Tysabri uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tysabri, 150 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: natalizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml sadrži 150 mg natalizumaba.
Natalizumab je rekombinantno humanizovano anti-α4-integrin antitijelo,
proizvedeno u mišjim ćelijskim linijama tehnologijom rekombinantne DNK.
Za listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom špricu.
Bezbojan do blago žut, blago opalescentan do opalescentan rastvor.
4. Klinički podaci
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Tysabri je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti
kod odraslih pacijenata sa visokoaktivnom relapsno-remitentnom multiplom
sklerozom (RRMS), za sljedeće grupe pacijenata:
- pacijenti kod kojih je bolest visokoaktivna uprkos potpunom i
adekvatnom ciklusu liječenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje
tok bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (za izuzetke i
informacije o periodima bez uzimanja lijeka vidjeti djelove 4.4 i 5.1)
ili
- pacijenti sa brzo progresivnom teškom relapsno-remitentnom multiplom
sklerozom koja je definisana sa 2 ili više onesposobljavajućih relapsa
u jednoj godini i sa 1 ili više lezija koje se bolje uočavaju uz
primjenu gadolinijuma na magnetnoj rezonanci (MR) mozga ili sa
značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu
nedavnu MR.
4.2 Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne i neprekidno prati ljekar specijalista sa
iskustvom u dijagnozi i liječenju neuroloških stanja, u centrima sa
stalnim pristupom MR. Lijek primjenjuje zdravstveni radnik, a pacijenti
se moraju pratiti zbog ranih znakova i simptoma progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML).
Pacijentima liječenim ovim lijekom mora se dati Kartica sa upozorenjima
za pacijenta i moraju biti informisani o rizicima primjene lijeka
(vidjeti i Uputstvo za lijek). Nakon 2 godine liječenja, pacijente je
potrebno ponovo informisati o rizicima, posebno o povećanom riziku od
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML); takođe, pacijentima
i njihovim njegovateljima treba objasniti kako da prepoznaju rane
znakove i simptome PML-a.
Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti i pristup MR moraju biti
dostupni. Dostupni su ograničeni podaci o supkutanoj formulaciji u
populaciji pacijenata koji nijesu prethodno primali lijek Tysabri
(vidjeti dio 4.4).
Neki pacijenti su možda prethodno liječeni imunosupresivnim ljekovima
(npr. mitoksantronom, ciklofosfamidom, azatiopirinom). Ovi ljekovi mogu
izazvati produženu imunosupresiju, čak i nakon prestanka primjene
lijeka. Zato prije početka liječenja ljekar mora da potvrdi da ti
pacijenti nijesu imunokompromitovani (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Preporučena doza za supkutanu primjenu je 300 mg svake 4 nedjelje.
Imajući u vidu da jedan napunjen špric sadrži 150 mg natalizumaba,
pacijentu treba dati dva napunjena šprica.
Nastavak terapije se mora pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod
kojih nema vidljivog poboljšanja nakon 6 mjeseci liječenja.
Podaci o bezbjednosti i efikasnosti natalizumaba (intravenskom
infuzijom) dobijeni su iz dvogodišnjih kontrolisanih dvostruko slijepih
studija. Nakon 2 godine, nastavak terapije treba razmotriti tek nakon
ponovne procjene mogućih koristi i rizika. Pacijente treba ponovo
informisati o faktorima rizika za PML, kao što su trajanje liječenja,
upotreba imunosupresiva prije primjene lijeka i prisustvo anti-John
Cunningham virus (JCV) antitijela (vidjeti dio 4.4).
Ponovljena primjena
Efikasnost ponovljene primjene nije utvrđena (za podatke o bezbjednosti
vidjeti dio 4.4).
Svaka promjena u pogledu načina primjene lijeka treba da se izvrši 4
nedjelje nakon prethodne doze.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Ovaj lijek nije preporučljiv za primjenu kod pacijenata starijih od 65
godina zbog nedostatka podataka kod ove populacije.
Oštećenje bubrega i jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja koja bi provjerila uticaje kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre.
Mehanizam eliminacije i rezultati iz populacione farmakokinetike ukazuju
da kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre nije neophodno
prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u
djelovima 4.8 i 5.1.
Način primjene
Lijek Tysabri 150 mg, rastvor za injekciju u napunjenom špricu treba da
daje zdravstveni radnik, samo putem supkutane (s.c.) injekcije. Nije
namijenjen za intravensku (i.v.) infuziju.
Treba primjeniti dva napunjena šprica (ukupna doza 300 mg), jedan za
drugim, bez značajnog vremenskog razmaka. Druga injekcija treba da se
primjeni najkasnije 30 minuta nakon prve.
Mjesta za primjenu supkutane injekcije su butina, abdomen ili zadnji dio
nadlaktice. Nije dozvoljena primjena u dio tijela gdje je koža
nadražena, crvena, sa modricama, inficirana ili ima bilo kakve ožiljke.
Pri vađenju injekcije iz mjesta ubrizgavanja, potrebno je otpustiti klip
i ravno izvući iglu. Otpuštanje klipa omogućava da štitnik igle pokrije
iglu. Drugu injekciju treba dati 3 cm dalje od mjesta davanja prve
injekcije (uputstva za primjenu navedena su pri kraju uputstva za
lijek).
Tokom prvih 6 doza pacijente treba posmatrati tokom primjene injekcije i
još sat vremena nakon primjene injekcije zbog mogućih znakova i simptoma
reakcije na injekciju, uključujući preosjetljivost. Nakon toga se, bez
obzira na način primjene, jednočasovni nadzor može smanjiti ili
prekinuti prema kliničkoj procjeni ako pacijent nije imao nikakve
reakcije na injekciju/infuziju.
Injekcije natalizumaba koje daje zdravstveni radnik van bolničkog
okruženja (npr. kod kuće) dolaze u obzir kod pacijenata koji su
prethodno dobro podnijeli najmanje 6 doza natalizumaba, tj. koji nijesu
imali reakcije preosjetljivosti. Odluku o tome da li će pacijent primati
injekcije van bolničkog okruženja treba donijeti nakon procjene i
preporuke ljekara specijaliste. Zdravstveni radnici treba pažljivo da
prate moguću pojavu ranih znakova i simptoma PML-a (više informacija o
PML-u i edukativnim smernicama vidjeti u dijelu 4.4).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).
Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući
imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju
terapiju imunosupresivima ili one koji su imunokompromitovani prethodnim
terapijama) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Kombinacija sa drugim DMT (terapijama koje mijenjaju tok bolesti).
Poznati aktivni zloćudni tumori, osim kod pacijenata sa karcinomom
bazalnih ćelija kože.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se unapredila sledljivost bioloških medicinskih proizvoda,
potrebno je jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog
proizvoda.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Upotreba ovog lijeka bila je povezana sa povećanim rizikom od PML-a,
oportunističke infekcije izazvane JC virusom, koja može biti smrtonosna
ili dovesti do teške onesposobljenosti. Usljed ovog povećanog rizika od
razvoja PML-a, odnos između koristi i rizika liječenja potrebno je
procijeniti od strane ljekara specijaliste i pacijenta za svaki
pojedinačni slučaj. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima
tokom liječenja i potrebno je objasniti pacijentima i njihovim
njegovateljima kako da prepoznaju rane znakove i simptome PML-a. JC
virus takođe prouzrokuje neuropatiju granularnih ćelija uzrokovanu JC
virusom (JCV GCN) koja je prijavljena kod pacijenata liječenih ovim
lijekom. Simptomi neuropatije granularnih ćelija uzrokovane JC virusom
su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).
Sljedeći faktori rizika su povezani sa povećanim rizikom od PML-a.
- Prisustvo anti-JCV antitijela.
- Trajanje liječenja, naročito duže od 2 godine. Nakon 2 godine sve
pacijente treba ponovo informisati o riziku od PML-a kod primjene
lijeka.
- Upotreba imunosupresiva prije primanja lijeka.
Pacijenti koji su pozitivni na anti-JCV antitijela imaju povećan rizik
od razvoja PML-a u poređenju sa pacijentima koji su negativni na
anti-JCV antitijela. Pacijenti koji imaju sva tri faktora rizika za PML
(tj. pozitivni su na anti-JVC antitijela i primali su terapiju ovim
lijekom duže od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu
terapiju) imaju znatno veći rizik od PML-a.
Kod pacijenata liječenih natalizumabom koji su pozitivni na anti-JCV
antitijela i koji nijesu prethodno uzimali imunosupresive, nivo odgovora
anti-JCV antitijela (indeks) je povezan s nivoom rizika od PML-a.
Kod pacijenata koji su pozitivni na anti-JCV antitijela, produženi
interval doziranja natalizumaba (uz prosječni interval doziranja od oko
6 nedjelja) sugeriše da je povezan sa manjim rizikom od PML-a u
poređenju sa odobrenim doziranjem. Ako se primjenjuje produženi interval
doziranja, potreban je oprez jer efikasnost produženog intervala
doziranja nije utvrđena, pa povezani odnos koristi i rizika trenutno
nije poznat (vidjeti dio 5.1). Smanjenje rizika od PML-a zasniva se na
podacima o intravenskom načinu primjene. Nijesu dostupni klinički podaci
o bezbjednosti ili efikasnosti ovog produženog intervala doziranja za
supkutanu primjenu. Dodatne informacije potražite u Informacijama za
ljekare i Smjernicama za liječenje.
Kod pacijenata za koje se smatra da su pod visokim rizikom, liječenje
ovim lijekom bi trebalo nastaviti samo ako je korist veća od rizika. Za
procjenu rizika od PML-a kod različitih podgrupa pacijenata, molimo
pogledajte Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.
Testiranje na anti-JCV antitijela
Testiranje na anti-JCV antitijela daje pomoćne informacije za procjenu
rizika liječenja ovim lijekom. Testiranje na prisustvo anti-JCV
antitijela u serumu preporučuje se prije uvođenja terapije ili kod
pacijenata koji primaju lijek i čiji status antitijela je nepoznat. Kod
pacijenata negativnih na anti-JCV antitijela ipak postoji rizik za
nastanak PML-a, a razlog za to mogu biti pojava nove JCV infekcije,
promjenjivi status antitijela ili lažno negativni rezultat testa.
Preporučuje se ponovno testiranje pacijenata negativnih na anti-JCV
antitijela svakih 6 mjeseci. Kod pacijenata sa niskim indeksom koji u
anamnezi nemaju prethodno liječenje imunosupresivima, preporučuje se
testiranje jednom na svakih 6 mjeseci kada dostignu 2 godine liječenja.
Test na anti-JCV antitijela (ELISA) ne treba da se koristiti za
postavljanje dijagnoze PML-a. Upotreba plazmafereze/izmjene plazme
(PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v. Ig) može uticati na
ispravno tumačenje testiranja na anti-JCV antitijela u serumu. Pacijenti
se ne smiju testirati na anti-JCV antitijela unutar 2 nedjelje od
sprovođenja plazmaforeze (PLEX) zbog uklanjanja antitijela iz seruma ili
unutar 6 mjeseci od primjene i.v. Ig (tj. 6 mjeseci = 5 x poluvrijeme
eliminacije imunoglobulina).
Za dodatne informacije o testiranju anti-JCV antitijela vidjeti
Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.
MR snimanje za PML
Prije početka terapije ovim lijekom, potrebno je da bude dostupan novi
snimak (obično ne stariji od 3 mjeseca) MR kao referentni nalaz, koji
treba ponavljati bar jednom godišnje. Treba uzeti u obzir češća MR
snimanja (npr. svakih 3 do 6 mjeseci) uz skraćeni protokol kod
pacijenata sa visokim rizikom od PML-a. To uključuje:
- pacijente koji imaju sva tri faktora rizika za PML (tj. pozitivni su
na anti-JCV antitijela i primali su terapiju ovim lijekom duže od 2
godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju),
ili
- pacijente sa visokim indeksom anti-JCV antitijela koji su primali
terapiju ovim lijekom duže od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne
terapije u anamnezi.
Trenutni dokazi ukazuju na to da je rizik od PML-a nizak ako je indeks
jednak ili manji od 0,9 i znatno se povećava iznad 1,5 za pacijente koji
su bili na liječenju ovim lijekom duže od 2 godine (za dodatne
informacije vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje).
Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se procijenile efikasnost i
bezbjednost ovog lijeka kada pacijenti prelaze sa terapija koje
modifikuju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije
poznato da li postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze
sa tih terapija na ovaj lijek, zbog toga te pacijente treba češće
nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji na ovaj lijek prelaze sa
imunosupresivnih ljekova).
PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu kod svakog pacijenta
sa multiplom sklerozom (MS) koji prima natalizumab i pokazuje neurološke
simptome i/ili nove moždane lezije na MR. Prijavljeni su slučajevi
asimptomatskog PML-a na osnovu MR i pozitivnog JCV DNK-a u
cerebrospinalnoj tečnosti.
Ljekari se upućuju na Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje za
dodatne informacije o upravljanju rizikom od PML-a kod pacijenata
liječenih natalizumabom.
Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, dalje doziranje se mora obustaviti sve
dok se ne otkloni sumnja na PML.
Ljekar specijalista treba da izvrši ispitivanja kod pacijenta kako bi
utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju, i ako ukazuju,
da li su ti simptomi karakteristični za MS ili možda ukazuju na PML ili
JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja, dalje ispitivanje, uključujući
MR, poželjno sa primjenom kontrasta (upoređena sa početnim MR prije
liječenja), pregled cerebrospinalne tečnosti (CSF) na JC (John
Cunningham) virusnu DNK i ponavljanje neuroloških testova, treba
razmotriti kao što je to opisano u Informacijama za ljekare i
Smjernicama za liječenje (vidjeti edukativnu smjernicu). Kada ljekar
isključi PML i/ili JCV GCN (ako je neophodno, ponovljenim kliničkim
ispitivanjem, snimanjem i/ili laboratorijskim ispitivanjima, ako postoji
klinička sumnja), doziranje može da se nastavi.
Ljekar treba posebno da obrati pažnju na simptome koji upućuju na PML
ili JCV GCN, a koje pacijent ne primjećuje (npr. kognitivni,
psihijatrijski simptomi ili cerebralni sindrom). Pacijente takođe treba
savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelje o svom
liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije
svjestan.
Kod pacijenata kod kojih u vrijeme prestanka liječenja nalazi nijesu
ukazivali na PML, prijavljen je PML nakon prestanka primjene ovog
lijeka. Pacijenti i ljekari treba i u narednom periodu da slijede isti
protokol praćenja i da budu oprezni u slučaju pojave bilo kojih novih
znakova ili simptoma koji mogu ukazati na PML tokom narednih 6 mjeseci
nakon prestanka liječenja natalizumabom.
Ako pacijent razvije PML, doziranje ovog lijeka se mora trajno
prekinuti.
Nakon obnavljanja imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata
sa PML-om primijećen je poboljšan ishod bolesti.
Na osnovu retrospektivne analize pacijenata liječenih natalizumabom,
nije zabilježena razlika u dvogodišnjem preživljavanju nakon dijagnoze
PML između pacijenata kod kojih je primijenjen PLEX i onih kod kojih
nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi sa liječenjem PML, vidjeti
Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.
PML i IRIS (inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije)
IRIS se pojavljuje kod skoro svih pacijenata sa PML liječenih ovim
lijekom, nakon prekida ili uklanjanja lijeka. Smatra se da je IRIS
rezultat obnove imunske funkcije kod pacijenata sa PML-om, koja može
uzrokovati ozbiljne neurološke komplikacije i može dovesti do smrti.
Potrebno je praćenje razvoja IRIS i preduzimanje odgovarajuće terapije
pratećeg zapaljenja za vrijeme oporavka od PML (za više informacija
vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje).
Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije
Pri primjeni ovog lijeka zabilježene su i druge oportunističke
infekcije, naročito kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su bili
imunokompromitovani ili gdje je postojao značajan komorbiditet. Ipak,
trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih
infekcija tokom primjene lijeka kod pacijenata bez ovih komorbiditeta.
