Tyverb uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tyverb^(®), |
| |
| film tableta, 250mg |
| |
| 70 x 250mg i 84 x 250mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Herfordshire, SG 12 ODG, Velika |
| | Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------+----------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tyverb^(®) 250mg film tablet |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Lapatinib |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka film tableta sadrži 405mg lapatinib-ditosilat, monohidrata što odgovara 250mg lapatiniba. |
| |
| Za listu pomoćnih supstanci vidjeti Odeljak 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Ovalne, bikonveksne film tablete žute boje sa oznakom 'GS XJG' sa jedne strane. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Tyverb^(®) je indikovan za liječenje pacijenata sa karcinomom dojke, čiji tumori pokazuju ErbB2 (HER2) ekspresiju: |
| |
| - u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata sa uznapredovalom ili metastatskom bolesti , a njegovoj primjeni treba da prethodi terapija |
| antraciklinima i taksanima, kao i terapija trastuzumabom u metastatskoj bolesti (vidjeti Odjeljak 5.1). |
| |
| - u kombinaciji sa aromataza inhibitorom, kod postmenopauzalnih žena sa hormon receptor-pozitivnom metastatskom bolesti, kojima trenutno |
| nije planirana hemoterapija. Pacijenti u registracionom kliničkom ispitivanju nisu prethodno bili na terapiji trastuzumabom ili aromataza |
| inhibitorom (vidjeti Odjeljak 5.1) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju lijekom Tyverb^(®) treba da uvede isključivo ljekar sa iskustvom u oblasti primjene antikancerogenih preparata. |
| |
| Tumori sa prekomjernom HER2 (ErbB2) ekspresijom su definisani pomoću IHC3+, ili IHC2+ i genske amplifikacije ili isključivo putem genske |
| amplifikacije. HER2 status mora biti određen primjenom preciznih i validiranih metoda. |
| |
| Dnevnu dozu lijeka Tyverb^(®) ne treba dijeliti. Lijek Tyverb^(®) treba primijeniti najmanje jedan sat prije ili najmanje jedan sat poslije |
| obroka. Kako bi se umanjila varijabilnost u individualnom odgovoru svakog pacijenta, primjena lijeka Tyverb^(®) treba da bude |
| standardizovana zavisno od uzimanja obroka, na primjer, lijek uzimati uvjek jedan sat prije obroka (za informacije o resorpciji vidjeti |
| Odjeljak 4.5 i 5.2). |
| |
| Propuštene doze ne treba nadoknaditi, a doziranje lijeka treba nastaviti primjenom sledeće dnevne doze u skladu sa protokolom (vidjeti |
| Odjeljak 4.9). |
| |
| Pogledati kompletan Sažetak karakteristika lijeka za kombinovanu primjenu lijeka, za odgovarajuće podatke o njihovom doziranju, uključujući |
| bilo koja smanjivanja doze, kontraindikacije i informacije o bezbjednosti. |
| |
| Kombinacija lijeka Tyverb^(®)/kapecitabin |
| |
| Preporučena doza lijeka Tyverb^(®) je 1250mg (odnosno 5 tableta), primijenjena jednom dnevno u kontinuitetu. |
| |
| Preporučena doza kapecitabina je 2000mg/m²/dnevno primijenjena u 2 doze, u intervalu od 12 časova, od 1. do 14. dana, tokom terapijskog |
| ciklusa koji traje 21 dan (videti Odeljak 5.1). Kapecitabin se primjenjuje uz obrok ili tokom 30 minuta nakon obroka. Pogledati kompletan |
| Sažetak karakteristika lijeka za informacije o kapecitabinu. |
| |
| Doziranje kombinacije lijeka Tyverb^(®)/aromataza inhibitor |
| |
| Preporučena doza lijeka Tyverb^(®) je 1500mg (6 tableta) kontinuirano jednom dnevno. |
| |
| Pogledati kompletan Sažetak karakteristika lijeka za informacije za kombinovanu primjenu sa aromataza inhibitorom. |
| |
| Odlaganje primjene doze ili smanjivanje doze |
| |
| Kardiološka stanja |
| |
| Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tyverb^(®) kod pacijenata sa simptomima koji su povezani sa sniženjem lijeve ventrikularne ejekcione |
| frakcije (LVEF) stepena 3 ili višeg, prema Uobičajenom terminološkom kriterijumu za neželjena dejstva Nacionalnog Instituta za karcinom |
| (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) ili ukoliko njihov LVEF padne ispod ustanovljene donje |
| granice normalnih vrijednosti (vidjeti Odjeljak 4.4). Nakon najmanje dvije nedjelje može se ponovo otpočeti sa primjenom lijeka Tyverb^(®) u |
| redukovanoj dozi (1000mg/dnevno kada se primjenjuje sa kapecitabinom ili 1250mg/dnevno kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom) ukoliko |
| se vrijednost LVEF vrati u okvire referentnih vrijednosti, uz asimptomatsko stanje pacijenta. |
| |
| Intersticijalna plućna bolest / pneumonitis |
| |
| Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tyverb^(®) kod pacijenata kod kojih postoje pulmonalni simptomi stepena 3 ili višeg prema NCI CTCAE |
| (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Druge toksičnosti |
| |
| Potrebno je razmotriti obustavu ili prekid doziranja lijeka Tyverb^(®) u slučaju da se kod pacijenta razvije toksičnost viša ili jednaka |
| stepenu 2 NCI CTCAE. Može se ponovo otpočeti sa primjenom 1250mg/dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom ili 1500mg/dnevno |
| kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom, kada se toksičnost smanji do stepena 1 ili manje. Ukoliko se toksičnost ponovo javi, potrebno |
| je ponovo otpočeti sa primjenom lijeka Tyverb^(®) u nižoj dozi (1000mg/dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom ili |
| 1250mg/dnevno kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom). |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Savjetuje se oprez kod pacijenata sa teškim |
| oštećenjem bubrega, jer nema iskustava sa primjenom lijeka Tyverb^(®) u ovoj populaciji (vidjeti Odjeljak 5.2). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Ukoliko postoje teške promjene funkcije jetre potrebno je obustaviti primjenu lijeka Tyverb^(®) i lijek ne treba ponovo uvoditi u terapiju |
| (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Primjenu lijeka Tyverb^(®) kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na produženo vrijeme |
| izloženosti dejstvu lijeka. Dostupni podaci su nedovoljni za davanje preporuka o prilagođavanju doza kod pacijenata sa oštećenjem jetre |
| (vidjeti Odjeljak 5.2). |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Ne preporučuje se primjena lijeka Tyverb^(®) kod pedijatrijskih pacijenata, obzirom da nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti |
| primjene lijeka u ovoj populacijskoj grupi. |
| |
| Starije osobe |
| |
| Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka Tyverb^(®) i kapecitabina kod pacijenata starosti ≥65 godina. |
| |
| U Fazi 3 kliničkog ispitivanja sa lijekom Tyverb^(®) u kombinaciji sa letrozolom, od ukupnog broja pacijenkinja sa hormon receptor- |
| pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (populacija svih pacijenata koji su uključeni u kliničko ispitivanje N=642), 44% pacijentkinja je |
| bilo ≥65 godina starosti. Sveukupno nijesu zapažene razlike u efikasnosti i bezbjednosti kombinovane primjene lijeka Tyverb^(®) i letrozola |
| između ovih ispitanika i ispitanika ispod 65 godina starosti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na neku od pomoćnih supstanci. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Navedeno je da je primjena lapatiniba bila udružena sa sniženjem lijeve ventrikularne ejekcione frakcije (LVEF) (vidjeti Odjeljak 4.8). |
| Lapatinib nije procjenjivan kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca. Savjetuje se oprez pri primjeni lijeka Tyverb^(®) kod |
| pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do oštećenja funkcije lijeve komore (uključujući istovremenu primjenu sa potencijalno |
| kardiotoksičnim agensima). Prije početka liječenja lijekom Tyverb^(®), potrebno je ispitati srčanu funkciju, uključujući LVEF kod svih |
| pacijenata, kako bi se utvrdilo da li se osnovna vrijednost LVEF kod pacijenta nalazi unutar utvrđenog opsega normalnih vrijednosti. Tokom |
| liječenja lijekom Tyverb^(®), potrebno je nastaviti sa praćenjem vrijednosti LVEF, kako bi se obezbijedilo da vrijednost LVEF ne padne ispod |
| neprihvatljivog nivoa (vidjeti Odjeljak 4.2). U nekim slučajevima, sniženje vrijednosti LVEF može biti ozbiljno i može voditi u srčanu |
| insuficijenciju. Zabilježeni su slučajevi fatalnog ishoda, uzrok smrti je nepoznat. |
| |
| Nije bilo kliničkih ispitivanja koja su namijenjena procjeni potencijala lapatiniba za produženje QT intervala. U nekontrolisanom, otvorenom |
| kliničkom ispitivanju u kom je praćeno povećanje doze sa lapatinibom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom, uočeno je malo povećanje |
| QT intervala u zavisnosti od koncentracije lijeka, te stoga efekat na QT interval ne može biti isključen. Lijek Tyverb^(®) treba primijeniti |
| sa oprezom kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do produžetka QT intervala (uključujući hipokalemiju, hipomagnezijemiju, |
| kongenitalni sindrom produženog QT interval ili istovremena primjena drugih lijekova koji mogu dovesti do produženja QT intervala). |
| Hipokalemiju ili hipomagnezijemiju treba korigovati prije početka terapije. Elektrokardiogram sa određivanjem QT inervala treba razmotriti |
| prije uvođenja terapije lijekom Tyverb^(®) i tokom trajanja terapije. |
| |
| Primjena lapatiniba bila je udružena sa prijavama pulmonarne toksičnosti i pneumonitisa (vidjeti Odjeljak 4.8). Potrebno je pratiti |
| pacijente zbog moguće pojave simptoma pulmonarne toksičnosti (dispneja, kašalj, groznica) i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se |
| jave simptomi koji su NCI CTCAE stepena 3 ili više. Pulmonarna toksičnost može biti ozbiljna i voditi u respiratornu insuficijenciju. |
| Zabilježeni su slučajevi fatalnog ishoda, uzrok smrti je nepoznat. |
| |
| Pri primjeni lijeka Tyverb^(®) javljala se hepatotoksičnost, koja u rijetkim slučajevima može biti fatalna. Prije početka terapije potrebno |
| je obavijestiti pacijenta o mogućoj hepatotoksičnosti. Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrijednosti transaminaza, bilirubina i alkalne |
| fosfataze) prije početka liječenja, nakon toga na mjesečnom nivou, ili u zavisnosti od kliničkih indikacija. Neophodno je prekinuti primjenu |
| lijeka Tyverb^(®) ukoliko postoje teške promjene u funkciji jetre i liječenje pacijenta ovim lijekom ne treba ponovo otpočeti. |
| |
| Neophodan je oprez pri propisivanju lijeka Tyverb^(®) pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti Odjeljak 4.2 i Odjeljak |
| 5.2). |
| |
| Savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka Tyverb^(®) pacijentima sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti Odjeljak 4.2 i Odjeljak 5.2). |
| |
| Tokom terapije lijekom Tyverb^(®) prijavljena je pojava dijareje, uključujući tešku dijareju (vidjeti Odjeljak 4.8). Na početku terapije, |
| treba ispitati stanje crijeva i bilo koje druge simptome (na primjer groznica, bolni grčevi, mučnina, povraćanje, vrtoglavica i žeđ) kako bi |
| se omogućilo otkrivanje promjena tokom terapije i kako bi se otkrili pacijenti koji su pod povećanim rizikom od nastanka dijareje. Važna je |
| proaktivna terapija dijareje antidijaroičnim preparatima. Teški slučajevi dijareje mogu zahtijevati primjenu elektrolita i tečnosti oralnim |
| ili intravenskim putem, kao i prekid ili obustavljanje terapije lijekom Tyverb^(®) (vidjeti Odjeljak 4.2 - odlaganje primjene doze i |
