Ultibro uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ultibro^(®) Breezhaler^(®) |
| |
| prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 85 mikrograma + 43 mikrograma, |
| |
| blister, 30 kapsula (5x6) i 1 inhaler |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
▼Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje
novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja
neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ultibro^(®) Breezhaler^(®)
85 mikrograma + 43 mikrograma, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula
INN: indakaterol, glikopironijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 143 mikrograma indakaterol maleata što odgovara
110 mikrograma indakaterola i 63 mikrograma glikopironijum bromida što
odgovara 50 mikrograma glikopironijuma.
Svaka isporučena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta inhalera)
sadrži 110 mikrograma indakaterol maleata što odgovara 85 mikrograma
indakaterola i 54 mikrograma glikopironijum bromida što odgovara
43 mikrograma glikopironijuma.
Pomoćne supstance sa poznatim djelovanjem:
Svaka kapsula sadrži 23,5mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhaciju, tvrda kapsula.
Kapsule sa providnom žutom kapom i providnim tijelom koje sadrže bijeli
do gotovo bijeli prašak, sa oznakom „IGP110.50“ plave boje ispod dvije
plave linije na tijelu i logom proizvođača ([]) crne boje na kapi.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ultibro Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja
bronhodilatatorima za ublažavanje simptoma kod odraslih pacijenata sa
hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (HOPB).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno
korišćenjem Ultibro Breezhaler inhalera.
Preporučuje se da se lijek Ultibro Breezhaler primjenjuje u isto vrijeme
svakoga dana. Ako se doza preskoči, uzeti je što prije istoga dana.
Pacijente posavjetovati da ne uzimaju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Starija populacija
Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod
starijih pacijenata (starosti od 75 i više godina).
Oštećenje bubrega
Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja
zahtijeva dijalizu smije se koristiti samo ako očekivana korist
prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod
pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih
podataka o primjeni lijeka Ultibro Breezhaler kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre, pa je potreban oprez kod tih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Ultibro Breezhaler u pedijatrijskoj
populaciji (mlađih od 18 godina) u indikaciji HOPB-a. Bezbjednost i
efikasnost lijeka Ultibro Breezhaler kod djece nijesu utvrđeni. Nema
dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za inhalacionu primjenu. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korišćenjem inhalera Ultibro
Breezhaler (vidjeti odjeljak 6.6).
Pacijente treba savjetovati kako pravilno da primjenjuju lijek.
Pacijente koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati jesu li
gutali lijek umjesto da ga inhaliraju.
Za uputstvo o primjeni lijeka prije primjene vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koje pomoćne supstance
navedene u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Ultibro Breezhaler se ne smije primjenjivati istovremeno sa
ljekovima koji sadrže druge dugodjelujuće
beta-adrenergičke agoniste ili dugodjelujuće muskarinske antagoniste,
farmakoterapijske grupe ljekova kojima pripadaju komponente lijeka
Ultibro Breezhaler (vidjeti odjeljak 4.5).
Astma
Lijek Ultibro Breezhaler se ne smije koristiti za liječenje astme, jer
ne postoje podaci o primjeni u ovoj indikacji.
Dugodjelujući beta₂-adrenergički agonisti mogu povećati rizik od
ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa astmom, uključujući smrtne
slučajeve povezane sa astmom, kada se koriste za liječenje astme.
Nije za akutnu primjenu
Lijek Ultibro Breezhaler nije indikovan za liječenje akutnih epizoda
bronhospazma.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene
indakaterola ili glikopironijuma, koje su komponente lijeka Ultibro
Breezhaler. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijsku reakciju
posebno angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i
lica), urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah prekinuti i
započeti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Ultibro Breezhaler nije bio uočen
paradoksalni bronhospazam. Međutim, paradoksalni bronhospazam uočen je
kod drugih inhalacionih terapija i može biti opasan po život. Ako dođe
do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu
terapiju.
Antiholinergički efekti povezani sa glikopironijumom
Glaukom uskog ugla
Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla, zbog
čega se lijek Ultibro Breezhaler mora koristiti sa oprezom kod tih
pacijenata.
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma
uskog ugla i uputiti ih da prestanu sa korišćenjem lijeka Ultibro
Breezhaler ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.
Retencija urina
Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa urinarnom retencijom, zbog
čega se lijek Ultibro Breezhaler mora koristiti sa oprezom kod tih
pacijenata.
Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega
Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIK_(last))
glikopironijuma do 1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim i
umjerenim oštećenjem bubrega, i 2,2 puta kod ispitanika sa teškim
oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija manja od
30 mL/min/1,73 m²), uključujući i one sa bolešću bubrega u završnoj fazi
koja zahtijeva dijalizu, lijek Ultibro Breezhaler treba koristiti samo
ako očekivana korist
prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljak 5.2). Te pacijente
treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih neželjenih dejstava.
Kardiovaskularni efekti
Lijek Ultibro Breezhaler treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
sa kardiovaskularnim poremećajima
(bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije,
hipertenzija).
Beta₂‑adrenergički agonisti mogu proizvjesti klinički značajane
kardiovaskularne efekte kod nekih pacijenata kao što je ubrzanje pulsa,
porast krvnog pritiska i/ili druge simptome. Ukoliko se javi neki od
ovih efektata pri primjeni lijeka Ultibro Breezhaler, trebalo bi
razmotriti obustavu terapije. Takođe je prijavljeno da su
beta-adrenergički agonisti uzrokovali promjene na elektrokardiogramu
(EKG), kao što su ravan T talas, produženje QT intervala i depresija ST
segmenta, iako nije poznata klinička važnost tih pojava. Zbog toga
dugodjelujuće beta₂-adrenergičke agoniste treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod
onih koji se liječe lijekom koji utiče na QT interval.
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, insuficijencijom
lijeve komore, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući
hroničnu stabilnu atrijalnu fibrilaciju), anamnezom sindroma dugog QT
intervala ili pacijenti čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produžen
(>450 ms) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa nema iskustava
sa tim grupama pacijenata. Lijek Ultibro Breezhaler treba koristiti sa
oprezom kod tih grupa pacijenata.
Hipokalijemija
Beta₂-adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju kod
nekih pacijenata što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena dejstva.
Sniženje kalijuma u serumu je obično prolazno i ne zahtijeva
nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom HOPB-om hipokalijemija
može biti potencirana hipoksijom i istovremeno primjenjenim ljekovima,
što može povećati osjetljivost za srčane aritmije (vidjeti odjeljak
4.5).
U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Ultibro Breezhaler nijesu bili
uočeni klinički značajni efekti hipokalijemije pri preporučenoj
terapijskoj dozi (vidjeti odjeljak 5.1).
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta₂-adrenergičkih agonista može uzrokovati
povećanje glukoze u plazmi. Nakon početka liječenja lijekom Ultibro
Breezhaler, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti nivo
glukoze u plazmi.
Tokom kliničkih ispitivanja, više pacijenata koji su koristili lijek
Ultibro Breezhaler imalo je klinički značajne promjene glukoze u krvi
(4.1%) u preporučenoj dozi nego kod primjene placeba (2.3%). Lijek
Ultibro Breezhaler nije ispitivan kod pacijenata sa loše kontrolisanim
dijabetes melitusom.
Opšti poremećaji
Lijek Ultibro Breezhaler potrebno je koristiti sa oprezom kod pacijenata
sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom i kod pacijenata koji
imaju neuobičajen odgovor na beta₂‑adrenergičke agoniste.
Pomoćne supstance
Pacijenti sa rijetkim naslednim poremećajem netolerancije galaktoze,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukozo-
galaktoznom malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena oralno inhaliranog indakaterola i glikopironijuma,
u uslovima ravnotežnog stanja za obje komponente, nije uticala na
farmakokinetiku bilo koje od komponenti.
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija sa lijekom Ultibro
Breezhaler. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na
interakcijama svake komponente zasebno.
Istovremena upotreba se ne preporučuje
Beta-adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu smanjiti ili djelovati antagonistički
na efekat beta₂-adrenergičkih agonista. Zbog toga se lijek Ultibro
Breezhaler ne treba primjenjivati istovremeno sa beta-adrenergičkim
blokatorima (uključujući kapi za oči), osim ako za to ne postoje
uverljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati
kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba oprezno
primjenjivati.
Antiholinergici
Istovremena primjena lijeka Ultibro Breezhaler sa drugim ljekovima koji
sadrže antiholinergike nije bila ispitivana pa se stoga ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4).
Simpatikomimetici
Istovremena primjena drugih simpatikomimetika (pojedinačno ili u
kombinovanoj terapiji) može potencirati neželjena dejstva indakaterola
(vidjeti odjeljak 4.4).
Potrebna je opreznost kod istovremene primjene
Hipokalijemijska terapija
Istovremena hipokalijemijska terapija derivatima metilksantina,
steroidima ili diureticima koji ne štede kalijum može potencirati mogući
hipokalijemijski efekat beta₂-adrenergičkih agonista, pa ih zato treba
primjenjivati sa oprezom (vidjeti odjeljak 4.4).
Uzeti u obzir kod istovremene primjene
Metaboličke interakcije i interakcije koje uključuju transportere
Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola,
CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), povećava sistemsku izloženost
indakaterola do dva puta. Nivo povećanja izloženosti zbog interakcija ne
zahtijeva bezbjednosno upozorenje s obzirom na iskustvo o bezbjednoj
primjeni terapije indakaterolom u kliničkim ispitivanjima u trajanju do
jedne godine pri dozama koje su do dva puta veće od najviše preporučene
doze indakaterola.
Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona
U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, cimetidin, inhibitor
transporta organskih katjona za koji se smatra da doprinosi izlučivanju
glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK)
glikopironijuma za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu
veličine tih promjena, ne očekuje se klinički značajna interakcija kada
se glikopironijum primjenjuje istovremeno sa cimetidinom ili drugim
inhibitorima transporta organskih katjona.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Ultibro Breezhaler kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili
indirektan štetan uticaj na reproduktivnu toksičnost pri klinički
značajnoj izloženosti (vidjeti odjeljak 5.3).
Indakaterol može inhibirati porođaj zbog efekta relaksacije na glatke
mišiće materice. Stoga se lijek Ultibro Breezhaler smije koristiti tokom
trudnoće samo ako očekivana korist za pacijenta opravdava potencijalni
rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum i njihovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički/toksikološki
podaci ukazuju na izlučivanje indakaterola, glikopironijuma i njihovih
metabolita u mlijeko pacova u periodu laktacije. Primjenu lijeka Ultibro
Breezhaler kod dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist
za pacijentkinju veća od bilo kog mogućeg rizika za novorođenče (vidjeti
odjeljak 5.3).
Plodnost
Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na
rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pojava vrtoglavice može uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak
4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Prikaz bezbjednosnog profila je zasnovan na iskustvu sa lijekom Ultibro
Breezhaler i pojedinačnim komponentama.
Sažetak bezbjednosnog profila
Iskustvo sa bezbjednošću lijeka Ultibro Breezhaler obuhvata izloženost u
trajanju do 15 mjeseci pri preporučenoj terapijskoj dozi.
Lijek Ultibro Breezhaler imao je slična neželjena dejstva kao i
pojedinačne komponente. S obzirom da sadrži indakaterol i
glikopironijum, vrsta i težina neželjenih dejstava povezanih sa svakom
od tih komponenti može se očekivati i u kombinaciji.
Bezbjednosni profil se karakteriše tipičnim antiholinergičkim i
beta-adrenergičkim simptomima povezanih sa pojedinačnim komponentama
kombinacije. Druga najčešća neželjena dejstva povezana sa lijekom
(prijavljena kod najmanje 3% pacijenta sa lijekom Ultibro Breezhaler i
to češće nego kod placeba) bila su kašalj i orofaringealna bol
(uključujući nadražaj grla).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva otkrivena tokom kliničkih ispitivanja ili nakon
stavljanja lijeka u promet navedene su prema MedDRA klasifikaciji
sistema organa (Tabela 1). U okviru svake klase sistema organa,
neželjene reakcije su poređana prema učestalosti, pri čemu su prvo
navedene reakcije sa najvećom učestalošću. Unutar svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti. Kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je
definisana koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije
-----------------------------------------------------------------------
Neželjene reakcije Kategorija učestalosti
Infekcije i infestacije
Infekcije gornjih disajnih puteva² Veoma često
Nazofaringitis² Često
Infekcija urinarnog trakta² Često
Sinusitis² Često
Rinitis² Često
Poremećaji imunološkog sistema
Preosjetljivost² Povremeno
Angioedem^(2,4) Povremeno
Poremećaji metabolizma i ishrane
Dijabetes melitus i hiperglikemija² Povremeno
Psihijatrijski poremećaji
Nesanica² Povremeno
Poremećaji nervnog sistema
Vrtoglavica² Često
Glavobolja² Često
Parestezija² Povremeno
Poremećaji na nivou oka
Glaukom¹ Povremeno
Kardiološki poremećaji
Ishemijska bolest srca² Povremeno
Atrijalna fibrilacija² Povremeno
Tahikardija² Povremeno
Palpitacije² Povremeno
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Kašalj² Često
Orofaringealna bol uključujući iritaciju grla² Često
Paradoksalni bronhospazam³ Povremeno
Epistaksa² Povremeno
Poremećaji gastrointestinalnog sistema
Dispepsija² Često
Zubni karijes² Često
Gastroenteritis³ Često
Suvoća usta² Povremeno
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Svrab/osip² Povremeno
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog i koštanog tkiva
Mišićno-skeletna bol² Često
Spazam mišića² Povremeno
Mialgija² Povremeno
Bol u ekstremitetima³ Povremeno
Bubrežni i urinarni poremećaji
Opstrukcija mokraćne bešike i urinarna retencija² Povremeno
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Pireksija¹ Često
Bol u grudima² Često
Periferni edem² Povremeno
Zamor² Povremeno
-----------------------------------------------------------------------
¹ Neželjene reakcije uočene sa lijekom Ultibro Breezhaler, ali ne sa
pojedinačnim komponentama.