Oportunističke infekcije uočene su i kod pacijenata sa MS-om koji su
primali ovaj lijek kao monoterapiju (vidjeti dio 4.8).
Ova terapija povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa
izazvanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Teški, po život
opasni, a ponekad i fatalni slučajevi prijavljeni su nakon stavljanja
lijeka u promet kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali
terapiju (vidjeti dio 4.8). Ako se herpesni encefalitis ili meningitis
pojave, liječenje lijekom treba prekinuti i treba primijeniti
odgovarajuće liječenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.
Akutna retinalna nekroza (ARN) je rijetka fulminantna virusna infekcija
retine koju izaziva porodica herpes virusa (npr. varicella zoster). ARN
je primijećena kod pacijenata koji su primali ovaj lijek i može
potencijalno da izazove sljepilo. Pacijente kod kojih se javljaju
simptomi poput smanjene oštrine vida, crvenilo oka i bol u oku, treba
uputiti na pregled retine radi utvrđivanja ARN. Nakon kliničke dijagnoze
ARN treba razmotriti prekid primjene ovog lijeka kod tih pacijenata.
Ljekari koji propisuju lijek treba da uzmu u obzir mogućnost da se druge
oportunističke infekcije mogu pojaviti tokom terapije i treba da ih
uključe u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju kod
pacijenata liječenih lijekom Tysabri. Ako postoji sumnja na
oportunističku infekciju, doziranje treba obustaviti sve dok daljim
ispitivanjima ne bude moguće isključiti ovakve infekcije.
Ako pacijent koji prima ovaj lijek razvije oportunističku infekciju,
doziranje lijeka se mora trajno prekinuti.
Edukativna smjernica
Svi klinički ljekari koji namjeravaju da propisuju lijek moraju biti
dobro upoznati sa Informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje.
Ljekari moraju razgovarati sa pacijentima o koristima i rizicima
terapije natalizumabom i dati im Karticu sa upozorenjima za pacijenta.
Pacijente treba upozoriti ako razviju bilo kakvu infekciju da treba da
obavijeste svog ljekara da su bili liječeni ovim lijekom.
Ljekari treba da savjetuju pacijente o važnosti neprekidnog doziranja,
naročito u početnim mjesecima liječenja (vidjeti preosjetljivost).
Zdravstveni radnici koji primenjuju supkutanu injekciju natalizumaba van
bolničkog okruženja, npr. kod kuće, moraju popuniti Kontrolnu listu za
vanbolničku primjenu lijeka za svakog pacijenta prije svake primjene
lijeka.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti dovedene su u vezu sa primjenom ovog lijeka,
uključujući ozbiljne sistemske reakcije kod intravenskih infuzija
(vidjeti dio 4.8).
Ove reakcije su se uglavnom javljale u roku od jednog sata nakon
završetka primjene. Rizik od preosjetljivosti bio je najveći kod
početnih infuzija i kod pacijenata ponovo izloženih terapiji poslije
početnog kratkog izlaganja (jedna ili dvije infuzije) i produženog
perioda (tri mjeseca ili duže) bez liječenja. Ipak, kod svake primjene
treba uzeti u obzir da postoji rizik od pojave reakcija
preosjetljivosti.
Pacijente treba pratiti tokom supkutane primjene i tokom jednog sata
nakon završetka primjene zbog mogućih znakova i simptoma reakcije na
injekciju, uključujući preosjetljivost (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti treba da budu dostupna.
Kod prvih simptoma ili znakova preosjetljivosti potrebno je prekinuti
primjenu i započeti sa odgovarajućom terapijom.
Pacijenti kod kojih se pojavila reakcija preosjetljivosti moraju trajno
prekinuti liječenje natalizumabom.
Dostupni su ograničeni podaci o supkutanoj formulaciji u populaciji
pacijenata koji nijesu prethodno primali lijek Tysabri (vidjeti dio
5.1).
Istovremeno liječenje imunosupresivima
Bezbjednost i efikasnost primjene ovog lijeka u kombinaciji sa drugim
imunosupresivima i antineoplasticima nijesu u potpunosti utvrđene.
Istovremena primjena ovih ljekova sa ovim lijekom može povećati rizik od
infekcija, uključujući oportunističke infekcije i zato je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
U kliničkim ispitivanjima faze 3 multiple skleroze sa intravenskim
infuzijama natalizumaba, istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom
terapijom kortikosteroidima nije bilo povezano sa povećanom stopom
infekcija. Kratkotrajna terapija kortikosteroidima se može primjenjivati
u kombinaciji sa ovim lijekom.
Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama
Pacijenti koji su u prošlosti liječeni imunosupresivnim ljekovima imaju
povećan rizik za PML.
Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se procijenila efikasnost i
bezbjednost lijeka kada pacijenti prelaze sa terapija koje modifikuju
tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije poznato da li
postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih
terapija na ovaj lijek, stoga te pacijente treba češće nadzirati (tj.
slično kao i kod pacijenata koji na ovaj lijek prelaze sa
imunosupresivnih ljekova, vidjeti MR snimanje za PML).
Treba obratiti pažnju kod pacijenata koji su prethodno primali
imunosupresive jer je potrebno da prođe dovoljno vremena da se ponovo
uspostavi imunska funkcija. Prije započinjanja terapije ljekari moraju
izvršiti ispitivanje svakog pacijenta pojedinačno kako bi utvrdili da li
je stanje pacijenta imunokompromitovano (vidjeti dio 4.3).
Kada pacijenti prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolest na
ovaj lijek, mora se uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije i način
djelovanja te druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunski
efekat, a da se istovremeno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Da
bi se utvrdilo da li su nestali imunski efekti prethodne terapije (tj.
citopenija), prije početka primjene lijeka preporučuje se kontrola
kompletne krvne slike (KKS, uključujući i limfocite).
Pacijenti mogu direktno preći sa interferona beta ili glatiramer acetata
na natalizumab, uz uslov da nema znakova značajnih abnormalnosti
povezanih sa liječenjem, poput neutropenije i limfopenije.
Kada pacijenti prelaze sa dimetilfumarata, period bez uzimanja lijeka
treba da bude dovoljno dug da se broj limfocita oporavi prije nego što
se započne primjena lijeka.
Nakon prekida liječenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se
vraća u normalan opseg unutar 1 do 2 mjeseca nakon prestanka terapije.
Period eliminacije lijeka iz organizma treba da bude dovoljno dug da se
broj limfocita oporavi prije nego što se započne primjena lijeka.
Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez ubrzanog postupka
eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko
mjeseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan
u Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid ili alternativno period
bez uzimanja lijeka ne smije biti kraći od 3,5 mjeseca. Kada pacijenti
prelaze sa teriflunomida na ovaj lijek, potreban je oprez zbog mogućih
istovremenih imunskih efekata.
Alemtuzumab ima izrazito dugotrajno imunosupresivno dejstvo. Budući da
stvarno trajanje tih dejstava nije poznato, ne preporučuje se
započinjanje primjene ovog lijeka poslije alemtuzumaba osim kada korist
jasno prevazilazi rizik za pojedinog pacijenta.
Imunogenost
Pogoršanja bolesti ili događaji vezani za injekciju mogu ukazati na
razvoj antitijela na natalizumab. U tim slučajevima treba ispitati
prisustvo antitijela i ako je test na antitijela i dalje pozitivan nakon
najmanje 6 nedjelja, liječenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća
antitijela povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti ovog lijeka i
povećanom incidencom reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).
Pošto pacijenti koji su inicijalno bili kratko izloženi ovom lijeku i
nakon toga su imali produženi period bez liječenja, imaju veći rizik od
pojave antitijela na natalizumab i/ili preosjetljivosti nakon ponovne
primjene, treba ispitati prisustvo antitijela i ako je test na
antitijela i dalje pozitivan nakon najmanje 6 nedjelja, pacijent se ne
smije dalje liječiti natalizumabom (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje jetre
Tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su spontane
pojave ozbiljnih neželjenih reakcija koje se odnose na oštećenje jetre.
Ova oštećenja jetre mogu se javiti bilo kada tokom primjene lijeka, čak
i poslije prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se ponovo javila
nakon ponovne primjene lijeka. Kod nekih pacijenata koji su u istoriji
bolesti imali promjene u rezultatima funkcionalnih testova jetre, došlo
je do pogoršanja ovih rezultata tokom primjene lijeka. Pacijente treba
pratiti na odgovarajući način zbog oštećenja funkcije jetre i upozoriti
ih da kontaktiraju svog ljekara u slučaju znakova i simptoma koji
upućuju na pojavu oštećenja jetre, kao što su žutica i povraćanje. U
slučajevima pojave značajnog oštećenja jetre, primjenu ovog lijeka bi
trebalo prekinuti.
Trombocitopenija
Kod primjene natalizumaba prijavljena je trombocitopenija, uključujući
imunu trombocitopeničnu purpuru (ITP). Kasno dijagnostikovanje i
liječenje trombocitopenije može dovesti do ozbiljnih posljedica koje
mogu ugroziti život. Pacijente treba upozoriti da se odmah jave ljekaru
ako primijete bilo kakve znakove neuobičajenog ili produženog krvarenja,
petehije ili spontano stvaranje modrica. Ako se utvrdi postojanje
trombocitopenije, potrebno je razmotriti prekid primjene natalizumaba.
Prekid terapije
Ako se donese odluka o prekidu liječenja natalizumabom, ljekar treba da
bude svjestan da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamski
efekat (npr. povećan broj limfocita) tokom približno 12 nedjelja nakon
posljednje doze. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti
do istovremenog izlaganja natalizumabu. Za ljekove poput interferona i
glatiramer-acetata, istovremeno izlaganje u ovom periodu nije bilo
povezano sa bezbjednosnim rizicima tokom kliničkih ispitivanja. Podaci o
istovremenom izlaganju imunosupresivnoj terapiji kod pacijenata sa MS-om
nijesu dostupni. Primjena ovih ljekova ubrzo nakon prekida primjene
natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. Ovo treba pažljivo
razmotriti za svakog pacijenta pojedinačno i period bez uzimanja lijeka
natalizumaba treba uzeti u obzir. Kratkotrajna primjena steroida za
liječenje relapsa nije bila povezana sa povećanim infekcijama tokom
kliničkih ispitivanja.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi (300 mg
natalizumaba), tj. sadrži zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Natalizumab je kontraindikovan u kombinaciji sa drugim terapijama koje
modifikuju bolest (DMT) (vidjeti dio 4.3).
Imunizacija
U randomizovanoj, otvorenoj studiji kod 60 pacijenata sa relapsnom MS
nije bilo značajne razlike u humoralnom imunskom odgovoru na tetanus
toksoid (recall antigen), a samo nešto sporiji i smanjen humoralni
imunski odgovor na neoantigen (hemocianin iz morskih puževa) zapažen je
kod pacijenata koji su bili 6 mjeseci liječeni ovim lijekom u poređenju
sa kontrolnom grupom koja nije liječena. Nije sprovedeno ispitivanje sa
živim vakcinama.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene sa reproduktivnim potencijalom
Ako žena zatrudni tokom primjene ovog lijeka, trebalo bi razmotriti
prekid primjene lijeka. Prilikom procjene odnosa koristi i rizika
primjene ovog lijeka tokom trudnoće treba uzeti u obzir kliničko stanje
pacijenta i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primjene
lijeka.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje
trudnoća, slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet i dostupne
literature ne ukazuju da izloženost ovom lijeku ima efekat na ishod
trudnoće.
Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća sa lijekom Tysabri
sadržao je 355 trudnoća sa dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene
djece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju urođene mane. Šesnaest od
tih 29 klasifiikovano je kao teške urođene mane. Ta stopa urođenih mana
odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji
uključuju žene sa multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu
urođenih mana pri primjeni ovog lijeka.
Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja terapije
natalizumabom kod trudnica.
Tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
trombocitopenije kod odojčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu
tokom trudnoće. Preporučuje se praćenje broja trombocita, hemoglobina i
hematokrita kod novorođenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu
tokom trudnoće.
Ovaj lijek se smije koristiti tokom trudnoće samo ako za to postoji
jasna potreba. Ako žena zatrudni tokom terapije natalizumabom, treba
razmotriti prekid primjene natalizumaba.
Dojenje
Natalizumab se izlučuje u majčino mlijeko. Uticaj natalizumaba na
novorođenčad/odojčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti tokom
liječenja lijekom natalizumab.
Plodnost
U jednom ispitivanju je primijećeno smanjenje plodnosti kod ženki
zamorca, prilikom primjene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije
uticao na plodnost mužjaka. Smatra se malo vjerovatnim da natalizumab
utiče na plodnost kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze.
4.7 Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Tysabri ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Nakon primjene natalizumaba može se pojaviti
vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil primijećen za supkutano primijenjeni natalizumab bio
je u skladu s poznatim bezbjednosnim profilom natalizumaba primijenjenog
intravenski, s izuzetkom bola na mjestu injekcije. Ukupna učestalost
bola na mjestu injekcije bila je česta - 4% (3/71) kod ispitanika koji
su supkutano primali natalizumab od 300 mg svake 4 nedjelje.
U placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod 1617 pacijenata sa MS-om koji
su liječeni natalizumabom (intravenska infuzija) do 2 godine (placebo:
1135), neželjeni događaji koji su vodili prekidu terapije javili su se
kod 5,8% pacijenata koji su liječeni natalizumabom (placebo: 4,8%).
Tokom dvogodišnjeg trajanja studija, 43,5% pacijenata liječenih
natalizumabom prijavilo je neželjene reakcije (placebo: 39,6%).
U kliničkim ispitivanjima na 6786 pacijenata liječenih natalizumabom
(intravenska infuzija i supkutana injekcija) najčešće neželjene reakcije
povezane sa primjenom natalizumaba bile su: glavobolja (32%),
nazofaringitis (27%), umor (23%), infekcija urinalnog trakta (16%),
mučnina (15%), artralgija (14%) i vrtoglavica (11%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 u nastavku prikazane su neželjene reakcije koje proizlaze iz
kliničkih ispitivanja, ispitivanja bezbjednosti nakon stavljanja lijeka
u promet i spontanih prijava. U okviru grupa sistema organa neželjene
reakcije su navedene sa sljedećim učestalostima: Vrlo često (≥1/10);
često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000
do <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti,
neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije
+--------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Učestalost neželjenih reakcija |
| klasifikacija | |
| sistema organa | |
| +----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+====================+================+=================+=====================+=====================+====================+
| Infekcije i | Nazofaringitis | Herpes | Progresivna | Oftalmološki herpes | Herpetični |
| infestacije | | infekcija | multifokalna | | meningoencefalitis |
| | Infekcija | | leukoencefalopatija | | |
| | urinarnog | | | | Neuropatija |
| | trakta | | | | granularnih ćelija |
| | | | | | uzrokovana JC |
| | | | | | virusom |
| | | | | | |
| | | | | | Nekrotična |
| | | | | | herpetična |
| | | | | | retinopatija |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | Trombocitopenija, | Hemolitička anemija | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | | Imuna | Nukleirana crvena | |
| | | | trombocitopenična | krvna zrnca | |
| | | | purpura (ITP), | | |
| | | | Eozinofilija | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Preosjetljivost | Anafilaktička | | |
| imunskog sistema | | | reakcija | | |
| | | | | | |
| | | | Inflamatorni | | |
| | | | sindrom imunske | | |
| | | | rekonstitucije | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | | | | |
| sistema | Glavobolja | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Nalet vrućine | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | Dispneja | | | |
| grudni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Hiperbilirubinemija | Povreda jetre |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus | | Angioedem | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | | Osip | | | |
| | | | | | |
| | | Urtikarija | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | Artralgija | | | | |
| koštano-mišićnog i | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Pireksija | Edem lica | | |
| stanja na mjestu | | | | | |
| primjene | | Drhtavica | | | |
| | | | | | |
| | | Reakcija na | | | |
| | | mjestu infuzije | | | |
| | | | | | |
| | | Reakcija na | | | |
| | | mjestu | | | |
| | | injekcije | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Pretrage | | Povišeni enzimi | | | |
| | | jetre | | | |
| | | | | | |
| | | Prisutna | | | |
| | | antitijela | | | |
| | | specifična za | | | |
| | | lijek | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povreda, trovanje | Reakcija | | | | |
| i proceduralne | povezana sa | | | | |
| komplikacije | infuzijom | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcija preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti obično su se pojavile u roku od jednog sata
nakon primjene supkutane injekcije. Broj pacijenata iz analize
ispitivanja DELIVER i REFINE bio je nizak (vidjeti dio 5.1).