| smanjenje doze - druge toksičnosti). |
| |
| Potrebno je izbjegavati istovremenu terapiju induktorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (vidjeti Odjeljak |
| 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati istovremenu terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od povećane izloženosti lapatinibu (vidjeti |
| Odjeljak 4.5). |
| |
| Tokom liječenja lijekom Tyverb^(®) treba izbjegavati konzumiranje soka od grejpfruta (vidjeti Odjeljak 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Tyverb^(®) istovremeno sa medicinskim proizvodima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su |
| za CYP3A4 (vidjeti Odjeljak 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Tyverb^(®) istovremeno sa medicinskim proizvodima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su |
| za CYP2C8 (vidjeti Odjeljak 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati istovremeno liječenje pomoću supstanci koje povećavaju pH želuca, s obzirom na to da se rastvorljivost i resorpcija |
| lapatiniba mogu umanjiti (vidjeti Odjeljak 4.5). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dejstva drugih medicinskih proizvoda na lapatinib |
| |
| Lapatinib se pretežno metaboliše pomoću CYP3A (vidjeti Odjeljak 5.2). |
| |
| Kod zdravih dobrovoljaca koji su koristili ketokonazol, snažan CYP3A4 inhibitor, u dozi od 200mg dva puta dnevno tokom 7 dana, sistemska |
| izloženost lapatinibu (100mg dnevno) porasla je približno 3,6 puta, a poluvrijeme eliminacije je produžen 1,7 puta. Ne savjetuje se |
| istovremena primjena lijeka Tyverb^(®) sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (na primjer ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, |
| itrakonazolom, vorikonazolom, pasakonazolom, nefazodonom). Savjetuje se oprez pri istovremenoj primjeni lijeka Tyverb^(®) sa umjerenim |
| inhibitorima CYP3A4, uz pažljivo praćenje kliničkih neželjenih dejstava. |
| |
| Sistemska izloženost lapatinibu smanjena je približno 72% kod zdravih dobrovoljaca koji su koristili karbamazepin, induktor CYP3A4, u dozi |
| od 100mg dva puta dnevno tokom 3 dana i 200mg dva puta dnevno tokom 17 dana. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb^(®) |
| sa poznatim induktorima CYP3A4 (na primjer rifampicinom, rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom ili kantarionom). |
| |
| Lapatinib je supstrat za transportne proteine Pgp i BCRP. Inhibitori (ketokonazol, itrakonazol, hinidin, verapamil, ciklosporin, |
| eritromicin) i induktori (rifampicin, kantarion) navedenih proteina mogu izmijeniti izloženost i/ili raspodjelu lapatiniba (vidjeti Odjeljak |
| 5.2). |
| |
| Rastvorljivost lapatiniba je pH-zavisna. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, zbog mogućeg |
| smanjenja rastvorljivosti i resorpcije lapatiniba. Prethodna terapija lijekovima iz grupe inhibitora protonske pumpe (esomeprazol) smanjila |
| je izloženost lapatinibu u prosjeku za 27% (u opsegu od 6% do 49%). Učestalost navedenog efekta se smanjivala sa povećanjem starosti |
| pacijenata od 40. do 60. godine. |
| |
| Dejstva lapatiniba na druge medicinske proizvode |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP3A4 in vitro. Istovremena primjena lijeka Tyverb^(®) sa oralno primijenjenim |
| midazolamom, dovela je do približno 45% porasta AUC midazolama. Nije bilo klinički značajnog porasta AUC kada je midazolam primjenjivan |
| intravenski. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb^(®) sa lijekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su |
| za CYP3A4 (na primjer cisaprid, pimozid i hinidin), ili CYP2C8 (na primjer repaglinid) (vidjeti Odjeljak 4.2 i 5.2). |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP2A8 in vitro. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb^(®) sa |
| lijekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za CYP2A8 (na primjer repaglinid). |
| |
| Istovremena primjena lapatiniba sa intravenski primijenjenim paklitakselom je povećala izloženost paklitaksela za 23% uslijed inhibicije |
| CYP2A8 i/ili Pgp lapatinibom. Prilikom primjene ove kombinacije primijećen je porast incidence i ozbiljnosti dijareje i neutropenije u |
| kliničkim ispitivanjima. Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene lapatiniba i paklitaksela. |
| |
| Istovremena primjena lapatiniba sa intravenski primijenjenim docetakselom ne utiče značajno na AUC ili Cmax nijedne aktivne supstance. |
| Međutim, povećana je pojava docetaksel-indukovane neutropenije. |
| |
| Istovremena primjena lijeka Tyverb^(®) sa irinotekanom (kada se primjenjuje kao dio FOLFIRI režima) dovela je do približno 40% porasta AUC |
| SN-38, aktivnog metabolita irinotekana. Precizan mehanizam ove interakcije je nepoznat, ali se pretpostavlja da nastaje zbog inhibicije |
| jednog ili više transportnih proteina lapatinibom. Neželjene reakcije treba pažljivo pratiti ukoliko se lijek Tyverb^(®) primjenjuje sa |
| irinotekanom i razmotriti smanjenje doze irinotekana. |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama lapatinib inhibira transportni protein Pgp in vitro. |
| |
| Istovrijemena primjena lapatiniba sa oralno primijenjenim digoksinom dovela je do približno 80% porasta AUC digoksina. Potreban je oprez |
| prilikom doziranja lijeka Tyverb^(®) istovremeno sa lijekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za Pgp i razmotriti |
| smanjenje doze Pgp supstrata. |
| |
| Lapatinib inhibira transportne proteine BCRP i OATP1B1 in vitro. Još uvek nije utvrđen klinički značaj navedenog dejstva. Ne može se |
| isključiti mogućnost da će primjena lapatiniba uticati na farmakokinetiku supstrata BCRP (na primjer topotekan) i OATP1B1 (na primjer |
| rosuvastatin) (vidjeti Odjeljak 5.2). |
| |
| Istovremena primjena lijeka Tyverb^(®) sa kapecitabinom, letrozolom ili trastuzumabom ne mijenja značajno farmakokinetiku navedenih |
| preparata (ili metabolita kapecitabina), niti lapatiniba. |
| |
| Interakcije sa hranom i pićima |
| |
| Sa upotrebom hrane povećava se bioraspoloživost lapatiniba do oko 4 puta, zavisno od na primjer, sadržaja masti u obroku (vidjeti Odjeljak |
| 4.2 i 5.2). |
| |
| Sok od grejpfruta može inhibirati CYP3A4 u zidu creva i povećati bioraspoloživost lapatiniba, pa je stoga potrebno izbjegavati upotrebu soka |
| od grejpfruta tokom liječenja lijekom Tyverb^(®). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema adekvatnih podataka o primjeni lijeka Tyverb^(®) kod žena u drugom stanju. Ispitivanja na životinjama ukazala su na postojanje |
| reproduktivne toksičnosti (vidjeti Odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. |
| |
| Ne savjetuje se primjena lijeka Tyverb^(®) tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno. Ženama u generativnom periodu treba savjetovati |
| da upotrebljavaju adekvatne metode kontracepcije i da izbegavaju trudnoću tokom terapije lijekom Tyverb^(®). |
| |
| Nije ispitana bezbjednost primjene lijeka Tyverb^(®) tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se lapatinib izlučuje u humano mlijeko. |
| Uočena je retardacija rasta mladunaca pacova koji su bili izloženi dejstvu lapatiniba preko majčinog mlijeka. Neophodno je da žene koje su |
| na terapiji lijekom Tyverb^(®) prekinu dojenje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije ispitan uticaj lapatiniba na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakoloških svojstava lapatiniba |
| nije moguće predvidjeti štetno dejstvo lijeka na navedene aktivnosti. Pri procjeni sposobnosti pacijenta da obavi zadatke koji zahtevaju |
| rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava |
| lapatiniba. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bezbjednost primjene lapatiniba utvrđena je pri primjeni lijeka kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemoterapijom prilikom liječenja |
| različitih oblika karcinoma kod više od 11000 pacijenata, uključujući 198 pacijenata koji su koristili lapatinib u kombinovanoj terapiji sa |
| kapecitabinom i 654 pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom (vidjeti Odjeljak 5.1). |
| |
| Najčešća neželjena dejstva (>25%) prilikom primjene lapatiniba bili su gastrointestinalni događaji (dijareja, mučnina i povraćanje) i osip. |
| Palmarno-plantarna etritrodizestezija (PPE) je takođe česta (>25%) kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom. Incidenca pojave |
| PPE bila je slična u grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija lapatinibom i kapecitabinom i u grupi u kojoj je primijenjen |
| kapecitabin kao monoterapija. Najčešće neželjeno dejstvo koje je za posledicu imalo prekid liječenja bila je dijareja kod primjene |
| lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom ili sa letrozolom. |
| |
| U cilju klasifikacije učestalosti pojave neželjenih dejstava upotrebljena je niže navedena konvencija: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, |
| <1/10), povremena (≥1/1.000, <1/100), rijetka (≥1/10.000, <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000), nepoznata (na osnovu dostupnih podataka nije |
| moguće utvrditi učestalost javljanja). |
| |
| Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema redosledu opadajuće ozbiljnosti. |
| |
| Pojava niže navedenih neželjenih dejstava prijavljena je u vezi sa primjenom lapatiniba kao monoterapija ili lapatiniba u kombinaciji sa |
| kapecitabinom ili letrozolom: |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Rijetka | Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu | |
| | | (vidjeti Odeljek 4.3) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Anoreksija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Nesanica* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Glavobolja^(†) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Glavobolja * | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (vidjeti | |
| | | Odjeljak 4.2 - smanjenje doze – kardiološki događaji | |
| | | i Odjeljak 4.4) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Crvenilo lica^(†) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Epistaksa^(†), kašalj^(†), dispneja^(†). | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Povremena | Intersticijalno oboljenje pluća/pneumonitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Dijareja, koja može dovesti do dehidracije (vidjeti | |
| | | Odjeljak 4.2 - odlaganje primjene doze i smanjenje | |
| | | doze – druge toksičnosti i Odjeljak 4.4), mučnina, | |
| | | povraćanje, dispepsija*, stomatitis*, zatvor*, | |
| | | abdominalni bol*. | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Zatvor^(†) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Hiperbilirubinemija, hepatotoksičnost (vidjeti | |
| | | Odjeljak 4.4) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Osip (uključujući akneiformni dermatitis) (vidjeti | |
| | | Odjeljak 4.2 - - odlaganje primjene doze i smanjenje | |
| | | doze – druge toksičnosti), suva koža*^(†), | |
| | | palmarno-plantarna etritrodizestezija *, | |
| | | alopecija^(†), pruritus^(†). | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Poremećaji na nivou nokta uključujući paronihiju. | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Muskuloskeletni poremećaji i poremećaji vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Bolovi u ekstremitetima*^(†), bolovi u leđima*^(†), | |