² Neželjene reakcije uočene sa lijekom Ultibro Breezhaler i barem jednom
od pojedinačnih komponenti.
³ Neželjene reakcije uočene sa barem jednom od pojedinačnih komponenti,
ali ne sa lijekom Ultibro Breezhaler; kategorija učestalosti u skladu sa
odjeljkom 4.8 Sažetka karakteristika lijeka individualnih komponenti.
⁴ Slučajevi prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet; određene
učestalosti, međutim na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kašalj je bio čest, ali obično blagog intenziteta.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje neželjenih reakcija nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lijek Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema informacija o klinički relevantnom predoziranju sa lijekom Ultibro
Breezhaler.
Predoziranje može dovesti do pretjeranih efekata karakterističnih za
beta₂-adrenergičke stimulatore, tj. tahikardije, tremora, palpitacija,
glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija,
metaboličke acidoze, hipokalijemije i hiperglikemije ili može izazvati
antiholinergičke efekte kao što su povišeni intraokularni pritisak (koji
uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju), opstipacija ili
otežano pražnjenje. Indikovana je primjena suportivne i simptomatske
terapije. U teškim slučajevima pacijente treba hospitalizovati. Treba
razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje
beta₂-adrenergičkih efekata, ali samo uz ljekarski nadzor i uz krajnji
oprez, jer primjena beta-adrenergičkih blokatora može izazvati
bronhospazam.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti
disajnih puteva, adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima
ATC kod: R03AL04
Mehanizam djelovanja
Ultibro Breezhaler
Kada se indakaterol i glikopironijum primjenjuju zajedno u lijeku
Ultibro Breezhaler, imaju dodatnu efikasnost zbog svog različitog
mehanizma djelovanja koji je usmjeren na različite receptore i puteve da
bi se postiglo opuštanje glatkih mišića. Zbog diferencijalne gustine
beta₂-adrenergičkih receptora i M3 receptora u centralnim u odnosu na
periferne disajne puteva, beta₂-agonisti trebali bi biti efikasniji u
opuštanju perifernih disajnih puteva, dok bi antiholinergička
kombinacija mogla biti efikasnija u centralnim disajnim putevima. Zbog
toga bi za bronhodilataciju u perifernim i centralnim disajnim putevima
pluća kod ljudi mogla biti korisna kombinacija beta₂-adrenergičkog
agonista i muskarinskog antagonista.
Indakaterol
Indakaterol je dugodjelujući beta₂-adrenergički agonist koji se
primjenjuje jednom dnevno. Farmakološki efekti beta₂-adrenoceptorskih
agonista, kojima pripada i indakaterol, mogu se barem djelimično
pripisati stimulaciji intraćelijske adenil ciklaze, enzima koji
katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični-3’,
5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povišene vrijednosti cikličnog
AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro
ispitivanja pokazala su da indakaterol ima višestruko veće agonističko
djelovanje na beta₂-receptore u poređenju sa beta₁ i beta₃-receptorima.
Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator.
Indakaterol je djelimični agonista humanog beta₂-adrenergičkog receptora
sa nanomolarnom snagom.
Iako su beta₂-adrenergički receptori predominantni adrenergički
receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta₁-adrenergički
receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu
postoje i beta₂-
adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih adrenergičkih
receptora. Njihova prisutnost u srcu povećava mogućnost da čak i visoko
selektivni beta₂-adrenergički agonisti izazovu srčane efekte.
Glikopironijum
Glikopironijum je inhalacioni dugodjelujući antagonista muskarinskih
receptora (antiholinergik) koji se koristi kao brohodilatatorna terapija
održavanja HOPB-a, jednom dnevno. Parasimpatički nervi su glavni
bronhokonstriktivni neuralni put u disajnim putevima, a holinergički
tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog protoka vazduha u
HOPB-u. Glikopironijum djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno
djelovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa
tako širi disajne puteve.
Glikopironijum-bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog
afiniteta. U ispitivanjima sa radioaktivnim ligandom, selektivnost za
humane M3 receptore je više od 4 puta veća od one za humani M2 receptor.
Farmakodinamski efekti
Kombinacija indakaterola i glikopironijuma kod lijeka Ultibro Breezhaler
je pokazala brzo djelovanje u roku od 5 minuta od uzimanja doze. Efekat
je prisutan tokom cijelog 24-časovnog doziranja.
Srednji bronhodilatatorni efekat dobijen iz serijskih mjerenja FEV1
tokom 24 h bio je 320 mL nakon 26 nedjelja terapije. Efekat je bio
značajno veći za lijek Ultibro Breezhaler, u odnosu na pojedinačnu
primjenu indakaterola, glikopironijuma ili tiotropijuma (razlika 110 mL,
za svako poređenje).
Nije uočena tahifilaksa povezana sa djelovanjem lijeka Ultibro
Breezhaler tokom poređenja sa placebom ili monoterapijama njegovim
komponentama.
Efekti na srčanu frekvencu
Efekti na srčanu frekvencu kod zdravih dobrovoljaca ispitivani su nakon
jedne doze koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze
lijeka Ultibro Breezhaler primijenjene u četiri dozna koraka sa razmakom
od jednog sata i upoređivani sa efektom placeba, indakaterola,
glikopironijuma i salmeterola.
Najveće vremenski usklađeno povećanje srčane frekvence u poređenju sa
placebom bilo je +5,69 otkucaja u minuti (90% CI [2,71, 8,66]), najveće
smanjenje je bilo 2,51 otkucaja u minuti (90% CI [ 5,48, 0,47]). Ukupni
efekat na srčanu frekvencu tokom vremena nije pokazao farmakodinamski
efekat lijeka Ultibro Breezhaler.
Ispitivana je srčana frekvenca kod pacijenata sa HOPB-om sa
supraterapijskim nivoima doze. Nije bilo značajnih efekata lijeka
Ultibro Breezhaler na srednju srčanu frekvencu tokom 24 h i na srčanu
frekvencu određenu nakon 30 minuta, 4 h i 24 h.
QT interval
Za komponente lijeka Ultibro Breezhaler nije poznato da imaju potencijal
za produženje QT intervala pri kliničkim doznim nivoima. Temeljno
ispitivanje QT-a (TQT) kod zdravih dobrovoljaca sa visokim dozama
inhaliranog indakaterola (do dvaput većim od preporučene terapijske
doze) nije pokazalo klinički značajan efekat na QT interval. Slično
tome, za glikopironijum nije bilo uočeno produženje QT intervala u TQT
ispitivanju nakon inhalirane doze koja je bila 8 puta veća od
preporučene terapijske doze.
Efekti lijeka Ultibro Breezhaler na QTc interval ispitivani su kod
zdravih dobrovoljaca nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler pri dozi
koja je bila do 4 puta veća od preporučene terapijske doze i to u četiri
dozna koraka sa razmakom od jedan sat između svakog. Najveća vremenski
usklađena razlika u odnosu na placebo bila je 4,62 ms (90% CI 0,40, 8,85
ms), najveće vremenski usklađeno smanjenje bilo je 2,71 ms
(90% CI 6,97, 1,54 ms), što upućuje na to da lijek Ultibro Breezhaler
nije imao relevantan uticaj na QT interval, kao što se očekivalo na
osnovu karakteristika njegovih komponenti.
Kod pacijenata sa HOPB-om, supraterapijske doze između 116 mikrograma/86
mikrograma i 464 mikrograma/86 mikrograma lijeka Ultibro Breezhaler
pokazale su viši udio kod pacijenata sa povećanjima QTcF-a u odnosu na
početnu vrijednost između 30 ms i 60 ms (u rasponu od 16,0% do 21,6%, u
poređenju sa 1,9% za placebo), ali nije bilo povećanja QTcF-a >60 ms od
početne vrijednosti. Najviši nivoi doze od 464 mikrograma/86 mikrograma
Ultibro Breezhalera takođe su pokazale viši udio apsolutnih vrijednosti
QTcF-a >450 ms (12,2% u poređenju sa 5,7% za placebo).
Serumski kalijum i glukoza u krvi
Kod zdravih dobrovoljaca nakon primjene doze lijeka Ultibro Breezhaler
koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze, efekat na
serumski kalijum bio je vrlo mali (najveća razlika –0,14 mmol/L u
poređenju sa placebom). Najveća promjena glukoze u krvi bila je za 0,67
mmol/L.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički razvojni program faze III za lijek Ultibro Breezhaler
uključivao je pet studija u koje je bilo uključeno više od 5000
pacijenata: 1) 26 nedjeljno placebo- i aktivno-kontrolisano ispitivanje
(indakaterol jednom dnevno, glikopironijum jednom dnevno, nemaskirani
tiotropijum jednom dnevno); 2) 26 nedjeljno aktivno-kontrolisano
ispitivanje (flutikazon/salmeterol dvaput dnevno); 3) 64 nedjeljno
aktivno-kontrolisano ispitivanje (glikopironijum jednom dnevno,
nemaskirani tiotropijum jednom dnevno); 4) 52 nedjeljno
placebo-kontrolisano ispitivanje; i 5) 3-nedjeljno placebo- i
aktivno-kontrolisano ispitivanje tolerancije fizičkog napora
(tiotropijum jednom dnevno).
U četiri od navedenih ispitivanja bili su uključeni pacijenti koji su
imali kliničku dijagnozu umjerene do teške HOPB-a. U 64- nedjeljno
ispitivanje bili su uključeni pacijenti koji su imali tešku do vrlo
tešku HOPB.
Efekti na funkciju pluća
Lijek Ultibro Breezhaler pokazao je klinički značajno poboljšanje
funkcije pluća (mjereno forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj
sekundi, FEV1) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze
III bronhodilatatorni efekti bili su zapaženi u roku od 5 minuta nakon
prve doze i održali su se tokom 24-satnog intervala doziranja od prve
doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatatornog efekta tokom vremena.
Efekat je zavisio od stepena reverzibilnosti ograničenja protoka vazduha
na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući
muskarinski antagonista i bronhodilatatora koji je kratkodjelujući
beta₂-agonista). Pacijenti sa najnižim stepenom reverzibilnosti na
početku (<5%) generalno su imali niži bronhodilatatorni odgovor nego
pacijenti sa većim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%). U 26-oj
nedjelji (primarni ishod), lijek Ultibro Breezhaler povećao je najniži
FEV1 za 80 mL kod pacijenata (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) sa
najnižim stepenom reverzibilnosti (<5%) (p=0,053) i za 220 mL kod onih
pacijenata (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) sa višim stepenom
reverzibilnosti na početku (≥5%) u poređenju sa placebom (p<0,001).
Najniži i najviši FEV1:
Lijek Ultibro Breezhaler je povećao najniži poslije-dozni FEV1 za 200 mL
u poređenju sa placebom u primarnom ishodu u 26 nedjelji (p<0,001) i
pokazao statistički značajno povećanje u poređenju sa svakom terapijskom
grupom koja je primala monoterapiju jednom od komponenti (indakaterolom
i glikopironijumom), kao i u terapijskoj grupi koja je primala
tiotropijum, kako je prikazano u tabeli u nastavku.
Najniži poslije-dozni FEV1 (srednja vrijednost najmanjih kvadrata)
nakon 1. dana i nakon 26 nedjelja (primarni ishod)
Razlika između terapija 1. dan 26. nedjelja
Ultibro Breezhaler – placebo 190 mL (p<0,001) 200 mL (p<0,001)
Ultibro Breezhaler – indakaterol 80 mL (p<0,001) 70 mL (p<0,001)
Ultibro Breezhaler – glikopironijum 80 mL (p<0,001) 90 mL (p<0,001)
Ultibro Breezhaler – tiotropijum 80 mL (p<0,001) 80 mL (p<0,001)
Srednji prije-dozni FEV1 (srednja vrijednost izmjerena 45 i 15 minuta
prije jutarnje doze ispitivanog lijeka) bio je statistički značajan u
korist lijeka Ultibro Breezhaler u 26 nedjelji u poređenju sa
flutikazonom/salmeterolom (100 mL, p<0,001), u 52 nedjelji u poređenju
sa placebom (189 mL, p<0,001) i pri svim posjetama do 64. nedjelja u
poređenju sa glikopironijumom (70 80 mL, p<0,001) i tiotropijumom (60-
70 mL, p <0,001). U 26. nedjelji, lijek Ultibro Breezhaler proizveo je
statistički značajno poboljšanje najvišeg FEV1 u poređenju sa placebom u
prva 4 sata nakon doze (330 mL) (p<0,001).