U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
MS-om, reakcije preosjetljivosti javile su se kod do 4% pacijenata.
Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije javile su se kod manje od 1%
pacijenata koji su primali ovaj lijek. Reakcije preosjetljivosti
uglavnom su se javile tokom infuzije ili tokom prvog sata po završetku
infuzije (vidjeti dio 4.4). Tokom perioda nakon stavljanja lijeka u
promet, prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se
manifestovale sa jednim ili više sljedećih pridruženih simptoma:
hipotenzija, hipertenzija, bol u grudima, nelagodnost u grudima,
dispneja, angioedem, pored više uobičajenih simptoma kao što su osip i
urtikarija.
Imunogenost
Tokom dvogodišnjih kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa
MS-om, kod 10% pacijenata koji su primali natalizumab intravenski
pronađena su antitijela na natalizumab. Perzistirajuća anti-natalizumab
antitijela (pozitivan test potvrđen i pri ponovnom testiranju najmanje 6
nedjelja kasnije) razvila su se kod oko 6% pacijenata. Antitijela su
pronađena u samo jednom slučaju kod još 4% pacijenata. Perzistirajuća
antitijela bila su povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti
natalizumaba i povećanom incidencom reakcija preosjetljivosti. Dodatno,
sa infuzijom povezane reakcije, udružene sa perzistirajućim antitijelima
uključuju rigor, mučninu, povraćanje i nalete vrućine (vidjeti dio 4.4).
U 32-nedjeljnom ispitivanju DELIVER kod pacijenata sa multiplom
sklerozom bez prethodne izloženosti natalizumabu, perzistirajuća
antitijela na natalizumab razvila su se kod 1 ispitanika (4%) od 26
ispitanika koji su supkutano primali natalizumab. Kod drugih 5
ispitanika (19%) antitijela su otkrivena samo jednom. U 60-nedeljnom
ispitivanju REFINE kod pacijenata sa multiplom sklerozom, nijedan
ispitanik (136 ispitanika) koji je prešao s intravenske primjene
natalizumaba na supkutanu primjenu nije tokom ispitivanja imao ADA koji
je moguće detektovati (vidjeti dio 5.1).
Ako se nakon otprilike 6 mjeseci terapije posumnja na perzistirajuća
antitijela na osnovu smanjene efikasnosti ili pojave događaja vezanih za
infuziju, antitijela se mogu otkriti i potvrditi kasnijim testiranjem 6
nedjelja nakon prvog pozitivnog testa. S obzirom da kod pacijenata sa
perzistirajućim antitijelima efikasnost može biti smanjena, dok
incidenca reakcija preosjetljivosti ili reakcija vezanih za infuziju
može biti povećana, liječenje treba biti prekinuto kod pacijenata koji
razvijaju perzistirajuća antitijela.
Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije
U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
MS-om, stopa infekcije bila je oko 1,5 po pacijentu godišnje, i kod
pacijenata koji su primili natalizumab (intravenski) i kod pacijenata
koji su dobili placebo. Priroda infekcija bila je slična kod pacijenata
koji su primili natalizumab odnosno placebo. U kliničkim ispitivanjima
MS-a zabilježen je slučaj dijareje uzrokovane protozoom roda
Cryptosporidium. U drugim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su
slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile
smrtonosne. Većina pacijenata nije prekinula terapiju natalizumabom za
vrijeme infekcija, jer je uslijedio oporavak primjenom odgovarajuće
terapije.
U kliničkim ispitivanjima (intravenska formulacija), herpes infekcije
(Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) javile su se neznatno
češće kod pacijenata koji su liječeni natalizumabom nego kod pacijenata
koji su dobili placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je
prijavljenih teških, opasnih po život i ponekad fatalnih slučajeva
encefalitisa i meningitisa izazvanih herpes simplex ili varicella zoster
virusima kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali
natalizumab. Terapija natalizumabom prije pojave te bolesti trajala je
nekoliko mjeseci do nekoliko godina (vidjeti dio 4.4).
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi akutne
retinalne nekroze (ARN) kod pacijenata koji su primali ovaj lijek. Neki
slučajevi zabilježeni su kod pacijenata sa herpes infekcijama centralnog
nervnog sistema (CNS) (npr. herpesnim meningitisom i encefalitisom).
Teški slučajevi ARN, koji su zahvatili jedno ili oba oka, doveli su do
slijepila kod nekih pacijenata. Liječenje zabilježeno u tim slučajevima
uključivalo je antivirusnu terapiju, a u nekim slučajevima i hiruršku
intervenciju (vidjeti dio 4.4).
Slučajevi PML-a su zabilježeni tokom kliničkih ispitivanja,
postmarketinških opservacionih studija i postmarketinškog pasivnog
nadzora. PML uglavnom dovodi do teškog invaliditeta ili smrti (vidjeti
dio 4.4). Slučajevi JCV GCN-a su takođe prijavljeni tokom
postmarketinške primjene ovog lijeka. Simptomi JCV GCN-a su slični
PML-u.
Oštećenje jetre
Spontani slučajevi ozbiljnih oštećenja jetre, povećanja vrijednosti
enzima jetre i hiperbilirubinemije bili su prijavljeni za vrijeme
postmarketinške faze (vidjeti dio 4.4).
Anemija i hemolitička anemija
Kod pacijenata koji su liječeni natalizumabom u postmarketinškim
opservacionim studijama prijavljeni su rijetki, teški slučajevi anemije
i hemolitičke anemije.
Maligniteti
Nijesu primijećene razlike u stopama incidence ili prirodi maligniteta
između pacijenata koji su dobijali natalizumab i placebo tokom
dvogodišnjeg liječenja. Ipak, uticaj natalizumaba na malignitet nije
moguće isključiti bez praćenja pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda
liječenja (vidjeti dio 4.3).
Uticaj na laboratorijske testove
U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
MS-om, liječenje natalizumabom bilo je povezano sa povećanjem broja
limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i crvenih krvnih ćelija sa
nukleusom. Povećanja neutrofila nijesu bila primijećena. Povećanje broja
limfocita, monocita, eozinofila i bazofila kretala su se u rasponu od
35% do 140% za pojedine vrste ćelija, ali je srednji broj ćelija ostao u
fiziološkim granicama kod primjene intravenske infuzije. Tokom primjene
ovog lijeka zabilježeno je malo smanjenje vrijednosti hemoglobina
(srednje smanjenje 0,6 g/dl), hematokrita (srednje smanjenje 2%) i broja
crvenih krvnih ćelija (srednje smanjenje 0,1 x 10⁶/l). Sve promjene u
hematološkim varijabilnostima vratile su se na vrijednosti prije početka
liječenja, obično u roku od 16 nedjelja nakon primjene posljednje doze
lijeka a promjene nijesu bile povezane sa kliničkim simptomima. U
postmarketinškom praćenju takođe je zabilježena eozinofilija (broj
eozinofila > 1500/mm³) bez kliničkih simptoma. U takvim slučajevima
nakon prekidanja primjene lijeka, povećane vrijednosti eozinofila bile
su normalizovane.
Trombocitopenija
Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljena učestalost
trombocitopenije i imune trombocitopenične purpure (ITP) bila je
povremeno.
Pedijatrijska populacija
Ozbiljni neželjeni događaji su procijenjeni kod 621 pedijatrijskog
pacijenta sa multiplom sklerozom uključenog u metaanalizu (vidjeti
takođe dio 5.1). U granicama ovih podataka, nijesu identifikovani novi
bezbjednosni signali u ovoj populaciji pacijenata. U metaanalizi je
zabilježen 1 slučaj herpesnog meningitisa. Metaanaliza nije pokazala
slučajeve PML-a, ali su tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet
zabilježeni slučajevi PML-a kod pedijatrijskih pacijenata liječenih
natalizumabom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Bezbjednost doza većih od 300 mg nije adekvatno procijenjena. Nije
utvrđena maksimalna količina natalizumaba koja se može bezbjedno
primijeniti.
Nije poznat antidot za predoziranje natalizumabom. Liječenje se sastoji
od prekida primjene lijeka i suportivne terapije po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi – monoklonska antitijela
ATC kod: L04AG03
Farmakodinamski efekti
Natalizumab je selektivni inhibitor adhezivnih molekula koji se vezuje
za α4-podjedinicu humanih integrina, koja je izrazito prisutna na
površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično
vezuje za integrin α4β1, blokirajući interakciju sa njegovim srodnim
receptorom, vaskularnim ćelijskim adhezivnim molekulima-1 (VCAM-1) i
ligandima osteopontinom i alternativnim vezivnim područjem fibronektina,
veznim segmentom-1 (CS-1). Natalizumab sprečava interakciju integrina
α4β7 sa adhezivnim molekulima-1 mukozno adresinskih ćelija (MadCAM-1).
Poremećaj ovih molekulskih interakcija sprečava prelaz mononuklearnih
leukocita preko endotela u inflamirano tkivo parenhima. Dalji mehanizam
djelovanja natalizumaba može biti sprečavanje zapaljenskih reakcija u
oboljelim tkivima inhibicijom interakcije leukocita koji eksprimiraju α4
sa njihovim ligandima u vanćelijskom matriksu i na ćelijama parenhima.
Time natalizumab može suzbiti inflamatorni proces koji je prisutan na
oboljelom mjestu i inhibirati dalji prodor imunskih ćelija u inflamirana
tkiva.
Smatra se da lezije kod MS-a nastaju kada aktivirani T-limfociti pređu
krvno-moždanu barijeru (BBB). Prelaz leukocita kroz krvno-moždanu
barijeru uključuje interakciju između adhezivnih molekula na
inflamatornim ćelijama i endotelnih ćelija zida krvnih sudova.
Interakcija između α4β1 i njegovih meta, važan je dio patološkog
zapaljenja u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja
zapaljenja. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije prisutan u parenhimu
mozga. Međutim, u prisustvu proinflamatornih citokina, dolazi do
ekspresije VCAM-1 na endotelnim ćelijama, a vjerovatno i na glija
ćelijama blizu mjesta zapaljenja. Za pojavu zapaljenja centralnog
nervnog sistema (CNS) kod MS-a odgovorna je interakcija α4β1 sa VCAM- 1,
CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita
u parenhim mozga što može pokrenuti zapaljenski proces u tkivu CNS.
Blokada molekulskih interakcija α4β1 sa njegovim metama smanjuje
inflamatornu aktivnost prisutnu u mozgu kod MS-a i inhibira dalji prodor
imunskih ćelija u tkivo zahvaćeno inflamacijom, čime smanjuje nastanak
ili povećanje lezija kod MS-a.
Procjenjuje se da je EC50 vezivanja natalizumaba za integrin α4β1 2,5
mg/l. Nije bilo razlike u vezanju integrina α4β1 nakon primjene
natalizumaba u dozi od 300 mg svake 4 nedjelje supkutano ili
intravenski.
Klinička efikasnost
Na osnovu sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici između
intravenske i supkutane primjene, u nastavku su navedeni podaci o
efikasnosti iz ispitivanja primjene intravenske infuzije, kao i podaci
za pacijente koji primaju supkutanu injekciju.
Klinička studija AFFIRM
Efikasnost monoterapije za intravensku infuziju procijenjena je u jednoj
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji u
trajanju od dvije godine (studija AFFIRM) kod pacijenata sa
relapsno-remitentnom MS koji su doživeli najmanje jedan klinički relaps
tokom godine prije ulaska u studiju i koji su prema Kurtzke-ovoj
proširenoj skali stepena onesposobljenosti (‘Expanded Disability Status
Scale’, EDSS) ocijenjeni između nultog i petog stepena. Medijana
starosti bila je 37 godina, a medijana trajanja bolesti 5 godina.
Pacijenti su bili nasumično raspodijeljeni u odnosu 2:1 u grupu koja je
primala natalizumab od 300 mg (n=627) i grupu koja je primala placebo
(n=315) svake 4 nedjelje do 30 infuzija. Neurološke procjene vršene su
na svakih 12 nedjelja, kao i kod sumnje na relaps. MR procjene za lezije
T1 utvrđene gadolinijumom (Gd) i za hiperintenzivne lezije T2 vršene su
jednom godišnje.
Karakteristike i rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 2.
+--------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Tabela 2. Studija AFFIRM: Osnovne karakteristike i rezultati | |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------+
| Dizajn | Monoterapija; randomizovano, dvostruko-slijepo ispitivanje kontrolisano |
| | sa paralelnom placebo grupom u trajanju od 120 nedjelja |
+==========================+:========================:+:=========================+:=================:+
| Ispitanici | Relapsno-remitentna MS (McDonald-ov kriterijum) |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Liječenje | Placebo/Natalizumab 300 mg i.v. svake 4 nedjelje |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Cilj ispitivanja nakon | Stopa relapsa |
| prve godine | |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Cilj ispitivanja nakon | Napredovanje na EDSS |
| druge godine | |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni ciljevi | Varijable dobijene na osnovu stope relapsa/varijable dobijene na osnovu |
| ispitivanja | MR |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Ispitanici | Placebo | Natalizumab |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Randomizacija | 315 | 627 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Broj ispitanika na | 296 | 609 |
| kraju 1. godine | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Broj ispitanika na kraju | 285 | 589 |
| 2. godine | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Medijana prosječne | 37 (19-50) | 36 (18-50) |
| starosti pacijenata | | |
| (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Medijana trajanja MS u | 6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) |
| godinama (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Medijana vremena od | 2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) |
| postavljanja dijagnoze u | | |
| godinama (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Broj relapsa u | 1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) |
| prethodnih 12 mjeseci, | | |
| | | |
| medijana (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| EDSS početne | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) |
| vrijednosti, medijana | | |
| (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| REZULTATI | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Godišnja stopa relapsa | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Poslije jedne godine | 0,805 | 0,261 |
| (primarni cilj | | |
| ispitivanja) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Poslije dvije godine | 0,733 | 0,235 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Jedna godina | Koeficijent stope 0,33 CI_(95%) 0,26; 0,41 |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Dvije godine | Koeficijent stope 0,32 CI_(95%) 0,26; 0,40 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Bez relapsa | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Nakon jedne godine | 53% | 76% |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Nakon dvije godine | 41% | 67% |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Onesposobljenost | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Procenat progresije | 29% | 17% |
| bolesti¹ (potvrđeno | | |
| nakon 12 nedjelja; | | |
| primarni ishod) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | Koeficijent rizika 0,58, CI_(95%) 0,43; 0,73, p<0,001 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Procenat progresije | 23% | 11% |
| bolesti¹ (potvrđeno | | |
| nakon 24 nedjelje) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | Koeficijent rizika 0,46, CI_(95%) 0,33; 0,64, p<0,001 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| MR (0-2 godine) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Medijana % promjene | +8,8% | -9,4% |
| volumena | | |
| hiperintenzivnih lezija | | (p<0,001) |
| T2 | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Srednji broj novih ili | 11,0 | 1,9 |
| novorastućih | | |
| hiperintenzivnih lezija | | (p<0,001) |
| T2 | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Srednji broj | 4,6 | 1,1 |
| hipointenzivnih lezija | | |
| T1 | | (p<0,001) |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Srednji broj lezija | 1,2 | 0,1 |
| utvrđenih gadolinijumom | | |
| | | (p<0,001) |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| ¹ Progresija onesposobljenosti određena je kao povećanje za najmanje 1,0 stepen na EDSS od |
| osnovnog nivoa EDSS >=1,0 održano tokom 12 ili 24 nedjelje ili kao povećanje za najmanje 1,5 |
| stepen na EDSS od osnovnog nivoa EDSS =0 održano tokom 12 ili 24 nedjelje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U podgrupi pacijenata kod kojih postoji indikacija za liječenje
brzonapredujuće relapsno-remitentne MS (pacijenti sa 2 ili više relapsa
i 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijumom) godišnja stopa relapsa
iznosila je 0,282 u grupi koja je liječena natalizumabom (n = 148) i
1,455 u placebo grupi (n = 61) (p<0,001). Koeficijent rizika za
progresiju onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p = 0,008.
