju lijeka u majčinom mlijeku kod ljudi (vidjeti poglavlje 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih
farmakodinamičkih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče
na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba
uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja se javljaju usljed primjene rosuvastatina su
uglavnom blaga i kratkotrajna. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin,
prekinuta je terapija zbog neželjenih dejstava.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
Na osnovu podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog
postmarketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila
neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije
klasifikovane su na osnovu učestalosti ispoljavanja i klase sistema
organa.
Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sljedeći način: često
(≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥1/10000
do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu postojećih podataka).
Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+=====================+================+================+==================+==================+===================+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | Reakcije | | |
| sistema | | | | | |
| | | | preosjetljivosti | | |
| | | | uključujući | | |
| | | | angioedem | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Endokrini | Dijabetes | | | | |
| | melitus¹ | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | | | | Depresija |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | Glavobolja, | | | Polineuropatija, | Periferna |
| | | | | | |
| nervnog sistema | Vrtoglavica | | | Gubitak pamćenja | neuropatija, |
| | | | | | Poremećaji |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | insomniju i noćne |
| | | | | | more) |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | | | | Kašalj, |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | Dispneja |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Gastro-intestinalni | Konstipacija, | | Pankreatitis | | Dijareja |
| | | | | | |
| poremaćaji | Nauzeja, | | | | |
| | Abdominalni | | | | |
| | bol | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povišene | Žutica, | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | vrijednosti | Hepatitis | |
| | | | transaminaza | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremaćaji kože i | | Pruritus, | | | Stevens-Johnson |
| potkožnog tkiva | | Osip, | | | |
| | | Urtikarija | | | sindrom |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | Mijalgija | | Miopatija | Artralgija | Poremećaji na |
| | | | | | nivou tetiva, |
| mišično- | | | (uključujući | | ponekad |
| | | | | | |
| koštanog sistema i | | | miozitis), | | komplikovani |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| | | | Rabdomioliza, | | rupturama, |
| | | | | | |
| | | | Sindrom sličan | | Imuno-posredovana |
| | | | lupusu, | | |
| | | | | | nekrotizirajuća |
| | | | Ruptura mišića | | miopatija |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Hematurija | |
| i urinarnog sistema | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremaćaji | | | | Ginekomastija | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji | Astenija | | | | Edem |
| | | | | | |
| i reakcije na | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi prije obroka ≥ 5,6 |
| mmol/L, ITM > 30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u istoriji bolesti). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih
reakcija na lijek zavisi od doze.
Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin, primijećena je proteinurija, detektovana „dipstick“
metodom, pretežno tubularnog porijekla. Promjene vrijednosti proteina u
urinu od „nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, primijećene su kod
<1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod oko 3 %
pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast vrijednosti od
„nema“ ili „u tragovima“ do „+“, primijećen je pri dozi od 20 mg. U
većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom
nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog
iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili
progresivnog oboljenja bubrega.
Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin, primijećena je
pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je ova
pojava rijetka.
Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija,
miopatija (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza, sa ili bez
akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri
primjeni svake doze rosuvastatina, posebno kod doza ˃ 20mg. Porast
koncentracije CK koji zavisi od doze, primijećen je kod pacijenata koji
primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga,
bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrijednosti CK povišene u
početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti),
terapiju treba prekinuti (vidjeti poglavlje 4.4).
Uticaj na funkciju jetre: Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, porast transaminaza u zavisnosti od doze, primijećen je kod
malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin; ali je u većini
slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.
Prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji pri primjeni nekih statina:
- Seksualna disfunkcija.
- Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno usljed
dugotrajne terapije (vidjeti poglavlje 4.4).
Stope prijavljivanja rabdomiolize, teških poremećaja bubrežne funkcije i
teških poremećaja funkcije jetre (koji se uglavnom pokazuju putem
povišenih vrijednosti transaminaza jetre) su veće pri dozi od 40 mg.
Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo
52 nedjelje, primijećeno je da se porast vrijednosti kreatin kinaze
(više od deset puta od gornje granice normalnih vrijednosti) i simptomi
u mišićima nakon vježbanja i povećane fizičke aktivnosti češće javljaju
kod djece i adolescenata nego kod odraslih (vidjeti poglavlje 4.4). Što
se tiče ostalog, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i
adolescenata je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju
predoziranja, pacijente treba liječiti simptomatski i ako je potrebno
uvesti i druge suportivne mjere. Potrebno je pratiti fukciju jetre i
vrijednosti CK.
Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA07
Mehanizam dejstva
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
„rate-limiting“ enzima koji konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril
koenzim A u mevalonat, koji je prekursor holesterola. Primarno mjesto
djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje
holesterola.
Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičkih LDL receptora na
površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i
inhibira hepatičku sintezu VLDL čestica, i na taj način smanjuje ukupan
broj VLDL i LDL čestica.
Farmakodinamska dejstva
Rosuvastatin snižava vrijednosti povišenog LDL holesterola, ukupnog
holesterola i triglicerida i povećava vrijednosti HDL holesterola.
Rosuvastatin takođe snižava vrijednosti apolipoproteina B, ne-HDL
holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i podiže vrijednosti
apolipoproteina A-I (vidjeti tabelu 3). Rosuvastatin smanjuje i odnose
LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, ne-HDL
holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.
Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena
srednja vrijednost promjene u procentima u odnosu na početne
vrijednosti)
-------------------------------------------------------------------------------
Doza Br. LDL-C Ukupan HDL-C TG Ne-HDL-C ApoB ApoA-I
holesterol
--------- ----- -------- ------------ -------- ----- ---------- ------ --------
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
-------------------------------------------------------------------------------
Terapijski efekat je postignut tokom prve nedjelje od započinjanja
terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedjelje.
Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje i nakon toga se
održava.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa
hiperholesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, nezavisno od
rase, pola, starosti i kod posebnih grupa pacijanata kao što su
dijabetičari ili pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom.
Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja,
pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrijednosti
definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS;1998) u
liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa
srednjom početnom vrijednošću LDL-holesterola oko 4.8 mmol/l); oko 80%
pacijenata koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne
vrijednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/l).
U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435
pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su
primjenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale
povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi.
Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedjelja terapije), nivo
LDL holesterola je smanjen za 53%. 33% pacijenata je dostiglo EAS ciljne
vrijednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/l).
U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42
pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procjena odgovora na
rosuvastatin od 20-40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosječna
redukcija LDL holesterola je iznosila 22%.
U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da
rosuvastatin ima dodatnu efikasnost u sniženju triglicerida kada se
primjenjuje u kombinaciji sa fenofibratom i povećanju vrijednosti HDL
holesterola kada se primjenjuje u kombinaciji sa niacinom (vidjeti
poglavlje 4.4).
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji (METEOR), 984 pacijenta između 45 i 70 godina, sa niskim rizikom
od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik <10% za 10
godina) sa prosječnom vrijednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/l (154,5
mg/dl), ali sa subkliničkom aterosklerozom (detektovanom na osnovu
debljine karotidne intima medije (CIMT)) su randomizovani u grupu koja
je dobijala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno i placebo grupu, tokom 2
godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne
CIMT vrijednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u odnosu na
placebo, za -0,0145 mm godišnje [95% interval poverenja -0,0196,
-0,0093; p<0,0001]. Promjena u odnosu na početne vrijednosti je bila
-0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije značajna)) pri primjeni
rosuvastatina u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12%
godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije dokazana direktna povezanost
između smanjenja vrijednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave
kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika iz METEOR studije ima
nizak rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu
populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje
samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok
kardiovaskularni rizik (vidjeti poglavlje 4.2).