FEV1PIK:
Ultibro Breezhaler povećao je poslije-dozni FEV1 PIK₀₋₁₂ (primarni
parametar) za 140 mL u 26 nedjelja (p<0,001) u poređenju sa
flutikazonom/salmeterolom.
Simptomatski ishodi
Nedostatak vazduha:
Lijek Ultibro Breezhaler statistički je značajno smanjio nedostatak
vazduha izražen tranzitornim indeksom dispneje (eng. Transitional
Dyspnoea Index, TDI); pokazao je statistički značajno poboljšanje u TDI
fokalnom rezultatu u 26 nedjelji u poređenju sa placebom (1,09,
p<0,001), tiotropijumom (0,51, p=0,007) i flutikazonom/salmeterolom
(0,76, p=0,003). Poboljšanja između indakaterola odnosno glikopironijuma
iznosila su 0,26 odnosno 0,21.
Statistički značajno viši procenat pacijenata koji su primali lijek
Ultibro Breezhaler odgovorio je poboljšanjem od 1 boda ili više u TDI
fokalnom rezultatu u 26 nedjelji u poređenju sa placebom (68,1% naspram
57,5%, p=0,004). Veći udio pacijenata pokazao je klinički značajan
odgovor u 26. nedjelji uz Ultibro Breezhaler u poređenju sa
tiotropijumom (68,1% Ultibro Breezhaler odnosno 59,2% tiotropijum,
p=0,016) i flutikazonom/salmeterolom (65,1% Ultibro Breezhaler odnosno
55,5% flutikazon/salmeterol, p=0,088).
Kvalitet život povezan sa zdravljem:
Lijek Ultibro Breezhaler pokazao je takođe statistički značajan efekat
na kvalitet života povezanu sa zdravljem mjerenu pomoću Respiratornog
upitnika bolnice sv. Đorđe (eng. St. George’s Respiratory Questionnaire,
SGRQ) na što upućuje smanjenje u ukupnom rezultatu na SGRQ-u u 26.
nedjelji u poređenju sa placebom (-3,01, p=0,002) i tiotropijem ( -2,13,
p=0,009) i smanjenje u poređenju sa indakaterolom i
glikopironijem bila su -1,09 odnosno -1,18. U 64. nedjelji smanjenje u
poređenju sa tiotropijumom je bilo statistički značajno (srednja razlika
metodom najmanjih kvadrata -2,69, p<0,001).
Viši procenat pacijenata koji su primali lijek Ultibro Breezhaler
odgovorio je sa klinički značajnim poboljšanjem rezultata SGRQ-a
(definisanim kao smanjenje od najmanje 4 jedinice u odnosu na početnu
vrijednost) u 26. nedjelji u poređenju sa placebom (63,7% odnosno 56,6%,
p=0,088) i tiotropijumom (63,7% Ultibro Breezhaler vs. 56,4%
tiotropijum, p=0,047), u 64. nedjelji u poređenju sa glikopironijumom i
tiotropijumom (57,3% Ultibro Breezhaler u odnosu na 51,8%
glikopironijum, p=0,055; odnosno 50,8% tiotropijum, p=0,051).
Svakodnevne aktivnosti
Lijek Ultibro Breezhaler pokazao je statistički značajno poboljšanje u
odnosu na tiotropijum u procentu “ dana kada mogu obavljati uobičajene
svakodnevne aktivnosti“ tokom 26 nedjelja (8,45%, p<0,001). U 64.
nedjelji, Ultibro Breezhaler je pokazao numeričko poboljšanje u odnosu
na glikopironijum (1,95%; p=0,175) i statističko poboljšanje u odnosu na
tiotropijum (4,96%; p=0,001).
Egzacerbacije HOPB-a
U 64-nedjeljnom ispitivanju u kome su poređeni Ultibro Breezhaler
(n=729), glikopironijum (n=739) i tiotropijum (n=737), Ultibro
Breezhaler smanjio je godišnju stopu umjerenih do teških egzacerbacija
HOPB-a za 12% u poređenju sa glikopironijumom (p=0,038) i za 10% u
poređenju sa tiotropijumom (p=0,096). Broj umjerenih ili teških
egzacerbacija HOPB-a po pacijent-godini bio je 0,94 za Ultibro
Breezhaler (812 događaja), 1,07 za glikopironijum (900 događaja) i 1,06
za tiotropijum (898 događaja). Ultibro Breezhaler takođe je statistički
značajno smanjio godišnju stopu svih egzacerbacija HOPB-a (blagih,
umjerenih ili teških) za 15% u poređenju sa glikopironijumom (p=0,001) i
za 14% u poređenju sa tiotropijumom (p=0,002). Broj svih egzacerbacija
HOPB-a po pacijent-godini bio je 3,34 za Ultibro Breezhaler (2893
događaja), 3,92 za glikopironijum (3294 događaja) i 3,89 za tiotropijum
(3301 događaja).
U 26-nedjeljnom ispitivanju u kom je poređen Ultibro Breezhaler (n=258)
sa flutikazonom/salmeterolom (n=264), broj umjerenih do teških
egzacerbacija HOPB-a po pacijent-godini bio je 0,15 odnosno 0,18 (18
događaja u odnosu na 22 događaja), (p=0,512), a broj svih egzacerbacija
HOPB-a po pacijent-godini (blagih, umjerenih ili teških) bio je 0,72
odnosno 0,94 (86 događaja naspram 113 događaja), (p=0,098).
Primjena simptomatskog lijeka
Tokom 26 nedjelja lijek Ultibro Breezhaler statistički značajno je
smanjio primjenu simptomatskog lijeka (salbutamola) za 0,96 udisaja
dnevno (p<0,001) u poređenju sa placebom, 0,54 udisaja dnevno (p<0,001)
u poređenju sa tiotropijumom i 0,39 udisaja dnevno (p=0,019) u poređenju
sa flutikazonom/salmeterolom. Tokom 64 nedjelja to je smanjenje bilo
0,76 udisaja dnevno (p<0,001) u poređenju sa tiotropijumom.
Tolerancija napora
Lijek Ultibro Breezhaler, primijenjen ujutro, smanjio je dinamičku
hiperinflaciju i povećao vrijeme tokom koga se može održavati napor od
prve doze nadalje. Prvoga dana liječenja inspiratorni kapacitet pod
naporom bio je značajno poboljšan (250 mL, p<0,001) u poređenju sa
placebom. Nakon tri nedjelje liječenja, poboljšanje inspiratornog
kapaciteta sa lijekom Ultibro Breezhaler bilo je veće (320 mL, p<0,001),
a vrijeme izdržavanja napora povećalo se (59,5 sekundi, p=0,006) u
poređenju sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odrekla se obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom Ultibro Breezhalera u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOPB)
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Ultibro Breezhaler
Nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler srednje vrijeme do postizanja
maksimalne koncentracije indakaterola odnosno glikopironijuma u plazmi
bilo je otprilike 15 minuta odnosno 5 minuta.
Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza
indakaterola isporučena u pluća biti slična za Ultibro Breezhaler i za
monoterapiju indakaterolom. Izloženost indakaterolu u ravnotežnom stanju
nakon inhalacije Ultibro Breezhalera bila je ili slična ili nešto niža
od sistemske izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolom.
Nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler procijenjena apsolutna
bioraspoloživost indakaterola je u rasponu od 61 do 85% isporučene doze,
i za glikopironijum oko 47% isporučene doze.
Izloženost glikopironijumu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije Ultibro
Breezhalera bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije
monoterapije glikopironijumom.
Indakaterol
Koncentracija indakaterola u ravnotežnom stanju bila je postignuta
unutar 12 do 15 dana nakon primjene jednom dnevno. Srednja vrijednost
nivoa nakupljanja indakaterola, tj. PIK tokom 24-satnog perioda
doziranja 14. dana ili 15. dana u poređenju sa 1. danom bio je u rasponu
od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena
doza) inhalirane jednom dnevno.
Glikopironijum
Kod pacijenata sa HOPB-om, farmakokinetičko ravnotežno stanje
glikopironijuma bilo je postignuto unutar nedjelju dana od početka
liječenja. Najviše i najniže koncentracije glikopironijuma u plazmi u
ravnotežnom stanju uz preporučeni režim doziranja jednom dnevno bile su
166 pikograma/ml odnosno 8 pikograma/ml. Izloženost glikopironijumu u
ravnotežnom stanju (PIK tokom intervala doziranja od 24 sata) bila je
oko 1,4 do 1,7 puta viša nego nakon prve doze.
Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tokom
završne faze eliminacije bio je 2557 litara ukazujući na ekstenzivnu
distribuciju. Vezivanje za proteine u serumu i plazmi u in vitro
uslovima bilo je oko 95%.
Glikopironijum
Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironijuma u
ravnotežnom stanju bio je 83 litara, a volumen distribucije u
terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u
terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je skoro 20 puta veći, što
odražava znatno sporiju eliminaciju nakon inhalacije.
Vezivanje glikopironijuma u in vitro uslovima za proteine plazme bilo je
38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME kod
ljudi (resorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), najveća
komponenta u serumu bila je nepromijenjeni indakaterol, što je
predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog PIK-a tokom 24 sata povezanog sa
lijekom. Hidroksilirani derivat
bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola
i hidroksilirani indakaterol bili su značajni metaboliti. Dijastereomer
hidroksilovanog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i
N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti.
In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu
indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju na
populacijama s različitim genotipovima UGT1A1, nema značajnog uticaja na
izloženost indakaterolu kod UGT1A1 genotipa.
Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1,
CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim
odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Dalja in vitro ispitivanja su
pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu
P-gp pumpu.
Glikopironijum
In vitro studije metabolizma su pokazale dosljednost između metaboličkih
puteva glikopironijum bromida kod životinja i ljudi. Uočene su
hidroksilacija kojom su nastali razni mono‑ i bishidroksilirani
metaboliti i direktna hidroliza koja je dovela do stvaranja derivata
karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz progutanog dijela doze
inhaliranog glikopironijum bromida. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati
glikopironijuma bili su pronađeni u urinu ljudi nakon ponovljene
inhalacije, što je predstavljalo oko 3% isporučene doze.
Više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji
glikopironijuma. Mala je vjerovatnoća da će inhibicija ili indukcija
metabolizma glikopironijuma rezultirati relevantnom promjenom u
sistemskoj izloženosti aktivne supstance.
In vitro studije inhibicije pokazale su da glikopironijum bromid nema
relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih transportera MDR1, MRP2
ili MXR, i transportera za preuzimanje OCT1 ili OCT2. In vitro studije
enzimske indukcije nijesu ukazale na klinički relevantnu indukciju sa
glikopironijum bromidom ni za bilo koji citohrom P450 izoenzim koji je
testiran, niti za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Izlučivanje
Indakaterol
U kliničkim studijama, količina indakaterola izlučena urinom u
neizmijenjenom obliku, bila je generalno manja od 2,5% isporučene doze.
Bubrežni klirens indakaterola bio je u prosjeku između 0,46 i
1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od
23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu u
eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog
klirensa).
U studiji ADME kod ljudi (resorpcija, distribucija, metabolizam,
izlučivanje), indakaterol koji je primijenjen oralno izlučen je
prvenstveno fecesom u neizmijenjenom obliku (54% doze), a u manjem obimu
kao hidroksilirani metabolit indakaterola (23% doze).
Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u više faza, sa
prosječnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 sati.
Efektivno poluvrijeme eliminacije, izračunato iz akumulacije
indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sati,
što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja ravnotežnog stanja
za približno 12‑15 dana.
Glikopironijum
Nakon intravenske primjene glikopironijum bromida označenog sa [³H],
srednje oslobađanje radioaktivnosti u urinu tokom 48 sati iznosilo je
85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.
Bubrežna eliminacija neizmijenjenog lijeka iznosi oko 60 do 70% ukupnog
klirensa sistemski raspoloživog glikopironijuma, dok klirens izvan
bubrega predstavlja oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi klirensu
izvan bubrega, ali se smatra da je većina klirensa izvan bubrega
uzrokovana metabolizmom.
Srednji bubrežni klirens glikopironijuma nakon inhalacije bio je u
rasponu od 17,4 do 24,4 litara/sat. Aktivna tubularna sekrecija
doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironijuma. Do 23% isporučene doze
bilo je pronađeno u urinu u neizmenjenom obliku.
Koncentracije glikopironijuma u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je znatno duže nakon
inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sati) i oralne
primjene (2,8 sati). Način eliminacije ukazuje na neprekidnu plućnu
resorpciju i/ili prenos glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za i
nakon 24 sati od inhalacije.
Linearnost/nelinearnost
Indakaterol
Sistemska izloženost indakaterola povećala se sa povećanjem (isporučene)
doze (120 mikrograma do 480 mikrograma) proporcionalno dozi.
Glikopironijum
Kod pacijenata sa HOPB-om i sistemska izloženost i ukupno izlučivanje
glikopironijuma urinom u farmakokinetičkom ravnotežnom stanju, povećali
su se približno proporcionalno (isporučenoj) dozi u rasponu od 44 do
176 mikrograma.
Posebne populacije
Ultibro Breezhaler
Analiza farmakokinetičkih podataka u populaciji kod pacijenata sa
HOPB-om nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler, ukazala je da
uzrast, pol i funkcija tjelesne mase (čista tjelesna masa) nema značajan
efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu. Čista
tjelesna masa (funkcija tjelesne mase i visine) je definisana kao
kovarijanta. Uočena je negativna korelacija između sistemske izloženosti
i čiste tjelesne mase (ili tjelesne mase); međutim, ne preporučuje se
prilagođavanje doze zbog veličine promjene ili pretpostavljene
preciznosti čiste tjelesne mase.