| | | artralgija^(†). | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i promjene na mjestu primjene lijeka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Zamor, zapaljenje sluznica*, astenija^(†). | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| |
| *Navedena neželjena dejstva su zapažena kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom. |
| |
| ^(†) Navedena neželjena dejstva su zapažena kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa letrozolom. |
| |
| Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore i produženje QT intervala |
| |
| Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore srca (LVEF) prijavljeno je kod približno 1% pacijenata liječenih lapatinibom i bilo je |
| asimptomatsko u više od 90% slučajeva. Smanjenje LVEF je stabilizovano ili poboljšano u više od 70% slučajeva, od kojih je u 60% slučajeva |
| bila prekinuta terapija lapatnibom i u 40% slučajeva terapija lapatinibom je nastavljena. Simptomatsko smanjenje LVEF uočeno je kod |
| približno 0,2% pacijenata kod kojih je primijenjen lapatinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antikancerskim agensima. Uočeni |
| simptomi obuhvatali su dispneu, srčanu insuficijenciju i palpitacije.Ukupno 58% svih pacijenata sa simptomima se oporavilo. Smanjenje LVEF |
| prijavljeno je kod 2,5% pacijenata kod kojih je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom, u poređenju sa 1,0% |
| pacijenata pri primjeni kapecitabina kao monoterapije. Smanjenje LVEF je prijavljeno kod 3,1% pacijenata koji su primali lapatinib u |
| kombinaciji sa letrozolom u poređenju sa 1,3% pacijenata koji su primali letrozol u kombinaciji sa placebom. |
| |
| Neznatno, od koncentracije zavisno produženje QT intervala zabilježeno je u fazi I nekontrolisanih kliničkih ispitivanja. Nije isključena |
| mogućnost da lapatinib prolongira QT interval (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Dijareja |
| |
| Dijareja se javila kod približno 65% pacijenata kojima je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom i kod 64% |
| pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom. Najveći broj slučajeva dijareje odgovarao je 1. ili 2. stepenu i nije |
| uzrokovao prekid terapije lapatinibom. Proaktivna terapija imala je zadovoljavajući terapijski efekat na dijareju (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| Međutim, prijavljeno je nekoliko slučajeva akutne bubrežne insuficijencije nakon ozbiljne dehidracije zbog dijareje. |
| |
| Kožni osip |
| |
| Kožni osip se javio kod približno 28% pacijenata kojima je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom i kod 45% |
| pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom . Kožni osip je uglavnom bio slabijeg intenziteta i njegova pojava nije |
| uzrokovala prekid primjene lapatiniba. Ljekarima koji propisuju lijek se savjetuje da pregledaju kožu pacijenta prije početka terapije i |
| regularno tokom trajanja terapije. Pacijente koji su imali kožne reakcije treba podsticati da izbjegavaju izlaganje suncu i koriste zaštitu |
| širokog spektra sa Sun Protection Factor (SPF) ≥ 30. Ukoliko se pojavi kožna reakcija treba uraditi pregled cjelokupnog tijela prilikom |
| svake posjete, do mjesec dana nakon povlačenja. Pacijente sa obimnim ili upornim kožnim reakcijama treba uputiti dermatologu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoji specifični antidot koji se koristi za inhibiciju EGFR (ErbB1) i/ili HER2 (ErbB2) tirozinske fosforilacije. Maksimalna oralna doza |
| lapatiniba primijenjena u okviru kliničkih ispitivanja iznosila je 1800mg, jednom dnevno. |
| |
| Kod pacijenata na terapiji lijekom Tyverb^(®) zabilježeni su slučajevi predoziranja, koje je bilo asimptomatsko i simptomatsko. Kod |
| pacijenata koji su uzeli do 5000mg lapatiniba, zabilježeni simptomi uključivali su događaje udružene sa lapatinibom (vidjeti Odjeljak 4.8) i |
| u nekim slučajevima bolnu kožu glave i/ili inflamaciju mukoze. U slučaju jednog pacijenta koji je uzeo 9000mg lijeka Tyverb^(®), zabilježena |
| je sinusna tahikardija (uz nepatološki, normalni EKG). |
| |
| Lapatinib se ne izlučuje u značajnoj mjeri putem bubrega i vezuje se za proteine plazme u visokom procentu, stoga se ne očekuje da će |
| hemodijaliza biti efikasan metod u poboljšanju eliminacije lapatiniba. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Inhibitori protein kinaze |
+---------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XE07 |
+---------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj medicinski proizvod, kada se primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, je odobren prema šemi takozvanog „uslovnog odobrenja“. |
| |
| Navedena šema podrazumijeva da se očekuju dalji podaci o ovom medicinskom proizvodu. |
| |
| Evropska agencija za lijekove (EMEA) će svake godine razmotriti nove informacije o lijeku, uz neophodnu korekciju Sažetka karakteristika |
| lijeka prema potrebi. |
| |
| Mehanizam dejstva |
| |
| Lapatinib, 4-anilinohinazolin je inhibitor intracelularne tirozin kinaze sa dejstvom na oba, EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) receptora |
| (procjenjene vrijednosti Ki^(app) 3nM i 13nM, respektivno), sa sporim oslobađanjem sa navedenih receptora (poluvrijeme eliminacije duži ili |
| jednak 300 minuta). Lapatinib inhibira ErbB-posredovan rast tumorskih ćelija, u in vitro uslovima i u različitim životinjskim modelima. |
| |
| Inhibitorna dejstva lapatiniba na rast ćelija procijenjena su na ćelijskim linijama tretiranim trastuzumabom. Lapatinib je zadržao značajan |
| stepen aktivnosti protiv ćelijskih kultura karcinoma dojke, izolovanih u cilju dugoročnog kultivisanja u medijumu koji sadrži trastuzumab, u |
| in vitro uslovima. |
| |
| Klinička ispitivanja |
| |
| Kombinovana terapija lijeka Tyverb^(®) i kapecitabina |
| |
| Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Tyverb^(®) u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom procijenjeni su u fazi III randomizovanog |
| ispitivanja kod pacijenata oboljelih od karcinoma dojke, sa zadovoljavajućim performans statusom. Pacijenti koji su ispunjavali uslove za |
| uključenje u ispitivanje imali su lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke, sa prekomjernom (HER2) ekspresijom, koji je |
| progredirao nakon prethodno primijenjene terapije taksanom, antraciklinima i trastuzumabom. Kod svih pacijenata procijenjena je vrijednost |
| LVEF (primjenom ehokardiograma ili MUGA) prije započinjanja terapije lijekom Tyverb^(®), kako bi se obezbijedilo da se osnovne vrijednosti |
| LVEF nalaze unutar granica normalnih vrijednosti. U okviru kliničkih ispitivanja praćene su vrijednosti LVEF tokom primjene lijeka |
| Tyverb^(®) u vremenskim intervalima od približno osam nedjelja, kako bi se obezbjedilo da navedene vrijednosti ne padnu ispod ustanovljene |
| donje granice referentnih vrijednosti. Većina smanjenja vrijednosti LVEF (više od 60%) uočena je tokom prvih devet nedjelja liječenja, |
| međutim dostupni podaci o dugoročnom izlaganju dejstvu lijeka su ograničeni. |
| |
| Pacijenti su randomizovani u grupu u kojoj se primjenjuje lijek Tyverb^(®) u dozi od 1250mg jednom dnevno (u kontinuitetu) u kombinovanoj |
| terapiji sa kapecitabinom (u dozi od 2000mg/m²/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dan), ili u grupu u kojoj se primjenjuje kapecitabin u |
| monoterapiji (2500mg/m²/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dan). Primarni cilj ispitivanja je bilo određivanje vremena do progresije |
| (TTP). Procjene su vršene od strane samih ispitivača i od strane nezavisnog tijela za kritičku procjenu, koje nije bilo upoznato sa tokom |
| liječenja. Studija je zaustavljena na osnovu rezultata prethodno zadate međuanalize, koja je pokazala poboljšanje u VP kod pacijenata koji |
| dobijaju kombinovanu terapiju lijekom Tyverb^(®) i kapecitabinom. U ispitivanje je dodatno uključeno 75 pacijenata, u periodu između vremena |
| međuanalize i kraja uključivanja. |
| |
| Analiza podataka od strane ispitivača nakon završetka uključivanja prikazana je u Tabeli 1. |
| |
| Tabela 1. Vrijeme do rezultata progresije kliničkog ispitivanja EGF100151 (lijek Tyverb^(®)/ kapecitabin) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Procjena ispitivača | |
| +:=========================:+:=========================:+:=======================:+ |
| | Tyverb^(®)(1250mg/dnevno) + kapecitabin | Kapecitabin | |
| | (2000mg/m²/dnevno) | | |
| | | (2500 mg/m²/dnevno) | |
| +-------------------------------------------------------+-------------------------+ |
| | (N=198) | (N=201) | |
| +---------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Broj VP događaja | 121 | 126 | |
| +---------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Medijana VP, nedjelje | 23,9 | 18,3 | |
| +---------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Koeficijent rizika | 0,72 | |
| +---------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | (95% CI) | (0,56; 0,92) | |
| +---------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | p vriednost | 0,008 | |
| +---------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| |
| Nezavisna procjena podataka je takođe pokazala da kombinovana terapija lijekom Tyverb^(®) i kapecitabinom značajno porodužava vrijeme do |
| progresije (koeficijent rizika 0,57[95% CI 0,43; 0,77]; p=0,0001), u poređenju sa monoterapijom kapecitabinom. |
| |
| Rezultati ažurirane analize podataka o opštem preživljavanju do 28. septembra 2007.godine prikazani su u Tabeli 2. |
| |
| Tabela 2. Ukupni podaci preživljavanja iz kliničkog ispitivanja EGF100151 (lijek Tyverb^(®)/ kapecitabin) |
| |
| +---------------------------------------------------+-------------------------+ |
| | Tyverb^(®)(1250mg/dnevno) + kapecitabin | Kapecitabin | |
| | (2000mg/m²/dnevno) | | |
| | | (2500mg/m²/dnevno) | |
| +:=======================:+:=======================:+:=======================:+ |
| | (N=207) | (N=201) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj preminulih osoba | 148 | 154 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Srednja vrijednost | 74,0 | 65,9 | |
| | opšteg preživljavanja, | | | |
| | nedjelje | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Odnos rizika | 0,9 | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | (95% CI) | (0,71; 1,12) | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | p vrijednost | 0,3 | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| |
| U grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija, zabilježeno je 4 slučaja progresije bolesti (2%) u oblasti centralnog nervnog sistema, |
| u poređenju sa 13 slučajeva progresije bolesti (6%) u grupi u kojoj je primijenjen kapecitabin kao monoterapija. |
| |
| Kombinovana terapija lijeka Tyverb^(®)i letrozola |
| |
| Pimjena lijeka Tyverb^(®) u kombinaciji sa letrozolom je praćena kod postmenopauzalnih žena sa hormon receptor-pozitivnim (estrogen receptor |
| [ER] pozitivan i/ili progesteron receptor [PgR] pozitivan) uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke. |
| |
| U kliničkom ispitivanju faze III (EGF 30008) pacijenti su randomizovani u duplo slijepu i placebo kontrolisanu. Kliničko ispitivanje je |