Ovi rezultati dobijeni su na osnovu post hoc analize i treba ih oprezno
tumačiti. Podaci o težini relapsa prije uključenja pacijenata u
ispitivanju nijesu dostupni.
Tysabri opservacioni program (TOP)
Interim analiza rezultata (od maja 2015.) dobijenih u Tysabri
Opservacionom programu (TOP) koji je u toku, faza 4, multicentrično
ispitivanje sa jednom grupom ispitanika (n = 5770), pokazala je kod
pacijenata koji prelaze sa interferona beta (n = 3255) ili glatiramer
acetata (n = 1384) na lijek Tysabri, dugotrajno značajno smanjenje
godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrijednosti rezultata EDSS
ostale su stabilne 5 godina. U skladu sa rezultatima efikasnosti
zapaženim kod pacijenata koji su na lijek Tysabri prelazili sa
interferona beta ili glatiramer acetata, za one kod kojih je prelaz bio
sa fingolimoda (n = 147) na ovaj lijek zapaženo je značajno smanjenje
godišnje stope relapsa (ARR), što je ostalo stabilno 2 godine, a srednje
vrijednosti rezultata EDSS ostale su slične od početka do 2. godine. Kod
interpretacije tih rezultata u ovoj podgrupi pacijenata treba uzeti u
obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti
natalizumabu.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je metaanaliza podataka nakon stavljanja lijeka u promet za
621 pedijatrijskog pacijenta sa multiplom sklerozom liječenog
natalizumabom (medijana uzrasta 17 godina, raspon uzrasta 7-18 godina,
91% uzrasta ≥14 godina). U ovoj analizi, ograničena podgrupa pacijenata
sa podacima dostupnim prije liječenja (158 od 621 pacijenta) pokazala je
smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) prije
liječenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).
Produženi interval doziranja
Tokom unaprijed određene retrospektivne analize pacijenata iz Amerike
koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i koji su bili na terapiji
intravenski primijenjenim lijekom Tysabri (TOUCH Program Propisivanja),
poređivao se rizik od PML-a između pacijenata liječenih prema odobrenom
intervalu doziranja i pacijenata liječenih prema produženom intervalu
doziranja kako je utvrđeno tokom posljednjih 18 mjeseci izlaganja (EID,
prosječni interval doziranja od otprilike 6 nedjelja). Većina pacijenata
(85%) liječenih prema EID-u primala je odobrene doze tokom ≥ 1 godine
prije prelaska na EID. Interim analiza pokazala je manji rizik od PML
kod pacijenata liječenih prema EID-u (odnos rizika = 0,06; 95% CI odnos
rizika = 0,01 – 0,22). Efikasnost ovog lijeka primijenjenog prema EID-u
nije utvrđena, pa je odnos koristi i rizika EID-a nepoznat (vidjeti dio
4.4).
Efikasnost je prilagođena pacijentima koji pređu na duže doziranje nakon
≥ 1 godinu dana odobrenog intravenskog doziranja ovog lijeka i kod kojih
tokom godinu dana prije prelaska nije došlo do relapsa. Trenutni
farmakokinetički/farmakodinamski statistički modeli i simulacije ukazuju
na to da bi rizik od aktivnosti multiple skleroze kod pacijenata koji
pređu na duži interval doziranja mogao biti veći kod pacijenata čiji je
interval doziranja ≥ 7 nedjelja. Ti rezultati nijesu validirani
prospektivnim kliničkim ispitivanjima.
Nijesu dostupni klinički podaci o bezbjednosti ili efikasnosti ovog
produženog intervala doziranja za supkutanu primjenu.
Kliničko ispitivanje REFINE (supkutana formulacija, populacija koja je
prethodno liječena natalizumabom [intravenska infuzija] najmanje 12
mjeseci)
Supkutana primjena procijenjena je u randomizovanom, slijepom
ispitivanju faze 2 u paralelnim grupama (ispitivanje REFINE) u kojem se
ispitivala bezbjednost, podnošljivost i efikasnost više režima primjene
natalizumaba (300 mg intravenski svake 4 nedjelje, 300 mg supkutano
svake 4 nedjelje, 300 mg intravenski svakih 12 nedjelja, 300 mg
supkutano svakih 12 nedjelja, 150 mg intravenski svakih 12 nedjelja i
150 mg supkutano svakih 12 nedjelja) kod odraslih ispitanika (n = 290)
sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, a koje je sprovedeno tokom
perioda od 60 nedjelja. Ispitanici su primali natalizumab najmanje 12
mjeseci, a 12 mjeseci prije randomizacije nijesu imali relaps. Primarni
cilj ovog ispitivanja bilo je ispitivanje efekata više režima
natalizumaba na aktivnost bolesti i bezbjednost kod ispitanika sa
RRMS-om. Primarna mjera ishoda ovog ispitivanja bio je kumulativni broj
kombinovanih jedinstvenih aktivnih (CUA) MR lezija (zbir novih Gd+
lezija na magnetnoj rezonanci mozga i nove ili novopovećane
hiperintenzivne T2 lezije koje nijesu povezane sa Gd+ na ponderisanim T1
snimcima). Srednja vrijednost CUA za grupu sa supkutanom primjenom 300
mg svake 4 nedjelje bila je niska (0,02) i uporediva sa vrijednostima
grupe sa intravenskom primjenom od 300 mg svake 4 nedjelje (0,23).
Vrijednost CUA za grupu sa primjenom svakih 12 nedjelja bila je značajno
veća od grupe sa primjenom svake 4 nedjelje, što je rezultiralo ranim
prekidom učešća grupe sa primjenom svakih 12 nedjelja. Nijesu izvršena
zvanična poređenja efikasnosti zbog ispitivačke prirode ovog
ispitivanja.
Kliničko ispitivanje DELIVER (supkutana formulacija, kod pacijenata koji
prethodno nijesu liječeni natalizumabom)
Efikasnost i bezbjednost natalizumaba za supkutanu primjenu kod MS
populacije koja prethodno nije liječena natalizumabom procijenjena je u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 1, u kojem se određivao
raspon doza (DELIVER). Dvanaest ispitanika sa RRMS-om i 14 ispitanika sa
sekundarno progresivnim MS-om bilo je uključeno u grupu koja je lijek
primala supkutano. Primarni cilj ispitivanja bio je poređenje
farmakokinetike i farmakodinamike pojedinačnih supkutanih ili
intramuskularnih doza od 300 mg natalizumaba i intravenskih infuzija
doza od 300 mg natalizumaba kod pacijenata sa multiplom sklerozom.
Sekundarni ciljevi uključivali su ispitivanje bezbjednosti,
podnošljivosti i imunogenosti ponovljenih supkutanih i intramuskularnih
doza natalizumaba. Eksplorativna mjera ishoda ovog ispitivanja
obuhvatala je broj novih Gd+ lezija na magnetnoj rezonanci mozga od
početka do 32. nedjelje. Nijedan od ispitanika liječenih natalizumabom
nije imao Gd+ lezije nakon početka ispitivanja, bez obzira na stadijum
bolesti (RRMS ili sekundarna progresivna MS), dodijeljeni način primjene
ili prisustvo Gd+ lezija na početku. U populacijama sa RRMS-om i
sekundarnim progresivnim MS-om došlo je do relapsa kod 2 pacijenta iz
grupe koja je primala 300 mg natalizumaba supkutano u odnosu na 3
pacijenta u grupi koja je primala 300 mg natalizumaba intravenskom
infuzijom. Male veličine uzoraka te varijabilnost među pacijentima i kod
pojedinačnog pacijenta onemogućavaju značajna poređenja podataka o
efikasnosti među grupama.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika natalizumaba nakon supkutane primjene procijenjena je
pomoću dva ispitivanja. Ispitivanje DELIVER bilo je ispitivanje faze 1,
randomizovano, otvoreno ispitivanje sa rasponom doza za procjenu
farmakokinetike supkutanog i intramuskularnog natalizumaba kod
ispitanika sa multiplom sklerozom (RRMS ili sekundarni progresivni MS)
(n = 76) (vidjeti dio 5.1 za opis ispitivanja REFINE).
Ažurirana analiza populacione farmakokinetike sprovedena je na 11
ispitivanja (sprovedeno sa supkutano i intravenski primijenjenim
natalizumabom) i podacima sa serijskim farmakokinetičkim uzorkovanjem
mjereno prema industrijskom standardnom testu. Obuhvatala je više od
1286 ispitanika koji su primali doze u rasponu od 1 do 6 mg/kg i fiksne
doze od 150/300 mg.
Resorpcija
Resorpcija od mjesta ubrizgavanja do sistemske cirkulacije nakon SC
primjene opisana je kao resorpcija prvog reda sa modelom prosječnog
kašnjenja od 3 sata. Nijesu utvrđene kovarijante.
Bioraspoloživost natalizumaba nakon supkutane primjene bila je 82%, kako
je procijenjeno ažuriranom populacionom farmakokinetičkom analizom.
Nakon supkutane primjene 300 mg natalizumaba, maksimalne vrijednosti
(Cmax) bile su dostignute do približno 1 nedjelje (tmax: 5,8 dana,
raspon od 2 do 7,9 dana).
Srednja vrijednost Cmax za učesnike sa RRMS-om iznosila je 35,44 μg/ml
(raspon od 22,0 do 47,8 μg/ml) što je jednako 33% maksimalnih
vrijednosti dostignutih nakon intravenske primjene.
Višestruke supkutane doze od 300 mg primijenjene svake 4 nedjelje
rezultovale su uporedivim C_(trough) do 300 mg primijenjeno intravenski
svake 4 nedjelje. Predviđeno vrijeme do stanja dinamičke ravnoteže
iznosilo je približno 24 nedjelje. I u intravenskoj i u supkutanoj
primjeni natalizumaba (svake 4 nedjelje) vrijednosti C_(trough)
rezultovale su uporedivim vezanjem integrina α4β1.
Distribucija
Intravenski i supkutani način primjene imali su iste farmakokinetičke
parametre dispozicije (CL, V_(ss) i t_(½)) i iste grupe kovarijanti kako
je opisano u ažuriranoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi.
Medijan volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 5,58 l
(5,27 – 5,92 l, 95-procentni interval pouzdanosti).
Eliminacija
Procjena medijana populacije za linearni klirens bila je 6,21 ml/h,
(5,60 – 6,70 ml/h, 95-procentni interval pouzdanosti), a procijenjeni
medijan poluvijeka bio je 26,8 dana. Devedeset peti procenat intervala
terminalnog poluvremena eliminacije je od 11,6 do 46,2 dana.
Populacionom analizom na 1286 pacijenata ispitan je uticaj odabranih
kovarijabli poput tjelesne mase, starosti, pola i prisustva
anti-natalizumab antitijela i formulacije na farmakokinetiku. Utvrđeno
je da samo tjelesna masa, prisustvo anti-natalizumab antitijela i
formulacija koja se koristila u ispitivanjima 2. faze utiču na
eliminaciju natalizumaba. Klirens natalizumaba povećavao se sa tjelesnom
masom manje nego linearno, na način da je promjena tjelesne mase za +/–
43% dovela do promjene klirensa za samo –38% do 36%. Prisustvo
perzistentnih anti-natalizumab antitijela povećalo je klirens
natalizumaba oko 2,54 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama
natalizumaba u serumu primijećenim kod pacijenata koji pokazuju trajno
prisustvo antitijela.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu ukazali na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza i genotoksičnosti.
U skladu s farmakološkim djelovanjem natalizumaba, u ispitivanjima in
vivo primijećeno je promijenjeno kretanje limfocita kako se povećavao
broj bijelih krvnih ćelija i kako se povećavala težina slezine. Te
promjene su reverzibilne i nemaju nikakve štetne toksikološke
posljedice.
U ispitivanjima na miševima primjena natalizumaba nije dovela do
povećanja i metastaziranja tumorskih ćelija melanoma i limfoblastičke
leukemije.
Klastogeni ili mutageni efekti natalizumaba nijesu primijećeni u
Amesovom testu ili testovima humanih hromozomskih aberacija. Natalizumab
nije imao uticaja na in vitro ispitivanja proliferacije α4-
integrin-pozitivne tumorske linije ili citotoksičnosti.
U jednom ispitivanju je primijećeno smanjenje plodnosti kod ženki
zamorca, prilikom primjene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije
uticao na plodnost mužjaka.
Uticaj natalizumaba na reprodukciju ocijenjen je u 5 ispitivanja, 3 na
zamorcima i 2 na majmunima cynomolgus. Ta ispitivanja nijesu dokazala
teratogene efekte ili uticaj na rast mladunčadi. U jednom ispitivanju na
zamorcima zabilježeno je malo smanjenje preživljavanja mladunčadi. U
ispitivanju na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u grupama koje
su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na kontrolne grupe. To je bio
rezultat visoke incidencije pobačaja u prvoj grupi majmuna koji su
primali lijek, a koja nije primijećena u drugoj grupi. Uticaj na stope
pobačaja nije zabilježen u drugim ispitivanjima. Ispitivanje na trudnim
majmunima cynomolgus ukazalo je na promjene u fetusu vezane za
natalizumab poput blage anemije, smanjenog broja trombocita, povećane
težine slezine te smanjene težine jetre i timusa. Te promjene bile su
povezane sa povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezini, atrofijom
timusa i smanjenom jetrenom hematopoezom. Broj trombocita takođe je bio
smanjen kod mladunčadi majki koje su primale natalizumab sve do
porođaja, ali nije bilo znakova anemije. Sve promjene primijećene su kod
doza viših od humane doze koje su se povukle nakon eliminacije
natalizumaba iz tijela.
Kod majmuna cynomolgus koji su primali natalizumab sve do porođaja,
niski nivoi natalizumaba pronađeni su u majčinom mlijeku nekih
životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih suspstanci (ekscipijensi)
- Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat,
- natrijum hidrogenfosfat heptahidrat,
- natrijum hlorid,
- polisorbat 80 (E 433),
- voda za injekcije.
6.2 Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati s drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Špric čuvajte u originalnom pakovanju da biste ga zaštitili od
svjetlosti.
Napunjeni injekcioni špricevi se mogu držati u originalnom pakovanju do
24 sata na sobnoj temperaturi (do 25 °C) i ne smiju se vraćati u
frižider. Za zagrijavanje napunjenih injekcionih špriceva nemojte
koristiti spoljašnje izvore toplote, poput vruće vode.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Svaki napunjeni injekcioni špric sastoji od napunjenog šprica od stakla
(tip 1A) sa gumenim čepom i termoplastičnim krutim štitnikom igle, te
sadrži 1 ml rastvora. Na špric je pričvršćena igla od 27 G. Svaki
napunjen injekcioni špric ima sistem za zaštitu igle koji će automatski
prekriti izloženu iglu kad je klip potpuno pritisnut.
Veličina pakovanja: dva napunjena injekciona šprica u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1684-7636
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tysabri, 150 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: natalizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml sadrži 150 mg natalizumaba.