Konzumiranje duvana i početni FEV₁ nijesu imali očigledan efekat na
sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu nakon inhalacije
lijeka Ultibro Breezhaler.
Indakaterol
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da uzrast (odrasli do
88 godina), pol, tjelesna masa (32‑168 kg) ili rasa nemaju klinički
značajan uticaj na farmakokinetiku indakaterola. Takođe nije ukazala na
bilo kakvu razliku između etničkih podgrupa u ovoj populaciji.
Glikopironijum
Analizom podataka o farmakokinetici u populaciji pacijenata sa HOPB-om
utvrđeno je da su tjelesna masa i uzrast, faktori koji doprinose
razlikama u sistemskoj izloženosti između pacijenata. Glikopironijum u
preporučenoj dozi može se bezbjedno primjenjivati u svim uzrasnim
grupama i grupama prema tjelesnoj masi.
Pol, konzumiranje duvana i početni FEV₁ nemaju očigledan efekat na
sistemsku izloženost.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Ultibro Breezhaler:
Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih
monoterapijskih komponenti, Ultibro Breezhaler se može koristiti u
preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre.
Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem jetre.
Indakaterol:
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo
značajnih promjena C_(max) ili PIK indakaterola, niti je bilo razlika u
vezivanju za proteine između pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem jetre i zdravih kontrolnih ispitanika. Ispitivanja kod osoba
sa teškim oštećenjem jetre nijesu sprovedena.
Glikopironijum:
Nijesu rađene studije sa pacijentima sa oštećenjem jetre. Klirens
glikopironijuma iz sistemske cirkulacije je uglavnom iz bubrežnog
izlučivanja. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma
glikopironijuma ne rezultuje klinički značajnim povećanjem sistemske
izloženosti.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Ultibro Breezhaler:
Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih
monoterapijskih komponenti, Ultibro Breezhaler se može koristi u
preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili oboljenjem
bubrega u terminalnoj fazi koje zahtijeva dijalizu, Ultibro Breezhaler
smije da se koristi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne
rizike.
Indakaterol:
Zbog vrlo malog udjela u ukupnoj eliminaciji indakaterol maleata iz
tijela putem urina, ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
nije rađeno.
Glikopironijum:
Oštećenje bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum
bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti
(PIK_(završno)) do 1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim
oštećenjem bubrega i oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi. Kod
pacijenata sa HOPB-om i sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrega
(procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 mL/min/1,73 m²)
glikopironijum bromid se može primijeniti u
preporučenoj dozi.
Etničko porijeklo
Ultibro Breezhaler:
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za oba
jedinjenja između ispitanika japanskog porijekla i bijelaca. Dostupni
farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni.
Indakaterol:
Nije uočena razlika između etničkih podgrupa. Za populaciju crne rase
dostupni su ograničeni podaci o terapijskom iskustvu.
Glikopironijum:
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) između
Japanaca i bijelaca. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih
etničkih pripadnosti ili rasa nijesu dostupni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ultibro Breezhaler
Pretklinička ispitivanja uključivala su in vitro i in vivo bezbjednosne
farmakološke procjene, ispitivanja toksičnosti ponovljene inhalacione
doze kod pacova i pasa i ispitivanje embrio-fetalnog razvoja sa
inhalacijom kod pacova.
Povišene srčane frekvence bile su zabilježene kod pasa pri svim dozama
lijeka Ultibro Breezhaler i uz monoterapiju komponentama posebno. Uticaj
lijeka Ultibro Breezhaler na srčanu frekvencu rastao je u veličini i
trajanju u poređenju sa promjenama uočenim za svaku komponentu posebno
koje su bile u skladu sa aditivinim odgovorom. Došlo je takođe i do
skraćenja elektrokardiografskih intervala i sniženja sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska. Indakaterol primijenjen kod pasa
pojedinačno ili u lijeku Ultibro Breezhaler bio je povezan sa sličnom
incidencom i težinom lezija miokarda. Sistemska izloženost (PIK) pri
nivou na kom nije uočen nikakav štetan efekat (eng.
no‑observed‑adverse‑effect level, NOAEL) za lezije miokarda bila je 64
odnosno 59 puta više nego kod ljudi za svaku komponentu posebno.
Nijesu uočeni nikakvi efekti na embrion ili fetus pri bilo kojim dozama
lijeka Ultibro Breezhaler tokom ispitivanja embrio-fetalnog razvoja kod
pacova. Sistemska izloženosti (PIK) pri nivou na kom nije uočen nikakav
štetan efekat (NOAEL) bile su 79 odnosno 126 puta više kod ljudi za
indakaterol odnosno za glikopironijum.
Indakaterol
Kod pasa, efekti na kardiovaskularni sistem, uz doprinoseće
beta₂-agonističko djelovanje indakaterola, uključuju tahikardiju,
aritmije i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija
nosne šupljine i larinksa. Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima
koje su bile više od onih očekivanih kod ljudi.
Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u
studijama fertilnosti kod pacova, zapažen je pad broja skotnih F₁
potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri
izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji
indakaterolom. Indakaterol i njegovi metaboliti brzo prelaze u mlijeko
ženki pacova u laktaciji. Indakaterol nije bio embriotoksičan niti
teratogen kod pacova ili kunića.
Studije genotoksičnosti nijesu pokazala mutageni niti klastogeni
potencijal. Kancerogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem
ispitivanju kod pacova i šestomjesečnom transgenom ispitivanju kod
miševa. Povećane incidence benignog lejomioma jajnika i fokalne
hiperplazije glatkog mišića jajnika kod pacova bile su u skladu sa
sličnim nalazima prijavljivanim za druge beta₂-adrenergičke agoniste.
Nije bila zapažena kancerogenost kod miševa. Sistemska izloženost (PIK)
pri nivoima na kojima nijesu bile zapažene neželjene reakcije u ovim
ispitivanjima kod pacova i miševa bila je najmanje 7 odnosno 49 puta
veća od one kod ljudi
na terapji indakaterolom jednom dnevno pri najvećoj preporučenoj
terapijskoj dozi.
Glikopironijum
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala,
reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Efekti koji se mogu pripisati osobinama antagonista muskarinskih
receptora koje ima glikopironijum bromid uključivali su blaga do
umjerena povećanja srčane frekvence kod pasa, zamućenost sočiva kod
pacova, reverzibilne promjene povezane sa smanjenim lučenjem žlijezda
kod pacova i pasa. Blaga nadraženost ili adaptivne promjene u
respiratornom sistemu bile su uočene kod pacova. Sve te pojave javile su
se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje su predviđene za
ljude.
Glikopironijum nije bio teratogen kod pacova ili kunića nakon
inhalacione primjene. Kod pacova nije uticao na fertilnost i pre- i
postnatalni razvoj. Glikopironijum bromid i njegovi metaboliti nijesu
značajno prelazili placentnu barijeru skotnih miševa, kunića i pasa.
Glikopironijum bromid (uključujući njegove metabolite) izlučivao se u
mlijeko pacova u laktaciji i dosegao do 10 puta veće koncentracije u
mlijeku nego u krvi same životinje.
Studije genotoksičnosti nijesu otkrile nikakav mutageni ili klastogeni
potencijal glikopironijum bromida. Studije kancerogenosti kod transgenih
miševa pri oralnoj primjeni i kod pacova sa inhalacionom primjenom nije
otkrilo nikakve dokaze kancerogenosti pri sistemskim izloženostima (PIK)
koje su bile približno 53 puta više kod miševa i 75 puta više kod pacova
od maksimalne preporučene doze jednom dnevno za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj kapsule
laktoza monohidrat
magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Svaki inhaler zamijeniti nakon 30 dana primjene.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Kapsule čuvati u blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule vaditi iz
blistera samo neposredno prije upotrebe.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ultibro Breezhaler je jednodozni inhaler. Tijelo i poklopac inhalera
napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od
metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su
napravljene od nerđajućeg čelika.
PA/Al/PVC – Aluminijski perforirani blister deljiv na jedinične doze
Jedna kutija sadrži 30 kapsula (blister 5x6) i 1 inhaler
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Treba koristiti inhaler koji se dobije sa svakim novim receptom. Svaki
inhaler treba zamijeniti nakon 30 dana primjene.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
Uputstvo za upotrebu i rukovanje
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Kako koristiti inhaler | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Skinite poklopac. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Otvorite inhaler: |
| | |
| | Čvrsto držite donji dio inhalera |
| | i otklopite nastavak za usta. To |
| | otvara inhaler. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Pripremite kapsulu: |
| | |
| | Odvojite jedan od blistera od |
| | blister kartice duž perforacije. |
| | |
| | Uzmite jedan blister i skinite |
| | zaštitni sloj kako biste uzeli |
| | kapsulu. |
| | |
| | Ne gurajte kapsulu kroz foliju. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Izvadite kapsulu: |
| | |
| | Kapsule uvijek treba čuvati u |
| | blisteru i izvaditi ih tek |
| | neposredno prije primjene. |
| | |
| | Suvim rukama izvadite kapsulu iz |
| | blistera. |
| | |
| | Ne gutajte kapsulu. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Umetnite kapsulu: |
| | |
| | Stavite kapsulu u komoru za |
| | kapsulu. |
| | |
| | Nikada nemojte staviti kapsulu |
| | direktno u nastavak za usta. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Zatvorite inhaler: |
| | |
| | Zatvorite inhaler tako da čujete |
| | „klik“. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Probušite kapsulu: |
| | |
| | - Držite inhaler uspravno tako da |
| | nastavak za usta gleda prema |
| | gore. |
| | |
| | - Probušite kapsulu čvrstim |
| | pritiskom na bočne tipke s obje |
| | strane istovremeno. To uradite |
| | samo jedanput. |
| | |
| | - Trebate čuti „klik“ kada se |
| | probuši kapsula. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Potpuno otpustite bočne tipke. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Izdahnite: |
| | |
| | Prije nego što stavite nastavak u |
| | usta, potpuno izdahnite. |
| | |
| | Nemojte duvati u nastavak za |
| | usta. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Udahnite lijek: |
| | |
| | Kako biste udahnuli lijek duboko |
| | u disajne puteve: |
| | |
| | - Držite inhaler kako je |
| | prikazano na slici. Bočne tipke |
| | trebaju gledati lijevo i desno. |
| | Nemojte pritiskati bočne tipke. |
| | |
| | - Stavite nastavak u usta i |
| | usnama ga čvrsto obuhvatite. |
| | |
| | - Udahnite brzo ali postojano i |
| | što dublje možete. Nemojte |
| | pritiskati bočne tipke. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Napomena: |
| | |
| | Dok udišete kroz inhaler, kapsula |
| | se okreće u komori pa biste |
| | trebali čuti zujanje. Osjetićete |
| | slatki ukus dok Vam lijek ulazi u |
| | pluća. |
| | |
| | Ako ne čujete zujanje: |
| | |
| | Kapsula se možda zaglavila u |
| | svojoj komori. Ako se to dogodi: |
| | |
| | - Otvorite inhaler i oprezno |
| | oslobodite kapsulu laganim |
| | udaranjem donjeg dijela |
| | inhalera. Nemojte pritiskati |
| | bočne tipke. |
| | |
| | - Ponovno udahnite lijek |
| | ponavljajući 9. i 10. korak. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Zadržite dah: |
| | |
| | Nakon što ste udahnuli lijek: |
| | |
| | - Zadržite dah najmanje |
| | 5‑10 sekundi ili koliko dugo |
| | možete bez nelagodnosti dok |
| | vadite inhaler iz usta. |
| | |
| | - Zatim izdahnite. |
| | |
| | - Otvorite inhaler kako biste |
| | provjerili je li ostalo praška |
| | u kapsuli. |
| | |
| | Ako je ostalo praška u kapsuli: |
| | |
| | - Zatvorite inhaler. |
| | |
| | - Ponovite korake od 9. do 12. |
| | |
| | Većina ljudi može isprazniti |
| | kapsulu jednom ili dvijema |
| | inhalacijama. |
| | |
| | Dodatne informacije |
| | |
| | Neki ljudi mogu povremeno |
| | kašljati ubrzo nakon inhaliranja |
| | lijeka. Ako se to dogodi, ne |
| | brinite. Dokle god je kapsula |
| | prazna, primili ste dovoljno svog |
| | lijeka. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Kada završite primjenu svoje |
| | dnevne doze Ultibro Breezhalera: |
| | |
| | - Ponovno otvorite nastavak za |
| | usta i odstranite praznu |
| | kapsulu naginjanjem iz komore |
| | za kapsulu. Bacite praznu |
| | kapsulu u kućni otpad. |
| | |
| | - Zatvorite inhaler i vratite |
| | poklopac natrag. |
| | |
| | Ne čuvajte neprobušene kapsule u |
| | inhaleru. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Ultibro® Breezhaler®, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 85
mikrograma + 43 mikrograma, blister, 30 kapsula (5x6) i 1 inhaler:
2030/15/109 - 299
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
Ultibro® Breezhaler®, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 85
mikrograma + 43 mikrograma, blister, 30 kapsula (5x6) i 1 inhaler:
06.03.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ultibro^(®) Breezhaler^(®) |
| |
| prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 85 mikrograma + 43 mikrograma, |
| |
| blister, 30 kapsula (5x6) i 1 inhaler |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
▼Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje
novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja
neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ultibro^(®) Breezhaler^(®)
85 mikrograma + 43 mikrograma, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula
INN: indakaterol, glikopironijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 143 mikrograma indakaterol maleata što odgovara
110 mikrograma indakaterola i 63 mikrograma glikopironijum bromida što
odgovara 50 mikrograma glikopironijuma.