| uključilo pacijente koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest. Period uključivanja u kliničko ispitivanje (decembar |
| 2003-decembar 2006) je prethodilo uvođenju trastuzumaba, kao adjuvantne terapije. |
| |
| U populaciji sa prekomjernom HER2 ekspresijom, uključena su samo 2 pacijenta koja su prethodno primala terapiju trastuzumabom. Dva pacijenta |
| su prethodno primala terapiju aromataza inhibitorima i približno polovina ispitanika je prethodno primala tamoksifen. |
| |
| Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala kombinaciju 2,5mg letrozola jednom dnevno i 1500mg lijeka Tyverb^(®) jednom dnevno i |
| grupu koja je primala letrozol i placebo. Randomizacija je izvršena na osnovu lokalizacije bolesti od momenta prekida prethodne adjuvantne |
| anti-estrogene terapije. |
| |
| Status HER2 receptora je potvrđen retrospektivno testiranjem u centralnoj laboratoriji. Od svih pacijenata koji su randomizovani u terapiju, |
| 219 pacijenata je imalo tumore koji su pokazivali prekomjernu ekspresiju HER2 receptora i to je bila prije-definisana primarna populacija za |
| analizu efikasnosti. Bilo je 952 pacijenta sa HER2 negativnim tumorima i ukupno 115 pacijenata kod kojih HER2 status nije bio potvrđen (nije |
| bilo uzorka tumora, rezultata testa ili drugog razloga). |
| |
| Kod pacijenata sa prekomjernom HER2 ekspresijom MBC, preživljavanje bez progresije (PFS) na osnovu procjene istraživača je bilo značajno |
| veće u grupi na letrozolu i lijeku Tyverb^(®), u poređenju sa grupom na letrozolu i placebu. U populaciji sa negativnim HER2, nije bilo |
| prednosti u smislu PFS kada je primjenjivan letrozol u kombinaciji sa lijekom Tyverb^(®), u poređenju sa grupom na letrozolu i placebu |
| (vidjeti Tabelu 3). |
| |
| Tabela 3. Podaci o preživljavanju bez progresije bolesti iz kliničkog ispitivanja EGF30008 (Tyverb^(®)/letrozol) |
| |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | | Populacija sa prekomjernom | HER2 negativna populacija | |
| | | HER2 ekspresijom | | |
| | +--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | | N = 111 | N = 108 | N = 478 | N = 474 | |
| | +--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | | Tyverb^(®) | Letrozole | Tyverb^(®) | Letrozole | |
| | | 1500 mg/ | 2,5 mg/ | 1500 mg / | 2,5mg | |
| | | dnevno | dnevno | dnevno | /dnevno | |
| | | | + placebo | | + placebo | |
| | | + Letrozole | | + Letrozole | | |
| | | 2,5 mg/ | | 2,5 mg | | |
| | | dnevno | | /dnevno | | |
| +=================+:============:+:============:+:============:+:============:+ |
| | Medijana PFS, | 35,4 | 13,0 | 59,7 | 58,3 | |
| | nedjelje (95% | | | | | |
| | CI) | (24,1; 39,4) | (12,0; 23,7) | (48,6; 69,7) | (47,9; 62,0) | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Odnos rizika | 0,71 (0,53; 0,96) | 0,90 (0,77; 1,05) | |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | p vrijednost | 0,019 | 0,188 | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Objektivna | 27,9% | 14,8% | 32,6% | 31,6% | |
| | stopa odgovora | | | | | |
| | (ORR) | | | | | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Odnos koristi | 0,4 (0,2; 0,9) | 0,9 (0,7; 1,3) | |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | p vrijednost | 0,021 | 0,26 | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Klinička stopa | 47,7% | 28,7% | 58,2% | 31,6% | |
| | koristi (CBR) | | | | | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Odnos koristi | 0,4 (0,2; 0,8) | 1,0 (0,7; 1,2) | |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | p vrijednost | 0,003 | 0,199 | |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| |
| CI =interval povjerenja |
| |
| Prekomjerna ekspresija HER2=IHC 3+ i/ili FISH pozitivna; HER2 negativan= IHC0,1+ ili 2+ i/ili FISH negativan |
| |
| Klinička stopa koristi je definisana kao kompletan plus djelimičan odgovor plus stabilna bolest ≥ 6 mjeseci. |
| |
| U vrijeme analize, ukupni podaci o preživljavanju nijesu bili spremni za obradu i nije blio značajne razlike između terapijskih grupa |
| (kombinacija lijeka Tyverb^(®) + letrozol, stopa rizika (HR)=0,77 [95% CI 0,52-1,14] p=0,185). Ipak, nije bilo vidnog negativnog uticaja na |
| ukupno preživljavanje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznata apsolutna bioraspoloživost lapatiniba nakon oralne primjene lijeka, ali je nepotpuna i promjenljiva (približno 70% koeficijenta |
| varijacije za PIK). Koncentracije lijeka u serumu se javljuju odloženo, nakon prosječne vrijednosti vremena zaostajanja od 0,25sati (opseg |
| vrijednosti od 0 do 1,5 sati). Koncentracija lapatiniba u plazmi dostiže pik (C_(max)) približno četiri sata nakon primjene lijeka. Primjena |
| lijeka u dnevnoj dozi od 1250mg daje geometrijski prosjek stanja ravnoteže (koeficijent varijacije) C_(max) vrijednosti od 2,43 (76%)µg/ml i |
| AUC vrijednosti od 36,2 (79%) µg*hr/ml. |
| |
| Sistemska izloženost lapatinibu se povećava nakon primjene lijeka sa hranom. Vrijednosti PIK za lapatinib bile su približno 3 do 4 puta više |
| (vrijednosti C_(max) približno 2,5 do 3 puta više) pri primjeni lijeka uz obrok sa niskim sadržajem masti (5% masti [500 kalorija]), ili |
| visokim sadržajem masti (50% masti [1000 kalorija]), respektivno. |
| |
| Lapatinib se vezuje za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein u visokom procentu (više od 99%). In vitro ispitivanja pokazuju da je lapatinib |
| supstrat za BCRP (ABCG1) transportere i p-glikoprotein (ABCB1). U in vitro uslovima se pokazalo da lapatinib inhibira navedene |
| efluks-transportere, kao i hepatički transporter preuzimanja OATP 1B1, pri primjeni lijeka u klinički značajnim koncentracijama (IC₅₀ |
| vrijednosti iznosile su 2,3µg/ml). Nije poznat klinički značaj navedenih dejstava na farmakokinetiku drugih medicinskih proizvoda ili na |
| farmakološku aktivnost drugih antikancerogenih sredstava. |
| |
| Lapatinib podleže ekstenzivnom metabolizmu, najvećim dijelom preko CYP3A4 i CYP3A5 i manjim dijelom preko CYP2C19 i CYP2C8, do različitih |
| oksidovanih metabolita. Ni jedan od pomenutih metabolita ne čini više od 14% doze koja se ponovo javlja u fecesu, ili 10% koncentracije |
| lapatiniba u plazmi. |
| |
| Lapatinib inhibira CYP3A (Ki 0,6 do 2,3µg/ml) i CYP2C8 (0,3µg/ml) u uslovima in vitro, pri primjeni lijeka u klinički značajnim |
| koncentracijama. Lapatinib nije u značajnoj mjeri inhibirao niže navedene enzime humanog mikrozomalnog sistema jetre: CYP1A2, CYP2C9, |
| CYP2C19 i CYP2D6 ili UGT enzime (vrijednosti IC₅₀ u uslovima in vitro bile su veće ili jednake 6,9µg/ml). |
| |
| Nakon primjene pojedinačnih doza lijeka poluvrijeme eliminacije lapatiniba se produžava sa povećanjem doze. Međutim, dnevno doziranje |
| lapatiniba dovodi do postizanja stanja dinamičke ravnoteže nakon 6 do 7 dana, ukazujući da efektivno poluvrijeme eliminacije lijeka iznosi |
| 24 časa. Lapatinib se pretežno eliminiše metabolisanjem putem CYP3A4/5. |
| |
| Eliminaciji lijeka takođe može doprinjeti izlučivanje putem žuči. Primarni put izlučivanja lapatiniba i njegovih metablita je putem fecesa. |
| Putem fecesa se izlučuje prosječno 27% (opseg vrijednosti od 3% do 67%) lapatiniba u nepromjenjenom obliku od primijenjene oralne doze. |
| Manje od 2% primijenjene oralne doze (u obliku lapatiniba i njegovih metabolita) izlučuje se putem urina. |
| |
| Farmakokinetika lapatiniba nije posebno ispitana kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili kod pacijenata koji se podvrgavaju hemodijalizi. |
| Dostupni podaci pokazuju da nije neophodno podješavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. |
| |
| Farmakokinetika lapatiniba ispitana je kod osoba sa umjerenim (n=8) ili teškim (n=4) oštećenjem jetre (Child-Pough skor 7-9 ili veći od 9, |
| respektivno), kao i kod 8 kontrolnih zdravih osoba. Sistemska izloženost lapatinibu (PIK) nakon primjene pojedinačne oralne doze od 100mg, |
| povećana je približno za 56% i 85% kod osoba sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre, respektivno. Neophodan je oprez pri primjeni lapatiniba |
| kod osoba sa oštećenjem jetre (vidjeti Odjeljak 4.2 i 4.4). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitano je dejstvo lapatiniba pri primjeni oralnih doza od 30, 60 i 120mg/kg/dnevno skotnim ženkama pacova i zečeva. Nisu uočena teratogena |
| dejstva lijeka; međutim, pri primjeni lijeka u dozi ≥60mg/kg/dnevno kod pacova (4 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi) |
| javile su se manje anomalije (lijevo pozicionirana umbilikalna arterija, vratno rebro i prekokcigealna osifikacija). Kod zečeva je primjena |
| lapatiniba u dozi od 60 i 120mg/kg/dnevno bila povezana sa maternalnom toksičnošću (8% i 23% od očekivane izloženosti kod ljudi, |
| respektivno) i pojavom pobačaja u dozi od 120mg/kg/dnevno. Pri primjeni doze ≥60mg/kg/dnevno došlo je do smanjenja fetalne tijelesne težine |
| i manjih varijacija u strukturi skeleta. U istraživanju prije- i postnatalnog razvoja pacova, zabilježeno je smanjenje u stopi |
| preživljavanja mladunaca u periodu od dana rođenja do 21. dana života, pri primjeni doza od 60mg/kg/dnevno ili viših (5 puta veća od |
| očekivane kliničke izloženosti kod ljudi). Najviša doza koja nije izazvala neko od dejstava u ovom istraživanju iznosila je 20mg/kg/dnevno. |
| |
| Nije bilo uticaja na funkciju gonada mužjaka ili ženki pacova, parenje, ili plodnost, pri primjeni doza do120mg/kg/dnevno (ženke) i do |
| 180mg/kg/dnevno (mužjaci) (8 i 3 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi, respektivno). Nije poznat uticaj lijeka na plodnost |
| kod ljudi. |
| |
| Lapatinib nije pokazao klastogeno ili mutageno dejstvo u seriji testova, uključujući test hromozomskih aberacija kineskih hrčaka, Ames test, |
| test hromozomskih aberacija humanih limfocita i in vivo test hromozomskih aberacija kostne srži pacova. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| povidon (K30) |
| |
| natrijum-skrobglikolat (tip A) |
| |
| magnezijum-stearat |
| |
| Obloga tablete |
| |
| Hipromeloza |
| |
| titan-dioksid (E171) |
| |
| makrogol 400 |
| |
| polisorbat 80 |
| |
| gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) |
| |
| gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30ºC. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka kutija lijeka Tyverb^(®) sadrži 70 film tableta, upakovanih u blistere (poliamid/Al/PVC/Al) sa po 10 film tableta. Svaki blister je na |
| sredini podijeljen perforacijom, čime je moguća podjela blistera na dnevne doze od po 5 film tableta. |
| |
| Svaka kutija lijeka Tyverb^(®) sadrži 84 film tablete, upakovane u blistere (poliamid/Al/PVC/Al) sa po 12 film tableta. Svaki blister je na |
| sredini podijeljen perforacijom, čime je moguća podjela blistera na dnevne doze od po 6 film tableta. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica |
| |
| Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tyverb®, film tableta, 250mg, 70 x 250mg: 2030/11/85 – 3184 |
| |
| Tyverb®, film tableta, 250mg, 84 x 250mg: 2030/11/86 – 4704 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tyverb®, film tableta, 250mg, 70 x 250mg: 03.10.2011. godine |
| |
| Tyverb®, film tableta, 250mg, 84 x 250mg: 03.10.2011. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktobar, 2011. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tyverb^(®), |