U studiji Opravdanost primjene statina u primarnoj prevenciji:
intervenciona studija procjene rosuvastatina (JUPITER), vršena je
procjena uticaja rosuvastatina na pojavu većih aterosklerotskih
kardiovaskularnih događaja kod 17.802 muškaraca (≥ 50 godina) i žena (≥
60godina).
Ispitanici su randomizovani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je
primala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901) i praćeni su u
prosjeku 2 godine.
Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p< 0,001) kod
pacijenata koji su primali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo
grupe.
U post hoc analizi podgrupe subjekata sa visokim rizikom, sa početnom
procjenom rizika po Framingham skoru ˃20% (1558 pacijenata),
ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primjeni
rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena
kao stopa događaja na 1000 pacijent/godina je bila 8,8. Ukupan
mortalitet je ostao nepromijenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,193).
U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9302
pacijenta) sa početnom vrijednošću SCORE rizika ≥ 5% (predviđenom da
obuhvati pacijente iznad 65 godina), nije došlo do značajnog smanjenja
kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta
miokarda (p=0.0003) pri primjeni rosuvastatina u odnosu na placebo.
Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000
pacijent/godina je bila 5,1. Ukupan mortalitet je ostao nepromijenjen u
ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).
U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2%
pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog
neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do
prekida terapije su bili: mijalgija (0.3% rosuvastatin, 0.2% placebo),
bol u abdomenu (0.03% rosuvastatin, 0.02% placebo) i osip (0.02%
rosuvastatin, 0.03% placebo). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa
veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog
trakta (8.7% rosuvastatin, 8.6% placebo), nazofaringitis (7.6%
rosuvastatin, 7.2% placebo), bol u leđima (7.6% rosuvastatin, 6.9%
placebo) i mijalgija (7.6% rosuvastatin, 6.6% placebo).
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebom
kontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji (n=176,97 dječaka i 79 djevojčica)
praćenoj 40-nedjeljnom (n=173, 96 dječaka i 77 djevojčica) otvorenom
fazom titriranja doze rosuvastatina, pacijenti starosti između 10 i 17
godina (stadijumi II-V po Tanner-u, djevojčice kod kojih je prošlo
najmanje godinu dana od prve menstruacije) sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, primali su doze od 5 mg, 10 mg ili 20 mg
rosuvastatina dnevno ili placebo tokom 12 nedjelja, a zatim su svi
primali rosuvastatin svaki dan tokom 40 nedjelja. Na početku studije,
oko 30% pacijenata su imali između 10 i 13 godina i oko 17% ih je bilo u
Tanner studiji II, 18% u Tanner studiji III, 40% u Tanner studiji IV i
25% u Tanner studiji V.
Nivo LDL holesterola je snižen za 38,3% pri dozi od 5 mg rosuvastatina,
za 44,6% pri dozi od 10 mg i za 50% pri dozi od 20 mg rosuvastatina, u
poređenju sa sniženjem od 0.7% kod placeba.
Na kraju 40-nedjeljnog, otvorenog titriranja doze do postizanja ciljnih
vrijednosti, do maksimalnih 20 mg dnevno, 70 od 173 pacijenta (40.5%) je
postiglo ciljne vrijednosti LDL holesterola < 2.8 mmol/l.
Nakon 52 nedjelje terapije tokom studije, nije primijećen uticaj na
rast, tjelesnu masu, ITM ili polnu zrelost (vidjeti poglavlje 4.4). Ovo
ispitivanje (n=176) nije pogodno za poređenje rijetkih neželjenih
reakcija na lijek.
Rosuvastatin je ispitivan i u dvogodišnjem, otvorenom ispitivanju
titriranja do ciljnih vrijednosti, kod 198 djece sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom starosti između 6 i 17 godina (88
dječaka i 110 djevojčica, stadijum po Tanner-u < II-V). Početna doza za
sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata
starosti između 6 i 9 godina (n=64) doza se mogla titrirati do
maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata starosti između
10 i 17 godina (n=134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.
Poslije 24 mjeseca terapije rosuvastatinom, srednja vrijednost smanjenja
LDL holesterola od početne vrijednosti, izražena u procentima,
izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila je -43 % (početna
vrijednost: 236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Za svaku starosnu grupu,
srednja vrijednost smanjenja LDL holesterola od početne vrijednosti,
izražena u procentima, izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila
je: -43 % u starosnoj grupi od 6 do < 10 godina (početna vrijednost: 234
mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45 % u starosnoj grupi od 10 do < 14
godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl ) i -35 % u
starosnoj grupi od 14 do < 18 godina (početna vrijednost: 241 mg/dl, 24.
mjesec: 153 mg/dl).
Primjenom 5 mg, 10 mg i 20 mg rosuvastatina postignute su statistički
značajne srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost za
sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable: HDL holesterol,
ukupni holesterol, ne-HDL holesterol, odnos LDL i HDL holesterola, odnos
ukupnog i HDL holesterola, odnos triglicerida i HDL holesterola, odnos
ne-HDL i HDL holesterola, ApoB, odnos ApoB i ApoA-1. Sve ove promjene su
ukazale na poboljšanje lipidnih odgovora i održale su se tokom 2 godine.
Nakon 24 mjeseca terapije nijesu primjećeni uticaji na rast, tjelesnu
masu, ITM ili polno sazrijevanje (vidjeti poglavlje 4.4).
Rosuvastatin je ispitivan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom, multicentričnom, ispitivanju ukrštenog dizajna (engl.
cross-over) u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom, u 14
djece i adolescenata (starosti od 6 do 17 godina) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom. Ispitivanje je uključivalo aktivnu
uvodnu dijetalnu fazu u trajanju od 4 nedjelje tokom koje su pacijenti
primali rosuvastatin u dozi od 10 mg, ukrštenu fazu koja se sastojala od
6-nedjeljnog perioda terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojoj je
prethodila ili koju je slijedio 6-nedjeljni period liječenja placebom i
faza održavanja u trajanju od 12 nedjelja tokom koje su svi pacijenti
primali rosuvastatin u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su pri uključivanju
u ispitivanje bili na terapiji ezetimibom ili bili na aferezi, nastavili
su tu terapiju tokom cijelog ispitivanja.
Statistički značajna (p = 0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3
%, 85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) primjećena je nakon 6 nedjelja terapije
rosuvastatinom u dozi od 20 mg u poređenju sa placebom. Primjećene su
statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1 %, p = 0,003),
ne-HDL holesterola (22,9 %,p = 0,003) i ApoB-a (17,1 %, p = 0,024).
Takođe su primjećene redukcije TG-a, LDL holesterola/HDL holesterola,
ukupnog holesterola/HDL holesterola, ne-HDL holesterola/HDL holesterola
te ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg
u porerđenju sa placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 nedjelja
terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6
nedjelja terapije placebom, održana je i tokom 12 nedjelja kontinuirane
terapije. Kod jednog pacijenta dodatno je snižen LDL-holesterol (8.0%),
ukupni-holesterol (6.7%) i ne-HDL-holesterol (7.4%) nakon 6 nedjelja
tretmana sa 40 mg nakon up-titration.
Tokom produženog otvorenog tretmana u 9 pacijenata sa 20 mg
rosuvastatina u trajanju do 90 nedjelja, sniženje LDL-C je održano u
rasponu od -12.1% do -21.3%.
Kod sedmoro pacijenata dječijeg i adolescentskog uzrasta podobnih za
procjenu (uzrasta od 8 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom (vidjeti gore), koji su učestvovali u otvorenom
ispitivanju po ubrzanom planu titriranja doze, procenat redukcije LDL
holesterola (21,0 %), ukupnog holesterola (19,2 %) i ne-HDL holesterola
(21,0 %) nakon 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u
odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan sa onim primjećenim u
gore spomenutom ispitivanju u djece i adolescenata sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom.