Svaka isporučena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta inhalera)
sadrži 110 mikrograma indakaterol maleata što odgovara 85 mikrograma
indakaterola i 54 mikrograma glikopironijum bromida što odgovara
43 mikrograma glikopironijuma.
Pomoćne supstance sa poznatim djelovanjem:
Svaka kapsula sadrži 23,5mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhaciju, tvrda kapsula.
Kapsule sa providnom žutom kapom i providnim tijelom koje sadrže bijeli
do gotovo bijeli prašak, sa oznakom „IGP110.50“ plave boje ispod dvije
plave linije na tijelu i logom proizvođača ([]) crne boje na kapi.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ultibro Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja
bronhodilatatorima za ublažavanje simptoma kod odraslih pacijenata sa
hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (HOPB).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno
korišćenjem Ultibro Breezhaler inhalera.
Preporučuje se da se lijek Ultibro Breezhaler primjenjuje u isto vrijeme
svakoga dana. Ako se doza preskoči, uzeti je što prije istoga dana.
Pacijente posavjetovati da ne uzimaju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Starija populacija
Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod
starijih pacijenata (starosti od 75 i više godina).
Oštećenje bubrega
Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja
zahtijeva dijalizu smije se koristiti samo ako očekivana korist
prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod
pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih
podataka o primjeni lijeka Ultibro Breezhaler kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre, pa je potreban oprez kod tih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Ultibro Breezhaler u pedijatrijskoj
populaciji (mlađih od 18 godina) u indikaciji HOPB-a. Bezbjednost i
efikasnost lijeka Ultibro Breezhaler kod djece nijesu utvrđeni. Nema
dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za inhalacionu primjenu. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korišćenjem inhalera Ultibro
Breezhaler (vidjeti odjeljak 6.6).
Pacijente treba savjetovati kako pravilno da primjenjuju lijek.
Pacijente koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati jesu li
gutali lijek umjesto da ga inhaliraju.
Za uputstvo o primjeni lijeka prije primjene vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koje pomoćne supstance
navedene u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Ultibro Breezhaler se ne smije primjenjivati istovremeno sa
ljekovima koji sadrže druge dugodjelujuće
beta-adrenergičke agoniste ili dugodjelujuće muskarinske antagoniste,
farmakoterapijske grupe ljekova kojima pripadaju komponente lijeka
Ultibro Breezhaler (vidjeti odjeljak 4.5).
Astma
Lijek Ultibro Breezhaler se ne smije koristiti za liječenje astme, jer
ne postoje podaci o primjeni u ovoj indikacji.
Dugodjelujući beta₂-adrenergički agonisti mogu povećati rizik od
ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa astmom, uključujući smrtne
slučajeve povezane sa astmom, kada se koriste za liječenje astme.
Nije za akutnu primjenu
Lijek Ultibro Breezhaler nije indikovan za liječenje akutnih epizoda
bronhospazma.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene
indakaterola ili glikopironijuma, koje su komponente lijeka Ultibro
Breezhaler. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijsku reakciju
posebno angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i
lica), urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah prekinuti i
započeti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Ultibro Breezhaler nije bio uočen
paradoksalni bronhospazam. Međutim, paradoksalni bronhospazam uočen je
kod drugih inhalacionih terapija i može biti opasan po život. Ako dođe
do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu
terapiju.
Antiholinergički efekti povezani sa glikopironijumom
Glaukom uskog ugla
Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla, zbog
čega se lijek Ultibro Breezhaler mora koristiti sa oprezom kod tih
pacijenata.
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma
uskog ugla i uputiti ih da prestanu sa korišćenjem lijeka Ultibro
Breezhaler ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.
Retencija urina
Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa urinarnom retencijom, zbog
čega se lijek Ultibro Breezhaler mora koristiti sa oprezom kod tih
pacijenata.
Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega
Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIK_(last))
glikopironijuma do 1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim i
umjerenim oštećenjem bubrega, i 2,2 puta kod ispitanika sa teškim
oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija manja od
30 mL/min/1,73 m²), uključujući i one sa bolešću bubrega u završnoj fazi
koja zahtijeva dijalizu, lijek Ultibro Breezhaler treba koristiti samo
ako očekivana korist
prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljak 5.2). Te pacijente
treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih neželjenih dejstava.
Kardiovaskularni efekti
Lijek Ultibro Breezhaler treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
sa kardiovaskularnim poremećajima
(bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije,
hipertenzija).
Beta₂‑adrenergički agonisti mogu proizvjesti klinički značajane
kardiovaskularne efekte kod nekih pacijenata kao što je ubrzanje pulsa,
porast krvnog pritiska i/ili druge simptome. Ukoliko se javi neki od
ovih efektata pri primjeni lijeka Ultibro Breezhaler, trebalo bi
razmotriti obustavu terapije. Takođe je prijavljeno da su
beta-adrenergički agonisti uzrokovali promjene na elektrokardiogramu
(EKG), kao što su ravan T talas, produženje QT intervala i depresija ST
segmenta, iako nije poznata klinička važnost tih pojava. Zbog toga
dugodjelujuće beta₂-adrenergičke agoniste treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod
onih koji se liječe lijekom koji utiče na QT interval.
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, insuficijencijom
lijeve komore, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući
hroničnu stabilnu atrijalnu fibrilaciju), anamnezom sindroma dugog QT
intervala ili pacijenti čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produžen
(>450 ms) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa nema iskustava
sa tim grupama pacijenata. Lijek Ultibro Breezhaler treba koristiti sa
oprezom kod tih grupa pacijenata.
Hipokalijemija
Beta₂-adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju kod
nekih pacijenata što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena dejstva.
Sniženje kalijuma u serumu je obično prolazno i ne zahtijeva
nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom HOPB-om hipokalijemija
može biti potencirana hipoksijom i istovremeno primjenjenim ljekovima,
što može povećati osjetljivost za srčane aritmije (vidjeti odjeljak
4.5).
U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Ultibro Breezhaler nijesu bili
uočeni klinički značajni efekti hipokalijemije pri preporučenoj
terapijskoj dozi (vidjeti odjeljak 5.1).
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta₂-adrenergičkih agonista može uzrokovati
povećanje glukoze u plazmi. Nakon početka liječenja lijekom Ultibro
Breezhaler, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti nivo
glukoze u plazmi.
Tokom kliničkih ispitivanja, više pacijenata koji su koristili lijek
Ultibro Breezhaler imalo je klinički značajne promjene glukoze u krvi
(4.1%) u preporučenoj dozi nego kod primjene placeba (2.3%). Lijek
Ultibro Breezhaler nije ispitivan kod pacijenata sa loše kontrolisanim
dijabetes melitusom.
Opšti poremećaji
Lijek Ultibro Breezhaler potrebno je koristiti sa oprezom kod pacijenata
sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom i kod pacijenata koji
imaju neuobičajen odgovor na beta₂‑adrenergičke agoniste.
Pomoćne supstance
Pacijenti sa rijetkim naslednim poremećajem netolerancije galaktoze,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukozo-
galaktoznom malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena oralno inhaliranog indakaterola i glikopironijuma,
u uslovima ravnotežnog stanja za obje komponente, nije uticala na
farmakokinetiku bilo koje od komponenti.
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija sa lijekom Ultibro
Breezhaler. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na
interakcijama svake komponente zasebno.
Istovremena upotreba se ne preporučuje
Beta-adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu smanjiti ili djelovati antagonistički
na efekat beta₂-adrenergičkih agonista. Zbog toga se lijek Ultibro
Breezhaler ne treba primjenjivati istovremeno sa beta-adrenergičkim
blokatorima (uključujući kapi za oči), osim ako za to ne postoje
uverljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati
kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba oprezno
primjenjivati.
Antiholinergici
Istovremena primjena lijeka Ultibro Breezhaler sa drugim ljekovima koji
sadrže antiholinergike nije bila ispitivana pa se stoga ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4).
Simpatikomimetici
Istovremena primjena drugih simpatikomimetika (pojedinačno ili u
kombinovanoj terapiji) može potencirati neželjena dejstva indakaterola
(vidjeti odjeljak 4.4).
Potrebna je opreznost kod istovremene primjene
Hipokalijemijska terapija
Istovremena hipokalijemijska terapija derivatima metilksantina,
steroidima ili diureticima koji ne štede kalijum može potencirati mogući
hipokalijemijski efekat beta₂-adrenergičkih agonista, pa ih zato treba
primjenjivati sa oprezom (vidjeti odjeljak 4.4).
Uzeti u obzir kod istovremene primjene
Metaboličke interakcije i interakcije koje uključuju transportere
Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola,
CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), povećava sistemsku izloženost
indakaterola do dva puta. Nivo povećanja izloženosti zbog interakcija ne
zahtijeva bezbjednosno upozorenje s obzirom na iskustvo o bezbjednoj
primjeni terapije indakaterolom u kliničkim ispitivanjima u trajanju do
jedne godine pri dozama koje su do dva puta veće od najviše preporučene
doze indakaterola.
Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona
U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, cimetidin, inhibitor
transporta organskih katjona za koji se smatra da doprinosi izlučivanju
glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK)
glikopironijuma za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu
veličine tih promjena, ne očekuje se klinički značajna interakcija kada
se glikopironijum primjenjuje istovremeno sa cimetidinom ili drugim
inhibitorima transporta organskih katjona.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Ultibro Breezhaler kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili
indirektan štetan uticaj na reproduktivnu toksičnost pri klinički
značajnoj izloženosti (vidjeti odjeljak 5.3).
Indakaterol može inhibirati porođaj zbog efekta relaksacije na glatke
mišiće materice. Stoga se lijek Ultibro Breezhaler smije koristiti tokom
trudnoće samo ako očekivana korist za pacijenta opravdava potencijalni
rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum i njihovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički/toksikološki
podaci ukazuju na izlučivanje indakaterola, glikopironijuma i njihovih
metabolita u mlijeko pacova u periodu laktacije. Primjenu lijeka Ultibro
Breezhaler kod dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist
za pacijentkinju veća od bilo kog mogućeg rizika za novorođenče (vidjeti
odjeljak 5.3).
Plodnost
Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na
rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pojava vrtoglavice može uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak
4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Prikaz bezbjednosnog profila je zasnovan na iskustvu sa lijekom Ultibro
Breezhaler i pojedinačnim komponentama.
Sažetak bezbjednosnog profila
Iskustvo sa bezbjednošću lijeka Ultibro Breezhaler obuhvata izloženost u
trajanju do 15 mjeseci pri preporučenoj terapijskoj dozi.
Lijek Ultibro Breezhaler imao je slična neželjena dejstva kao i
pojedinačne komponente. S obzirom da sadrži indakaterol i
glikopironijum, vrsta i težina neželjenih dejstava povezanih sa svakom
od tih komponenti može se očekivati i u kombinaciji.
Bezbjednosni profil se karakteriše tipičnim antiholinergičkim i
beta-adrenergičkim simptomima povezanih sa pojedinačnim komponentama
kombinacije. Druga najčešća neželjena dejstva povezana sa lijekom
(prijavljena kod najmanje 3% pacijenta sa lijekom Ultibro Breezhaler i
to češće nego kod placeba) bila su kašalj i orofaringealna bol
(uključujući nadražaj grla).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva otkrivena tokom kliničkih ispitivanja ili nakon
stavljanja lijeka u promet navedene su prema MedDRA klasifikaciji
sistema organa (Tabela 1). U okviru svake klase sistema organa,
neželjene reakcije su poređana prema učestalosti, pri čemu su prvo
navedene reakcije sa najvećom učestalošću. Unutar svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti. Kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je
definisana koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije
-----------------------------------------------------------------------
Neželjene reakcije Kategorija učestalosti
Infekcije i infestacije
Infekcije gornjih disajnih puteva² Veoma često
Nazofaringitis² Često
Infekcija urinarnog trakta² Često
Sinusitis² Često
Rinitis² Često
Poremećaji imunološkog sistema
Preosjetljivost² Povremeno
Angioedem^(2,4) Povremeno
Poremećaji metabolizma i ishrane
Dijabetes melitus i hiperglikemija² Povremeno
Psihijatrijski poremećaji
Nesanica² Povremeno
Poremećaji nervnog sistema
Vrtoglavica² Često
Glavobolja² Često
Parestezija² Povremeno
Poremećaji na nivou oka
Glaukom¹ Povremeno
Kardiološki poremećaji
Ishemijska bolest srca² Povremeno
Atrijalna fibrilacija² Povremeno
Tahikardija² Povremeno
Palpitacije² Povremeno
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Kašalj² Često
Orofaringealna bol uključujući iritaciju grla² Često
Paradoksalni bronhospazam³ Povremeno
Epistaksa² Povremeno
Poremećaji gastrointestinalnog sistema
Dispepsija² Često
Zubni karijes² Često
Gastroenteritis³ Često
Suvoća usta² Povremeno
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Svrab/osip² Povremeno
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog i koštanog tkiva
Mišićno-skeletna bol² Često
Spazam mišića² Povremeno
Mialgija² Povremeno
Bol u ekstremitetima³ Povremeno
Bubrežni i urinarni poremećaji
Opstrukcija mokraćne bešike i urinarna retencija² Povremeno
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Pireksija¹ Često
Bol u grudima² Često
Periferni edem² Povremeno
Zamor² Povremeno
-----------------------------------------------------------------------
¹ Neželjene reakcije uočene sa lijekom Ultibro Breezhaler, ali ne sa
pojedinačnim komponentama.