| |
| film tableta, 250mg |
| |
| 70 x 250mg i 84 x 250mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Herfordshire, SG 12 ODG, Velika |
| | Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------+----------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tyverb^(®) 250mg film tablet |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Lapatinib |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka film tableta sadrži 405mg lapatinib-ditosilat, monohidrata što odgovara 250mg lapatiniba. |
| |
| Za listu pomoćnih supstanci vidjeti Odeljak 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Ovalne, bikonveksne film tablete žute boje sa oznakom 'GS XJG' sa jedne strane. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Tyverb^(®) je indikovan za liječenje pacijenata sa karcinomom dojke, čiji tumori pokazuju ErbB2 (HER2) ekspresiju: |
| |
| - u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata sa uznapredovalom ili metastatskom bolesti , a njegovoj primjeni treba da prethodi terapija |
| antraciklinima i taksanima, kao i terapija trastuzumabom u metastatskoj bolesti (vidjeti Odjeljak 5.1). |
| |
| - u kombinaciji sa aromataza inhibitorom, kod postmenopauzalnih žena sa hormon receptor-pozitivnom metastatskom bolesti, kojima trenutno |
| nije planirana hemoterapija. Pacijenti u registracionom kliničkom ispitivanju nisu prethodno bili na terapiji trastuzumabom ili aromataza |
| inhibitorom (vidjeti Odjeljak 5.1) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju lijekom Tyverb^(®) treba da uvede isključivo ljekar sa iskustvom u oblasti primjene antikancerogenih preparata. |
| |
| Tumori sa prekomjernom HER2 (ErbB2) ekspresijom su definisani pomoću IHC3+, ili IHC2+ i genske amplifikacije ili isključivo putem genske |
| amplifikacije. HER2 status mora biti određen primjenom preciznih i validiranih metoda. |
| |
| Dnevnu dozu lijeka Tyverb^(®) ne treba dijeliti. Lijek Tyverb^(®) treba primijeniti najmanje jedan sat prije ili najmanje jedan sat poslije |
| obroka. Kako bi se umanjila varijabilnost u individualnom odgovoru svakog pacijenta, primjena lijeka Tyverb^(®) treba da bude |
| standardizovana zavisno od uzimanja obroka, na primjer, lijek uzimati uvjek jedan sat prije obroka (za informacije o resorpciji vidjeti |
| Odjeljak 4.5 i 5.2). |
| |
| Propuštene doze ne treba nadoknaditi, a doziranje lijeka treba nastaviti primjenom sledeće dnevne doze u skladu sa protokolom (vidjeti |
| Odjeljak 4.9). |
| |
| Pogledati kompletan Sažetak karakteristika lijeka za kombinovanu primjenu lijeka, za odgovarajuće podatke o njihovom doziranju, uključujući |
| bilo koja smanjivanja doze, kontraindikacije i informacije o bezbjednosti. |
| |
| Kombinacija lijeka Tyverb^(®)/kapecitabin |
| |
| Preporučena doza lijeka Tyverb^(®) je 1250mg (odnosno 5 tableta), primijenjena jednom dnevno u kontinuitetu. |
| |
| Preporučena doza kapecitabina je 2000mg/m²/dnevno primijenjena u 2 doze, u intervalu od 12 časova, od 1. do 14. dana, tokom terapijskog |
| ciklusa koji traje 21 dan (videti Odeljak 5.1). Kapecitabin se primjenjuje uz obrok ili tokom 30 minuta nakon obroka. Pogledati kompletan |
| Sažetak karakteristika lijeka za informacije o kapecitabinu. |
| |
| Doziranje kombinacije lijeka Tyverb^(®)/aromataza inhibitor |
| |
| Preporučena doza lijeka Tyverb^(®) je 1500mg (6 tableta) kontinuirano jednom dnevno. |
| |
| Pogledati kompletan Sažetak karakteristika lijeka za informacije za kombinovanu primjenu sa aromataza inhibitorom. |
| |
| Odlaganje primjene doze ili smanjivanje doze |
| |
| Kardiološka stanja |
| |
| Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tyverb^(®) kod pacijenata sa simptomima koji su povezani sa sniženjem lijeve ventrikularne ejekcione |
| frakcije (LVEF) stepena 3 ili višeg, prema Uobičajenom terminološkom kriterijumu za neželjena dejstva Nacionalnog Instituta za karcinom |
| (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) ili ukoliko njihov LVEF padne ispod ustanovljene donje |
| granice normalnih vrijednosti (vidjeti Odjeljak 4.4). Nakon najmanje dvije nedjelje može se ponovo otpočeti sa primjenom lijeka Tyverb^(®) u |
| redukovanoj dozi (1000mg/dnevno kada se primjenjuje sa kapecitabinom ili 1250mg/dnevno kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom) ukoliko |
| se vrijednost LVEF vrati u okvire referentnih vrijednosti, uz asimptomatsko stanje pacijenta. |
| |
| Intersticijalna plućna bolest / pneumonitis |
| |
| Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tyverb^(®) kod pacijenata kod kojih postoje pulmonalni simptomi stepena 3 ili višeg prema NCI CTCAE |
| (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Druge toksičnosti |
| |
| Potrebno je razmotriti obustavu ili prekid doziranja lijeka Tyverb^(®) u slučaju da se kod pacijenta razvije toksičnost viša ili jednaka |
| stepenu 2 NCI CTCAE. Može se ponovo otpočeti sa primjenom 1250mg/dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom ili 1500mg/dnevno |
| kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom, kada se toksičnost smanji do stepena 1 ili manje. Ukoliko se toksičnost ponovo javi, potrebno |
| je ponovo otpočeti sa primjenom lijeka Tyverb^(®) u nižoj dozi (1000mg/dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom ili |
| 1250mg/dnevno kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom). |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Savjetuje se oprez kod pacijenata sa teškim |
| oštećenjem bubrega, jer nema iskustava sa primjenom lijeka Tyverb^(®) u ovoj populaciji (vidjeti Odjeljak 5.2). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Ukoliko postoje teške promjene funkcije jetre potrebno je obustaviti primjenu lijeka Tyverb^(®) i lijek ne treba ponovo uvoditi u terapiju |
| (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Primjenu lijeka Tyverb^(®) kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na produženo vrijeme |
| izloženosti dejstvu lijeka. Dostupni podaci su nedovoljni za davanje preporuka o prilagođavanju doza kod pacijenata sa oštećenjem jetre |
| (vidjeti Odjeljak 5.2). |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Ne preporučuje se primjena lijeka Tyverb^(®) kod pedijatrijskih pacijenata, obzirom da nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti |
| primjene lijeka u ovoj populacijskoj grupi. |
| |
| Starije osobe |
| |
| Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka Tyverb^(®) i kapecitabina kod pacijenata starosti ≥65 godina. |
| |
| U Fazi 3 kliničkog ispitivanja sa lijekom Tyverb^(®) u kombinaciji sa letrozolom, od ukupnog broja pacijenkinja sa hormon receptor- |
| pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (populacija svih pacijenata koji su uključeni u kliničko ispitivanje N=642), 44% pacijentkinja je |
| bilo ≥65 godina starosti. Sveukupno nijesu zapažene razlike u efikasnosti i bezbjednosti kombinovane primjene lijeka Tyverb^(®) i letrozola |
| između ovih ispitanika i ispitanika ispod 65 godina starosti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na neku od pomoćnih supstanci. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Navedeno je da je primjena lapatiniba bila udružena sa sniženjem lijeve ventrikularne ejekcione frakcije (LVEF) (vidjeti Odjeljak 4.8). |
| Lapatinib nije procjenjivan kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca. Savjetuje se oprez pri primjeni lijeka Tyverb^(®) kod |
| pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do oštećenja funkcije lijeve komore (uključujući istovremenu primjenu sa potencijalno |
| kardiotoksičnim agensima). Prije početka liječenja lijekom Tyverb^(®), potrebno je ispitati srčanu funkciju, uključujući LVEF kod svih |
| pacijenata, kako bi se utvrdilo da li se osnovna vrijednost LVEF kod pacijenta nalazi unutar utvrđenog opsega normalnih vrijednosti. Tokom |
| liječenja lijekom Tyverb^(®), potrebno je nastaviti sa praćenjem vrijednosti LVEF, kako bi se obezbijedilo da vrijednost LVEF ne padne ispod |
| neprihvatljivog nivoa (vidjeti Odjeljak 4.2). U nekim slučajevima, sniženje vrijednosti LVEF može biti ozbiljno i može voditi u srčanu |
| insuficijenciju. Zabilježeni su slučajevi fatalnog ishoda, uzrok smrti je nepoznat. |
| |
| Nije bilo kliničkih ispitivanja koja su namijenjena procjeni potencijala lapatiniba za produženje QT intervala. U nekontrolisanom, otvorenom |
| kliničkom ispitivanju u kom je praćeno povećanje doze sa lapatinibom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom, uočeno je malo povećanje |
| QT intervala u zavisnosti od koncentracije lijeka, te stoga efekat na QT interval ne može biti isključen. Lijek Tyverb^(®) treba primijeniti |
| sa oprezom kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do produžetka QT intervala (uključujući hipokalemiju, hipomagnezijemiju, |
| kongenitalni sindrom produženog QT interval ili istovremena primjena drugih lijekova koji mogu dovesti do produženja QT intervala). |
| Hipokalemiju ili hipomagnezijemiju treba korigovati prije početka terapije. Elektrokardiogram sa određivanjem QT inervala treba razmotriti |
| prije uvođenja terapije lijekom Tyverb^(®) i tokom trajanja terapije. |
| |
| Primjena lapatiniba bila je udružena sa prijavama pulmonarne toksičnosti i pneumonitisa (vidjeti Odjeljak 4.8). Potrebno je pratiti |
| pacijente zbog moguće pojave simptoma pulmonarne toksičnosti (dispneja, kašalj, groznica) i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se |
| jave simptomi koji su NCI CTCAE stepena 3 ili više. Pulmonarna toksičnost može biti ozbiljna i voditi u respiratornu insuficijenciju. |
| Zabilježeni su slučajevi fatalnog ishoda, uzrok smrti je nepoznat. |
| |
| Pri primjeni lijeka Tyverb^(®) javljala se hepatotoksičnost, koja u rijetkim slučajevima može biti fatalna. Prije početka terapije potrebno |
| je obavijestiti pacijenta o mogućoj hepatotoksičnosti. Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrijednosti transaminaza, bilirubina i alkalne |
| fosfataze) prije početka liječenja, nakon toga na mjesečnom nivou, ili u zavisnosti od kliničkih indikacija. Neophodno je prekinuti primjenu |
| lijeka Tyverb^(®) ukoliko postoje teške promjene u funkciji jetre i liječenje pacijenta ovim lijekom ne treba ponovo otpočeti. |
| |
| Neophodan je oprez pri propisivanju lijeka Tyverb^(®) pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti Odjeljak 4.2 i Odjeljak |
| 5.2). |
| |
| Savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka Tyverb^(®) pacijentima sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti Odjeljak 4.2 i Odjeljak 5.2). |
| |
| Tokom terapije lijekom Tyverb^(®) prijavljena je pojava dijareje, uključujući tešku dijareju (vidjeti Odjeljak 4.8). Na početku terapije, |
| treba ispitati stanje crijeva i bilo koje druge simptome (na primjer groznica, bolni grčevi, mučnina, povraćanje, vrtoglavica i žeđ) kako bi |
| se omogućilo otkrivanje promjena tokom terapije i kako bi se otkrili pacijenti koji su pod povećanim rizikom od nastanka dijareje. Važna je |
| proaktivna terapija dijareje antidijaroičnim preparatima. Teški slučajevi dijareje mogu zahtijevati primjenu elektrolita i tečnosti oralnim |
| ili intravenskim putem, kao i prekid ili obustavljanje terapije lijekom Tyverb^(®) (vidjeti Odjeljak 4.2 - odlaganje primjene doze i |
| smanjenje doze - druge toksičnosti). |
| |
| Potrebno je izbjegavati istovremenu terapiju induktorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (vidjeti Odjeljak |
| 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati istovremenu terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od povećane izloženosti lapatinibu (vidjeti |
| Odjeljak 4.5). |
| |
| Tokom liječenja lijekom Tyverb^(®) treba izbjegavati konzumiranje soka od grejpfruta (vidjeti Odjeljak 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Tyverb^(®) istovremeno sa medicinskim proizvodima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su |
| za CYP3A4 (vidjeti Odjeljak 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Tyverb^(®) istovremeno sa medicinskim proizvodima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su |
| za CYP2C8 (vidjeti Odjeljak 4.5). |
| |
| Potrebno je izbjegavati istovremeno liječenje pomoću supstanci koje povećavaju pH želuca, s obzirom na to da se rastvorljivost i resorpcija |
| lapatiniba mogu umanjiti (vidjeti Odjeljak 4.5). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dejstva drugih medicinskih proizvoda na lapatinib |
| |
| Lapatinib se pretežno metaboliše pomoću CYP3A (vidjeti Odjeljak 5.2). |
| |
| Kod zdravih dobrovoljaca koji su koristili ketokonazol, snažan CYP3A4 inhibitor, u dozi od 200mg dva puta dnevno tokom 7 dana, sistemska |
| izloženost lapatinibu (100mg dnevno) porasla je približno 3,6 puta, a poluvrijeme eliminacije je produžen 1,7 puta. Ne savjetuje se |
| istovremena primjena lijeka Tyverb^(®) sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (na primjer ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, |
| itrakonazolom, vorikonazolom, pasakonazolom, nefazodonom). Savjetuje se oprez pri istovremenoj primjeni lijeka Tyverb^(®) sa umjerenim |
| inhibitorima CYP3A4, uz pažljivo praćenje kliničkih neželjenih dejstava. |
| |
| Sistemska izloženost lapatinibu smanjena je približno 72% kod zdravih dobrovoljaca koji su koristili karbamazepin, induktor CYP3A4, u dozi |
| od 100mg dva puta dnevno tokom 3 dana i 200mg dva puta dnevno tokom 17 dana. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb^(®) |
| sa poznatim induktorima CYP3A4 (na primjer rifampicinom, rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom ili kantarionom). |
| |
| Lapatinib je supstrat za transportne proteine Pgp i BCRP. Inhibitori (ketokonazol, itrakonazol, hinidin, verapamil, ciklosporin, |
| eritromicin) i induktori (rifampicin, kantarion) navedenih proteina mogu izmijeniti izloženost i/ili raspodjelu lapatiniba (vidjeti Odjeljak |
| 5.2). |
| |
| Rastvorljivost lapatiniba je pH-zavisna. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, zbog mogućeg |
| smanjenja rastvorljivosti i resorpcije lapatiniba. Prethodna terapija lijekovima iz grupe inhibitora protonske pumpe (esomeprazol) smanjila |
| je izloženost lapatinibu u prosjeku za 27% (u opsegu od 6% do 49%). Učestalost navedenog efekta se smanjivala sa povećanjem starosti |
| pacijenata od 40. do 60. godine. |
| |
| Dejstva lapatiniba na druge medicinske proizvode |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP3A4 in vitro. Istovremena primjena lijeka Tyverb^(®) sa oralno primijenjenim |
| midazolamom, dovela je do približno 45% porasta AUC midazolama. Nije bilo klinički značajnog porasta AUC kada je midazolam primjenjivan |
| intravenski. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb^(®) sa lijekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su |
| za CYP3A4 (na primjer cisaprid, pimozid i hinidin), ili CYP2C8 (na primjer repaglinid) (vidjeti Odjeljak 4.2 i 5.2). |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP2A8 in vitro. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb^(®) sa |
| lijekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za CYP2A8 (na primjer repaglinid). |
| |
| Istovremena primjena lapatiniba sa intravenski primijenjenim paklitakselom je povećala izloženost paklitaksela za 23% uslijed inhibicije |
| CYP2A8 i/ili Pgp lapatinibom. Prilikom primjene ove kombinacije primijećen je porast incidence i ozbiljnosti dijareje i neutropenije u |
| kliničkim ispitivanjima. Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene lapatiniba i paklitaksela. |
| |
| Istovremena primjena lapatiniba sa intravenski primijenjenim docetakselom ne utiče značajno na AUC ili Cmax nijedne aktivne supstance. |
| Međutim, povećana je pojava docetaksel-indukovane neutropenije. |
| |
| Istovremena primjena lijeka Tyverb^(®) sa irinotekanom (kada se primjenjuje kao dio FOLFIRI režima) dovela je do približno 40% porasta AUC |
| SN-38, aktivnog metabolita irinotekana. Precizan mehanizam ove interakcije je nepoznat, ali se pretpostavlja da nastaje zbog inhibicije |
| jednog ili više transportnih proteina lapatinibom. Neželjene reakcije treba pažljivo pratiti ukoliko se lijek Tyverb^(®) primjenjuje sa |
| irinotekanom i razmotriti smanjenje doze irinotekana. |
| |
| U klinički relevantnim koncentracijama lapatinib inhibira transportni protein Pgp in vitro. |
| |
| Istovrijemena primjena lapatiniba sa oralno primijenjenim digoksinom dovela je do približno 80% porasta AUC digoksina. Potreban je oprez |
| prilikom doziranja lijeka Tyverb^(®) istovremeno sa lijekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za Pgp i razmotriti |
| smanjenje doze Pgp supstrata. |
| |
| Lapatinib inhibira transportne proteine BCRP i OATP1B1 in vitro. Još uvek nije utvrđen klinički značaj navedenog dejstva. Ne može se |
| isključiti mogućnost da će primjena lapatiniba uticati na farmakokinetiku supstrata BCRP (na primjer topotekan) i OATP1B1 (na primjer |
| rosuvastatin) (vidjeti Odjeljak 5.2). |
| |
| Istovremena primjena lijeka Tyverb^(®) sa kapecitabinom, letrozolom ili trastuzumabom ne mijenja značajno farmakokinetiku navedenih |
| preparata (ili metabolita kapecitabina), niti lapatiniba. |
| |
| Interakcije sa hranom i pićima |
| |
| Sa upotrebom hrane povećava se bioraspoloživost lapatiniba do oko 4 puta, zavisno od na primjer, sadržaja masti u obroku (vidjeti Odjeljak |
| 4.2 i 5.2). |
| |
| Sok od grejpfruta može inhibirati CYP3A4 u zidu creva i povećati bioraspoloživost lapatiniba, pa je stoga potrebno izbjegavati upotrebu soka |
| od grejpfruta tokom liječenja lijekom Tyverb^(®). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema adekvatnih podataka o primjeni lijeka Tyverb^(®) kod žena u drugom stanju. Ispitivanja na životinjama ukazala su na postojanje |
| reproduktivne toksičnosti (vidjeti Odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. |
| |
| Ne savjetuje se primjena lijeka Tyverb^(®) tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno. Ženama u generativnom periodu treba savjetovati |
| da upotrebljavaju adekvatne metode kontracepcije i da izbegavaju trudnoću tokom terapije lijekom Tyverb^(®). |
| |
| Nije ispitana bezbjednost primjene lijeka Tyverb^(®) tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se lapatinib izlučuje u humano mlijeko. |
| Uočena je retardacija rasta mladunaca pacova koji su bili izloženi dejstvu lapatiniba preko majčinog mlijeka. Neophodno je da žene koje su |
| na terapiji lijekom Tyverb^(®) prekinu dojenje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije ispitan uticaj lapatiniba na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakoloških svojstava lapatiniba |
| nije moguće predvidjeti štetno dejstvo lijeka na navedene aktivnosti. Pri procjeni sposobnosti pacijenta da obavi zadatke koji zahtevaju |
| rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava |
| lapatiniba. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bezbjednost primjene lapatiniba utvrđena je pri primjeni lijeka kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemoterapijom prilikom liječenja |
| različitih oblika karcinoma kod više od 11000 pacijenata, uključujući 198 pacijenata koji su koristili lapatinib u kombinovanoj terapiji sa |
| kapecitabinom i 654 pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom (vidjeti Odjeljak 5.1). |
| |
| Najčešća neželjena dejstva (>25%) prilikom primjene lapatiniba bili su gastrointestinalni događaji (dijareja, mučnina i povraćanje) i osip. |
| Palmarno-plantarna etritrodizestezija (PPE) je takođe česta (>25%) kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom. Incidenca pojave |
| PPE bila je slična u grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija lapatinibom i kapecitabinom i u grupi u kojoj je primijenjen |
| kapecitabin kao monoterapija. Najčešće neželjeno dejstvo koje je za posledicu imalo prekid liječenja bila je dijareja kod primjene |
| lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom ili sa letrozolom. |
| |
| U cilju klasifikacije učestalosti pojave neželjenih dejstava upotrebljena je niže navedena konvencija: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, |
| <1/10), povremena (≥1/1.000, <1/100), rijetka (≥1/10.000, <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000), nepoznata (na osnovu dostupnih podataka nije |
| moguće utvrditi učestalost javljanja). |
| |
| Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema redosledu opadajuće ozbiljnosti. |
| |
| Pojava niže navedenih neželjenih dejstava prijavljena je u vezi sa primjenom lapatiniba kao monoterapija ili lapatiniba u kombinaciji sa |
| kapecitabinom ili letrozolom: |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Rijetka | Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu | |
| | | (vidjeti Odeljek 4.3) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Anoreksija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Nesanica* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Glavobolja^(†) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Glavobolja * | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (vidjeti | |
| | | Odjeljak 4.2 - smanjenje doze – kardiološki događaji | |
| | | i Odjeljak 4.4) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Crvenilo lica^(†) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Epistaksa^(†), kašalj^(†), dispneja^(†). | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Povremena | Intersticijalno oboljenje pluća/pneumonitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Dijareja, koja može dovesti do dehidracije (vidjeti | |
| | | Odjeljak 4.2 - odlaganje primjene doze i smanjenje | |
| | | doze – druge toksičnosti i Odjeljak 4.4), mučnina, | |
| | | povraćanje, dispepsija*, stomatitis*, zatvor*, | |
| | | abdominalni bol*. | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Zatvor^(†) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Hiperbilirubinemija, hepatotoksičnost (vidjeti | |
| | | Odjeljak 4.4) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Osip (uključujući akneiformni dermatitis) (vidjeti | |
| | | Odjeljak 4.2 - - odlaganje primjene doze i smanjenje | |
| | | doze – druge toksičnosti), suva koža*^(†), | |
| | | palmarno-plantarna etritrodizestezija *, | |
| | | alopecija^(†), pruritus^(†). | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Česta | Poremećaji na nivou nokta uključujući paronihiju. | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Muskuloskeletni poremećaji i poremećaji vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Bolovi u ekstremitetima*^(†), bolovi u leđima*^(†), | |