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rosuvastatina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji homozigotne porodične hiperholesterolemije i primarne
kombinovane (miješane) dislipidemije kao i prevenciji kardiovaskularnih
događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu oko 5 sati
nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.
Distribucija
Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima od strane jetre, koja je
primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen
distribucije rosuvastatina je oko 134 l. Oko 90% rosuvastatina se vezuje
za proteine plazme, posebno za albumin.
Metabolizam
Rosuvastatin podliježe ograničenom metabilizmu (oko 10%). Rezultati in
vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti,
pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma
P450. CYP2C9 je glavni uključeni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su
uključeni u manjoj mjeri. Osnovni metaboliti su N-desmetil i laktonski
metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan od
rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim.
Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti inhibicije
cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.
Eliminacija
Oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromijenjeno u feces (u obliku
resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali dio se
izlučuje urinom. Oko 5% se izlučuje nepromijenjeno u urin. Prosječno
poluvrijeme eliminacije iz plazme je 19 sati. Poluvrijeme eliminacije se
ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina plazma klirensa je
oko 50 l/sat (koeficijent varijacije 21.7%). Kao i kod ostalih
inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina
uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj transport je važan
u hepatičkoj eliminaciji rosuvastatina.
Linearnost
Sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno sa dozom. Nema
promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon ponovljenih dnevnih doza.
Posebne grupe pacijenata
Starost i pol
Starost i pol nemaju klinički značaj uticaj na farmakokinetiku
rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i
adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je
slična kao kod odraslih dobrovoljaca (vidjeti ispod „Pedijatrijska
populacija“).
Rasa
Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje
vrijednosti PIK i Cmax kod pripadnika azijskih naroda (Japanci, Kinezi,
Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u odnosu na pripadnike bijele rase;
Azijati-Indijaca pokazuju oko 1.3 puta veće srednje vrijednosti PIK i
Cmax. Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala klinički
značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i
afro-američke rase.
Insuficijencija bubrega
U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima
oštećenja bubrega, pokazalo se da blago do umjereno oboljenje bubrega ne
utiče na koncentracije rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CrCl < 30 ml/min) koncentracija u
plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-desmetil metabolita 9
puta veća u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracije rosuvastatina u
plazmi u stanju ravnoteže kod pacijenata koji su podvrgnuti
hemodijalizi, su bile oko 50% veće u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Insuficijencija jetre
U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima
oštećenja jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod
pacijanata sa Child-Pugh skorom 7 i manje. Ipak, kod dva pacijenta sa
Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja
sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa nižim Child-Pugh skorom.
Nema iskustava sa pacijentima sa Child-Pugh skorom iznad 9.
Genetski polimorfizam
Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin,
povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa
genetskim polimorfizmom SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji
rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam
SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom
izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2
c.421CC genotipovima.
Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, već
se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma
preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.
Pedijatrijska populacija
Dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (date u tabletama) na
pedijatrijskim bolesnicima sa heterozigotnom porodičnom
hiperkolesterolemijom, starosti od 10 do 17 ili od 6 do 17 godina
(ukupno 214 bolesnika) pokazale su da se izloženost kod pedijatrijskih
bolesnika čini uporedivom ili nižom od one kod odraslih bolesnika.
Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva s obzirom na dozu i vrijeme
tokom dvogodišnjeg perioda.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu
standardnih studija o bezbjednosti, genotoksičnosti i kancerogenog
potencijala. Nijesu vršeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene
reakcije nijesu uočene u kliničkim studijama, ali su se javile kod
životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sljedeći
način: u studijama toksičnosti ponovljenih doza, histopatološke promjene
na jetri, vjerovatno zbog farmakološkog dejstva rosuvastatina,
primjećene su kod miševa i pacova, a u manjoj mjeri primijećeni su
efekti na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga,
primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri višim
dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena smanjenom
veličinom i težinom i preživljavanjem mladunčadi pri dozama toksičnim za
majku i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većom od terapijske
izloženosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat
Kalcijum karbonat
Celuloza mikrokristalna (tip 102)
Krospovidon (Kollidon CL)
Hidroksipropil celuloza SSL (HPC-SSL)
Magnezijum stearat
Voda, prečišćena
Film materijal za oblaganje, formula 1:
Opadry KB Low viscosity White (PEG-PVA graft kopolimer, Kollidon VA 64,
titan dioksid, kaolin, natrijum lauril sulfat).
Opadry KB Low viscosity Orange (PEG-PVA graft kopolimer, kopovidon,
titan dioksid, kaolin, natrijum lauril sulfat, FD&C Yellow#6/ sunset
yellow FCF aluminium lake).
Opadry KB Low viscosity Red (PEG-PVA graft kopolimer, kopovidon, titan
dioksid, kaolin, natrijum lauril sulfat, Carmine).
Film materijal za oblaganje, formula 2:
Kollicoat Protect (PVA-PEG graft kopolimer, polivinil alkohol, silicijum
dioksid)
Talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi ispod 25˚C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ultrox, film tableta, 10 mg
Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister sa po 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za pacijenta.
Ultrox, film tableta, 20 mg
Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister sa po 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Nobel” d.o.o. Podgorica, Aerodromska b.b., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ultrox^(®), film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/21/861 - 1042
Ultrox^(®), film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/21/862 - 1043
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ultrox^(®), film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
16.06.2021. godine
Ultrox^(®), film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
16.06.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ultrox^(®) 10 mg film tableta
Ultrox^(®) 20 mg film tableta
INN: rosuvastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ultrox^(®) 10 mg film tableta:
Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.
Ultrox^(®) 20 mg film tableta:
Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta od 10 mg sadrži 42,489 mg laktoze, monhidrata.
Svaka film tableta od 20 mg sadrži 84,978 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ultrox^(®) 10 mg film tableta: Okrugle roze film tablete.
Ultrox^(®) 20 mg film tableta: Okrugle roze film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje hiperholesterolemije
Kod odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina sa primarnom
hiperholesterolemijom (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju) ili sa mješovitom dislipidemijom (tipa IIb) kao
dodatak dijeti, u slučaju kada dijetetske i druge nefarmakološke mjere
(npr. fizička aktivnost, smanjenje tjelesne mase) ne daju adekvatan
odgovor.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod odraslih, adolescenata i
djece starije od 6 godina, kao dodatak dijeti i drugim mjerama
snižavanja lipida (npr. aferaza LDL-holesterola) ili u slučajevima kad
takve terapije nijesu primjerene.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa visokim
rizikom za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja, kao dopuna korekciji
ostalih faktora rizika (vidjeti poglavlje 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prije započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj
dijeti za smanjenje nivoa holesterola koja se nastavlja i tokom
terapije. Doza se prilagođava individualno, prema cilju terapije i
odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšteprihvaćenim smjernicama.
Lijek Ultrox se može primjenjivati u bilo koje doba dana, uz hranu ili
bez nje.
Liječenje hiperholesterolemije
Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg oralno jednom dnevno kod
pacijenata koji nijesu liječeni statinima i kod pacijenata koji su
prebačeni sa nekog drugog inhibitora HMG CoA reduktaze. Pri izboru
početne doze treba uzeti u obzir individualni nivo holesterola kod
svakog pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni
rizik od neželjenih reakcija (vidjeti ispod). Ukoliko je potrebno,
prilagođavanje sljedećoj višoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedjelje
(vidjeti poglavlje 5.1). S obzirom na povećanu stopu prijavljivanja
neželjenih reakcija pri dozi od 40 mg u odnosu na niže doze (vidjeti
poglavlje 4.8), povećavanje doze do maksimalnih 40 mg treba razmotriti
samo kod pacijenata koji imaju tešku hiperholesterolemiju sa visokim
kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom
hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane
rezultate i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (vidjeti poglavlje
4.4). Preporučuje se poseban nadzor kada se počinje primjenjivati doza
od 40 mg.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je
doza od 20 mg dnevno (vidjeti poglavlje 5.1).