² Neželjene reakcije uočene sa lijekom Ultibro Breezhaler i barem jednom
od pojedinačnih komponenti.
³ Neželjene reakcije uočene sa barem jednom od pojedinačnih komponenti,
ali ne sa lijekom Ultibro Breezhaler; kategorija učestalosti u skladu sa
odjeljkom 4.8 Sažetka karakteristika lijeka individualnih komponenti.
⁴ Slučajevi prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet; određene
učestalosti, međutim na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kašalj je bio čest, ali obično blagog intenziteta.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje neželjenih reakcija nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lijek Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema informacija o klinički relevantnom predoziranju sa lijekom Ultibro
Breezhaler.
Predoziranje može dovesti do pretjeranih efekata karakterističnih za
beta₂-adrenergičke stimulatore, tj. tahikardije, tremora, palpitacija,
glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija,
metaboličke acidoze, hipokalijemije i hiperglikemije ili može izazvati
antiholinergičke efekte kao što su povišeni intraokularni pritisak (koji
uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju), opstipacija ili
otežano pražnjenje. Indikovana je primjena suportivne i simptomatske
terapije. U teškim slučajevima pacijente treba hospitalizovati. Treba
razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje
beta₂-adrenergičkih efekata, ali samo uz ljekarski nadzor i uz krajnji
oprez, jer primjena beta-adrenergičkih blokatora može izazvati
bronhospazam.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti
disajnih puteva, adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima
ATC kod: R03AL04
Mehanizam djelovanja
Ultibro Breezhaler
Kada se indakaterol i glikopironijum primjenjuju zajedno u lijeku
Ultibro Breezhaler, imaju dodatnu efikasnost zbog svog različitog
mehanizma djelovanja koji je usmjeren na različite receptore i puteve da
bi se postiglo opuštanje glatkih mišića. Zbog diferencijalne gustine
beta₂-adrenergičkih receptora i M3 receptora u centralnim u odnosu na
periferne disajne puteva, beta₂-agonisti trebali bi biti efikasniji u
opuštanju perifernih disajnih puteva, dok bi antiholinergička
kombinacija mogla biti efikasnija u centralnim disajnim putevima. Zbog
toga bi za bronhodilataciju u perifernim i centralnim disajnim putevima
pluća kod ljudi mogla biti korisna kombinacija beta₂-adrenergičkog
agonista i muskarinskog antagonista.
Indakaterol
Indakaterol je dugodjelujući beta₂-adrenergički agonist koji se
primjenjuje jednom dnevno. Farmakološki efekti beta₂-adrenoceptorskih
agonista, kojima pripada i indakaterol, mogu se barem djelimično
pripisati stimulaciji intraćelijske adenil ciklaze, enzima koji
katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični-3’,
5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povišene vrijednosti cikličnog
AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro
ispitivanja pokazala su da indakaterol ima višestruko veće agonističko
djelovanje na beta₂-receptore u poređenju sa beta₁ i beta₃-receptorima.
Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator.
Indakaterol je djelimični agonista humanog beta₂-adrenergičkog receptora
sa nanomolarnom snagom.
Iako su beta₂-adrenergički receptori predominantni adrenergički
receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta₁-adrenergički
receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu
postoje i beta₂-
adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih adrenergičkih
receptora. Njihova prisutnost u srcu povećava mogućnost da čak i visoko
selektivni beta₂-adrenergički agonisti izazovu srčane efekte.
Glikopironijum
Glikopironijum je inhalacioni dugodjelujući antagonista muskarinskih
receptora (antiholinergik) koji se koristi kao brohodilatatorna terapija
održavanja HOPB-a, jednom dnevno. Parasimpatički nervi su glavni
bronhokonstriktivni neuralni put u disajnim putevima, a holinergički
tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog protoka vazduha u
HOPB-u. Glikopironijum djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno
djelovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa
tako širi disajne puteve.
Glikopironijum-bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog
afiniteta. U ispitivanjima sa radioaktivnim ligandom, selektivnost za
humane M3 receptore je više od 4 puta veća od one za humani M2 receptor.
Farmakodinamski efekti
Kombinacija indakaterola i glikopironijuma kod lijeka Ultibro Breezhaler
je pokazala brzo djelovanje u roku od 5 minuta od uzimanja doze. Efekat
je prisutan tokom cijelog 24-časovnog doziranja.
Srednji bronhodilatatorni efekat dobijen iz serijskih mjerenja FEV1
tokom 24 h bio je 320 mL nakon 26 nedjelja terapije. Efekat je bio
značajno veći za lijek Ultibro Breezhaler, u odnosu na pojedinačnu
primjenu indakaterola, glikopironijuma ili tiotropijuma (razlika 110 mL,
za svako poređenje).
Nije uočena tahifilaksa povezana sa djelovanjem lijeka Ultibro
Breezhaler tokom poređenja sa placebom ili monoterapijama njegovim
komponentama.
Efekti na srčanu frekvencu
Efekti na srčanu frekvencu kod zdravih dobrovoljaca ispitivani su nakon
jedne doze koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze
lijeka Ultibro Breezhaler primijenjene u četiri dozna koraka sa razmakom
od jednog sata i upoređivani sa efektom placeba, indakaterola,
glikopironijuma i salmeterola.
Najveće vremenski usklađeno povećanje srčane frekvence u poređenju sa
placebom bilo je +5,69 otkucaja u minuti (90% CI [2,71, 8,66]), najveće
smanjenje je bilo 2,51 otkucaja u minuti (90% CI [ 5,48, 0,47]). Ukupni
efekat na srčanu frekvencu tokom vremena nije pokazao farmakodinamski
efekat lijeka Ultibro Breezhaler.
Ispitivana je srčana frekvenca kod pacijenata sa HOPB-om sa
supraterapijskim nivoima doze. Nije bilo značajnih efekata lijeka
Ultibro Breezhaler na srednju srčanu frekvencu tokom 24 h i na srčanu
frekvencu određenu nakon 30 minuta, 4 h i 24 h.
QT interval
Za komponente lijeka Ultibro Breezhaler nije poznato da imaju potencijal
za produženje QT intervala pri kliničkim doznim nivoima. Temeljno
ispitivanje QT-a (TQT) kod zdravih dobrovoljaca sa visokim dozama
inhaliranog indakaterola (do dvaput većim od preporučene terapijske
doze) nije pokazalo klinički značajan efekat na QT interval. Slično
tome, za glikopironijum nije bilo uočeno produženje QT intervala u TQT
ispitivanju nakon inhalirane doze koja je bila 8 puta veća od
preporučene terapijske doze.
Efekti lijeka Ultibro Breezhaler na QTc interval ispitivani su kod
zdravih dobrovoljaca nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler pri dozi
koja je bila do 4 puta veća od preporučene terapijske doze i to u četiri
dozna koraka sa razmakom od jedan sat između svakog. Najveća vremenski
usklađena razlika u odnosu na placebo bila je 4,62 ms (90% CI 0,40, 8,85
ms), najveće vremenski usklađeno smanjenje bilo je 2,71 ms
(90% CI 6,97, 1,54 ms), što upućuje na to da lijek Ultibro Breezhaler
nije imao relevantan uticaj na QT interval, kao što se očekivalo na
osnovu karakteristika njegovih komponenti.
Kod pacijenata sa HOPB-om, supraterapijske doze između 116 mikrograma/86
mikrograma i 464 mikrograma/86 mikrograma lijeka Ultibro Breezhaler
pokazale su viši udio kod pacijenata sa povećanjima QTcF-a u odnosu na
početnu vrijednost između 30 ms i 60 ms (u rasponu od 16,0% do 21,6%, u
poređenju sa 1,9% za placebo), ali nije bilo povećanja QTcF-a >60 ms od
početne vrijednosti. Najviši nivoi doze od 464 mikrograma/86 mikrograma
Ultibro Breezhalera takođe su pokazale viši udio apsolutnih vrijednosti
QTcF-a >450 ms (12,2% u poređenju sa 5,7% za placebo).
Serumski kalijum i glukoza u krvi
Kod zdravih dobrovoljaca nakon primjene doze lijeka Ultibro Breezhaler
koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze, efekat na
serumski kalijum bio je vrlo mali (najveća razlika –0,14 mmol/L u
poređenju sa placebom). Najveća promjena glukoze u krvi bila je za 0,67
mmol/L.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički razvojni program faze III za lijek Ultibro Breezhaler
uključivao je pet studija u koje je bilo uključeno više od 5000
pacijenata: 1) 26 nedjeljno placebo- i aktivno-kontrolisano ispitivanje
(indakaterol jednom dnevno, glikopironijum jednom dnevno, nemaskirani
tiotropijum jednom dnevno); 2) 26 nedjeljno aktivno-kontrolisano
ispitivanje (flutikazon/salmeterol dvaput dnevno); 3) 64 nedjeljno
aktivno-kontrolisano ispitivanje (glikopironijum jednom dnevno,
nemaskirani tiotropijum jednom dnevno); 4) 52 nedjeljno
placebo-kontrolisano ispitivanje; i 5) 3-nedjeljno placebo- i
aktivno-kontrolisano ispitivanje tolerancije fizičkog napora
(tiotropijum jednom dnevno).
U četiri od navedenih ispitivanja bili su uključeni pacijenti koji su
imali kliničku dijagnozu umjerene do teške HOPB-a. U 64- nedjeljno
ispitivanje bili su uključeni pacijenti koji su imali tešku do vrlo
tešku HOPB.
Efekti na funkciju pluća
Lijek Ultibro Breezhaler pokazao je klinički značajno poboljšanje
funkcije pluća (mjereno forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj
sekundi, FEV1) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze
III bronhodilatatorni efekti bili su zapaženi u roku od 5 minuta nakon
prve doze i održali su se tokom 24-satnog intervala doziranja od prve
doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatatornog efekta tokom vremena.
Efekat je zavisio od stepena reverzibilnosti ograničenja protoka vazduha
na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući
muskarinski antagonista i bronhodilatatora koji je kratkodjelujući
beta₂-agonista). Pacijenti sa najnižim stepenom reverzibilnosti na
početku (<5%) generalno su imali niži bronhodilatatorni odgovor nego
pacijenti sa većim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%). U 26-oj
nedjelji (primarni ishod), lijek Ultibro Breezhaler povećao je najniži
FEV1 za 80 mL kod pacijenata (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) sa
najnižim stepenom reverzibilnosti (<5%) (p=0,053) i za 220 mL kod onih
pacijenata (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) sa višim stepenom
reverzibilnosti na početku (≥5%) u poređenju sa placebom (p<0,001).
Najniži i najviši FEV1:
Lijek Ultibro Breezhaler je povećao najniži poslije-dozni FEV1 za 200 mL
u poređenju sa placebom u primarnom ishodu u 26 nedjelji (p<0,001) i
pokazao statistički značajno povećanje u poređenju sa svakom terapijskom
grupom koja je primala monoterapiju jednom od komponenti (indakaterolom
i glikopironijumom), kao i u terapijskoj grupi koja je primala
tiotropijum, kako je prikazano u tabeli u nastavku.
Najniži poslije-dozni FEV1 (srednja vrijednost najmanjih kvadrata)
nakon 1. dana i nakon 26 nedjelja (primarni ishod)
Razlika između terapija 1. dan 26. nedjelja
Ultibro Breezhaler – placebo 190 mL (p<0,001) 200 mL (p<0,001)
Ultibro Breezhaler – indakaterol 80 mL (p<0,001) 70 mL (p<0,001)
Ultibro Breezhaler – glikopironijum 80 mL (p<0,001) 90 mL (p<0,001)
Ultibro Breezhaler – tiotropijum 80 mL (p<0,001) 80 mL (p<0,001)
Srednji prije-dozni FEV1 (srednja vrijednost izmjerena 45 i 15 minuta
prije jutarnje doze ispitivanog lijeka) bio je statistički značajan u
korist lijeka Ultibro Breezhaler u 26 nedjelji u poređenju sa
flutikazonom/salmeterolom (100 mL, p<0,001), u 52 nedjelji u poređenju
sa placebom (189 mL, p<0,001) i pri svim posjetama do 64. nedjelja u
poređenju sa glikopironijumom (70 80 mL, p<0,001) i tiotropijumom (60-
70 mL, p <0,001). U 26. nedjelji, lijek Ultibro Breezhaler proizveo je
statistički značajno poboljšanje najvišeg FEV1 u poređenju sa placebom u
prva 4 sata nakon doze (330 mL) (p<0,001).