Natalizumab je rekombinantno humanizovano anti-α4-integrin antitijelo,
proizvedeno u mišjim ćelijskim linijama tehnologijom rekombinantne DNK.
Za listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom špricu.
Bezbojan do blago žut, blago opalescentan do opalescentan rastvor.
4. Klinički podaci
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Tysabri je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti
kod odraslih pacijenata sa visokoaktivnom relapsno-remitentnom multiplom
sklerozom (RRMS), za sljedeće grupe pacijenata:
- pacijenti kod kojih je bolest visokoaktivna uprkos potpunom i
adekvatnom ciklusu liječenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje
tok bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (za izuzetke i
informacije o periodima bez uzimanja lijeka vidjeti djelove 4.4 i 5.1)
ili
- pacijenti sa brzo progresivnom teškom relapsno-remitentnom multiplom
sklerozom koja je definisana sa 2 ili više onesposobljavajućih relapsa
u jednoj godini i sa 1 ili više lezija koje se bolje uočavaju uz
primjenu gadolinijuma na magnetnoj rezonanci (MR) mozga ili sa
značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu
nedavnu MR.
4.2 Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne i neprekidno prati ljekar specijalista sa
iskustvom u dijagnozi i liječenju neuroloških stanja, u centrima sa
stalnim pristupom MR. Lijek primjenjuje zdravstveni radnik, a pacijenti
se moraju pratiti zbog ranih znakova i simptoma progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML).
Pacijentima liječenim ovim lijekom mora se dati Kartica sa upozorenjima
za pacijenta i moraju biti informisani o rizicima primjene lijeka
(vidjeti i Uputstvo za lijek). Nakon 2 godine liječenja, pacijente je
potrebno ponovo informisati o rizicima, posebno o povećanom riziku od
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML); takođe, pacijentima
i njihovim njegovateljima treba objasniti kako da prepoznaju rane
znakove i simptome PML-a.
Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti i pristup MR moraju biti
dostupni. Dostupni su ograničeni podaci o supkutanoj formulaciji u
populaciji pacijenata koji nijesu prethodno primali lijek Tysabri
(vidjeti dio 4.4).
Neki pacijenti su možda prethodno liječeni imunosupresivnim ljekovima
(npr. mitoksantronom, ciklofosfamidom, azatiopirinom). Ovi ljekovi mogu
izazvati produženu imunosupresiju, čak i nakon prestanka primjene
lijeka. Zato prije početka liječenja ljekar mora da potvrdi da ti
pacijenti nijesu imunokompromitovani (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Preporučena doza za supkutanu primjenu je 300 mg svake 4 nedjelje.
Imajući u vidu da jedan napunjen špric sadrži 150 mg natalizumaba,
pacijentu treba dati dva napunjena šprica.
Nastavak terapije se mora pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod
kojih nema vidljivog poboljšanja nakon 6 mjeseci liječenja.
Podaci o bezbjednosti i efikasnosti natalizumaba (intravenskom
infuzijom) dobijeni su iz dvogodišnjih kontrolisanih dvostruko slijepih
studija. Nakon 2 godine, nastavak terapije treba razmotriti tek nakon
ponovne procjene mogućih koristi i rizika. Pacijente treba ponovo
informisati o faktorima rizika za PML, kao što su trajanje liječenja,
upotreba imunosupresiva prije primjene lijeka i prisustvo anti-John
Cunningham virus (JCV) antitijela (vidjeti dio 4.4).
Ponovljena primjena
Efikasnost ponovljene primjene nije utvrđena (za podatke o bezbjednosti
vidjeti dio 4.4).
Svaka promjena u pogledu načina primjene lijeka treba da se izvrši 4
nedjelje nakon prethodne doze.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Ovaj lijek nije preporučljiv za primjenu kod pacijenata starijih od 65
godina zbog nedostatka podataka kod ove populacije.
Oštećenje bubrega i jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja koja bi provjerila uticaje kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre.
Mehanizam eliminacije i rezultati iz populacione farmakokinetike ukazuju
da kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre nije neophodno
prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u
djelovima 4.8 i 5.1.
Način primjene
Lijek Tysabri 150 mg, rastvor za injekciju u napunjenom špricu treba da
daje zdravstveni radnik, samo putem supkutane (s.c.) injekcije. Nije
namijenjen za intravensku (i.v.) infuziju.
Treba primjeniti dva napunjena šprica (ukupna doza 300 mg), jedan za
drugim, bez značajnog vremenskog razmaka. Druga injekcija treba da se
primjeni najkasnije 30 minuta nakon prve.
Mjesta za primjenu supkutane injekcije su butina, abdomen ili zadnji dio
nadlaktice. Nije dozvoljena primjena u dio tijela gdje je koža
nadražena, crvena, sa modricama, inficirana ili ima bilo kakve ožiljke.
Pri vađenju injekcije iz mjesta ubrizgavanja, potrebno je otpustiti klip
i ravno izvući iglu. Otpuštanje klipa omogućava da štitnik igle pokrije
iglu. Drugu injekciju treba dati 3 cm dalje od mjesta davanja prve
injekcije (uputstva za primjenu navedena su pri kraju uputstva za
lijek).
Tokom prvih 6 doza pacijente treba posmatrati tokom primjene injekcije i
još sat vremena nakon primjene injekcije zbog mogućih znakova i simptoma
reakcije na injekciju, uključujući preosjetljivost. Nakon toga se, bez
obzira na način primjene, jednočasovni nadzor može smanjiti ili
prekinuti prema kliničkoj procjeni ako pacijent nije imao nikakve
reakcije na injekciju/infuziju.
Injekcije natalizumaba koje daje zdravstveni radnik van bolničkog
okruženja (npr. kod kuće) dolaze u obzir kod pacijenata koji su
prethodno dobro podnijeli najmanje 6 doza natalizumaba, tj. koji nijesu
imali reakcije preosjetljivosti. Odluku o tome da li će pacijent primati
injekcije van bolničkog okruženja treba donijeti nakon procjene i
preporuke ljekara specijaliste. Zdravstveni radnici treba pažljivo da
prate moguću pojavu ranih znakova i simptoma PML-a (više informacija o
PML-u i edukativnim smernicama vidjeti u dijelu 4.4).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).
Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući
imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju
terapiju imunosupresivima ili one koji su imunokompromitovani prethodnim
terapijama) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Kombinacija sa drugim DMT (terapijama koje mijenjaju tok bolesti).
Poznati aktivni zloćudni tumori, osim kod pacijenata sa karcinomom
bazalnih ćelija kože.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se unapredila sledljivost bioloških medicinskih proizvoda,
potrebno je jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog
proizvoda.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Upotreba ovog lijeka bila je povezana sa povećanim rizikom od PML-a,
oportunističke infekcije izazvane JC virusom, koja može biti smrtonosna
ili dovesti do teške onesposobljenosti. Usljed ovog povećanog rizika od
razvoja PML-a, odnos između koristi i rizika liječenja potrebno je
procijeniti od strane ljekara specijaliste i pacijenta za svaki
pojedinačni slučaj. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima
tokom liječenja i potrebno je objasniti pacijentima i njihovim
njegovateljima kako da prepoznaju rane znakove i simptome PML-a. JC
virus takođe prouzrokuje neuropatiju granularnih ćelija uzrokovanu JC
virusom (JCV GCN) koja je prijavljena kod pacijenata liječenih ovim
lijekom. Simptomi neuropatije granularnih ćelija uzrokovane JC virusom
su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).
Sljedeći faktori rizika su povezani sa povećanim rizikom od PML-a.
- Prisustvo anti-JCV antitijela.
- Trajanje liječenja, naročito duže od 2 godine. Nakon 2 godine sve
pacijente treba ponovo informisati o riziku od PML-a kod primjene
lijeka.
- Upotreba imunosupresiva prije primanja lijeka.
Pacijenti koji su pozitivni na anti-JCV antitijela imaju povećan rizik
od razvoja PML-a u poređenju sa pacijentima koji su negativni na
anti-JCV antitijela. Pacijenti koji imaju sva tri faktora rizika za PML
(tj. pozitivni su na anti-JVC antitijela i primali su terapiju ovim
lijekom duže od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu
terapiju) imaju znatno veći rizik od PML-a.
Kod pacijenata liječenih natalizumabom koji su pozitivni na anti-JCV
antitijela i koji nijesu prethodno uzimali imunosupresive, nivo odgovora
anti-JCV antitijela (indeks) je povezan s nivoom rizika od PML-a.
Kod pacijenata koji su pozitivni na anti-JCV antitijela, produženi
interval doziranja natalizumaba (uz prosječni interval doziranja od oko
6 nedjelja) sugeriše da je povezan sa manjim rizikom od PML-a u
poređenju sa odobrenim doziranjem. Ako se primjenjuje produženi interval
doziranja, potreban je oprez jer efikasnost produženog intervala
doziranja nije utvrđena, pa povezani odnos koristi i rizika trenutno
nije poznat (vidjeti dio 5.1). Smanjenje rizika od PML-a zasniva se na
podacima o intravenskom načinu primjene. Nijesu dostupni klinički podaci
o bezbjednosti ili efikasnosti ovog produženog intervala doziranja za
supkutanu primjenu. Dodatne informacije potražite u Informacijama za
ljekare i Smjernicama za liječenje.
Kod pacijenata za koje se smatra da su pod visokim rizikom, liječenje
ovim lijekom bi trebalo nastaviti samo ako je korist veća od rizika. Za
procjenu rizika od PML-a kod različitih podgrupa pacijenata, molimo
pogledajte Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.
Testiranje na anti-JCV antitijela
Testiranje na anti-JCV antitijela daje pomoćne informacije za procjenu
rizika liječenja ovim lijekom. Testiranje na prisustvo anti-JCV
antitijela u serumu preporučuje se prije uvođenja terapije ili kod
pacijenata koji primaju lijek i čiji status antitijela je nepoznat. Kod
pacijenata negativnih na anti-JCV antitijela ipak postoji rizik za
nastanak PML-a, a razlog za to mogu biti pojava nove JCV infekcije,
promjenjivi status antitijela ili lažno negativni rezultat testa.
Preporučuje se ponovno testiranje pacijenata negativnih na anti-JCV
antitijela svakih 6 mjeseci. Kod pacijenata sa niskim indeksom koji u
anamnezi nemaju prethodno liječenje imunosupresivima, preporučuje se
testiranje jednom na svakih 6 mjeseci kada dostignu 2 godine liječenja.
Test na anti-JCV antitijela (ELISA) ne treba da se koristiti za
postavljanje dijagnoze PML-a. Upotreba plazmafereze/izmjene plazme
(PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v. Ig) može uticati na
ispravno tumačenje testiranja na anti-JCV antitijela u serumu. Pacijenti
se ne smiju testirati na anti-JCV antitijela unutar 2 nedjelje od
sprovođenja plazmaforeze (PLEX) zbog uklanjanja antitijela iz seruma ili
unutar 6 mjeseci od primjene i.v. Ig (tj. 6 mjeseci = 5 x poluvrijeme
eliminacije imunoglobulina).
Za dodatne informacije o testiranju anti-JCV antitijela vidjeti
Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.
MR snimanje za PML
Prije početka terapije ovim lijekom, potrebno je da bude dostupan novi
snimak (obično ne stariji od 3 mjeseca) MR kao referentni nalaz, koji
treba ponavljati bar jednom godišnje. Treba uzeti u obzir češća MR
snimanja (npr. svakih 3 do 6 mjeseci) uz skraćeni protokol kod
pacijenata sa visokim rizikom od PML-a. To uključuje:
- pacijente koji imaju sva tri faktora rizika za PML (tj. pozitivni su
na anti-JCV antitijela i primali su terapiju ovim lijekom duže od 2
godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju),
ili
- pacijente sa visokim indeksom anti-JCV antitijela koji su primali
terapiju ovim lijekom duže od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne
terapije u anamnezi.
Trenutni dokazi ukazuju na to da je rizik od PML-a nizak ako je indeks
jednak ili manji od 0,9 i znatno se povećava iznad 1,5 za pacijente koji
su bili na liječenju ovim lijekom duže od 2 godine (za dodatne
informacije vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje).
Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se procijenile efikasnost i
bezbjednost ovog lijeka kada pacijenti prelaze sa terapija koje
modifikuju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije
poznato da li postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze
sa tih terapija na ovaj lijek, zbog toga te pacijente treba češće
nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji na ovaj lijek prelaze sa
imunosupresivnih ljekova).
PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu kod svakog pacijenta
sa multiplom sklerozom (MS) koji prima natalizumab i pokazuje neurološke
simptome i/ili nove moždane lezije na MR. Prijavljeni su slučajevi
asimptomatskog PML-a na osnovu MR i pozitivnog JCV DNK-a u
cerebrospinalnoj tečnosti.
Ljekari se upućuju na Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje za
dodatne informacije o upravljanju rizikom od PML-a kod pacijenata
liječenih natalizumabom.
Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, dalje doziranje se mora obustaviti sve
dok se ne otkloni sumnja na PML.
Ljekar specijalista treba da izvrši ispitivanja kod pacijenta kako bi
utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju, i ako ukazuju,
da li su ti simptomi karakteristični za MS ili možda ukazuju na PML ili
JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja, dalje ispitivanje, uključujući
MR, poželjno sa primjenom kontrasta (upoređena sa početnim MR prije
liječenja), pregled cerebrospinalne tečnosti (CSF) na JC (John
Cunningham) virusnu DNK i ponavljanje neuroloških testova, treba
razmotriti kao što je to opisano u Informacijama za ljekare i
Smjernicama za liječenje (vidjeti edukativnu smjernicu). Kada ljekar
isključi PML i/ili JCV GCN (ako je neophodno, ponovljenim kliničkim
ispitivanjem, snimanjem i/ili laboratorijskim ispitivanjima, ako postoji
klinička sumnja), doziranje može da se nastavi.
Ljekar treba posebno da obrati pažnju na simptome koji upućuju na PML
ili JCV GCN, a koje pacijent ne primjećuje (npr. kognitivni,
psihijatrijski simptomi ili cerebralni sindrom). Pacijente takođe treba
savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelje o svom
liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije
svjestan.
Kod pacijenata kod kojih u vrijeme prestanka liječenja nalazi nijesu
ukazivali na PML, prijavljen je PML nakon prestanka primjene ovog
lijeka. Pacijenti i ljekari treba i u narednom periodu da slijede isti
protokol praćenja i da budu oprezni u slučaju pojave bilo kojih novih
znakova ili simptoma koji mogu ukazati na PML tokom narednih 6 mjeseci
nakon prestanka liječenja natalizumabom.
Ako pacijent razvije PML, doziranje ovog lijeka se mora trajno
prekinuti.
Nakon obnavljanja imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata
sa PML-om primijećen je poboljšan ishod bolesti.
Na osnovu retrospektivne analize pacijenata liječenih natalizumabom,
nije zabilježena razlika u dvogodišnjem preživljavanju nakon dijagnoze
PML između pacijenata kod kojih je primijenjen PLEX i onih kod kojih
nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi sa liječenjem PML, vidjeti
Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.
PML i IRIS (inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije)
IRIS se pojavljuje kod skoro svih pacijenata sa PML liječenih ovim
lijekom, nakon prekida ili uklanjanja lijeka. Smatra se da je IRIS
rezultat obnove imunske funkcije kod pacijenata sa PML-om, koja može
uzrokovati ozbiljne neurološke komplikacije i može dovesti do smrti.
Potrebno je praćenje razvoja IRIS i preduzimanje odgovarajuće terapije
pratećeg zapaljenja za vrijeme oporavka od PML (za više informacija
vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje).
Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije
Pri primjeni ovog lijeka zabilježene su i druge oportunističke
infekcije, naročito kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su bili
imunokompromitovani ili gdje je postojao značajan komorbiditet. Ipak,
trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih
infekcija tokom primjene lijeka kod pacijenata bez ovih komorbiditeta.