Pedijatrijska populacija
Lijek se u pedijatriji primjenjuje samo pod nadzorom ljekara
specijaliste.
Djeca i adolescenti od 6 do 17 godina starosti (stadijum po Tanner-u <
II-V)
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija
Kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.
- Kod djece od 6 do 9 godina starosti sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5-10 mg oralno jednom
dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 10 mg nijesu ispitivane
kod ove populacije.
- Kod djece od 10 do 17 godina starosti sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5-20 mg oralno jednom
dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 20 mg nijesu ispitivane
kod ove populacije.
Titriranje doze se vrši na osnovu individualnog odgovora i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata, kao što je preporučeno za
primjenu u pedijatriji (vidjeti poglavlje 4.4). Djeca i adolescenti
treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola prije
započinjanja terapije rosuvastatinom i tu dijetu treba nastaviti i tokom
terapije.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija
Preporučena maksimalna doza u djece uzrasta od 6 do 17 godina sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je 20 mg jednom dnevno.
U zavisnosti od uzrasta, težine i prethodnog uzimanja statina,
preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno. Titraciju do
maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovoditi u skladu sa
individualnim odgovorom i podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata,
prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio
4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti treba
da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola; ovu
dijetu treba nastaviti i tokom liječenja rosuvastatinom.
Iskustvo sa drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj je populaciji ograničeno.
Doza od 40 mg se ne primjenjuje kod pedijatrijskih pacijenata.
Djeca mlađa od 6 godina
Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece mlađe od 6 godina nijesu
ispitivane. Stoga se primjena rosuvastatina ne preporučuje kod djece
mlađe od 6 godina.
Primjena kod starijih pacijenata
Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg
(vidjeti poglavlje 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na
godine.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom. Preporučena početna doza je 5 mg kod
pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina
<60 ml/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa
umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Primjena rosuvastatina u svim
dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (vidjeti poglavlja 4.3 i 5.2).
Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre
Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata
sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Ipak, primjećena je veća sistemska
izloženost kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (vidjeti poglavlje
5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi procjenu bubrežne funkcije
(vidjeti poglavlje 4.4). Nema iskustva sa pacijentima kod kojih je
Child-Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod
pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti poglavlje 4.3).
Rasa
Veća sistemska izloženost je primjećena kod pripadnika azijskih naroda
(vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za
pacijente azijskog porekla. Doza od 40 mg je kontraindikovana kod ovih
pacijenata.
Genski polimorfizam
Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike za
koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma preporučuje
se niža dnevna doza rosuvastatina.
Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj
miopatije
Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju
predispozicije za razvoj miopatije (vidjeti poglavlje 4.4). Doza od 40
mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti poglavlje
4.3).
Istovremena primjena ljekova
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada
se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa nekim ljekovima koji mogu
povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije sa tim
transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze,
uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili
tipranavirom; vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće, treba
razmotriti primjenu alternativnih ljekova, a po potrebi razmotriti i
privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je
istovremena primjena navedenih ljekova sa rosuvastatinom neizbježna,
mora se pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika istovremene primjene
kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Lijek je kontraindikovan:
- kod pacijenata koji su preosjetljivi na rosuvastatin ili na neki od
pomoćnih supstanci lijeka,
- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeni,
stalni porast transaminaza u serumu i svaki porast transaminaza u serumu
koji prelazi trostruku vrijednost gornje granice normalnih vrijednosti
(ULN),
- kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina < 30 ml/min),
- kod pacijenata sa miopatijom,
- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,
- tokom perioda trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu
koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.
Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa
faktorima predispozicije za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori
su:
- umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min),
- hipotireoidizam,
- postojanje nasljednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj
anamnezi,
- ranija pojava mišićne toksičnosti pri primjeni nekog od inhibitora
HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
- zloupotreba alkohola,
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi,
- pacijenti azijskim porijekla,
- istovremena primjena fibrata.
(vidjeti poglavlja 4.4, 4.5 i 5.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uticaj na funkciju bubrega
Proteinurija, detektovana „dipstick“ metodom, pretežno tubularnog
porijekla, primijećena je kod pacijenata kod kojih su primjenjivane veće
doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila
prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj
akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti poglavlje 4.8). U
postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih
reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba
kontrolisati bubrežnu funkciju tokom rutinskog praćenja pacijenata koji
primaju dozu od 40 mg.
Uticaj na skeletne mišiće
Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i,
rijetko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama ˃ 20 mg. Prijavljeni su
veoma rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u
kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamička
interakcija se ne može isključiti, te treba biti oprezan pri
kombinovanoj primjeni ovih ljekova (vidjeti poglavlje 4.5).
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom
periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa primjenom
rosuvastatina je veća pri dozi od 40 mg.
Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze
Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne
fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može
dovesti do povećanja vrijednosti CK, što može dovesti do pogrešnog
tumačenja rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku
(>5xULN), ovaj parametar treba provjeriti nakon 5-7 dana da bi se
potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrijednosti CK više od pet
puta od gornje granice normalnih vrijednosti, ne treba započinjati
terapiju.
Prije terapije
Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima
za pojavu miopatije/rabdomiolize. Ti faktori su:
- oslabljena funkcija bubrega,
- hipotireoidizam,
- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,
- anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primjeni nekih drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
- zloupotreba alkohola,
- starost preko 70 godina,
- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi (vidjeti poglavlje 5.2),
- istovremena primjena fibrata.
Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu
na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
CK značajno povišene na početku (>5xULN), ne treba započinjati terapiju.
Tokom terapije
Pacijente treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u
mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću
ili groznicom. Kod ovih pacijenata treba izmjeriti vrijednosti CK i
prekinuti terapiju ako su vrijednosti CK značajno povišene (više od pet
puta od gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako dođe do pojave
jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrijednosti CK
povišene manje od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti).
Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, može se
razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili
alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primjenom najnižih doza i
uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrijednosti
kod pacijenata bez simptoma.
Zabilježeni su vrlo rijetki izveštaji o imuno-posredovanoj
nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana
proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim nivoima kreatin kinaze u
serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.
U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće
kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa
drugom terapijom. Ipak, primijećena je povećana incidenca miozitisa i
miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA
reduktaze zajedno sa derivatima fibrične kiseline, kao što su
gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi,
inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik
od miopatije, ako se primjenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora
HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo procijeniti korist od
daljih promjena nivoa lipida usljed istovremene primjene rosuvastatina i
fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve
kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa
istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti poglavlja 4.5 i 4.8).
Rosuvastatin se ne smije primijenjivati istovremeno sa sistemskim
oblikom fusidinske kiseline, kao ni 7 dana nakon prestanka terapije sa
fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gdje je primjena fusidinske
kiseline neophodna, treba prekinuti liječenje statinom za vrijeme
trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi
rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno uzimali statine i
fusidinsku kiselinu (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom)
(vidjeti poglavlje 4.5). Pacijente treba savjetovati da hitno zatraže
savjet ljekara u slučaju pojave bilo kakvih simptoma slabosti mišića,
bola ili osjetljivosti.
Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje
doze fusidinske kiseline.
U posebnim okolnostima u kojima je potrebno produžiti sistemsku primjenu
fusidinske kiseline, na primjer u terapiji teških infekcija, potrebu za
kombinovanom primjenom rosuvastatina i fusidinske kiseline treba
pojedinačno procjenjivati, od slučaja do slučaja, pod strogim nadzorom
ljekara.