FEV1PIK:
Ultibro Breezhaler povećao je poslije-dozni FEV1 PIK₀₋₁₂ (primarni
parametar) za 140 mL u 26 nedjelja (p<0,001) u poređenju sa
flutikazonom/salmeterolom.
Simptomatski ishodi
Nedostatak vazduha:
Lijek Ultibro Breezhaler statistički je značajno smanjio nedostatak
vazduha izražen tranzitornim indeksom dispneje (eng. Transitional
Dyspnoea Index, TDI); pokazao je statistički značajno poboljšanje u TDI
fokalnom rezultatu u 26 nedjelji u poređenju sa placebom (1,09,
p<0,001), tiotropijumom (0,51, p=0,007) i flutikazonom/salmeterolom
(0,76, p=0,003). Poboljšanja između indakaterola odnosno glikopironijuma
iznosila su 0,26 odnosno 0,21.
Statistički značajno viši procenat pacijenata koji su primali lijek
Ultibro Breezhaler odgovorio je poboljšanjem od 1 boda ili više u TDI
fokalnom rezultatu u 26 nedjelji u poređenju sa placebom (68,1% naspram
57,5%, p=0,004). Veći udio pacijenata pokazao je klinički značajan
odgovor u 26. nedjelji uz Ultibro Breezhaler u poređenju sa
tiotropijumom (68,1% Ultibro Breezhaler odnosno 59,2% tiotropijum,
p=0,016) i flutikazonom/salmeterolom (65,1% Ultibro Breezhaler odnosno
55,5% flutikazon/salmeterol, p=0,088).
Kvalitet život povezan sa zdravljem:
Lijek Ultibro Breezhaler pokazao je takođe statistički značajan efekat
na kvalitet života povezanu sa zdravljem mjerenu pomoću Respiratornog
upitnika bolnice sv. Đorđe (eng. St. George’s Respiratory Questionnaire,
SGRQ) na što upućuje smanjenje u ukupnom rezultatu na SGRQ-u u 26.
nedjelji u poređenju sa placebom (-3,01, p=0,002) i tiotropijem ( -2,13,
p=0,009) i smanjenje u poređenju sa indakaterolom i
glikopironijem bila su -1,09 odnosno -1,18. U 64. nedjelji smanjenje u
poređenju sa tiotropijumom je bilo statistički značajno (srednja razlika
metodom najmanjih kvadrata -2,69, p<0,001).
Viši procenat pacijenata koji su primali lijek Ultibro Breezhaler
odgovorio je sa klinički značajnim poboljšanjem rezultata SGRQ-a
(definisanim kao smanjenje od najmanje 4 jedinice u odnosu na početnu
vrijednost) u 26. nedjelji u poređenju sa placebom (63,7% odnosno 56,6%,
p=0,088) i tiotropijumom (63,7% Ultibro Breezhaler vs. 56,4%
tiotropijum, p=0,047), u 64. nedjelji u poređenju sa glikopironijumom i
tiotropijumom (57,3% Ultibro Breezhaler u odnosu na 51,8%
glikopironijum, p=0,055; odnosno 50,8% tiotropijum, p=0,051).
Svakodnevne aktivnosti
Lijek Ultibro Breezhaler pokazao je statistički značajno poboljšanje u
odnosu na tiotropijum u procentu “ dana kada mogu obavljati uobičajene
svakodnevne aktivnosti“ tokom 26 nedjelja (8,45%, p<0,001). U 64.
nedjelji, Ultibro Breezhaler je pokazao numeričko poboljšanje u odnosu
na glikopironijum (1,95%; p=0,175) i statističko poboljšanje u odnosu na
tiotropijum (4,96%; p=0,001).
Egzacerbacije HOPB-a
U 64-nedjeljnom ispitivanju u kome su poređeni Ultibro Breezhaler
(n=729), glikopironijum (n=739) i tiotropijum (n=737), Ultibro
Breezhaler smanjio je godišnju stopu umjerenih do teških egzacerbacija
HOPB-a za 12% u poređenju sa glikopironijumom (p=0,038) i za 10% u
poređenju sa tiotropijumom (p=0,096). Broj umjerenih ili teških
egzacerbacija HOPB-a po pacijent-godini bio je 0,94 za Ultibro
Breezhaler (812 događaja), 1,07 za glikopironijum (900 događaja) i 1,06
za tiotropijum (898 događaja). Ultibro Breezhaler takođe je statistički
značajno smanjio godišnju stopu svih egzacerbacija HOPB-a (blagih,
umjerenih ili teških) za 15% u poređenju sa glikopironijumom (p=0,001) i
za 14% u poređenju sa tiotropijumom (p=0,002). Broj svih egzacerbacija
HOPB-a po pacijent-godini bio je 3,34 za Ultibro Breezhaler (2893
događaja), 3,92 za glikopironijum (3294 događaja) i 3,89 za tiotropijum
(3301 događaja).
U 26-nedjeljnom ispitivanju u kom je poređen Ultibro Breezhaler (n=258)
sa flutikazonom/salmeterolom (n=264), broj umjerenih do teških
egzacerbacija HOPB-a po pacijent-godini bio je 0,15 odnosno 0,18 (18
događaja u odnosu na 22 događaja), (p=0,512), a broj svih egzacerbacija
HOPB-a po pacijent-godini (blagih, umjerenih ili teških) bio je 0,72
odnosno 0,94 (86 događaja naspram 113 događaja), (p=0,098).
Primjena simptomatskog lijeka
Tokom 26 nedjelja lijek Ultibro Breezhaler statistički značajno je
smanjio primjenu simptomatskog lijeka (salbutamola) za 0,96 udisaja
dnevno (p<0,001) u poređenju sa placebom, 0,54 udisaja dnevno (p<0,001)
u poređenju sa tiotropijumom i 0,39 udisaja dnevno (p=0,019) u poređenju
sa flutikazonom/salmeterolom. Tokom 64 nedjelja to je smanjenje bilo
0,76 udisaja dnevno (p<0,001) u poređenju sa tiotropijumom.
Tolerancija napora
Lijek Ultibro Breezhaler, primijenjen ujutro, smanjio je dinamičku
hiperinflaciju i povećao vrijeme tokom koga se može održavati napor od
prve doze nadalje. Prvoga dana liječenja inspiratorni kapacitet pod
naporom bio je značajno poboljšan (250 mL, p<0,001) u poređenju sa
placebom. Nakon tri nedjelje liječenja, poboljšanje inspiratornog
kapaciteta sa lijekom Ultibro Breezhaler bilo je veće (320 mL, p<0,001),
a vrijeme izdržavanja napora povećalo se (59,5 sekundi, p=0,006) u
poređenju sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odrekla se obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom Ultibro Breezhalera u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOPB)
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Ultibro Breezhaler
Nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler srednje vrijeme do postizanja
maksimalne koncentracije indakaterola odnosno glikopironijuma u plazmi
bilo je otprilike 15 minuta odnosno 5 minuta.
Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza
indakaterola isporučena u pluća biti slična za Ultibro Breezhaler i za
monoterapiju indakaterolom. Izloženost indakaterolu u ravnotežnom stanju
nakon inhalacije Ultibro Breezhalera bila je ili slična ili nešto niža
od sistemske izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolom.
Nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler procijenjena apsolutna
bioraspoloživost indakaterola je u rasponu od 61 do 85% isporučene doze,
i za glikopironijum oko 47% isporučene doze.
Izloženost glikopironijumu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije Ultibro
Breezhalera bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije
monoterapije glikopironijumom.
Indakaterol
Koncentracija indakaterola u ravnotežnom stanju bila je postignuta
unutar 12 do 15 dana nakon primjene jednom dnevno. Srednja vrijednost
nivoa nakupljanja indakaterola, tj. PIK tokom 24-satnog perioda
doziranja 14. dana ili 15. dana u poređenju sa 1. danom bio je u rasponu
od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena
doza) inhalirane jednom dnevno.
Glikopironijum
Kod pacijenata sa HOPB-om, farmakokinetičko ravnotežno stanje
glikopironijuma bilo je postignuto unutar nedjelju dana od početka
liječenja. Najviše i najniže koncentracije glikopironijuma u plazmi u
ravnotežnom stanju uz preporučeni režim doziranja jednom dnevno bile su
166 pikograma/ml odnosno 8 pikograma/ml. Izloženost glikopironijumu u
ravnotežnom stanju (PIK tokom intervala doziranja od 24 sata) bila je
oko 1,4 do 1,7 puta viša nego nakon prve doze.
Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tokom
završne faze eliminacije bio je 2557 litara ukazujući na ekstenzivnu
distribuciju. Vezivanje za proteine u serumu i plazmi u in vitro
uslovima bilo je oko 95%.
Glikopironijum
Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironijuma u
ravnotežnom stanju bio je 83 litara, a volumen distribucije u
terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u
terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je skoro 20 puta veći, što
odražava znatno sporiju eliminaciju nakon inhalacije.
Vezivanje glikopironijuma u in vitro uslovima za proteine plazme bilo je
38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME kod
ljudi (resorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), najveća
komponenta u serumu bila je nepromijenjeni indakaterol, što je
predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog PIK-a tokom 24 sata povezanog sa
lijekom. Hidroksilirani derivat
bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola
i hidroksilirani indakaterol bili su značajni metaboliti. Dijastereomer
hidroksilovanog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i
N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti.
In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu
indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju na
populacijama s različitim genotipovima UGT1A1, nema značajnog uticaja na
izloženost indakaterolu kod UGT1A1 genotipa.
Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1,
CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim
odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Dalja in vitro ispitivanja su
pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu
P-gp pumpu.
Glikopironijum
In vitro studije metabolizma su pokazale dosljednost između metaboličkih
puteva glikopironijum bromida kod životinja i ljudi. Uočene su
hidroksilacija kojom su nastali razni mono‑ i bishidroksilirani
metaboliti i direktna hidroliza koja je dovela do stvaranja derivata
karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz progutanog dijela doze
inhaliranog glikopironijum bromida. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati
glikopironijuma bili su pronađeni u urinu ljudi nakon ponovljene
inhalacije, što je predstavljalo oko 3% isporučene doze.
Više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji
glikopironijuma. Mala je vjerovatnoća da će inhibicija ili indukcija
metabolizma glikopironijuma rezultirati relevantnom promjenom u
sistemskoj izloženosti aktivne supstance.
In vitro studije inhibicije pokazale su da glikopironijum bromid nema
relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih transportera MDR1, MRP2
ili MXR, i transportera za preuzimanje OCT1 ili OCT2. In vitro studije
enzimske indukcije nijesu ukazale na klinički relevantnu indukciju sa
glikopironijum bromidom ni za bilo koji citohrom P450 izoenzim koji je
testiran, niti za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Izlučivanje
Indakaterol
U kliničkim studijama, količina indakaterola izlučena urinom u
neizmijenjenom obliku, bila je generalno manja od 2,5% isporučene doze.
Bubrežni klirens indakaterola bio je u prosjeku između 0,46 i
1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od
23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu u
eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog
klirensa).
U studiji ADME kod ljudi (resorpcija, distribucija, metabolizam,
izlučivanje), indakaterol koji je primijenjen oralno izlučen je
prvenstveno fecesom u neizmijenjenom obliku (54% doze), a u manjem obimu
kao hidroksilirani metabolit indakaterola (23% doze).
Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u više faza, sa
prosječnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 sati.
Efektivno poluvrijeme eliminacije, izračunato iz akumulacije
indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sati,
što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja ravnotežnog stanja
za približno 12‑15 dana.
Glikopironijum
Nakon intravenske primjene glikopironijum bromida označenog sa [³H],
srednje oslobađanje radioaktivnosti u urinu tokom 48 sati iznosilo je
85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.
Bubrežna eliminacija neizmijenjenog lijeka iznosi oko 60 do 70% ukupnog
klirensa sistemski raspoloživog glikopironijuma, dok klirens izvan
bubrega predstavlja oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi klirensu
izvan bubrega, ali se smatra da je većina klirensa izvan bubrega
uzrokovana metabolizmom.
Srednji bubrežni klirens glikopironijuma nakon inhalacije bio je u
rasponu od 17,4 do 24,4 litara/sat. Aktivna tubularna sekrecija
doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironijuma. Do 23% isporučene doze
bilo je pronađeno u urinu u neizmenjenom obliku.
Koncentracije glikopironijuma u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je znatno duže nakon
inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sati) i oralne
primjene (2,8 sati). Način eliminacije ukazuje na neprekidnu plućnu
resorpciju i/ili prenos glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za i
nakon 24 sati od inhalacije.
Linearnost/nelinearnost
Indakaterol
Sistemska izloženost indakaterola povećala se sa povećanjem (isporučene)
doze (120 mikrograma do 480 mikrograma) proporcionalno dozi.
Glikopironijum
Kod pacijenata sa HOPB-om i sistemska izloženost i ukupno izlučivanje
glikopironijuma urinom u farmakokinetičkom ravnotežnom stanju, povećali
su se približno proporcionalno (isporučenoj) dozi u rasponu od 44 do
176 mikrograma.
Posebne populacije
Ultibro Breezhaler
Analiza farmakokinetičkih podataka u populaciji kod pacijenata sa
HOPB-om nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler, ukazala je da
uzrast, pol i funkcija tjelesne mase (čista tjelesna masa) nema značajan
efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu. Čista
tjelesna masa (funkcija tjelesne mase i visine) je definisana kao
kovarijanta. Uočena je negativna korelacija između sistemske izloženosti
i čiste tjelesne mase (ili tjelesne mase); međutim, ne preporučuje se
prilagođavanje doze zbog veličine promjene ili pretpostavljene
preciznosti čiste tjelesne mase.