Oportunističke infekcije uočene su i kod pacijenata sa MS-om koji su
primali ovaj lijek kao monoterapiju (vidjeti dio 4.8).
Ova terapija povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa
izazvanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Teški, po život
opasni, a ponekad i fatalni slučajevi prijavljeni su nakon stavljanja
lijeka u promet kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali
terapiju (vidjeti dio 4.8). Ako se herpesni encefalitis ili meningitis
pojave, liječenje lijekom treba prekinuti i treba primijeniti
odgovarajuće liječenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.
Akutna retinalna nekroza (ARN) je rijetka fulminantna virusna infekcija
retine koju izaziva porodica herpes virusa (npr. varicella zoster). ARN
je primijećena kod pacijenata koji su primali ovaj lijek i može
potencijalno da izazove sljepilo. Pacijente kod kojih se javljaju
simptomi poput smanjene oštrine vida, crvenilo oka i bol u oku, treba
uputiti na pregled retine radi utvrđivanja ARN. Nakon kliničke dijagnoze
ARN treba razmotriti prekid primjene ovog lijeka kod tih pacijenata.
Ljekari koji propisuju lijek treba da uzmu u obzir mogućnost da se druge
oportunističke infekcije mogu pojaviti tokom terapije i treba da ih
uključe u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju kod
pacijenata liječenih lijekom Tysabri. Ako postoji sumnja na
oportunističku infekciju, doziranje treba obustaviti sve dok daljim
ispitivanjima ne bude moguće isključiti ovakve infekcije.
Ako pacijent koji prima ovaj lijek razvije oportunističku infekciju,
doziranje lijeka se mora trajno prekinuti.
Edukativna smjernica
Svi klinički ljekari koji namjeravaju da propisuju lijek moraju biti
dobro upoznati sa Informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje.
Ljekari moraju razgovarati sa pacijentima o koristima i rizicima
terapije natalizumabom i dati im Karticu sa upozorenjima za pacijenta.
Pacijente treba upozoriti ako razviju bilo kakvu infekciju da treba da
obavijeste svog ljekara da su bili liječeni ovim lijekom.
Ljekari treba da savjetuju pacijente o važnosti neprekidnog doziranja,
naročito u početnim mjesecima liječenja (vidjeti preosjetljivost).
Zdravstveni radnici koji primenjuju supkutanu injekciju natalizumaba van
bolničkog okruženja, npr. kod kuće, moraju popuniti Kontrolnu listu za
vanbolničku primjenu lijeka za svakog pacijenta prije svake primjene
lijeka.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti dovedene su u vezu sa primjenom ovog lijeka,
uključujući ozbiljne sistemske reakcije kod intravenskih infuzija
(vidjeti dio 4.8).
Ove reakcije su se uglavnom javljale u roku od jednog sata nakon
završetka primjene. Rizik od preosjetljivosti bio je najveći kod
početnih infuzija i kod pacijenata ponovo izloženih terapiji poslije
početnog kratkog izlaganja (jedna ili dvije infuzije) i produženog
perioda (tri mjeseca ili duže) bez liječenja. Ipak, kod svake primjene
treba uzeti u obzir da postoji rizik od pojave reakcija
preosjetljivosti.
Pacijente treba pratiti tokom supkutane primjene i tokom jednog sata
nakon završetka primjene zbog mogućih znakova i simptoma reakcije na
injekciju, uključujući preosjetljivost (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti treba da budu dostupna.
Kod prvih simptoma ili znakova preosjetljivosti potrebno je prekinuti
primjenu i započeti sa odgovarajućom terapijom.
Pacijenti kod kojih se pojavila reakcija preosjetljivosti moraju trajno
prekinuti liječenje natalizumabom.
Dostupni su ograničeni podaci o supkutanoj formulaciji u populaciji
pacijenata koji nijesu prethodno primali lijek Tysabri (vidjeti dio
5.1).
Istovremeno liječenje imunosupresivima
Bezbjednost i efikasnost primjene ovog lijeka u kombinaciji sa drugim
imunosupresivima i antineoplasticima nijesu u potpunosti utvrđene.
Istovremena primjena ovih ljekova sa ovim lijekom može povećati rizik od
infekcija, uključujući oportunističke infekcije i zato je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
U kliničkim ispitivanjima faze 3 multiple skleroze sa intravenskim
infuzijama natalizumaba, istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom
terapijom kortikosteroidima nije bilo povezano sa povećanom stopom
infekcija. Kratkotrajna terapija kortikosteroidima se može primjenjivati
u kombinaciji sa ovim lijekom.
Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama
Pacijenti koji su u prošlosti liječeni imunosupresivnim ljekovima imaju
povećan rizik za PML.
Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se procijenila efikasnost i
bezbjednost lijeka kada pacijenti prelaze sa terapija koje modifikuju
tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije poznato da li
postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih
terapija na ovaj lijek, stoga te pacijente treba češće nadzirati (tj.
slično kao i kod pacijenata koji na ovaj lijek prelaze sa
imunosupresivnih ljekova, vidjeti MR snimanje za PML).
Treba obratiti pažnju kod pacijenata koji su prethodno primali
imunosupresive jer je potrebno da prođe dovoljno vremena da se ponovo
uspostavi imunska funkcija. Prije započinjanja terapije ljekari moraju
izvršiti ispitivanje svakog pacijenta pojedinačno kako bi utvrdili da li
je stanje pacijenta imunokompromitovano (vidjeti dio 4.3).
Kada pacijenti prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolest na
ovaj lijek, mora se uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije i način
djelovanja te druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunski
efekat, a da se istovremeno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Da
bi se utvrdilo da li su nestali imunski efekti prethodne terapije (tj.
citopenija), prije početka primjene lijeka preporučuje se kontrola
kompletne krvne slike (KKS, uključujući i limfocite).
Pacijenti mogu direktno preći sa interferona beta ili glatiramer acetata
na natalizumab, uz uslov da nema znakova značajnih abnormalnosti
povezanih sa liječenjem, poput neutropenije i limfopenije.
Kada pacijenti prelaze sa dimetilfumarata, period bez uzimanja lijeka
treba da bude dovoljno dug da se broj limfocita oporavi prije nego što
se započne primjena lijeka.
Nakon prekida liječenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se
vraća u normalan opseg unutar 1 do 2 mjeseca nakon prestanka terapije.
Period eliminacije lijeka iz organizma treba da bude dovoljno dug da se
broj limfocita oporavi prije nego što se započne primjena lijeka.
Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez ubrzanog postupka
eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko
mjeseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan
u Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid ili alternativno period
bez uzimanja lijeka ne smije biti kraći od 3,5 mjeseca. Kada pacijenti
prelaze sa teriflunomida na ovaj lijek, potreban je oprez zbog mogućih
istovremenih imunskih efekata.
Alemtuzumab ima izrazito dugotrajno imunosupresivno dejstvo. Budući da
stvarno trajanje tih dejstava nije poznato, ne preporučuje se
započinjanje primjene ovog lijeka poslije alemtuzumaba osim kada korist
jasno prevazilazi rizik za pojedinog pacijenta.
Imunogenost
Pogoršanja bolesti ili događaji vezani za injekciju mogu ukazati na
razvoj antitijela na natalizumab. U tim slučajevima treba ispitati
prisustvo antitijela i ako je test na antitijela i dalje pozitivan nakon
najmanje 6 nedjelja, liječenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća
antitijela povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti ovog lijeka i
povećanom incidencom reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).
Pošto pacijenti koji su inicijalno bili kratko izloženi ovom lijeku i
nakon toga su imali produženi period bez liječenja, imaju veći rizik od
pojave antitijela na natalizumab i/ili preosjetljivosti nakon ponovne
primjene, treba ispitati prisustvo antitijela i ako je test na
antitijela i dalje pozitivan nakon najmanje 6 nedjelja, pacijent se ne
smije dalje liječiti natalizumabom (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje jetre
Tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su spontane
pojave ozbiljnih neželjenih reakcija koje se odnose na oštećenje jetre.
Ova oštećenja jetre mogu se javiti bilo kada tokom primjene lijeka, čak
i poslije prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se ponovo javila
nakon ponovne primjene lijeka. Kod nekih pacijenata koji su u istoriji
bolesti imali promjene u rezultatima funkcionalnih testova jetre, došlo
je do pogoršanja ovih rezultata tokom primjene lijeka. Pacijente treba
pratiti na odgovarajući način zbog oštećenja funkcije jetre i upozoriti
ih da kontaktiraju svog ljekara u slučaju znakova i simptoma koji
upućuju na pojavu oštećenja jetre, kao što su žutica i povraćanje. U
slučajevima pojave značajnog oštećenja jetre, primjenu ovog lijeka bi
trebalo prekinuti.
Trombocitopenija
Kod primjene natalizumaba prijavljena je trombocitopenija, uključujući
imunu trombocitopeničnu purpuru (ITP). Kasno dijagnostikovanje i
liječenje trombocitopenije može dovesti do ozbiljnih posljedica koje
mogu ugroziti život. Pacijente treba upozoriti da se odmah jave ljekaru
ako primijete bilo kakve znakove neuobičajenog ili produženog krvarenja,
petehije ili spontano stvaranje modrica. Ako se utvrdi postojanje
trombocitopenije, potrebno je razmotriti prekid primjene natalizumaba.
Prekid terapije
Ako se donese odluka o prekidu liječenja natalizumabom, ljekar treba da
bude svjestan da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamski
efekat (npr. povećan broj limfocita) tokom približno 12 nedjelja nakon
posljednje doze. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti
do istovremenog izlaganja natalizumabu. Za ljekove poput interferona i
glatiramer-acetata, istovremeno izlaganje u ovom periodu nije bilo
povezano sa bezbjednosnim rizicima tokom kliničkih ispitivanja. Podaci o
istovremenom izlaganju imunosupresivnoj terapiji kod pacijenata sa MS-om
nijesu dostupni. Primjena ovih ljekova ubrzo nakon prekida primjene
natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. Ovo treba pažljivo
razmotriti za svakog pacijenta pojedinačno i period bez uzimanja lijeka
natalizumaba treba uzeti u obzir. Kratkotrajna primjena steroida za
liječenje relapsa nije bila povezana sa povećanim infekcijama tokom
kliničkih ispitivanja.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi (300 mg
natalizumaba), tj. sadrži zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Natalizumab je kontraindikovan u kombinaciji sa drugim terapijama koje
modifikuju bolest (DMT) (vidjeti dio 4.3).
Imunizacija
U randomizovanoj, otvorenoj studiji kod 60 pacijenata sa relapsnom MS
nije bilo značajne razlike u humoralnom imunskom odgovoru na tetanus
toksoid (recall antigen), a samo nešto sporiji i smanjen humoralni
imunski odgovor na neoantigen (hemocianin iz morskih puževa) zapažen je
kod pacijenata koji su bili 6 mjeseci liječeni ovim lijekom u poređenju
sa kontrolnom grupom koja nije liječena. Nije sprovedeno ispitivanje sa
živim vakcinama.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene sa reproduktivnim potencijalom
Ako žena zatrudni tokom primjene ovog lijeka, trebalo bi razmotriti
prekid primjene lijeka. Prilikom procjene odnosa koristi i rizika
primjene ovog lijeka tokom trudnoće treba uzeti u obzir kliničko stanje
pacijenta i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primjene
lijeka.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje
trudnoća, slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet i dostupne
literature ne ukazuju da izloženost ovom lijeku ima efekat na ishod
trudnoće.
Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća sa lijekom Tysabri
sadržao je 355 trudnoća sa dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene
djece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju urođene mane. Šesnaest od
tih 29 klasifiikovano je kao teške urođene mane. Ta stopa urođenih mana
odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji
uključuju žene sa multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu
urođenih mana pri primjeni ovog lijeka.
Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja terapije
natalizumabom kod trudnica.
Tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
trombocitopenije kod odojčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu
tokom trudnoće. Preporučuje se praćenje broja trombocita, hemoglobina i
hematokrita kod novorođenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu
tokom trudnoće.
Ovaj lijek se smije koristiti tokom trudnoće samo ako za to postoji
jasna potreba. Ako žena zatrudni tokom terapije natalizumabom, treba
razmotriti prekid primjene natalizumaba.
Dojenje
Natalizumab se izlučuje u majčino mlijeko. Uticaj natalizumaba na
novorođenčad/odojčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti tokom
liječenja lijekom natalizumab.
Plodnost
U jednom ispitivanju je primijećeno smanjenje plodnosti kod ženki
zamorca, prilikom primjene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije
uticao na plodnost mužjaka. Smatra se malo vjerovatnim da natalizumab
utiče na plodnost kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze.
4.7 Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Tysabri ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Nakon primjene natalizumaba može se pojaviti
vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil primijećen za supkutano primijenjeni natalizumab bio
je u skladu s poznatim bezbjednosnim profilom natalizumaba primijenjenog
intravenski, s izuzetkom bola na mjestu injekcije. Ukupna učestalost
bola na mjestu injekcije bila je česta - 4% (3/71) kod ispitanika koji
su supkutano primali natalizumab od 300 mg svake 4 nedjelje.
U placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod 1617 pacijenata sa MS-om koji
su liječeni natalizumabom (intravenska infuzija) do 2 godine (placebo:
1135), neželjeni događaji koji su vodili prekidu terapije javili su se
kod 5,8% pacijenata koji su liječeni natalizumabom (placebo: 4,8%).
Tokom dvogodišnjeg trajanja studija, 43,5% pacijenata liječenih
natalizumabom prijavilo je neželjene reakcije (placebo: 39,6%).
U kliničkim ispitivanjima na 6786 pacijenata liječenih natalizumabom
(intravenska infuzija i supkutana injekcija) najčešće neželjene reakcije
povezane sa primjenom natalizumaba bile su: glavobolja (32%),
nazofaringitis (27%), umor (23%), infekcija urinalnog trakta (16%),
mučnina (15%), artralgija (14%) i vrtoglavica (11%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 u nastavku prikazane su neželjene reakcije koje proizlaze iz
kliničkih ispitivanja, ispitivanja bezbjednosti nakon stavljanja lijeka
u promet i spontanih prijava. U okviru grupa sistema organa neželjene
reakcije su navedene sa sljedećim učestalostima: Vrlo često (≥1/10);
često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000
do <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti,
neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije
+--------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Učestalost neželjenih reakcija |
| klasifikacija | |
| sistema organa | |
| +----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
+====================+================+=================+=====================+=====================+====================+
| Infekcije i | Nazofaringitis | Herpes | Progresivna | Oftalmološki herpes | Herpetični |
| infestacije | | infekcija | multifokalna | | meningoencefalitis |
| | Infekcija | | leukoencefalopatija | | |
| | urinarnog | | | | Neuropatija |
| | trakta | | | | granularnih ćelija |
| | | | | | uzrokovana JC |
| | | | | | virusom |
| | | | | | |
| | | | | | Nekrotična |
| | | | | | herpetična |
| | | | | | retinopatija |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | Trombocitopenija, | Hemolitička anemija | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | | Imuna | Nukleirana crvena | |
| | | | trombocitopenična | krvna zrnca | |
| | | | purpura (ITP), | | |
| | | | Eozinofilija | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Preosjetljivost | Anafilaktička | | |
| imunskog sistema | | | reakcija | | |
| | | | | | |
| | | | Inflamatorni | | |
| | | | sindrom imunske | | |
| | | | rekonstitucije | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | | | | |
| sistema | Glavobolja | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Nalet vrućine | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | Dispneja | | | |
| grudni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Hiperbilirubinemija | Povreda jetre |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus | | Angioedem | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | | Osip | | | |
| | | | | | |
| | | Urtikarija | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Poremećaji | Artralgija | | | | |
| koštano-mišićnog i | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Pireksija | Edem lica | | |
| stanja na mjestu | | | | | |
| primjene | | Drhtavica | | | |
| | | | | | |
| | | Reakcija na | | | |
| | | mjestu infuzije | | | |
| | | | | | |
| | | Reakcija na | | | |
| | | mjestu | | | |
| | | injekcije | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Pretrage | | Povišeni enzimi | | | |
| | | jetre | | | |
| | | | | | |
| | | Prisutna | | | |
| | | antitijela | | | |
| | | specifična za | | | |
| | | lijek | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Povreda, trovanje | Reakcija | | | | |
| i proceduralne | povezana sa | | | | |
| komplikacije | infuzijom | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+---------------------+---------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcija preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti obično su se pojavile u roku od jednog sata
nakon primjene supkutane injekcije. Broj pacijenata iz analize
ispitivanja DELIVER i REFINE bio je nizak (vidjeti dio 5.1).