| | | artralgija^(†). | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i promjene na mjestu primjene lijeka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| | Veoma česta | Zamor, zapaljenje sluznica*, astenija^(†). | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------------------+ |
| |
| *Navedena neželjena dejstva su zapažena kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom. |
| |
| ^(†) Navedena neželjena dejstva su zapažena kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa letrozolom. |
| |
| Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore i produženje QT intervala |
| |
| Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore srca (LVEF) prijavljeno je kod približno 1% pacijenata liječenih lapatinibom i bilo je |
| asimptomatsko u više od 90% slučajeva. Smanjenje LVEF je stabilizovano ili poboljšano u više od 70% slučajeva, od kojih je u 60% slučajeva |
| bila prekinuta terapija lapatnibom i u 40% slučajeva terapija lapatinibom je nastavljena. Simptomatsko smanjenje LVEF uočeno je kod |
| približno 0,2% pacijenata kod kojih je primijenjen lapatinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antikancerskim agensima. Uočeni |
| simptomi obuhvatali su dispneu, srčanu insuficijenciju i palpitacije.Ukupno 58% svih pacijenata sa simptomima se oporavilo. Smanjenje LVEF |
| prijavljeno je kod 2,5% pacijenata kod kojih je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom, u poređenju sa 1,0% |
| pacijenata pri primjeni kapecitabina kao monoterapije. Smanjenje LVEF je prijavljeno kod 3,1% pacijenata koji su primali lapatinib u |
| kombinaciji sa letrozolom u poređenju sa 1,3% pacijenata koji su primali letrozol u kombinaciji sa placebom. |
| |
| Neznatno, od koncentracije zavisno produženje QT intervala zabilježeno je u fazi I nekontrolisanih kliničkih ispitivanja. Nije isključena |
| mogućnost da lapatinib prolongira QT interval (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| |
| Dijareja |
| |
| Dijareja se javila kod približno 65% pacijenata kojima je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom i kod 64% |
| pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom. Najveći broj slučajeva dijareje odgovarao je 1. ili 2. stepenu i nije |
| uzrokovao prekid terapije lapatinibom. Proaktivna terapija imala je zadovoljavajući terapijski efekat na dijareju (vidjeti Odjeljak 4.4). |
| Međutim, prijavljeno je nekoliko slučajeva akutne bubrežne insuficijencije nakon ozbiljne dehidracije zbog dijareje. |
| |
| Kožni osip |
| |
| Kožni osip se javio kod približno 28% pacijenata kojima je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom i kod 45% |
| pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom . Kožni osip je uglavnom bio slabijeg intenziteta i njegova pojava nije |
| uzrokovala prekid primjene lapatiniba. Ljekarima koji propisuju lijek se savjetuje da pregledaju kožu pacijenta prije početka terapije i |
| regularno tokom trajanja terapije. Pacijente koji su imali kožne reakcije treba podsticati da izbjegavaju izlaganje suncu i koriste zaštitu |
| širokog spektra sa Sun Protection Factor (SPF) ≥ 30. Ukoliko se pojavi kožna reakcija treba uraditi pregled cjelokupnog tijela prilikom |
| svake posjete, do mjesec dana nakon povlačenja. Pacijente sa obimnim ili upornim kožnim reakcijama treba uputiti dermatologu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoji specifični antidot koji se koristi za inhibiciju EGFR (ErbB1) i/ili HER2 (ErbB2) tirozinske fosforilacije. Maksimalna oralna doza |
| lapatiniba primijenjena u okviru kliničkih ispitivanja iznosila je 1800mg, jednom dnevno. |
| |
| Kod pacijenata na terapiji lijekom Tyverb^(®) zabilježeni su slučajevi predoziranja, koje je bilo asimptomatsko i simptomatsko. Kod |
| pacijenata koji su uzeli do 5000mg lapatiniba, zabilježeni simptomi uključivali su događaje udružene sa lapatinibom (vidjeti Odjeljak 4.8) i |
| u nekim slučajevima bolnu kožu glave i/ili inflamaciju mukoze. U slučaju jednog pacijenta koji je uzeo 9000mg lijeka Tyverb^(®), zabilježena |
| je sinusna tahikardija (uz nepatološki, normalni EKG). |
| |
| Lapatinib se ne izlučuje u značajnoj mjeri putem bubrega i vezuje se za proteine plazme u visokom procentu, stoga se ne očekuje da će |
| hemodijaliza biti efikasan metod u poboljšanju eliminacije lapatiniba. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Inhibitori protein kinaze |
+---------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XE07 |
+---------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj medicinski proizvod, kada se primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, je odobren prema šemi takozvanog „uslovnog odobrenja“. |
| |
| Navedena šema podrazumijeva da se očekuju dalji podaci o ovom medicinskom proizvodu. |
| |
| Evropska agencija za lijekove (EMEA) će svake godine razmotriti nove informacije o lijeku, uz neophodnu korekciju Sažetka karakteristika |
| lijeka prema potrebi. |
| |
| Mehanizam dejstva |
| |
| Lapatinib, 4-anilinohinazolin je inhibitor intracelularne tirozin kinaze sa dejstvom na oba, EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) receptora |
| (procjenjene vrijednosti Ki^(app) 3nM i 13nM, respektivno), sa sporim oslobađanjem sa navedenih receptora (poluvrijeme eliminacije duži ili |
| jednak 300 minuta). Lapatinib inhibira ErbB-posredovan rast tumorskih ćelija, u in vitro uslovima i u različitim životinjskim modelima. |
| |
| Inhibitorna dejstva lapatiniba na rast ćelija procijenjena su na ćelijskim linijama tretiranim trastuzumabom. Lapatinib je zadržao značajan |
| stepen aktivnosti protiv ćelijskih kultura karcinoma dojke, izolovanih u cilju dugoročnog kultivisanja u medijumu koji sadrži trastuzumab, u |
| in vitro uslovima. |
| |
| Klinička ispitivanja |
| |
| Kombinovana terapija lijeka Tyverb^(®) i kapecitabina |
| |
| Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Tyverb^(®) u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom procijenjeni su u fazi III randomizovanog |
| ispitivanja kod pacijenata oboljelih od karcinoma dojke, sa zadovoljavajućim performans statusom. Pacijenti koji su ispunjavali uslove za |
| uključenje u ispitivanje imali su lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke, sa prekomjernom (HER2) ekspresijom, koji je |
| progredirao nakon prethodno primijenjene terapije taksanom, antraciklinima i trastuzumabom. Kod svih pacijenata procijenjena je vrijednost |
| LVEF (primjenom ehokardiograma ili MUGA) prije započinjanja terapije lijekom Tyverb^(®), kako bi se obezbijedilo da se osnovne vrijednosti |
| LVEF nalaze unutar granica normalnih vrijednosti. U okviru kliničkih ispitivanja praćene su vrijednosti LVEF tokom primjene lijeka |
| Tyverb^(®) u vremenskim intervalima od približno osam nedjelja, kako bi se obezbjedilo da navedene vrijednosti ne padnu ispod ustanovljene |
| donje granice referentnih vrijednosti. Većina smanjenja vrijednosti LVEF (više od 60%) uočena je tokom prvih devet nedjelja liječenja, |
| međutim dostupni podaci o dugoročnom izlaganju dejstvu lijeka su ograničeni. |
| |
| Pacijenti su randomizovani u grupu u kojoj se primjenjuje lijek Tyverb^(®) u dozi od 1250mg jednom dnevno (u kontinuitetu) u kombinovanoj |
| terapiji sa kapecitabinom (u dozi od 2000mg/m²/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dan), ili u grupu u kojoj se primjenjuje kapecitabin u |
| monoterapiji (2500mg/m²/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dan). Primarni cilj ispitivanja je bilo određivanje vremena do progresije |
| (TTP). Procjene su vršene od strane samih ispitivača i od strane nezavisnog tijela za kritičku procjenu, koje nije bilo upoznato sa tokom |
| liječenja. Studija je zaustavljena na osnovu rezultata prethodno zadate međuanalize, koja je pokazala poboljšanje u VP kod pacijenata koji |
| dobijaju kombinovanu terapiju lijekom Tyverb^(®) i kapecitabinom. U ispitivanje je dodatno uključeno 75 pacijenata, u periodu između vremena |
| međuanalize i kraja uključivanja. |
| |
| Analiza podataka od strane ispitivača nakon završetka uključivanja prikazana je u Tabeli 1. |
| |
| Tabela 1. Vrijeme do rezultata progresije kliničkog ispitivanja EGF100151 (lijek Tyverb^(®)/ kapecitabin) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Procjena ispitivača | |
| +:=========================:+:=========================:+:=======================:+ |
| | Tyverb^(®)(1250mg/dnevno) + kapecitabin | Kapecitabin | |
| | (2000mg/m²/dnevno) | | |
| | | (2500 mg/m²/dnevno) | |
| +-------------------------------------------------------+-------------------------+ |
| | (N=198) | (N=201) | |
| +---------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Broj VP događaja | 121 | 126 | |
| +---------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Medijana VP, nedjelje | 23,9 | 18,3 | |
| +---------------------------+---------------------------+-------------------------+ |
| | Koeficijent rizika | 0,72 | |
| +---------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | (95% CI) | (0,56; 0,92) | |
| +---------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| | p vriednost | 0,008 | |
| +---------------------------+-----------------------------------------------------+ |
| |
| Nezavisna procjena podataka je takođe pokazala da kombinovana terapija lijekom Tyverb^(®) i kapecitabinom značajno porodužava vrijeme do |
| progresije (koeficijent rizika 0,57[95% CI 0,43; 0,77]; p=0,0001), u poređenju sa monoterapijom kapecitabinom. |
| |
| Rezultati ažurirane analize podataka o opštem preživljavanju do 28. septembra 2007.godine prikazani su u Tabeli 2. |
| |
| Tabela 2. Ukupni podaci preživljavanja iz kliničkog ispitivanja EGF100151 (lijek Tyverb^(®)/ kapecitabin) |
| |
| +---------------------------------------------------+-------------------------+ |
| | Tyverb^(®)(1250mg/dnevno) + kapecitabin | Kapecitabin | |
| | (2000mg/m²/dnevno) | | |
| | | (2500mg/m²/dnevno) | |
| +:=======================:+:=======================:+:=======================:+ |
| | (N=207) | (N=201) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Broj preminulih osoba | 148 | 154 | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Srednja vrijednost | 74,0 | 65,9 | |
| | opšteg preživljavanja, | | | |
| | nedjelje | | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Odnos rizika | 0,9 | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | (95% CI) | (0,71; 1,12) | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| | p vrijednost | 0,3 | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| |
| U grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija, zabilježeno je 4 slučaja progresije bolesti (2%) u oblasti centralnog nervnog sistema, |
| u poređenju sa 13 slučajeva progresije bolesti (6%) u grupi u kojoj je primijenjen kapecitabin kao monoterapija. |
| |
| Kombinovana terapija lijeka Tyverb^(®)i letrozola |
| |
| Pimjena lijeka Tyverb^(®) u kombinaciji sa letrozolom je praćena kod postmenopauzalnih žena sa hormon receptor-pozitivnim (estrogen receptor |
| [ER] pozitivan i/ili progesteron receptor [PgR] pozitivan) uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke. |
| |
| U kliničkom ispitivanju faze III (EGF 30008) pacijenti su randomizovani u duplo slijepu i placebo kontrolisanu. Kliničko ispitivanje je |
| uključilo pacijente koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest. Period uključivanja u kliničko ispitivanje (decembar |
| 2003-decembar 2006) je prethodilo uvođenju trastuzumaba, kao adjuvantne terapije. |
| |
| U populaciji sa prekomjernom HER2 ekspresijom, uključena su samo 2 pacijenta koja su prethodno primala terapiju trastuzumabom. Dva pacijenta |
| su prethodno primala terapiju aromataza inhibitorima i približno polovina ispitanika je prethodno primala tamoksifen. |
| |
| Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala kombinaciju 2,5mg letrozola jednom dnevno i 1500mg lijeka Tyverb^(®) jednom dnevno i |
| grupu koja je primala letrozol i placebo. Randomizacija je izvršena na osnovu lokalizacije bolesti od momenta prekida prethodne adjuvantne |
| anti-estrogene terapije. |
| |
| Status HER2 receptora je potvrđen retrospektivno testiranjem u centralnoj laboratoriji. Od svih pacijenata koji su randomizovani u terapiju, |
| 219 pacijenata je imalo tumore koji su pokazivali prekomjernu ekspresiju HER2 receptora i to je bila prije-definisana primarna populacija za |
| analizu efikasnosti. Bilo je 952 pacijenta sa HER2 negativnim tumorima i ukupno 115 pacijenata kod kojih HER2 status nije bio potvrđen (nije |
| bilo uzorka tumora, rezultata testa ili drugog razloga). |
| |
| Kod pacijenata sa prekomjernom HER2 ekspresijom MBC, preživljavanje bez progresije (PFS) na osnovu procjene istraživača je bilo značajno |
| veće u grupi na letrozolu i lijeku Tyverb^(®), u poređenju sa grupom na letrozolu i placebu. U populaciji sa negativnim HER2, nije bilo |
| prednosti u smislu PFS kada je primjenjivan letrozol u kombinaciji sa lijekom Tyverb^(®), u poređenju sa grupom na letrozolu i placebu |
| (vidjeti Tabelu 3). |
| |
| Tabela 3. Podaci o preživljavanju bez progresije bolesti iz kliničkog ispitivanja EGF30008 (Tyverb^(®)/letrozol) |
| |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | | Populacija sa prekomjernom | HER2 negativna populacija | |
| | | HER2 ekspresijom | | |
| | +--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | | N = 111 | N = 108 | N = 478 | N = 474 | |
| | +--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | | Tyverb^(®) | Letrozole | Tyverb^(®) | Letrozole | |
| | | 1500 mg/ | 2,5 mg/ | 1500 mg / | 2,5mg | |
| | | dnevno | dnevno | dnevno | /dnevno | |
| | | | + placebo | | + placebo | |
| | | + Letrozole | | + Letrozole | | |
| | | 2,5 mg/ | | 2,5 mg | | |
| | | dnevno | | /dnevno | | |
| +=================+:============:+:============:+:============:+:============:+ |
| | Medijana PFS, | 35,4 | 13,0 | 59,7 | 58,3 | |
| | nedjelje (95% | | | | | |
| | CI) | (24,1; 39,4) | (12,0; 23,7) | (48,6; 69,7) | (47,9; 62,0) | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Odnos rizika | 0,71 (0,53; 0,96) | 0,90 (0,77; 1,05) | |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | p vrijednost | 0,019 | 0,188 | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Objektivna | 27,9% | 14,8% | 32,6% | 31,6% | |
| | stopa odgovora | | | | | |
| | (ORR) | | | | | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Odnos koristi | 0,4 (0,2; 0,9) | 0,9 (0,7; 1,3) | |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | p vrijednost | 0,021 | 0,26 | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Klinička stopa | 47,7% | 28,7% | 58,2% | 31,6% | |
| | koristi (CBR) | | | | | |
| +-----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Odnos koristi | 0,4 (0,2; 0,8) | 1,0 (0,7; 1,2) | |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | p vrijednost | 0,003 | 0,199 | |
| +-----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| |
| CI =interval povjerenja |
| |
| Prekomjerna ekspresija HER2=IHC 3+ i/ili FISH pozitivna; HER2 negativan= IHC0,1+ ili 2+ i/ili FISH negativan |
| |
| Klinička stopa koristi je definisana kao kompletan plus djelimičan odgovor plus stabilna bolest ≥ 6 mjeseci. |
| |
| U vrijeme analize, ukupni podaci o preživljavanju nijesu bili spremni za obradu i nije blio značajne razlike između terapijskih grupa |
| (kombinacija lijeka Tyverb^(®) + letrozol, stopa rizika (HR)=0,77 [95% CI 0,52-1,14] p=0,185). Ipak, nije bilo vidnog negativnog uticaja na |
| ukupno preživljavanje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznata apsolutna bioraspoloživost lapatiniba nakon oralne primjene lijeka, ali je nepotpuna i promjenljiva (približno 70% koeficijenta |
| varijacije za PIK). Koncentracije lijeka u serumu se javljuju odloženo, nakon prosječne vrijednosti vremena zaostajanja od 0,25sati (opseg |
| vrijednosti od 0 do 1,5 sati). Koncentracija lapatiniba u plazmi dostiže pik (C_(max)) približno četiri sata nakon primjene lijeka. Primjena |
| lijeka u dnevnoj dozi od 1250mg daje geometrijski prosjek stanja ravnoteže (koeficijent varijacije) C_(max) vrijednosti od 2,43 (76%)µg/ml i |
| AUC vrijednosti od 36,2 (79%) µg*hr/ml. |
| |
| Sistemska izloženost lapatinibu se povećava nakon primjene lijeka sa hranom. Vrijednosti PIK za lapatinib bile su približno 3 do 4 puta više |
| (vrijednosti C_(max) približno 2,5 do 3 puta više) pri primjeni lijeka uz obrok sa niskim sadržajem masti (5% masti [500 kalorija]), ili |
| visokim sadržajem masti (50% masti [1000 kalorija]), respektivno. |
| |
| Lapatinib se vezuje za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein u visokom procentu (više od 99%). In vitro ispitivanja pokazuju da je lapatinib |
| supstrat za BCRP (ABCG1) transportere i p-glikoprotein (ABCB1). U in vitro uslovima se pokazalo da lapatinib inhibira navedene |
| efluks-transportere, kao i hepatički transporter preuzimanja OATP 1B1, pri primjeni lijeka u klinički značajnim koncentracijama (IC₅₀ |
| vrijednosti iznosile su 2,3µg/ml). Nije poznat klinički značaj navedenih dejstava na farmakokinetiku drugih medicinskih proizvoda ili na |
| farmakološku aktivnost drugih antikancerogenih sredstava. |
| |
| Lapatinib podleže ekstenzivnom metabolizmu, najvećim dijelom preko CYP3A4 i CYP3A5 i manjim dijelom preko CYP2C19 i CYP2C8, do različitih |
| oksidovanih metabolita. Ni jedan od pomenutih metabolita ne čini više od 14% doze koja se ponovo javlja u fecesu, ili 10% koncentracije |
| lapatiniba u plazmi. |
| |
| Lapatinib inhibira CYP3A (Ki 0,6 do 2,3µg/ml) i CYP2C8 (0,3µg/ml) u uslovima in vitro, pri primjeni lijeka u klinički značajnim |
| koncentracijama. Lapatinib nije u značajnoj mjeri inhibirao niže navedene enzime humanog mikrozomalnog sistema jetre: CYP1A2, CYP2C9, |
| CYP2C19 i CYP2D6 ili UGT enzime (vrijednosti IC₅₀ u uslovima in vitro bile su veće ili jednake 6,9µg/ml). |
| |
| Nakon primjene pojedinačnih doza lijeka poluvrijeme eliminacije lapatiniba se produžava sa povećanjem doze. Međutim, dnevno doziranje |
| lapatiniba dovodi do postizanja stanja dinamičke ravnoteže nakon 6 do 7 dana, ukazujući da efektivno poluvrijeme eliminacije lijeka iznosi |
| 24 časa. Lapatinib se pretežno eliminiše metabolisanjem putem CYP3A4/5. |
| |
| Eliminaciji lijeka takođe može doprinjeti izlučivanje putem žuči. Primarni put izlučivanja lapatiniba i njegovih metablita je putem fecesa. |
| Putem fecesa se izlučuje prosječno 27% (opseg vrijednosti od 3% do 67%) lapatiniba u nepromjenjenom obliku od primijenjene oralne doze. |
| Manje od 2% primijenjene oralne doze (u obliku lapatiniba i njegovih metabolita) izlučuje se putem urina. |
| |
| Farmakokinetika lapatiniba nije posebno ispitana kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili kod pacijenata koji se podvrgavaju hemodijalizi. |
| Dostupni podaci pokazuju da nije neophodno podješavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. |
| |
| Farmakokinetika lapatiniba ispitana je kod osoba sa umjerenim (n=8) ili teškim (n=4) oštećenjem jetre (Child-Pough skor 7-9 ili veći od 9, |
| respektivno), kao i kod 8 kontrolnih zdravih osoba. Sistemska izloženost lapatinibu (PIK) nakon primjene pojedinačne oralne doze od 100mg, |
| povećana je približno za 56% i 85% kod osoba sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre, respektivno. Neophodan je oprez pri primjeni lapatiniba |
| kod osoba sa oštećenjem jetre (vidjeti Odjeljak 4.2 i 4.4). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitano je dejstvo lapatiniba pri primjeni oralnih doza od 30, 60 i 120mg/kg/dnevno skotnim ženkama pacova i zečeva. Nisu uočena teratogena |
| dejstva lijeka; međutim, pri primjeni lijeka u dozi ≥60mg/kg/dnevno kod pacova (4 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi) |
| javile su se manje anomalije (lijevo pozicionirana umbilikalna arterija, vratno rebro i prekokcigealna osifikacija). Kod zečeva je primjena |
| lapatiniba u dozi od 60 i 120mg/kg/dnevno bila povezana sa maternalnom toksičnošću (8% i 23% od očekivane izloženosti kod ljudi, |
| respektivno) i pojavom pobačaja u dozi od 120mg/kg/dnevno. Pri primjeni doze ≥60mg/kg/dnevno došlo je do smanjenja fetalne tijelesne težine |
| i manjih varijacija u strukturi skeleta. U istraživanju prije- i postnatalnog razvoja pacova, zabilježeno je smanjenje u stopi |
| preživljavanja mladunaca u periodu od dana rođenja do 21. dana života, pri primjeni doza od 60mg/kg/dnevno ili viših (5 puta veća od |
| očekivane kliničke izloženosti kod ljudi). Najviša doza koja nije izazvala neko od dejstava u ovom istraživanju iznosila je 20mg/kg/dnevno. |
| |
| Nije bilo uticaja na funkciju gonada mužjaka ili ženki pacova, parenje, ili plodnost, pri primjeni doza do120mg/kg/dnevno (ženke) i do |
| 180mg/kg/dnevno (mužjaci) (8 i 3 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi, respektivno). Nije poznat uticaj lijeka na plodnost |
| kod ljudi. |
| |
| Lapatinib nije pokazao klastogeno ili mutageno dejstvo u seriji testova, uključujući test hromozomskih aberacija kineskih hrčaka, Ames test, |
| test hromozomskih aberacija humanih limfocita i in vivo test hromozomskih aberacija kostne srži pacova. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| povidon (K30) |
| |
| natrijum-skrobglikolat (tip A) |
| |
| magnezijum-stearat |
| |
| Obloga tablete |
| |
| Hipromeloza |
| |
| titan-dioksid (E171) |
| |
| makrogol 400 |
| |
| polisorbat 80 |
| |
| gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) |
| |
| gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30ºC. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka kutija lijeka Tyverb^(®) sadrži 70 film tableta, upakovanih u blistere (poliamid/Al/PVC/Al) sa po 10 film tableta. Svaki blister je na |
| sredini podijeljen perforacijom, čime je moguća podjela blistera na dnevne doze od po 5 film tableta. |
| |
| Svaka kutija lijeka Tyverb^(®) sadrži 84 film tablete, upakovane u blistere (poliamid/Al/PVC/Al) sa po 12 film tableta. Svaki blister je na |
| sredini podijeljen perforacijom, čime je moguća podjela blistera na dnevne doze od po 6 film tableta. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica |
| |
| Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tyverb®, film tableta, 250mg, 70 x 250mg: 2030/11/85 – 3184 |
| |
| Tyverb®, film tableta, 250mg, 84 x 250mg: 2030/11/86 – 4704 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tyverb®, film tableta, 250mg, 70 x 250mg: 03.10.2011. godine |
| |
| Tyverb®, film tableta, 250mg, 84 x 250mg: 03.10.2011. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktobar, 2011. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+