Konzumiranje duvana i početni FEV₁ nijesu imali očigledan efekat na
sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu nakon inhalacije
lijeka Ultibro Breezhaler.
Indakaterol
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da uzrast (odrasli do
88 godina), pol, tjelesna masa (32‑168 kg) ili rasa nemaju klinički
značajan uticaj na farmakokinetiku indakaterola. Takođe nije ukazala na
bilo kakvu razliku između etničkih podgrupa u ovoj populaciji.
Glikopironijum
Analizom podataka o farmakokinetici u populaciji pacijenata sa HOPB-om
utvrđeno je da su tjelesna masa i uzrast, faktori koji doprinose
razlikama u sistemskoj izloženosti između pacijenata. Glikopironijum u
preporučenoj dozi može se bezbjedno primjenjivati u svim uzrasnim
grupama i grupama prema tjelesnoj masi.
Pol, konzumiranje duvana i početni FEV₁ nemaju očigledan efekat na
sistemsku izloženost.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Ultibro Breezhaler:
Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih
monoterapijskih komponenti, Ultibro Breezhaler se može koristiti u
preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre.
Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem jetre.
Indakaterol:
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo
značajnih promjena C_(max) ili PIK indakaterola, niti je bilo razlika u
vezivanju za proteine između pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem jetre i zdravih kontrolnih ispitanika. Ispitivanja kod osoba
sa teškim oštećenjem jetre nijesu sprovedena.
Glikopironijum:
Nijesu rađene studije sa pacijentima sa oštećenjem jetre. Klirens
glikopironijuma iz sistemske cirkulacije je uglavnom iz bubrežnog
izlučivanja. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma
glikopironijuma ne rezultuje klinički značajnim povećanjem sistemske
izloženosti.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Ultibro Breezhaler:
Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih
monoterapijskih komponenti, Ultibro Breezhaler se može koristi u
preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili oboljenjem
bubrega u terminalnoj fazi koje zahtijeva dijalizu, Ultibro Breezhaler
smije da se koristi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne
rizike.
Indakaterol:
Zbog vrlo malog udjela u ukupnoj eliminaciji indakaterol maleata iz
tijela putem urina, ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
nije rađeno.
Glikopironijum:
Oštećenje bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum
bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti
(PIK_(završno)) do 1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim
oštećenjem bubrega i oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi. Kod
pacijenata sa HOPB-om i sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrega
(procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 mL/min/1,73 m²)
glikopironijum bromid se može primijeniti u
preporučenoj dozi.
Etničko porijeklo
Ultibro Breezhaler:
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za oba
jedinjenja između ispitanika japanskog porijekla i bijelaca. Dostupni
farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni.
Indakaterol:
Nije uočena razlika između etničkih podgrupa. Za populaciju crne rase
dostupni su ograničeni podaci o terapijskom iskustvu.
Glikopironijum:
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) između
Japanaca i bijelaca. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih
etničkih pripadnosti ili rasa nijesu dostupni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ultibro Breezhaler
Pretklinička ispitivanja uključivala su in vitro i in vivo bezbjednosne
farmakološke procjene, ispitivanja toksičnosti ponovljene inhalacione
doze kod pacova i pasa i ispitivanje embrio-fetalnog razvoja sa
inhalacijom kod pacova.
Povišene srčane frekvence bile su zabilježene kod pasa pri svim dozama
lijeka Ultibro Breezhaler i uz monoterapiju komponentama posebno. Uticaj
lijeka Ultibro Breezhaler na srčanu frekvencu rastao je u veličini i
trajanju u poređenju sa promjenama uočenim za svaku komponentu posebno
koje su bile u skladu sa aditivinim odgovorom. Došlo je takođe i do
skraćenja elektrokardiografskih intervala i sniženja sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska. Indakaterol primijenjen kod pasa
pojedinačno ili u lijeku Ultibro Breezhaler bio je povezan sa sličnom
incidencom i težinom lezija miokarda. Sistemska izloženost (PIK) pri
nivou na kom nije uočen nikakav štetan efekat (eng.
no‑observed‑adverse‑effect level, NOAEL) za lezije miokarda bila je 64
odnosno 59 puta više nego kod ljudi za svaku komponentu posebno.
Nijesu uočeni nikakvi efekti na embrion ili fetus pri bilo kojim dozama
lijeka Ultibro Breezhaler tokom ispitivanja embrio-fetalnog razvoja kod
pacova. Sistemska izloženosti (PIK) pri nivou na kom nije uočen nikakav
štetan efekat (NOAEL) bile su 79 odnosno 126 puta više kod ljudi za
indakaterol odnosno za glikopironijum.
Indakaterol
Kod pasa, efekti na kardiovaskularni sistem, uz doprinoseće
beta₂-agonističko djelovanje indakaterola, uključuju tahikardiju,
aritmije i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija
nosne šupljine i larinksa. Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima
koje su bile više od onih očekivanih kod ljudi.
Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u
studijama fertilnosti kod pacova, zapažen je pad broja skotnih F₁
potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri
izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji
indakaterolom. Indakaterol i njegovi metaboliti brzo prelaze u mlijeko
ženki pacova u laktaciji. Indakaterol nije bio embriotoksičan niti
teratogen kod pacova ili kunića.
Studije genotoksičnosti nijesu pokazala mutageni niti klastogeni
potencijal. Kancerogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem
ispitivanju kod pacova i šestomjesečnom transgenom ispitivanju kod
miševa. Povećane incidence benignog lejomioma jajnika i fokalne
hiperplazije glatkog mišića jajnika kod pacova bile su u skladu sa
sličnim nalazima prijavljivanim za druge beta₂-adrenergičke agoniste.
Nije bila zapažena kancerogenost kod miševa. Sistemska izloženost (PIK)
pri nivoima na kojima nijesu bile zapažene neželjene reakcije u ovim
ispitivanjima kod pacova i miševa bila je najmanje 7 odnosno 49 puta
veća od one kod ljudi
na terapji indakaterolom jednom dnevno pri najvećoj preporučenoj
terapijskoj dozi.
Glikopironijum
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala,
reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Efekti koji se mogu pripisati osobinama antagonista muskarinskih
receptora koje ima glikopironijum bromid uključivali su blaga do
umjerena povećanja srčane frekvence kod pasa, zamućenost sočiva kod
pacova, reverzibilne promjene povezane sa smanjenim lučenjem žlijezda
kod pacova i pasa. Blaga nadraženost ili adaptivne promjene u
respiratornom sistemu bile su uočene kod pacova. Sve te pojave javile su
se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje su predviđene za
ljude.
Glikopironijum nije bio teratogen kod pacova ili kunića nakon
inhalacione primjene. Kod pacova nije uticao na fertilnost i pre- i
postnatalni razvoj. Glikopironijum bromid i njegovi metaboliti nijesu
značajno prelazili placentnu barijeru skotnih miševa, kunića i pasa.
Glikopironijum bromid (uključujući njegove metabolite) izlučivao se u
mlijeko pacova u laktaciji i dosegao do 10 puta veće koncentracije u
mlijeku nego u krvi same životinje.
Studije genotoksičnosti nijesu otkrile nikakav mutageni ili klastogeni
potencijal glikopironijum bromida. Studije kancerogenosti kod transgenih
miševa pri oralnoj primjeni i kod pacova sa inhalacionom primjenom nije
otkrilo nikakve dokaze kancerogenosti pri sistemskim izloženostima (PIK)
koje su bile približno 53 puta više kod miševa i 75 puta više kod pacova
od maksimalne preporučene doze jednom dnevno za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj kapsule
laktoza monohidrat
magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Svaki inhaler zamijeniti nakon 30 dana primjene.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Kapsule čuvati u blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule vaditi iz
blistera samo neposredno prije upotrebe.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ultibro Breezhaler je jednodozni inhaler. Tijelo i poklopac inhalera
napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od
metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su
napravljene od nerđajućeg čelika.
PA/Al/PVC – Aluminijski perforirani blister deljiv na jedinične doze
Jedna kutija sadrži 30 kapsula (blister 5x6) i 1 inhaler
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Treba koristiti inhaler koji se dobije sa svakim novim receptom. Svaki
inhaler treba zamijeniti nakon 30 dana primjene.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
Uputstvo za upotrebu i rukovanje
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Kako koristiti inhaler | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Skinite poklopac. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Otvorite inhaler: |
| | |
| | Čvrsto držite donji dio inhalera |
| | i otklopite nastavak za usta. To |
| | otvara inhaler. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Pripremite kapsulu: |
| | |
| | Odvojite jedan od blistera od |
| | blister kartice duž perforacije. |
| | |
| | Uzmite jedan blister i skinite |
| | zaštitni sloj kako biste uzeli |
| | kapsulu. |
| | |
| | Ne gurajte kapsulu kroz foliju. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Izvadite kapsulu: |
| | |
| | Kapsule uvijek treba čuvati u |
| | blisteru i izvaditi ih tek |
| | neposredno prije primjene. |
| | |
| | Suvim rukama izvadite kapsulu iz |
| | blistera. |
| | |
| | Ne gutajte kapsulu. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Umetnite kapsulu: |
| | |
| | Stavite kapsulu u komoru za |
| | kapsulu. |
| | |
| | Nikada nemojte staviti kapsulu |
| | direktno u nastavak za usta. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Zatvorite inhaler: |
| | |
| | Zatvorite inhaler tako da čujete |
| | „klik“. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Probušite kapsulu: |
| | |
| | - Držite inhaler uspravno tako da |
| | nastavak za usta gleda prema |
| | gore. |
| | |
| | - Probušite kapsulu čvrstim |
| | pritiskom na bočne tipke s obje |
| | strane istovremeno. To uradite |
| | samo jedanput. |
| | |
| | - Trebate čuti „klik“ kada se |
| | probuši kapsula. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Potpuno otpustite bočne tipke. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Izdahnite: |
| | |
| | Prije nego što stavite nastavak u |
| | usta, potpuno izdahnite. |
| | |
| | Nemojte duvati u nastavak za |
| | usta. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Udahnite lijek: |
| | |
| | Kako biste udahnuli lijek duboko |
| | u disajne puteve: |
| | |
| | - Držite inhaler kako je |
| | prikazano na slici. Bočne tipke |
| | trebaju gledati lijevo i desno. |
| | Nemojte pritiskati bočne tipke. |
| | |
| | - Stavite nastavak u usta i |
| | usnama ga čvrsto obuhvatite. |
| | |
| | - Udahnite brzo ali postojano i |
| | što dublje možete. Nemojte |
| | pritiskati bočne tipke. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Napomena: |
| | |
| | Dok udišete kroz inhaler, kapsula |
| | se okreće u komori pa biste |
| | trebali čuti zujanje. Osjetićete |
| | slatki ukus dok Vam lijek ulazi u |
| | pluća. |
| | |
| | Ako ne čujete zujanje: |
| | |
| | Kapsula se možda zaglavila u |
| | svojoj komori. Ako se to dogodi: |
| | |
| | - Otvorite inhaler i oprezno |
| | oslobodite kapsulu laganim |
| | udaranjem donjeg dijela |
| | inhalera. Nemojte pritiskati |
| | bočne tipke. |
| | |
| | - Ponovno udahnite lijek |
| | ponavljajući 9. i 10. korak. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Zadržite dah: |
| | |
| | Nakon što ste udahnuli lijek: |
| | |
| | - Zadržite dah najmanje |
| | 5‑10 sekundi ili koliko dugo |
| | možete bez nelagodnosti dok |
| | vadite inhaler iz usta. |
| | |
| | - Zatim izdahnite. |
| | |
| | - Otvorite inhaler kako biste |
| | provjerili je li ostalo praška |
| | u kapsuli. |
| | |
| | Ako je ostalo praška u kapsuli: |
| | |
| | - Zatvorite inhaler. |
| | |
| | - Ponovite korake od 9. do 12. |
| | |
| | Većina ljudi može isprazniti |
| | kapsulu jednom ili dvijema |
| | inhalacijama. |
| | |
| | Dodatne informacije |
| | |
| | Neki ljudi mogu povremeno |
| | kašljati ubrzo nakon inhaliranja |
| | lijeka. Ako se to dogodi, ne |
| | brinite. Dokle god je kapsula |
| | prazna, primili ste dovoljno svog |
| | lijeka. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Kada završite primjenu svoje |
| | dnevne doze Ultibro Breezhalera: |
| | |
| | - Ponovno otvorite nastavak za |
| | usta i odstranite praznu |
| | kapsulu naginjanjem iz komore |
| | za kapsulu. Bacite praznu |
| | kapsulu u kućni otpad. |
| | |
| | - Zatvorite inhaler i vratite |
| | poklopac natrag. |
| | |
| | Ne čuvajte neprobušene kapsule u |
| | inhaleru. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Ultibro® Breezhaler®, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 85
mikrograma + 43 mikrograma, blister, 30 kapsula (5x6) i 1 inhaler:
2030/15/109 - 299
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
Ultibro® Breezhaler®, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 85
mikrograma + 43 mikrograma, blister, 30 kapsula (5x6) i 1 inhaler:
06.03.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2015. godine