U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
MS-om, reakcije preosjetljivosti javile su se kod do 4% pacijenata.
Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije javile su se kod manje od 1%
pacijenata koji su primali ovaj lijek. Reakcije preosjetljivosti
uglavnom su se javile tokom infuzije ili tokom prvog sata po završetku
infuzije (vidjeti dio 4.4). Tokom perioda nakon stavljanja lijeka u
promet, prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se
manifestovale sa jednim ili više sljedećih pridruženih simptoma:
hipotenzija, hipertenzija, bol u grudima, nelagodnost u grudima,
dispneja, angioedem, pored više uobičajenih simptoma kao što su osip i
urtikarija.
Imunogenost
Tokom dvogodišnjih kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa
MS-om, kod 10% pacijenata koji su primali natalizumab intravenski
pronađena su antitijela na natalizumab. Perzistirajuća anti-natalizumab
antitijela (pozitivan test potvrđen i pri ponovnom testiranju najmanje 6
nedjelja kasnije) razvila su se kod oko 6% pacijenata. Antitijela su
pronađena u samo jednom slučaju kod još 4% pacijenata. Perzistirajuća
antitijela bila su povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti
natalizumaba i povećanom incidencom reakcija preosjetljivosti. Dodatno,
sa infuzijom povezane reakcije, udružene sa perzistirajućim antitijelima
uključuju rigor, mučninu, povraćanje i nalete vrućine (vidjeti dio 4.4).
U 32-nedjeljnom ispitivanju DELIVER kod pacijenata sa multiplom
sklerozom bez prethodne izloženosti natalizumabu, perzistirajuća
antitijela na natalizumab razvila su se kod 1 ispitanika (4%) od 26
ispitanika koji su supkutano primali natalizumab. Kod drugih 5
ispitanika (19%) antitijela su otkrivena samo jednom. U 60-nedeljnom
ispitivanju REFINE kod pacijenata sa multiplom sklerozom, nijedan
ispitanik (136 ispitanika) koji je prešao s intravenske primjene
natalizumaba na supkutanu primjenu nije tokom ispitivanja imao ADA koji
je moguće detektovati (vidjeti dio 5.1).
Ako se nakon otprilike 6 mjeseci terapije posumnja na perzistirajuća
antitijela na osnovu smanjene efikasnosti ili pojave događaja vezanih za
infuziju, antitijela se mogu otkriti i potvrditi kasnijim testiranjem 6
nedjelja nakon prvog pozitivnog testa. S obzirom da kod pacijenata sa
perzistirajućim antitijelima efikasnost može biti smanjena, dok
incidenca reakcija preosjetljivosti ili reakcija vezanih za infuziju
može biti povećana, liječenje treba biti prekinuto kod pacijenata koji
razvijaju perzistirajuća antitijela.
Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije
U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
MS-om, stopa infekcije bila je oko 1,5 po pacijentu godišnje, i kod
pacijenata koji su primili natalizumab (intravenski) i kod pacijenata
koji su dobili placebo. Priroda infekcija bila je slična kod pacijenata
koji su primili natalizumab odnosno placebo. U kliničkim ispitivanjima
MS-a zabilježen je slučaj dijareje uzrokovane protozoom roda
Cryptosporidium. U drugim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su
slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile
smrtonosne. Većina pacijenata nije prekinula terapiju natalizumabom za
vrijeme infekcija, jer je uslijedio oporavak primjenom odgovarajuće
terapije.
U kliničkim ispitivanjima (intravenska formulacija), herpes infekcije
(Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) javile su se neznatno
češće kod pacijenata koji su liječeni natalizumabom nego kod pacijenata
koji su dobili placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je
prijavljenih teških, opasnih po život i ponekad fatalnih slučajeva
encefalitisa i meningitisa izazvanih herpes simplex ili varicella zoster
virusima kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali
natalizumab. Terapija natalizumabom prije pojave te bolesti trajala je
nekoliko mjeseci do nekoliko godina (vidjeti dio 4.4).
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi akutne
retinalne nekroze (ARN) kod pacijenata koji su primali ovaj lijek. Neki
slučajevi zabilježeni su kod pacijenata sa herpes infekcijama centralnog
nervnog sistema (CNS) (npr. herpesnim meningitisom i encefalitisom).
Teški slučajevi ARN, koji su zahvatili jedno ili oba oka, doveli su do
slijepila kod nekih pacijenata. Liječenje zabilježeno u tim slučajevima
uključivalo je antivirusnu terapiju, a u nekim slučajevima i hiruršku
intervenciju (vidjeti dio 4.4).
Slučajevi PML-a su zabilježeni tokom kliničkih ispitivanja,
postmarketinških opservacionih studija i postmarketinškog pasivnog
nadzora. PML uglavnom dovodi do teškog invaliditeta ili smrti (vidjeti
dio 4.4). Slučajevi JCV GCN-a su takođe prijavljeni tokom
postmarketinške primjene ovog lijeka. Simptomi JCV GCN-a su slični
PML-u.
Oštećenje jetre
Spontani slučajevi ozbiljnih oštećenja jetre, povećanja vrijednosti
enzima jetre i hiperbilirubinemije bili su prijavljeni za vrijeme
postmarketinške faze (vidjeti dio 4.4).
Anemija i hemolitička anemija
Kod pacijenata koji su liječeni natalizumabom u postmarketinškim
opservacionim studijama prijavljeni su rijetki, teški slučajevi anemije
i hemolitičke anemije.
Maligniteti
Nijesu primijećene razlike u stopama incidence ili prirodi maligniteta
između pacijenata koji su dobijali natalizumab i placebo tokom
dvogodišnjeg liječenja. Ipak, uticaj natalizumaba na malignitet nije
moguće isključiti bez praćenja pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda
liječenja (vidjeti dio 4.3).
Uticaj na laboratorijske testove
U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
MS-om, liječenje natalizumabom bilo je povezano sa povećanjem broja
limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i crvenih krvnih ćelija sa
nukleusom. Povećanja neutrofila nijesu bila primijećena. Povećanje broja
limfocita, monocita, eozinofila i bazofila kretala su se u rasponu od
35% do 140% za pojedine vrste ćelija, ali je srednji broj ćelija ostao u
fiziološkim granicama kod primjene intravenske infuzije. Tokom primjene
ovog lijeka zabilježeno je malo smanjenje vrijednosti hemoglobina
(srednje smanjenje 0,6 g/dl), hematokrita (srednje smanjenje 2%) i broja
crvenih krvnih ćelija (srednje smanjenje 0,1 x 10⁶/l). Sve promjene u
hematološkim varijabilnostima vratile su se na vrijednosti prije početka
liječenja, obično u roku od 16 nedjelja nakon primjene posljednje doze
lijeka a promjene nijesu bile povezane sa kliničkim simptomima. U
postmarketinškom praćenju takođe je zabilježena eozinofilija (broj
eozinofila > 1500/mm³) bez kliničkih simptoma. U takvim slučajevima
nakon prekidanja primjene lijeka, povećane vrijednosti eozinofila bile
su normalizovane.
Trombocitopenija
Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljena učestalost
trombocitopenije i imune trombocitopenične purpure (ITP) bila je
povremeno.
Pedijatrijska populacija
Ozbiljni neželjeni događaji su procijenjeni kod 621 pedijatrijskog
pacijenta sa multiplom sklerozom uključenog u metaanalizu (vidjeti
takođe dio 5.1). U granicama ovih podataka, nijesu identifikovani novi
bezbjednosni signali u ovoj populaciji pacijenata. U metaanalizi je
zabilježen 1 slučaj herpesnog meningitisa. Metaanaliza nije pokazala
slučajeve PML-a, ali su tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet
zabilježeni slučajevi PML-a kod pedijatrijskih pacijenata liječenih
natalizumabom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Bezbjednost doza većih od 300 mg nije adekvatno procijenjena. Nije
utvrđena maksimalna količina natalizumaba koja se može bezbjedno
primijeniti.
Nije poznat antidot za predoziranje natalizumabom. Liječenje se sastoji
od prekida primjene lijeka i suportivne terapije po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi – monoklonska antitijela
ATC kod: L04AG03
Farmakodinamski efekti
Natalizumab je selektivni inhibitor adhezivnih molekula koji se vezuje
za α4-podjedinicu humanih integrina, koja je izrazito prisutna na
površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično
vezuje za integrin α4β1, blokirajući interakciju sa njegovim srodnim
receptorom, vaskularnim ćelijskim adhezivnim molekulima-1 (VCAM-1) i
ligandima osteopontinom i alternativnim vezivnim područjem fibronektina,
veznim segmentom-1 (CS-1). Natalizumab sprečava interakciju integrina
α4β7 sa adhezivnim molekulima-1 mukozno adresinskih ćelija (MadCAM-1).
Poremećaj ovih molekulskih interakcija sprečava prelaz mononuklearnih
leukocita preko endotela u inflamirano tkivo parenhima. Dalji mehanizam
djelovanja natalizumaba može biti sprečavanje zapaljenskih reakcija u
oboljelim tkivima inhibicijom interakcije leukocita koji eksprimiraju α4
sa njihovim ligandima u vanćelijskom matriksu i na ćelijama parenhima.
Time natalizumab može suzbiti inflamatorni proces koji je prisutan na
oboljelom mjestu i inhibirati dalji prodor imunskih ćelija u inflamirana
tkiva.
Smatra se da lezije kod MS-a nastaju kada aktivirani T-limfociti pređu
krvno-moždanu barijeru (BBB). Prelaz leukocita kroz krvno-moždanu
barijeru uključuje interakciju između adhezivnih molekula na
inflamatornim ćelijama i endotelnih ćelija zida krvnih sudova.
Interakcija između α4β1 i njegovih meta, važan je dio patološkog
zapaljenja u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja
zapaljenja. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije prisutan u parenhimu
mozga. Međutim, u prisustvu proinflamatornih citokina, dolazi do
ekspresije VCAM-1 na endotelnim ćelijama, a vjerovatno i na glija
ćelijama blizu mjesta zapaljenja. Za pojavu zapaljenja centralnog
nervnog sistema (CNS) kod MS-a odgovorna je interakcija α4β1 sa VCAM- 1,
CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita
u parenhim mozga što može pokrenuti zapaljenski proces u tkivu CNS.
Blokada molekulskih interakcija α4β1 sa njegovim metama smanjuje
inflamatornu aktivnost prisutnu u mozgu kod MS-a i inhibira dalji prodor
imunskih ćelija u tkivo zahvaćeno inflamacijom, čime smanjuje nastanak
ili povećanje lezija kod MS-a.
Procjenjuje se da je EC50 vezivanja natalizumaba za integrin α4β1 2,5
mg/l. Nije bilo razlike u vezanju integrina α4β1 nakon primjene
natalizumaba u dozi od 300 mg svake 4 nedjelje supkutano ili
intravenski.
Klinička efikasnost
Na osnovu sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici između
intravenske i supkutane primjene, u nastavku su navedeni podaci o
efikasnosti iz ispitivanja primjene intravenske infuzije, kao i podaci
za pacijente koji primaju supkutanu injekciju.
Klinička studija AFFIRM
Efikasnost monoterapije za intravensku infuziju procijenjena je u jednoj
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji u
trajanju od dvije godine (studija AFFIRM) kod pacijenata sa
relapsno-remitentnom MS koji su doživeli najmanje jedan klinički relaps
tokom godine prije ulaska u studiju i koji su prema Kurtzke-ovoj
proširenoj skali stepena onesposobljenosti (‘Expanded Disability Status
Scale’, EDSS) ocijenjeni između nultog i petog stepena. Medijana
starosti bila je 37 godina, a medijana trajanja bolesti 5 godina.
Pacijenti su bili nasumično raspodijeljeni u odnosu 2:1 u grupu koja je
primala natalizumab od 300 mg (n=627) i grupu koja je primala placebo
(n=315) svake 4 nedjelje do 30 infuzija. Neurološke procjene vršene su
na svakih 12 nedjelja, kao i kod sumnje na relaps. MR procjene za lezije
T1 utvrđene gadolinijumom (Gd) i za hiperintenzivne lezije T2 vršene su
jednom godišnje.
Karakteristike i rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 2.
+--------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Tabela 2. Studija AFFIRM: Osnovne karakteristike i rezultati | |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------+
| Dizajn | Monoterapija; randomizovano, dvostruko-slijepo ispitivanje kontrolisano |
| | sa paralelnom placebo grupom u trajanju od 120 nedjelja |
+==========================+:========================:+:=========================+:=================:+
| Ispitanici | Relapsno-remitentna MS (McDonald-ov kriterijum) |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Liječenje | Placebo/Natalizumab 300 mg i.v. svake 4 nedjelje |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Cilj ispitivanja nakon | Stopa relapsa |
| prve godine | |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Cilj ispitivanja nakon | Napredovanje na EDSS |
| druge godine | |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni ciljevi | Varijable dobijene na osnovu stope relapsa/varijable dobijene na osnovu |
| ispitivanja | MR |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Ispitanici | Placebo | Natalizumab |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Randomizacija | 315 | 627 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Broj ispitanika na | 296 | 609 |
| kraju 1. godine | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Broj ispitanika na kraju | 285 | 589 |
| 2. godine | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Medijana prosječne | 37 (19-50) | 36 (18-50) |
| starosti pacijenata | | |
| (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Medijana trajanja MS u | 6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) |
| godinama (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Medijana vremena od | 2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) |
| postavljanja dijagnoze u | | |
| godinama (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Broj relapsa u | 1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) |
| prethodnih 12 mjeseci, | | |
| | | |
| medijana (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| EDSS početne | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) |
| vrijednosti, medijana | | |
| (raspon) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| REZULTATI | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Godišnja stopa relapsa | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Poslije jedne godine | 0,805 | 0,261 |
| (primarni cilj | | |
| ispitivanja) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Poslije dvije godine | 0,733 | 0,235 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Jedna godina | Koeficijent stope 0,33 CI_(95%) 0,26; 0,41 |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Dvije godine | Koeficijent stope 0,32 CI_(95%) 0,26; 0,40 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Bez relapsa | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Nakon jedne godine | 53% | 76% |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Nakon dvije godine | 41% | 67% |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Onesposobljenost | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Procenat progresije | 29% | 17% |
| bolesti¹ (potvrđeno | | |
| nakon 12 nedjelja; | | |
| primarni ishod) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | Koeficijent rizika 0,58, CI_(95%) 0,43; 0,73, p<0,001 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Procenat progresije | 23% | 11% |
| bolesti¹ (potvrđeno | | |
| nakon 24 nedjelje) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| | Koeficijent rizika 0,46, CI_(95%) 0,33; 0,64, p<0,001 |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| MR (0-2 godine) | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Medijana % promjene | +8,8% | -9,4% |
| volumena | | |
| hiperintenzivnih lezija | | (p<0,001) |
| T2 | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Srednji broj novih ili | 11,0 | 1,9 |
| novorastućih | | |
| hiperintenzivnih lezija | | (p<0,001) |
| T2 | | |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Srednji broj | 4,6 | 1,1 |
| hipointenzivnih lezija | | |
| T1 | | (p<0,001) |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| Srednji broj lezija | 1,2 | 0,1 |
| utvrđenih gadolinijumom | | |
| | | (p<0,001) |
+--------------------------+--------------------------+----------------------------------------------+
| ¹ Progresija onesposobljenosti određena je kao povećanje za najmanje 1,0 stepen na EDSS od |
| osnovnog nivoa EDSS >=1,0 održano tokom 12 ili 24 nedjelje ili kao povećanje za najmanje 1,5 |
| stepen na EDSS od osnovnog nivoa EDSS =0 održano tokom 12 ili 24 nedjelje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U podgrupi pacijenata kod kojih postoji indikacija za liječenje
brzonapredujuće relapsno-remitentne MS (pacijenti sa 2 ili više relapsa
i 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijumom) godišnja stopa relapsa
iznosila je 0,282 u grupi koja je liječena natalizumabom (n = 148) i
1,455 u placebo grupi (n = 61) (p<0,001). Koeficijent rizika za
progresiju onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p = 0,008.