Rosuvastatin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim
stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za
razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr. sepsa,
hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, ozbiljni poremećaji
metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani
epileptični napadi).
Uticaj na funkciju jetre
Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata koji konzumiraju pretjerane količine
alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.
Preporučuje se provjera funkcije jetre prije započinjanja terapije i 3
mjeseca tokom terapije. Ukoliko su vrijednosti transaminaza u serumu
više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti, treba prekinuti
terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih ozbiljnih
hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje
od povišenih transaminaza jetre) je veća pri dozi od 40 mg.
Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazavanom
hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba liječiti primarnu
bolest prije započinjanja terapije rosuvastatinom.
Rasa
Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost
kod pripadnika azijskih naroda u poređenju sa pripadnicima bijele rase
(vidjeti poglavlja 4.2 i 5.2).
Inhibitori proteaze
Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i inhibitora proteaze u
kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost
rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti korist od sniženja nivoa lipida
primjenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji primaju
inhibitore proteaze i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u
plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze
rosuvastatina. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena, ne
preporučuje se istovremena upotreba sa inhibitorima proteaze (vidjeti
poglavlja 4.2 i 4.5).
Netolerancija na laktozu
Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na
galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili glukozno-galaktozne malapsorpcije
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Intersticijalna bolest pluća
Prijavljeni su rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom
primjene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (vidjeti
poglavlje 4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog
kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne
mase i groznica). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila
intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.
Dijabetes melitus
Dokazi ukazuju da statini kao klasa povećavaju nivo glukoze u krvi nekih
pacijenata, koji imaju visoki rizik od nastanaka dijabetesa u
budućnosti, i mogu dovesti do takvog nivoa hiperglikemije da je potrebna
odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primjenom
statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba
prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom
(preprandijalni nivo glukoze u krvi ≥ 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2,
povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i
biohemijski prema nacionalnim vodičima.
U JUPITER studiji, zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa
2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo
grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze natašte od 5,6
do 6,9 mmol/l.
Pedijatrijska populacija
Procjena linearnog rasta (visina), tjelesne mase, BMI (indeks tjelesne
mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-u kod
pedijatrijskih pacijenata između 6 i 17 godina koji uzimaju rosuvastatin
je ograničena na period od dvije godine. Nakon 2 godine terapije tokom
studije, nije primijećen uticaj na rast, tjelesnu masu, BMI ili polnu
zrelost (vidjeti poglavlje 5.1).
U kliničkoj studiji u kojoj su djeca i adolescenti primali rosuvastatin
tokom 52 nedjelje, primijećeno je da se češče javljaju povišene
vrijednosti CK (više od deset puta od gornje granice normalnih
vrijednosti >10xULN) i simptomi u mišićima nakon vježbanja ili pojačane
fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod
odraslih (vidjeti poglavlje 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na rosuvastatin
Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko
preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena
primjena rosuvastatina sa ljekovima koji djeluju kao inhibitori ovih
transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija
rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (vidjeti
poglavlja 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).
Ciklosporin: Tokom istovremene primjene rosuvastaina i ciklosporina,
primijećeno je da su PIK vrijednosti rosuvastatina u prosjeku 7 puta
veće nego kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Primjena
rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj
terapiji ciklosporinom (vidjeti poglavlje 4.3).
Istovremena primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u
plazmi.
Inhibitori proteaze: Iako nije poznat tačan mehanizam interakcije,
istovremena primjena sa inhibitorima proteaze može značajno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u jednoj
farmakokinetičkoj studiji, istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i
preparata koji sadrži kombinaciju dva inhibitora proteaze (300 mg
atazanavir/100 mg ritonavir) kod zdravih dobrovoljaca, je dovedena u
vezu sa približno trostrukim povećanjem vrijednosti PIK i sedmostrukim
povećanjem vrijednosti Cmax rosuvastatina u stanju ravnoteže. Prema
tome, istovremena primjena rosuvastatina i određenih kombinacija
inhibitora proteaze, može se razmotriti samo poslije pažljivog
podešavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja
izloženosti rosuvastatinu (vidjeti poglavlje 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).
Gemfibrozil i ostali proizvodi za smanjenje vrijednosti lipida:
Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovodi do dvostrukog
porasta PIK i Cmax vrijednosti rosuvastatina (vidjeti poglavlje 4.4).
Na osnovu podataka iz studija specifičnih interakcija, ne očekuje se
značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ipak može doći do
farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i
niacin (nikotinska kiselina) u dozi korišćenoj za snižavanje vrijednosti
lipida (≥ 1g dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se primjenjuju
istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno zato što oni
mogu da izazovu miopatiju kada se samostalno koriste. Doza od 40 mg
rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primjene sa fibratima
(vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba
započeti sa dozom od 5 mg rosuvastatina.
Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezitimiba
dovodi do povećanja PIK-a rosuvastatina 1, 2 puta kod osoba sa
hiperholesterolemijom (vidjeti Tabelu 1). Ne može se isključiti
farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezitimiba, u smislu
neželjenih dejstava (vidjeti poglavlje 4.4).
Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja
sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50 %. Ovaj efekat je ublažen
primjenom antacida 2 sata nakon primjene rosuvastatina. Klinički značaj
ove interakcije nije proučavan.
Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je
do smanjenja vrijednosti PIK za 20 % i smanjenja vrijednosti Cmax
rosuvastatina za 30 %. Ova interakcija može biti izazvana povećanjem
pokretljivosti crijeva koje izaziva eritromicin.
Citohrom P450 enzimi: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da
rosuvastatin ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime. Pored
toga, rosuvastatin je slab supstrat za ove izoenzime. Nijesu primijećene
klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola
(inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora CYP2A6 i
CYP3A4).
Interakcije koje zahtijevaju podešavanje doze rosuvastatina (vidjeti
Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin sa
drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti
rosuvastatinu, treba podesiti dozu rosuvastatina.
Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta treba
započeti liječenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu
dnevnu dozu rosuvastatina treba podesiti tako da očekivana izloženost
rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene 40 mg
rosuvastatina bez ljekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na
primjer: doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9
puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa
ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).
Tabela 1: Efekti istovremeno primjenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih
studija
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+=====================================+=========================+=========================+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir | 10 mg pojedinačna doza | 7.4 -puta ↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| Voxilaprevir (100 mg) jednom | | |
| dnevno, 15 days | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg | 10 mg OD, 10 dana | 7,1 puta↑ |
| BID, 6 mjeseci | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darolutamide 600 mg BID, 5 days | 5 mg, pojedinačna doza | 5.2-puta ↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana | 5 mg, pojedinačna doza | 3,8 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, | 10 mg, pojedinačna doza | 3,1 puta↑ |
| OD, 8 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, pojedinačna | 2,7 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 | 5 mg, pojedinačna doza | 2,6 puta↑ |
| mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir | | |
| 400 mg BID, 14 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg | 10 mg, pojedinačna doza | 2,3 puta↑ |
| OD, 11 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta↑ |
| mg OD, 7 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, | 20 mg OD, 7 dana | 2,1 puta↑ |
| BID, 17 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klopidogrel 300 mg inicijalna doza, | 20 mg, pojedinačna doza | 2 puta↑ |
| i 75 mg nakon 24 sata | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana | 80 mg, pojedinačna doza | 1,9 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Manje od dvostrukog povećanja PIK-a | | |
| rosuvastatina | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana | 10 mg, pojedinačna doza | 1,6 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg OD, 7 dana | 1,5 puta↑ |
| BID, 7 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg, | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ |
| BID, 11 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije dostupno | 1,4 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ ** |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ezetimib 10 mg OD, 14 dana | 10 mg OD, 14 dana | 1,2 puta↑ ** |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sniženje PIK-a rosuvastatina | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 dana | 80 mg, pojedinačna doza | 20 % ↓ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Baikalin 50 mg TID, 14 dana | 20 mg, pojedinačna doza | 47 % ↓ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Podaci dati u formatu x-puta promjena predstavlja jednostavan odnos između |
| ko-administracije i primjene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promjena |
| predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. |
| |
| Povećanje je označeno kao “↑“, bez promjene „↔“, smanjenje “↓“ |
| |
| ** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela |
| prikazuje najznačajniji odnos. |
| |
| OD= jednom dnevno; BID= dva puta dnevno; TID= tri puta dnevno; QID=četiri puta dnevno |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Efekti rosuvastatina na istovremeno primjenjene ljekove
Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata
koji istovremeno primaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi
kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog
normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze
rosuvastatina može da dovede do smanjenja vrijednosti INR. U takvim
situacijama poželjno je praćenje vrijednosti INR.
Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena
primjena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja PIK
vrijednosti etinilestradiola i norgestrela za 26 %, odn. 34 %. Ovo
povećanje vrijednosti u plazmi treba uzeti u obzir pri izboru doze
oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o
pacijentima kod kojih su istovremeno primjenjivani rosuvastatin i HST;
stoga se ne može isključiti sličan efekat. Ipak, ova kombinacija je u
velikoj mjeri korišćena kod žena u kliničkim studijama i dobro su je
podnosile.
Drugi ljekovi:
Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.
Fusidinska kiselina: Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) može
biti povećan istovremenom
sistemskom primjenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove
interakcije (bilo da je farmakodinamička, farmakokinetička, ili obje)
još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize
(uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su
primali ovu kombinaciju.
Ukoliko je neophodna sistemska primjena fusidinske kiseline, treba
prekinuti terapiju rosuvastatinom tokom trajanja terapije fusidinskom
kiselinom (vidjeti poglavlje 4.4).
Pedijatrijska populacija: Studije interakcija sprovedene su samo kod
odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena rosuvastatina je kontraindikovana u trudnoći i tokom perioda
dojenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatnu
kontracepciju.
Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni
za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je
veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju
ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti poglavlje 5.3).
Ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene ovog lijeka, terapiju treba
odmah prekinuti.
Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o
izlučivanju lijeka u majčinom mlijeku kod ljudi (vidjeti poglavlje 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih
farmakodinamičkih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče
na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba
uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja se javljaju usljed primjene rosuvastatina su
uglavnom blaga i kratkotrajna. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin,
prekinuta je terapija zbog neželjenih dejstava.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
Na osnovu podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog
postmarketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila
neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije
klasifikovane su na osnovu učestalosti ispoljavanja i klase sistema
organa.
Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sljedeći način: često
(≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥1/10000
do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu postojećih podataka).
Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+=====================+================+================+==================+==================+===================+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | Reakcije | | |
| sistema | | | | | |
| | | | preosjetljivosti | | |
| | | | uključujući | | |
| | | | angioedem | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Endokrini | Dijabetes | | | | |
| | melitus¹ | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | | | | Depresija |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | Glavobolja, | | | Polineuropatija, | Periferna |
| | | | | | |
| nervnog sistema | Vrtoglavica | | | Gubitak pamćenja | neuropatija, |
| | | | | | Poremećaji |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | insomniju i noćne |
| | | | | | more) |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | | | | Kašalj, |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | Dispneja |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Gastro-intestinalni | Konstipacija, | | Pankreatitis | | Dijareja |
| | | | | | |
| poremaćaji | Nauzeja, | | | | |
| | Abdominalni | | | | |
| | bol | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povišene | Žutica, | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | vrijednosti | Hepatitis | |
| | | | transaminaza | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremaćaji kože i | | Pruritus, | | | Stevens-Johnson |
| potkožnog tkiva | | Osip, | | | |
| | | Urtikarija | | | sindrom |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | Mijalgija | | Miopatija | Artralgija | Poremećaji na |
| | | | | | nivou tetiva, |
| mišično- | | | (uključujući | | ponekad |
| | | | | | |
| koštanog sistema i | | | miozitis), | | komplikovani |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| | | | Rabdomioliza, | | rupturama, |
| | | | | | |
| | | | Sindrom sličan | | Imuno-posredovana |
| | | | lupusu, | | |
| | | | | | nekrotizirajuća |
| | | | Ruptura mišića | | miopatija |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Hematurija | |
| i urinarnog sistema | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremaćaji | | | | Ginekomastija | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji | Astenija | | | | Edem |
| | | | | | |
| i reakcije na | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi prije obroka ≥ 5,6 |
| mmol/L, ITM > 30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u istoriji bolesti). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih
reakcija na lijek zavisi od doze.
Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin, primijećena je proteinurija, detektovana „dipstick“
metodom, pretežno tubularnog porijekla. Promjene vrijednosti proteina u
urinu od „nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, primijećene su kod
<1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod oko 3 %
pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast vrijednosti od
„nema“ ili „u tragovima“ do „+“, primijećen je pri dozi od 20 mg. U
većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom
nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog
iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili
progresivnog oboljenja bubrega.
Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin, primijećena je
pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je ova
pojava rijetka.
Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija,
miopatija (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza, sa ili bez
akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri
primjeni svake doze rosuvastatina, posebno kod doza ˃ 20mg. Porast
koncentracije CK koji zavisi od doze, primijećen je kod pacijenata koji
primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga,
bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrijednosti CK povišene u
početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti),
terapiju treba prekinuti (vidjeti poglavlje 4.4).
Uticaj na funkciju jetre: Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, porast transaminaza u zavisnosti od doze, primijećen je kod
malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin; ali je u većini
slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.
Prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji pri primjeni nekih statina:
- Seksualna disfunkcija.
- Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno usljed
dugotrajne terapije (vidjeti poglavlje 4.4).
Stope prijavljivanja rabdomiolize, teških poremećaja bubrežne funkcije i
teških poremećaja funkcije jetre (koji se uglavnom pokazuju putem
povišenih vrijednosti transaminaza jetre) su veće pri dozi od 40 mg.
Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo
52 nedjelje, primijećeno je da se porast vrijednosti kreatin kinaze
(više od deset puta od gornje granice normalnih vrijednosti) i simptomi
u mišićima nakon vježbanja i povećane fizičke aktivnosti češće javljaju
kod djece i adolescenata nego kod odraslih (vidjeti poglavlje 4.4). Što
se tiče ostalog, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i
adolescenata je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju
predoziranja, pacijente treba liječiti simptomatski i ako je potrebno
uvesti i druge suportivne mjere. Potrebno je pratiti fukciju jetre i
vrijednosti CK.
Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA07
Mehanizam dejstva
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
„rate-limiting“ enzima koji konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril
koenzim A u mevalonat, koji je prekursor holesterola. Primarno mjesto
djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje
holesterola.
Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičkih LDL receptora na
površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i
inhibira hepatičku sintezu VLDL čestica, i na taj način smanjuje ukupan
broj VLDL i LDL čestica.
Farmakodinamska dejstva
Rosuvastatin snižava vrijednosti povišenog LDL holesterola, ukupnog
holesterola i triglicerida i povećava vrijednosti HDL holesterola.
Rosuvastatin takođe snižava vrijednosti apolipoproteina B, ne-HDL
holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i podiže vrijednosti
apolipoproteina A-I (vidjeti tabelu 3). Rosuvastatin smanjuje i odnose
LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, ne-HDL
holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.
Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena
srednja vrijednost promjene u procentima u odnosu na početne
vrijednosti)
-------------------------------------------------------------------------------
Doza Br. LDL-C Ukupan HDL-C TG Ne-HDL-C ApoB ApoA-I
holesterol
--------- ----- -------- ------------ -------- ----- ---------- ------ --------
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
-------------------------------------------------------------------------------
Terapijski efekat je postignut tokom prve nedjelje od započinjanja
terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedjelje.
Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje i nakon toga se
održava.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa
hiperholesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, nezavisno od
rase, pola, starosti i kod posebnih grupa pacijanata kao što su
dijabetičari ili pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom.
Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja,
pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrijednosti
definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS;1998) u
liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa
srednjom početnom vrijednošću LDL-holesterola oko 4.8 mmol/l); oko 80%
pacijenata koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne
vrijednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/l).
U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435
pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su
primjenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale
povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi.
Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedjelja terapije), nivo
LDL holesterola je smanjen za 53%. 33% pacijenata je dostiglo EAS ciljne
vrijednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/l).
U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42
pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procjena odgovora na
rosuvastatin od 20-40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosječna
redukcija LDL holesterola je iznosila 22%.
U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da
rosuvastatin ima dodatnu efikasnost u sniženju triglicerida kada se
primjenjuje u kombinaciji sa fenofibratom i povećanju vrijednosti HDL
holesterola kada se primjenjuje u kombinaciji sa niacinom (vidjeti
poglavlje 4.4).
U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji (METEOR), 984 pacijenta između 45 i 70 godina, sa niskim rizikom
od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik <10% za 10
godina) sa prosječnom vrijednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/l (154,5
mg/dl), ali sa subkliničkom aterosklerozom (detektovanom na osnovu
debljine karotidne intima medije (CIMT)) su randomizovani u grupu koja
je dobijala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno i placebo grupu, tokom 2
godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne
CIMT vrijednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u odnosu na
placebo, za -0,0145 mm godišnje [95% interval poverenja -0,0196,
-0,0093; p<0,0001]. Promjena u odnosu na početne vrijednosti je bila
-0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije značajna)) pri primjeni
rosuvastatina u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12%
godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije dokazana direktna povezanost
između smanjenja vrijednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave
kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika iz METEOR studije ima
nizak rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu
populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje
samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok
kardiovaskularni rizik (vidjeti poglavlje 4.2).
U studiji Opravdanost primjene statina u primarnoj prevenciji:
intervenciona studija procjene rosuvastatina (JUPITER), vršena je
procjena uticaja rosuvastatina na pojavu većih aterosklerotskih
kardiovaskularnih događaja kod 17.802 muškaraca (≥ 50 godina) i žena (≥
60godina).
Ispitanici su randomizovani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je
primala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901) i praćeni su u
prosjeku 2 godine.
Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p< 0,001) kod
pacijenata koji su primali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo
grupe.
U post hoc analizi podgrupe subjekata sa visokim rizikom, sa početnom
procjenom rizika po Framingham skoru ˃20% (1558 pacijenata),
ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primjeni
rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena
kao stopa događaja na 1000 pacijent/godina je bila 8,8. Ukupan
mortalitet je ostao nepromijenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,193).
U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9302
pacijenta) sa početnom vrijednošću SCORE rizika ≥ 5% (predviđenom da
obuhvati pacijente iznad 65 godina), nije došlo do značajnog smanjenja
kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta
miokarda (p=0.0003) pri primjeni rosuvastatina u odnosu na placebo.
Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000
pacijent/godina je bila 5,1. Ukupan mortalitet je ostao nepromijenjen u
ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).
U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2%
pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog
neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do
prekida terapije su bili: mijalgija (0.3% rosuvastatin, 0.2% placebo),
bol u abdomenu (0.03% rosuvastatin, 0.02% placebo) i osip (0.02%
rosuvastatin, 0.03% placebo). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa
veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog
trakta (8.7% rosuvastatin, 8.6% placebo), nazofaringitis (7.6%
rosuvastatin, 7.2% placebo), bol u leđima (7.6% rosuvastatin, 6.9%
placebo) i mijalgija (7.6% rosuvastatin, 6.6% placebo).
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebom
kontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji (n=176,97 dječaka i 79 djevojčica)
praćenoj 40-nedjeljnom (n=173, 96 dječaka i 77 djevojčica) otvorenom
fazom titriranja doze rosuvastatina, pacijenti starosti između 10 i 17
godina (stadijumi II-V po Tanner-u, djevojčice kod kojih je prošlo
najmanje godinu dana od prve menstruacije) sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, primali su doze od 5 mg, 10 mg ili 20 mg
rosuvastatina dnevno ili placebo tokom 12 nedjelja, a zatim su svi
primali rosuvastatin svaki dan tokom 40 nedjelja. Na početku studije,
oko 30% pacijenata su imali između 10 i 13 godina i oko 17% ih je bilo u
Tanner studiji II, 18% u Tanner studiji III, 40% u Tanner studiji IV i
25% u Tanner studiji V.
Nivo LDL holesterola je snižen za 38,3% pri dozi od 5 mg rosuvastatina,
za 44,6% pri dozi od 10 mg i za 50% pri dozi od 20 mg rosuvastatina, u
poređenju sa sniženjem od 0.7% kod placeba.
Na kraju 40-nedjeljnog, otvorenog titriranja doze do postizanja ciljnih
vrijednosti, do maksimalnih 20 mg dnevno, 70 od 173 pacijenta (40.5%) je
postiglo ciljne vrijednosti LDL holesterola < 2.8 mmol/l.
Nakon 52 nedjelje terapije tokom studije, nije primijećen uticaj na
rast, tjelesnu masu, ITM ili polnu zrelost (vidjeti poglavlje 4.4). Ovo
ispitivanje (n=176) nije pogodno za poređenje rijetkih neželjenih
reakcija na lijek.
Rosuvastatin je ispitivan i u dvogodišnjem, otvorenom ispitivanju
titriranja do ciljnih vrijednosti, kod 198 djece sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom starosti između 6 i 17 godina (88
dječaka i 110 djevojčica, stadijum po Tanner-u < II-V). Početna doza za
sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata
starosti između 6 i 9 godina (n=64) doza se mogla titrirati do
maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata starosti između
10 i 17 godina (n=134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.
Poslije 24 mjeseca terapije rosuvastatinom, srednja vrijednost smanjenja
LDL holesterola od početne vrijednosti, izražena u procentima,
izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila je -43 % (početna
vrijednost: 236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Za svaku starosnu grupu,
srednja vrijednost smanjenja LDL holesterola od početne vrijednosti,
izražena u procentima, izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila
je: -43 % u starosnoj grupi od 6 do < 10 godina (početna vrijednost: 234
mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45 % u starosnoj grupi od 10 do < 14
godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl ) i -35 % u
starosnoj grupi od 14 do < 18 godina (početna vrijednost: 241 mg/dl, 24.
mjesec: 153 mg/dl).
Primjenom 5 mg, 10 mg i 20 mg rosuvastatina postignute su statistički
značajne srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost za
sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable: HDL holesterol,
ukupni holesterol, ne-HDL holesterol, odnos LDL i HDL holesterola, odnos
ukupnog i HDL holesterola, odnos triglicerida i HDL holesterola, odnos
ne-HDL i HDL holesterola, ApoB, odnos ApoB i ApoA-1. Sve ove promjene su
ukazale na poboljšanje lipidnih odgovora i održale su se tokom 2 godine.
Nakon 24 mjeseca terapije nijesu primjećeni uticaji na rast, tjelesnu
masu, ITM ili polno sazrijevanje (vidjeti poglavlje 4.4).
Rosuvastatin je ispitivan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom, multicentričnom, ispitivanju ukrštenog dizajna (engl.
cross-over) u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom, u 14
djece i adolescenata (starosti od 6 do 17 godina) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom. Ispitivanje je uključivalo aktivnu
uvodnu dijetalnu fazu u trajanju od 4 nedjelje tokom koje su pacijenti
primali rosuvastatin u dozi od 10 mg, ukrštenu fazu koja se sastojala od
6-nedjeljnog perioda terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojoj je
prethodila ili koju je slijedio 6-nedjeljni period liječenja placebom i
faza održavanja u trajanju od 12 nedjelja tokom koje su svi pacijenti
primali rosuvastatin u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su pri uključivanju
u ispitivanje bili na terapiji ezetimibom ili bili na aferezi, nastavili
su tu terapiju tokom cijelog ispitivanja.
Statistički značajna (p = 0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3
%, 85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) primjećena je nakon 6 nedjelja terapije
rosuvastatinom u dozi od 20 mg u poređenju sa placebom. Primjećene su
statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1 %, p = 0,003),
ne-HDL holesterola (22,9 %,p = 0,003) i ApoB-a (17,1 %, p = 0,024).
Takođe su primjećene redukcije TG-a, LDL holesterola/HDL holesterola,
ukupnog holesterola/HDL holesterola, ne-HDL holesterola/HDL holesterola
te ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg
u porerđenju sa placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 nedjelja
terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6
nedjelja terapije placebom, održana je i tokom 12 nedjelja kontinuirane
terapije. Kod jednog pacijenta dodatno je snižen LDL-holesterol (8.0%),
ukupni-holesterol (6.7%) i ne-HDL-holesterol (7.4%) nakon 6 nedjelja
tretmana sa 40 mg nakon up-titration.
Tokom produženog otvorenog tretmana u 9 pacijenata sa 20 mg
rosuvastatina u trajanju do 90 nedjelja, sniženje LDL-C je održano u
rasponu od -12.1% do -21.3%.
Kod sedmoro pacijenata dječijeg i adolescentskog uzrasta podobnih za
procjenu (uzrasta od 8 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom (vidjeti gore), koji su učestvovali u otvorenom
ispitivanju po ubrzanom planu titriranja doze, procenat redukcije LDL
holesterola (21,0 %), ukupnog holesterola (19,2 %) i ne-HDL holesterola
(21,0 %) nakon 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u
odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan sa onim primjećenim u
gore spomenutom ispitivanju u djece i adolescenata sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom.
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rosuvastatina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji homozigotne porodične hiperholesterolemije i primarne
kombinovane (miješane) dislipidemije kao i prevenciji kardiovaskularnih
događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu oko 5 sati
nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.
Distribucija
Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima od strane jetre, koja je
primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen
distribucije rosuvastatina je oko 134 l. Oko 90% rosuvastatina se vezuje
za proteine plazme, posebno za albumin.
Metabolizam
Rosuvastatin podliježe ograničenom metabilizmu (oko 10%). Rezultati in
vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti,
pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma
P450. CYP2C9 je glavni uključeni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su
uključeni u manjoj mjeri. Osnovni metaboliti su N-desmetil i laktonski
metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan od
rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim.
Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti inhibicije
cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.
Eliminacija
Oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromijenjeno u feces (u obliku
resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali dio se
izlučuje urinom. Oko 5% se izlučuje nepromijenjeno u urin. Prosječno
poluvrijeme eliminacije iz plazme je 19 sati. Poluvrijeme eliminacije se
ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina plazma klirensa je
oko 50 l/sat (koeficijent varijacije 21.7%). Kao i kod ostalih
inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina
uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj transport je važan
u hepatičkoj eliminaciji rosuvastatina.
Linearnost
Sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno sa dozom. Nema
promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon ponovljenih dnevnih doza.
Posebne grupe pacijenata
Starost i pol
Starost i pol nemaju klinički značaj uticaj na farmakokinetiku
rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i
adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je
slična kao kod odraslih dobrovoljaca (vidjeti ispod „Pedijatrijska
populacija“).
Rasa
Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje
vrijednosti PIK i Cmax kod pripadnika azijskih naroda (Japanci, Kinezi,
Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u odnosu na pripadnike bijele rase;
Azijati-Indijaca pokazuju oko 1.3 puta veće srednje vrijednosti PIK i
Cmax. Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala klinički
značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i
afro-američke rase.
Insuficijencija bubrega
U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima
oštećenja bubrega, pokazalo se da blago do umjereno oboljenje bubrega ne
utiče na koncentracije rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CrCl < 30 ml/min) koncentracija u
plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-desmetil metabolita 9
puta veća u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracije rosuvastatina u
plazmi u stanju ravnoteže kod pacijenata koji su podvrgnuti
hemodijalizi, su bile oko 50% veće u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Insuficijencija jetre
U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima
oštećenja jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod
pacijanata sa Child-Pugh skorom 7 i manje. Ipak, kod dva pacijenta sa
Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja
sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa nižim Child-Pugh skorom.
Nema iskustava sa pacijentima sa Child-Pugh skorom iznad 9.
Genetski polimorfizam
Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin,
povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa
genetskim polimorfizmom SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji
rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam
SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom
izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2
c.421CC genotipovima.
Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, već
se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma
preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.
Pedijatrijska populacija
Dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (date u tabletama) na
pedijatrijskim bolesnicima sa heterozigotnom porodičnom
hiperkolesterolemijom, starosti od 10 do 17 ili od 6 do 17 godina
(ukupno 214 bolesnika) pokazale su da se izloženost kod pedijatrijskih
bolesnika čini uporedivom ili nižom od one kod odraslih bolesnika.
Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva s obzirom na dozu i vrijeme
tokom dvogodišnjeg perioda.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu
standardnih studija o bezbjednosti, genotoksičnosti i kancerogenog
potencijala. Nijesu vršeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene
reakcije nijesu uočene u kliničkim studijama, ali su se javile kod
životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sljedeći
način: u studijama toksičnosti ponovljenih doza, histopatološke promjene
na jetri, vjerovatno zbog farmakološkog dejstva rosuvastatina,
primjećene su kod miševa i pacova, a u manjoj mjeri primijećeni su
efekti na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga,
primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri višim
dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena smanjenom
veličinom i težinom i preživljavanjem mladunčadi pri dozama toksičnim za
majku i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većom od terapijske
izloženosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat
Kalcijum karbonat
Celuloza mikrokristalna (tip 102)
Krospovidon (Kollidon CL)
Hidroksipropil celuloza SSL (HPC-SSL)
Magnezijum stearat
Voda, prečišćena
Film materijal za oblaganje, formula 1:
Opadry KB Low viscosity White (PEG-PVA graft kopolimer, Kollidon VA 64,
titan dioksid, kaolin, natrijum lauril sulfat).
Opadry KB Low viscosity Orange (PEG-PVA graft kopolimer, kopovidon,
titan dioksid, kaolin, natrijum lauril sulfat, FD&C Yellow#6/ sunset
yellow FCF aluminium lake).
Opadry KB Low viscosity Red (PEG-PVA graft kopolimer, kopovidon, titan
dioksid, kaolin, natrijum lauril sulfat, Carmine).
Film materijal za oblaganje, formula 2:
Kollicoat Protect (PVA-PEG graft kopolimer, polivinil alkohol, silicijum
dioksid)
Talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi ispod 25˚C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ultrox, film tableta, 10 mg
Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister sa po 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za pacijenta.
Ultrox, film tableta, 20 mg
Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister sa po 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Nobel” d.o.o. Podgorica, Aerodromska b.b., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ultrox^(®), film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/21/861 - 1042
Ultrox^(®), film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/21/862 - 1043
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ultrox^(®), film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
16.06.2021. godine
Ultrox^(®), film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
16.06.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2021. godine