Ovi rezultati dobijeni su na osnovu post hoc analize i treba ih oprezno
tumačiti. Podaci o težini relapsa prije uključenja pacijenata u
ispitivanju nijesu dostupni.
Tysabri opservacioni program (TOP)
Interim analiza rezultata (od maja 2015.) dobijenih u Tysabri
Opservacionom programu (TOP) koji je u toku, faza 4, multicentrično
ispitivanje sa jednom grupom ispitanika (n = 5770), pokazala je kod
pacijenata koji prelaze sa interferona beta (n = 3255) ili glatiramer
acetata (n = 1384) na lijek Tysabri, dugotrajno značajno smanjenje
godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrijednosti rezultata EDSS
ostale su stabilne 5 godina. U skladu sa rezultatima efikasnosti
zapaženim kod pacijenata koji su na lijek Tysabri prelazili sa
interferona beta ili glatiramer acetata, za one kod kojih je prelaz bio
sa fingolimoda (n = 147) na ovaj lijek zapaženo je značajno smanjenje
godišnje stope relapsa (ARR), što je ostalo stabilno 2 godine, a srednje
vrijednosti rezultata EDSS ostale su slične od početka do 2. godine. Kod
interpretacije tih rezultata u ovoj podgrupi pacijenata treba uzeti u
obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti
natalizumabu.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je metaanaliza podataka nakon stavljanja lijeka u promet za
621 pedijatrijskog pacijenta sa multiplom sklerozom liječenog
natalizumabom (medijana uzrasta 17 godina, raspon uzrasta 7-18 godina,
91% uzrasta ≥14 godina). U ovoj analizi, ograničena podgrupa pacijenata
sa podacima dostupnim prije liječenja (158 od 621 pacijenta) pokazala je
smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) prije
liječenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).
Produženi interval doziranja
Tokom unaprijed određene retrospektivne analize pacijenata iz Amerike
koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i koji su bili na terapiji
intravenski primijenjenim lijekom Tysabri (TOUCH Program Propisivanja),
poređivao se rizik od PML-a između pacijenata liječenih prema odobrenom
intervalu doziranja i pacijenata liječenih prema produženom intervalu
doziranja kako je utvrđeno tokom posljednjih 18 mjeseci izlaganja (EID,
prosječni interval doziranja od otprilike 6 nedjelja). Većina pacijenata
(85%) liječenih prema EID-u primala je odobrene doze tokom ≥ 1 godine
prije prelaska na EID. Interim analiza pokazala je manji rizik od PML
kod pacijenata liječenih prema EID-u (odnos rizika = 0,06; 95% CI odnos
rizika = 0,01 – 0,22). Efikasnost ovog lijeka primijenjenog prema EID-u
nije utvrđena, pa je odnos koristi i rizika EID-a nepoznat (vidjeti dio
4.4).
Efikasnost je prilagođena pacijentima koji pređu na duže doziranje nakon
≥ 1 godinu dana odobrenog intravenskog doziranja ovog lijeka i kod kojih
tokom godinu dana prije prelaska nije došlo do relapsa. Trenutni
farmakokinetički/farmakodinamski statistički modeli i simulacije ukazuju
na to da bi rizik od aktivnosti multiple skleroze kod pacijenata koji
pređu na duži interval doziranja mogao biti veći kod pacijenata čiji je
interval doziranja ≥ 7 nedjelja. Ti rezultati nijesu validirani
prospektivnim kliničkim ispitivanjima.
Nijesu dostupni klinički podaci o bezbjednosti ili efikasnosti ovog
produženog intervala doziranja za supkutanu primjenu.
Kliničko ispitivanje REFINE (supkutana formulacija, populacija koja je
prethodno liječena natalizumabom [intravenska infuzija] najmanje 12
mjeseci)
Supkutana primjena procijenjena je u randomizovanom, slijepom
ispitivanju faze 2 u paralelnim grupama (ispitivanje REFINE) u kojem se
ispitivala bezbjednost, podnošljivost i efikasnost više režima primjene
natalizumaba (300 mg intravenski svake 4 nedjelje, 300 mg supkutano
svake 4 nedjelje, 300 mg intravenski svakih 12 nedjelja, 300 mg
supkutano svakih 12 nedjelja, 150 mg intravenski svakih 12 nedjelja i
150 mg supkutano svakih 12 nedjelja) kod odraslih ispitanika (n = 290)
sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, a koje je sprovedeno tokom
perioda od 60 nedjelja. Ispitanici su primali natalizumab najmanje 12
mjeseci, a 12 mjeseci prije randomizacije nijesu imali relaps. Primarni
cilj ovog ispitivanja bilo je ispitivanje efekata više režima
natalizumaba na aktivnost bolesti i bezbjednost kod ispitanika sa
RRMS-om. Primarna mjera ishoda ovog ispitivanja bio je kumulativni broj
kombinovanih jedinstvenih aktivnih (CUA) MR lezija (zbir novih Gd+
lezija na magnetnoj rezonanci mozga i nove ili novopovećane
hiperintenzivne T2 lezije koje nijesu povezane sa Gd+ na ponderisanim T1
snimcima). Srednja vrijednost CUA za grupu sa supkutanom primjenom 300
mg svake 4 nedjelje bila je niska (0,02) i uporediva sa vrijednostima
grupe sa intravenskom primjenom od 300 mg svake 4 nedjelje (0,23).
Vrijednost CUA za grupu sa primjenom svakih 12 nedjelja bila je značajno
veća od grupe sa primjenom svake 4 nedjelje, što je rezultiralo ranim
prekidom učešća grupe sa primjenom svakih 12 nedjelja. Nijesu izvršena
zvanična poređenja efikasnosti zbog ispitivačke prirode ovog
ispitivanja.
Kliničko ispitivanje DELIVER (supkutana formulacija, kod pacijenata koji
prethodno nijesu liječeni natalizumabom)
Efikasnost i bezbjednost natalizumaba za supkutanu primjenu kod MS
populacije koja prethodno nije liječena natalizumabom procijenjena je u
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 1, u kojem se određivao
raspon doza (DELIVER). Dvanaest ispitanika sa RRMS-om i 14 ispitanika sa
sekundarno progresivnim MS-om bilo je uključeno u grupu koja je lijek
primala supkutano. Primarni cilj ispitivanja bio je poređenje
farmakokinetike i farmakodinamike pojedinačnih supkutanih ili
intramuskularnih doza od 300 mg natalizumaba i intravenskih infuzija
doza od 300 mg natalizumaba kod pacijenata sa multiplom sklerozom.
Sekundarni ciljevi uključivali su ispitivanje bezbjednosti,
podnošljivosti i imunogenosti ponovljenih supkutanih i intramuskularnih
doza natalizumaba. Eksplorativna mjera ishoda ovog ispitivanja
obuhvatala je broj novih Gd+ lezija na magnetnoj rezonanci mozga od
početka do 32. nedjelje. Nijedan od ispitanika liječenih natalizumabom
nije imao Gd+ lezije nakon početka ispitivanja, bez obzira na stadijum
bolesti (RRMS ili sekundarna progresivna MS), dodijeljeni način primjene
ili prisustvo Gd+ lezija na početku. U populacijama sa RRMS-om i
sekundarnim progresivnim MS-om došlo je do relapsa kod 2 pacijenta iz
grupe koja je primala 300 mg natalizumaba supkutano u odnosu na 3
pacijenta u grupi koja je primala 300 mg natalizumaba intravenskom
infuzijom. Male veličine uzoraka te varijabilnost među pacijentima i kod
pojedinačnog pacijenta onemogućavaju značajna poređenja podataka o
efikasnosti među grupama.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika natalizumaba nakon supkutane primjene procijenjena je
pomoću dva ispitivanja. Ispitivanje DELIVER bilo je ispitivanje faze 1,
randomizovano, otvoreno ispitivanje sa rasponom doza za procjenu
farmakokinetike supkutanog i intramuskularnog natalizumaba kod
ispitanika sa multiplom sklerozom (RRMS ili sekundarni progresivni MS)
(n = 76) (vidjeti dio 5.1 za opis ispitivanja REFINE).
Ažurirana analiza populacione farmakokinetike sprovedena je na 11
ispitivanja (sprovedeno sa supkutano i intravenski primijenjenim
natalizumabom) i podacima sa serijskim farmakokinetičkim uzorkovanjem
mjereno prema industrijskom standardnom testu. Obuhvatala je više od
1286 ispitanika koji su primali doze u rasponu od 1 do 6 mg/kg i fiksne
doze od 150/300 mg.
Resorpcija
Resorpcija od mjesta ubrizgavanja do sistemske cirkulacije nakon SC
primjene opisana je kao resorpcija prvog reda sa modelom prosječnog
kašnjenja od 3 sata. Nijesu utvrđene kovarijante.
Bioraspoloživost natalizumaba nakon supkutane primjene bila je 82%, kako
je procijenjeno ažuriranom populacionom farmakokinetičkom analizom.
Nakon supkutane primjene 300 mg natalizumaba, maksimalne vrijednosti
(Cmax) bile su dostignute do približno 1 nedjelje (tmax: 5,8 dana,
raspon od 2 do 7,9 dana).
Srednja vrijednost Cmax za učesnike sa RRMS-om iznosila je 35,44 μg/ml
(raspon od 22,0 do 47,8 μg/ml) što je jednako 33% maksimalnih
vrijednosti dostignutih nakon intravenske primjene.
Višestruke supkutane doze od 300 mg primijenjene svake 4 nedjelje
rezultovale su uporedivim C_(trough) do 300 mg primijenjeno intravenski
svake 4 nedjelje. Predviđeno vrijeme do stanja dinamičke ravnoteže
iznosilo je približno 24 nedjelje. I u intravenskoj i u supkutanoj
primjeni natalizumaba (svake 4 nedjelje) vrijednosti C_(trough)
rezultovale su uporedivim vezanjem integrina α4β1.
Distribucija
Intravenski i supkutani način primjene imali su iste farmakokinetičke
parametre dispozicije (CL, V_(ss) i t_(½)) i iste grupe kovarijanti kako
je opisano u ažuriranoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi.
Medijan volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 5,58 l
(5,27 – 5,92 l, 95-procentni interval pouzdanosti).
Eliminacija
Procjena medijana populacije za linearni klirens bila je 6,21 ml/h,
(5,60 – 6,70 ml/h, 95-procentni interval pouzdanosti), a procijenjeni
medijan poluvijeka bio je 26,8 dana. Devedeset peti procenat intervala
terminalnog poluvremena eliminacije je od 11,6 do 46,2 dana.
Populacionom analizom na 1286 pacijenata ispitan je uticaj odabranih
kovarijabli poput tjelesne mase, starosti, pola i prisustva
anti-natalizumab antitijela i formulacije na farmakokinetiku. Utvrđeno
je da samo tjelesna masa, prisustvo anti-natalizumab antitijela i
formulacija koja se koristila u ispitivanjima 2. faze utiču na
eliminaciju natalizumaba. Klirens natalizumaba povećavao se sa tjelesnom
masom manje nego linearno, na način da je promjena tjelesne mase za +/–
43% dovela do promjene klirensa za samo –38% do 36%. Prisustvo
perzistentnih anti-natalizumab antitijela povećalo je klirens
natalizumaba oko 2,54 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama
natalizumaba u serumu primijećenim kod pacijenata koji pokazuju trajno
prisustvo antitijela.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu ukazali na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza i genotoksičnosti.
U skladu s farmakološkim djelovanjem natalizumaba, u ispitivanjima in
vivo primijećeno je promijenjeno kretanje limfocita kako se povećavao
broj bijelih krvnih ćelija i kako se povećavala težina slezine. Te
promjene su reverzibilne i nemaju nikakve štetne toksikološke
posljedice.
U ispitivanjima na miševima primjena natalizumaba nije dovela do
povećanja i metastaziranja tumorskih ćelija melanoma i limfoblastičke
leukemije.
Klastogeni ili mutageni efekti natalizumaba nijesu primijećeni u
Amesovom testu ili testovima humanih hromozomskih aberacija. Natalizumab
nije imao uticaja na in vitro ispitivanja proliferacije α4-
integrin-pozitivne tumorske linije ili citotoksičnosti.
U jednom ispitivanju je primijećeno smanjenje plodnosti kod ženki
zamorca, prilikom primjene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije
uticao na plodnost mužjaka.
Uticaj natalizumaba na reprodukciju ocijenjen je u 5 ispitivanja, 3 na
zamorcima i 2 na majmunima cynomolgus. Ta ispitivanja nijesu dokazala
teratogene efekte ili uticaj na rast mladunčadi. U jednom ispitivanju na
zamorcima zabilježeno je malo smanjenje preživljavanja mladunčadi. U
ispitivanju na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u grupama koje
su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na kontrolne grupe. To je bio
rezultat visoke incidencije pobačaja u prvoj grupi majmuna koji su
primali lijek, a koja nije primijećena u drugoj grupi. Uticaj na stope
pobačaja nije zabilježen u drugim ispitivanjima. Ispitivanje na trudnim
majmunima cynomolgus ukazalo je na promjene u fetusu vezane za
natalizumab poput blage anemije, smanjenog broja trombocita, povećane
težine slezine te smanjene težine jetre i timusa. Te promjene bile su
povezane sa povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezini, atrofijom
timusa i smanjenom jetrenom hematopoezom. Broj trombocita takođe je bio
smanjen kod mladunčadi majki koje su primale natalizumab sve do
porođaja, ali nije bilo znakova anemije. Sve promjene primijećene su kod
doza viših od humane doze koje su se povukle nakon eliminacije
natalizumaba iz tijela.
Kod majmuna cynomolgus koji su primali natalizumab sve do porođaja,
niski nivoi natalizumaba pronađeni su u majčinom mlijeku nekih
životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih suspstanci (ekscipijensi)
- Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat,
- natrijum hidrogenfosfat heptahidrat,
- natrijum hlorid,
- polisorbat 80 (E 433),
- voda za injekcije.
6.2 Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati s drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Špric čuvajte u originalnom pakovanju da biste ga zaštitili od
svjetlosti.
Napunjeni injekcioni špricevi se mogu držati u originalnom pakovanju do
24 sata na sobnoj temperaturi (do 25 °C) i ne smiju se vraćati u
frižider. Za zagrijavanje napunjenih injekcionih špriceva nemojte
koristiti spoljašnje izvore toplote, poput vruće vode.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Svaki napunjeni injekcioni špric sastoji od napunjenog šprica od stakla
(tip 1A) sa gumenim čepom i termoplastičnim krutim štitnikom igle, te
sadrži 1 ml rastvora. Na špric je pričvršćena igla od 27 G. Svaki
napunjen injekcioni špric ima sistem za zaštitu igle koji će automatski
prekriti izloženu iglu kad je klip potpuno pritisnut.
Veličina pakovanja: dva napunjena injekciona šprica u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1684-7636
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine